coagulantes IX e VIII, bem como do X e V, edo Ile I, nas reagdes em que hi participagio do calcio, COAGULACAO O mecanismo hemostatico primério, com a patticipagao dos vasos e plaquetas, é suficiente para cessar o sangramento temporariamente. Hi, entretanto, a necessidade do mecanismo de coagulagao com a formagio do coégulo para ‘manter 0 tampao hemostitico permanente e uma hemostasia mais eficaz. A formagin da endgula se faz gracas a uma série de reagSes bioquimiicas e principalmente enzimiticas. Mecanismo da Coagulacio A coagulacio do sangue é um processo di- namico de reacdes bioquimicas e enzimiticas envolvendo protefnas plasmiticas, lipides e fons, que transformam o sangue circulante, fluido, em um gel insoltivel pela converso do fibrinogénio ‘em fibrina, A fibrina forma uma rede que contém em suas malhas os globulos vermelhos (trombo vermelho), envolve 0 trombo plaquetério (trom- by brane) foumado inicialmente, estabilizando ‘0 tampio hemostitico, O proceso da coagulacao se inicia com a ativacio do fator chamadocontato (fator XII) segue uma seqiiéncia de ativagao de proteinas precursoras ou proenzimas num mecanismo de multiplicagio chamado cascata (ou reagio em cadeia Inicialmente, pensou-se que a coagulagio fosse devida 2 interagio de quatro fatores: uma ‘enzima originada nos tecidos (trombosplastina ‘ou tromboquinase) que ativaria uma proenzima plasmética (protombina) na provenga de fons eél- cio, formando uma enzima proteolitica (trom- bina), que por sua vez agiria sobre o fibrinogénio, protefna plasmatica, e 0 converteria em fibrina, Desde 1904, data da primeira teoria sobre 0 mecanismo da coagulacio, varios fatores foram identificados por estudos Jaboratoriais em pacientes portadores de doencas hemorrigicas. Atualmente muitos fatores sio conhecidos ¢ para ‘ordenar a terminologia, um comité internacional estabeleceu uma nomenclatura baseada em ni meros romanos, usando coma critérin a data aa descobrimento de cada fator. Os numerais in- dicam os fatores nao-ativados que existem no plasma, Sio excegdes 0 fator III, que é encon 186 trado nos tecidos ena superficie da membrana da plaqueta (fosfolipide), o fator TV, que é 0 fon cilcio, € 0 fator VI, que mais tarde foi reco- nhecido como produto intermedirio ¢ ndo um fator coagulante propriamente dito. O fator VIII € uma molécula de grande tama- ‘ho e compreende dois fatores: o fator coagulan- te (VIII:C) ¢ o fator von Willebrand (VIILvW), ambos com participacdo em locais diferentes no mecanismo hemostatico. O primeiro participa do mecanismo em cascata, enquanto o segundo € importante na fase inicial da hemostasia, facilitando a agregacio plaquetiria. Mais recen- temente outros fatores foram descritos e nio receberam ainda a numeragao romana. Sio co- nhecidos como precalicrefna, cininogénio de ele- vado peso molecular, proteina C e proteina S. Fatores da Coagulacao Os fatores da coagulagio sio serina pro- teases que circulam no plasma na forma inativa. Podem ser agrupados segundo a fungdo e as ropriedades bioguimicas, Sa cousideradus Wes ‘grupos ou sistemas de fatores segundo a funcio. O sistema da via intrinseca inclui os fatores XII, XI, IX, VII, precalicreina e cinnogemto de alto peso molecular. No sistema da via extrinseca esti © fator Vil e na via comum os fatores V, X, Ile I. Conforme o comportamento bioquimico, os fatores sao separados em trés grupos. O prupo I ou grupo do fibrinogénio compreende os fatores 1, ¥, Ville XIII, todos com elevado peso mole- cular (em geral maior do que 250,000Da). Estes fatores si0 consumidos durante @ coagulactio, aumentam na inflamagio aguda e no sio al- terados pelos anticoagulantes orais bem como nao so Vitamina K uependentes. Nulaburaistiv, alguns apresentam termolabilidade (I, V e VIII) enquanto outros perdem atividade no ar- mazenamento (V e VIII). Esses fatores nao io absorvidos pelo sulfato de brio ou pelo hidroxi- do de aluminio. O grupo II ou grupo protrom- binico tem a participacio dos fatores Il, VII, IX, Xe proteinas Ce S. Apresentam peso molecular baixo, entre 55.000 e 70.000Da. Sao vitamina K dependentes e sofrem acio dos anticoagulantes orais. Nao sio consumidos completamente durante a coagulagio, vendo encontradoc em pequenas quantidades no soro. Com excegio do fator Il, esses fatores so termolébeis, Sa0 mais estiveis ao armazcnamento do que os anteriores€ sio precipitados com sulfato de bério ¢ hidréxi- do de aluminio. O grupo Il, também conhecido como sis- tema de ativagio por contato, incluios fatores XII XI, 0 cininogénio de elevado peso molecular € a piecalicrefna. Sao fatores que ativados per- manecem no soro mesmo apés a coagulacio. ‘Apresentam peso molecular entre 80.000 & 200,000Da ¢ no laboratério sao precipitados pelo sulfato de bario, hidréxido de aluminio e caolim. Nas Tabelas 18.1 e 18.2 estio sintetizadas algumas caracteristicas desses fatores, como nomenclatura mais usada, a sinonimia, a origem, © peso molecular, a cancentragia no plasma ea Acoagulacao em cascata pode se realizar por duas vias: a intrinseca e a extrinseca, que se encoutram numa detenninada fase © segue ‘uma via comum que culmina coma formacao da ‘fibrina. Via Intrinseca Avia intrinseca da coagulagao se inicia com aativagio do fator plasmitico, fator XTI ou fator de contato pelo coligeno do subendotélio, ow quando o plasma entra em contato com materiais carregados negativamente, como vidro, caolim, elite, tecidos conjuntivos ou preparagbes de co- Tageno, cristais de pirofosfato ou urato, en- dotoxinas etc. Tabela 18.1 Fatores da Coagulagao: Nomenclatura, Sinonimia e Local de Formago Fator ‘Nomenclatura mais Usada ‘Sinonimia Origem T Fibrinogénio Figadoe SRE u Protrombina Figado iW ‘Tromboplastina ‘Tecidos em geral v Calcio TTecidos em geral v Fator iil Proacelerina. Ac-globulina _Figado, megacariécitos plasmatica. Fator acelerador da protrombina do plasma vu Fator estavel Proconvertina. Fatordo —_Figado ‘Soro, acelerador da protrombina vue Fator ant-hemofiico A Globulina SRE e endotéli, fiaado anti-hemofiica A viilw Fator von Willebrand Endotélio, SRE, megacariécitos 1 Fator ant-hemofilo B Fator Christmas, globulina —Figado anthemoftica B x Fat Stuaat-Prower FatorStuart,fator rower Figado x! Fator ant-hemottico C Antecedents trombopléstico Figado do plasma, PTA xi Fator de contato Fator Hagerman Figaio xxl Falor establizador dat fibrin Falor de Lorarnd-Laki, Figado, megacariocitos fibrinase Precalicreina _Fator Fletcher Figado Cininogénio de FatorFitzgerald-witlams ator Willams, fator Flaujeac Figatlo elevado peso ‘molecular Proteina C Figado Proteina S Figada 187Tabela 18.2 Caracteristicas Principais dos Fatores de Coagulagdo Fator ‘Peso Molecular Concentrago em imi de Vida Mca (@altons) Plasma 1 340,000 '200 a 400mg 1.5063 dias i 72.000 200ug 2aSdias 220,000 - 890.000 ° - v 290.000 - 400.000 101g 12a 24horas vu 48.000 0180109 6a8horas vit 92.000 thg 8a 12horas vitiw 225,000 5a10ug 24.240 horas x 57.100 Sadug 1Shores a 8,4 dias x 5.000 6asug 1.5.9 horas xi 160.000 426.9 40.284 horas xil 180.000 80ug 48.52 horas >a 320,000 eng 4587 das Precalicreina 80.000 50g Cininogénio de EPM 410.000 70.a90ug Proteina C 62.000 Sug Proteina S 9.000 2 16 minutoo fator XI, uma vez ativado (XIla), ativa 0 fator XI (Xla), que por sua vez ativa 0 fator IX (IXa). O fator Xa também é capaz de ativar a formacio das cininas e com elas o sistema com- plemento, bem como ativar o plasminogénio € a conversio do fator VII em fator Vila (da via extrinseca da coagulagio). fator IXa forma com o fator VIII, fons Ca © fosfolipide da plaqueta, um complexo que ativa o fator X (Ka), Na seqiiéncia seguinte, o fator Xa se liga a0 fator V, célcio e fosfolipide da plaqueta, forman- do um segundo complexo, que ativa 0 fator II (Hla) o qual converte o fibrinogénio em fribina. Esta é o produta final da coagulagio, A fibrina formada ¢ instavel, e pela agio do fator XIII (fator estabilizador da fibrina) se transforma em fibrina estivel ¢ insolivel, a qual mantém um cofgulo resistente, Via Extrinseca A via extrinseca da coagulagio 6 0 meio alternativo para ativar o fator X sem a participa ao dos fatores XII, XI, IX e VIII. O fator libe- 188 ado dos tecidos lesadas se liga ao eflcia (Ca++) € a0 fator VII, e assim ativam o fator X (Xa). Dai, segue a via comum jé descrita. As vias intrinseca ¢ extrinscca se com- plementam. Avia extrinseca possui um mecani ‘mo répido para a producto de pequenas quan- tidades de trombina, a qual age sobre os fatores V e VIll, tomando-os formas mais ativas , portanto, acelerando a via intrfnseca. O fator Xila também age sobre o fator VII tomando-o mais reativo. Ambos os sistemas sio importantes para a coagulacao in vivo. Orta ‘DOS FATORES DA COAGULAGAO O figado sintetiza todos os fatores da ‘coagulagao, incluindo o fator VIII, que também € produzido em diferente tecidos, como plaque- tas, megacariécitos e células endoteliais, O fator XIII parece ser encontrado também nos megaca- riécitos e plaquetas. O grupo de fatores chamados vitamina K (vit. K) dependentes (IT, VII, IX e X) so precur- sores de serina proteases € todos requerem a vitamina K para completar sua sintese no figado,Via intrinseca Superficie plaquetiria Proveina’s ProteinaC Intoidor da. proteinaC Ativagao. == Inibigao Via extrinseca Xi Mt. hee Plaqueta a Ss, la Fxill - Fibrin, cestdivel ig. 185 — Esquema da coagulagio. A vitamina K é lipossolivel ¢ & levada pela alimentagio como vitamina K1 ou produzida por bactérias no trato gastrintestinal como vitamina K2. FIBRINOLISE, O cofgulo sangiiineo, uma vez formado, passa a ser 0 responsivel pela hemostasia. Apés 189a formagio da fibrina comega a ser ativado o mecanismo fibrinolitico, que procura remover 0 codguio formado, e restabelecer a circulagdo no local, a0 mesmo tempo que hi a restituigio do endotélio vascular. sistema fibrinolitico é simples se com- parado com o sistema da coagulacdo, Aqui, tam- hém pode-ce considerar duas vias (extringeca © intrinseca), ambas com a via comum agindo sobre o plasminogénio que ativa a plasmina, a qual vai agir sobre a fibrina, lisando-a. plasminogénio é ativado em plasmina na via intrinseca (intravascular) pelo fator XTla (0 ‘mesmo que inicia a via intrinseca da coagulagio). Na via extrinseca (extravascular) o plasminogé- nio sofre a acéo dos ativadores do tecido, de modo semelhante ao da ativagio do fator VII pelo fosfolipide dos tecidos na via extrinseca da coagulacio. Aplasmina formada, quer pela via intrinseca ou extrinseca, cinde a fibrina e também o fibri- nogénio em pequenos fragmentos chamados pprodutos de degradacio da fibrina (PDF). Estes fragmentos sio pequenos peptidios que devem ser removidos da circulacio pelo sistema reticuloendotelial, especialmente pelas células de Kupffer no figado. Se nfo forem removidos, ficando em alta concentraco no sangue, podem agir como potentes inibidores da formagio do coagulo. Altas concentragdes dos produtos de degradacio da fibrina também podem alterar a fungio plaquetéria, INIBIDORES FISIOLOGICOS DA HEMOSTASTA. Existem mecanismos inibidores ou regula- dores do mecanismo hemostatico que devem ser 2Xlla~ Via intrinseca —. i Inativagio do ator Vill Via extrinseoa — _— atvadores de tecidos _— Plasminogénio Fibrinogénio Produtos de degradagao dafibrina | Fig. 18.6 —Esquema do mecanismo fbrinolitico, 190considerados. Nao fosse esse mecanismo, uma vez iniciada a coagulacio, haveria um consumo completo de todos os fatores com trombose ge- neralizada, € 0 sangue restante se apresentaria incoagulavel. ‘Quando hé uma lesao vascular, as plagquetas aderem ao subendotélio, so ativadas e liberam adenusina difusfalu (ADP) que agrega as plaque tas formando o tampio plaquetirio. Novas pla- quetas so ativadas e novamente liberado mais ADP. Ao mesmo tempo, se inicia 0 mecanismo de coagulacio, pela ativacio do fator de contato (EXT). Um mecanismo modulador dessa fase imicial aparece com a formacao da prostaciclina na parede do vaso, que age inibindo a agregacio plaquetéria, localizando © tampao hemostatico apenas no local lesado, Se nfo houver esse mecanismo controlador, poder haver progres- sao do fen6meno ¢ iniciar o mecanismo de trom- bose. Os fatores da coagulagio circulam na forma inativa em grandes concentragSes. Uma vez ini- ciada a cascata da coagulagdo, 0s fatores sio ativados e como produto final formam a fibrina, porém, sua acio se faz 6 no local lesado gracas 08 seguintes mecanismos: 03 fatores ativados sio prontamente diluidos na corrente sangiifnea € removidos da circulacio pelo sistema reticuloendotelial (SRE); sio neutralizados pela antitrombina III (AT IID), um inibidor fisiol6gico da coagulaco, que pode se ligar 3 trombina ea ‘outras proteases (ou fatores) ativadas. Aheparina pode se ligar a ATI, resultando alteracio na sua estrutura, que faciita a inibicio da trombina. Os fatores V, VIII e fibrinogento no sendo serina proteases no so afetados pela ATIIL Outro mecanismo anticoagulant age diretamente contra os co-fatores dos fatores Va e Villa, envolvendo a proteina C, Se 0 co-fator das células endoteliais, a trombomodulina. ‘As proteases conhecidas como inibidoras do mecanismo coagulante so: AT Ill, inibidor C1, alfa 1 antitripsina, alfa 2 antiplasmina, alfa 2 macroglabuilina e 4 co-fator TI da heparina. Coma o fator XTla também ativa 0 sistema fibrinolitico,estaagaose inicia concomitantemente ‘com o mecanismo da coagulacio. A plasmina for- ‘mada, quer pelo mecanismo intrinseco quer pelo extrinseco, € rapidamente inativada por uma pro- teina plasmtica circulante, em alta concentracio, antiplasmina. A plasmina 6 ativada no interior do codgulo onde é protegida da antiplasmina. O plas- minogénio ¢ incorporado inicialmente dentro do cofgulo de fibrina durante a sua formacio. Como conseqiiéncia, hé formagao de plasmina que lisa 0 cofgulo de dentro para fora. 191