Nukleinsavak, információhordozó molekulák DNS, RNS,

DNS tercier szerkezete fehérjékkel együtt kialakítja a kromatin és a kromoszóma szerkezetet

Mi a különbség a mitokondriális és a kromoszomális DNS szerkezete körül
Információ hordozó molekulák:

Funkciók – DNS szekunder szerkezetéhez nagymértékben kapcsolódik a replikáció, ami tulajdonképpen a DNS-nek az
egyik fő funkciója ezáltal biztosított a genetikai állománynak a megkettőzése által a genetikai információnak a
megőrzése és az átadása a következő generációnak (utód nemzedék és sejtgeneráció).

DNS és RNS
Prokariótákban és eukariótákban DNS-t találunk, elsősorban a sejtmagban. Embernél sejtmagbanés
extranukleárisan a mitokondriumokban.
(nővényeknél a kloroplasztiszban is, a mitokondriális DNS és a kloroplasztisz DNS nagyon hasonlít egymásra.

A sejtben található DNS mennyiséget C-vel jelöljük (content = mennyiség).

• Allandó haploid genom - C DNS mennyiség
• Diploid sejtben, a G1 fázisban- 2C a DNS mennyiség
• S stádiumban megduplázódik – 4C a DNS mennyiség
• a sejtciklus során a DNS mennyisége replikáció során megkettőződik és az osztódás során visszaáll a fajra
jellemző kromoszómaszám és az abban található monokromatines kromoszómáknak megfelelő 2C DNS
mennyiség.
• A meiosis soránez feleződik tehát a haploid gamétákban a DNS mennyiség C.

A DNS-nek a mennyiségét szokták picogrammban megadni illetve elsősorban a nukleinsavak hosszúságában,

bázispárban fejezzük ki (kilobázis – 1000 bázispárt, mega- 106, giga-109)
Nukleáris DNS:
A sejtmag DNS-e tartalmazza a sejtben található DNS-nek a nagy mennyiségét, döntő hányadát, de ez nem
azt jelenti hogy a mitokondriális DNS kevésbé lenne fontos. A mitokondriális DNS is mutációkat szenvedhet és
nagyon súlyos betegségeket okozhat szerencsére ritkán.
A mitokondriális DNS-ben a szerkezet körkörös, kétláncú komplementer láncok de nincsenek telomérek,
ezért körkörös a molekula.
Ritkán öröklődik a mitokondriális DNS mutációja, de akkor hogyha öröklődik, akkor nagyon súlyos
betegségeket is okozhat, nyilvánvaló, hogy ezek az energiaháztartásnak a zavarai, hiszen a mitokondriumokban zajlik
a sejtlégzés és a mitokondriális fehérjék, RNS molekulák, a mitokondriális enzimeket és fehérjeszintézist szolgálják.

Mitokondriális DNS 16,5 kbázis, 16500körül van a hossza és ezzel szemben,

a nukleáris DNS 3.300.000.000(3,3 miliárd) bázispár hosszú, 3 gbázis.
A kromoszómák mérete, a bennük található DNS molekula hosszának megfelelően változik:
A legnagyobb humán kromoszóma (1-es) – 244 mb
A legkisebb humán kromoszóma (21-es) – 44 mb

A haploid genom letekerve azaz a DNS közel 2 méter hosszú fonalnak felel meg. Rendezett, csomagolt
formában található a sejtmagban, azért hogy osztódás során biztosított legyen a DNS-nek az egyenlő számú
szétosztása az utódsejtek számára. Ez úgy valósul meg, hogy a fehérje magokra rátekeredik kivülről a DNS úgy mint
egy cérna a spolnira, ezáltal létrejönnek a kromoszómák és biztosított az egyenlő számú megoszlás az utódsejtek
között.

A diploidsejtmagban46 db, nőknél 23 illetve férfiaknál 24 féle lineáris DNS molekula van, minden
kromoszómából egy pár, homológ pár, kivéve férfiaknál a nemi kromoszómákat, tehát gamétánként 23db
kromoszóma található.

Dezoxiribonukleinsavnak a szerkezetében 4 féle nukleotid vesz részt. Ez a 4 féle nukleotid, genetikai szempontból
nagyon fontos, mert az öröklődésnek a lényegét biztosítja. Komplementer egymással mind a négy, 2-2 pár tehát
ennek köszönhetően a szekunder szerkezetben az egyik lánc kötelező módon meghatározza a másik láncnak a
nukleotid szekvenciáját és ezáltal biztosított a genetikai információnak a megőrzése és az átörökítése.
1
A DNS elsődleges és szekunder szerkezete:
K: Hogyan biztosítja a DNS elsődleges szerkezete a genetikai információ kódolását?
V: A 4 nitrogénbázisnak és a nekik megfelelő nukleotidoknak a fajspecifikus sorrendben történő polimerizációja által
és ezen nukleotidok komplementaritása (timinnel szemben adenin és citozinnal szemben guanin)

Elsődleges szerkezet:
Az elsődleges szerkezete alapépítőköve a nukleotid, egy polimerizációs folyamat végeredménye, egy hosszú
el nem ágazó nagyon monoton szerkezetű polimér amiben a monomér, az ismétlődő egység az a nukleotid.
Ez a nukleotidvagy az egymást követő nukleotidok észterkötésekkelkapcsolódnakösszeés hozzák létre a DNS
elsődleges szerkezetét.
Az alapegységben, a nukleotidban3 alegységet különböztetünk meg:
• a nitrogénbázis (genetikai szempontból a legfontosabb információ hordozó) 2 fajta van:
o a purin(adenin és guanin) és
o pirimidin (timin és citozin)
o A nitrogénbázis N-glikozid kötéssel kapcsolódik az 1’C-atomhoz a cukron.
• A cukor rész DNS esetében, dezoxiribóz, mert a ribózhoz viszonyítva egy -OHcsoport hiányzik belőle
a 2’C-atomon
• a foszforsav maradék, adja meg a DNS-nek a sav jellegét és ennek köszönhetően tud majd aztán
stabil kötéseket kialakítani a különböző bázikus fehérjemolekulákhoz (pl. hisztonokhoz).

A nukleozida nukleotidhoz viszonyítva a foszforsav maradékban különbözik, ugyanis itt nincs foszforsav maradék.
A pirimidin1heterociklikus gyűrűvel rendelkező nitrogénbázis,
a purin2heterociklikus gyűrűvel rendelkezik,
• ez fontos a komplementaritásnál, ugye a purinnal szemben mindig pirimidint találunk.

A hosszú monoton szerkezetű polimér ami a nukleotidok vagy az egymást követő nukleozidok foszforsav által
való összekapcsolásával jön létre.
• Az egész szerkezetből nem változik a cukor-foszfát rész, minden DNS alapú genom esetében ugyanaz
• egyetlen ami változik az a 4 fajta nitrogénbázisnak a sorrendje (egyedspecifikus és fajspecifikus).
• A purina 9-esN-atomonkeresztűl N-glikozid kötéssel kapcsolódik az 1’C-atomhoz, míg
• a pirimidina 3-asN-atomonkeresztűl N-glikozid kötéssel kapcsolódik a cukor-rész1’C-atomjához

A polimerizáció egyfajta polaritást is ad a láncnak tehát két egymást követő nukleozid közé beépül egy
foszforsav-maradék (vízmolekulák kilépésével, mégpedig úgy, hogy a foszforsav-maradék az egyik nukleozidnak a 3’
hidroxil csoportjával és a következő nukleozidnak az 5’ szénatomon található hidroxil csoportjával lép kapcsolatba)

Vízkilépéssel kialakul a foszfo-diészter kötés és az Foszforsavval¬5’3’® szabad -OH

5’ végefoszforsavval észteresített és a
3’ végenmindíg egy szabad -OH csoport található.
Észteresített ¯­csoport
3’ 5’
Másodlagos szerkezet:
Az elsődleges szerkezetből, 2 monokatenáris szerkezetből áll a másodlagos szerkezet, ez egy tér szerkezet és
a sejtjeinkben a DNS normális állapotának felel meg. A Watson-Crick modell féle másodlagos szerkezetben vannak
alternatív térbeli konfigurációk is, de általában a Watson-Crick modelnek megfelelő B-DNSszerkezet jellemző.
Ennek 3 alapvető tulajdonsága van:
• a 2koaxiálislánc egy képzeletbeli tengely körül csavarodik
• a komplementaritásgenetikai szempontból fontos
• antiparallel, tehát ellentétes a lefutású, 5’-3’ és 3’-5’ a lefutás, egyik oldalondescendens lefutás míg
a másik végen ascendens.
Minden láncnak az iránya annak a nyílnak az irányával egyezik meg amelynek alapja az 5’ jelzett végen van és csúcsa
a 3’ vég felé tart. Így van descendens lánc aminek a komplementere az ascendens lánc.
A és T között II-es hidrogén kötés, míg G és C között III-as hidrogén kötésjön létre.

2
A komplementaritástól függ a funkció:
• A komplementer nukleotidoknak az aránya mindig egyenlő 1-el.
• A purin illetve a pirimidin jellegű bázisok összege egymással egyenlő. (A + G = C + T)
• A komplementaritást jól kifejezik a CHARGAFF hányadosok:
o A+G=C+T
o A/T = G/C = 1
o (A+G) / (T+C) = 1
• A komplementer bázisoknak az aránya nem egyenlő 1-el, embernél ez 1,7-el egyenlő, ami azt jelenti, hogy az
emberi genom jóval többadenintéstiminttartalmaz mint guanintés citozint.
o (A+T) / (G+C) = 1,7
o Általában az adeninéstiminaz extragénikus területekre esik,
o míg a guaninéscitozina génekre, azoknál is a szabályozó régiókra.

Ez a szekunder szerkezet az, ami biztosítja a DNS funkcióit, tehát a komplementaritás miatt egyik lánc szerkezete
egyértelműen meghatározza a másiknak a nukleotid sorrendjét. Ezért lehetsége a replikáció, amikor egy kétláncú
szerkezet újraképezi magát, mindegyik lánc mintaként szolgál egy másik újra szintetizálódó láncnak. Ez az alapja a
reparációnak, a rekombinációnak (DNS szintézissel és DNS bomlással jár), és a génexpressziónak (a genetikai
információ alapján kialakul a szerkezet és működik).
A fehérjeszintézisnek az első lépése a transzkripció, amikor egy DNS-ről RNS íródik át a komplementaritás alapján.

B-DNS:
Többféle térszerkezet van, a Watson-Crick modelnek megfelelő B-DNSszerkezet, a standard konfigurációnak
felel meg, normális hidratáltság mellett ez a normális általános állapot. Csavarmenetenként 10 bázispár található
(durván), egy csavarmenetnek a magassága 3,4 nm vagy 34 angström, az egymást követő bázispárok között 0,34 nm
a távolság és a tekeredés miatt az egymást követő nukleotidok között egy szög alakul ki, 36 fok. A központi
képzeletbeli tengelyre merőlegesek a komplementer nukleotid párok, igazából egy kis szöget zárnak be 4
fokosszöget. Átmérője 2 nm.
Csigalépcső:
• a cukor-foszfát rész nemspecifikus rész a két párhuzamos korlát:
o külső korlát az ascendens lánc
o belső korlát az a descendens lánc
• a lépcső fokai - a hidrogénhidakkal összekötött komplementer nitrogénbázisok.

Vannak kis árkok és nagy árkok, fontosak abból a szempontból, hogy idekapcsolódnak a DNS-hez kötödő fehérjék:
• pl. hiszton fehérjék – a kromoszóma szerkezet kialakítását biztosítja, kis árkok szintjén kapcsolódnak.
• transzkripciós faktorok – cinkuj fehérjék a nagy árok szintjén kapcsolódnak.

A kétláncú szerkezet átmenetileg megszűnik időnként, akkor amikor a mintafelületnek szabaddá kell vállnia a DNS
szintézishez és az RNS szintézishez, replikáció és transzkripció során.

Alternatív szerkezetek:
Egyéb kétláncú standard konfigurációk közül megemlítjük még a Z-DNS-t. A Z-DNSegy balra csavarodó DNS.
A kétláncú szerkezeteken kívűl megjelennek a sejtekben tripla és quadriplex szerkezetek is, 3 és 4 láncú
szerkezetek.
A Z-DNSegy balra csavarodó DNS szemben a B-DNS-el ami jobbra csavarodik. A B-DNSátmérője 2 nm, A Z-
DNSátmérője csak 1,8 nm. A csavarmenet magassága pedig 45 angström, benne 12 bázispárral. Patológiai
szempontból jelentős, a zegzugos rész ahol vannak olyan nukleotidok amelyek kifele fordulnak.
A B-DNS-ben a nitrogénbázis befele fordul, tehát a nemspecifikus cukor-foszfát rész védi a különféle ártalmaktól,
mutagénektől (pl. az ultraibolya sugárzástól ami mutagén). Az ultraibolya sugárzás a nitrogénbázisok miatt fokozott a
monokatenáris szerkezetben, de a bikatenáris szerkezetellenállóbb amiatt, hogy a nitrogénbázisok befele fordulnak
Ezekkel a kifele forduló nukleotidokkal kismolekulájú anyagok kapcsolatba léphetnek és stabil kémiai kötést
kialakítva ezen a területen akadályozzák a DNS funkcióját (replikációt vagy transzkripciót).

A Zkonfigurációáltalában a G-Cgazdagterületeken jelenik meg, tehát a gének szabályozó régióiban következik be, egy
topoizomerázhatására, amely a bázisokat 1800-al elfordítja. Eukarióta sejtekre az jellemző, hogyha reverzibilisen a B-
3
DNSátmegy Z-DNSszerkezetbe, a génexpresszió megszűnik, a transzkripció akadályozott leállása bekövetkezik. Az
átmenet reverzibilis, tehát visszafordítható.
Másik jelentősége az hogy, a Z-DNSmegjelenése mutációkra hajlamosít.

A DNS dupla hélix az egy spirál szerkezet, ha a molekula saját maga körül tovább tekeredik, az eredeti
iránnyal azonos irányba (szintén jobbra), vagy azzal ellentétes irányban, akkor jönnek létre a
szupertekercsszerkezetek. Pozitív szupertekercs hogyha jobbra tehát ugyanabba az irányba B-DNS-ben, és negatív
szupertekercs hogyha balra tekeredik tovább.
Az alapállapota a DNS-nek a sejtekben inkább egy negatív szupertekercs, ami elősegíti a transzkripciót és a
replikációt, tehát a DNS-t fehérjék számára hozzáférhetőbbé teszik, feszültséget csökkenti, feltekeredést csökkenti.
• Lineáris DNS szerkezet hozza létre a kromoszómákat fehérjék segítségével.
Körkörös mitokondriális DNS szerkezet, D-hurok, telomérek esetében is van egy rövid trikatenáris rész, 3 láncú rész,
ezek a triplex szerkezetek szintén a komplementaritás révén jönnek létre amikor egy 3-ik lánc is odakapcsolódik.

A teloméreknél az egyik lánc replikációja elégtelen, a DNS polimeráznem tud szintézist kezdeni és amikor az
RNS primerek elbomlanak akkor az egyik lánc rövidebb marad a DNS végein a teloméreknél, ezért rövidül a telomér,
ezzel függ össze a replikatív szeneszcencia. Ezt a szerkezetet stabilizálandó a túlnyúló lánc, tehát az amelyik
normálisan replikálódott visszahajlik hajtűszerűen és nem csak a telomér, a megrövidült csonka végéig hajlik vissza
hanem egy picit tovább.
Ezen területen jön létre ez a 3-as láncú szerkezet s a mitokondriális DNS-ben szintén a D-hurok szintjén
található, ez egy szabályozó régió, nem kódól semmit csak szabályozó.

Triplex szerkezetek:
• Antiszenz-oligok (oligonukleotidokat) amelyek komplementerek, vagy a kórós génnel vagy annak egy
szakaszával, vagy a kórós génről átírt mRNS-el. Ha a kórós génhez kapcsolódik akkor triplexterapeutikom jön
létre, hogyha RNS-hez kapcsolódik akkor az csak 2-ős lánc, elvileg ezzel egy csomó génhiba orvosólható lenne

Quadroplex szerkezet:
• Elsősorban a telomér szintjén helyezkednek el, fémionok stabilizálják (duplahajtű), akkor amikor egymás
mellé kerül 4 guanin tartalmú nukleotid, azért is nevezik ezeket G tetrádoknak. Előfordulnak ilyen G tetrádok
a gének szabályzó szekvenciáiban is és a génexpressziót szabályozzák.

RNS
Az RNSmolekulák többnyire egyláncúak, de többláncú szerkezet is kialakúlhat, ugyanúgy hidrogén
kötésekkel és komplementaritás alapján mint a DNS-ben (ilyen a tRNS). A cukor-rész nem dezoxiribóz hanem ribóz,
tehát egy -OH csoporttal több van a 2’ C-atomon. Timin helyett pedig uracilttartalmaz. Általában a
génexpresszióban játszanak szerepet, mind a sejtmagban zajló transzkripció és mRNSérés, mind pedig a
citoplazmában a transzláció során.
A transzkripció nyers terméke a pre-mRNSvagy heterogén RNS (hnRNS), széles határok között változik a
hosszúsága, tartalmazza az intronokat is, tehát ebben átírodnak exonok intronok egyaránt. Ebből jön létre a splicing
eredményeként az érett mRNSami az intronoktól már megszabadúltcsak exonokat tartalmaz. A fehérje szintézisben
a mRNS-en kívűl még 2 másik RNS molekula vesz részt.
A riboszómákkomponense a rRNSés az aminosavakat szállító tRNS.
Szintén a génexpressziót szolgálják pontosabban annak az intermedier fázisát a splicingot, a mRNSérését, a kis
nukleáris RNS-ek (snRNS), snerp-eket (SmallNuclEarRibonuclearProtein) eredményeznek, ennek az RNS része az
snRNS. A kis nukleoláris RNS (SmallNuclear) molekulák a riboszómális RNS-ek feldolgozásában vesznek részt, mert
ott van egy primer transzkriptum amit aztán fel kell darabolni a különféle RNS féleségekre.

A génexpresszió szabályozásában résztvevő RNS molekulák:

Vannak kis molekulák, mikroRNS-ek és nagy RNS molekulák. A nagyobb nonkodogén RNS molekulára amely
szabályozó szereppel bír jó példák azok az RNS molekulák amelyek résztvesznek az X nemi kromatin kialakításakor az
egyik X kromoszóma inaktíválásában.

4
BARR-testecske. Nőknél az egyik X kromoszóma inaktiválódik és abban a gének nem írodnak át, mert a
heterokromatinizáció, citozinmetiláció és többek között ilyen nagy RNS molekulákkal a DNS molekula befedett,
ráadásul ezek a nagy RNS molekulák fehérje molekulákat kötnek, mindenképpen rögzítik ezt az inaktív állapotot.

A kis RNS molekulák, melyek többféleképpen: transzkripciós, transzlációs szinten tudják a

génexpressziótakadályozni. Elterjedtebbek a transzlációs szinten gátló kis RNS molekulák
• (a mikroRNS– a mRNS-nek a 3’ végéhez kötődik nem olyan szigorú komplementaritás alapján és akadályozza
a transzlációt. Hiába termelődött mRNS, nem lesz fehérje, mert a transzláció nem tud végbe menni)
A másik az az RNS interferenciát biztosító kis interferáló RNS-ek csoportja melyek viszont tökéletes
komplementaritással kapcsolódnak a mRNS-hez de nem csak a mRNS-hez hanem egy komplexum keretén belül
működnek és ebben a komplexumban van nukleáz(RNS bontó enzim).

K: Mit csinál az RNS interferencia?

V: Komplementaritás alapján felismer egy mRNS-t és ahhoz kapcsol gyakorlatilag egy nukleáz enzimetami elbontja a
mRNS-t mielőtt fehérje szintézis történt volna.

Fehérjék, DNS-ből hírvivő RNS molekula lesz, majd az ebben hordozott nukleotid szekvencia meghatároz egy
aminosav szekvenciát a fehérjébe. A fehérjék esetében az épitőkő az aminosav abban van egy amino és egy karboxi
terminális vég és a változó oldallánc. Úgy ahogy észter kötések kapcsolják össze a nukleotidokat, iit peptidkötések
kapcsolják össze az aminosavakat a fehérjékben.
A transzlációnak a végterméke az egy primer fehérje szerkezet, tehát nem más mint egy aminosav sorrend, ez a
fehérje szerkezet funkció ellátására többnyire nem képes, ebből jön létre a térszerkezet, alfa hélix, béta redő illetve a
tercier, kvaterner szerkezet amikor egyéb fehérje vagy nem fehérje jellegű molekulákkal kialakít egy bonyolúlt
térszerkezetet a fehérje és ennek köszönhetően aztán el tudja végezni a receptor funkciót, transzporter funkciót,
enzim funkciót vagy bármi mást.

A DNS tulajdonságai:
Fizikai tulajdonságok közül az ultraibolyafény elnyeléséről beszélünk.
A nitrogénbázisoknak tulajdonítható, ezért van:
• a monokatenáris lánc esetében hiperkróm hatás, fokozott UV abszorbció,
• a bikatenáris láncesetében, ahol a nitrogénbázisok befelé fordulnak a cukor-foszfát lánc mint egy árnyékot
biztosít, hipokrómiás hatásról beszélünk azaz csökkent UV abszorbció.
Az UV abszorbció 260 nm a maximális, ez azt is jelenti, hogy a 260 nm hullámhossz fejti ki a legerősebb mutagén
hatást.

K: Mi történik a DNS-ben UV hatásra?

V: A láncon belül pirimidin, többnyire timin(de általában pirimidin jellegű nitrogénbázisok) összekapcsolódnak
egymással stabil kötéssel, dimerizálnak (létrejön egy timin dimér). Megszűnik a hidrogén kötésa
komplementerekkel, torzul a molekula, akadályozott ezen a szinten a DNS leolvasása, átírása.

A denaturáció (illetve renaturáció) a két komplementer lánc in vitro elválasztása, hidrogén kötések felbontása jól
követhetők az UV fény abszorbció mérésével. Hogyha UV abszorbcióval akarjuk követni a denaturálást, hogy
mennyire előrehaladott, akkor nyilvánvaló hogy minél fokozottabb az UV abszorbció annál előrehaladottabb a
denaturáció, annál több a monokatenáris láncés már egyre kevesebb a bikatenáris lánc.

Mutagén hatások: - hogyha a timin diméreknem javítódnak ki -

Rögzűlnének a DNS-ben, akadályozzák a DNS funkcióit és rövid és hosszú távon károsak. Viszont vannak
hatékony reparációs mechanizmusok ennek a kiküszöbölésére, azaz a timin dimérmegszűntetésére és kijavítására.
• nukleotid kihasítással járó reparáció (NER- nucleotide excision repair) (202 old.)– általában hiába
változatosak a DNS léziók, a kijavítási mechanizmusok általában ugyanazt a forgatókönyvet követik, igaz
ugyan, hogy a végrehajtó molekulák azok lézióspecifikusak (tehát más endonukleázjavítja ki a timin dimért
és más endonukleázismeri fel és javítja ki a reparációs hibát) de ugyanúgy egy endonukleázenzim. 28 gén
által kódolt fehérje vesz részt:
- Egy endonukleázfelismeri a timin dimértés kijelöli, néhány nukleotiddal a timin dimér előtt és után.
5
 - Egy exonuleázelbontja ezt a hibás szakaszt és megemészti.
- (endo- és exonukleázközött az a különbség, hogy az endonukleázaz észterkötést bontja bárhol a DNS és RNS
belsejében, az exonukleázmindig csak a legutolsó nukleotidot a lánc végéről tudja eltávolítani, 3’ vége)

Endonukleáz felismer és kijelöl – Exonukleáz eltűntet és megemészt, ennek következtében keletkezett egy űr, itt
van az, hogy miért fontos a genetikai reparáció szempontjából a dupla hélix szerkezet (a kétláncú komplementer
szerkezet). Azért mert a DNS léziók többnyire csak az egyik láncot sértik, változtatják meg, s akkor ott marad a másik
lánc ami mintaként szolgálhat reparáció során az eredeti szerkezet visszaalakításához.
A másik láncon egy reparációs, ún. béta DNS polimerázújraszintetizálja, replikációtól függetlenül, a hiányzó részt s a
végén egy ligázösszekapcsolja a láncvégeket.
Kémai tulajdonságok közül 3-at kell megemlíteni: denaturálás, renaturálás és molekuláris hibridizáció szorosan
összefüggnek.

Denaturálás:
In vitro, valamilyen külső tényezőt használva, leggyakrabban hűt, a 2 komplementer láncot különválasztjuk,
külső hatással. Létrejön 2 monokatenáris szerkezet, reverzibilis a folyamat, hogyha betartunk bizonyos
körülményeket (ha felmelegítettük a DNS-t és lassan hűtjűk, akkor megtörténik a folyamattal ellentétes renaturáció).
Azt a hőfokot amelyen az adott DNS molekula 50%-ban denaturálódott olvadási középhőmérsékletnek
nevezzük – Tm(50% mc, 50% dc):
o Minden molekulára jellemző egy adott Tmérték – ez annál magasabb minél nagyobb a G-C tartalom
§ ­ G – C Þ­ Tm
PCR-ben termikus denaturálást is végezhetünk, olvadásnak is nevezik, minél több a hidrogénkötés (III-as kötés,
guanin-citozin) tehát minél hosszabb a molekula, annál nagyobb hőmérséklet kell.

Renaturálás (88 old.):

Bizonyos körülmények között a denaturálás reverzibilis folyamat:
• Amennyiben mc DNS elegyet lassan lehűtik, 20-25 fokkal a Tm alá, bekövetkezik a két komplementer lánc
fokozatos újraegyesülése.
A folyamat gócokban indul, olyan területeken, ahol magas a G-C tartalom, majd cipzárszerűen végigszalad a
molekula egész hosszán. A renaturálódás sebessége és hatékonysága a DNS koncentrációtól függ, valamint az
inkubációs időtől. Ezt az ún. COT értékkel(contretation time) fejezzük ki, amely fajspecifikus és sokat elárul a genom
szerveződéséről.
o Alacson COT érték – erősen repetitív DNS ¯¯
mérsékelten repetitív DNS ¯
o Magas COT érték – nem-repetitív DNS

Molekuláris hibridizáció:
Azt jelenti, hogy igazából renaturációt végzünk de különböző eredetű nukleinsavakkal, lehet DNS és RNS
vagy lehet különböző eredetű DNS-DNS és RNS-RNS. Lehet hibridizálni virális RNS-t emberi DNS-el, virális DNS-t
emberi DNS-el, daganatból származó DNS-t normál sejtből származó DNS-el, stb.
Leggyagrabban szondákat, génsebészettel előállított nukleotid szekvenciákat amelyeket valahogy jelölünk,
manapság fluoreszcensen, hogy a radioaktivitást elkerüljük. Amelyeket rá hibridizálunk a betegtől levett mintára és
ha a fluoreszcencia megjeleni akkor kimutattuk, hogy a keresett szekvencia azaz annak a komplementere a betegnél
jelen van, diagnosztizáltunk egy mutációt. Ha a fényes jel nem jelenik meg, akkor tudjuk, hogy az adott nukleotid
szekvencia a betegnél nincs jelen.
Csak a komplementaritástól függ, a molekulák eredetétől független renaturáció.
A citogenetikai vizsgálatok esetében a molekuláris citogenetika (FISH) alkalmazza és a FISH-nek a különböző
változatai, azt jelenti, hogy egy in situ hibridizáció, amit a tárgylemezen végzünk, a beteg kromoszómáira és ami
mégfontosabb a beteg interfázisos magjára (a kromatinra) lehet ráhibridizálni a szondákat és mondjuk így egy 21-es
triszómiát kimutatni.
Molekuláris szinten a CHIP és a mikroarray mechanizmusok.
Mikor meg akarjuk nézni, hogy milyen gének expresszálódnak a különböző sejtjeiben, akkor mRNS-t vonunk ki, a
mRNS-t átírjuk komplementer C-DNS-re, majd az hibridizáljuk ezekre a hálozatokra mikroarray chipekre és ebből
tudunk számos következtetést levonni.

6
Replikáció:
Egy komplex, hosszú, időigényes, bonyolult energiaigényes, nukleotid igényes folyamat. 6-8 órát vesz
igénybe egy 24 órás sejtciklusban, olyan 20-50 nukleotid szintetizálódik másodpercenként embernél, ez lassú mert a
baktériumok sokkal gyorsabban replikálnak.
Minden egyes szekvencia a genomban egyszer replikálódik egy replikációs ciklusban.
Szemikonzervatív, a kétláncú szerkezet különválik átmenetileg és minden régi láncon egy-egy új lánc
szintetizálódik, így képezi újra önmagát a kétláncú szerkezet. A replikáció elkezdése szabályozott, aztán már megy
tovább, szabályozásra nincs szüksége, autokatalitikus, asszinkron, a replikációs egységek amelyek egymás után
helyezkednek el nem sorban replikálódnak.
Nyilván a DNS szerkezetéből kifolyólag meg abból kifolyólag, hogy szintézis mindig csak 5’-3’ irányban
történik, mert a szintézishez szükség van a 3’ végen a szabad OH- csoportra, amihez a nukleotid kapcsolódhat.
Antiparalell, bidirekcionális
Mutációk a replikációk során elég gyakran következnek be.
Repklion:
A replikációs egység a replikon, sejtciklusonként minden replikon egyszer replikálódik, a humán genomban
mintegy 20.000 – 30.000 replikon található, kromoszómánként kb. 1000. A replikonok hosszúsága 100-200 kb

Szakaszai:
1. Iniciáció - az eredeti 2 láncú szerkezet átmenetileg egyláncúvá válik
2. Elongáció – megnyúlás
3. Termináció
A replikon kezdetét jelző origo-nál szétválik a DNS dupla hélix, és kialakul a replikációs villa (iniciáció). Az új szálak
ellentétes irányban szintetizálódnak, 5’-3’ irányban. A vezérfonal folyamatosan szintetizálódik, a késésben lévő
láncon a replikáció 100-1000 nukleotid hosszúságú OKAZAKI fragmentumok formájában történik, amelyeket aztán a
ligáz kapcsol össze.
Folyamat:
• Giráz, topoizomeráz– leteker, gátolják a szupraspiralizációt
• Helikázok éshelix destabilizáló proteinek–elbontják a hidrogénkötéseket, nyitva tartják a dupla hélixet
• ssb fehérjék(single strand binding) – nyitva tartják az egyláncú szerkezetet, a nitrogén-bázisokat elfedve
megakadályozzák a hidrogénkötések kialakulását
• primáz– a szintézis kezdetéhez szükséges rövid RNS szekvenciát szintetizáló RNS polimeráz
• DNS polimeráz– a nukleotid-trifoszfátok polimerizációját eredményezik
• H1 ribonukleáz– elbontja a szintézis-kezdő RNS primereket (primázokat)
• Ligáz– összekapcsolja az újonnan keletkezett szekvenciákat (az OKAZAKI fragmentumoknál)

A telomérek replikációja:
Mivel a DNS-polimeráz a nukleotid polimerizációjának elkezdésére nem képes, és a kezdő rövid RNS
szekvencia (primer) elbomlása után a hiányzó részt nem tudja pótolni, a DNS molekula 5’ végein, a kromoszómák
lerövidülnek a sorozatos replikáció alkalmával.
Minden replikációs ciklus alkalmával mintegy 25 – 200 bp-t vész el a (TTAGGG)n ismétlődésekből.
A telomérek fokozatos rövidülése az öregedési folyamatok velejárója, a kritikus hosszúság elérés elérése az
apoptózist indítja el.

Telomeráz – megakadályozza a telomérek rövidülését

• Ribonukleoprotein- rövid RNS része a telomérek ismétlődő nukleotid sorrendjével komplementer
szekvenciával (3’-CCAAUCCC-5’) rendelkezik
• Aktív prenatálisan fokozatos inaktiválódás a 16.-20. héttől
• Inaktív posztnatálisan (kivétel a csontvelő, stem sejt, ivarsejtek)
• Reaktíválódik daganatokban, gyulladásos folyamatokban

A replikáció hibái:
Bázispáronként minden egyes replikációs ciklus alkalmával 10-10 a kockázat, hogy hiba csússzon a másolásba.
Ez nem elhanyagolható, mert az emberi szervezet 1014 sejtből és a humán genom 3*109bp-ból áll.
• A replikációs hibák kivédhetők a szintézis előtt, és kijavíthatók a szintézis után

7
 • A legutolsó beépült bázist az exonukleázhatású DNS polimeráz képes eltávolítani
• A genetikai információ stabilitását a DNS reparációs rendszerek biztosítják
o Ezek kóros müködése a mutációk számának növekedését, a genom instabilitását, és előbb-utóbb –
kancerogenézis vagy az öregedési folyamatok felgyorsulása révén – az élettartam lerövidülését
eredményezik.

RER(replication error repair)

• Endonukleáz – a hibás szakasz felismerése, kijelölése
• Exonukleáz – a hibás szakasz eltávolítása (1-2 kb)
• DNS-polimeráz– a hiányzó szakasz újraképzése
• Ligáz – a folytonosság helyreállítása

Lynch I szindróma
MMR (mismatch repair) rendszer öröklött génmutációja miatt (2p). HNPCC – a vastagbélrák 5-8%-a
• 50 éves kor előtt manifesztálódik, proximális lokalizáció
Kromatin és kromoszóma
Kromatin (interfázis) « kromoszóma (sejtosztódás)

A kromatin és kromoszóma a DNS két szerveződési formája, amely a sejtciklus folyamán reverzibilisen átalakul
egymásba.
A kromatin a kromoszómák interfázisos állapota. Ez a laza szerkezet, letekeredett állapot teszi lehetővé a
metabolikus folyamatokat, a DNS és RNS szintézist.
Sejtosztódáskor a kromatin feltekeredik, tovább kondenzálódik, és létrehozza a kromoszómákat (összecsomagolt
transzport forma). Ez teszi lehetővé a genetikai állomány egyenlő szétoszlását a leánysejtek között.
Kémiai összetételük azonos: a sejtmagban található DNS (1/2) és az ahhoz kapcsolodó bázikus (hiszton) és savas
magfehérjék (herton) alkotják (Ca, Mg, RNS¯, lipid¯).

Hisztonok (HP)
A bázikus jellegű hiszton fehérjék elsősorban strukturális szereppel rendelkeznek, a kromoszóma szerkezet
kialakításában vesznek részt, míg a savas magfehérjék funkcionális szerepet töltenek be, a DNS és sejt működését
szolgálják, szabályozzák.
Csak eukariótáknál fordulnak elő, a DNS kondenzációját (feltekeredését) biztosítják. Igen kis molekulasúlyú,
erősen konzervált szerkezetű fehérjék (egymástól távol álló fajok esetében azonos vagy alig különbözik az aminosav
szekvenciájuk).
Főként pozitív töltésű aminosavakat, mint pl. LYS-, ARG-, HIS-t tartalmaznak, ami meghatározza kötődésüket
a DNS molekulához. Nagy és állandó mennyiségben találhatók a magban, tömegük nagyjából egyenlő a DNS-ével. A
hiszton-molekulák mintegy 60 millió példányban vannak jelen sejtenként.
• 5 osztályba sorolhatók: (H1 (linker fehérjék) és H2, H3, H4 nukleoszómát alkotó (core) hisztonok)
o H1 – az internukleoszómális régiókhoz, a linker DNS-hez kötődő, faj, szövet és sejttípus szerint
változó szerkezetű fehérjék
o H2A és H2B – 129 illetve 125 aminosavból álló, LYS-ben gazdag, erősen konzervált szerkezetű
fehérjék
o H3 - 135 aminosavból álló, ARG-ban és GLY-ben gazdag, erősen konzervált szerkezetű fehérje
o H4 – 102 aminosavból álló, ARG-ben és GLY-ben gazdag, konzervált szerkezetű fehérje
A hisztonokat kódoló 61 gén(hisztogén) egy géncsaládot alkot, amelynek tagjai a genomban szétszórtan találhatók,
többségük viszont a 6-os kromoszóma rövid karján foglal helyet.
A hiszton fehérjék kémiai módosulásai a génexpresszió és a sejt alapvető életműködéseinek szabályozásában
igen fontos szerepet tölt be. Így a hiszton-acetiláció a génaktivitást szabályozza, a H3 több aminosaván bekövetkező
foszforiláció az osztódás jele, és a H2B adott Ser aminosavain bekövetkező foszforiláció az apoptózis szignálja.

Hertonok
Savas magfehérjék (non-hiszton proteinek NHP), igen heterogén csoportot képeznek, amelynek képviselői az
eukromatinban találhatók, és elsősorban funkcionális, a különböző folyamatokat szabályozó szereppel rendelkeznek.
Ide sorolható számos enzim rendszer:

8
 § (DNS polimeráz, RNS polimeráz, metiláz, ligáz, nukleáz, proteázok, kinázok, acetiláz, stb.)
o DNS és RNS szintézisében illetve feldolgozásában játszik szerepet
o A kromatin és kromoszóma szerkezet változásait
o Génexpressziót szabályozza
Nagy a GLU és ASP tartalmuk, ami meghatározza savas jellegüket, több száz típusuk ismeretes. Az NHP kis
mennyiségben van jelen a sejtekben – 1 millió molekula/sejt

A kromatin
Funkcionális szempontból valamint festődés alapján kétféle kromatin különböztethető meg:
• Eukromatin– az aktív, világos festődő
• Heterokromatin– az inaktív, sötéten festődő

Eukromatin Heterokromatin
Festődés bázikus Világos Sötét
magfestékekkel
Szerkezet Letekeredett, laza Feltekredett, tömör
DNS szekvencia Többnyire Többnyire repetitív
non-repetitív
Hertonok mennyisége Magas Alacsony
Hisztonok mennyisége Kevés Sok
Genetikai aktivitás Kifejezett Nincsen
Gének Génekben gazdag, Génekben szegény
aktív géneket inaktív géneket
tartalmazó területek tartalmazó területek
Replikáció Korai Késői

A heterokromatinnak2 formája különböztethető meg:

• Konstitutív heterokromatin
• Fakultatív heterokormatin

Konstitutív heterokromatin:
Struktúrális szereppel bír:
• Az Y kromoszóma hosszú karjának disztális 2/3-án(Y kromatin/F testecske), a centroméráknál, az
akrocentrikusok rövid karjánés a szekunder befűződések szintjéntalálható.
Erősen repetitív DNS-ből áll, géneket nem tartalmaz.
Az interfázisban is kondenzált területeknek felel meg, amelyek minden sejtben megtalálhatók, és
lokalizációjuk minden sejtben azonos.
• Az Y nemi kromatin erősen rögzíti a fluoreszcensz festékeket, ezért az F testecske nevet kapta.
Kimutatása a különböző sejttípusokban felhasználható a genetikai nem megállapítására, az Y
kromoszóma számbeli elváltozásainak azonosítására.

Fakultatív heterokormatin
A differenciált sejtekben az inaktív géneket tartalmazó területeknek felel meg, mivel az itt található gének a
sejt szükségleteinek megfelelően újra aktíválódhatnak, a fakultatív heterokromatin dekondenzálódhat.
Különleges formája az X nemi kromatin – nőknél az inaktív X kromoszómának felel meg, minden interfázisos
női sejtben megtalálható. A dóziskompenzáció (lyonizáció) eredményeként jelenik meg.
A fakultatív heterokromatin az a heterokromatin amely szükség szerint eukromatinizálódhat, tehát letekeredhet.

K: Miért van erre szükség?

9
V: Azért van szükség, mert itt gének találhatók amelyeknek a működésére csak átmenetileg van a sejtnek szüksége.
Hogyha egy génnek inaktiválódnia kell mert nincsen szükség a termékére, akkor heterokromatinizáció következik be
és ez több mechanizmussal mediálja, közvetíti pl. a hisztonok modosulásai, ráadásul kromatin remodelációs
proteineket kötnek meg. Ezek mind az eukromatinizációt és a heterokromatizációt segítik elő, aszerint, hogy a
géntermékre szükség van vagy nincs.

Pl. a hiszton acetilációaz egyik leggyakoribb epigenetikai jelenség (a nukleotid sorrend a DNS-ben nem változik, de
megváltozik a DNS-nek a funkciója)
A hisztonoknak az acetilációja jól meghatározott kulcspozicióban levő aminosavakon, a hisztonok
mobilizációját okozza. Ha a hiszton mobilizálódik a DNS letekeredik, mert nincsen hiszton mag amire tömören
feltekeredjen. Ez azonnal lehetővé teszi a transzkripciót, vagy a foszforiláció éppen ellenkezőleg kondenzációt okoz
(feltekeredést okoz) tehát gén inaktiválással jár.

Lyonizáció
Nőknél az egyik X kromoszómán található gének inaktivációja heterokromatizáció révén valósul meg, már az
embrionális életben, a 12-18 nap között.
Véletlenszerűen inaktiválódik az anyai illetve apai eredetű X kromoszóma, a döntés végleges – az adott
sejtből származó sejtpopulációban ugyanaz az X kromoszómát tartalmazó sejtek aránya változó, és így az X
kromoszómán található aktív gének szempontjából minden női szervezet mozaiknak tekinthető.
Az inaktivációért felelős amprentációt az aktív X kromoszómán található XIC (X inactivation center, Xist gén)
irányítja.

Minden sejtben, függetlenül az X kromoszómák számától, egyetlen X kromoszóma marad aktív, a többi
heterokromatinizálódik, és különböző típusú interfázisos sejtekben változatos formákban jelenik meg (BARR-
testecske – szájnyálkahártya-sejtek, drumstick – PMN fehérvérsejtek)
A legtöbb nő receszív X-hez kötött betegségek esetében, receszív heterozigóta és manifeszt heterozigóta.
Ritkán fordulnak elő recesziv homozigóta betegek, kivéve mondjuk a Daltonizmus.
BARR-testecske 1 nőknél, férfiaknál nincs, klinefelter nőknél sincs.

Vékony kromatinszál / nukleofilamentum / DNS szuperhélix

A DNS harmadlagos szerkezetének felel meg, tulajdonképpen a kondenzáció első lépése.
• Gyöngyszemekre feltekeredő lánchoz hasonlít
• Átmérője 10-11 nm
• Nukleoszómákbólés internukleoszómálisszabad ún. linker – összekötő DNS szakaszokbóláll
• A fehérje –DNS kapcsolat nem végleges – s génexpresszió szabályozásában van szerepe

Nukleoszóma:
Hiszton oktamér – 4 féle hisztonmolekulából áll
2X(H2A, H2B, H3, H4)
+
Kívülről, jobbról-balra feltekeredő dupla hélix DNS molekulából 146 bp, 1 𝟑#𝟒csavarulat
A nukleoszómát a hiszton molekulák közötti kölcsönhatás biztosítja, elsősorban a központi elhelyezkedésű H3 és H4
között, valamint egy anionos magfehérje, a nukleoplazminrögzíti.

Linker DNS:
Internukleoszómális szakasz, mintegy 40-60 nukleotidpárból álló összekötő DNS, amely a szomszédos
nukleoszómákat kapcsolja össze. Ennek az szakasznak a hossza szövettípusonként változik, a H1 fehérjékhez
kapcsolódik.

Vastag kromatinszál / kromonéma

Átmérője 30 nm, a kondenzációs folyamat következő foka: egy belül üres henger palástjára feltekeredő szerkezet
A vékony kromatinszál spirálszerűen feltekeredik – csavarulatonként 6-6 nukleoszómáttartalmaz– szolenoida neve
A linker DNS-hez kapcsolódó H1 molekulák tartják össze

10
 Sötét kromoszóma sávok (G+)
Fokozottan rögzítik a bázikus magfestékeket
A-T gazdag területek
Nukleázzal szemben ellenállóak
A sejtciklus során korán kondenzálódnak
Későn replikálódnak
Génekben szegény, hosszúak, bennük az exonokat nagy
intronok választják el
11
Világos kromoszóma sávok (G-)
Giemsa illetve quinakrin festés után gyengén festődnek
G-C gazdag területek
Nukleáz hatására viszonylag érzékenyek
A sejtciklus során későn kondenzálódnak
Korán replikálódnak
Génekben gazdag, rövidek, sűrűn elhelyezkedő
exonokból állnak
 LINE gazdag, ALU ismétlődésekben szegény területek LINE szegény, ALU ismétlődésekben gazdag területek

Kromatinhurok
• A vastag kromatinszál hurkokat alkot – így megvastagodott szerkezet átmérője 300 nm
• A hurkokat mintegy 20.000-80.000nukleotidpáralkotja
• A hurkokat alapjuknál savas magfehérjék rögzítik (topoizomeráz II - Topoizomeráz – DNS szupertekercs
esetében is)
• A kromatinhurkok a kromatinszerkezetben, a replikáció és transzkripció során – szerkezeti és müködési
egységként működnek (kromatin-domének). A hurkok letekeredése specifikus induktorok hatására indul be,
és így, az egymással szorosan kapcsolt gének összehangoltan aktiválódhatnak.
Kromoszóma sávok

A sötét sávok kromatinhurkok aglomerációjából állnak, a sávok száma, nagysága, elhelyezkedése, a festődés
erőssége adott stádiumban az adott kromoszómára jellemző, és fajspecifikus.

Metafázisos kromoszóma
A metafázisban a kondenzáció maximális, az átmérő kromatidánként 700 nm, így két kromatidás kromoszóma
esetében 1400 nm.
A kromatidák ekkor a legvastagabbak, jól körülhatároltak, a kromoszóma ilyenkor a legrövidebb, és
fénymikroszkóppal jól tanulmányozható,
Minden egyes kromatida egyetlen folytonos kétláncú DNS molekulából áll, amely a gén szintjén sem szakad meg, és
végeivel – telomérek – a maghártyán rögzül.

Mitokondriumok és a mitokondriális DNS

• Saját DNS-el rendelkeznek,

• ennek szerkezete körkörös,
• fehérjékkel nem kacsolódik,
• génjei intron mentesek, valamint
• sűrűn helyezkednek el és
• részleges átfedés is előfordul.
• A sejtben található DNS 0,5 %-a a mtDNS
• Többszáz másolat sejtenként – 2-10 DNS molekula / mitokondrium
A mt-DNS molekulák mitózis alatt véletlenszerűen osztódnak – anyai (uniparentális öröklődés)

Nukleáris DNS Mitokondriális DNS

Méret 3300 Mb 16.659 Kb
Molekula típusok száma 23 (XX) illetve 24 (XY) 1
Lineáris dupla hélix, specifikus Körkörös dupla hélix, specifikus
Szerkezet
bázispárosodás bázispárosodás
Molekulaszám 23 a haploid sejtben, illetve
Több száz
sejtenként 46 a diploid sejtben
Társult fehérjék Hiszton és non-hiszton fehérjék Fehérjékkel nem kapcsolódik
Gének száma Kb. 25.000-30.000 37
Génsűrűség Átlag 1/40 Kb 1/0,45 Kb (nagy génsűrűség)
Repetitív DNS Nagy mennyiségben Kis mennyiségben
Transzkripció Többnyire egyéni Több gén folyamatosan íródik át
Intronok A géne többségében előfordul Hiányoznak
Kodogén DNS Kb 3% Kb 93% / (D-hurok)
4 eretnek kodonés 4 STOP kodon:
Kodonok 3 STOP kodon: UAA, UAG, UGA
AGA, AGG, UAA, UAG
Egyirányú, a két láncon különböző
Replikáció Kétirányú, antiparallel
kiindulóponttal (OH, OL)
12
 Mendeli, mindkét szülőtől (X, 1-
Öröklődésmenet Kizárólag anyai eredetű
22), illetve apai eredetű (Y)

Specifikus komplementer bázispárosodással:

• H (heavy), nehéz lánc – G-ben gazdag
• L (light), könnyű lánc – C-ben gazdag
A D-hurok kivételével az egész molekula kodogén (RNS-t és fehérjéket kódol)
• Trikatenáris szerkezet – szabályozó szerep:
o Replikációs origo (OH) és
o Transzkripciós promoter

Mitokondriális gének:
37 gén:
• 24 tRNS-t kódol,
• 2 rRNS (23S és 16S rRNS)
• 13 PP (gén polipeptidet kódol, ATP szintézist végző, oxidatív foszforilációban résztvevő enzimek alegységei)
• G+C tartalom44%

Mutációk:
Mutációk 10-20-szor gyakrabban következnek be a mitokondriális DNS-ben, mint a sejtmagban.
Reparációs mechanizmusokkal nem rendelkezik, kivéve az oxidatív stressz okozta léziók kijavítását (reaktív O2 gyökök
szabadulnak fel)
Heteroplazmia – különböző mt DNS-t tartalmazó sejtek
Homoplazmia – azonos mt DNS-t tartalmazó sejtek
Betegségek:
• Súlyosak
• Korai manifesztáció
• Progresszív evolúció
• Gyors korlefolyás
• Atipusos, változatos tünetek társulása (min. 3 eltérő embrionális eredetű szerv/készülék/rendszer)
• Energiaháztartás zavarára érzékeny szerveket érintik: izom, ideg, érzékszerv, szív, máj, vese, stb.
• Ritkák
Az életkor előrehaladtával így a mitokondriumokban szerzett, szomatikus mutációk halmozódnak fel az oxidatív
stressz eredményeként, az öregedési folyamatok velejárójaként.
A mutációk energia-hiányt és sejthalált okoznak, és vélhetően számos időskori betegség, degeneratív folyamat
kialakulásában vesznek részt (pl. II-es cukorbetegség, Alzheimer kór, Parkinson kór)

LEBER-féle n. opticus neuropathia(1:50.000)

• 23 éves kortól
• Látás elvesztése, hirtelen módon
• Kezdetben egyoldalú, majd kétoldalú azaz ráterjed a másik oldalra is
• Perifériás idegek megbetegedése
• Ingervezetési zavarok

NARP – boala Leigh

• Neuropáthia (idegártalom)
• Ataxia (mozgás koordináció hiánya)
• A retinán pigmentfoltok jelennek meg
• Átmeneti légzés megállás, görcs, süketség
• Születés utáni alacsony termet

13
MELAS – szindróma
• Mitokondriális agyvelőgyulladás
• Laktát acidózis
• Agyvérzés (stroke)
• Érzékszervi zavarok: süketség, epileptikus görcsök, alacsony termet

Humán genom

A nukleáris humán genom 24 db eltérő DNS molekulában található, a 22 autoszómának valamint az X és Y nemi
kromoszómának megfelelően.
A kromoszómák mérete 50 – 260 Mb között változik, átlagosan 130 Mb. a kromoszómákban található mintegy 3300
Mb hosszúságú DNS kevesebb mint 2%-a hordozza a körülbelül 25.000 emberi gént.

Nukleáris DNS (99,9995%)

Gének, génekkel Kodogén DNS - (10%) exonok
kapcsolatos szekvenciák Intronok, szabályozó szekvenciák
Non-kodogén DNS - (90%)
(25-30%) Gén-fragmentumok, pszeudogének
Egyedi és alacsony
kópiaszámú szekvenciák
Non-repetitív
(60%)
Géneken kívűl eső Csoportosan tandem ismétlődő szekvenciák:
(extragénikus) • Szatellita DNS
Repetitív
szekvenciák • Miniszateliták
szekvenciák
(70-75%) • Mikroszateliták
(40%)
Szétszórtan ismétlődő szekvenciák:
Mérsékelten repetitív - 30%
• LINE
Erősen repetitív – 10%
• SINE
• Egyéb formák
Mitokondriális DNS (0,0005%)

Denaturáció
Tm olvadási közép-hőmérséklettel jellemezhető. Ezen hőmérsékleten az adott DNS molekula fele már
denaturálódott, fele még kétláncú szerkezettel rendelkezik.
Minél magasabb a molekula GC tartalma, annál magasabb az olvadási középhőmérséklet, mivel a G-C bázisok III-as
hidrogén-kötéseinek felbontása több külső energiát igényel. Tm GC-%
• Cot ½értékkel jellemezhető. 87 OC 40
o Minél alacsonyabb a Cot ½érték – annál gyorsabb a renaturáció 95 C 60
O

Variabilitás, polimorfizmus

• SNP – single nucleotide polymorphism

o Két, nem rokon eredetű genom összehasonlításakor átlagosan mindegyik 100. -1000. nukleotid
esetében észlelhető eltérés.
14
 o Vélhetően 10-30 millió SNP található.
• VNTR – variable number of tandem repeats - miniszatellita
• STR – short tandem repeats –mikroszatellita
o Fenotípust nem modosítják, ám örökletes és hipervariábilis jellegük miatt kimutatásuk a
kriminalisztikában fontos

Az önző DNS
• A humán genom 90%-át önző DNS teszi ki.
• Többnyire repetitív szekvenciákból áll.
• Általában a non-kodogén részeknek felel meg.
• Erősen konzervált szerkezetük:
o A genetikai variabilitást szolgálja
o Új gének kialakulását teszi lehetővé, az evolúciót szolgálja
o Kivédi a genetikai állomány sérülését és mutációkat
o Részt vesz a reparációban
o Génexpressziót szabályozhat
o Hézag-kitöltő szekvenciaként hozzáférhetővé teszi a funkcióval rendelkező szekvenciákat az enzimek,
TF-ok számára
Repetitív DNS
• A humán genom több mint felét (56%) teszi ki.
• Csoportok:
o Transzpozonok, Pszeudogének, SSR (simple sequence repeat) – miniszatelliták és mikroszatelliták
Duplikációk, Szatellit DNS

Csoportosan, tandem ismétlődő, erősen repetitív szekvenciák:

100-6500 bp hosszúságú szekvenciák
Szatellita DNS
• a-szatellita DNS - centromérák környékén
(humán genom 14%-át alkotja)
• heterokromatinfő alkotóeleme
14-65 bp hosszúak
nukleáris genom jelentős hányadát teszik ki
Miniszatelliták
• Kivétel az X-Y kromoszómán
• VNTR – DNA fingerprint
1-13 bp hosszúak
Mikroszatelliták Gének között, intronokban, kodogén szekvenciákban
• STR

A ill. T mononukleotid ismétlődések A genom 0,3 %-át alkotják

50.000-100.000 másolatú CA a genom 0,5% át teszi ki
Dinukleotid ismétlődések CT ismétlődések a genom 0,2 %-át képezik
CpG ismétlődések - ritkák
Patológiában jelentősek – dinamikus mutációkat
Trinukleotid ismétlődések
okoznak (fragilis X szindróma, Huntington-kór)
Elszórtan ismétlődő, mérsékelten repetitív szekvenciák
100-500 bp hosszúságú szekvenciák
RNS molekulák reverz-transzkripciójából származnak
Genom mozgékony elemei
SINES (genom 13%-át teszik ki)
• ALU szekvencia(AGCT) – eukromatinban,
világos sávokban fordul elő
300 bp hosszúságú, genom 3-5%-át teszi ki
Retrotranszpozonok
Sötét G+ sávokban fordulnak elő,
LINES (genom 21%-át teszik ki)
főként az Y kromoszómán
• L1HS– 6,3 Kb hosszú (hemofília)
15
A repetitív DNS jelentősége:
• Kromoszóma szerkezetének kialakítása
• Kromoszómák elrendeződése és megfelelő szétosztása
• Magváz alkotása és fenntartása
• Rekombinációs folyamatok kezdeményezése
• Intronokként ékelődnek az exonok közé
• Védelem
• Mobilis genetikai elemeket tartalmaznak
• Biztonság
• Géncsaládokat alkotna

Mobilis genetikai elemek

• Ugráló gének – helyváltoztatásra képesek – mutációt okoznak
3 osztály:
• I. osztály – retrotranszpozonok(a genom 42%-a tartalmaz)
o Előzőleg RNS-re íródnak, majd reverz-transzkriptáz (RT) segítségével átírt cDNS ékelődik be a genom
egy másik területére
• II. osztály – transzpozonok(Tn) (a genom 2-3%-a tartalmaz)
o DNS formájában közvetlenül – cut and paste– mechanizmushoz hasonlóan hagyják el eredeti
helyüket, és épülnek be a genom egy másik területén – transzpozázés rezolvázhatására
• III. osztály – MITE(miniature inverted-repeat transposable elements)
Retrotranszpozonok 3 nagy családja:
• Retrovírusokhoz hasonló reverz-transzkriptázt kódoló, hosszú LTR szakaszokkal rendelkező virális
retrotranszpozonok
• LINE szekvenciák– reverz-transzkriptázt kódolnak, LTR szekvenciával nem rendelkeznek,
átírásukat az RNS-polimeráz II végzi
• SINE szekvenciák– reverz-transzkriptázt nem kódolnak, átírásukat az RNS-polimeráz III végzi

A gének

Gén = az öröklődés szerkezeti és funkcionális egysége – egy DNS vagy RNS szekvencia
Génelméletek:
• 1 gén – 1 tulajdonság
o Pleiotropia– 1 gén – több tulajdonság
• 1 gén – 1 fehérje
o 1 gén – több fehérje
o Több gén – 1 fehérje
• Modern génelmélet – szerkezeti és funkcionális egységet képez

A gének lineárisan helyezkednek el a kromoszómákon. A gén által a kromoszómán elfoglalt helyet locusnaknevezik.
Minde gén egy jól meghatározott autoszomális (1-22) vagy heteroszomális (X, Y) locusszalrendelkezik.
Linkage – az egy kromoszómán elhelyezkedő, szoros szomszédságban levő gének, gén-rekombináció nélkül,
kapcsoltan öröklődnek
A gén alternatív formáit alléloknaknevezik.
16
Haplotípus – 1 kromoszómán elhelyezkedő, kapcsoltan öröklődő allél kombinációk

Genotípus – egy egyedre (vagy adott locusra) jellemző genetikai összetétel

Allélkombináció:
• Homozigóta (NN vagy AA)
• Heterozigóta (NA)
• Összetett heterozigóta (A1A2)
• Hemizigóta (XAY)
Fenotípus – egy sejt vagy szervezet megfigyelhető tulajdonságai
Domináns (heterozigóta genotípus (Aa) mellett is képes fenotípusban megnyílvánúlni)
Recesszív (csak homozigóta genotípus (aa) esetében képes érvényesülni)
Kodomináns

Génexpresszió
A gének működése a génexpresszió során valósul meg
A gént alkotó kétláncú DNS-ben csak az egyik lánc szolgál templátként az RNS szintézishez (antiszenz-lánc).
Az RNS transzkriptum komplementer a templát DNS-el, így bázisszekvenciája 5’ - 3’ irányban azonos a DNS másik,
nem templát láncával (kivétel: T helyett U).
5’ irányban – upstream
3’ irányban – downstream

A gének osztályozása:
I. osztály:
• rRNS
• RNS polimeráz I
II. osztály:
• mRNS – PP/fehérjék
• RNS polimeráz II
III. osztály:
• tRNS
• RNS polimeráz III

Gének szerkezete:
A gének a köponti kodogén (olvasási keret - frameshift), és az 5' és 3' végeken azt határoló, aminosavat nem kódoló,
a kodogén szakasz működését szabályozó szakaszokból állnak.
Mozaikos: exon+ intron
Az aminosavakat az exonokban található nukleotidok kódolják, triplettek formájában:
o minden aminosavat jól meghatározott szekvenciájú nukleotid-hármas határoz meg.
Exonok:
• Az exonok a gének aminosavakat kódoló dezoxiribonukleotíd szekvenciái.
• Rendszerint az exonok egy-egy fehérje-domént, jól meghatározott szerkezettel és/vagy funkcióval
rendelkező polipeptid alegységet kódolnak.
• Számuk változó, a gén hosszától függ:
o hisztogének, interferon, receptor, a mtDNS génjei – 1 exon
o disztrofin – 79 exon
• Méret: átlag 150-200 nukleotid (léteznek hosszú exonok is, pl. APOB 26-ik exonja – 7,6 Kb)

Intronok:
• a gének részei, az exonok között helyezkednek el, átíródó, de le nem fordítódó, aminosavakat nem kódoló
dezoxiribonukleotid szekvenciák.
• Számuk: I = E – 1
o Nincs – humán gének kevesebb mint 6%-ban, mitokondriális gének, interferon, SRY, hisztogének
o Alacsony – kis gének esetében, pl. B-globin (1,5 Kb), inzulin (1,7 Kb)

17
 o Magas – hosszú gének esetében, pl. 78 disztrofin génben (2500 Kb)
• Méret:
o a gén méretétől függően változik, az exonokénál rendszerint jóval hosszabb.
• Szerkezetük a végeken erősen konzervált, így szinte minden intron végén ugyanazon dinukleotidok,
konszenzus szekvenciák találhatók meg.
• A donor situszon, az 5' végen a GT, míg az akceptor szítuszon, a 3' végen az AG dinukleotid található.
• Szerepük:
o nem csupán passzív hézagpótlók (spacer), mint ahogyan azt régebben gondolták.
o Az intronok legfontosabb feltételezett és kimutatható funkciói a következők:
§ a pre-mRNS feldolgozását, érését irányítják – mRNS érése
§ a génexpresszió szabályozásátvégzik, transzkripciót szabályozó elemeket tartalmazhatnak
§ a sejtdifferenciáció fenntartásában, koordinációjában vehetnek részt, bizonyos stádiumban
intronként máskor exonként működnek
§ lehetővé teszik több fehérje kódolását egyetlen gén által, a sejt szükségleteinek megfelelően
§ a komplementer láncon géneket kódolnak (pl. NF1, F VIII, gének intronjai)
§ mobilis genetikai elemekként működhetnek

Szabályozó szekvenciák
• a transzkripció beindítását, mértékét szabályozzák.
• Legjelentősebb képviselőik az 5' végen, közvetlenül a gén kezdete előtt található promoter szekvenciák,
amelyek az RNS pol. megkötését, és így a génexpresszió elkezdését teszik lehetővé.
• A távolabbi szabályozó szekvenciák transzkripciós faktorokmegkötése révén a transzkripció mértékét
fokozzák illetve csökkentik.

Géncsaládok:
Géncsaládoknak nevezzük a hasonló szerkezetü és/vagy hasonló funkcióval rendelkező gének csoportjait, amelyek
fehérjéket vagy RNS molekulákat kódolnak.
Az evolúció során egy közös ősből származnak, duplikációk, mutációk, transzlokációk sorozata során jöttek létre.
Elhelyezkedhetnek uagyanazon a kromoszómán, akár kapcsoltan, vagy a genomban szétszórtan

1. Multigéncsalád (szupergén család)

§ A szupergén rendszerint szorosan kapcsolt gének csoportjának felel meg, amelynek tagjai ugyanazon
szerkezet kialakításában illetve ugyanazon élettani folyamat lebonyolításában résztvevő tennékeket
kódolnak.
§ Olykor kialakulások során az eredeti gén többirányú változásai következtek be, így a szerkezeti
rokonság nehezen felfedezhető.
§ Pl. HLA gének, MHC rendszer tagjait kódoló gének

2. Cluster (gén-tömbök)
§ Ugyanazon gén nagyszámú ismétlődéséből állnak, jól meghatározott lokalizációval, két vagy több
kromoszómán
§ A géncsaládok valószínűleg tandem duplikáció eredményeként jöttek létre (pl. a-globin).
§ Pl. rRNS, tRNS, hisztogének csoportjai
§ A nagyszámú, tömbben ismétlődő, azonos génekből álló géncsaládok a fokozott géntermék (fehérje
vagy RNS) szükséglet miatt alakultak ki. Megváltozott sejtmüködés esetében a génamplífikációnak
megfelelően is megjelenhet (pl. a MTX citosztatikummal kezelt daganatos betegeknél egy idő után
gyógyszer rezisztencia alakul ki, mivel a daganatos sejtekben a DHFR enzimet kódoló gén
amplifikálódik).

3. Pszeudogének (álgének)
§ A gének működésképtelen példányai (géntermék nincs).
§ Az eredeti gén duplikációja során jöttek létre, majd később mutáció miatt inaktiválódtak.
Rendszerint az aktív gén mellett helyezkednek el, és a nagymértékben hasonló szerkezet jelzi
rokonságukat.
18
 § Az evolúciós folyamat melléktermékeinek tekinthetők.
§ Több típusuk különíthető el:
o A hagyományos pszeudogének génduplikációk során jöttek létre, csoportokba (cluster)
tömörülnek, mutáció miatt inaktívak.
o A retro-pszeudogének vagy érett pszeudogének egy gén érett mRNS-ről reverz-
traszkripcióval készült cDNS kópiái, amelyek integrálódtak a genomba. Szerkezetükben így
csak a kodogén exonok találhatók meg, az intronoknak és szabályozó szekvenciáknak
megfelelő nukleotidok hiányoznak. A genomban szétszórtan helyezkednek el.
o A csonkagének vagy génfragmentumok deléciók, inszerciók, kromoszóma átrendeződések
során jöttek létre, általában tömbben fordulnak el ő.

Génexpresszió
A transzkripció és transzláció kolineáris folyamatait foglalja magába.
A részletezett génexpressziós mechanizmusok illetve konstitutív splicing mellett rendhagyó jelenségek is
előfordulhatnak a humán gének hasznosítása során:
• Alternatív splicing, alternatív promoterek használata, alternatív poliadeniláció – gyakoriak
• Az RNS szerkesztés és poszt-transzlációs hasítás – ritka jelenségek

Genetikai kód
• 20 aminosav kódolja – a fehérjékbe beépülő aminosavak sorrendjét a kodogén DNS-ben található
nukleotidok sorrendje határozza meg
• 4-féle nukleotid – 20 aminosav kódolást kell biztosítson
• A legrövidebb nukleotid-szekvencia, amely egy aminosavat kódol a nukleotid-hármas (triplett)
Jellemzői:
• A genetikai kód alapegysége a nukleotid-triplett
o DNS-ben levő dezoxiribonukleotid-triplettek a transzkripció során velük komplementer
ribonukleotidokra, a pre-mRNS-ben található kodonokra írodnak át.
o Fehérjék szintézisekor, a transzláció során, a mRNS-ben levő kodonnal komplementer antikodont
hordozó tRNS biztosítja a nukleotidszekvenciának megfelelő specifikus aminosav beépülését a
képződő peptid láncba.
• A genetikai kód vessző- és átfedésmentes:
o Vesszőmentes – két egymást követő triplett között nincsen szabad, egyik kodonhoz sem tartozó
nukleotid
o Átfedésmentes – két egymást követő triplettnek nincs egy vagy több közös nukleotidja
o Létezik gén átfedés –mtDNS-ben (kis mérettel társuló maximális genetikai információ tárolás)
• A genetikai kód degenerált:
o 64 lehetséges triplettből 61 kódólja (3 STOP kodon) a szükséges 20 aminosavat ezért az aminosavak
többségét több (2-6) azonos értelmű szinonim kodonis kódolhatja.
o a szinonim kodonokaz információs redundancia biztosításában, a mutációk hatásának kivédésében
hasznosak.
19
 o Az AUGszekvenciaa START kodon – jelzi a kodogén információ kezdetét, meghatározza a leolvasás
kezdetét, irányát illetve a helyes olvasási keretet (frameshift), ugyanakkor a metionintis kódolja.
o 3 STOP kodon(aminosavat nem kódoló triplett) – UAA, UAG, UGA– jelzik a kodogén szakasz végét, a
transzláció befejezésének helyét.
o 4 STOP kodon(mitokondriális DNS) – UAA, UAG, AGA, AGG – eretnek vagy disszidens kodonok
• Wobble (lötyögés) vagy oszcilációs elmélet szerint a szinonim kodonok(mRNS) bármelyik 3-ik nukleotidja
hidrogén kötést létesíthet az antikodon (tRNS) első nukleotidjával.
o 61 kodont mindössze 32antikodon olvassa le.
• A genetikai kód mutációra érzékeny
o Genetikai információ módosulását a bázis sorrend megváltozása okozza.
o Egyetlen nukleotid megváltozása a pontmutáció nevet viseli.
o Inszerció, deléció, szubsztitúció – olvasási keret eltolódását okozza, teljes aminosav változás
o Szinonim kodon keletkezésekor néma (silent) mutációról beszélünk
o Az első 2 bázis módosulásakor hibás, más értelmű (missense), más aminosavat kódoló kodon
keletkezik – fehérje szerkezete, aminosav sorrendje megváltozik.
o Értelmetlen (non-sense) – aminosavat nem kódoló STOP kodon jön létre, leáll a fehérje szintézis.
• A genetikai kód egyetemes
o Minden faj ugyanazt a nukleáris kódszótárt használja
• A genetikai kód befagyott rendszer
o Az evolúció során többé nem változott
Transzkripció
A génexpresszió első fázisa – a génekben lévő exonok és a közöttük levő intronok nukleotid szekvenciái
átíródnak egy komplementer pre-mRNSláncra.
• Sejtmagban és mitokondriumokban zajlik
• Aszimetrikus RNS szintézis DNS mintán
• Csak az egyik, a kodogén DNS szál (antiszensz lánc) íródik át (non-templát lánc – szenz lánc)
Szakaszai:
• Pre-iniciáció
o DNS dekondenzálódása - transzkripciós faktorok(TF I) hatására és hisztonok acetilációjamiatt.
o Transzkripció feltétele – letekeredettség, fehérjékkel szorosan nem kötött állapot
o RNS-polimeráz hozzáfér az átírandó DNS szekvenciáhozű
• Iniciáció
o Transzkripciós faktorok(TF II) + RNS polimeráz = transzkripció kezdete
+
o Promoter szekvenciák (TATA, CCAAT, GC box) – rövid nukleotid szekvenciák melyek felismerő
jelként szolgálnak a transzkripciós faktorok számára, amelyek a DNS-hez kötődnek, és irányítják
valamint aktíválják a polimerázt.
o Beindul az RNS szintézis
§ Cisz szabályozó elemek - nukleotid szekvenciák (promoter)
§ Transz szabályozó elemek - fehérjék (TF - transzkripciós faktorok)

TF II
+ ®RNS polimeráz bekötődése a kétláncú DNS-hez ®hidrogén-kötések felszakadása®
PROMOTER ® szabaddá válik az átíráshoz mintaként szolgáló kodogén DNS lánc ®
SZEKVENCIÁK ®beindula transzkripció
• Elongáció
o RNS polimeráz a DNS láncon végighaladva 5' - 3' iránybana ribonukleotidok antiparallel és
komplementer polimerizációját eredményezi.
o Dupla hélix egyik DNS lánca szolgál templátként (antiszensz lánc) az RNS szintézishez
o Helikázfelbontja a hidrogén-kötéseket majd a topoizomerázhatására visszaalakulnak
• Termináció
o A STOP kodon a transzkripció végét jelző AATAAA szekvencia
o Nukleázhatására a poliadenilációs szitusz szintjén leválik a mRNS a DNS-ről
o DNS dupla hélix visszaalakulása

20
A mRNS érése, a pre-mRNS feldolgozása
A fehérjéket kódoló gének transzkripciós terméke egy igen instabil pre-mRNS molekula.
Nem képes a sejtmag elhagyására, szükségtelen nukleotid szekvenciákat tartalmaz (intronok, UTR szekvenciák).
A molekula stabilitásának fokozása valamint a non-kodogén részek kivágása poszt-transzkripciós átalakítások révén
valósul meg.
A mRNS érési folyamatai magukban foglalják az intronok kihasításátés az exonok egyesítését(splicing), a
molekula végeinek kémiai átalakítását, a stabilitás növelése, a riboszómákon történő felismerésés a
citoplazmában történő szállításmegkönnyítése céljából.

AmRNS érése:
• hnRNP – heteronuclear ribonuleoprotein – érést biztosítják
• konstitutív splicing:
o minden intronnal rendelkező génről átírt pre-mRNS érése – minden exon, a génben található eredeti
sorrendben összekapcsolódik az intronok eltávolítása után, és létrejön az érett mRNS molekula.
o Molekula mérete 4-10-szer rövidül, maghártya pórusain képes lesz kipréselődni
o Spliceosomasegítségével megy végbe
o Snurp – small nuclear ribonucleoprotein – 50 féle proteinből és magas uracil tartalmú RNS
molekulából áll
§ Donor – GU dinukleotid - akceptor – AG dinukleotid
• Alternatív splicing:
o Lehetővé teszi, hogy adott gén több fehérjét kódoljon
o Az érett mRNS-be nem épül be mindegyik a génben megtalálható exon
o 5% - fibronektin
o Génexpresszió szabályozásában, az ontogenézis, sejt-ciklus és sejt-differenciációhoz szükséges
fehérje formák kialakításában van szerepe.
• Exonok keveredése (shuffling):
o Az exonok sorrendje az eredeti szekvenciától eltér, így a képződő fehérje szerkezete, aminosav-
sorrendje más lesz (pl. DCC)
A pre-mRNS feldolgozása:
• Az 5' vég modosítása (capping) – röviddel a transzkripció után következik be
• Az 5' véghez – foszfodiészter kötéssel + m7G (m7GTP – 7-metil-guanozin) kapcsolódik = mRNS elszállítását
elősegíti a sejtmagból a citoplazmába, riboszómák felismerését és 40S alegységhez való kötődését.
• A 3' végén, az AAUAAA szekvencia közelében, polideniláció zajlik (poliA tailing)
• 200 AMP bekapcsolódása – poli(A)polimeráz hatására = mRNS citoplazmába történő szállítását segíti elő

Transzláció
A génexpresszió 2-ik fázisa
A transzláció helye a riboszóma– egy nagy RNS-protein komplexum

Fázisai:
• Aktiváció
o A 20 aminosav a megfelelő tRNS-hez kötődik ATP + Mg2+jelenlétében, amino-acil-szintetáz(AA)
hatására.
• Iniciáció
o Érett mRNS- START kodon + 7-metil-G sapka szintjén, a megfelelő antikodonnal rendelkező,
metionintszállító tRNS és a riboszómakis és nagy alegysége összekapcsolódnak.
o Iniciációs faktorok - IF 1-6
• Elongáció
o Polipeptid szintetizálódik a peptidil-transzferáz hatására – a sorra beépülő aminosavakat
összekapcsolja.
o EF2 és GTP – transzlokáz hatására a riboszóma a mRNS molekulán 3 nukleotiddal elmozdul 5'-3'
irányba.
o Elongációs faktorok – EF 1-2

21
 • Termináció
o A STOP kodonhoz érve leáll a transzláció, RFhatására a transzlációs apparátus elbomlik, szabaddá
válik a megtermelt polipeptid, és a mRNS elbomlik
o Terminációs faktorok - RF

Poszt-transzlációs átalakulások

Végleges átalakulások – proteolitikus hasítás, hidroxiláció, glikolizáció, lipidekkel való kapcsolódás

Reverzibilis átalakulások – acetiláció, foszforiláció

• LYS acetiláció– hisztonokban, a kromatin kondenzációjában, a génexpresszió szabályozásában vesz részt

Transzkripcionálisan aktív Transzkripcionálisan inaktív

kromatin kromatin
Erősen feltekeredett, tömör
Kromatin konformáció Nyitott, letekert, laza szerkezet
szerkezet
A hisztonok kémiai
Acetilált hisztonok Deacetilált hisztonok
módosulásai
22
 Metilált C, főként a • SER
DNS metiláció A metiláció kismértékű
promoter szekvenciákban ill. TYR
foszforiláció– kinázokban, fehérjék aktíválásában játszik szerepet (intracelluláris jelátviteli ren.)
• Posztranszlációs hasítás – kisebb érett molekulák jönnek létre
• N-glikolizáció–ASN-on komplex szénhidrátokkal
• O-glikolizáció– SER, TRE ill. HYL aminosavakon komplex szénhidrátokkal

Génexpresszió szabályozása
A fehérjeszintézis (RNS) térben, időben és mennyiségileg szabályozott, a sejt differenciálsági állapotának, az
egyedfejlődés adott stádiumának, a sejtciklusnak illetve a sejt környezeti tényezőktől függő szükségleteinek
megfelelően.
• 10.000 fenntartó (housekeeping) fehérjék - alacsony szinten állandó jellegel átíródnak, a sejtben
átírtfehérjéknek mintegy 90 % - át alkotják
• Pre-transzkripciós szabályozás:

• TF 1 faktorok – képes a nukleoszómákat eltávólítani, nyitott konformációt kölcsönözni az aktív kromatinak

• Topoizomeráz – feltekeredett állapot fenntartásában van jelentős szerepe
• Hiszton acetiláció – deacetiláció – (HAT-hiszton acetil-tranferáz hatására) gyors szabályozási lehetőség
• A C-atom metilációja – hosszú távú szabályozás, elsősorban a gének promoter szekvenciáiban

Transzkripciót elősegít Transzkripciót felfüggeszt

TF 1 faktorok – képes a nukleoszómákat eltávólítani,
nyitott konformációt kölcsönözni az aktív kromatinak
(transzszabályozó elemek)
Hiszton-acetiláció – (HAT-hiszton acetil-tranferáz
hatására) - gyors szabályozási lehetőség
Hiszton-metiláció – (hiszton-metil-transzferáz hatására)
– LYS3 szintjén a génexpressziót elősegíti
Topoizomeráz – feltekeredett állapot fenntartásában van
jelentős szerepe
Hiszton-deacetiláció – (HDAC hatására) - gyors
szabályozási lehetőség
Hiszton-metiláció – (hiszton-metil-transzferáz hatására)
– LYS9 szintjén a génexpressziót mérsékeli
DNS-metiláció – (DNMT1, DNMT3) - főként a promoter
szekvenciák szintjén

Legfontosabb promoter szekvenciák:

Cisz
szábályozó DNS szekvencia Megkötött TF Szerep
elem
Meghatározza az RNS polimeráz
GC box GGGCGG SPL
bekötődésének helyét
TATA box TATAAA TF II D Meghatározza a transzkripciós start pontot
Többféle, pl. C/EBP, Meghatározza az RNS polimeráz
CAAT box GGCCAATCT
CTF/NF I bekötődésének helyét
Más ciszszabályozó elemek Leirás
Válasz-elemek
Génexpresszió modulálása extracelluláris változások, jelek hatására
(RE- response element)

23
 Start ponttól távolabb elhelyezkedő rövid DNS szekvenciák, melyek
Enhancer
fokozzák a génműködést
Silencer Transzkripciót gátló hatású cisz nukleotid-szekvenciák
Insultator (szigetelő) a szekvenciák hatásának szétterjedését akadályozza

• Poszt-transzkripciós szabályozás:
o Alternatív splicing révén – szükségletnek megfelelően
o mRNS kémiai módosításai révén termelt fehérje mennyisége ill. minősége – szerkezete
o iRNS (interferáló) a mRNS-hez kapcsolódnak és így a transzlációt akadályozzák
o hnRNP – snurp molekulákkal

Reverz-transzkripció
Retrovírusokkal való fertőzés valamint az ugráló gének, endogén retrovírusok működésének megértése miatt
fontos. Az RNS-ben tárolt genetikai információ átírodik egy komplementer DNS (cDNS) szekvenciába.
Retrovírusok (RNS vírusok) genomja egyláncú RNS-ből áll:
• gag gén – virion központi nukleoproteinjének fehérjekomponenseit kódolja
• pol gén – (polimeráz) a RT-t kódolja
• env gén – (envelope) a kapszid fehérjéket kódolja
non-kodogén szekvenciák: R (redundant) és U (unique) – LTR (long terminal repeat) hosszú ismétlődő
régiókat eredményeznek, melyek biztosítják a vírus beépülését a gazdasejt genomjába.

Öröklődésmetek:
• monolokuszos– monogénes– egyetlen génhez kötött
o klasszikus mendeli genetika hatásköre:
§ a homológ kormoszómapárokon 2 azonos vagy eltérő példányban, függetlenül,
génkapcsoltság nélkül öröklődő génekre vonatkozik, amelyek anyai ill. apai eredetűek, és a
megtermékenyítés során szabadon kombinálódnak.
§ Minden vagy semmielve érvényesül – mutáció jelenléte betegséget, hiánya egészséges
fenotípust eredményez.
• oligo – poligénes– kisebb vagy nagyobb számú major és minor hatású génhez kötött
o nagyszámú egymástól független nem-allél gén vesz részt, amelyek hatása csekély ám additív
o a meghatározott jelleg kvantitatív, mérhető tulajdonság
• multifaktoriális– genetikai és környezeti tényezők által meghatározott

Epigenetika:
• prionok – fertőzőképes fehérjék – átöröklődő fenotípusos elváltozásokat eredményeznek a genom
megváltozása nélkül.
• Kancerogének és teratogének – (hipometiláció révén fejtik ki a hatásukat) – a nukleotid szekvencia
megváltozása nélkül zavarják meg a gének működését

Gén kölcsönhatások:
• Allél és non-allél gének között változatos kölcsönhatások állhatnak fenn.
o Poliallélia (multiplex allélia)
§ Adott lokuszon 3 vagy ennél több alternatív génváltozat, allél létezik
§ Vad típusból mutáció révén jönnek létre, rendszerint a vad allél domináns az allél sorozatban
utána következő allélokkal szemben.
• A domináns jelleg megnyílvánulása a fenotípusban nem zárja ki a recesszív jelleg génjének jelenlétét a
genotípusban, amelynek hatása rejtve marad.
• Heterodinám öröklődés

24
 o Egy lokuszon domináns és recesszív allélok léteznek, olyan génváltozatok, amelyek a fenotípusban a
jelleget különböző erősséggel határozzák meg
• Dominancia – két allél közötti kölcsönhatást jellemzi
o Olyan génekre vonatkozik, amelyek heterozigóta állapotban is képesek az adott jelleget a
fenotípusban kifejezésre juttatni
§ Komplett dominancia– a domináns homozigóta és heterozigóta teljesen azonos fenotípussal
rendelkezik, eben az esetben heterozigótáknál a recesszív allél hatása lappang.
§ Inkomplett dominancia –a heterozigótáknál enyhébb fenotípusos megnyílvánulások
észlelhetők, a másik – recesszív –allél hatására (intermedier öröklődés)
§ Kodominancia – a heterozigóta genotípust alkotó allél pár mindkét tagja egyidejűleg és
egyforma erőséggel fejti ki hatását a fenotípusban.
• Genomiális amprentáció (imprinting)
o Meghatározza adott gén aktivitásának állandó felfüggesztését/elnyomását az átörökítő szülő
nemének megfelelően.
Klasszikus mendeli fenotípusos hasadási arányokat a non-allél gének kölcsönhatásai megváltoztatják.
• Episztázis
o Adott lokuszon elhelyezkedő gén(ek) fenotípusos hatását egy másik nem allél gén csökkenti ill. teljes
mértékben elnyomja.
o A kölcsönhatás nem a gének, hanem a géntermékek között zajlik
§ Episztatikus – hatást elnyomó gén
§ Hiposztatikus – elnyomott gén
o Domináns episztázis:
§ Domináns episztatikus gén domináns hiposztatikus gén hatását fedi el
o Recesszív episztázis:
§ Recesszív episztatikus gének árnyékolják be a domináns gén fenotípusos megnyílvánulását
o Komplementer génhatás (dupla recesszív episztázis):
§ 2 domináns gén csak együtt, egymás hatását kiegészítve képes az adott tulajdonságot
létrehozni
o Szupresszor génhatás(inhibitoros episztázis):
§ Adott gén képes elnyomni valamely más nem allél gén hatását, de egymagában nincs önálló
fenotípusos hatása, csak más génekkel együttesen képes hatást kifejteni
• Poligénes öröklődés
o A minor gének egymás hatását kiegészíthetik, erősíthetik, vagy gátolhatják

Lethális gének, az egyed halálát okozzák az ivarérettség előtt, ezáltal a kóros allél átöröklése a következő
generációnak akadályozott.
Pleiotrópia– egy gén több tulajodnságot befolyásolhat.
Fenokópia– a környezeti tényezők a genetikai betegséggel azonos fenotípust idéznek elő, noha a kóros gén nincs
jelen, és átöröklési kockázat nem áll fenn.
Genetikai heterogenitás– egy bizonyos fenotípust többféle genetikai elváltozás képes létrehozni.
• Lokusz heterogenitás:
o Nem-allál gének különböző mutációi vezetnek ugyanazon vagy hasonló fenotípus kialakulásához,
azért, mert géntermékeik egy anyagcsere folyamatban vagy egy szerkezet kialakításában vesznek
részt
• Allél heterogenitás:
o Ugyanazon gén változatos mutációi, alélljai okozzák az azonos fenotípust.
o Gyakori jelenség, az autoszomális recesszív öröklődésű betegségekben, a beteg összetett
heterozigóták, két különböző mutáns alléllal rendelkeznek (a1a2).

Genetikai variabilitásért felelős jelenségek

Rekombináció
• A megtermékenyítés során, az apai és anyai eredetű haploid gaméták magjainak fúziója, az apai és anyai
kromoszómák keveredése miatt jön létre.
25
 • Lehetséges rekombinánsok száma 246
Kormoszómális rekombináció
• A homológ anyai és apai kromoszómák véletlenszerű és független szegregációja (különválása) következtében
jön létre (meiozis I– anafázis– kormoszómák tánca).
• Így minden haploid gaméta az anyai és apai eredetű kormoszómák változatos keverékét tartalmazza.
• A lehetséges rekombinánsok száma 223
Intrakromoszómális (gén) rekombináció
• A meiózis idején (meiosis I - profázis) következik be a crossing over (CO) során.
• Két különböző szülőtől származó homológ kromoszómák közötti kölcsönös DNS csere, mozaikszerű
keveredése.
• A CO az anyai és apai eredetű testvérkromatidákat alkotó DNS dupla hélixek felszakadásával kezdődik
• Törés – újraegyesülés = intrakromoszómális rekombináció

CO (crossing over)
• Meiosis I– profázisábankövetkezik be
• Zigotén:
o Homológ kromoszómák közeledése majd hosszanti összetapadása – szinaptonémális komplexum
• Pachiten:
o Spiralizáció-kondenzáció fokozódásával párhuzamosan
o Minden bivalens egységet 4 kromatida alkot, amelyet tetrádnak neveznek
o CO citológiai megfelelője – chiasma – kromatida X-szerű átkereszteződése
• Diplotén:
o Megindul a homológ kromoszómák szétválása
• Diakinézis:
o Különválnak, anyai és apai eredetű szegmentumok keverékéből álló homológ kromoszómák és
felkészülnek a metafázis I-re.

DNS léziók
• A normális DNS dupla hélix bárminemű változását jelenti
Következmény:
• Restitutio ad integrum– reparációs mechanizmusok révén, helyreállítódik az eredeti szerkezet
• Rögzülés mutáció formájában
Osztályozás:
• Bázis deamináció– egyetlen bázis megváltozásával jár
o A hidrogénkötés a komplementer bázissal akadályozott
o Gyakori a citozin spontán deaminációja – C®U®T
o Ritka az adenin spontán deaminációja A® hipoxantin ®hipoxantin + citozin
• Depurináció– egy purinbázis N-glikozid kötésének spontán hidrolízise
o Az adott purinbázis a DNS molekulából elvész
o Alkilező szerek (citosztatikumok) hatására emelkedik
• Bázisok károsodása
o Ionizáló sugarak– purin és pirimidin gyűrűket szakítják
o UV fény– timin dimérek alakulnak ki intrakatenárisan
• Lánc szakadás
o MC – monokatenáris lánc(1 lánc)
§ Peroxidok, fémionok
§ Ionizáló sugárzás hatására a foszfodiészter kötés hasad
o BC – bikatenáris lánc(2 lánc)
§ Kozmikus sugárzás
§ RTG sugárzás
§ Gamma sugárzás hatására szakad
• Interkatenáris kötések– kovalens kötés kialakulása a komplementer láncok között
26
 oEzek a harántkötések akadályozzák a replikációs villa kialakulását, és torzítják a hélixet
oAz olvasási keret eltolódását okozzák
oNagy számban indukálódnak:
§ Mitomicin C
§ Akridin orange
§ Ethidium-bromid hatására
• Nukleotid addíció/inszerció és deléció
o Beékelődés (pl. hibás replikáció következtében)
o Nukleotid vesztés
o Az olvasási keret eltolódását okozzák
HOT SPOT– azon szituszok, amelyekben 10-100 mutáció fordul elő – mutációs forró pontok

Reparáció
DNS léziók enzimatikus kijavítása
Nem specifikusak – ugyanazon reparáló mechanizmusok többféle léziót képes felismerni és kijavítani
Mechanizmus:
• direkt reparáció – közvetlen reparáció kihasítás nélkül
o Reverzió a foszfo-diészter kötés hasítása nélkül
o Fotoreaktiváció – baktériumokban és élesztőben
§ UV sugarak hatására képződött timin-dimérfotoliáz enzimhatására hasítódik
6
o O -metil-guanin eltávolítása – indukálható enzimek révén MGMT (metil-guanin metil-transzferáz)
§ Ez enzim csak a hiba megjelenése esetén szintetizálódik
§ Gyorsan telítődik
o MC lánc-szakadások reparációja– DNS ligáz révén
§ A ligáz hiánya a Bloom szindrómát okozza
• Bloom szindróma
o AR (autoszomális receszív), SCE­ (sister cromatid exchange)
o Tünettan:
§ Fejlődés elmaradása, jellegzetes keskeny, megnyúlt facies
§ Fényérzékenység, gyakran alakul ki leukémia, limfóma, karcinóma
§ Telangiectasia – hajszálér tágulat, a bőrön, sötét foltok megjelenését okozza
• Reparáció excízióval és a hiányzó DNS szakasz újraszintetizálásával
o BER – base excision repair
o NER – nucleotide excision repair
o RER – replication error repair – MMR (missmatch repair)

• BER (base excision repair)

o Báziseltávolítás láncszakadás nélkül, ha Uracil jelenik jelenik meg a DNS láncban (pl. C deamináció)
§ Uracil-DNS-glikozilázhatására történik a bázis eltávolítása.
§ Bázismentes szituszokathoznak létre (apuricin/apyrimidinic sites- AP sites)
§ A bázismentes szituszokat AP-endonukleázokismerik fel, és hasítják a foszfo-diészter kötést
§ Az eltávolítódott dezoxiribózt DNS-pol bpótolja az ép komplementer lánc alapján.
§ A folytonosságot a ligázállítja helyre.

• NER(nucleotide excision repair)

o az UV fény általi timin-dimérek kijavítása
o kémiai módosulások kijavításaNERrévén valósul meg
o multienzimatikus folyamat:
§ reparációs endonukleáz– felismeri a timin-dimér okozta torzulást
• a foszfodiészter láncba 2 bevágást ejt
o 8 nukleotidra a dimér 5’ vége
o 4-5 nukleotidra a 3’ végtől
§ Exonukleáz– eltávolítja a módosult láncszakaszt
§ Reparációs polimeráz– hiányzó szekvencia szintézisét végzi

27
 § Ligáz– összekapcsolja a kipótolt részt az eredeti lánccal
o NERmutációk: Xeroderma pigmentosum, Cockayne szindróma
• Xeroderma pigmentosum
o 1: 250.000, AR öröklődés
o UV érzékenység:
§ Szem – konjunktivitisz
§ Bőr – bőrpír, ödéma, foltosodás, száraz-pikkelyes bőr,
o Malignus folyamat – bőrdaganat (karcinóma, melanoma) – nagy rizikó
• Cockayne szindróma
o Korai öregedés, neurológiai zavarok, progresszív degeneratív folyamat
o Fotoszenszibilitás

• BC lánc-szakadás reparációja- az elszakadt láncvégek újraegyesítése

o BASC fehérjekomplexum ismeri fel a szakadást
o ATM és ATR kinázok biztosítják a jelátvitelt
o Fehérjék aktivációja:
§ NBS1 és BRCA1 reparációs molekulák
§ MDM2 és P53 leállító molekulák (G2/M-szintjén)
o Mutációk: Ataxia telangectazia, Fanconi anémia, Örökletes emlődaganat
• Ataxia telangectazia
o 1:100.000
o AR öröklődés
o ATM gén mutáció – ionizáló sugárzás hatására
o Tünettan: mozgás koordináció – cerebellaris ataxia 2 éves kortól
§ Kiemelkedő kapilláris tágulatok a szemben és bőrön
§ Immundeficit, fokozott hajlam daganatképződésre (leukémia, limfóma)
• Fanconi anaemia
o AR
o Tünettan: pancitopénia, foltos hiperpigmentáció
o Radius hipoplasia
o Szívhiba, veseérintettség, alacsony termet
o Gyakori daganatok (leukémia, májdaganat)

Mutációk
• Egy gén stabilnak tekinthető, ha spontán mutációs rátája kisebb mint 10-6
• Mutabilis az a gén, amelynek mutációs rátája nagyobb, mint 1/10.000>10-4
Etiopatogenézis:

Spontán mutációk
• Leggyakrabban replikációs hibák miatt vagy egyéb, fiziológiás körülmények között
• Spontán dezamináció, bázismentes szituszok kialakulása (AP sites)
• Gyakrabban következnek be hosszú génekben és mutációsforró pontokban

• DNS replikációs hibák

o 1 hiba/ 109 beépült bázis
o Hibás bázispárosodás DNS replikáció során tautomériamiatt:
§ Amino ® imino forma: A-G (A-T helyett)
• Deamináció
o C ® NH2 ® U (C-G helyett U-A, így a C kicserélődik T-re) 100/nap
o Hatásos reparációs mechanizmusok javítják
• Depurináció
o Purin lehasadás, 5000/nap sejtenként

Az anya életkora osztódási hibára – aneuploidiára (triszómiákra) hajlamosít

28
 • 20 éves nő esetében – 1:1450 esély hogy Down szindrómás gyerek születhet, majd az életkorral
párhuzamosan emelkedik, 45 éves kórban a rizikó 1:28
Az apa előrehaladott kora a replikációs hibák – monogénes (domináns) betegségek szempontjából jelent veszélyt
• Férfiak 50 éves korukra, a 30 éves korukhoz viszonyítva, 14,4-szeresére emelkedik a de novo domináns
génmutációk kockázata az utódnál

Indukált mutációk
Mutagének:
• Fizikai: hő, UV, ionizáló sugárzás, rázás, centrifugálás, ultrahang-kezelés
o UV sugárzás – non-ionizáló, alacsony energiájú
§ Biológiai hatását a nitrogénbázisok és az aminosavak általi abszorbciója révén fejti ki
§ UV-C (180-290 nm) – lethalis
§ UV-B (290-330 nm) – mutagén
§ UV-A (320 nm felett) – nem teljesen ártalmatlan, oxigéngyökök megjelenése
o Ionizáló sugárzás– alacsony hullámhosszú elektromágneses hullámok (gamma és RTG hullámok)
o Hő – bázisok deaminációját serkenti
• Kémiai: alkilező szerek, peroxidok, alkoholok, savszármazékok, bázikus vegyületek, karbonil- és karboxil-
o Akadályozzák a replikációt és torzítják a DNS szerkezetét
o Deamináció– salétromos sav
o Olvasási keret eltolódása – heterociklikus aromás vegyületek – ethidium, bromide, akridin
o Alkilezés – sejt pusztulását eredményezi
• Biológiai: vírusok, Tn (inszerció mutációk)

Osztályozás:

Sejt típus szerint:

• Szomatikus sejtek mutációi
o Öregedési folyamatok felgyorsulása
o Daganatos burjánzás
• Ivarsejtek mutációi
o Átöröklődnek a következő generációba

Érintett genetikai egység mérete szerint:

• Genom mutációk– poliploidia: tri-, terta-, penta-, hexa-, stb.
o Kromoszómaszám eltéréseinek felelnek meg a haploid vagy diploid sejtekben
o Leggyakrabban előforduló mutációk
o Kóros sejtosztódás (meiózis, mitózis) illetve megtermékenyítés miatt jönnek létre
§ Poliploidia – számfeletti haploid kromoszóma garnitúrák jelenléte
§ Aneuploidia – egy vagy több kromoszóma hiánya, ill. egy vagy több számfeletti kromoszóma
• Monoszómia, nulliszómia vagy triszómia, tetraszómia
• Gyakrabban alakul ki az anya előrehaladott életkorával kapcsolatban, kóros
ovogenézis során, rekombinációs hiba vagy a magorsó működésének zavara miatt
(21-es, 13-as, 18-as triszómia)
• Kromoszóma mutációk
o Számbeli mutációk – aneuploidia: mono-, tri-, tetra-, stb.
o Szerkezeti elváltozások – (del, r, ins, inv, t, dup, rob, rcp, dic, tri, stb.)
§ A törés váltja ki, restitutio ad integrum javíthatja
§ Del – letört darab elvesztése, deléció
• Terminális deléció – súlyos, telomér elvesztése, instabil szerkezet
• Interszticiális deléció – kevésbé súlyos, megrövidült, stabil kromoszóma szerkezet

29
 § T – transzlokáció- kórós reparáció ill. áthelyeződés egy másik kromoszómára
§ R- gyűrű kromoszóma – telomért vesztett végei összekapcsolódnak
§ Inv – inverzió– a kromoszóma tört végei közötti darab végek újraegyesülése előtt 180 fokkal
elfordul. Így a gének sorrendje és szomszédsága megváltozik
• Paracentrikus inverzió – centromér mellett, egy karon belül történik
• Pericentrikus inverzió – centromér körül, a két különböző karon található
töréspontok okoznak

§ T – transzpozíció– valamely kromoszóma db helyének megváltozását jelenti az adott

kromoszómán belül
§ Dup – duplikáció– kromoszóma szakasz áthelyeződése a homológ kromoszómára
• Adott nukleotid szekvencia megkettőződik, addig a másikon deléciókövetkezik be
§ Ins – inszerció– adott kromoszóma db egy nem homológ kromoszómára kerül
§ Rcp – reciprok transzlokáció– homológ ill. nem homológ kromoszómákat érinti
• Rob – Robertson-féle transzlokáció
o A hosszú karok egyesülése metacentrikus vagy szubmetacentrikus
kromoszómát eredményez, miközben a rövid karok rendszerint elvesznek.
• Gén mutációk
o Pontmutációk
§ Szubsztitució – egy nukleotid kicserélődését jelenti
• Ha szinonim kodon jön létre, a mutáció hatása néma marad
• Sarlósejtes anémia
§ Tranzíció
• Purin – purinnal ill. pirimidin –pirimidinnel cserélődik ki
§ Transzverzió
• Purin – pirimidin kicserélődés következik be
§ Deléció
• Egy nukleotid vagy egy hosszabb nukleotid-szekvencia elvesztése, az olvasási keret
eltolódásával járhat
§ Inszerció
• Egy nukleotid vagy egy hosszabb szekvencia beékelődése, az olvasási keret
eltolódásával járhat
§ Duplikáció
• Egyenlőtlen CO miatt következik be, a másik kromoszómán kialakuló
delécióvalpárhuzamosa
§ Inverzió
• Egy rövidebb nukleotidszekvencia 180-fokkal elfordul
Dinamikus mutációk
• A dinamikus mutációk a struktúr gének közelében illetve szerkezetében található trinukleotid ismétlődések
expanziójával alakulnak ki.
• AGC(CAG), GCC(CCG) tandem ismétlődések szintjén
• Instabil expanzió:
o Meiótikus (generációk közötti)
o Mitótikus (szomatikus mozaicizmust eredményez)
• Klinikai megnyílvánulása egy küszöbérték elérésekor következik be
• Fokozatos kialakulása során rendszerint megkülönböztethető:
o Benignus DNS polimorfizmus
o Premutáció
• Anticipáció – súlyosabb és koraibb megnyílvánulás a következő generációnál
• Pl. Fragilis X szindróma, Huntington Chorea

Fragilis X szindróma
• Az örökletes szellemi fogyatékosság leggyakoribb oka, férfiak 1:4000, nők 1:7000
• Citogenetika:
30
 o Fragilis situs
• FMR1 gén – instabil GCCexpanzió
• Premutáció – normális fenotípus – átmenet az anyai meiózis során következik be
• FMR1 transzkripciós aktivitása felfüggesztődik – FMRP fehérje hiánya (fontos szerep a tanulásba)
• Tünettan:
o Változó súlyosságú szellemi fogyatékosság (IQ: 20-75)
o Beszéd-zavar, viselkedési zavarok (hiperaktivitás)
o Neurológiai tünetek – epilepszia
o Nagy herék
o Jellegzetes facies – macrocephalia, elődomborosó homlok, nagy diszmorf fülek
• Mutáció kimutatása Southern Blotting segítségével
• Prenatális diagnózis lehetséges

Huntington choreea
• Progresszív, degeneratív neurológiai megbetegedés – 1:20.000
• AD öröklődés
• Instabil mutáció a HD gén belsejében
• CAGismétlpdések expanziója az 1-es exonban
• Anticipáció – időbeliség, idősebb kórban manifesztálódik – elmebetegséggel jár
• A mutáns allélt apjuktól öröklő személyek fiatalkorban megjelenő formát manifesztálnak
o Gain of function - mutáció

Haemoglobinopathiák
• Leggyakoribb genetikai betegségek közé sorolhatók

Sarlósejtek vérszegénység(anaemia falciformis, drepanocitózis)

• HbS – GLU-VAL szubsztitúció okozza a b globingén6-ik poziciójában (pontmutáció – GTG-GAG)
• O2nyomás csökkenésekor a Hbhosszú stabil poliméreket alkot
• Sarló alakú eritrociták – rövidült élettartamuk van
• Merevvé válnak – (csont, KIR, vese, tüdő) mikroinfarktusokhoz vezetnek
o Homozigótáknál- jelentkezik a betegség, AD és IMöröklődés
o Heterozigótáknál – 55-80% a HbA1 és HbA2 mennyisége, csak hipoxia esetén vannak tünetek, AD ör

Thalassaemiák
• egy vagy több globin lánc szintézisének a zavara okozza, amely a normálisan képződő láncok relatív
többletéhez és kicsapódásához vezet
• ezen csapadékok felelősek a vörösvértestek érésének zavaraiért és a lerövidült élettartamért

a thalasszémiák
• struktúrgének szekvenciáinak deléciója
• egyenlőtlen CO (dup + del alfa-gén)
o a0 - a-globin gének hiányára homozigóta - g4 (Hb Bart) keletkezik – szúlyos szöveti hipoxia – elvetél
o HbH betegség - a0a+ mellett a b lánc feleslege okozza – mikrocyter anaemia, hepato-splenomegalia
o a thalasszémiás jelleg - a0 heterozigóta – enyhe anaemia kíséri
o 3 normálisagénnel rendelkezők – egészséges hordozók
b thalasszémiák
• Pontmutációk okozzák– a transzkripciót érintik (promoter régióban és Hogness box-ban – TATA szekvencia)
• Transzlációt modosítják – STOP kodon képződik – a transzláció idő előtt leáll
o Cooley anaemia – major thalassemia – a betegek homozigóták (súlyos)
§ A tünetek 6 hónapos kórban kezdődnek - g láncot - b lánc váltja fel
§ Hemolitikus anémia – vörösvértestek korai szétesése, hepato-splenomegalia jelentkezik
§ Fejlődés elmaradása a normálistól, visszatérő fertőzések, gyakori csonttörések
§ Extramedulláris vérképződés – az arc mongoloid elváltozása
31
 § Mikrociter, hipokróm anémia céltáblasejtekkel
o b thalassemia jelleg – minor thalassemia – heterozigótáknál alakul ki (enyhe)
§ Mikrocitózissal jár – emelkedett HbA2
§ AMES teszt

Monogénes öröklődés / Mendeli öröklődés

1 gén ®1 locus ® 1 allélpár ® 1 jelleg (fenotípus)

Autoszómális domináns öröklődésmenet(AD)

• Az adott jelleg ill. kórt meghatározó domináns gén valamelyik (1-22) autoszómán helyezkedik el.
• Struktúrfehérjék öröklődésére jellemző – csontrendszer, kötőszövet, vércsoport antigének, Hgb, stb.
• Ritkán fordulnak elő – többnyire letálisokvagy sterilitássaljárnak

Genotípus Fenotípus
Domináns homozigóta – AA Beteg
Beteg
Domináns heterozigóta – Aa
(normális gén hatása lappang)
Recesszív homozigóta – aa Egészséges

Házasságtípus Az utódok genotípusa Az utódok fenotípusa

AA * AA ® 4 AA 4 domináns homozigóta 100% beteg
2 domináns homozigóta +
AA * Aa ® 2 AA + 2 Aa 100% beteg
2 domináns heterozigóta
AA * aa ® 4 Aa 4 domináns heterozigóta 100% beteg
1 domináns homozigóta +
75% beteg
Aa * Aa ® 1 AA + 2 Aa + 1 aa 2 domináns heterozigóta +
25% egészséges
1 domináns homozigóta
2 domináns heterozigóta + 50% beteg
Aa * aa ® 2 Aa + 2 aa
2 domináns homozigóta 50% egészséges
aa * aa ® 4 aa 4 domináns homozigóta 100% egészséges

• Vertikális ésfolyamatos átöröklés

• Általában a szülők közül legalább az egyik beteg (kivéve de novo mutáció)
• Beteg heterozigóta szülőnek lehet egészséges gyermeke (50%), viszont 2 egészséges szülőnek nem lehet
beteg gyermeke (vigyázat de novo mutáció)
• Az átöröklés kockázata igen magas – 50–100% - a nemek érintettsége egyforma
AD öröklődésmenet jellemzői nem érvényesülnek:
• DE NOVO mutációk – az ivarsejtekben – spermatogenézis során – apa életkorával kapcsolatban
• Homozigóta állapotban – lethális domináns mutációk (pl. brachidactilia, achondroplasia)
• Csökkent penetrancia – változó expresszivitás

32
 DE NOVO mutáció:
• Újonnan létrejött mutációk
• A továbbiakban az autoszómális domináns öröklődésmenet szerint továbbítódnak generációról-
generációra
• Gyakran a gametogenézis során (elsősorban spermatogenéziskor)
• Apa előrehaladott életkorával nő a gyakoriságuk

Dominancia:
• Heterozigóta állapotban is képesek az adott jelleget a fenotípusban kifejezésre juttatni
• Komplett dominancia– domináns homozigóta és a heterozigóta azonos fenotípust hoz létre - Aa = AA
• Inkomplett dominancia– a heterozigóta fenotípusos megnyílvánulásai enyhébbek – Aa < AA
• Kodominancia – az allélpár mindkét tagja egyidejűleg megnyílvánul a fenotípusban heterozigótáknál

Penetrancia
• Mennyiségi fogalom – a mutáns gén fenotípusos manifesztációjának valószínűsége
• P = beteg/hordozó * 100
• Teljes penetrancia– minden hordozó beteg – P= 100%
• Inkomplett penetrancia– nem minden mutációt hordozó egyednél manifesztálódik a betegség – P= 0-99%
o Brahidactilia, camptodactilia, cataracta, anoftalmia, microofltalmia

Változó klinikai expresszivitás

• Minőségi fogalom
• Adott jelleg ill. betegség fenotípusos megjelenése azonos genotípus mellett változó lehet
• Kifejezi a betegség súlyosságában megnyílvánuló különbségeket
• Domináns pleiotrop hatású génekre jellemző
o Polydactylia, I.-es típusú neurofibromatózis

Von Recklinghaussen kór - I.-es típusú neurofibromatózis

• 1:3000
• NF 1 (17q) génmutációi – NF1neurofibromint kódolja
• 30-50% de novo mutáció
• Eltérő klinikai expresszivitás jellemzi
• Tünetek:
o Kis kötőszövetes csomók/tumorok a bőrben
o Tejeskávészínű foltok, cataracta, oesophagus atresia
o Scoliosis, csontdeformitások, daganatok
o Enyhe formák:
§ Bőrléziók – tejes-kávészínű foltok (>6>1,5 cm)
§ Sc tumorok, pigmentális iris hamartómák – Lisch csomók
o Súlyos formák:
§ KIR – glióma, astrocitóma, neurofibróma, meningeoma
§ Extraneurális neopláziák – leukémia, osteoma, rabdomyosarcoma, Wilms tumor
§ Szellemi fogyatákossák
§ Pleiotrop

Fenokópia
• Azonos fenotípust idézhetnek elő környezeti tényezők, anélkül, hogy a kóros gén jelen lenne
• Poly-, syn-, brachy-, ectrodactylia, prognathia, NF1, 2, Achondroplasia, osteogenesis imperfecta,
policisztás vese, marfan szindróma, FHC (familiáris hiperkoleszterinémia), stb.

Osteogenesis imperfecta
• I.-es típusú kollagén – CPL1A1 (17q) okozta betegségcsoport

33
 • Pontmutációk- kis del ill. ins – COL1A1 52 rövid exont tartalmaz
• 1:10.000 – 4 típus – változó súlyosságú kórforma
• Tünetek:
o Fokozott csonttörékenység, kéksclérák és sükettség alkotta triász jellemzi
o Egyéb tünetek: Dentinogenezis imperfecta, laza bőr, izületi hipermobilitás

Achondroplasia
• 1:15.000 – elmarad a csontok hosszanti növekedése – aránytalan törpenövés
• FGFR3 (fibroblast growth factor receptor) gén mutációja okozza (4p)
• Homozigótáknál letális
• 70-85% spontán mutációk eredménye
• Tünetek:
o Aránytalan törpenövés, rövid végtagok, nagyméretű koponya, előredomborodó homlok
o Benyomódott orrgyökér, gerincferdülés

Marfan szindróma
• Kötőszöveti betegség, 1:25.000
• A fibrillin gén(15q) mutációja okozza
• Változó klinikai expresszivitás
• Csontváz, kardiovaszkuláris és szemérintettség
• Tünetek:
o Arachnodactylia (pókujjúság), hosszú végtagok
o Szemlencse subluxáció
o Súlyosabb tünetek: aorta insufficinetia, aorta dissecans, mitrális prolapsus
o Csontváz érintettség:aránytalan testalkat, scoliosis, pectus excavatum

Familiáris hiperkoleszterinaemia
• LDL receptor génmutációja (19p) – 1:500
• Hiperkoleszterolémia (LDL-C) – arterioszklerózis, lipidlerakódás az artériák falában, szervek hiányos
vérellátása – már gyermekkorban is
• Xanthoma, xanthelasma
• Homozigóta – 5-30 év - heterozigóta - >50 év

Heterogenitás
• Genetikai heterogenitás
o Eltérő gének azonos/hasonló fenotípust eredményeznek
o Okozhatják azonos öröklődésmenetet követő gének – örökletese süketnémaság – AR
o Okozhatják eltérő öröklődésmenetet követő gének – retinitis pigmentaris – AD, HR
• Osztályozás:
o Locus heterogenitás
§ Különböző non-allél gének mutációi
§ Pl. süketség – AR –ban 2 beteg szülőnek egészséges gyermeke születik (dupla
heterozigóta)
o Allél heterogenitás
§ Ugyanannak a génnek különböző mutációi okozzák, különböző helyeken
§ A recesszív homozigóták gyakran összetett heterozigóták (a1a2)
§ Pl. cisztás fibrózis
• Fenotípusos heterogenitás
o Ugyanazon gén mutációi (különböző exonokban) eltérő fenotípust-eltérő betegésgeket adnak
o Pl. RET – LOF mutáció: Hirschprung kór, GOF mutáció: MEN2A, 2B

Policisztás vese
• AD-PKD, 1:800
• Általában felnőttkorban manifesztálódik
34
 • 85-90% ADPKD1 16p – PKD1 – polycystin 1
• 5-15% ADPKD2 4q – PKD2 – polycystin 2
• AR-PKD – már gyermekkorban súlyos betegség alakulhat ki
• PKDHD1 – 6p – fibrocystin/polyductin
• Tünetek:
o Veseelégtelenség, vesekövek, átterjed hasnyálmirigyre és májra is, agyi aneurizmák (10%-ában)
o AR– gyermekkorban a ciszták nagyra nőnek, has elődomborodik, veseelégtelenség, májelégtelenség
o AD– ciszták száma és mérete lassan növekszik, felnőtteknél manifesztálódik

Autoszómális recesszív öröklődésmenet(AR)

• Autoszómán elhelyezkedő, recesszív jelleget vagy betegséget meghatározó gén öröklődése
• Rendszerint enzimeket kódoló gének ezért – enzymopathiákkeletkeznek (kóros enzimek)
• Ritkán fordulnak elő, 2 heterozigóta szülőre van szükség a betegség megjelenéséhez (0,1-0,01%)

Genotípus Fenotípus
Recesszív homozigóta – aa Beteg
Domináns heterozigóta – Aa Egészséges
Domináns homozigóta – AA Egészséges

Házasságtípus Az utódok genotípusa Az utódok fenotípusa

AA * AA ® 4 AA 4 domináns homozigóta 100% egészséges
2 domináns homozigóta +
AA * Aa ® 2 AA + 2 Aa 100% egészséges
2 domináns heterozigóta
AA * aa ® 4 Aa 4 domináns heterozigóta 100% egészséges
1 domináns homozigóta +
75% egészséges
Aa * Aa ® 1 AA + 2 Aa + 1 aa 2 domináns heterozigóta +
25% beteg
1 domináns homozigóta
2 domináns heterozigóta + 50% egészséges
Aa * aa ® 2 Aa + 2 aa
2 domináns homozigóta 50% beteg
aa * aa ® 4 aa 4 domináns homozigóta 100% beteg

• Horizontális, nem folytonos átöröklés – testvérek között halmozódik, generációkat átugrik

• Egészséges heterozigóták házassága során a klasszikus 3:1 mendeli aránynak megfelelően lesznek betegek
• Beteg szülőknek egészséges gyermeke nem születhet
• Beteg szülőnek viszont lehet egészséges gyermeke
• Nemek érintettsége egyforma

Pszeudodominancia
• Az egyik szülő beteg a másik meg heterozigóta – AD öröklődésmenetet utánozza
• Vertikális és folyamatos öröklődés – egymást követő generációk érintettek

Hemokromatózis
• AR – 1:300
• HFE mutáció– CYS 282 TYR – 70-100%
• Nyombél hámsejtjeinek vasfelvevő képessége fokozódik – 2-4-szeres vasfelvétel
• Férfiakban – 3,5 g nőkben – 2,2 g -szervi károsodás jelentkezhet
• Tünetta:
o Hasi és izületi fájdalmak, gyengeség
o Májzsugorodás, szívelégtelenség, cukorbetegség (bronzdiabétesz)
o Arthrosis, agyalapi mirigy működési zavarai, impotencia, szepszis

Cisztás fibrózis (mukoviszcidózis)

• 1:2500 – heterozigóták gyakorisága – 1:25, heterozigóta házaspárok gyakorisága – 1/400-1/600

35
 • CF génigen változatos mutációi – esetek 70%-ban a 10-es exonban del TTT-DF508
• Exokrin mirigyek szekrétumának viszkozitása fokozódik és a kivezető járatok eltömődnek
• Tüdő érintettség – viszkózus nehezen eliminálható köpet, bronchitis és emphysema, fertőzések
• Pankreas – enzimek hiánya, malabszorbció, steatorrheea
• Magas Cl- verejték
• Csak a betegek fele éri meg a 25 éves kort (20 éves körül a halál oka légzési elégtelenség)
Fenilketonuria
• 1:12.500 – heterozigótáké 1:50
• Fenilalanin-hidrolázhiánya okozza (12q24.1)
• Felhalmozódott PHE a vizeletben – Guthrie teszt, Phenistix
• Tünetek:
o Hipopigmentáció – szőkék és kékszeműek
o A bőr durva, gyakori az ekcéma, hányás
o Neuropszichés zavarok (szellemi visszamaradottság)
o Vizelet és verejték egérszagú

Alkaptonuria
• 1:25.000 - 1:200.000 – heterozigóták1/5000
• Tünetek:
o Sötét színű vizelet (homogentizinsav)
o Sötét foltok a sclérán, a fülkagyló barnás elszineződése
o Atritis
o Kezelés: nagy adagban C-vitamin, és diéta: PHE és TYR megvonás

Albinizmus
• A melaninhiányeredménye, tirozinázhiány miatt
• 1:100.000
• Világos bőr és haj, áttűnőiris, vörös pupillák jellemzik

Galaktozémia
• A GAL-1-P-uridil-transzferázhiánya eredményezi, a gén pontmutációjamiatt (9)
• Tünetek:
o röviddel születés után nehezen uralható hányás, hasmenés
o hepatomegalia és icterus, hipotónia, lethargia, fejlődés elmaradása
o később: cirrhosis, cataracta, hipoglikémia, galaktozémia és galagtózuria, sepsis, szellemi fejlődés
elmaradása

Intermedier öröklődésmenet(IM)
• egyes betegségekben a fenotípus alapján elkülöníthető a homozigóta és heterozigóta genotípusa, az
allélok inkomplett dominanciát mutatnak.
• A domináns homo- és heterozigóta, valamint a recesszív homozigóta mind különböző fenotípussal
rendelkeznek, a heterozigóta fenotípusa átmeneti – intermedier– jelleget mutat a két szélsőséges
homozigóta fenotípushoz viszonyítva.
• Pl.sarlósejtek vérszegénység:
o b thalassemia homozigóta formában a major thalassémiátvagy Cooley anémiátokozza
o b thalassemia heterozigóta genotípus mellett a jóval enyhébb kórforma,
az ún. minor thalassemiaalakul ki

X-hez kötött heteroszómális domináns öröklődés(HD)

• Az X kromoszómán elhelyezkedő domináns, a nem meghatározásában szerepet nem játszó szomatikus,
normális vagy kóros gén öröklődésmenete
• Ritka, kevés HD öröklődésű betegség ismeretes
• Súlyos elváltozások, hemizigóta fiúknál általában letálisak, így inkább heterozigóta nőkkel találkozunk

36
 Genotípus Fenotípus
Recesszív homozigóta – XaXa Egészséges nő
Domináns heterozigóta – XAXa Beteg nő
Domináns homozigóta - XAXA Beteg nő
Recesszív hemizigóta – XaY Egészséges férfi
Domináns hemizigóta – XAY Beteg férfi

Házasságtípusok Az utódok genotípusa Az utódok fenotípusa

2 recesszív homozigóta lány 100% egészséges lány
XaXa * XaY ® 2 XaXa + 2 XaY
2 recesszív hemizigóta fiú 100% egészséges fiú
2 domináns heterozigóta lány 100% beteg lány
XaXa * XAY ® 2 XAXa + 2 XaY
2 recesszív hemizigóta fiú 100% egészséges fiú
1 domináns heterozigóta lány 50% beteg lány
1 recesszív homozigóta lány 50% egészséges lány
XAXa * XaY ® XAXa + XaXa + XAY + XaY
1 domináns hemizigóta fiú 50% beteg fiú
1 recesszív hemizigóta fiú 50% egészséges fiú
1 domináns homozigóta lány
100% beteg lány
1 domináns heterozigóta lány
X X *X Y®X X +X X +X Y+X Y
A a A A A A a A a
50% beteg fiú
1 domináns hemizigóta fiú
50% egészséges fiú
1 recesszív hemizigóta fiú
2 domináns heterozigóta lány 100% beteg lány
XAXA * XaY ® 2 XAXa + 2 XAY
2 domináns hemizigóta fiú 100% beteg fiú
2 domináns homozigóta lány 100% beteg lány
XAXA * XAY ® 2 XAXA + 2 XAY
2 domináns hemizigóta fiú 100% beteg fiú

• Minden generációt érintő, vertikálisátöröklés

• Legalább az egyik szülő beteg (kivéve de novo mutáció)
• 2 beteg szülőnek születhet egészséges gyermeke, de csak fiú(az anya heterozigóta)
• Beteg anya mind fiainak mind lányainak továbbítja a betegséget
• Beteg apa fiára soha nem örökli át a kórt
• Egészséges rokonok utódai egészségesek (kivéve csökkent penetrancia)
• A kockázat igen magas – 50-100%
• A nem nem egyformán érintettek:
o Hemizigóta fiúknál a mutáció rendszerint letális (XAY)
o Beteg heterozigóta lányok gyakrabban fordulnak elő (XAXa)

Hipofoszfatémiás D vitamin-rezisztens rachitis

• Proximális vesetubulusok apikális membránján zavart a foszfát-transzport – a csökkent reabszorbció
hipofoszfátémiát eredményez
• Ca és P gasztrointesztinális felszívódása is csökken
• Tünettan:
o Törpenövés, rachitises csontelváltozások:
§ Alsó végtag hosszú csontjai meggörbülnek 1 éves kortól
§ Fogzás késik, zománc-hipoplasia

Incontinentia pigmenti
• NEMO(NF-kappa B essential modulator) – gén mutáció
• Lethális fiúknál – csak nő betegek ismertek
• Pleiotropia:
o Bőr elváltozások – hiperpigmentáció, felhólyagosodás, szőrzet elvesztése
o MR, mikrokefália, fog rendellenességek
Amelogenesis imperfecta
• Fogzománc defektus – barna fogak
37
 • Lokusz heterogenitás – AMLEX-XD (ENAM gén mutáció– AD, MMP20 génmutáció- AR)

X-hez kötött heteroszómális recesszív öröklődésmenet

• A gén a fenotípusban a nem függvényében nyílvánul meg
• Nőknél igen ritkán fordulnak elő (XaXa) – a nők rendszerint a betegség hordozói (XaXN) és fiú utódokra
örökítik át a kórt (XaY)
• Betegséget nem okozó, heteroszómális recesszív öröklődésmenetet követő jellegek gyakrabban fordulnak
elő nőknél is

Genotípus Fenotípus
Recesszív homozigóta – XaXa beteg nő
Domináns heterozigóta – XXa Egészséges hordozó nő – carrier
Domináns homozigóta - XX Egészséges nő
Recesszív hemizigóta – XaY Beteg férfi
Domináns hemizigóta – XY Egészséges férfi

Házasságtípusok Az utódok genotípusa Az utódok fenotípusa

2 recesszív homozigóta lány 100% beteg lány
XaXa * XaY ® 2 XaXa + 2 XaY
2 recesszív hemizigóta fiú 100% beteg fiú
100% egészséges lány
2 domináns heterozigóta lány
XaXa * XAY ® 2 XAXa + 2 XaY (100% hordozó)
2 recesszív hemizigóta fiú
100% beteg fiú
50% egészséges lány
1 domináns heterozigóta lány
(50% hordozó)
1 recesszív homozigóta lány
XAXa * XaY ® XAXa + XaXa + XAY + XaY 50% beteg lány
1 domináns hemizigóta fiú
50% egészséges fiú
1 recesszív hemizigóta fiú
50% beteg fiú
1 domináns homozigóta lány 100% egészséges lány
1 domináns heterozigóta lány (100% hordozó)
XAXa * XAY ® XAXA + XAXa + XAY + XaY
1 domináns hemizigóta fiú 50% egészséges fiú
1 recesszív hemizigóta fiú 50% beteg fiú
100% egészséges lány
2 domináns heterozigóta lány
XAXA * XaY ® 2 XAXa + 2 XAY (100% hordozó)
2 domináns hemizigóta fiú
100% egészséges fiú
2 domináns homozigóta lány 100% egészséges lány
XAXA * XAY ® 2 XAXA + 2 XAY
2 domináns hemizigóta fiú 100% egészséges fiú

• Horizontális/ átlósés generációkat átugróöröklődésmenet

• Egy generációban halmozódnak az esetek, a fiútestvérek és fiú unokatestvérek között
• A nő utódok egészségeseg, de a mutáció hordozói és fiúgyermekeiknek átöröklik a betegséget, amit a beteg
apjuktól, vagy hordozó anyjuktól örököltek.
• Gyakran beteg nagypapával és beteg nagybácsival találkozunk
• Rendszerint egészséges szülőknek születnek beteg gyermekei
• 2 beteg szülőnek nem lehet egészséges gyermeke
• Criss-cross – anya továbbítja fiának a betegséget – apa lányának a mutációt
• Beteg apának nem lehet beteg fia– direkt apa-fiú átöröklés kizárt
• Beteg apának hordozó lányai vannak – beteg fiú unokák
• Beteg anya sosem továbbítja a betegséget lánygyermekeinek – csak a mutációt
• Beteg anyának beteg fiai, és egészséges, de carrier lányai születnek – feltéve ha az apa egészséges
• Hordozó anyának beteg és egészséges fiai, egészséges, esetleg hordozó lányai születnek
• Vérrokonság – genetikai izolátumok az esetek halmozódásának kedveznek
• Kockázat – fiúk 50-100%

38
 • A nemek érintettsége nem egyfórma – beteg fiúk, egészséges lányok

Manifeszt heterozigóták
• Lyonizációeredményeként a mutáns X marad aktív a sejtek többségében
• Az apai ill. anyai eredetű X kromoszómák inaktiválódása teljesen véletlenszerűen, ám véglegesen
• Ha valamely X kromoszóma kóros mutáció hordozója, és ez marad aktív a sejtek többségében, akkor a
recesszív betegség tünetei megnyílvánúlnak a heterozigóta genotípus ellenére.
• Betegség tünetei enyhébbek, egészséges fiúgyermek is jöhet világra

Daltonizmus
• Teljes – parciális – piros-zöld (Xq28), férfiak: 5-8% és nők 1%

Haemophylia A és B
• Spontán ill. minor traumákra bekövetkező súlyos csillapíthatatlan vérzések
• Betegség oka a koagulációs faktorok hiánya vagy elégtelen működése
o A típusú haemophylia
§ Férfiak - 1/5000-1/7000 – antihemofíliás globulin – VIII faktorhiánya vagy hibás működése
§ F8C mutáció– Xq28 – deléció, pontmutáció, non-szensz mutáció, LINE inszerció, inverzió
o B típusú haemophylia
§ Christmas faktor–IX faktorhiánya vagy hibás működése
§ Xq27

Dystrophia muscularis pseudohypertrophica Duchenne

• 1:3600 – fiú szülötteknél
• A disztrofin(genom egyik legnagyobb génje) mutációja okozza – Xp21.1-2 Mb – 79 exon
• A disztrofin az aktint köti a szarkolemmához
• Az eseteke 1/3-ában de novo mutáció miatt jelenik meg a betegség
• Mutációs forró pont (hot spot) – igen gyakoriak az itt bekövetkező mutációk – deléciók (65%), duplikációk,
pontmutációk
• Tünetek:
o 5 éveskorban kezdődik, progresszív izomgyengeséggel, kezdetben a medenceövet érinti majd
járászavarokat okoz, és végül teljes immobilizációhoz vezet.
o Harántcsíkolt, sima és szívizom egyaránt érintett
o 15-20 éves korban következik be a halál tüdőgyulladás, légzési elégtelenség, szívbántalmak miatt
• Prenatális diagnózis – CPK szint magas (infarktus esetén is)

Non-mendeli öröklődés
Mitokondriális betegségek öröklődése
Dinamikus mutációk
Mozaicizmus
Uniparentális diszómia

Uniparentális diszómia
• Izodiszómia– súlyosabb
o Egy szülőtől származó kromoszómának két azonos példánya a kromatidák nonszegregációja miatt –
MII
§ Triszómia mentés
§ Monoszómia mentés
§ De novo rob
• Heterodiszómia
o Egy szülőtől származó 2 homológ kromoszóma a kromoszómák nonszegregációja miatt - MI

Prader-Willi szindróma
39
 • Hipotónia, nemi szervek hipopláziája, MR, alacsony termet, kicsi kezek-lábak, mongoloid szemrés,
hiperfágia-obezitás
• Az apai allél hiánya okozza:
o 70-80% az apai eredetű példány delmiatt (FISH)
o 20-30%anyaiUPDmiatt (rendszerint heterodiszómia- MI nonszegregáció – az anya életkorával
kapcsolatban)
o Ritkán pontmutáció az apai allélon (az apa életkorával kapcsolatban alakulhat ki)
Angelman – Happy Puppet szindróma
• MR, fejlődés elmaradása, ataxia, nevetés-rohamok, görcsök, microcephalia, stb.
• Az aktív anyai példány elvesztése:
o Del– 70% (PWS/AS mikrodeléció)
o Örökletespontmutáció30%
o Ritkán apai UPD(nonszegregáció meiosis II idején)

Beckwith Wiedeman szindróma

• BWS – macrosomia, köldöksérv, hipoglikémia, embrionális tumorok – Wilms tumor, hepatoblastoma
Rett szindróma
• MECP2 mutáció – hiszton deacetiláz rekrutáció elmarad
Rubinstein-Taybi szindróma
• CBP mutáció - MR, alacsony termet, jellegzetes facies

Poligénes és multifaktoriális öröklődés

Az interindividuális fenotípusbeli különbségek többségéért, valamint sok veleszületett rendellenesség, illetve a

felnőttkori népbetegségek nagyrészét poligénes illetve multifaktoriális etiológia felelős.

Multifakotriális– genetikai és nem-genetikai – környezeti tényezők által meghatározott tulajdonságok

Poligénes– kizárólag genetikai tényezők állnak egy tulajdonság hátterében
Heritabilitás– a multifaktoriális kóreredetű tulajodnságokkal kapcsolatban használatos, és a fenotípusos variabilitás
genetikailag meghatározott részére vonatkozik
• Az a tulajdonság, amelynek heritabilitása 1 – genetikailag determinált
• Az a tulajdonság, amelynek heritabilitása 0 – kizárólag külső tényezők által meghatározott
• Pl. testmagasság heritabilitása – 0,81, míg a testsúlyé – 0,78

Magasheritabilitásjellemzi:
• 75-80% - skizofrénia, ajak- és szájpadhasadékok, II.-es típusú diabetes
• 50-60% - hipertónia, anencephalia, spina bifida
Alacsonyheritabilitásjellemzi – gastroduodenalis fekély

Diszmorfológia

Embrypathiák– a fejlődést károsító tényezők a megtermékenyítés utáni 2-8, héten hatnak

Foetopathiák– a fejlődést károsító tényezők a 9. hét után fejtik ki hatásukat
Etiológia:
• 25% - ismert genetikai-kromoszómális ok
• 10% - azonosítható külső környezeti tényező eredménye (fertőzések, vegyi anyagok, sugárzások)
• 65% - változatos poligénes és multifaktoriális, valamint egyelőre ismeretlen tényezők hatásának eredménye

Kongenitális malformációk – veleszületett fejlődési rendellenességek

• Egy szerv, szervrész ill. a test valamely nagyobb területének morfológiai elváltozása, amely az embriogenézis
idején következik be egy intrinszik (belső) ok eredményeként
• Pl. szívveleszületett fejlődési rendellenességei:
o Pitvari- ill. kamrai septum deffektus
40
 o Ajak- és szájpadhasadék
• A velőcsőzáródási rendellenességei:
o Anencephalia, lombo-sacralis mielo-meningokele

Diszrupciók – újj összenövések, amputáció, ciszták megjelenése az agyban, atréziák

Deformációk – dongaláb, veleszületett csipőficam, enyhe egyoldali micrognatia
Diszpláziák – nanizmus, ektodermális diszplázia (haj körmök fogak)
Szekvenciák-szegmentumok – robin szekvencia (mandibula hipoplasia), Potter szekvencia (tartási rendellenességek)
Szindrómák – Down(21-es triszómia), Turner(X monoszómia), Cri du chat(5p)
Asszociációk-társulások –VATER- vertebra+anus+trachea+esophagus+radius ill renalis anomáliak
Minor és Major veleszületett fejlődési rendellenességek

Teratogenézis
A kongenitális anomáliák 7-10%-a külső etiopatogenetikai faktorra vezethető vissza
• 2-3% - farmakológiai tényezők, drogok, kémiai jellegű foglalkozási ártalmak
• 4-6% - anyai fertőzések betegségek
• 1% - fizikai kóroki tényezők
A maximális érzékenység periódusa az organogenézis

AD AR HD HR
Sarlósejtek Hemokromatózis
Hipofoszfatémiás
vérszegénység(anaemia 1:300
D vitamin-rezisztens Daltonizmus
falciformis, drepanocitózis) HFE mutáció– CYS
rachitis
IM-öröklődésmenet 282 TYR
Cisztás fibrózis
Incontinentia Haemophylia A és B
Poly-, syn-, brachy-, ectrodactylia (mukoviszcidózis)
pigmenti 1:5000-1:7000 férfi
(többujjúság) 1:2500
NEMOgén mutáció F8C mutáció– Xq28
CF génmutációi

Von Recklinghaussen kór Fenilketonuria

I.-es típusú neurofibromatózis 1:12.500
1:3000 Fenilalanin-
NF 1 (17q) génmutációi hidrolázhiánya
Dystrophia
Alkaptonuria muscularis
Prognathia
1:25.000 - 1:200.000 pseudohypertrophica
(erős mandibula)
Amelogenesis Duchenne
Achondroplasia Albinizmus imperfecta 1:3600 férfi
1:15.000 1:100.000 Disztrofinmutációja
FGFR3 gén mutációja melaninhiány
Galaktozémia
Osteogenesis imperfecta
1:50.000
1:10.000
GAL-1-P-uridil-
Pontmutációk - kis del ill. ins
transzferázhiánya
Marfan szindróma Bloom szindróma Fragilis X szindróma

41
 1:25.000 Ataxia telangectazia férfiak 1:4000,
fibrillin gén(15q) mutációja 1:100.000 nők 1:7000

Familiáris hiperkoleszterinaemia Xeroderma

1:500 pigmentosum
LDL receptor génmutációja (19p) 1:250.000

Policisztás vese
1:800
AD-PKD– felnőtteknél manifesztálódik
AR-PKD– gyermekkorban a ciszták nagyra nőnek
Huntington choreea
Fanconi anaemia
1:20.000

Sindromul Down
• Este cea mai frecventă boală cromozomială – 1:650-1:800 – prevalență fiind mai crescută la sexul masculin
• Trisomia 21 – mulți sunt avortați
• Diagnostic citogenetic:
o Trisomie 21 liberă în majoritatea cazurilor (92%) – 47, XX, +21 sau 47, XY, +21
o Mozaicism(3%) prin non-disjuncție miotică postzigotică – 46, XX/47, XX, +21 sau 46, XY/47, XY, +21
o Trisomie 21 prin translocație robertsoniană(5%) –46, XX, t(14q, 21q) sau 46, XY, t(14q, 21q)
• Simptomatologie:
o Aspectul fenotipic este foarte caracteristic
o Hipotrofie staturo-ponderală
o Hipotonie musculară
o Hiperlaxitatea ligamentară și articulară
o Tegumente laxe, palide, în exces
o Hiporelfexie
o Occiput turtit, fontanele largi, profil plat, facies rotund:
§ Oculare- epicantus, fante palpebrale mongoloide, pete Brushfield, strabism
§ Nazale– rădăcina nasului este turtită, narinele sunt mici și antevertite
§ Orale– macroglosie, limbă geografică, gură frecvent întredeshisă
§ Auriculare– pavilionale urechilor sunt mici, rotunde, jos inserate, hipoacuzie
o Gât scurt, exces de piele pe ceafă
o Mâini scurte și late
o Spațiu de sandală– între haluce și degetul II de la picior
o Malformațiile viscerale:
§ Cardiovasculare– defect septal atrial sau ventricular
§ Digestive– atrezie sau stenoză duodenală, boala Hirschprung
§ Urogenitală– bărbați sunt sterili iar femeile prezintă fertilitate redusă
o Dezvoltând retard mental moderat sau sever– IQ în general sub50
o Prezintă statură mică și sunt predispuși la obezitate

Sindromul Patau
• Trisomia 13 – 1:5000/1:20.000 – majoritatea acestora (99%) se pierd prin avort spontan
• Etiopatogenie și modificarea citogenetică:
o Trisomie liberă 13 – 47, XX, +13 sau 47, XY, +13
o Trisomie prin translocație (în general translocația cromozomului 13 pe un alt cromozon din grupa D)
– 20% din cazuri
42
 o Mozaicism(5%)–prin non-disjuncție mitotică postzigotică– 46, XX/47, XX, +13 sau 46, XY/47, XY, +13
• Simptomatologie:
o Hipotrofie ponderală
o Microcefalie cu defecte ale scalpului și suturi larg deschise
o Dismorfie facială cu microftalmie, anoftalmie, despicatura labio-palatinala, hipotelorism
o Malformația urechilor, malformații SNC
o Polidactilie postaxială, unghii înguste, convexe
o Malformații congenitale:
§ Defect de sept atrial sau ventricular, duct Botallo persistent, displazia chistică renală,
criptohridie
o Modificări hematologie:
§ Persistența hemoglobinei fetale, creșterea nr. De apendici nucleari al polimorfonuclearelor
de tip C

Sindromul Edwards
• Trisomia 18 – 1:3000/1:8000 – 4 fete: 1 băiat – majoritatea acestora (98%) sunt avortați spontan
• Etiopatogenie și modificarea citogenetică:
o Trisomie liberă18– 47, XX, +18 sau 47, XY, +18
o Trisomie parțială printr-o anomalia structurală a cromozomului 18 – inv sau translocație
o Mozaicismprin non-disjuncție mitotică postzigotică – 46, XX/47, XX, +18 sau 46, XY/47, XY, +18
• Simptomatologie:
o Hipotrofia staturo-ponderală
o Hipertonie musculară
o Poziție caracteristică a degetelor – pumn încleștat, degetele 2 și 5 acoperă degetele 3 și 4
o Hipoplazia unghiilor, pliu simian
o Dolicocefalie, profil de pasăre și occiput proeminent
o Dismorfie facială cu micro-retrognatism, urechi de faun, microftalmie, ptoză palpebrală congenitală,
cataractă, hipertelorism
o Hipoplazie sternală, picior var equin
o Malformații congenitale:
§ Cardiace, gastrointestinale, renale, criptohridie

Sindromul Turner
• Monosomie viabilă – monosomia totală sau parțială a cromozomului X
• 1:25.000/1:30.000 – sex feminin – 95% din cazurile de monosomie X, embrionii sunt avortați
• Etiopatogenie și modificarea citogenetică:
o Testul BARR este negativ la toate cazurile cu monosomie omogenă
o 50-60% din cazuri– prezintă o monosomie omogenă– 45, X
o 25% din cazuri – se întălnesc diferite tipuri de mozaicism– 45, X/46, XX sau 45, X/46, XX/47, XXX
o Restul cazurilor – anomalii structurale ale cromozomului X– izocromozomi X de braț lung sau scurt,
deleții Xp sau Xq, cromozomi inelari
• Simptomatologie:
o Retardul major de creștere, talia finala nu depășește 145 cm, ușoară tendință la obezitate
o Limfeden congenital
o Dinstanță intermamelonară mare, torace lățit
o Facies triunghiular, cu aspect matur
o Epicantus, uneori ptoză palpebrală
o Urechi proeminente, jos inserate, palat ogival,
o Gât scurt, exces de piele ceafă sau pterygium coli
o cubitus valgus,anomalii a genunchiului, exostoze
o Scurtarea metacarpianului IV – semnul lui Archibald
o Unghii hipoplazice, hiperconvexe
o Malformații renale – rinichi în potcoavă
o Malformații cardiace – valvă aortică bicuspidă, coarctație de aortă, stenoză aortică
43
 o Tulburări de dezvoltare și diferențiere sexuală – disgenezia ovariană cu hipoplazia sau absența
celulelor germinale și înlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase, manifestate prin:
§ Absența sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare – amastie sau hipomastie,
organe genitale externe de tip infantil, pilozită axilară sau pubiană absentă
§ Amenoree primară cu sterilitate primară

Trisomia X
• 1:1000 – sex feminin
• Trisomie omogenă sau un mozaic– 46, XX/47, XXX
• 90% din cazuri – meioza I maternă este cauza acestui sindrom
• Simptomatologie:
o Talie desupra mediei, inteligență la limita inferioară a normalului, tulburări de vorbire, dificultăți de
învățare, probleme educaționale
o Hipoplazie mediofacială, fante palbebrală orientate oblic în sus și afară
o Tulburări menstruale – cicluri neregulate, hipoplazie uterină, menopauză precoce
o Pot prezenta sterilitate și avorturi spontane repetate

Sindromul Klinefelter
• Consecință fenotipică a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implică cromozomii X sau Y
• 1:500/1:600 – sex masculin – multe cazuri rămân nediagnostic, fenotipice reduse
• Reprezintă principala cauză de infertilitate sau hipogonadism masculin
• 60% din cazuri – X suplimentar provine de la tată, ca urmare a unei nondisjuncție în meioza I
• Modificarea citogenetică:
o Trisomie X liberă omogenă– 47, XXY – 85% din cazuri
o Mozaicism– 46, XY/47, XXY
o Carotipuri 48, XXXY sau 49, XXXXY, prezența unui număr mai mare de cromozomi X
• Simptomatologie:
o Statură înaltă, cu membre lungi și musculatură slab dezvoltată
o Devoltarea intelectuală normală în majoritatea cazurilor
o Prezenta tulburări de învățare cu dislexie
o Tulburări de comportament, cu iritabilitate, imaturitate, inserție socială dificilă datorită inadaptării
psihosociale
o Tulburări de dezvoltare și diferențiere sexuală:
§ Absența caracterelor sexuale secundare – pilozitate facială, axilară și tronculară absente
§ Testicule de dimensiuni mici (3 cm)
§ Penis de dimensiuni reduse
§ Azoospermie ce generează sterilitate primară, definitivă
§ Nivelul testosteronului nu depășește la adulți jumătate din valoare normală

Sindromul Cri du chat

• 1:50.000 – delețieimportantă a brațului scurt a cromozomului 5
• Simptomatologie:
o Plâns asemănător cu mieunatul de pisică
o Deficit staturo-ponderal la naștere
o Dismorfism cranio-facial cu microcefalie, facies rotund de lună plină
o Scolioză frecventă, picior plat
o Retard mental sever (IQ=20) deseori malfomarții cardiace și genito-urinare

Sindromul Wolf-Hirschhorn
• Monosomiei parțiale acromozomului 4– anomalia rară – 1:50.000
• Simptomatologie:
o Hipotrofie staturo-ponderală marcată
o Dismorfism cranio-facial:

44
 § Microcefalie, hipertelorism, arcadele sprâncenare proeminente, rădăcina nazală lărgită ce
conferă feței aspect de cască de luptător grec
§ Anomalii auriculare – urechi jos inserate, helix plat
§ Retard mental sever (IQ<20)– deseori malformații cardiace (defect septal atrial, ventricular)

Grupelor sanguine ABO

Fenotip Genotip Aglutinogene Aglutinine Frecvență

0 HH, Hh, hh H a, b 32,7%
A1 A1A1, A1A2, A1H A1 b 43,2%
A2 A2A2, A2H A2 b
B BB, BH B a 16,5%
A1B A1B A1, B - 7,6%
A2B A2B A2, B -

A1 + B {(A1A1, A1A2, A10) + (BB, B0)} = A1B, A2B, B, A2, A1, 0

Genotipuri parentale Gameți Genotipuri copii Fenotipuri copii

A1A1 x BB A1 + B A1B A1B
A1A1 x B0 A1 + B sau 0 A1B sau A10 A1B sau A1
A1A2x BB A1 sau A2 + B A1B sau A2B A1B sau A2B
A1A2 x B0 A1 sau A2 + B sau 0 A10, A20, A1B sau A2B A1, A2, A1B sau A2B
A10x BB A1 sau 0+ B A1B sau B0 A1B sau B
A10x B0 A1 sau 0+ B sau 0 A10, A1B, B0 sau 00 A1, A1B, B sau 0

1. A1(A1A1, A1A2, A10) + (?) = B (BB, B0)®BB, B0

Genotipuri parentale Gameți Genotipuri copii Fenotipuri copii

A1A1 x BB A1 + B A1B A1B
A1A1 x B0 A1 + B sau 0 A1B sau A10 A1B sau A1
A1A2 x BB A1 sau A2 + B A1B sau A2B A1B sau A2B
A1A2 x B0 A1 sau A2 + B sau 0 A10, A20, A1B sau A2B A1, A2, A1B sau A2B
A10x BB A1 sau 0+ B A1B sau B0 A1B sau B
A10x B0 A1 sau 0+ B sau 0 A10, A1B, B0 sau 00 A1, A1B, B sau 0

2. B + A1= A1, A2, B

Genotipuri parentale Gameți Genotipuri copii Fenotipuri copii

A1A1 x BB A1 + B A1B A1B
A1A1 x B0 A1 + B sau 0 A1B sau A10 A1B sau A1
A1A2 x BB A1 sau A2 + B A1B sau A2B A1B sau A2B
A1A2 x B0 A1 sau A2 + B sau 0 A10, A20, A1B sau A2B A1, A2, A1B sau A2B
A10x BB A1 sau 0+ B A1B sau B0 A1B sau B
A10x B0 A1 sau 0+ B sau 0 A10, A1B, B0 sau 00 A1, A1B, B sau 0

• A1A1 x B0®A1- A2, B– nelegitim

• A1A2 x B0®A1, A2– B – nelegitim
• A10x BB®B-A1, A2– nelegitim
• A10x B0®A1, B- A2- nelegitim

3. B + A1 = A1, A2, B, 0, A1B, A2B – A1 sigur legitim®

45
 Genotipuri parentale Gameți Genotipuri copii Fenotipuri copii
A1A1 x BB A1 + B A1B A1B
A1A1 x B0 A1 + B sau 0 A1B sau A10 A1B sau A1
A1A2 x BB A1 sau A2 + B A1B sau A2B A1B sau A2B
A1A2 x B0 A1 sau A2 + B sau 0 A10, A20, A1B sau A2B A1, A2, A1B sau A2B
A10x BB A1 sau 0+ B A1B sau B0 A1B sau B
A10x B0 A1 sau 0+ B sau 0 A10, A1B, B0 sau 00 A1, A1B, B sau 0

• A1A1 x B0®A1,A1B legitim - A2, 0, B, A2Bnelegitim

• A1A2 x B0®A1, A2, A1B, A2Blegitim – B, 0nelegitim
• A10x B0®A1, A1B, B, 0legitim - A2, A2Bnelegitim

4. B + A sau B + AB = 0®A10x B0 = A1, A1B, B,0

Genotipuri parentale Gameți Genotipuri copii Fenotipuri copii

A1A1 x BB A1 + B A1B A1B
A1A1 x B0 A1 + B sau 0 A1B sau A10 A1B sau A1
A1A2 x BB A1 sau A2 + B A1B sau A2B A1B sau A2B
A1A2 x B0 A1 sau A2 + B sau 0 A10, A20, A1B sau A2B A1, A2, A1B sau A2B
A10x BB A1 sau 0+ B A1B sau B0 A1B sau B
A10x B0 A1 sau 0+ B sau 0 A10, A1B, B0 sau 00 A1, A1B, B sau 0
A1B x BB A1 + B și B + B A1B sau BB A1B sau B
A1B X B0 A1 sau B + B sau 0 A1B, A10, BB, B0 A1B, A1 sau B
A2B x BB A2 + B și B + B A2B sau BB A2B sau B
A2B x B0 A2 sau B + B sau 0 A2B, A20, BB, B0 A2B, A2 sau B

Grup sanguin Rh

Rh + DD- homozigoți 85%

Dd- heterozigoți
Rh - dd- homozigoți 15%

DD x DD DD 100% Rh +
DD x Dd DD sau Dd 100% Rh +
DD x dd Dd 100% Rh +
Dd x Dd DD, Dd sau dd 75% Rh + sau 25% Rh -
Dd x dd Dd sau dd 25% Rh + sau 75% Rh -
dd x dd Dd 100% Rh -

5. Mama (Rh -) + tata (?) = copil (Rh -) ® tata poate fi = dd(Rh - homozigot)sau Dd(Rh + heterozigot)

DD x DD DD 100% Rh +
DD x Dd DD sau Dd 100% Rh +
DD x dd Dd 100% Rh +
Dd x Dd DD, Dd sau dd 75% Rh + sau 25% Rh -
Dd x dd Dd sau dd 25% Rh + sau 75% Rh -
dd x dd Dd 100% Rh -

6. Mama (A2, Ms) + tata (B, MNS)

46
Genotipuri parentale Gameți Genotipuri copii Fenotipuri copii
A2A2 x BB A2 + B A2B A2B
A2A2 x B0 A2 + B sau 0 A2B sau A20 A2B sau A2
A20 x BB A2 sau 0 + B A2B sau B0 A2B sau B
A20 x B0 A2sau 0 + B sau 0 A2B, A20, B0 sau 00 A2B, A20, B sau 0

47