2 Piewwo NO Mos 400 ULEGEND 970 in Se entiende por metabolismo de glicidos el conjunto de todas las reacciones en que participan gliicidos. Estas reacciones estén encadenas, es decir que el o los productos de una reaccién pasan a ser sustrato de la siguiente reaccién. Por otra parte estas reacciones agrupadas como metabolismo de ghicidos pueden dividirse en grupos de reacciones a las que Hamaremos rutas metabélicas de los ghiicidos. Si bien las rutas metabélicas son numerosas, en este libro nos centraremos en las mas relevantes y que su entendimiento es requerido para interpretar diversas METABOLISMO DE GLUCIDOS bs wergousHO 9 tCI0S | situaciones en el ser humano. En el capitulo de introduccién al metabolismo nombramos las vias metabélicas que son abordadas en este libro y en referencia al metabolismo de los ghicidos, entonces no centraremos en las vias metabdlicas que se muestran en Ja siguiente tabla. A su vez en esta tabla se muestran alimentadores y productos de cada via ALIMENTADORES PRODUCTOS METABOLISMO. GLUCIDOs | (glucélisis glucosa Piruvato © glucofiG®pénesis Piruvato, aminodcidos, etc =| glucosa via de las pentosas glucosa [pentosas, NADPH © glucogenogenesis glucosa ———D__glucégeno | glucogendlisis, Blucdgeno hme glucosa interconversién de hexosas | fructosa y galactosa | glucosa descarboxilacién oxidativa | piravato |acetil CoA ViAS COMUNES ciclo de Krebs acetil CoA. CO;, NADH, FADH cadena respiratoria NADH, FADH, 0; NAD, FAD, H,0 5 fosforilacién oxidativa ADP,P. ATP CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS fructosa alactosa Jucosa—-[ via de las pentosas_}—+fibosa | : | | NADPH interconversién de hexosas | ———z sltucosa-6-P ¢ CuUREE EN RTERIO ee _— glucdgeno + ATP ———~ NADH | lanzaderas lactato piruvato 5 cetodcidos | I descarboxllacion oxidativa Ca aminoacidos 1 feeoaeeal ——~ aceti-coa—» [cetogénesis Y |—acidos grasos | cuerpos ceténicos NADH ciclo de Krebs | — rap —-| T GTP etanol acetaldehido co, Figura 18.2. Vision generallael metabolismo de glicidos, lipidos y aminodcidos. En rojo se resalta el merabolismo de los glicidos y en azul aquellas ruras metabolicas involucradas en la produccidn de energia y que son comunes a gticidos, lipidos y aminodcidos. Recuadrada se halla la via metabélica y se distinguen ‘alimentares y productos de cada via. ‘A continuacién distinguiremos de esta vias cuales son catabolicas y cules son anabélicas. Algunas vias metabslicas podriamos decir que no pertenecen a ninguno de los grupos mencionados ya que los productos no son de mayor ni de menor tamaiio. Tal es el caso de la interconversion de hexosas. Sin embargo son rutas catabélicas: glucélisis, glucogenélisis, via de las pentosas,descarboxilacién oxidativa del piruvato y ciclo de Krebs. Contrariamente son anabélicas glucogenogénesis y gluconeogénesis. iportante es reconocer qué via metabolica ocurre con mayor velocidad en diferentes estados metabélicos. En condiciones normales podemos decir que un ser humano se halla basicamente en El estadotpostprandial se alcanza luego de la ingesta de alimentos. En este estado se activan ciertas vias metabolicas (Figura 18.3) cuya funcién es WAH) En estado postprandi ‘ En este estado la sintesis de glucogeno, tmiacilgliceroles, que requiere ATP se sostienen energéticamente con oxidativa, sostenida por el ciclo de Krebs que se alimenta de Acetil CoA dcidos grasos_y ATP de la fosforilacién proveniente de la glucosa mm CamScannercenicon debit} | igura 18 4, Contrariamente_en el \ Figura 18.4, En este estado, MICAROLISMO DE GLUCIDOS 3, Inerrelacidn de tas vias metabblicas le ghicidds y lipidos en el estado postprandial & esra90 AvUNO theonn + Wiacloicerles ‘ | —t [acon s(t area I [esi piuwvato ‘dhetigeno Youve ittos Acido grasos 4 (utes, | ——- entcon [cide xiebs] Figura 18,4.Interrelaciones entre tos metabolismos de ghicidos y lipidos en el estado de ayuno Es comtin asociar ayuno con predominio de rutas catabélicas de nutas anabalicas, Pero no es exactamente asi, especialmente 2a Y estado postprandial co) nau Para los ghicidos, Prueba de ese” a de esto es CamScanner en ng mM nQAQKAAaGARAARES GAEERELM LQUA) . Amilopectina y atlas her a METABOLISMO DE GLUCIDOS la activacién de la ghucélisis (catablica) en etapa postprandial y de la gluconeogenesis (anabilica) en estado de ayuno. é Simplifiquemos mun mis la siwaci6n postprandial y de ayuno. La Figura a ues ets dos situaciones. En ol estado” postprandial la iglucosa’ se"metaboliza y se»depositan awe! energéticas: ghucigeno y wiacipliceroes. Esta sintsis requieve ATP y éste es aportado Por a metabolizacion de a glucosa, En el estado de ayuno, se priorza la formacién de glucosa apa ide aminofcides y otos products. La fonmacién de glucosarequiere energiay sta es aportada por la degradacién de los triacilgliceroles. El funcionamiento en un sentido 0 en el oto est eoasinata basicamente por dos grupos hormonales. El estado postprandial es controlado por lait y estado de ayuno por las hormonas: glucagén, adrenalina y glucocorticoides. ESTADO POSTPRANDIAL ESTADO AYUNO tucosa lucosa ok ri jas metabilieas| vias metaboliens _ glucidos | [produccion de aT ‘lucidos fe—[produccién de ATP. ' Tiidos Tpidos. 7 + reservas L slucégeno twiaclgicerol reservas +— gluedgeno ‘raciiglicerol INSULINA| GLUCAGON ‘ADRENALINA GLUCOCORTICOIDES Figura 18.5, Interrelaciones metabélicas, energéticas y hormonales en los estados de ayuno y postprandial. 18.2. Es conveniente no disociar el metabolismo de un grupo de macronutrientes de sus procesos digestivos. La dieta contene ghicidos de diferentes tipos y origenes, pero la mayor parte de estos glicidos estan representados por el la JactoSaly la spares Fgura 186. Bla boca comienza la digestién dealin por accin de la amilasa saliva Esta enzima produce la degradacién de losipolgces ttle las molécutas Lt de amilosa y amilopectina, Dado que el tiempo de act%Gs de la enzima ee reducido en la boca y el paso del bolo alimenticio al estémago donde el pH es dcido inaciva la encima, ta degradacin no Hega a ser otal en la parte superior del tubo digestivo, obteniereocs como productos dextrinas, oligosacéridos y monosacitidos. Las dextr! isacati i inas, olig osaciitidos. ‘xtrinas son polisa menor tamafo. P, f sue Que es una enzima de la familia de las U4 ghucosidasay, 274 sunasa + BAactola CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS que junto con la accién de la 011-6 ghucosidasa que hidroliza las ramificaciones de la amilopectina, convierten al almidén en moléculas de glucosa y maltosa, Esta tiltima es hidrolizada a glucosa por accién de la enzima maltasa, Por otro lado la sacarosa es hidrolizada a glucosa y fructosa por accién de la enzima sacarasa. La lactosa por su lado es hidrolizada a galactosa y glucosa por accidn de Ta lactasa (para mas detalles de digestin de ghicidos vea el video haciendo click). En definitiva, fructosa y_ En este Grgano la fructosa y galactosa son convertidos a glucosa en el mecanismo de interconversidn de hexosas. ainicantacargaa Inctosa i energie ‘ghictigene 7G | hos | samc ae ee (uacosa WuCosO—> Sora — facia [ sls ra — | eo ohosa—> Sig ee cnad cote | Seo Seria | Louesoton —__] e@ — 1. oheoss—+ coz seoe Figura 18.6, Digestién de almid6n, sacarosa y lactosa, Distribucién de glucosa, fructosa ¥y galactosa, (a Pee un lado En este proceso inte rutas metabolicas conocidas como glucélisis, descaboxilacién oxidativa del piruvato y ci Krebs. Estas tres vias se vinculan Iuego con cadena resiratora y fosfotlacién exideivn oc camino metabélico puede conducir la ghicosa hasta la formacidn de triglicétidos, los cuales corr, Juego transportados por las lipoproteinas plasmiticas para su almacenamiento en tejido adinecs Un tercer proceso metabélico puede transformar la ghucosa en ghucdgeno, que es un compexe ag reserva. La glucosa también puede ser uilizada por las células en general donde es oxides roar CO: para producir energia, En el caso del misculo esquelético, existe una ruta mene esta puede transformar la glucosa en Acido lictico, produciendo grandes cantidades de noone? UE durante un periodo de tiempo de pocos minutos. Este proceso se conoce a ee PEO anaerdbica y participa en procesos donde el requerimiento de energia es minima ne SUSlisis . Siendo por Io ia es maximo, 275 CamScanner RARARARS AARE \eiy UNMETABOLISMO DE GLUCIDOs os Sen eee ne Bi duracién limitada. EI écido lctico producido por la glucdlisis anaerdbica sale de la fibra Una nies sana. a sangre y es captado por el higad, donde vuelve a transformarse en glucosa por Tag, Metabslica conocida como gluconeogénesis. La transferencia del lactato por via eaaulinea desde el miisculo al higado doncle es reconvertido a glucosa, para luego volver a ser éeta Uutilizada por el miisculo, leva el nombre de ciclo de Cor 18.3, A continuacién se describen | involucran ghicidos . Ta ewes EEE] Ta ghicdlisis es un conjunto de reacciones quimicas que utilizan IG63) como alimentador principal IS F0 18.7). Por supuesto que pueden identificarse otros alimentadores de la glucélisis gue ‘remos posteriormente. Este conjunto de reacciones que ocurren en al sso de EEMSLGHB hc xls de as mls de jas nutas metabélicas mas importantes que i iceman page uni aloes qunara ust i°e | fodctracsusase os baroronaceronar—= a ; some ‘ADE vr] ER Steir ea roucsuto)| C21 foiromourmuvaTo | Figura 18.7. Via glucolitica Comienza con la glucosa y sus productos finales pueden ser diferentes dependiendo si hay o no aporte suficiente de oxen mda ee expe ee Heh mientras que en presencia de oxigeno suficiente, el producto final es piruvato, que pasa al interior de la mitocondria donde forma acetil-CoA, Figura 18.7. ‘La via glucolitica e tiltimo compuesto, se produce la Seguin por lo que esta fase es A partir de en la que seerssniag En Ja primer fase se gastan dos moléculas de ATP y en la segunda se producen 4 m joléculas de ATP por fosforilaci forman dos moléculas de. a nivel de sustrato. Adicionalmente, en la segunda fase se jue ingresaran a la mitocondria a través de procesos bioquimicos J 276 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS Conocidos como lanzaderas, en la cadena res; , situacién que ocurriré en presencia dle oxigeno y producirin energia lpi pPiratoria para Ja formacién de ATP en la fosforilacién o3 18.8. citosol glucosa fructosa-t,6-bistosfato [production neta 2 ADP —»|—» 4aTP a |» NADH — TP piruvato descarboxilacién oxidativa ‘matriz mitocondrias 1 acetil CoA ciclo de Krebs NADH. o ‘cadena respiratoria x fostorilacién oxidativa ATP Figura 18.8. Metabolismo de la glucosa tigeno Siren ve ace 1889. Asi, en presencia de oxigeno la glucélisis genera ATP y productos que generarén més ATP en mitocondria, hablamos del NADH y el pi ato. En situaciones de déficit de oxigeno la glucélisis finalizard en lactato y sélo producira el ATP correspondiente a su segunda parte, citos glucosa 2 ATP — | —e ADP emote i stsia roduccién neta 2 ATP |—» NADH + py Figura 18.9. Metabolismo de Ta glucosa ante un déficit de oxigeno La primer reaccién es catalizada por las enzimas, 5 lucoquinasa (en higado) » as en todos los tejdos). En esta reacci6n se forma gluicosa-6-P, y se requiere ATP que aporta energia para el proceso y fosfato para formar el producto, que al tener fosfato se toma impermeable » la membrana, no pudiendo escaparse de la célula, piruvato » lactato 27 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS La GERTENGRIET es poco especiticn porque puede fosforilar otras hoxosas, per ste Ky. es bajo to que garantiza que la forilada aun con bajas concentraciones,Contartamerte, |a es muy especifien pero con un valor de Ky elevado, lo que garantiza que funcione adecuadamente en etapa postprandial cuando la glucosa —abunda especialmente en la vena porta e higado, Existen en humanos al menos cuatro isoenzimas que fosforilan la glucosa en la posicion 6, conocidas como hexoquinasas, La glucoquinasa 0 hexoquinasa-4 tiene un alto Ky y por lo tanto tiene actividad importante cuando la disponibilidad de glucosa es elevada, Achia fundamentalmente en higado en estado postprandial y en células beta proveyendo glicosa cuyo metabolismo controla la secrecién de insulina, El valor de Ky es aproximadamente GmM_ para la forma tipica. Dado que en condiciones normales de glucemia se halla entre 4-GmM, en el interior de la célula se esperan menores valores debido a que el ingreso es a través de mecanismos pasivos. Por ende esta enzima tendri poca actividad en situacione de las comidas, Su mayor actividad serd nego del ingreso de alimentos debido a la alta concentracién de glucosa en vena porta y por ende al higado. Sin embargo su expresidn es pricticamente en todo el organismo. La hexokinasa-1 es la isoforma que se expresa pricticamente en todos los tejidos y es de vital importancia para el cerebro, siendo que este Srgano utiliza glucosa como fuente predominante de energia. Tiene un valor de Kx de 0,0732 mM, lo que garantiza buena actividad a glucemias de ayuno cercanas a 5 mM. Esta isoenzima es inhibida por glucosa-6-fosfato, por lo que si existe mucho ingreso de glucosa a la célula, la hexosa sera fosforilada, pero se acumulard si hay exceso de energia. En esta situacidn la hexokinasa-1 se inhibiré, aumentando la glucosa intracelular y limitando asi el ingreso de ghucosa por difusién simple. La hexokinasa-2 es la isoforma muscular y también es inhibidad por glucosa-6-fosfato. La hexokinasa-3 se expresa predominantemente en células de la médula ésea y pulmén. ‘A continuacién describiremos brevemente las reacciones de Ja via glucolitica. Para razonar el nombre de las enzimas utilice la explicacién que se halla en este mismo libro en el capitulo de enzimas. La glucosa-6-P es transformada en fructosa-6-P por la accién de la enzima glucosa-6- fosfato isomerasa. La fructosa-6-P es luego fosforilada en Ja posicién 1, catalizada por la enzima fosfofructoquinasa, que utiliza ATP como fuente de energia y fosfato, La fiictosa-1,6-difosfato obtenida en la reaccién anterior es escindida en dos triosas fosfato por la accién catalitica de la enzima aldolasa. Como productos de esta reaccién se obtienen el gliceraldehido-3-fosfato y el fosfato de dihidroxiacetona. Esta ultima triosa no puede continuar en la via metabélica, sin embargo por accién de ta enzima triosa fosfato isomerasa es transformada en gliceraldehido-3- fosfato, el cual es utilizado como sustrato de la proxima reaccidn, La enzima gliceraldehido-3- fosfato deshidrogenasa cataliza la oxidacién del gliceraldehido-3-fosfato a 1,3-difosfoglicerato, reaccidn en la que actia como oxidante el NAD", En esta reaccién se incorpora un fosfato del medio, el cual se une a la molécula por un enlace anhidtido, que es un enlace macroérgico. En la proxima reaccidn la energia de este enlace macroéngico se libera, en wna reaccién catalizada por la enzima fosfoglicerato quinasa, en la que participa ADP, y utilizando la mencionada energia se forma ATP y 3-fosfoglicerato, fe proceso se denomina fosforilacién a nivel de sustrato y constituye uno de los pasos en que conserva la energia almacenada en la molécula de glucosa. El 3-fosfoglicerato luego es transformado en 2-fosfoglicerato en una reaccién catalizada por la enzima fosfoglicerato mutasa, En Ja reaccién siguiente la accién de la enzima enolasa, transforma al 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato. En transformacién el fosfato que estaba en la ° CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS Posicién 2, unido por enlace éster, pasa a formar parte un un enlace macroérgico. En la reaccién Siguiente este enlace se hidroliza, catalizando el proceso la enzima piruvato quinasa, y con la energia liberada se forma una segunda molécula de ATP, que es la segunda fosforilaci6n a nivel de sustrato, Si no existe oxigeno el piruvato es reducido a lactato, utilizando NADH. La lactato deshidrogenasa cataliza esta reduccién, En el caso de existir oxigeno el piruvato es oxidado a acetil-CoA en el proceso de descarboxilacién oxidativa. La Figura 18.10 muestra la via glucolitica con énfasis en las estructuras KD, cuweosa» aTp——__) >} herorasa pore ohecokinasa Kel cucosasie © | hoosaastao omer 1 or enuetosncom Kept Ke, eee? es — NAD +P i + ft ‘mEDROXIACETONA co NADH «flee n0P. LY te ES erasroeteeee” | mean mane 0p. a {2 eonotaTom Figura 18.10, Via glucolitica. En letras maytiscutas enzimas ¥y en letras miniscutas el nombre de los metabolitos. Los lanios, productos é i tharios, productos y alimentadores de la glucélisis mantienen vinculacién con ‘humerosas vias metabiilicas. Brevemente nombramos y describimos algunas de ellas, ‘Via de los poliotes I glucosa puede ser metabolizada a sorbitol y luego a fructosa y reingresar 279 CamScanner gaggaaggaag La €. &. ©. ©.METABOLISMO DE GLUCIDOS a la glucdlisis, Durante este proceso se consume NADPH, disminu Como consecuencia se dificulta el m: Teducido y puede producirse sun isminuyendo su disponibilidad. antenimiento de los niveles adecuados de glutatién aumento de los radicales libres y el estrés oxidativo. Via de la glucosamina: Ja fructosa-G-fosfato puede transformarse en glucosamina y ésta asociarse a nucledtides de uracilo que actuarin transfiriendo glucosas para unite Covalentemente a proteinas, produciendo glicosilacién de las mismas. Este proceso de Blicosilacién en general es perjudicial para el cumplimiento de las funciones de las mismas, Ciclo de Rapopport Luebering: este conjunto de reacciones que se originan en el 1,3- bisfosfoglicerato en condiciones de hipoxia forma en el glébulo rojo 2,3-bisfosfoglicerato, molécula que se une a la hemoglobina y decrece la afinidad de la misma por el oxigeno. De esta manera la hemoglobina puede liberar més oxigeno en una condicién desfavorable como lo es la hipoxia. Metabolismo de la 2-desoxiglucosa: a 2-desoxiglucosa es una molécula que puede ser fosforilada por la hexokinasa pero no puede proseguir luego la via glucolitica, acumuléndose en el citoplasma. Se utiliza como medida de la velocidad de ingreso de glucosa a las células, ya que aquellas que més 2-desoxiglucosa acumulan, es porque tienen més ingreso de glucosa a la célula. Metabolismo y uso del 2-fliior-2-desoxiglucosa. este compuesto habitualmente se sintetiza con el isétopo radiactivo del fliior que puede ser [fq] ™ medido desde el exterior del organismo a través de la tomografia de emisién de positrones. Al igual que la 2-desoxiglucosa, la molécula de 2- flior-2-desoxiglucosa es captada en mayor proporcién por células con alto fst? metabolismo glucolitico como son las células twmorales. La radiacién Pgs emitida por estas células con alta captacién de la 2-fltior-2-desoxiglucosa es detectada por el tomégrafo e indica la ubicacién de células tumorales. Eigiannnine «Rea (a1 FE] Esta reaccién es imeversible en seres humanos, no pudiendo el acetil CoA volver a dar piruvato por ninguna otra via. La reaccién es UAf3 jor accién del complejo multienzimético BiRUWatg el Este complejo esta formado por tres enzimas: : Componente E1 0 ilasap Utiliza como grupo prostético el pirofosfato de tiaimina®Transforma el piruvato en un compuesto de dos carbonos ligados al grupo prostético y libera COs, Finalmente este grupo de dos carbonos, un grupo acetato es trasportado al Acido lipoico. Otro grupo prostético de la enzima coins 2 o dihidrol ns tansacetilasa. Transfiere el acetato desde el dcido lipoico a la El 280 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS Componente E3 0 dihidrolipoil deshidrogenasa, Utiliza FAD como grupo prostético y NAD como Soenzima, raz6n por la cual depende del aporte diatario de vitaminas del complejo B:riboflavina y nicotinamida, Como vimos entonces participan en este complejo cinco coenzimas:,WADHYFAD) pirofosfato de ‘tiamina, GoA y Acidovlipoico. Como es conocido Ia mayoria de las coenzimas provienen de vitaminas, haciendo que esta reaccién sea muy dependiente de la adecuada provisién de vitaminas del complejo B. Un aspecto importante del complejo piruvato deshidrogenasa es su regulacién y su falla. Cuando se produce un défict en la funcién de esta enzima, el piruvato no pod ser transformado en acetil CoA y como consecuencia aumentard el paso de piruvato a lactato, porlo cual la acidosis léctica es tun rasgo caracteristico de las deficiencias de la enzima en cualquiera de sus componentes E1, E2 0 E3. Existen deficiencias genéticas de estos componentes de diferentes caracterisicas con respecto a su ligado a sexo o dominancia del gen defectuoso. La regulacién de la enzima es interesante, Basicamente el componente E1 es inactivado por elevados valores de acidos grasos, ayuno y la hipoxia, Figura 18.11. Los tres reguladores son claros de comprender. El aumento de dcidos grasos da a la célula una fuente de acetil CoA mas abundante, no siendo necesaria la accién de esta enzima. La falta de oxigeno impide la utllizacién del NADH generacdo en esta reaccién y en el ciclo de Krebs, por lo que la hipoxia es razonable que frene a la enzima, sino se produciria tina acumulacién de NADH. Por otra parte el ayuno la inhibe y es razonable ya que en el ayuno el piruvato debe ser utilizado para formar glucosa y mantener la glucemia, por lo cual su consumo en el complejo de la piruvato deshidrogenasa seria desfavorable. PIRUVATO Coa + NAD ‘ADP ATP gsnparani Er NEA poner a gee esonerasn eas aehcogenee Pano) faponere EF (P ) one Pruvato deshidrogenasa (P) ce Ehidrofpoamca seen! mprere as cenengensa cic hipaa ensenenas, ae omen Yo, mon ACETILCOA Figura 18.11. Inactivacién del complejo de ta piruvato deshidrogenasa por hipoxia, ayuno y dcidos grasos. que conducen_a la RORTACTORART ENCES. ‘Partiendo"de'diferentesimoléctilas, como s¢ a ietabslica ipalmente en el GHGSOR, “mitOgOndriak Las enzimas de la gluconeogenesis son las mismas que las de la glucdlisis, salvo algunas que catalizan pasos no comunes a ambas rutas. En la Figura 18.12 se puede observar que son Cuatro las reacciones no comunes con la glucélisis, Partiendo de lactato, éste es oxidado a piruvato por la misma enzima que la glucélisis: NADH es baa sta situacion es contraria ala encontrada en la 281 CamScanner LARAMNAAMARMMMAOAAAEOAAMAREAOKARARA e& e& e& e&aoe ess sh lhmDDhDmD”DrDUmD”DrD,,DrrmDD _ METABOLISMO DE GLUCIDOS lucdlisis en ausencia de oxi como oxalacetato en el interior de geno, por ejemplo durante un @jercicio-muscularsintensos»conocido El piruvato formado en la reaccidn anterior es carboxilado a la mitocondria por accién de la enzima piruvato carboxilasa. Esta enzima requiere del grupo prostético biotina ademas del aporte de energia por parte de ATP. En el esquema no se muestra, sin embargo el oxalacetato para salir de la mitocondria debe transformarse en malato y Tvego nuevamente cn oxalacetato, La enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa utilizando GTP y liberando un mol de didxido de carbono transforma el oxalacetato en fosfoenolpiravato, Desde este tiltimo compuesto las enzimas que catalizan los pasos son las mismas que la glucélisis, salvo en dos pasos que se indicarén a continuacién. La enzima enolasa transforma el fosfoenolpiruvato en 2-fosfoglicerato, este iltimo es trasformado en 3-fosfoglicerato por la enzima fosfoglicerato mutasa y luego catalizada por la fosfoglicerato quinasa se obtiene 1,3- difosfoglicerato, La enzima gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa reduce el 1,3-fosfoglicerato a gliceraldehido-3-fosfato, liberando fosfato y NAD. we __ SD) oe BIRUVATO — Stee VAP fogceozwata GTP Stcapsoe ho Gor Figura 18,12. Gluconeogénesis Una molécula de gliceraldehido-3-fosfato es isomerizada a fosfato de dihidroxiacetona en presencia de la enzima triosafosfato isomerasa. A continuacién una molécula de dihidroxiacetona fosfato y una de gliceraldehido-3-fosfato son transformadas en una molécula de fructosa-1,6- difosfato por accién de la enzima aldolasa, La enzima fructosa-1,6-cifosfato fosfatasa, hidroliza el éster fosférico de la posicién 1 de la fructosa generando fructosa-G-fosfato, que es luego isomerizada a glucosa-6-fosfato por la accién de la enzima glucosa-6-fosfato isomerasa. La glucosa-6-fosfato es transformada en glucosa por la accidn de la enzima glucosa-6-fosfatasa. Este Ultimo paso es el responsable de la liberacién dle glucosa a la sangre desde algunos tejidos como el higado y el rifén, pero no de otros como el misculo. La Figura 18.13 muestra la gluconeogenesis con énfasis en estructuras y compartimientos, Como 282 CamScanneraan E ETAROLISMO DE GLUCIDOS Se puede observar el paso de piruvato a oxalacetato, a diferencia de la glucélisis ocurre en varias Ctapas que primero transforman el piruvato en oxalacetato y malato en la mitocondria por acelin de la malato deshidrogenasa mitoconudrial, Luego el malato sale dela mitocondtia y_ es transformado en oxalacetato por na isoenzima citosélica de la malato deshidrogenasa y luego el oxalacetato genera piravato. PJ acum ttn REL KED eueosner * Up rructosaer Kell ES sasrosrccnceno foe bea} a Noe CITOSOL, — SS — rear a0 eatin 096 we No MITOCONDRIA Figura 18.13, Gluconeogénesis, su distribucién en los compartimientos subcetulares. Por otra pane, i bien es umn proceso extramitocondrial, ocurre en el interior d n realidad el paso de glucosa-6-fosfato a glucosa requiere ademis de la enzima glucosa-6-fosfatasa de dos transportadores det reticulo endoplasmético, El contratransportaclor glucosa-G-fosfato/fosfato (sus sighas idlentificatorias son SLC37A4) que lleva a la glicosa-G-fosfato al interior del teticulo endoplasmitico y el r or cima ghicosa-G-fosfatasa asi como el 1 transportador los, sin embargo cl transportador se halla allan expresadlos en todos 10.10 solo en 283 CamScanner HAR ERE o o & oe o © e e e e oe e e e e © fe Se e ©. & e e Ee eMETABOLISMO DE GLOCIDOS La interconversion de hexosas es un proceso a través del cual moléculas catalogadas como hexosas pueden transforma in perder su estructura glucidica con 6 carbonos. Son de Importancia en el metabolismo la interconversién de fructosa a glucosa y de galactosa a glucosa, La interconversion de la fructosa se Heva a cabo por la enzima hexokinasa, isoenzima 1 (HK1: hexokinasa 1) que forma fructosa-6-fosfato, luego este sustrato sera incorporado a la via Jucolitiea formando fructosa-1,6-bisfosfato por la enzima fosfofructokinasa-1 0 a fructosa- bisfosfato por la enzima fosfofructokinasa-2, Figura 18.14. Este dltimo producto juega un rol importante en el control de la actividad de la glucélisis y gluconeogénesis A i Ke pi cwcosnor © | prostate omar ern estotetoinasa 1 eros eats FRUCTOSA Roe 7 Figura 18.14. Interconversién de la fructosa en intermediarios de la via glucolitica. La Pre on jega al higado por vena porta luego de su absorcién en intestino, producida por hidrdlisis de la lactosa, es fosforilada a galactosa-1-fosfato por la accidn de la enzima galactosakinasa. La enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa, transfiere el UDP desde una molécula de UDP-glucosa formando UDP-galactosa. Esta tiltima es convertida a UDP-ghucosa por la enzima UDP-glucosa-4-epimerasa. La UDP-glucosa luego por la enzima UDP-glucosa Pirofosforilasa genera glucosa-I-fosfato que por accién de la enzima fosfoglucomutasa produce glucosa-6-fosfato que continuaré su metabolismo a glucosa o piruvato, dependiendo la gluconeogénesis o la glucélisis estén activadas. Por otra parte la galactosa es uno de los sustratos de la sintesis de lactosa en Ja glandula ‘mamaria lactante, Figura 18.15. A partir de la glucosa-6-fosfato se forma glucosa- por accién de la UDP-glucosa pirofosforilasa puede formar UDP-glucosa y luego UDP- Balactosa, la que reaccionara con glucosa para formar lactosa por accion de Ja enzima galactosil transferasa, Esta enzima se halla en el aparato de Golgi. La enzima galactosil transferasa también transfiere galactosa a lipidos y protefnas en procesos de glicosilacién, Sin embargo, la proteina alfa-lactoalbiimina que forma parte del complejo cambia la actividad de Ja galactosil transferasa, haciendo que la glucosa sea un mejor aceptor y de esta manera se forme lactosa. La alfa-lactoalbtimina se secreta a la leche. L-fosfato que 204 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS Figura 18.15. Metabolismo de la galactosa y lactosa y su relacién con el metabolismo de la glucélisis. Jy gastio Estas rutas son’ citdsbii¢as y protlucen Ya degradacién y formacién del glucégeno (Figura 18.16), ocurtiendo principalmente en higado y miisculo. tee on Figura 18.16. Glucogenogénesis y glucégenolisis. Enzimas involucradas utilizado desde el hi rincipalment ‘on déficit en el aporte de oxigeno, como ocurre 265 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS durante la contraccién muscular intensa. En i de la, 1 proceso comienza por la accién jue agregando un fosfato rompe el liber sf Colac ele IDE geno, ando (Figura 18.17, A). La accién de la enzima fosforilasa no puede continuar al un enlace c11-6 y en esta situacién actiia la enzima desramificante que corta un enlace 01-4 de la ramificacién y lo transfiere a otra cadena de glucosas que tienen enlaces «1-4, ia accién de la enzima desramificante produce la hidrolisis de los enlaces 011-6, liberando glucosa libre, Negar proximo a VAM : a" AGOMMA000 * aeiees 5 @20_@@.@_@ eo” oy 97 c ee enanonnae Figura 18.17. Accién de la glucdgeno fosforilasa y enzima desramificante durante ta glucogendlisis La , proceso catalizado por la enzima fosfoglucomutasa, La glucosa-6-fosfato serd transformada en gluucosa en aquellos érganos gue contengan la enzima glucosa-6-fosfatasa. Esto ocurre fundamentalmente en el higado. Sin embargo en miisculo donde también se produce la glucogendlisis, al carecer este tejido de la enzima glucosa-6-fosfatasa, la glucosa-G-fosfato continuari la via glucolitica hasta su transformpcidn en piruvato. La es_un conjunto de reacciones que conducen a la Figura 18.18, La tansformacioén de glucosa-6- fosfato en glucosa-T-fosfato es catalizada por la misma na fosfoglucomutasa. La glucosa-|-fosfato luego es activada por la unién a UDP, utilizando UTP y catalizada por la enzima UDP-glucosa pirofosforil Finalmente la UDP-glucosa es incorporada a la molicula de glucégeno, ligéndose por un enlace 1-4, proceso catalizado por la enzima glucégeno sintetasa. Cuando las cadenas de glucosas tienen largo suficiente, la enzima ramificante, transfiere una cadena formando un enlace o1-6, Las sintesis de glucégeno se realiza sobre una proteina conocida como 286 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS oO ereee dlucosa-L-P PD |) oP glucosa ( )KUDB> glucégeno sintetasa SC @eeoooc Figura 18.18. Glucogenogénesis. Las moléculas de UDP-glucosa se incorporan a los extremos de la molécula de glucégeno. Cuando Ia cadena es lo suficientemente larga una parte es transportada por la enzima ramificante y forma una ramificacién. E| metaboli RS del glucégeno es influenciado por el grado de fosforilacién de las enzimas glugogeno sintetasa y fosforilasa. El nivel de fosforilacién es regulado por la actividad de protein quinasas y fosfatasas. La glucdgeno sintetasa aumenta su actividad al desfosforilarse, contrariamente la fosforilasa disminuye su actividad al perder fosfato. Contrariamente la enzima glucégeno fosforilasa aumenta su actividad al fosforilarse. La fosforilasa kinasa b es una protein kinasa, activada por calcio, dependiente de calmodulina, que transforma la fosforilasa de su forma b (inactiva) en a © activa. La fosforilasa kinasa puede existir en dos formas: desfosforilada o fosforilada, kinasas dependiente del AMPc pueden fosforilarla. Ambas formas desfosforilada y fosforilada son sensibles al calcio, la forma fosforilada es activada por concentraciones de calcio 10 veces menores que las necesarias para activar la forma no fosforilada, Cuando se activa la glucogendlisis hepatica por hormonas que aumentan el calcio citosélico como la vasopresina 0 angiotensina Il, activa la forma no fosforilada de la fosforilasa kinasa, por unién de 4 iones calcio a la calmodulina, tres proteinas son fosforiladas: fosforilasa b, glucdgene sintetasa y proteina inhibidora. Cuando la glucogendlisis es activada por glucagén el sistema del AMPc es activado. La enzima R2C2 (protein kinasa dependiente del AMPe) se une a este formado AMPC-R y dejando libre la subunidad catalitica C. Se produce la fosforilacién de 4 proteinas: Subunidad regulatoria de la protein kinasa: R; ghicégeno sintetasa (se inactiva) fosforilasa kinasa (se activa), proteina inhibitoria, La AMPc-R-fosforilada actéa como inhibidor competitivo de las fosfatasas, La fosfatasa I (glucégeno sintetasa fosfatasa) cuando esta ligada al inhibidor II se halla inactiva. En presencia de estimulos como la presencia de insulina, por accién de la enzima GSK3 se fosforila el inhibidor 1, dejando libre la glucégeno sintetasa fosfatasa, que desfosforila a Ia glucégeno sintetasa, aumentando su actividad, Otra fosfatasa tipo I (PP1G) esta unida al glucégeno, cuando la insulina actia fosforila MAP2 que activa ISPK que fosforila HOE atucoserina 287 CamScanner RR RRHRRRE AMAAAARANHNHAAN|RANAANALCSA ra29 ° e ee ee ee & & & & & &METABOLISMO DE GLU a la PIG, la que desfosforila a la glucégeno sintetasa_y fosforilasa kinasa, asi la sintesis de glucégeno es estimulada, simulténeamente con una inhibicién de la glucogendli En general estas enfermedades se deben a déficit de una o mas enzimas del metabolismo del glucégeno, cursan con hipoghucemia en el caso de asentar la deficiencia sobre el higado 0 debilidad muscular y calambres en el caso que el déficit enzimético afecta al misculo. Son enfermedades bien caracterizadas desde el punto de vista metabélico, clinico y genético. En todos los casos el diagnéstico definitivo se realiza a través dle biopsia del tejido involucrado, medida de actividad de las enzimas deficiente o bien diagnéstico de la mutacién por anilisis no invasivo. Glucogenosis tipo 0 0 deficiencia de glucégeno sintetasa: es una enfermedad congénita hereditaria autosémica recesiva. La mutacién se halla en el gen que codifica la glucégeno sintentasa: GYS2, localizado en el cromosoma 12p.12.2. Se caracteriza por deficiencia de la enzima glucégeno sintetasa hepatica, depésitos de glucégeno hepético disminuidos, hiperglucemia e hiperlactacidemia postprandial con glucosuria. Estas tiltimas caracteristicas Gebido al aumento de la via glucolitica e incapacidad para utilizar adecuadamente la glucosa. En ayunas, contrariamente, se presenta hipoglucemia, debido a los escasos depdsitos hepaticos, Jo que estimula la gluconeogenesis con el correspondiente aumento de la sintesis de cuerpos cetonicos. Es una enfermedad que cursa sin hepatomegalia y puede ser confundida con diabetes. Se trata administrando antes de levantarse almidén de maiz con leche descremada, durante el dia comidas con escasa separacién temporal, alto contenido proteico para favorecer gluconeogénesis y evitar hiperglucemia e hiperlactacidemia. Glucogenosis tipo I, deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, enfermedad de von Gierke o glucogenosis hepatorrenal: como se mencioné la enzima glucosa-6-fosfatasa es una enzima hepatica y renal. El déficit de la enzima produce esta patologia autosémica recesiva, caracterizada por: hipoglucemia severa (menor a 0,4 g/L), aumento del lactato y triacilgliceroles debido al aumento de la cantidad de Piruvato y acetil-CoA. disponible, como Consecuencia se presenta acidosis metabélica. Como consecuencia puede existir suero lecho con aumento de fosfolipidos y LDL-colesterol. E] exceso de glucosa incrementa la actividad de la via de las pentosas que impulsa la sintesis de nuclestidos de purinas, ocasionan del dcido tirico. Presenta hepatomegalia y abdomen protuberante. tubular proximal con glucosuria y aminoaciduria, pudiendo comp nefrolitiasis, como consecuencia de frecuente disminucién de 1 hipercalciuria. wrgesitica, como glucogenosis tipo Ta, con déficit de la enzima ghicosa-Gcfosfatasa, La mulacién afecta higado, rifién e intestino, y asienta en el gen G6PC, localizado en el fostate hacia ene acogenosi tipo Ib, asociada a fallaen los transportadores de glucons-6- fosfato hacia el lumen del reticulo endoplasmico. La mutaci6n afecta al gen del transportador pees Se del higado; G6PTI, localizado en el cromosoma 11423. lo se basa en admis i id fa i BE atamien se asa eine con almidén de maiz, especialmente durante la Glucogenosis tipo II 0 enfermedad de Pompe: enzima alfal-4 glucosidasa lisosomal, ; Glucogenosis tipo 111, deficiencia di desramificante del glucégeno, dextri do aumento Pueden presentar disfuncién licarse con nefrocalcinosis y la excrecién de citrato y la enfermedad caracterizada por déficit de la CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS en esta enfermedad autosémica recesiva, se acumula dextrina limite como consecuencia de la incapacidad para eliminar las ramificaciones de la molécula de glucégeno. Existen diferentes tipos: tipo Illa: déficit de enzima desramificante hepatica y muscular. La mutacin afecta el gen de la enzima desramificante del glucégeno de higado, miisculo y corazén: AGL, localizado en el cromosoma 1p21. ; tipo IIIb: déficit de enzima desramificante hepatica. La mutacién afecta el gen de la enzima desramificante del glucégeno del higado: AGL, localizado en el cromosoma 1p21. tipo Ile: déficit de actividad 1,6-glucosidasa. tipo IIId: déficit de oligo-1,4—91,4-glucano transferasa. ; Cursan con hipoglucemia en ayunas con cetosis, hepatomegalia, debilidad muscular en el tipo Illa. Presentan ademas cardiomiopatia debido a la acumulacién de dextrina limite en el corazén. El tamajio del higado tiende a decrecer con la edad y puede presentarse adenomas hepaticos y cirrosis. . Se tratan administrando oligosacéridos, proteinas y fécula. Las frutas y lacteos son utiles ya que el metabolismo de la lactosa y fructosa estan intactos. al igual que la gluconeogénesi: Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen 0 amilopectinosis: enfermedad caracterizada por disminucién de la actividad de la enzima ramificante. Glucogenosis tipo V o enfermedad de Mac Ardle: enfermedad caracteriza por déficit de la enzima fosforilasa muscular. La enzima fosforilasa hepatica no presenta alteracion. Glucogenosis tipo VI, deficiencia de glucdgeno fosforilasa o enfermedad de Hers: es una enfermedad autosmica recesiva poco comiin, indistinguible clinicamente de la glucogenosis tipo IX. Se caracteriza por hepatomegalia, abdomen protuberante, hipoglucemia durante el ayuno 0 el ejercicio prolongado. La mutacién afecta el gen de la enzima ghucogeno fosforilasa de higado: PYGL, localizado en el cromosoma 14q21-22. Glucogenosis tipo VII 0 enfermedad de Tarui.; enfermedad caracterizada por déficit de la enzima fosfofructokinasa muscular y eritrocitaria. Glucogenosis tipo VIIT: enfermedad caracterizada por déficit de la enzima fosforilasa kinasa hepatica. Glucogenosis tipo IX o deficiencia de fosforilasa kinasa: es una enfermedad que se hereda de diferentes maneras dependiendo sobre qué subunidad de la enzima se halla el déficit. La enzima fosforilasa kinasa tiene 4 subunidades: ot, 8, y y 8. Mutaciones en cualquiera de los Benes que la originan pueden producir la enfermedad. La mutacién en el gen de la cadena alfa de Ja enzima hepatica est ligada al cromosoma X. La mutacién afecta el gen de la enzima fosforilasa kinasa de higado, eritrocitos y leucocitos: PHIKA2, localizado en el cromosoma Xp22.2-p22, La enzima est presente en miisculo. En algunos casos puede estar disminuida en higado pero aumentada en eritrocitos y leucocitos. Las otras mutaciones son autosémicas recesivas. Existen mutaciones del gen de la cadena beta: PHKB del cromosoma 16q12-423 que sees higado, miisculo, eritracitos y leucocitos y del gen de la cadena gama PHKG2 del igado del cromosoma 16p11-p12. Como en los otros casos, cursan con hipoglucemia y el tratamiento consiste en administrar comidas seguidas con contenido glucidico. luceaenosis ipo X: enfermedad caracterzada por défict de la enzima protein kinasa A hepética, La Figura 18.19 muestra las principales glucogenosis y la enzima sobre las patologias. Blucogs y sobre la que recae cada una de 289 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS a ~— tog [aeons te ' —— i ‘glucogenos's |: Von Gierke exon eee = 2 eo peti lucogenosis 0 an ee ake ee SN ccsaxn gogo Anderson ‘locogenosis it: Cort ucogencsis Vimucresaise, woahfens lucagenasis x NE ae yi Figura 18.19. Principales glucogenosis. La cruz indica la enzima sobre la que recae el déficit genético. En la parte superior se amplia el mecanismo de transformacién de glucosa-6-fosfato en glucosa y las proteinas involucradas en las dos variantes de ta glucogenosis de Von Gierke le provee a la célula de dos compuestos de suma que tiene capacidad de transporte de oxigeno. Por otra parte el NADPH es necesario en el funcionamiento de sistemas antioxidantes para el mantenimiento de los niveles de glutatién reducido, De esta ‘manera la via contribuye a impedir el estrés oxidativo, Figura 18.20. 2 Ribosa-S-fosfato necesaria para la sintesis de nuclestidos de bases piiticas y pirimidicas y por ende para la duplicacién y transcripcién del ADN. 290 CamScannerMETABOLISMO DE GLUCIDOS | SINTESIS DE ——_—_—_—_— e1ucosa +[ESTRES OXIDATIVO GLUCOLISIS [VIA DE LAS PENTOSAS, SINTESISOE | ACIDOS GRASOS, , COLESTEROLY GLICERALDEHIDO-3-P ESTEROIDES | TRANSPORTE DE | OXIGENO PIRUVATO ’ ACETIL-CoA Figura 18.20, Relacién de la via de las pentosas con otros procesos metabélicos y celulares. Esta ruta metabélica ocurre en el citosol de las células y comienza utilizando como sustrato a la glucosa-6-P, la cual es oxidada a 6-fosfogluconolactona por la enzima glucosa-G-fosfato deshidrogenasa, produciendo. NADPH. Luego por accién de la enzima 6-fosfogluconolatonasa, se genera 6- fosfogluconato el cual se oxida nuevamente produciendo NADPH y CO;. Esta reaccién es catalizada por la enzima 6-fosfogluconato deshidrogenasa que produce ribulosa-5-fosfato. Luego la ruta consiste en una serie de Teacciones que terminan originando intermediarios de la glucélisis, en la que partici el tipo de las isomerasas, epimerasas, transcetolasas y transaldolasas, La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la enzima que controla la velocidad del proceso y su déficit produce una patologfa conocida como deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, Figura 18.21. Al existir deficiencia de esta enzima la célula tiene bajos niveles de NADPH existiendo dificultades para contrarrestar el estrés oxidativo de las células y en los glébulos rojos la incapacidad de mantener la hemoglobina en estado ferraso, con capacidad de transporte de oxigeno. Caracteristicas asociadas a esta deficiencia en los gl6bulos rojos son la anemia, fatiga e ictericia. 2a CamScanner OrvewyrCer a METABOLISMO DE GLUCIDOS ——" (6) GLUCOSA heroin deficiencias de om glucosa-6-fosfato eee itor odcosno-parsniyfrass deshidrogenasa Lo noe (5) GLUCOSA (6) 6-FOSFOGLUCONOLACTONA osogucontaconaan | ostoghat wanp————— (6) 6-FOSFOGLUCONATO —HesiOnEnasR NARA cop {thon +co2 +S laop + coz (2) RIBULOSA-5-P. (2) RIBULOSA-5-P (2) ae {ones } evimerasa ean 2) RIBOSA-5-P (2) XILULOSA-5-P. (2) XILULOSA-5-P ji : ___- (2)GLICERALDEHIDO-3-p_—_ (2) SEDOHEPTULOSA-; (2) FRUCTOSA-6-P- (2) ERITROSA-4-P SS (5) GLUCOSA-6-P,_ (2) FRUCTOSA-6-P {2) GLICERALDEHIDO-3-P rosa St | FOSFATO DE DIHIDROXIACETONA ‘ios S-FOSFORRIBOSILA-PIROFOSFATO Be SINTESIS DE BASES PURICAS ¥PIRIMIDICAS Figura 18.21. Enzimas y sustratos de la via de las pentosas, la patologia asociada a déficit enzimético mas comtin y su relacidn con la sintesis de bases ptiricas y pirimfdicas. Los nimeros entre paréntesis delante de cada sustrato indican el mimero de moléculas necesarias para que se pueda hacer una interpretaciGn estequiométrica de ia via, FRUCTOSAL,6-P, EI ciclo de Krebs, también conocido como ciclo del citrato o ciclo de los dcidos tricarboxilicos es una ruta metabélica comin al_metabolismo de ghicidos, metabélica se ubica en la lipidos y aminodcidos. Esta ruta funcién es . Un detalle de los principales metabolitos, sus alimentadores y productos se pueden observar en Ja Figura 18,22. 292 CamScanner