118 THOMPSON & THOMPSON GENETICA MEDICA, autossomica dominante com itipo obviamente grave, tal como a doenga de Alzheimer familiar (Caso 4). HERANCA LIGADA AO X Ao contrario dos genes localizados nos autossomos, 0s genes nos cromossomos X e Y apresentam uma distribuigio desi- ‘gual entre homens e mulheres dentro das familias. A heranga patrilinear do cromossomo Y éevidente. Hi, entretanto, pot ‘cos genes puramente ligados a0 Y, a maioria deles envolvida na determinagao das caracteristicas sexuais primarias ou no desenvolvimento das caracteristicas masculinas secundérias, conforme discussio no Capitulo 6, ¢ nao serao abordados neste momento. Aproximadamente 800 genes codificadores de proteinas ¢ 300 de RNA nio codificante foram identifica- ddos no eromossomo X até o momento, dos quais 300 genes esto sabidamente associados a fendtipos de doengasligadas ao X. Os fenétipos determinados por genes no cromossomo X tém uma distr entre os géneros & tum padrao de heranca geralmente facil de reconhecer e de diferenciar dos padroes de heranga previamente abordados. Pelo fato dos homens terem um eromossomo X e as mulheres terem dois, existe apenas dois gendtipos pos- siveis para os homens e quatro para as mulheres no que se refere aos alelos mutantes em um locus ligado ao X. Um homem com um alelo mutado em um locus ligado a0 X & hhemizigoto para aquele alelo, enquanto as mulheres podem ser homozigotas para o alelo selvagem, homorigotas para o alelo mutado, heterozigotas compostas para dois alelos, mutados diferentes ou uma portadora heterozigota de um alelo mutado. Por exemplo, se Xi é 0 alelo selvagem para o gene de uma doenga ligada a0 X ¢ 0 alelo mutado X, © alelo da doenga, os genstipos esperados em homens ¢ mulheres se comportam da seguinte mancira Gi pos e Fenétipos nas Doengas Ligadas a0 X Gendtipos Fenstipos Homens — Hemizigoto Xw Nao afetado Hemizigoto X Afetado Mulheres Homozigota XX Nao aferada Heterozigota XX Portadora (pode ou nao ser aletada) Homozigota (ou heterozigora Afetada compost XVX Inativagao do X, Com ea Expressao de Gene: Conforme apresentado nos Capitulos 3 ¢ 6, inativagio do X & um processo fisiolgico normal que somaticas, a maioria dos genes de um dos dois cromos- somos X nas matheres normais, mas nao os genes do cromossomo X nos homens, de modo a igualar a expressio da maioria dos genes ligados ao X em ambos 0s géneros.. Essa inativagao em doengas ligadas ao X tem uma profunda importancia clinica, Ela faz.com que as mulheres tenham, duas populagdes celulares que expressam os genes de um ou de outro cromossomo X (Fig. 3-13 e discussio adicional no Cap. 6). Essas duas populagdes celulares so genetica- mente idénticas, mas divergem no funcionamento, ¢ ambas as populagdes celulares podem ser rapidamente identifi cadas para algumas doengas nas mulheres. Por exemplo,, na distrofia muscular de Duchenne (Caso 14), as portado: ras mostram uma expressio tipicamente em mosaico na imunomarcagio da distrofina (Fig. 7-11). Dependendo do padrio de inativagio aleatéria do X nos dois cromossomos X, duas mulheres heterozigotas para uma doenga ligada Figura 7-11 tmunomareacio da dstrofina em amostras musculares. A, Uma mulher normal (480). B, Un homem com distrofia muscular dde Duchenne (DMD) (480). C, Uma mulher portadora (240%). ‘oloragto era sinais brilhantesvistos aqui ao redor das fbras mus: ‘clare individvis. O meu de pacientes com DMD nao apresents ‘coloracio. © misculo de portadoras para DMID mostra éreas postvas negativas para imunomarcagso da distrofina, representando Rbras tanto com o elo normal quanto com 0 alelo mutante no cromossomo Xcativo, Voie Fontes & Agnadecimentos,CAPITULO 7 — PADROES DE HERANGA MONOGENICA 119 ao X podem ter apresentagdes clinicas bastante distintas, devido a diferenca da proporcao de células que tém o alelo, mutante no X ativo em um tecido relevante (como visto nas heterozigotas manifestantes, conforme descrito adiante). Heranca Recessiva e Dominante dos Distirbios Ligados ao X ‘Como mencionado previamente neste capitulo, 0 uso dos, termos dominante ¢ recessivo é um tanto diferente nas, condigdes ligadas ao X do que acabamos de ver para os, distirbios autossomicos. Os assim chamados padroes de heranga dominante recessive ligados ao X sio tipicamente diferenciados com base no fenstipo apresentado em mulhe- res heterozigotas. Alguns fenstipos ligados a0 X sio expres- s0s clinicamente nas portadoras de forma constante, a0 ‘menos em algum geau, sendo, portanto, denominados como, dominantes, enquanto outros tipicamente nao 0 so, sendo. considerados recessivos. A dificuldade em classificar um dis- ttirbio ligado ao X como dominante ou recessivo provém do. faro de que algumas mulheres heterozigotas para © mesmo alclo mutante em uma familia podem ou nao expressar a docnga, dependendo do padrao de inativagao aleatoria do X e da proporgao de células nos tecidos pertinentes que tenham o alelo mutante no cromossomo X ativo ou inativo. Aproximadamente um tergo dos distirbios ligados a0 X & penetrante em algumas mulheres heterozigotas, mas nao em todas, no podendo ser classficado como dominante nem como recessivo. Mesmo os distirbios que podem ser clas- sificados dessa maneira demonstram penetrancia incompleta ue varia em fungao do padrio de inativagio do X e nao do, padrio de heranga. Devido a expressio clinica de condigies, ligadas ao X nao depender unicamente de cada gene com- prometido ou de uma mutagio em particular dentro da mesma familia, alguns geneticistas recomendaram que 08 distirbios ligados ao X sejam dispensados dos termos reces- sivo e dominante. De todo modo, os termos sio amplamente utilizados nos distarbios ligados ao X e continuarao sendo, usados assim, devenclo-se reconhecer que eles descrevem um continuum de penetrancia e de expressividade nas mulheres portadoras de distirbios ligados a0 X. Heranga Recessiva Ligada ao X A heranga de fendtipos recessivos ligados ao X segue um padrio bem definido e de fécil reeonhecimento (Fig. 7-12 € Quadro). Uma mutagio revessiva ligada ao X se expres- sa fenotipicamente em todos os homens que a recebem e, consequentemente, distiirios recessivos ligados a0 X sa xeralmente restrtos aos homens. Ahemofilia A é um distirbio revessivo ligado ao X chi sico, no qual ha falha na coagulagdo sanguinea devido & deficiéncia do fator VII, uma proteina da cascata da coa- gulagio (Caso 18). A natureza hereditéria da hemofilia c até ‘mesmo o seu padrio de transmiss3o foram reconhecidos des- dea antiguidade e essa condigio se tornow conhecida como, “hemofilia real”, pela sua ocorréncia entre os descendentes da Rainha Vitoria da Gra-Bretanha, que era uma portadora. ‘Como na discussio anterior, suponha que Xj represente 6 alelo mutante para o fator VIII que causa hemofilia A ¢ que o X11 represente 0 alelo normal. Se um homem com hhemofilia se casar com uma mulher normal, todos os flhos homens receberio 0 cromossomo Y de seu pai e um cromos- somo X materno e se tornarao nao afetados, mas todas, as filhas receberio 0 cromossomo X paterno com 0 alelo para hemofilia e se tornario portadoras obrigatérias. Se a filha de um homem afetado se casar com um homem nao afetado, ha quatro genétipos possiveis para a prole, com iguais probabilidades: ‘A hemofilia presente no avé afetado, que nao apareceu em nenhum de seus préprios filhos, tem 50% de chan de aparecer em cada filho de suas filhas. Contudo, nao reaparecer entre os descendentes de seus filhos homens. A filha de uma portadora tem 50% de chance de se tornar cla mesma uma portadora (Fig. 7-12). Um alelo recessivo ligado ao X pode ser transmitido ao acaso por uma série de virias mulheres portadoras de forma indetectavel até que se cexpresse em um descendente do sexo masculino. Heranga Recessiva Ligada a0 X Mater Genétipo Homem Afeiado % Mather ni XX Gametas Foradora Xx __Xw_Rico para Downes =e RR Belk Tas males poradons gz XX) pai ES Ey xy XW¥ Todosos homens nioaftados é xn Riseo para a Doena 1 Mulheres nfo portadoras Xu 4 Malheres portadoras(Xi/Xs) Xap at Homem Gametas Y XW¥ XV¥_ Mi Homens normais (Xy/¥) 4 Homens afetados (Xy/Y) Gendtipo Xi (0 ale seeage mo Tons da bemofa Tada a0 X &eprscarado por Ny com nH matsculo, eo aleto mutant por un X, com uh minds, v 7p Figura 7-12 Padrio de heredograma demonstrando ui diseirbio receiv FigadoaoX, alcomohemofia A, ams deus homer bisneto aetados Afetado através das mulheres para ui neto eu120 THOMPSON & THOMPSON GENETICA MEDICA GARACTERISTICAS DA HERANCA RECESSIVA LIGADA AO X * Acaracteritca fenoripia ise muito maisem homens lo que em mulheres, ‘+ As mulheres heterozigotas geralmente nlo sio afetadas, mas algumas manifestam a condido em niveis variados dle gravidade determinada pelo padrio de inativagio do x. ‘+ O gene responsivel pela condigao é transmitido de um homem afetado a todas as suas filhas. Os filhos homens «de qualquer ma dessasfilhas tém um risco de 50% de herdé-to. + Oalelo mutante nunea é tran para filho, mas étransmi todas as suas filhas. + Oalelo mutante pode ser transmitido ao longo de uma série de mulheres portadoras, de modo que os homens afetados em uma genealogia serio aparentados entre si através das mulheres. + Uma proporgaio sigificativa dos casos isolados se deve a mutagdes novas. lo dicetamente de pai jo de um homem afetado a Mulheres Afetadas por Doencas Recessivas Ligadas ao X Embora as condigées ligadas a0 X sejam classicamente vistas apenas em homens, também podem ocorrer nas mulheres em duas sitaagdes. Em uma, a mulher pode ser homozigota para um alelo de doenga de relevancia clinica, apesar de a ‘maioria das doengas ligadas a0 X ser tio rara que essa pos- sibilidade se torna improvavel, exceto se os pais forem con- sanguineos. Contudo, algumas poucas condigées, a exemplo do daltonismo, sio comuns o suficiente para a ocorréncia de homozigoras resultantes da prole de um homem afetado com uma mie portadora. ‘A forma mais habitual ocorre quando uma mulher afeta- da é portadora de um alelo recessivo ligado ao X e mostra expresso fenotipica, sendo conhecida como uma heterorigo- ta manifestante. O quanto uma mulher portadora se tornars ‘uma heterozigota manifestante depende de alguns aspectos da inativagio do X. Em primeiro lugar, conforme visto no Capitulo 3, a chance de qualquer um dos eromossomos X se tomar inativo ocorre ao acaso, mas acontece quando © iimero de eélulas ainda € pequeno no desenvolvimento de tum embrigo feminino. Por si s6, portant, a proporcio de 1s nos diferentes tecidos de uma mulher portadora e nos 4quais um alelo mutante se mantém ativo pode diferi signif- cativamente dos 50% esperados, resultando em inativagao desbalanceada ou desvio de inativacao (Fig. 6-13A). Uma portadora pode ter sinais e sintomas de um distirbio liga do a0 X se 0 desvio da inativagao for desfavoravel (ie., a grande maioria dos eromossomos X ativos naquele tecido ‘em especial contém 0 alelo deletério). ‘Também pode ocorrer um desbalango ou desvio de inati ‘agiio favoravel, em que o alelo mutante se encontra preferen- cialmente no cromossomo X inativo em alguns tecidos de uma heterozigota nao afetada. Tal desvio de inativagao pode ocor- rer simplesmente por acaso, como recém-

You might also like

• Declaracao 05116078140

  

  Document1 page

  Declaracao 05116078140

  Palmeirizando TV

  No ratings yet
• BIN - Saturno

  

  Document4 pages

  BIN - Saturno

  Palmeirizando TV

  No ratings yet
• Candvagageral

  

  Document1 page

  Candvagageral

  Palmeirizando TV

  No ratings yet
• • Magazines
  • Podcasts
  • Sheet music
• Membrana Plasmática Transporte Funções Propriedades

  

  Document37 pages

  Membrana Plasmática Transporte Funções Propriedades

  Palmeirizando TV

  100% (1)