Anticolinesterásicos (anti-ChE)

Colinesterase.

Há dois tipos distintos de colinesterase, a acetilcolinesterase (AChE) e a

butirilcolinesterase (BuChE, às vezes chamada de
pseudocolinesterase), que apresentam estruturas moleculares muito
semelhantes, mas diferem em relação à distribuição, à especificidade por
substrato e às funções.

A acetilcolinesterase (AChE) age hidrolisando a acetilcolina (ACh)

liberada nas sinapses colinérgicas e encerra sua ação rapidamente;

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 A butirilcolinesterase (BuChE) apresenta uma ampla distribuição, sendo
encontrada em tecidos como fígado, pele, cérebro e musculatura lisa
gastrointestinal, bem como no plasma, na sua forma solúvel;

Apesar de sua função fisiológica ser incerta, a BuChE está

associada à inativação de fármacos ésteres, como o
suxametônio.

Obs.: Em geral, a AChE e a BuChE mantêm a ACh do plasma em níveis abaixo

do limite de detecção.

Inibidores da colinesterase:

Os fármacos pertencentes a essa classe ligam-se à acetilcolinesterase

(AChE) ou à butirilcolinesterase (BuChE) e inibem-nas, aumentando,
assim, a concentração de acetilcolina (ACh) endógena liberada na fenda
sináptica. A ACh acumulada ativa, subsequentemente, receptores colinérgicos
adjacentes.

A inibição da colinesterase dá às moléculas de acetilcolina uma chance

maior de encontrar um receptor vago antes de serem destruídas;

A intoxicação aguda por anticolinesterásicos causa bradicardia grave,

hipotensão e dificuldade para respirar.

Nesse caso, deve-se administrar um antagonista muscarínico como

antídoto;

Anticolinesterásicos de ação curta.

O único fármaco importante desse tipo é o edrofônio (Tensilon®).

É um álcool simples que inibe a colinesterase por meio de sua

associação reversível com o sítio ativo da enzima;

Devido à natureza não covalente da interação, a ação do

complexo enzima-inibidor dura apenas 2 a 10 minutos, ocasionando
bloqueio relativamente rápido.

É utilizado principalmente no diagnóstico de miastenia gravis;

Anticolinesterásicos de duração intermediária.

Todos estes fármacos são carbamoil-ésteres, em vez de acetil-ésteres, por

conterem um grupamento carbamil.

Neostigmina;

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 É administrada por via intravenosa para reverter a ação dos
bloqueadores neuromusculares não despolarizantes ao término
de uma cirurgia.

É utilizada no tratamento da miastenia gravis. Na miastenia

gravis, a transmissão não ocorre porque há pouquíssimos
receptores da ACh. Nesse caso, a inibição da colinesterase
melhora a transmissão, assim como faz com o músculo
curarizado.

Piridostigmina;

É mais bem absorvida que a neostigmina e tem duração de ação

mais prolongada.

É utilizada no tratamento da miastenia gravis.

Fisostigmina;

É utilizado em forma de colírio no tratamento de glaucoma de

ângulo fechado.

O complexo enzima-inibidor resultante apresenta uma inibição efetiva de 30

minutos a 6 horas de duração, porém totalmente reversível.

A recuperação da atividade da colinesterase por meio da hidrólise da

enzima carbamilada requer vários minutos;

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 Anticolinesterásicos irreversíveis.

São compostos organofosforados.

Diflos;

É altamente tóxico, com ação muito prolongada.

É utilizado em forma de colírio no tratamento do glaucoma.

Malation;

Paration;

Ectiopato;

É utilizado em forma de colírio no tratamento do glaucoma.

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 O complexo enzimático fosforilado resultante é extremamente estável
e dissocia-se com meia-vida de centenas de horas.

A recuperação da atividade enzimática depende de síntese de novas

moléculas de colinesterase, um processo que pode levar semanas;

Obs.: O complexo enzima-organofosforado está sujeito ao processo

conhecido como envelhecimento, em que as ligações de oxigênio-
fósforo no inibidor sofrem ruptura espontânea a favor de ligações mais
fortes entre a enzima e o inibidor. Quando ocorre envelhecimento, a
duração da inibição da colinesterase aumenta ainda mais.

Efeitos dos fármacos anticolinesterásicos.

Efeitos sobre as sinapses colinérgicas autonômicas.

Aumento da atividade da acetilcolina (ACh) principalmente nas

sinapses pós-ganglionares parassimpáticas, estimulando os
receptores muscarínicos;

Bradicardia.

Hipotensão (↓ PA).

Aumento da atividade peristáltica do trato gastrointestinal.

Retenção urinária.

Bronconstrição.

Aumento das secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica.

Constrição pupilar (miose).

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 Redução da pressão intraocular.

Acomodação para visão de perto.

Obs.: Em doses elevadas, a ACh é capaz de estimular os gânglios

simpáticos, provocando hipertensão (↑ PA).

Efeitos sobre a junção neuromuscular.

Aumento da força de contração muscular;

Quando a colinesterase está inibida, surge uma curta série de

potenciais de ação na fibra muscular e, como consequência, uma
tensão maior.

Fibrilação muscular;

Em doses elevadas, como pode acontecer nas intoxicações, os

anticolinesterásicos
causam inicialmente espasmos musculares. Posteriormente,
pode surgir paralisia em decorrência de bloqueio
despolarizante, que está associado a um acúmulo de ACh no
plasma e nos líquidos teciduais.

Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.

Estimulação do Sistema Nervoso Central;

Pode causar convulsões, seguida de perda da consciência e

insuficiência respiratória. Esses efeitos resultam principalmente da
ativação central de receptores muscarínicos colinérgicos do
tipo M1.

Neurotoxicidade dos organofosforados.

Muitos organofosforados podem provocar degeneração grave de

nervos periféricos, que causa fraqueza e comprometimento
sensorial progressivos;

Reativação da colinesterase.

A hidrólise espontânea da colinesterase fosforilada é extremamente lenta.

A pralidoxima promove a reativação da atividade da enzima fosforilada.

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 A principal limitação no emprego dessa substância como antídoto
para o envenenamento por organofosforados consiste no fato de
que, em poucas horas, a enzima fosforilada sofre alteração química
(envelhecimento) que a torna não
mais suscetível à reativação;

Por essa razão, a pralidoxima precisa ser administrada o mais cedo

possível para que funcione.

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