Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

PERSPECTIVAS
E p I d EM I o Logia de CVd
y las nociones de prevención de la cardiopatía coronaria
LÍNEA DE TIEMPO
comenzaban a echar raíces. Aparte de unas pocas
observaciones que demuestran que la nutrición (como el

70 años de legado del Framingham beriberi y la pelagra) y

los trastornos infecciosos (por ejemplo, sífilis,

Heart Study infecciones estreptocócicas hemolíticas y

bacteriemia causada por estreptococos viridans)
pueden tener características de enfermedades
Charlotte Andersson, Andrew D. Johnson, Emelia J. Benjamin, Daniel Levy y cardiovasculares (ECV), se sabía poco sobre los
Ramachandran S. Vasan orígenes de la CC en la comunidad.
Como declararon Dawber, Meadors y Moore en
Resumen | El Framingham Heart Study (FHS) se estableció en 1948 para un informe3describiendo el propósito del Estudio
mejorar la comprensión de la epidemiología de la cardiopatía coronaria (CHD) de Framingham, “De la epidemiología de la
en los EE. UU. En 1961, un trabajo seminal identificó los principales factores de enfermedad cardiovascular hipertensiva o
arterioesclerótica, casi nada se sabe”. Se
riesgo de cardiopatía coronaria (presión arterial alta, niveles altos de colesterol
presentan las hipótesis y objetivos de la ESF en el
y evidencia en el electrocardiograma de hipertrofia ventricular izquierda), que
momento de su iniciación
más tarde formaron la base para algoritmos multivariables de predicción de enCaja1.
riesgo a 10 y 30 años. Las cohortes de FHS ahora comprenden tres La cohorte original de la FHS se reclutó
generaciones de participantes (norte≈15.000) y dos cohortes minoritarias. Las entre los 28 000 habitantes de Framingham, y
cohortes de FHS tienen un fenotipo denso, con exámenes de seguimiento se inscribieron 5209 personas (alrededor de
una quinta parte de la población). La edad
recurrentes y vigilancia de los criterios de valoración cardiovasculares y no
media de la cohorte original al ingresar al
cardiovasculares. La evaluación de la enfermedad subclínica y el perfil estudio era de 44 años (rango de 28 a 74
fisiológico de estas cohortes (con el uso de ecocardiografía, monitoreo años), y más de
electrocardiográfico ambulatorio, prueba de esfuerzo, TC cardíaca, RM cardíaca la mitad de los participantes eran mujeres, lo que

y cerebral, tonometría vascular seriada y acelerometría) se han realizado era profético para la época. El diseño del estudio se
basó en el muestreo de participantes que no
repetidamente. Durante la última década, las cohortes de FHS se han sometido
padecían ECV manifiesta (los investigadores los
a perfiles ómicos profundos (que incluyen secuenciación del genoma completo,
denominaron "normales"), y se eligió el rango de
análisis de metilación del ADN, transcriptómica, proteómica y metabolómica de edad de aproximadamente 30 a 60 años porque en
alto rendimiento y estudios de microbioma). El FHS es un rico, longitudinal, este momento de la vida es cuando se esperaban
enfermedades ateroscleróticas, arterioscleróticas e
El Framingham Heart Study (FHS) celebró su estudio longitudinal basado en la comunidad en 1948 hipertensivas. que se produzca. El 29 de septiembre
septuagésimo aniversario en 2018. El FHS es el para mejorar la comprensión de la historia natural de de 1948, el primer participante ingresó a la clínica
estudio de cohorte epidemiológico cardiovascular la cardiopatía coronaria y sus factores etiológicos. La de investigación del Estudio Framingham; la gente
de mayor duración en los EE. UU. ubicación de Framingham, Massachusetts, se eligió de Framingham ha estado muy dedicada al estudio
En este artículo de Perspectivas de la línea de tiempo, sobre la base del historial de contribuciones de la desde entonces. Al comienzo del estudio, un comité
discutimos los antecedentes y la justificación para el inicio ciudad a los esfuerzos comunitarios de salud pública ejecutivo compuesto por 15 residentes de la ciudad
de la FHS, describimos la acumulación de datos a lo largo (especialmente el Estudio de demostración de argumentó que las familias no deberían dividirse
del tiempo, enumeramos varios hitos de investigación tuberculosis de Framingham de 1917-1923)1y una durante el reclutamiento para la cohorte.
fundamentales y ofrecemos una perspectiva sobre el futuro fuerte defensa por parte de científicos (como Paul Posteriormente, el reclutamiento preferencial de
de la FHS. La importancia de los estudios de cohortes de Dudley White y David D. Rutstein del Hospital General individuos de familias resultó ser
tamaño moderado ha evolucionado con el tiempo con la de Massachusetts y la Facultad de Medicina de extraordinariamente esclarecedor porque facilitó
formación de consorcios colaborativos mucho más grandes, Harvard, respectivamente)2. Los factores adicionales las investigaciones de la agrupación familiar de ECV
'mega'-cohortes y biobancos, pero el FHS sigue siendo un que contribuyeron a la elección de Framingham y promovió la retención de participantes. El plan
estudio de cohortes epidemiológico único, longitudinal, como ubicación para dicho estudio incluyeron su inicial y la expectativa eran dar seguimiento a los
transgeneracional y profundamente fenotipado. proximidad a las principales instituciones médicas y participantes reclutados durante 20 años, un hito
hospitales en el área de Boston y su representación que se logró en 1968.(árbitro.3).
de una comunidad estadounidense económicamente
Justificación y origen estable típica en la década de 1940, con bajas tasas
Motivado por el marcado aumento de muertes por de emigración. En ese momento, conceptos La financiación más allá del período inicial de 20
enfermedad coronaria (CHD) en los EE. UU. en la importantes de la epidemiología cardiovascular años enfrentó algunos desafíos. Sin embargo, en 1971,
primera mitad del siglo XX, el Servicio de Salud estaban en sus etapas formativas, el NIH y la Universidad de Boston firmaron un acuerdo
Pública de EE. UU. estableció un que proporcionaba a la FHS

Reseñas de la naturaleza|Cardiología
P ers P ectivos

se publicó una publicación que identificó las

Caja 1 |Fundación del Estudio del Corazón de Framingham3
conexiones entre las mediciones realizadas al
Hipótesis dada en el documento de antecedentes para el Framingham Heart Study en 1952 inicio del estudio y el desarrollo de CHD6. Los
• “Se supone que estos diagnósticos [enfermedad hipertensiva y arterioesclerótica] no tienen cada uno una sola datos de seguimiento de 4 años de la cohorte
causa (como es el caso de la mayoría de las enfermedades infecciosas), sino que son el resultado de múltiples original mostraron que la presión arterial
causas que actúan lentamente dentro del individuo”. elevada, los niveles altos de colesterol y el
• “Claramente, lo que se requiere es el estudio epidemiológico de estas enfermedades [enfermedad hipertensiva y sobrepeso estaban asociados con la cardiopatía
arterioesclerótica] con base en poblaciones de composición normal, incluyendo tanto a los enfermos como a los sanos
coronaria6. En 1961, se publicó probablemente
que se encuentran en la comunidad”.
uno de los informes de mayor impacto que
objetivos originales del Framingham Heart Study tal como se presentó en 1952 haya generado la ESF: la identificación de los
• “Con base en un examen clínico completo como sea factible, se seleccionan de este grupo inicial aquellas “factores de riesgo”
personas que están libres de signos definidos de estas enfermedades. Estas personas se denominarán para el desarrollo de CC7. Kannel y sus colegas
normales y se observarán durante un período de años hasta que se descubra que un número considerable ha notaron que el sexo masculino, la edad avanzada, la
adquirido las enfermedades. En ese momento se hace una búsqueda de los factores que influyeron en el presión arterial y los niveles de colesterol elevados y
desarrollo de la enfermedad en un grupo y no en el otro”. la hipertrofia del ventrículo izquierdo (LV) (según la
• “Como producto secundario de esta investigación, también será posible estudiar la eficiencia de varios procedimientos de evaluación del electrocardiograma) eran
diagnóstico para encontrar enfermedades cardíacas o como indicadores del desarrollo posterior de enfermedades predictores importantes del riesgo de cardiopatía
cardíacas. (Estos hallazgos, por supuesto, tienen una relación importante con la cuestión de incluir pruebas para coronaria.7. Los informes sobre la fuerte asociación
enfermedades cardíacas en los programas de detección masiva).
entre fumar y CHD siguieron en 1962 y
• “Un segundo subproducto serán los datos sobre la prevalencia y la incidencia de las enfermedades cardiovasculares”. 1964(árbitros8,9).
Sin embargo, a principios de la década de 1960, las
implicaciones potenciales de estos hallazgos eran
con apoyo federal continuo, y la FHS se amplió con la recopilación de datos e hitos El FHS ha inciertas porque no se había determinado si la reducción
inscripción de una cohorte de segunda generación, evolucionado con el tiempo con respecto a su de estos factores de riesgo conduciría a una reducción en
el Framingham Offspring Study (norte= 5.124), recolección de biomuestras y datos para la el riesgo de cardiopatía coronaria. No mucho antes de
integrada por los hijos de la Cohorte Original y los investigación. Hasta la fecha, la cohorte original que se publicara la investigación, se consideraba que la
cónyuges de dichos hijos. Los objetivos del ha sido examinada durante 32 ciclos en presión arterial elevada era un concomitante normal del
Framingham Offspring Study fueron investigar las intervalos de aproximadamente 2 años; durante envejecimiento y un fenómeno compensatorio
tendencias seculares en los niveles de los factores de el trigésimo segundo ciclo de exámenes importante para mantener la perfusión cerebral (en
riesgo de cardiopatía coronaria en las dos (2012-2014), solo 40 personas quedaron vivas y respuesta al propio envejecimiento) que no debería
generaciones y a lo largo del tiempo, y examinar los fueron examinadas en hogares de ancianos o en reducirse en individuos asintomáticos.10. Siguieron varias
determinantes familiares y genéticos de los factores su residencia si no estaban disponibles para publicaciones adicionales de la FHS sobre los efectos
de riesgo de cardiopatía coronaria.4. La edad de la asistir al centro de investigación de la FHS. En el adversos de la hipertensión, que subrayaron las fuertes
cohorte de descendientes en su visita inicial era último examen, la edad media de la cohorte era asociaciones entre la presión arterial elevada y el riesgo
aproximadamente la misma edad que tenía la de 96 años (rango 93-106 años). La cohorte de desarrollar un accidente cerebrovascular e
cohorte original en su primer examen. Offspring se ha examinado durante nueve insuficiencia cardíaca congestiva11,12. De hecho, un
ciclos, cada 4 a 7 años; el último ciclo se informe seminal sobre insuficiencia cardíaca de 1971 (con
Una cohorte minoritaria (Omni 1;n=506) de completó en 2014 (edad media 71 años, rango 16 años de seguimiento) concluyó que la hipertensión era
Framingham se inscribió posteriormente en 1995 46-98 años). Para la cohorte de tercera la causa dominante de insuficiencia cardíaca (considerada
para reflejar las características demográficas generación, se han completado dos ciclos de como un factor etiológico en el 75% de los pacientes)13.
cambiantes de la ciudad. En 2002, la FHS se examen, con un tercer ciclo que se completará Ese informe también introdujo los criterios de
amplió aún más con el reclutamiento de una en 2019. La cohorte Omni 1 se examinó durante Framingham ampliamente utilizados para definir la
muestra de los hijos de la cohorte Offspring cuatro ciclos; el último ciclo se completó en 2014 insuficiencia cardíaca definitiva en un entorno
(nietos de la cohorte Original), es decir, la (edad media 66 años, rango 44-88 años). La epidemiológico (sobre la base de la presencia de dos
cohorte FHS de tercera generación (norte= 4095), cohorte Omni 2 ha completado dos ciclos de criterios mayores o uno mayor y dos menores;Caja2).
junto con una segunda cohorte minoritaria examen, con un tercer ciclo que se completará
contemporánea (Omni 2;n=410) con una en 2019.
distribución de edad similar. El objetivo de la
cohorte de tercera generación era reclutar cifras1y2yMesas1y2espectáculo Poco tiempo después, también se identificaron otros

individuos pertenecientes a los pedigríes más las tendencias temporales en la recopilación de datos, factores de riesgo principales de accidente cerebrovascular e

grandes de las cohortes de primera y segunda parte del trabajo derivado de los datos y la gran insuficiencia cardíaca (es decir, fibrilación auricular y diabetes

generación para investigar más a fondo la cantidad de datos recopilados en la FHS, como se mellitus, respectivamente).14,15. Desde el principio, las

arquitectura genética de las ECV y sus factores analiza en detalle a continuación. publicaciones de la FHS destacaron la importancia crítica de la

de riesgo y continuar los estudios de tendencias presión arterial sistólica en la patogenia de la cardiopatía

temporales en la incidencia de ECV y sus factores 1948-1977 coronaria y el accidente cerebrovascular, mientras que las

de riesgo5. A la fecha, anidadas dentro de las tres Durante el primer conjunto de exámenes de FHS en la pautas nacionales se centraron casi exclusivamente en los

cohortes de FHS hay 6477 parejas de padres e cohorte original, se obtuvieron muestras de sangre niveles de presión arterial diastólica hasta que se emitió una

hijos y 1267 parejas de abuelos y nietos, además (para analizar las concentraciones de glucosa y declaración de advertencia sobre la presión arterial sistólica en

de 5530 hermandades y una serie de otras colesterol en sangre), electrocardiogramas, radiografías el año 2000.(árbitro.dieciséis). La importancia de la diabetes como

relaciones de pedigrí de gran valor para la de tórax, información sobre el tabaquismo, factor de riesgo de diversas formas de ECV (es decir,

heredabilidad y los estudios genéticos. antecedentes familiares y medidas antropométricas. En claudicación intermitente, insuficiencia cardíaca congestiva,

1957, la primera

www.nature.com/nrcardio

1948–2014: Cohorte original (Gen 1): exámenes físicos, muestras de sangre y datos
relacionados con el estilo de vida, recopilados aproximadamente cada dos años
1948 1971 1979
tarjeta de eco
Prueba de ejercicio
Identificación de factores de riesgo y
evaluación de riesgos multivariable
Figura 1 |Cronología del estudio del corazón de Framingham.La línea de tiempo muestra la inscripción temporal de las tres generaciones de participantes (Gen 1,
Gen 2 y Gen 3) y cuándo se introdujeron varias medidas y estudios de heredabilidad en el Framingham Heart Study.
CHD, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular)
se informó en 1979(árbitro.17). Es importante destacar que
el informe de 1979 concluyó que el menor riesgo de ECV
en mujeres frente a hombres se atenuó cuando había
diabetes.17. Sobre la base de la recopilación inicial de
datos en la FHS, los factores de riesgo independientes a
largo plazo para la fibrilación auricular (edad,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad valvular,
diabetes, hipertensión y sexo masculino) y la insuficiencia
cardíaca congestiva (hipertensión, cardiopatía coronaria,
diabetes e hipertrofia del VI) también se delinearon18,19, y
el tabaquismo se estableció firmemente como un factor
de riesgo importante para la claudicación intermitente20y
trazo21.
En 1965, el laboratorio de la FHS comenzó a
separar fracciones de colesterol de lipoproteínas
plasmáticas. Pronto, la importancia pronóstica de
las concentraciones de colesterol LDL y HDL-
colesterol y el LDL:HDL
la proporción de colesterol se investigó por primera vez
en un entorno comunitario22. En 1967, se identificó que la
actividad física estaba inversamente asociada con el
riesgo de cardiopatía coronaria.23. Sobre la base de los
datos recopilados durante las primeras tres décadas (es
decir, hace más de 35 años), el exceso de peso y la
obesidad también fueron
establecidos como factores de riesgo independientes
para el riesgo a largo plazo de ECV23,24.
Resultados a largo plazo a partir de la
recopilación inicial de datos.El seguimiento
longitudinal de los participantes desde las
primeras décadas de la ESF no solo ha permitido la
identificación longitudinal de factores de riesgo
para desenlaces cardiovasculares duros, sino que
también ha arrojado luz sobre la evolución natural
Reseñas de la naturaleza|Cardiología
1971-presente: Cohorte de descendientes (Gen 2): exámenes físicos, muestras de sangre y datos
relacionados con el estilo de vida, recopilados aproximadamente cada 4 a 7 años
2002-presente: Cohorte de tercera generación (Gen 3): exámenes físicos, muestras de sangre y
datos relacionados con el estilo de vida, recopilados aproximadamente cada 4 a 7 años
1998
mil novecientos ochenta y dos 1999 2000 2002 2006 2009 2014 2015 2019
iografía familiar Cardi TC de CA Vascular
agrupamiento tonometría
estudios Enlace
estudios Resonancia magnética cerebral
TAC de tórax y abdomen
Biomarcadores circulantes, tonometría, ecocardiografía, tomografía
computarizada coronaria y de cuerpo entero y resonancia magnética cardíaca
Progresión de los factores de riesgo a lo largo del tiempo.
Por ejemplo, los investigadores de FHS informaron en
1996 que los niveles de presión arterial aumentaron con
la edad durante un período de 20 años, y la llamada
hipertensión sistólica límite progresó a hipertensión
manifiesta en> 80% de los participantes25.
Posteriormente, se estimó que el riesgo de por vida de
hipertensión en el FHS es del 90%26. Se ha estimado que
los riesgos de por vida correspondientes a la edad de 40
años son del 20% para la insuficiencia cardíaca congestiva
27y al menos el 33 % en hombres y el 14 % en mujeres
para CC (hasta el 67 % en hombres y el 33 % en mujeres,
dependiendo de los niveles de colesterol en sangre)28. Los
riesgos de por vida de fibrilación auricular a la edad de 40
años oscilaron entre el 20 % y el 33 % según la carga de
factores de riesgo y podrían estar aumentando27,29,30.
Sobre la base de los datos recopilados durante las
primeras tres décadas, en 1998 se publicó uno de los
informes más conocidos sobre el efecto combinado a largo
plazo de los factores de riesgo en la incidencia de la
cardiopatía coronaria, en el que Wilson y sus colegas
introdujeron funciones matemáticas para estimar la riesgo de
10 años de enfermedad coronaria31. Este algoritmo formó la
base del tratamiento hipolipemiante para la prevención
primaria de la cardiopatía coronaria como parte de las
recomendaciones del Panel III de Tratamiento de Adultos del
Programa Nacional de Colesterol para la Educación (NCEP)32.
En 2008 se formuló una puntuación general de riesgo de ECV,
que predijo la aparición de un resultado compuesto de ECV
que incluía cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular e
insuficiencia cardíaca. Desde entonces, esta puntuación de
riesgo ha sido modificada por la calculadora actual de riesgo
de ECV de ACC/AHA.32. En 2009, una similar
P ers P ectivos
Cardíaco metilación del ADN
resonancia magnética y gen
estudios de expresión
En todo el genoma cardiopulmonar
estudios de asociación prueba de ejercicio
Medidas de riesgo familiar,
ADN y multiómicas
Se desarrolló un algoritmo de predicción de riesgo para
el riesgo de ECV a 30 años.33. También se han formulado
funciones de riesgo para formas individuales de CVD
(insuficiencia cardíaca congestiva).34, fibrilación auricular
35, ataque36y ECV recurrente37) y para los propios factores
de riesgo de ECV (la puntuación de riesgo de
hipertensión38).
1978-2008
La ecocardiografía se introdujo en la FHS en 1979. En
1988, la investigación de la FHS estableció que la edad
avanzada, la presión arterial alta y la obesidad eran
factores de riesgo importantes para la hipertrofia del VI
definida por ecocardiografía.39. El laboratorio de
ecocardiografía de la ESF también ha contribuido
sustancialmente a establecer valores de referencia
ecocardiográficos normativos para la masa del VI40,
grosor de la pared, dimensión de la aurícula izquierda41y
tamaño de la raíz aórtica42. Posteriormente, se demostró
que la presión arterial alta, la obesidad, el tabaquismo y
la diabetes son fuertes determinantes de la masa del VI
en la mediana edad durante un período de 16 años.43, y
una masa VI alta se asoció con un mayor riesgo de
eventos cardiovasculares44. Del mismo modo, el
laboratorio de ecocardiografía de la FHS ha
proporcionado información sobre la importancia de la
dilatación asintomática del VI y la disfunción sistólica del
VI, que se observó que estaban asociadas con un alto
riesgo de insuficiencia cardíaca en 1997 y 2003,
respectivamente.45,46.
Los datos FHS longitudinales también describieron la
remodelación cardíaca a lo largo de la vida, con un
seguimiento longitudinal de la raíz aórtica y las
dimensiones de la aurícula izquierda, así como las
dimensiones internas del VI, el grosor de la pared y
P ers P ectivos
masa a lo largo del tiempo. Los informes
longitudinales destacaron que el acortamiento
fraccional (una medida de la fracción de eyección del
VI) aumentó con la edad, mientras que la dimensión
telediastólica del VI disminuyó.47. La evaluación de la
función sistólica del VI en individuos con insuficiencia
cardíaca en el FHS contribuyó al trabajo seminal
publicado en 1999 que establece que la insuficiencia
cardíaca en la comunidad puede ocurrir en presencia
de una fracción de eyección normal (que enfatizó el
concepto
Factores de riesgo en el desarrollo de
cardiopatía coronaria: experiencia de seis años
de seguimiento7
Evaluación epidemiológica del papel de la presión
arterial en el accidente cerebrovascular: el estudio de
Framingham11
Papel de la diabetes en la insuficiencia cardíaca
congestiva: el estudio de Framingham15
La obesidad como factor de riesgo
independiente de enfermedad cardiovascular:
un seguimiento de 26 años de los
participantes en el Framingham Heart Study24
Factores de riesgo independientes para atrial fibrilación
en una cohorte basada en la población: el estudio del
corazón de Framingham18
Dilatación del ventrículo izquierdo y el riesgo de
insuficiencia cardíaca congestiva en personas sin
infarto de miocardio45
• Impacto de la fibrilación auricular en el riesgo de
muerte: el estudio del corazón de Framingham94
• Insuficiencia cardíaca congestiva en sujetos con
fracción de eyección del ventrículo izquierdo
normal versus reducida: prevalencia y
mortalidad en una cohorte basada en la población48
• La obesidad y el riesgo de insuficiencia cardíaca192
• La homocisteína plasmática como factor de riesgo de
demencia y enfermedad de Alzheimer55
• Péptidos natriuréticos plasmáticos para el
cribado comunitario de la hipertrofia
ventricular izquierda y la disfunción sistólica:
el estudio del corazón de Framingham90
• Asociación de insuficiencia cardíaca parental con riesgo
de insuficiencia cardíaca en la descendencia195
• Múltiples biomarcadores para la predicción de los
primeros eventos cardiovasculares importantes y
muerte84
Rigidez aórtica, progresión de la presión
arterial e hipertensión incidente99
Tendencias temporales en la incidencia y
mortalidad asociadas a insuficiencia cardiaca
con fracción de eyección preservada y
reducida197
Figura 2 |Principales publicaciones del Framingham Heart Study.La línea de tiempo muestra títulos de artículos de
publicaciones seminales seleccionadas que surgen del Estudio del corazón de Framingham.
de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección
conservada (HFpEF))48. Se demostró que
aproximadamente la mitad de todos los participantes de
FHS con insuficiencia cardíaca tenían una fracción de
eyección del VI preservada48. A pesar de tener un
pronóstico ligeramente mejor que los pacientes con
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida,
la mortalidad fue cuatro veces mayor para los
participantes con HFpEF que para los controles
emparejados por edad y sexo sin insuficiencia cardíaca48.
Trabajo investigando tendencias temporales en
1961
Nivel habitual de actividad física y riesgo
1967 de enfermedad coronaria: el estudio de
Framingham23
1970
Papel de la presión arterial en el desarrollo de la
1972 insuficiencia cardíaca congestiva: el estudio de
Framingham12
1974
Evaluación epidemiológica de enfermedades crónicas
1978 fibrilación auricular y riesgo de accidente
cerebrovascular: el estudio de Framingham14
1983 • La historia de los padres es un riesgo independiente
factor para la enfermedad de las arterias coronarias: el
1990 estudio de Framingham188
• Implicaciones pronósticas de la masa ventricular
izquierda determinada ecocardiográficamente
1994 en el Framingham Heart Study44
La progresión desde la hipertensión hasta
1996 la falla cardíaca congestiva189
1997
Predicción de enfermedad coronaria utilizando
1998 categorías de factores de riesgo31
• Evaluación de la frecuencia de progresión a
1999 hipertensión en participantes no hipertensos
en el Framingham Heart Study: un estudio de
cohortes190
2001 •
Impacto de la presión arterial normal-alta en el
riesgo de enfermedad cardiovascular191
2002
Historia natural de la disfunción sistólica
ventricular izquierda asintomática en la
2003 comunidad46
2004 • La obesidad y el riesgo de desarrollo auricular de nueva
aparición fibrilación193
• La fibrilación auricular de los padres como factor de riesgo
2006 de fibrilación auricular en la descendencia194
Asociación entre auricular familiar fibrilación y
2010 riesgo de fibrilación auricular de nueva
aparición196
2012
Incidencia de demencia durante tres décadas
2014 en el Framingham Heart Study62
2018
patrones de insuficiencia cardíaca (1985-2014) en la FHS
demostraron que una mayor proporción de todos los
casos de insuficiencia cardíaca ahora se manifiestan con
fracción de eyección del VI preservada y que la
prevalencia de disfunción sistólica del VI asintomática ha
disminuido49. Se demostró que esta disminución estaba
parcialmente asociada con tendencias temporales de una
menor prevalencia de cardiopatía coronaria y una mayor
carga de presión arterial alta.49.
La prueba de ejercicio se introdujo en la FHS en
1979. En una de las publicaciones iniciales, Lauer y sus
colegas informaron que la incompetencia cronotrópica
(identificada mediante la prueba de ejercicio) se asoció
con un aumento de la masa del VI y el tamaño de la
cavidad en ambos sexos y se asoció con disfunción
sistólica en los hombres. , en parte consistente con
nuestra comprensión actual de parte de la fisiopatología
de la HFpEF50. Los investigadores de FHS también
demostraron que un aumento deficiente de la
frecuencia cardíaca en respuesta al ejercicio predecía un
mayor riesgo de cardiopatía coronaria y muerte.51.
Posteriormente, se demostró que una respuesta
exagerada de la presión arterial al ejercicio es un
antecedente importante del desarrollo de hipertensión
en reposo, y una recuperación más lenta de la
frecuencia cardíaca después del ejercicio se asoció con
un mayor riesgo de cardiopatía coronaria y eventos
cardiovasculares.52.
Desde 1975, los participantes de FHS han
estado bajo vigilancia continua por deterioro
cognitivo y demencia clínica. A partir de 1985 y
1991, en cada ciclo de examen, los participantes
de las cohortes Original y Offspring,
respectivamente, se sometieron a un
miniexamen del estado mental (MMSE) y otras
pruebas neurocognitivas.
Sobre la base de cualquier resultado anormal en
estas pruebas, se invita a los participantes
seleccionados a someterse a más pruebas
cognitivas. Como resultado de esta evaluación
cognitiva longitudinal y exhaustiva y de las pruebas
neuropsicológicas, el Estudio Framingham ha
contribuyó sustancialmente a la delimitación de los
factores de riesgo para la demencia vascular y de
Alzheimer en la comunidad. Por ejemplo, se ha
demostrado que el deterioro cognitivo, la demencia por
cualquier causa y la enfermedad de Alzheimer están
directamente asociados con el perfil de riesgo de
accidente cerebrovascular compuesto de FHS53,54. El
deterioro cognitivo también se asocia con un accidente
cerebrovascular previo53,54, concentraciones plasmáticas
de homocisteína55, niveles de presión arterial56, obesidad
56,57,APOE genotipo58y fibrilación auricular59,60pero está
inversamente asociado con los niveles de leptina en
sangre61. En 2016, se informó que la incidencia de
demencia disminuyó durante un período de tres décadas
en las cohortes de FHS, en parte debido a un mejor
control de los factores de riesgo vascular, lo que subraya
la importancia de los estudios de cohortes (como el FHS)
para
www.nature.com/nrcardio

evaluar las tendencias temporales en una variedad
de resultados de salud62.
A partir de la década de 1980, la FHS ha
medido una gran cantidad de biomarcadores
circulantes. Varios de estos biomarcadores han
arrojado luz importante sobre la fisiopatología
de la hipertensión.63,64, rigidez vascular y
función endotelialsesenta y cinco–68, fibrilación
auricular69,70, insuficiencia cardiaca71–74,
enfermedad renal crónica75,76,
Tromboembolismo venoso77, ataque78–81
y la enfermedad de Alzheimer82,83. Wang y sus
colegas demostraron que un panel de diez
biomarcadores predecía un primer evento
cardiovascular importante y la muerte.84. El
importante trabajo centrado en los niveles
circulantes de péptidos natriuréticos dio como
resultado la formulación de límites de referencia
en individuos sanos.85; destacó la asociación
entre la obesidad y concentraciones circulantes
más bajas que en individuos sin obesidad
(handicap natriurético de la obesidad)86,87;
demostraron su relevancia pronóstica en la
fibrilación auricular88, ECV y mortalidad89; y
enfatizó la utilidad limitada de los niveles de
péptido natriurético circulante en la detección de
hipertrofia del VI y disfunción sistólica del VI
asintomática en la comunidad90.
La monitorización Holter se llevó a cabo a principios
de la década de 1990 y ha contribuido a nuestra
comprensión de los determinantes y la importancia
pronóstica de la variabilidad reducida de la frecuencia
cardíaca para el riesgo de ECV y muerte en la población
general y en pacientes con insuficiencia cardíaca.91–93. La
vigilancia rutinaria de la ESF para la fibrilación auricular
también ha contribuido a la toma de conciencia de que,
después de ajustar por factores de riesgo coexistentes,
la fibrilación auricular se asocia con un mayor riesgo de
insuficiencia cardíaca y muerte94–96.
A fines de la década de 1990, se estableció en la
ESF una estación de evaluación de la función
vascular. Se han obtenido varias medidas de la
función endotelial (como la dilatación mediada por el
flujo de la arteria braquial y las velocidades medias
de flujo basal e hiperémica) y la rigidez aórtica (como
la velocidad de la onda del pulso carótido-femoral, el
índice de aumento y la onda del pulso anterógrado) y
la tonometría arterial periférica tanto en el Cohortes
de descendencia y tercera generación; estas medidas
son de importancia pronóstica para predecir el
desarrollo de eventos cardiovasculares mayores97.
Estas medidas también han mejorado nuestra
comprensión de la fisiopatología de la enfermedad
vascular y sus interacciones sinérgicas con otros
factores de riesgo y trastornos vasculares. Por
ejemplo, la hipertensión suele ir precedida de una
rigidez arterial elevada.98, que podría contribuir en
parte a la heredabilidad de la hipertensión99.
Además, algunos de los
Reseñas de la naturaleza|Cardiología
Tabla 1 |Ejemplos de mediciones en el FHS
Categoría Mediciones
Antropomórfico • Altura
• Peso
• Circunferencia de la cintura
• Circunferencia de la cadera
• circunferencia del muslo
• Circunferencia del cuello
• Medidas derivadas de TC de la composición de
la grasa corporal visceral y subcutánea
Estilo de vida • Cuestionarios de frecuencia de alimentos
• Actividad física y actividades relacionadas
con el trabajo por cuestionarios
• Actividad física (acelerómetro)
• hábitos de sueño
• Consumo de alcohol
• Hábito de fumar
• Estatus socioeconómico
• Red social
• Educación
• Estado civil
FHS, Estudio del corazón de Framingham; TNF, factor de necrosis tumoral.
Se ha demostrado que el riesgo residual asociado
con la hipertensión, incluso si está bien controlado,
es el resultado de una rigidez vascular elevada.100.
También se ha demostrado que la rigidez arterial
alta está asociada con daño cerebral subclínico101–103,
deterioro cognitivo leve y demencia104, fibrilación
auricular105, alteración de la función diastólica del VI
e insuficiencia cardiaca107. La apnea del sueño, la
106
enfermedad del hígado graso no alcohólico y otros
trastornos metabólicos también se han asociado con
una mayor rigidez aórtica, mientras que la actividad
física se asocia con una menor rigidez aórtica en el
FHS.108–111. El laboratorio de función vascular también
describió los correlatos clínicos, la heredabilidad112y
relaciones entre la dilatación mediada por el flujo
arterial braquial y la estación y el esfuerzo cortante
hiperémico local113,114.
2009-presente
El FHS ha introducido modalidades de imágenes más
avanzadas, como la resonancia magnética cardíaca,
en las últimas dos décadas, complementando así la
recopilación de datos en este dominio con otros
estudios de cohortes, incluido el Estudio multiétnico
de aterosclerosis (MESA). En 2008–2011, los
participantes de las cohortes Offspring y Third-
Generation se sometieron a tomografías
computarizadas multidetector del tórax y el
abdomen. Estos datos se han utilizado, por ejemplo,
para investigar las correlaciones clínicas y la
importancia de la calidad y
P ers P ectivos
circulante asociado
biomarcadores
• factor de crecimiento similar a la insulina I
• Proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a
la insulina
• Proteína C-reactiva
• β-Factor de crecimiento nervioso
• leptina
• receptor de leptina
• α-Fetuín
• resistir
• Grelina
• Proteína de unión a retinol 4
• Proteína de unión a ácidos grasos 4
• Adiponectina
• hormonas sexuales
• Hemoglobina
• hematocrito
• Glucosa en ayunas
• Hemoglobina A1c
• triglicéridos
• Citoquinas (IL-6, TNF y TNF
receptor 2)
• cortisol
• Insulina
• Vitamina D
• folato
• Vitamina B12y B6
• vitamina e
distribución del contenido de grasa subcutánea
versus visceral en diferentes depósitos en relación
con el riesgo de enfermedad cardíaca clínica y
subclínica115–121. El estudio sobre los niveles de calcio
arterial coronario (CAC) derivados de TC
multidetector (recopilación de datos a partir de
1998) también ha aportado información importante
desde una perspectiva de prevención primaria: los
datos han ayudado a definir valores normativos en
hombres y mujeres.122, información adicional sobre
los correlatos clínicos de CAC123,124, reveló los
determinantes de la progresión de la puntuación
CAC y contribuyó a nuestra comprensión de la
importancia pronóstica de CAC en la comunidad125–
128 .
Los estudios de resonancia magnética cardíaca se
realizaron en la cohorte Offspring entre 2002 y 2006.
Estos datos han contribuido a definir valores de
referencia de los volúmenes, la masa y la función sistólica
del VI y el ventrículo derecho en la comunidad.129–131. Los
estudios basados en resonancia magnética también han
establecido la importancia pronóstica de la estructura del
VI y las anomalías del movimiento de la pared en el riesgo
de desarrollar eventos cardiovasculares.132,133. Brain MRI
también se ha realizado en todos los participantes de la
cohorte Offspring, a partir de 1999–2002, con fondos del
Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU.
Estos datos han proporcionado información importante,
como los valores de referencia para las medidas
cerebrales derivadas de imágenes; la relación entre la
carga de factores de riesgo subclínicos, los
biomarcadores circulantes
P ers P ectivos

Tabla 2 |Fenotipos de diferentes sistemas de órganos recogidos en el Estudio de Framingham

Organo diagnósticos pruebas anatómicas Pruebas funcionales Biomarcadores circulantes

Ojos • Catarata Examen de la vista Visión N/A

• Glaucoma
• Retinopatía diabética
• Degeneración macular
Orejas • Hipoacusia (sensineural, otoscopia • Pruebas de audición N/A

ósea o congénita) • Cuestionarios de audición

• enfermedad de Menière
Tiroides y • Hipotiroidismo o N/A N/A • Hormona estimulante de la tiroides
paratiroides hipertiroidismo • Triyodotironina (T3)
glándulas • Coto • Tiroxina (T4)
• hiperparatiroidismo • Hormona paratiroidea
(primario, secundario o • California
2+

terciario) • Fosfato
Cerebro • Demencia (todas las causas, Resonancia magnética cerebral • mini-estado mental • Apolipoproteína E
Alzheimer o vasculares) examen • β-Amiloide
• esclerosis diseminada • Batería neuropsicológica • Clústerin
• Accidente cerebrovascular (ataque (memoria verbal, memoria y • Tau
isquémico transitorio, isquémico o organización visuoespacial, • Factor neurotrófico derivado del
hemorrágico) exploración visual, cerebro
• Depresión velocidad, nuevos aprendizajes, • β-Factor de crecimiento nervioso
• Ansiedad razonamiento abstracto y denominación)
• tumores cerebrales
Corazón • Insuficiencia cardiaca • TC cardiaca • auscultación cardiaca • Péptido natriurético tipo B
• Infarto de miocardio • Radiografía de tórax • Electrocardiografía • Péptido natriurético auricular N-
• insuficiencia coronaria • Ecocardiografía • Monitoreo holter terminal
• Angina de pecho • resonancia magnética cardiaca • Ecocardiografía • Troponina I (ensayo de alta
• Fibrilación auricular • resonancia magnética cardiaca sensibilidad)
• Bloqueo de rama del haz y • Prueba de esfuerzo con ejercicio • ST2 soluble
bloqueo auriculoventricular
• enfermedad valvular
Grandes arterias • Claudicación intermitente • Abdominal • Ultrasonografía carotídea • Metaloproteinasas de la matriz
• aneurisma aórtico ultrasonografía • Velocidad de la onda del pulso • Homocisteína
• Disección aórtica • TC de aorta carotídeo-femoral • Renina-aldosterona
• Presión arterial • Colesterol (total, HDL, LDL
• Tonometría arterial periférica y VLDL)
• lipoproteína (a)
• Subfracciones de
apolipoproteínas (A1, B48,
B100, CI, CII, E, H y J)
• mieloperoxidasa
• Quimiocinas: monocitos
proteína quimioatrayente 1

Arterias pequeñas • fenómeno de Raynaud Resonancia magnética cerebral Dilatación mediada por flujo • Óxido nítrico exhalado
• Hemorragias microvasculares en el cerebro • Factor de crecimiento endotelial
vascular A y su receptor
• Dimetilarginina
asimétrica y simétrica
sistema venoso • Trombosis venosa profunda Examen físico N/A • d-dímero
y hemostasia • Embolia pulmonar (venas varicosas) • fibrinógeno
• Factor de coagulación VIII
• factor de von willebrand
• Inhibidor del activador del
plasminógeno 1
• Reactividad plaquetaria
• isoprostanos
• Masa y actividad de
fosfolipasa A2 asociada a
lipoproteínas
• osteoprotegerina
• Selectinas (selectina P y
ligando CD40)
Pulmones • Asma • Radiografía de tórax Prueba de función pulmonar Inmunoglobulina E
• Obstrucción crónica • TAC de tórax (espirometría)
enfermedad pulmonar
• Enfisema
• Alergia
• Fibrosis pulmonar

www.nature.com/nrcardio

Cuadro 2 (continuación) |Fenotipos de diferentes sistemas de órganos recogidos en el Estudio de Framingham
Organo diagnósticos
musculoesquelético • Osteoporosis
sistema • Fracturas
Hígado • Hepatitis
• Enfermedad del hígado graso no
alcohólico
• Cirrosis
• Cánceres
• Enfermedad de cálculos biliares
Riñón y • enfermedad renal cronica
vías urinarias • Cálculos renales
• Cánceres
NA, no aplicable.
y el volumen total del cerebro y las
hiperintensidades de la materia blanca; y la
asociación entre estas medidas de daño
cerebral subclínico y la incidencia de
demencia57,134–139.
La importancia de las redes sociales para desarrollar
hábitos de vida poco saludables también se investigó en
la FHS al aprovechar los datos de los participantes sobre
amigos y familiares. Christakis y colegas informaron en
2007 y 2008 que tanto la obesidad como los hábitos de
fumar se agrupan en las redes sociales dentro de la FHS y
que el abandono del hábito de fumar y la propagación de
la obesidad tienden a ocurrir en grupos de personas
interconectadas.140,141. Informes posteriores destacaron
que las elecciones de alimentos también se agrupan en
las redes sociales.142, y los amigos tienden a parecerse
genéticamente143.
La FHS también ha estado a la vanguardia de la
investigación genómica durante los últimos 15 años.
(higo.3). El FHS estuvo entre las primeras cohortes
epidemiológicas en tener datos de polimorfismo
de un solo nucleótido (SNP) en todo el genoma a
través del Proyecto 100K (Affymetrix 100K
GeneChip), que fue seguido rápidamente en 2007
por la iniciativa Framingham SNP Health
Association Resource (SHARe)144. La iniciativa
SHARe fue uno de los primeros estudios líderes
que contribuyó con datos a la formación del
Centro Nacional de Información Biotecnológica
(NCBI)Base de datos de Genotipos y Fenotipos
(dbGaP), y el FHS sigue siendo uno de los
mayores contribuyentes de datos.
Posteriormente, también se introdujeron en el
FHS chips de todo el genoma con datos
genotipados más densos (Affymetrix Gene Chip
500K Array Set y 50K Human Gene Focused
Panel), así como Illumina Omni 1M Array en la
cohorte Offspring, Affymetrix Biobank 600K Array
Set en las cohortes Omni 1 y Omni 2 y Illumina
Exome BeadArray en las cohortes Offspring y
Third-Generation.
Reseñas de la naturaleza|Cardiología
P ers P ectivos
pruebas anatómicas Pruebas funcionales Biomarcadores circulantes
• radiografía de rodilla • Velocidad de marcha N/A
• Densidad mineral del hueso • Fuerza muscular
• Rayos X de doble energía
absorciometría (total-
organismo y regional)
• TC ósea
• TC de hígado N/A • Alanina aminotransferasa
• Exploración física • Aspartato transaminasa
(agrandamiento del hígado) • Fosfato alcalino
• bilirrubina
• γ-Glutamil transferasa y sus
subfracciones
TAC de riñón Mancha de orina (contenido de albúmina, • creatinina
hematuria) • Cistatina C
• Ácido úrico
Se secuenció un subconjunto de muestras de ADN de Desde 2014, la FHS ha obtenido secuencias
la cohorte de Framingham en el Instituto Nacional del genoma completo de 4100 individuos de
del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) las tres generaciones como parte del
Proyecto de secuenciación de exoma de gran programa Trans-Omics for Precision Medicine
oportunidad(IR-ESP)145, proporcionando información (TOPMed) del NHLBI, que mejorará nuestra
de variantes de novo que fue crítica en el diseño de comprensión de las contribuciones genéticas
matrices de exomas y utilizada en estudios genéticos
de Framingham146–150. Estos datos se han utilizado en
numerosas publicaciones colaborativas a través de
varios consorcios, como Cohorts for Heart and Aging Caja 2 |Criterios de la FHS para el diagnóstico de IC
Research in Genomic Epidemiology (CHARGE). El diagnóstico de insuficiencia cardíaca (IC) requiere dos
criterios mayores, o uno mayor más dos menores:
Como parte del consorcio CHARGE, se han estudiado
Criterios principales
múltiples rasgos y medidas en el FHS: varias
• Reflujo hepatoyugular
variantes genéticas se han asociado con una
variedad de rasgos, como presión arterial, IMC y
• Distensión de la vena del cuello (posición no supina)
otros factores de riesgo vascular, cardiopatía • Aumento de la presión venosa (>16 cmH2O de
la aurícula derecha)
coronaria, fibrilación auricular, estenosis aórtica,
enfermedad renal crónica, demencia y longevidad151 • Disnea paroxística nocturna
.
–159 • Estertores en presencia de disnea
El FHS también ha medido otros tipos de datos inexplicable
'ómicos' para impulsar vías de investigación • Edema pulmonar agudo en registros
adicionales y análisis de datos integradores. Estos hospitalarios
han incluido mediciones de metilación del ADN en • Un tercer sonido cardíaco (S3, galope ventricular)
todo el genoma en las cohortes de descendientes y • Aumento del tiempo de circulación (> 24 s del brazo a
de tercera generación. Los niveles de expresión la lengua)
génica (ARN) de todo el genoma (en muestras de • Cardiomegalia y congestión hiliar pulmonar en
sangre total) mediante microarrays se han medido en la radiografía o aumento del tamaño del
las cohortes de descendientes y de tercera corazón
generación, así como mediciones cuantitativas de • Autopsia con evidencia de edema
ARN de PCR en tiempo real a gran escala en pulmonar o cardiomegalia
leucocitos y plaquetas. Estos datos de metilación y
Criterios menores
ARN han proporcionado nuevos conocimientos sobre
• tobilloedema
la genética y los mecanismos causales de numerosos
• tos nocturna
loci.160–170. Se han realizado estudios de panel de
proteómica y metabolómica en las cohortes
• Taquicardia (frecuencia cardíaca >120 lpm)
Offspring y Third-Generation. Estos estudios han • Efusiones pleurales
llevado a estudios funcionales adicionales de varios • hepatomegalia
genes y vías.171–179. Además de una mejor • disnea de esfuerzo
comprensión de los factores de riesgo de la • Disminución de la capacidad vital en un tercio de los
enfermedad, estos datos ómicos también podrían registros máximos
contribuir a identificar objetivos farmacológicos
FHS, Framingham Heart Study.
potenciales.
P ers P ectivos

a Marcadores genéticos Marcadores funcionales aumentaron significativamente sus niveles de actividad

física en comparación con el grupo de control)184. Una
2007 A O encuesta preliminar indicó que la e-epidemiología podría
Proyecto 100K OAM La expresion genica
100,000 GR
AGMR
T
SNP CC en sangre entera ser factible en la FHS, y el 87 % del 80 % de los que

T
• norte=1,345
muestras

A
(Generaciones 1 y 2) respondieron informaron un uso regular de Internet.185.
• 100K Affymetrix • norte=5,622
Actualmente, se han desarrollado aplicaciones para
(Generaciones 2 y 3)

Compartir 550.000 • GeneChip Humano dispositivos iPhone y Android en las que los participantes
SNP Panel personalizado de pueden tomar en línea algunos de los cuestionarios de
• norte=9,300 matriz Exon 1.0 ST
(Generaciones 1, 2 y 3) examen de visita a la clínica de investigación planificados
• 500K Affymetrix más de FHS después de asistir a la clínica de investigación y
50K Affymetrix ARN microARN
suplemento • norte=5,718 proporcionar valores de frecuencia cardíaca, actividad y
4,3 millones (Generaciones 2 y 3) presión arterial medidos en entornos ambulatorios ( e-
• norte=2500 (2ª generación)
SNP
FHS).
• Ilumina humano Omni

metilación del ADN

GO-ESP
• norte=4.243 (2ª generación) direcciones futuras
• norte=463 datos del exoma ADN • humano infinito
• Analizador de genoma IIx, metilación Metilación La FHS ha sido uno de los estudios más importantes para
HiSeq 2000 450 BeadChip la salud cardiovascular a nivel mundial. El firme
ADN establecimiento de la hipertensión, la dislipidemia, el
CARGO-S metilación,
• norte=2100 genoma completo, metabolito tabaquismo y la diabetes como factores de riesgo de ECV
proteómica
exoma completo y perfilado impulsó los ensayos clínicos controlados y aleatorizados
datos de secuencia dirigida y ARN • norte=4500
que condujeron al posterior desarrollo e implementación
• HiSeq 2000, SOLiD4 secuenciación (Generaciones 2 y 3)
de tratamientos efectivos para estas afecciones. La
TOPMed reducción específica de los factores de riesgo se ha
• norte=4100 (Generaciones 2 y 3) traducido en una incidencia significativamente menor de
• genoma completo varias enfermedades cardiovasculares en el mundo
secuenciación
occidental.186. Sin embargo, a pesar de que tanto la
2019
inactividad física como la obesidad se identificaron como
precursores importantes de las ECV desde la década de
1970, estos dos factores de riesgo siguen siendo desafíos
b importantes que deben abordarse en el futuro. Los
SNP y GWAS informes preliminares sobre personas jóvenes en el
mundo occidental sugieren además que el riesgo de CVD
metilación del ADN
podría estar aumentando nuevamente debido a hábitos
secuenciación de ARN de vida cada vez más adversos y poco saludables.187. Por
Minería de datos y
inteligencia artificial lo tanto, siguen siendo una importante prioridad de
metabolómica
Integración de grandes datos investigación los estudios adicionales destinados a
y ómicas funcionales Nuevos métodos estadísticos
proteómica abordar cómo se pueden revertir estas tendencias

biología integrativa adversas en la obesidad, la inactividad física y la diabetes.

Exposoma (ambiente)

microbioma
Aunque la FHS sigue siendo importante en estos
Riqueza de fenotipos
aspectos, con la demografía cambiante de los EE. UU.,
una epidemiología cambiante de las enfermedades
Figura 3 |Desarrollos temporales en epidemiología molecular en el Framingham Heart Study. a|La línea de
cardiovasculares y la formación de las llamadas
tiempo muestra la recopilación de datos genómicos en el Framingham Heart Study con detalles de proyectos y
megacohortes, el papel de la FHS ha cambiado en los
mediciones específicos.b|El futuro de la epidemiología molecular implica la integración de múltiples mediciones y
últimos 70 años. No obstante, la FHS sigue siendo una
fuentes de datos para mejorar nuestra comprensión biológica de los factores de riesgo y los procesos de enfermedad.
estrella polar para los estudios de cohortes
CHARGE, Cohortes para la Investigación del Corazón y el Envejecimiento en Epidemiología Genómica; GO-ESP, Proyecto
de Secuenciación del Exoma de Gran Oportunidad; GWAS, estudio de asociación del genoma completo; SHARe, Recurso epidemiológicas, para comprender las tendencias en los

de la Asociación de Salud SNP; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido; TOPMed, Trans-Omics para Medicina de
Precisión.
a las enfermedades comunes. Tener datos
genéticos extensos sobre los participantes
aumenta la posibilidad de encontrar resultados
clínicamente procesables y el potencial de
devolver esta información a los participantes y
proveedores de atención. La FHS ha sido una
de los estudios de cohortes a la vanguardia para
abordar este problema y ha iniciado algunas
notificaciones limitadas de los participantes de la
investigación180–183.
En los últimos 5 años, el concepto de
epidemiología electrónica ha sido introducido en
la ESF a través del Behavioural
Prueba de incentivos de economía Framingham (BE
FIT)184. En este primer estudio de prueba de
concepto, una muestra de 200 participantes de la
FHS se asignó aleatoriamente (1:1) a placebo o 12
semanas de entrada electrónica personal para
aumentar sus niveles de actividad física, lo que
pareció funcionar (el grupo de intervención
factores de riesgo y la enfermedad (debido a su larga
duración y la adjudicación exhaustiva de los puntos
finales, a diferencia de muchas mega-cohortes, que a
menudo se basan en datos de registro) y para
comprender qué se puede hacer para reducir el riesgo y
la carga de las enfermedades cardiovasculares. Además,
la ESF ha sido y seguirá siendo una institución importante
para la formación de epidemiólogos, bioestadísticos y
bioinformáticos en ECV (la ESF ha formado
> 90 becarios en las últimas tres décadas). Además,
en virtud de fenotipado rico y profundo a través
de sus generaciones y la especialización en factores
de riesgo de ECV y evidente

www.nature.com/nrcardio

enfermedad, la FHS es de gran importancia en el
campo de la epidemiología molecular(higo.3).
Debido a la dedicación de sus participantes,
personal e investigadores, la FHS también
contribuirá de manera importante al mayor
desarrollo e implementación de la e-epidemiología.
De hecho, se están realizando nuevos esfuerzos
para expandir y aprovechar la base de datos
transómica de FHS para análisis de biología de
sistemas, evaluación del microbioma de las heces y
vigilancia electrónica de los participantes de FHS.
Actualmente, también se están recopilando nuevos
datos adicionales sobre las pruebas de ejercicio
cardiopulmonar, lo que contribuirá a ampliar
nuestra comprensión mecánica del papel central
de las interacciones cardiopulmonares en el
desarrollo de diversas formas de ECV, incluida la
insuficiencia cardíaca.
Conclusiones
El campo de la epidemiología de las ECV ha
cambiado sustancialmente en las últimas décadas, y
la FHS se ha adaptado y adoptado estos cambios,
junto con otras cohortes hermanas.
Actualmente, una cantidad cada vez mayor de datos de
varias cohortes está disponible a través de los principales
repositorios de datos, lo que facilita mucho el acceso a los
datos por parte de los investigadores que no están
afiliados formalmente a la FHS. El Consorcio de
colaboración entre cohortes y también se han formado
otros esfuerzos de consorcio, como el consorcio CHARGE
. Es probable que estas colaboraciones sean cada vez
151
más importantes a medida que aumenten el poder
estadístico, reproduzcan resultados importantes y
esclarezcan la heterogeneidad de las asociaciones entre
diferentes estudios de cohortes que podrían indicar
diferencias inherentes en la muestra del estudio, en parte
relacionadas con diferentes períodos de calendario de
observaciones, diferentes ubicaciones geoespaciales y
diversos composición étnica. Los datos están disponibles
para los investigadores de todo el mundo a través de
dbGaP (destinado a estudios genéticos y genómicos) y el
Centro de Coordinación de Información sobre
Repositorios de Datos y Muestras Biológicas(BioLINCC;
destinado a epidemiología no genómica). La FHS es una
de las cohortes con fenotipos más densos y es la cohorte
financiada por los NIH a la que tienen acceso la mayoría
de los investigadores. Alentamos encarecidamente y
damos la bienvenida a los investigadores a utilizar la gran
cantidad de datos disponibles en la FHS para responder a
sus preguntas de investigación.
charlotte andersson1,2*, Andrew D. Johnson1,3,
Emelia J. Benjamín 1,4,5, Daniel Levy1,3,4y
1,4,5*
Ramachandran S. Vasan
1Estudio del corazón de Framingham de la Universidad de Boston y del
Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, Framingham,
MA, EE. UU.
2Departamento de Cardiología, Gentofte and Herlev
Hospital, Herlev, Dinamarca.
Reseñas de la naturaleza|Cardiología
Rama de Ciencias de la Población, Instituto Nacional del
3 21Wolf, PA, D'Agostino, RB, Kannel, WB, Bonita, R. & Belanger, AJ
Corazón, los Pulmones y la Sangre, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.
Secciones de Medicina Preventiva y Cardiología, Departamento de
4
Medicina de Evans, Facultad de Medicina de la Universidad de
Boston, Boston, MA, EE. UU.
Departamento de Epidemiología, Facultad de Salud Pública
5 (1983).
de la Universidad de Boston, Boston, MA, EE. UU.
* correo electrónico:ca@heart.dk;vasan@bu.edu
https://doi.org/10.1038/s41569-019-0202-5
Publicado en línea xx xx xxxx
1. Oppenheimer, GM Convertirse en el estudio de Framingham
1947–1950.Soy. J. Salud Pública95, 602–610 (2005).
2. Mahmood, SS, Levy, D., Vasan, RS & Wang, TJ El estudio del
corazón de Framingham y la epidemiología de las
enfermedades cardiovasculares: una perspectiva histórica.
Lanceta 383, 999–1008 (2014).
3. Dawber, TR, Meadors, GF y Moore, FE Jr. Enfoques
epidemiológicos de las enfermedades cardíacas: el
estudio de Framingham.Soy. J. Salud Pública Salud de las
Naciones41, 279–281 (1951).
4. Feinleib, M., Kannel, WB, Garrison, RJ, McNamara, PM
y Castelli, WP El estudio de descendencia de
Framingham. Diseño y datos preliminares.Anterior
Medicina.4, 518–525 (1975).
5. Splansky, GL et al. La cohorte de tercera generación del
estudio del corazón de Framingham del Instituto Nacional
del Corazón, los Pulmones y la Sangre: diseño,
reclutamiento y examen inicial.Soy. J. Epidemiol.165, 1328–
1335 (2007).
6. Dawber, TR, Moore, FE & Mann, GV Cardiopatía
coronaria en el estudio de Framingham.Soy. J. Salud
Pública Salud de las Naciones47, 4–24 (1957).
7. Kannel, WB, Dawber, TR, Kagan, A., Revotskie, N. y Stokes, J.
3rd. Factores de riesgo en el desarrollo de enfermedad
coronaria: seis años de experiencia de seguimiento. El estudio
de Framingham.Ana. Interno. Medicina.55, 33–50 (1961).
8. Doyle, JT, Dawber, TR, Kannel, WB, Heslin, AS & Kahn, HA
Tabaquismo y cardiopatía coronaria. Experiencia
combinada de los estudios de Albany y Framingham.N.
ingl. J.Med.266, 796–801 (1962).
9. Doyle, JT, Dawber, TR, Kannel, WB, Kinch, SH & Kahn, HA
La relación del tabaquismo con la cardiopatía coronaria:
el segundo informe de la experiencia combinada de los
estudios masivos de Albany, NY y Framingham.JAMA190,
886–890 (1964).
10Moser, M. Perspectivas históricas sobre el manejo de la
hipertensión.J. Clin. hipertensos. (Greenwich)8, 15–20
(2006).
11Kannel, WB, Wolf, PA, Verter, J. & McNamara, PM Evaluación
epidemiológica del papel de la sangre
presión en carrera. El estudio de Framingham.JAMA
214, 301–310 (1970).
12Kannel, WB, Castelli, WP, McNamara, PM, McKee, PA y
Feinleib, M. Papel de la presión arterial en el desarrollo
de insuficiencia cardíaca congestiva. El estudio de
Framingham.N. ingl. J.Med.287, 781–787 (1972).
13McKee, PA, Castelli, WP, McNamara, PM y Kannel, WB La
historia natural de la insuficiencia cardíaca congestiva:
el estudio de Framingham.N. ingl. J.Med.285, 1441–
1446 (1971).
14Wolf, Pensilvania, Dawber, TR, Thomas, HE Jr.
& Kannel, WB Evaluación epidemiológica de la fibrilación auricular
crónica y el riesgo de accidente cerebrovascular: el estudio de
Framingham.Neurología28, 973–977 (1978).
15.Kannel, WB, Hjortland, M. & Castelli, WP Papel de la diabetes en
la insuficiencia cardíaca congestiva: el estudio de
Framingham.Soy. J. Cardiol.34, 29–34 (1974).
dieciséis.Izzo, JL Jr., Levy, D. & Black, Declaración de asesoramiento clínico de recursos
humanos. Importancia de la presión arterial sistólica en los estadounidenses
mayores.Hipertensión35, 1021–1024 (2000).
17Kannel, WB & McGee, DL Diabetes y enfermedad
cardiovascular. El estudio de Framingham.JAMA 241,
2035–2038 (1979).
18Benjamín, EJ et al. Factores de riesgo independientes para la
fibrilación auricular en una cohorte basada en la población.
El estudio del corazón de Framingham.JAMA271, 840–844
(1994).
19Ho, KK, Pinsky, JL, Kannel, WB y Levy, D. La epidemiología de la
insuficiencia cardíaca: el estudio de Framingham.
Mermelada. Col. Cardiol.22, 6A–13A (1993).
20Kannel, WB y Shurtleff, D. El estudio de Framingham. Los
cigarrillos y el desarrollo de claudicación intermitente.
Geriatría28, 61–68 (1973).
P ers P ectivos
Fumar cigarrillos como factor de riesgo de accidente
cerebrovascular. El estudio de Framingham.JAMA259,
1025-1029 (1988).
22Castelli, WP, Abbott, RD & McNamara, PM Estimaciones
resumidas del colesterol utilizadas para predecir la
enfermedad coronaria.Circulación67, 730–734
23Kannel, WB Nivel habitual de actividad física y riesgo de
enfermedad coronaria: el estudio de Framingham.
Poder. Medicina. Asoc. j96, 811–812 (1967).
24Hubert, HB, Feinleib, M., McNamara, PM y Castelli, WP La
obesidad como factor de riesgo independiente de
enfermedad cardiovascular: un seguimiento de 26 años de
los participantes en el Framingham Heart Study.
Circulación67, 968–977 (1983).
25Sagie, A., Larson, MG & Levy, D. La historia natural de la
hipertensión sistólica aislada limítrofe.N. ingl. J.Med.329,
1912–1917 (1993).
26Vasan, RS et al. Riesgo residual de por vida de desarrollar
hipertensión en mujeres y hombres de mediana edad:
el estudio del corazón de Framingham.JAMA287,
1003–1010 (2002).
27Lloyd-Jones, DM et al. Riesgo de por vida para el desarrollo de
fibrilación auricular: el estudio del corazón de Framingham.
Circulación110, 1042–1046 (2004).
28Lloyd-Jones, DM et al. Riesgo de por vida de enfermedad coronaria por
niveles de colesterol en edades seleccionadas. Arco. Interno.
Medicina.163, 1966-1972 (2003).
29Staerk, L. et al. Riesgo de por vida de fibrilación auricular según
niveles óptimos, limítrofes o elevados de factores de riesgo:
estudio de cohortes basado en datos longitudinales del
Framingham Heart Study.BMJ361, k1453 (2018).
30Weng, LC et al. Predisposición genética, carga de factores de
riesgo clínicos y riesgo de por vida de fibrilación auricular.
Circulación137, 1027–1038 (2018).
31Wilson, PW et al. Predicción de enfermedad coronaria
utilizando categorías de factores de riesgo.Circulación97,
1837–1847 (1998).
32.Panel de expertos sobre detección, evaluación y tratamiento del
colesterol alto en sangre en adultos. Ejecutivo
resumen del tercer informe del Panel de expertos sobre
detección, evaluación y tratamiento del colesterol alto en
sangre en adultos del Programa Nacional de Educación sobre
el Colesterol (NCEP) (Panel de tratamiento de adultos III).JAMA
285, 2486–2497 (2001).
33.Pencina, MJ et al. Predicción del riesgo de enfermedad
cardiovascular a 30 años: el estudio del corazón de
Framingham. Circulación119, 3078–3084 (2009).
34.Kannel, WB et al. Perfil para la estimación del riesgo de
insuficiencia cardiaca.Arco. Interno. Medicina.159, 1197–
1204 (1999).
35.Schnabel, RB et al. Desarrollo de una puntuación de riesgo
de fibrilación auricular (Framingham Heart Study):
un estudio de cohorte basado en la comunidad.Lanceta373
, 739–745 (2009).
36.D'Agostino, RB, Wolf, PA, Belanger, AJ & Kannel, WB Perfil de
riesgo de accidente cerebrovascular: ajuste por medicación
antihipertensiva. El estudio de Framingham. Ataque25, 40–43
(1994).
37.D'Agostino, RB et al. Valoración primaria y posterior
del riesgo coronario: nuevos resultados del Estudio
Framingham.Soy. corazón j139, 272–281 (2000).
38.Parikh, NI et al. Una puntuación de riesgo para predecir la incidencia de
hipertensión a corto plazo: el estudio del corazón de Framingham.
Ana. Interno. Medicina.148, 102–110 (2008).
39.Levy, D. et al. Hipertrofia ventricular izquierda detectada
ecocardiográficamente: prevalencia y factores de riesgo. El
estudio del corazón de Framingham.Ana. Interno. Medicina.
108, 7-13 (1988).
40Levy, D. et al. Criterios ecocardiográficos para la hipertrofia
ventricular izquierda: el estudio del corazón de Framingham.
Soy. J. Cardiol.59, 956–960 (1987).
41.Vasan, RS, Larson, MG, Levy, D., Evans, JC & Benjamin, EJ
Distribución y categorización de mediciones
ecocardiográficas en relación con los límites de
referencia: el Framingham Heart Study: formulación de
una clasificación específica por altura y sexo y su
prospectiva validación.Circulación96, 1863–1873 (1997).
42.Vasan, RS, Larson, MG, Benjamin, EJ & Levy, D. Valores de
referencia ecocardiográficos para el tamaño de la raíz aórtica:
el estudio del corazón de Framingham.Mermelada. Soc.
ecocardiograma8, 793–800 (1995).
43.Lieb, W. et al. Seguimiento longitudinal de la masa del ventrículo
izquierdo durante el curso de la vida adulta: correlaciones
clínicas del cambio a corto y largo plazo en el Framingham
Offspring Study.Circulación119, 3085–3092 (2009).
P ers P ectivos
44.Levy, D., Garrison, RJ, Savage, DD, Kannel, WB y Castelli,
WP Implicaciones pronósticas de
masa ventricular izquierda determinada
ecocardiográficamente en el Framingham Heart Study.N.
ingl. J.Med. 322, 1561-1566 (1990).
45.Vasan, RS, Larson, MG, Benjamin, EJ, Evans, JC & Levy, D. La
dilatación del ventrículo izquierdo y la
riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en
personas sin infarto de miocardio.N. ingl. J.Med.
336, 1350–1355 (1997).
46.Wang, TJ y col. Historia natural de la disfunción sistólica
ventricular izquierda asintomática en la comunidad.
Circulación108, 977–982 (2003).
47.Cheng, S. et al. Correlatos de los índices ecocardiográficos
de remodelación cardíaca a lo largo de la vida adulta:
observaciones longitudinales de la
Estudio del corazón de Framingham.Circulación122, 570–578
(2010).
48.Vasan, RS et al. Insuficiencia cardíaca congestiva en sujetos con
fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal versus
reducida: prevalencia y mortalidad en una cohorte
poblacional.Mermelada. Col. Cardiol.33, 1948-1955 (1999).
49.Vasan, RS et al. Epidemiología de la disfunción sistólica del
ventrículo izquierdo e insuficiencia cardiaca en el
Estudio de Framingham: un estudio ecocardiográfico
durante 3 décadas.JACC Cardiovascular. Imágenes11,
1–11 (2018).
50Lauer, MS, Larson, MG, Evans, JC & Levy, D. Asociación
de dilatación ventricular izquierda y
hipertrofia con incompetencia cronotrópica en el
Framingham Heart Study.Soy. corazón j137, 903–909
(1999).
51.Lauer, MS, Okin, PM, Larson, MG, Evans, JC y Levy, D. Deterioro
de la respuesta de la frecuencia cardíaca al ejercicio
graduado. Implicaciones pronósticas de la incompetencia
cronotrópica en el Framingham Heart Study. Circulación93,
1520–1526 (1996).
52.Morshedi-Meibodi, A., Larson, MG, Levy, D., O'Donnell, CJ & Vasan, RS
Recuperación de la frecuencia cardíaca después de la prueba de
ejercicio en cinta rodante y riesgo de eventos de enfermedades
cardiovasculares (Estudio del corazón de Framingham).Soy. J.
Cardiol.90, 848–852 (2002).
53.Iván, CS et al. Demencia después de un accidente
cerebrovascular: el estudio de Framingham.Ataque35,
1264–1268 (2004).
54.Seshadri, S. et al. Perfil de riesgo de accidente cerebrovascular,
volumen cerebral y función cognitiva: el estudio de
descendencia de Framingham.Neurología63, 1591-1599
(2004).
55.Seshadri, S. et al. La homocisteína plasmática como factor de
riesgo para la demencia y la enfermedad de Alzheimer.N.
ingl. J.Med.346, 476–483 (2002).
56.Elias, MF, Elias, PK, Sullivan, LM, Wolf, PA & D'Agostino,
RB Menor función cognitiva en presencia de
obesidad e hipertensión: la
Estudio del corazón de Framingham.En t. J. Obes. Relativo
metab. Desorden.27, 260–268 (2003).
57.Debette, S. et al. La exposición a factores de riesgo vascular en la
mediana edad acelera el envejecimiento estructural del cerebro y el
deterioro cognitivo.Neurología77, 461–468 (2011).
58.Myers, RH et al. Asociación de la apolipoproteína E
epsilon4 con la demencia en un estudio
poblacional: el Estudio de Framingham.Neurología
46, 673–677 (1996).
59.Elías, MF et al. La fibrilación auricular se asocia con un
menor rendimiento cognitivo en los hijos varones de
Framingham.J. Stroke Cerebrovasc. Dis.15, 214–222
(2006).
60.Nishtala, A. et al. Fibrilación auricular y deterioro cognitivo
en el Framingham Heart Study.Ritmo cardiaco 15, 166–
172 (2018).
61.Lieb, W. et al. Asociación de los niveles de leptina en plasma con la enfermedad de
Alzheimer incidente y las medidas de resonancia magnética del
envejecimiento cerebral.JAMA302, 2565–2572 (2009).
62.Satizabal, CL et al. Incidencia de demencia durante tres
décadas en el Framingham Heart Study.N. ingl. J.Med.
374, 523–532 (2016).
63.Wang, TJ y col. Múltiples biomarcadores y el riesgo de
hipertensión incidente.Hipertensión49, 432–438
(2007).
64.Freitag, MH et al. Niveles de péptido natriurético cerebral en
plasma y seguimiento de la presión arterial en el Framingham
Heart Study.Hipertensión41, 978–983 (2003).
sesenta y cinco.Kathiresan, S. et al. Relaciones transversales de
múltiples biomarcadores de distintas vías biológicas para la
función endotelial de la arteria braquial.Circulación 113, 938–
945 (2006).
66.Adlin, EV, Braitman, LE & Vasan, RS Distribución bimodal de
aldosterona en la hipertensión con renina baja.
Soy. J. Hipertensos.26, 1076–1085 (2013).
67.Shoamanesh, A. et al. Biomarcadores circulantes y accidentes
cerebrovasculares isquémicos incidentes en el Framingham
Offspring Study.Neurología87, 1206–1211 (2016).
68.Andersson, C. et al. Relaciones de las concentraciones
circulantes de GDF-15, ST2 soluble y troponina-I con la
función vascular en la comunidad: el estudio del corazón de
Framingham.aterosclerosis248, 245–251 (2016).
69.Schnabel, RB et al. Relaciones de biomarcadores de
distintas vías fisiopatológicas e incidencia de
fibrilación auricular en la comunidad.Circulación 121
, 200–207 (2010).
70.Schnabel, RB et al. Relación de múltiples biomarcadores
inflamatorios con fibrilación auricular incidente.Soy. J.
Cardiol.104, 92–96 (2009).
71.de Boer, RA et al. Asociación de biomarcadores cardiovasculares
con insuficiencia cardiaca incidente con fracción de eyección
preservada y reducida.JAMA Cardiol.3, 215–224 (2018).
72.Xanthakis, V. et al. Prevalencia, correlatos
neurohormonales y pronóstico de las etapas de
insuficiencia cardíaca en la comunidad.Fallo cardíaco
JACC4, 808–815 (2016).
73.Velagaleti, RS et al. Enfoque multimarcador para la predicción de
la incidencia de insuficiencia cardiaca en la comunidad.
Circulación122, 1700–1706 (2010).
74.Xanthakis, V. et al. Asociación de nuevos biomarcadores de estrés
cardiovascular con hipertrofia y disfunción ventricular
izquierda: implicaciones para la detección.Mermelada.
Asociación del corazón2, e000399 (2013).
75.Fox, CS et al. Un enfoque de múltiples marcadores para
predecir la ERC y la microalbuminuria incidentes.
Mermelada. Soc. nefrol.21, 2143–2149 (2010).
76.O'Seaghdha, CM et al. Análisis de un panel de
biomarcadores urinarios para enfermedad renal
incidente y resultados clínicos.Mermelada. Soc. nefrol.
24, 1880–1888 (2013).
77.Puurunen, MK et al. Biomarcadores para la predicción de
tromboembolismo venoso en la comunidad.trombo. Res.
145, 34–39 (2016).
78.Pikula, A. et al. Múltiples biomarcadores y riesgo de
lesión cerebral vascular clínica y subclínica: el
estudio Framingham Offspring.Circulación125,
2100–2107 (2012).
79.Andersson, C. et al. Asociaciones del factor de diferenciación de
crecimiento circulante-15 y las concentraciones de ST2 con lesión
cerebral vascular subclínica y accidente cerebrovascular incidente.
Ataque46, 2568–2575 (2015).
80.Shoamanesh, A. et al. Biomarcadores inflamatorios,
microhemorragias cerebrales y enfermedad de vasos pequeños:
estudio del corazón de Framingham.Neurología84, 825–832
(2015).
81.Puurunen, MK et al. La hiperreactividad plaquetaria del ADP
predice enfermedad cardiovascular en el FHS
(Estudio del corazón de Framingham).Mermelada. Asociación del
corazón7, e008522 (2018).
82.Chouraki, V. et al. Plasma amiloide-beta y riesgo de
enfermedad de Alzheimer en el Framingham Heart
Study. Demencia de Alzheimer.11, 249–257 (2015).
83.Tan, ZS et al. Marcadores inflamatorios y el riesgo de enfermedad
de Alzheimer: el estudio de Framingham.Neurología 68, 1902–
1908 (2007).
84.Wang, TJ y col. Múltiples biomarcadores para la predicción de
primeros eventos cardiovasculares mayores y muerte.N.
ingl. J.Med.355, 2631–2639 (2006).
85.Fradley, MG et al. Límites de referencia para el péptido
natriurético de tipo N-terminalpro-B en individuos
sanos (del Framingham Heart Study).Soy. J. Cardiol.
108, 1341–1345 (2011).
86.Cheng, S. et al. Relación de la adiposidad visceral con los
péptidos natriuréticos circulantes en individuos
ambulatorios.Soy. J. Cardiol.108, 979–984 (2011).
87.Wang, TJ y col. Impacto de la obesidad en los niveles de péptido
natriurético en plasma.Circulación109, 594–600 (2004).
88.Sinner, MF et al. Péptido natriurético tipo B y proteína C reactiva
en la predicción del riesgo de fibrilación auricular: el
Consorcio CHARGE-AF de estudios de cohortes basados en la
comunidad.europacedieciséis, 1426–1433 (2014).
89.Wang, TJ y col. Los niveles de péptido natriurético en
plasma y el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.
N. ingl. J.Med.350, 655–663 (2004).
90.Vasan, RS et al. Péptidos natriuréticos plasmáticos para el cribado
comunitario de la hipertrofia ventricular izquierda y la
disfunción sistólica: el estudio del corazón de Framingham.
JAMA288, 1252–1259 (2002).
91.Tsuji, H. et al. Reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y
el riesgo de mortalidad en una cohorte de ancianos. El estudio del
corazón de Framingham.Circulación90, 878–883 (1994).
92.Ho, KK et al. Predicción de la supervivencia en casos de insuficiencia cardíaca y sujetos de
control mediante el uso de sistemas totalmente automatizados
métodos para derivar índices no lineales y
convencionales de la dinámica del ritmo cardíaco.
Circulación96, 842–848 (1997).
93.Tsuji, H. et al. Impacto de la variabilidad reducida de la frecuencia cardíaca en el
riesgo de eventos cardíacos. El corazón de Framingham
Estudiar.Circulación94, 2850–2855 (1996).
94.Benjamín, EJ et al. Impacto de la fibrilación auricular en el riesgo
de muerte: el estudio del corazón de Framingham.Circulación
98, 946–952 (1998).
95.Wang, TJ y col. Relaciones temporales de la fibrilación auricular y
la insuficiencia cardíaca congestiva y su influencia conjunta en
la mortalidad: el estudio del corazón de Framingham.
Circulación 107, 2920–2925 (2003).
96.Santhanakrishnan, R. et al. La fibrilación auricular engendra
insuficiencia cardíaca y viceversa: asociaciones temporales y
diferencias en la fracción de eyección conservada frente a la
reducida.Circulación133, 484–492 (2016).
97.Mitchell, GF et al. Rigidez arterial y eventos
cardiovasculares: el estudio del corazón de
Framingham. Circulación121, 505–511 (2010).
98.Andersson, C. et al. Asociación de la hipertensión de los padres
con la rigidez arterial en la descendencia no hipertensa: el
estudio del corazón de Framingham.Hipertensión 68, 584–589
(2016).
99Kaess, BM et al. Rigidez aórtica, progresión de la presión
arterial e hipertensión incidente.JAMA308, 875–881
(2012).
100.Niiranen, TJ et al. Contribuciones relativas de la rigidez arterial y la
hipertensión a la enfermedad cardiovascular: el estudio del corazón
de Framingham.Mermelada. Asociación del corazón5, e004271
(2016).
101.Maillard, P. et al. Rigidez aórtica, aumento de agua
libre de materia blanca e integridad
microestructural alterada: una lesión continua.
Ataque48, 1567–1573 (2017).
102.Maillard, P. et al. Efectos de la rigidez arterial en la
integridad cerebral en adultos jóvenes del Framingham
Heart Study.Ataque47, 1030–1036 (2016).
103.Pase, MP et al. Asociación de la rigidez aórtica con la cognición y el
envejecimiento cerebral en adultos jóvenes y de mediana edad: el
estudio de cohorte de tercera generación de Framingham.
Hipertensión67, 513–519 (2016).
104.Pase, MP et al. Rigidez aórtica y riesgo de deterioro
cognitivo leve incidente y demencia. Ataque47,
2256–2261 (2016).
105.Shaij, AY et al. Relaciones de rigidez arterial y dilatación
mediada por flujo braquial con fibrilación auricular de nueva
aparición: el estudio del corazón de Framingham.
Hipertensión68, 590–596 (2016).
106.Kaess, BM et al. Relaciones de la hemodinámica central y la rigidez
aórtica con la estructura y función del ventrículo izquierdo: el
estudio del corazón de Framingham.Mermelada. Asociación del
corazón5, e002693 (2016).
107.Tsao, CW et al. Relación de la rigidez arterial central con la incidencia de
insuficiencia cardíaca en la comunidad.Mermelada. Asociación del
corazón4, e002189 (2015).
108.Zachariah, JP et al. Adipocinas circulantes y función
vascular: asociaciones transversales en una cohorte
comunitaria.Hipertensión67, 294–300 (2016).
109.Chami, HA et al. La asociación entre los trastornos
respiratorios del sueño y la rigidez aórtica en una
cohorte comunitaria.Sueño Med.19, 69–74 (2016).
110.Zachariah, JP et al. Predictores metabólicos de cambio en
la función vascular: asociaciones prospectivas de una
cohorte comunitaria.Hipertensión71, 237–242 (2018).
111.Andersson, C. et al. Actividad física medida por acelerometría y
sus asociaciones con la estructura cardíaca y la función
vascular en adultos jóvenes y de mediana edad.Mermelada.
Asociación del corazón4, e001528 (2015).
112.Benjamín, EJ et al. Correlatos clínicos y heredabilidad de la
dilatación mediada por flujo en la comunidad: la
Estudio del corazón de Framingham.Circulación109, 613–619
(2004).
113.Widlansky, ME y col. Relación de la estación y la
temperatura con la vasodilatación mediada por
flujo dependiente del endotelio en sujetos sin
evidencia clínica de enfermedad cardiovascular (del
Framingham Heart Study).Soy. J. Cardiol.100, 518–
523 (2007).
114.Mitchell, GF et al. Tensión de cizallamiento local y
dilatación mediada por flujo de la arteria braquial:
el estudio del corazón de Framingham.Hipertensión44,
134–139 (2004).
115.Lee, JJ et al. Asociaciones transversales de densidad de tejido
adiposo y adipoquinas derivadas de tomografía
computarizada (TC): el estudio del corazón de Framingham.
Mermelada. Asociación del corazón5, e002545 (2016).
www.nature.com/nrcardio

116.Murabito, JM et al. La actividad física de moderada a vigorosa
con acelerometría está asociada con el tejido adiposo visceral
en adultos.Mermelada. Asociación del corazón4, e001379
(2015).
117.Lee, JJ, Pedley, A., Hoffmann, U., Massaro, JM & Fox, CS
Asociación de cambios en la cantidad y calidad de la grasa
abdominal con factores de riesgo de enfermedades
cardiovasculares incidentes.Mermelada. Col. Cardiol.68,
1509-1521 (2016).
118.Rosenquist, KJ y col. Calidad de la grasa y enfermedad
cardiovascular incidente, mortalidad por todas las causas y
mortalidad por cáncer.J. Clin. Endocrinol. metab.100, 227–234
(2015).
119.Rosenquist, KJ y col. Calidad de la grasa visceral y
subcutánea y riesgo cardiometabólico.JACC
Cardiovascular. Imágenes6, 762–771 (2013).
120.Kaess, BM et al. La proporción de grasa visceral a grasa subcutánea, una
métrica de la distribución de la grasa corporal, es un correlato único
del riesgo cardiometabólico.Diabetología 55, 2622–2630 (2012).
121.Mahabadi, AA et al. Asociación de la grasa pericárdica, la
grasa intratorácica y la grasa abdominal visceral con la
carga de enfermedad cardiovascular: la
Estudio del corazón de Framingham.EUR. corazón j
30, 850–856 (2009).
122.Hoffmann, U., Massaro, JM, Fox, CS, Manders, E. y
O'Donnell, CJ Definición de distribuciones normales de
calcio en las arterias coronarias en mujeres y hombres
(del Framingham Heart Study).Soy. J. Cardiol.102, 1136–
1141 (2008).
123.Tsao, CW et al. Relaciones de los niveles de lípidos a largo plazo y
contemporáneos y las puntuaciones de riesgo genético de lípidos con
el calcio de la arteria coronaria en el estudio del corazón de
framingham.Mermelada. Col. Cardiol.60, 2364–2371 (2012).
124.Hwang, SJ y col. Mantenimiento de la salud cardiovascular ideal y
progresión del calcio en las arterias coronarias en hombres y
mujeres de bajo riesgo en el Framingham Heart
Estudiar.Circ. Cardiovasc. Imágenes11, e006209
(2018).
125.Moselewski, F. et al. Concentración de calcio de placas
calcificadas coronarias individuales medida mediante
tomografía computarizada de hileras multidetector.
Circulación 111, 3236–3241 (2005).
126.Preis, SR et al. Elegibilidad de las personas con calcio
arterial coronario subclínico y riesgo intermedio de
enfermedad coronaria para la reclasificación (del
Framingham Heart Study).Soy. J. Cardiol.103, 1710–
1715 (2009).
127.Ferencik, M. et al. La distribución de calcio en las arterias
coronarias es un predictor independiente de eventos
importantes de enfermedad coronaria: resultados del
Framingham Heart Study.Circ. Cardiovasc. Imágenes 10,
e006592 (2017).
128.Hoffmann, U. et al. Predicción de eventos cardiovasculares y
reclasificación del riesgo por calcificación coronaria, aórtica y
valvular en el Framingham Heart Study.
Mermelada. Asociación del corazón5, e003144 (2016).
129.Chuang, ML et al. Valores de referencia de RMC para volúmenes, masa
y fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante análisis
asistido por computadora: el Framingham Heart Study.J. magn.
resonancia Imágenes39, 895–900 (2014).
130.Yeon, SB et al. Impacto de la edad, el sexo y el método de indexación
en los valores de referencia del ventrículo izquierdo de la RM en la
cohorte de descendientes del Framingham Heart Study.J. magn.
resonancia Imágenes41, 1038–1045 (2015).
131.Foppa, M. et al. Volúmenes del ventrículo derecho y función
sistólica por resonancia magnética cardíaca y el impacto del
sexo, la edad y la obesidad en una cohorte seguida
longitudinalmente libre de enfermedad pulmonar y
cardiovascular: el Framingham Heart Study.Circ. Cardiovasc.
Imágenes9, e003810 (2016).
132.Tsao, CW et al. Correlatos subclínicos y clínicos de las anomalías del
movimiento de la pared del ventrículo izquierdo en la
comunidad.Soy. J. Cardiol.107, 949–955 (2011).
133.Tsao, CW et al. Estructura del ventrículo izquierdo y riesgo de eventos
cardiovasculares: un estudio de resonancia magnética cardíaca del
estudio del corazón de Framingham.Mermelada. Asociación del
corazón4, e002188 (2015).
134.Jeerakathil, T. et al. El perfil de riesgo de accidente cerebrovascular predice el
volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca: el estudio de
Framingham. Ataque35, 1857–1861 (2004).
135.Debette, S. et al. Asociación de marcadores de resonancia
magnética de lesión cerebral vascular con accidente
cerebrovascular incidente, deterioro cognitivo leve,
demencia y mortalidad: el estudio de descendencia de
Framingham.Ataque41, 600–606 (2010).
136.Williams, LR et al. Correlatos clínicos de hiperintensidades de
la sustancia blanca cerebral en adultos mayores
cognitivamente normales.Arco. Gerontol. Geriatría50, 127–
131 (2010).
Reseñas de la naturaleza|Cardiología
137.De Carli, C. et al. Medidas de morfología cerebral e infarto en el
estudio del corazón framingham: establecimiento de lo que
es normal.Neurobiol. Envejecimiento26, 491–510 (2005).
138.Au, R. et al. Asociación del volumen de hiperintensidad de la materia
blanca con la disminución del funcionamiento cognitivo: el estudio del
corazón de Framingham.Arco. Neurol.63, 246–250 (2006).
139.Tan, ZS et al. Asociación de desregulación metabólica con imágenes
de resonancia magnética cerebral volumétrica y marcadores
cognitivos de envejecimiento cerebral subclínico en adultos de
mediana edad: el estudio de descendencia de Framingham.
Cuidado de la diabetes34, 1766–1770 (2011).
140.Christakis, NA & Fowler, JH La dinámica colectiva
del tabaquismo en una gran red social.
N. ingl. J.Med.358, 2249–2258 (2008).
141.Christakis, NA & Fowler, JH La propagación de la obesidad
en una gran red social durante 32 años.N. ingl. J.Med.
357, 370–379 (2007).
142.Pachucki, MA, Jacques, PF & Christakis, NA
Concordancia de redes sociales en la elección de
alimentos entre cónyuges, amigos y hermanos.Soy. J.
Salud Pública 101, 2170–2177 (2011).
143.Fowler, JH, Settle, JE & Christakis, NA Genotipos
correlacionados en redes de amistad.proc. Academia
Nacional. ciencia EE.UU108, 1993–1997 (2011).
144.Cupples, LA et al. El Framingham Heart Study 100K SNP recurso de
estudio de asociación de todo el genoma: descripción general de
17 informes de grupos de trabajo de fenotipos.
BMC Med. Gineta.8(Suplemento 1), 1 (2007).
145.Tennessee, JA et al. Evolución e impacto funcional de la rara
variación de codificación de la secuenciación profunda de
exomas humanos.Ciencia337, 64–69 (2012).
146.Eicher, JD et al. La secuenciación del exoma completo en el
Framingham Heart Study identifica una variación rara en
HYAL2 que influye en la agregación plaquetaria.trombo.
Hemost.117, 1083–1092 (2017).
147.Peloso, GM et al. Asociación de variantes de secuencia de codificación
raras y de baja frecuencia con lípidos sanguíneos y enfermedad
coronaria en 56.000 blancos y negros.
Soy. J. Hum. Gineta.94, 223–232 (2014).
148.Gordon, AS et al. Cuantificación de variaciones raras y
perjudiciales en 12 genes del metabolismo de fármacos del
citocromo P450 humano en un conjunto de datos de exoma a
gran escala. Tararear. mol. Gineta.23, 1957-1963 (2014).
149.Norton, N. et al. La secuenciación del exoma y el análisis de
ligamiento de todo el genoma en 17 familias ilustran la
compleja contribución de las variantes truncadas de TTN a la
miocardiopatía dilatada.Circ. Cardiovasc. Gineta.6, 144–153
(2013).
150.Lubitz, SA et al. Secuenciación del exoma completo en
la fibrilación auricular.PLOS Genet.12, e1006284
(2016).
151.Psaty, BM et al. Consorcio de Cohortes para la Investigación
del Corazón y el Envejecimiento en Epidemiología
Genómica (CHARGE): diseño de metanálisis prospectivos de
estudios de asociación del genoma completo de 5 cohortes.
Circ. Cardiovasc. Gineta.2, 73–80 (2009).
152.El Consorcio Internacional para Estudios de Asociación de Todo el
Genoma de la Presión Arterial. Las variantes genéticas en vías
novedosas influyen en la presión arterial y el riesgo de enfermedades
cardiovasculares.Naturaleza478, 103–109 (2011).
153.Dehghan, A. et al. Estudio de asociación de genoma
completo para infarto de miocardio incidente y
enfermedad coronaria en estudios prospectivos de
cohortes: el Consorcio CHARGE.MÁS UNO11, e0144997
(2016).
154.Natarajan, P. et al. Estudio multiétnico de asociación de todo
el exoma de la aterosclerosis subclínica.Circ. Cardiovasc.
Gineta.9, 511–520 (2016).
155.Broer, L. et al. El consorcio GWAS de longevidad en CHARGE
confirma la candidatura de APOE y FOXO3.
J. Gerontol. Un Biol. ciencia Medicina. ciencia70, 110–118
(2015).
156.Thanassoulis, G. et al. Asociaciones genéticas con
calcificación valvular y estenosis aórtica.N. ingl.
J.Med.368, 503–512 (2013).
157.Seshadri, S. et al. Análisis de todo el genoma de loci genéticos
asociados con la enfermedad de Alzheimer.JAMA303, 1832–
1840 (2010).
158.Roselli, C. et al. Estudio de asociación de todo el genoma
multiétnico para la fibrilación auricular.Nat. Gineta.50, 1225–
1233 (2018).
159.Johnson, AD et al. El metanálisis de todo el genoma
identifica siete loci asociados con plaquetas
agregación en respuesta a los agonistas.Nat. Gineta.42
, 608–613 (2010).
160.Richard, MA et al. El análisis de metilación del ADN identifica
loci para la regulación de la presión arterial.Soy. J. Hum.
Gineta.101, 888–902 (2017).
P ers P ectivos
161.Chu, AY et al. Los estudios de asociación de todo el
epigenoma identifican la metilación del ADN asociada con
la función renal.Nat. común8, 1286 (2017).
162.Huan, T. et al. Un metanálisis de transcriptoma de sangre
completa identifica las firmas de expresión génica del
tabaquismo.Tararear. mol. Gineta.25, 4611–4623 (2016).
163.Mendelson, MM et al. Asociación del índice de masa corporal
con la metilación del ADN y la expresión génica en las células
sanguíneas y las relaciones con la enfermedad
cardiometabólica: un enfoque de aleatorización mendeliana.
PLOS Med.14, e1002215 (2017).
164.Lin, H. et al. Estudio de asociación de todo el metiloma de la
fibrilación auricular en Framingham Heart Study.ciencia Reps.
7, 40377 (2017).
165.Ligthart, S. et al. Las firmas de metilación del ADN de la
inflamación crónica de bajo grado están asociadas con
enfermedades complejas.Genoma Biol.17, 255 (2016).
166.Liu, C. et al. Un biomarcador de metilación del ADN del
consumo de alcohol.mol. Psiquiatría23, 422–433 (2018).
167.Joehanes, R. et al. Firmas epigenéticas del tabaquismo.
Circ. Cardiovasc. Gineta.9, 436–447 (2016).
168.Huan, T. et al. Identificación de todo el genoma de loci de
rasgos cuantitativos de expresión de microARN.Nat.
común6, 6601 (2015).
169.Huan, T. et al. Disección de las funciones de los microARN en
la enfermedad coronaria mediante análisis genómicos
integradores.Arteriosclera. trombo. vasco Biol.35, 1011–
1021 (2015).
170.Joehanes, R. et al. El análisis integrado de todo el genoma de los loci de
rasgos cuantitativos de expresión ayuda a la interpretación
de estudios de asociación genómica.Genoma Biol.18, 16
(2017).
171.Merino, J. et al. Conocimientos de la metabolómica en la
patogenia temprana de la diabetes tipo 2 y la detección en
individuos con glucosa normal en ayunas.Diabetología 61,
1315–1324 (2018).
172.Yin, X. et al. Firmas de metabolitos de factores de riesgo
metabólicos y sus cambios longitudinales.J. Clin.
Endocrinol. metab.101, 1779–1789 (2016).
173.Rhee, EP y col. Un estudio de matriz de exomas
del metaboloma plasmático.Nat. común7, 12360
(2016).
174.Benson, MD y col. Arquitectura genética del
proteoma de riesgo cardiovascular.Circulación
137, 1158–1172 (2018).
175.Ho, JE et al. Los perfiles metabolómicos del índice de masa
corporal en el Framingham Heart Study revelan distintos
fenotipos cardiometabólicos.MÁS UNO11, e0148361 (2016).
176.Cheng, S. et al. Distintas firmas metabolómicas están
asociadas con la longevidad en humanos.Nat. común6,
6791 (2015).
177.Ho, JE et al. Efecto de la inhibición de la fosfodiesterasa sobre la
resistencia a la insulina en individuos obesos.Mermelada. Asociación
del corazón3, e001001 (2014).
178.Rhee, EP y col. Un estudio de asociación de todo el
genoma del metaboloma humano en una cohorte
comunitaria. Metab. celular18, 130–143 (2013).
179.Yao, C. et al. El mapeo de todo el genoma de los QTL de
proteínas plasmáticas identifica genes y vías supuestamente
causales de enfermedades cardiovasculares.Nat. común9,
3268 (2018).
180.Bookman, EB et al. Informe de resultados genéticos en estudios
de investigación: resumen y recomendaciones de un grupo de
trabajo del NHLBI.Soy. J.Med. Gineta. A140A, 1033–1040 (2006).
181.Johnson, AD et al. Variantes genéticas probadas por CLIA en
matrices SNP comerciales: potencial para hallazgos
incidentales en estudios de asociación de todo el genoma.
Gineta. Medicina.12, 355–363 (2010).
182.Levy, D. et al. Consentimiento para la investigación
genética en el Framingham Heart Study.Soy. J.Med.
Gineta. A 152A, 1250–1256 (2010).
183.Natarajan, P. et al. Penetrancia agregada de variantes
genómicas para trastornos procesables en Europa y
Afroamericano.ciencia Trad Med.8, 364ra151
(2016).
184.Patel, MS et al. Efecto de una intervención basada en juegos
diseñada para mejorar los incentivos sociales para aumentar
la actividad física entre las familias: el BE FIT
ensayo clínico aleatorizado.Pasante JAMA. Medicina.177,
1586–1593 (2017).
185.Fox, CS et al. Conectividad digital en el Framingham Heart
Study.Mermelada. Asociación del corazón5, e003193
(2016).
186.Ford, ES et al. Explicación de la disminución de muertes
en EE. UU. por enfermedad coronaria, 1980-2000.N.
ingl. J.Med.356, 2388–2398 (2007).
P ers P ectivos
187.Andersson, C. & Vasan, RS Epidemiología de la
enfermedad cardiovascular en individuos jóvenes.Nat.
Rev. Cardiol.15, 230–240 (2018).
188.Myers, RH, Kiely, DK, Cupples, LA
& Kannel, WB El historial de los padres es un factor de riesgo
independiente para la enfermedad de las arterias coronarias: el
estudio de Framingham.Soy. corazón j120, 963–969 (1990).
189.Levy, D., Larson, MG, Vasan, RS, Kannel, WB & Ho, KK
La progresión de la hipertensión a la insuficiencia
cardíaca congestiva.JAMA275, 1557–1562 (1996).
190.Vasan, RS, Larson, MG, Leip, EP, Kannel, WB y Levy, D.
Evaluación de la frecuencia de progresión a hipertensión
en participantes no hipertensos en el Framingham Heart
Study: un estudio de cohortes.Lanceta358, 1682–1686
(2001).
191.Vasan, RS et al. Impacto de la presión arterial normal alta
en el riesgo de enfermedad cardiovascular.N. ingl. J.Med.
345, 1291–1297 (2001).
192.Kenchaiah, S. et al. La obesidad y el riesgo de
insuficiencia cardiaca.N. ingl. J.Med.347, 305–313
(2002).
193.Wang, TJ y col. La obesidad y el riesgo de fibrilación
auricular de nueva aparición.JAMA292, 2471–2477
(2004).
194.Fox, CS et al. La fibrilación auricular de los padres como factor de
riesgo de fibrilación auricular en la descendencia.JAMA291,
2851–2855 (2004).
195.Lee, DS et al. Asociación de insuficiencia cardíaca parental con
riesgo de insuficiencia cardíaca en la descendencia.N. ingl.
J.Med. 355, 138–147 (2006).
196.Lubitz, SA et al. Asociación entre la fibrilación auricular
familiar y el riesgo de fibrilación auricular de nueva
aparición.JAMA304, 2263–2269 (2010).
197.Tsao, CW et al. Tendencias temporales en la incidencia y
mortalidad asociadas a la insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección conservada y reducida.Fallo cardíaco JACC.6,
678–685 (2018).
Agradecimientos
Las opiniones expresadas en este manuscrito son las de los
autores y no representan necesariamente las opiniones del
Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre
(NHLBI) de EE. UU., los NIH o el Departamento de Salud y
Servicios Humanos de EE. UU. El Framingham Heart Study
(FHS) agradece el apoyo de los contratos NO1-HC-25195 y
HHSN268201500001I del NHLBI y el suplemento de subvención
R01 HL092577-06S1 para esta investigación. Los autores
también reconocen la dedicación de los participantes del
estudio FHS, sin los cuales esta investigación no sería posible.
EJB cuenta con el respaldo de las subvenciones NIH R01
HL128914, 2R01 HL092577, 2U54 HL120163 y 1R01 HL141434
01A1 y la subvención AHA 18SFRN34110082. RSV cuenta con el
apoyo parcial de la Evans Medical Foundation y la Jay and Louis
Coffman Endowment del Departamento de Medicina de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, EE. UU.
Contribuciones de autor
Todos los autores investigaron datos para el artículo. CA y RSV
discutieron su contenido. CA escribió la versión inicial del
manuscrito y los otros autores revisaron y editaron el
manuscrito antes de enviarlo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información del revisor
Nature Reviews Cardiologíaagradece a B. Psaty, C. Torp-
Pedersen y a los demás revisores anónimos por su
contribución a la revisión por pares de este trabajo.
Enlaces relacionados
Centro de coordinación de información sobre especímenes biológicos
y repositorios de datos:https://biolincc.nhlbi.nih.gov/studies/
framcohort/
consorcio de colaboración entre cohortes:https://
chs-nhlbi.org/node/6539
Base de Datos de Genotipos y Fenotipos:https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/gap
Proyecto de secuenciación del exoma Grand Opportunity:https://
esp.gs.washington.edu/
www.nature.com/nrcardio