Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
farmacia
Revisar
Nanosistemas de liberación controlada con doble función
de terapia dirigida y radioterapia en cáncer colorrectal
Pedro Cruz-Nova , Alejandra Ancira-Cortez , Guillermina Ferro-Flores , Blanca Ocampo-Garcia* y
Brenda Gibbens-Bandala*
Citación:Cruz-Nova, P.; Ancira-Cortez, A.;
Ferro-Flores, G.; Ocampo-García, B.;
Gibbens-Bandala, B. Nanosistemas de
liberación controlada con función dual de
terapia dirigida y radioterapia en
Cáncer colonrectal.Farmacia2022, 14,
1095. https://doi.org/10.3390/
farmaceutics14051095
Editores académicos: Kristiina
Huttunen y Magdalena
Markowicz-Piasecka
Recibido: 4 mayo 2022
Aceptado: 15 mayo 2022
Publicado: 20 mayo 2022
Nota del editor:MDPI se mantiene neutral
con respecto a reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones
institucionales.
Derechos de autor:© 2022 por los
autores. Licenciatario MDPI, Basilea,
Suiza. Este artículo es un artículo de
acceso abierto distribuido bajo los
términos y condiciones de la licencia
Creative Commons Attribution (CC BY)
(https:// creativecommons.org/
licenses/by/ 4.0/).
Far macéutica2022,14, 1095. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14051095
Departamento de Materiales Radiactivos, Instituto Nacional de Investigaciones Nucleares, Carretera Mmi
México-Toluca S/N, Ocoyoacac 52750, México; pedro.cruz.comecyt@inin.gob.mx (PC-N.);
alejandra.a.servicios@inin.gob.mx (AA-C.); guillermina.ferro@inin.gob.mx (GF-F.)
* Correspondencia: blanca.ocampo@inin.gob.mx (BO-G.); brenda.g.servicios@inin.gob.mx (BG-B.);
Tel.: +52-5553297200 (BO-G.)
Abstracto:Las nanopartículas son excelentes plataformas para varias aplicaciones biomédicas, incluido el tratamiento
del cáncer. Pueden incorporar diferentes moléculas para producir combinaciones de agentes quimioterapéuticos,
radionúclidos y moléculas dirigidas para mejorar las estrategias terapéuticas contra el cáncer. Estos nanosistemas
específicos están diseñados para tener efectos secundarios mínimos en las células sanas y una mejor eficacia del
tratamiento contra las células cancerosas en comparación con la quimioterapia, la irradiación externa o la radioterapia
dirigida sola. En el cáncer colorrectal, se han utilizado algunas plataformas de nanopartículas metálicas y poliméricas
para potenciar la radioterapia externa y la administración dirigida de fármacos. Nanopartículas poliméricas, liposomas,
nanopartículas a base de albúmina, etc., conjugadas con PEG y/o HLA, pueden ser excelentes plataformas para
aumentar el tiempo de circulación sanguínea y disminuir los efectos secundarios, además de la combinación de quimio/
radioterapia, que aumenta la eficacia terapéutica. Además, las nanopartículas radiomarcadas se han conjugado para
dirigirse a tejidos específicos y se utilizan principalmente como agentes para el diagnóstico, sistemas de administración
de fármacos/genes o potenciadores de la terapia fototérmica plasmónica. Esta revisión tiene como objetivo analizar
cómo los nanosistemas están dando forma a la terapia combinatoria y evaluar su estado en el tratamiento del cáncer
colorrectal.
Palabras clave:sistema de nanopartículas; cáncer colonrectal; terapia combinada
1. Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tipos de cáncer más agresivos y representa el tercer cáncer
más común en todo el mundo. El CCR afecta las células epiteliales que recubren la luz del colon y se
clasifica progresivamente según la profundidad de la invasión del cáncer original, la afectación de la
metástasis en los ganglios linfáticos y la existencia de metástasis a distancia. Por lo tanto, el tratamiento
del CCR y los enfoques terapéuticos correspondientes dependen de las características del tumor y la
respuesta del paciente.1–5].
Los tratamientos comunes para el CCR primario y metastásico incluyen cirugía laparoscópica para
la enfermedad primaria, resección de la enfermedad metastásica (p. ej., hígado y pulmones),
radioterapia, quimioterapia neoadyuvante y paliativa para el cáncer de recto y algunas formas de
enfermedad metastásica.6]. El agente citostático 5-fluorouracilo (5-FU), un inhibidor de la timidilato
sintasa, fue el primer agente quimioterapéutico con actividad demostrable contra el cáncer colorrectal.
Posteriormente, la combinación de 5-FU con leucovorina se convirtió en la terapia estándar para el
cáncer colorrectal metastásico, con una mediana de supervivencia de 8 a 9 meses. La interacción
favorable del oxaliplatino (un agente de entrecruzamiento del ADN) con una infusión de 5-FU condujo a la
combinación estándar actual llamada FOLFOX [7]. El irinotecán, un inhibidor de la topoisomerasa I,
también se combinó con 5-FU en infusión con ácido folínico y se denominó FOLFIRI. El efecto de FOLFOX y
FOLFIRI fue mayor que el del 5-FU o la leucovorina solas y tuvo una eficacia similar, con una mediana de
supervivencia de 18 a 20 meses.8].
https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics
Farmacia2022,14, 1095 2 de 24

El mayor desafío en quimioterapia y radioterapia es la falta de especificidad. La inmunoterapia para

el CCR metastásico ha incluido el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) y el
receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR). Bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, cetuximab y
panitumumab son ejemplos de inmunoterapia dirigida aprobada para su uso en el cáncer colorrectal
metastásico.9,10]. Sin embargo, con la inmunoterapia, la tasa de supervivencia a cinco años para el
cáncer colorrectal metastásico es solo ligeramente superior al 12 %. El aumento de las tasas de respuesta
se debe a diversas estrategias terapéuticas, como los anticuerpos monoclonales combinados con
quimioterapia. Sin embargo, uno de los principales obstáculos para este enfoque es la aparición de
resistencia a los medicamentos.11]. Se han cargado diferentes quimioterapéuticos en nanopartículas
(NP) para mejorar su eficacia en la inhibición del crecimiento tumoral, reducir el crecimiento de tumores
metastásicos, superar la resistencia a los medicamentos y aumentar la dosis tolerable.12]. Los
nanosistemas dirigidos se pueden usar para interactuar con moléculas biológicas activas
sobreexpresadas en la superficie de las células tumorales, lo que permite la liberación efectiva de
agentes antitumorales.13]. Además, la incorporación de radionúclidos en nanopartículas da como
resultado la formación de plataformas de nanosistemas versátiles con numerosas aplicaciones para la
detección y el tratamiento del cáncer.14]. La terapia combinatoria es una estrategia prometedora para el
tratamiento sinérgico de varios tipos de cáncer. Debido a los diferentes mecanismos de acción que
presenta un mismo sistema, es posible reducir la dosis de cada agente para reducir la toxicidad relativa
que producen los fármacos individuales en un tratamiento convencional.15], ya sea con un radiofármaco
o inmunoterapia quimioterapéutica y terapia dirigida. Esta revisión tiene como objetivo analizar cómo los
enfoques de tamaño nanométrico están dando forma a la terapia combinatoria y su estado en el
tratamiento del cáncer colorrectal.

2. Características de los sistemas de nanopartículas

Las estrategias de focalización de las radionanopartículas o nanosistemas se centran principalmente en la

inhibición de la proliferación, la inducción de la apoptosis, la limitación de la metástasis y la angiogénesis, y la
regulación de la función inmunitaria de las células cancerosas mediante el uso de moléculas biológicamente
activas (péptidos, anticuerpos, moléculas pequeñas, etc.), también conocido comoligandos. Estas nanopartículas
específicas están diseñadas para tener efectos secundarios mínimos en las células sanas y una mejor eficacia
contra las células cancerosas en comparación con los quimioterapéuticos, las nanopartículas y/o los
nanosistemas libres. En los nanosistemas, las propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas desnudas, como
la morfología, el tamaño, la carga y la composición química, entre otras, determinan sus propiedades únicas
(ópticas, magnéticas, luminiscentes, reactividad, relación, relación superficie-volumen, efecto plasmón
superficial (SPR ), etc.), mientras que los ligandos contribuyen a su estabilidad coloidal (a través de interacciones
electrostáticas y/o estéricas) y función (dirección activa por afinidad específica para la superficie celular en
células cancerosas), y por lo tanto, al tamaño final, forma, propiedades y comportamiento (Tabla1) [dieciséis–19
].
En general, el uso de nanopartículas para el diagnóstico y tratamiento del CCR modifica las
propiedades farmacocinéticas y la estabilidad del fármaco transportado para lograr una liberación
controlada en los sitios específicos deseados, con la consiguiente disminución de la toxicidad
sobre los tejidos sanos.20].
Farmacia2022,14, 1095
Característica/Propiedad
Tamaño de partícula
Forma
Relación superficie-volumen
Carga superficial
Composición química
3 de 24
Tabla 1.Importancia de las propiedades de las nanopartículas en el comportamiento biológico.
Importancia efecto biológico Referencia
El tamaño de las partículas determina y afecta
Las NP con tamaños inferiores a 100 nm tienen una
parámetros esenciales de las
absorción 2,5 veces mayor que las de 1µm de diámetro.
nanopartículas, como la reactividad
Las nanopartículas con tamaños inferiores a 10 nm tienen
superficial, y por lo tanto determina su
mejor liquidación.
absorción y aclaramiento. [18,20–23]
Además, las partículas con dimensiones más grandes
Además, el efecto de permeabilidad y
tienen un mayor impacto en las funciones celulares (células
retención mejoradas (EPR) es otro
proliferación, apoptosis, formación de
propiedad de tamaño dependiente de
citoesqueleto, adhesión y migración).
nanopartículas.
Se ha demostrado que la absorción de
nanopartículas es un fenómeno dependiente
en su forma (varillas, arranque, nanotubos, En general, las partículas esféricas han mostrado
triangular, esférica, etc.). Principalmente en una mejor captación celular. Los métodos de síntesis [24–27]
nanopartículas metálicas desnudas, también son más fáciles.
esta característica determina
sus propiedades fisicoquímicas.
Las NP con una mayor relación superficie-volumen tienen
La relación superficie-volumen afecta la
mejor internalización debido a la mejora
internalización de nanopartículas o el fármaco. [20]
posibles interacciones con la superficie de
internalización
las celdas.
La carga superficial influye en la solubilidad, Las NP con carga positiva tienen mejor
la estabilidad, la captación celular y la internalización in vitro debido a las [20,24,27,28]
citotoxicidad de las nanopartículas. características de la membrana celular.
Las NP metálicas exhiben propiedades fototérmicas, magnéticas,
propiedades ópticas y luminiscentes, entre
Metálico [29]
otros, útiles en terapéutica y
enfoques de diagnóstico.
Por lo general, las NP poliméricas se han utilizado para la
polimérico [30]
administración dirigida y la liberación controlada de fármacos.
Algunos nanosistemas basados en liposomas tienen
liposomas aprobado por la FDA para su uso como [31]
vehículos de distribución de drogas.
Dependiendo de la naturaleza de las nanopartículas (nanopartículas metálicas, de óxido metálico,
poliméricas, de carbono, etc.), se pueden implementar diferentes métodos de funcionalización. Los
métodos físicos incluyen adsorción, carga de interacción e interacciones hidrofóbicas o hidrofílicas. Un
procedimiento químico recurrente para la funcionalización es el acoplamiento de carbodiimida para
producir enlaces covalentes. En general, los nanosistemas brindan oportunidades y estrategias
novedosas para la obtención de imágenes, la detección y el diagnóstico del CCR. Cifra1muestra el
mecanismo general de funcionalización (físico y químico).
Farmacia2022,14, 1095 4 de 24

Figura 1.Interacciones físicas y químicas de nanopartículas para funcionalización, carga de fármacos o

radiomarcaje. Los métodos físicos incluyen adsorción, carga de interacción e interacciones hidrofóbicas o
hidrofílicas. Los enlaces químicos se pueden formar por acoplamiento de carbodiimida.

3. Nanopartículas Metálicas
3.1. Nanopartículas de oro
Las nanopartículas de oro (AuNP) se han utilizado como portadores de fármacos debido a su
resonancia de plasmones superficiales y propiedades ópticas y otras propiedades sintonizables. Las
AuNP se pueden preparar en una amplia gama de tamaños de núcleo (de 1 a 150 nm), lo que facilita el
control de su dispersión.32]. La presencia de cargas negativas en la superficie de las AuNP las hace
fácilmente modificables, lo que les permite funcionalizarse mediante la adición de varias biomoléculas,
como fármacos, ligandos específicos y genes. Además, la biocompatibilidad y la naturaleza no tóxica de
las AuNP las convierten en un excelente candidato para su uso como sistema de nanopartículas para
terapia combinada.33].
Cuando se preparan nanopartículas metálicas, es necesario alcanzar la estabilidad coloidal.
Esta característica se logra minimizando su carga superficial, reduciendo así las interacciones
electrostáticas. Para ello se utilizan pequeñas moléculas con altos potenciales redox y capacidad de
formar complejos estables, donde el citrato de sodio (Na3C6H5O7) es el compuesto más empleado
para la estabilización de AuNP.
El citrato de sodio se ha utilizado en la síntesis de AuNP como agente reductor (estabilizador)
y como regulador de tamaño en la fase de nucleación y crecimiento (un proceso conocido como
pasivación superficial). Durante la reducción y síntesis de AuNP, el citrato de sodio se adsorbe en la
superficie de las nanopartículas de oro.
La interacción antes mencionada se logra a través del carboxilato del grupo citrato y el plano
Au (111) de las NP en tres modos diferentes (i) puente de monocarboxilato, (ii) monodentado de
monocarboxilato y (iii) puente de dicarboxilato. Las interacciones de unión formadas son lo
suficientemente fuertes (6,7 kcal mol−1) para mantener la estabilidad coloidal pero más débil que
un enlace covalente Au-O (3 eV≈70 kcal mol−1) y así permitir el desplazamiento por moléculas que
poseen mayor afinidad (generalmente, moléculas biológicamente activas) [34].
Farmacia2022,14, 1095 5 de 24

En este punto, se requiere una segunda reacción química para llevar a cabo el propio proceso
de funcionalización. Lo más probable es que los enlaces formados sean de carácter covalente; en
consecuencia, los nanosistemas son químicamente más estables. Las moléculas elegidas presentan
una característica común, que es la presencia del grupo sulfhidrilo (-SH) en el extremo terminal.
Este grupo funcional reacciona con el oro metálico formando el enlace covalente Au-S, con un
enlace de unión de 40-50 kcal mol−1. Las AuNP funcionalizadas con ligandos tiolados suelen tener
una excelente estabilidad coloidal, con valores de potencial zeta > |30 mV|. La interacción entre
tiol-Au ocurre con el radical tiol (grupo sulfhidrilo desprotonado). De lo contrario, si el grupo tiol
está en su forma protonada, la interacción se producirá a través del par de electrones solitarios del
azufre, formando un enlace de tipo coordinación menos estable (Figura2) [18,34,35].

Figura 2.Mecanismo de funcionalización de nanopartículas de oro por enlace covalente. El citrato de sodio
actúa como estabilizador cuando se absorbe en AuNP. Posteriormente, una segunda reacción química con el
grupo sulfhidrilo de las moléculas de funcionalización reacciona con el oro metálico formando el enlace
covalente Au-S.
Farmacia2022,14, 1095 6 de 24

Otra forma de funcionalizar las AuNP es mediante el uso de moléculas anfifílicas, que actúan
simultáneamente como estabilizadores y ligandos (Figura3). Aquí, los vectores se adsorben en la
superficie de AuNP. Además, los ligandos pueden formar una bicapa o pequeñas micelas alrededor de
las nanopartículas metálicas.36].

Figura 3.Funcionalización de AuNP con moléculas anfifílicas. Las moléculas anfifílicas (bicapa o micelas
pequeñas) se absorben en la superficie de AuNp y pueden actuar como estabilizadores o ligandos.

AuNP para terapia combinada

Una de las nanopartículas más utilizadas en los sistemas de terapia combinatoria son las
nanopartículas de oro. Los AuNP son vehículos versátiles, comúnmente utilizados en la liberación activa y
pasiva de moléculas dirigidas a tejidos específicos.37]. Por lo tanto, se desarrollaron sistemas AuNP para
mejorar las propiedades anticancerígenas de la 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), en
combinación con irradiación (IR), después de la inhibición de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) en
células de cáncer colorrectal. . Hsp90 es una chaperona con un papel esencial en la organización y
maduración de proteínas involucradas en la supervivencia y progresión del cáncer. 17-AAG es un potente
inhibidor de Hsp90, ya que inhibe su papel como acompañante, lo que resulta en la degradación de las
proteínas dependientes de Hsp90.38]. Los resultados indicaron que la irradiación junto con
nanopartículas de oro (GNP) y las combinaciones de exposición a 17-AAG indujeron una mayor
citotoxicidad que los tratamientos solos (pag<0,05). 17-AAG (9,45 nM) y GNP (70µM) actúan como
radiosensibilizadores en combinación con la irradiación. Además, la combinación triple de GNP,
irradiación y 17-AAG dio como resultado una disminución significativa en la viabilidad celular en
comparación con la combinación de AuNP y 17-AAG. De hecho, la triple combinación de terapias (GNPs
(70µM), en combinación con 17-AAG (4,72 nM) e irradiación de rayos X 2 Gy)) aumentó significativamente
los niveles de caspasa 3, lo que sugiere un aumento significativo en las células apoptóticas [39].
Los nanosistemas de liberación controlada permiten que los agentes terapéuticos se
transporten directamente al tejido tumoral, minimizando la citotoxicidad en tejidos sanos. También
son aplicables a la radioterapia al limitar la dosis de radiación al tumor tanto como sea posible.40].
Farmacia2022,14, 1095 7 de 24

Por lo tanto, algunos investigadores han sugerido la encapsulación de AuNP en liposomas para
aumentar la dosis de radiación local y un fármaco a base de platino como agente
quimioterapéutico (cisplatino, oxaliplatino, carboplatino) para el tratamiento del CCR. Las especies
de platino activado reaccionan con los centros nucleofílicos en las posiciones N7 de los residuos de
guanosina y adenosina. Los dos sitios reactivos en el núcleo de platino permiten el
entrecruzamiento entre dos guaninas adyacentes. Además, el platino se puede coordinar con las
bases de guanina de varias cadenas de ADN para formar enlaces cruzados entre las cadenas.41].
Además, las AuNP proporcionan una alta densidad de electrones de baja energía que, junto con la
quimioterapia, aumentan significativa y localmente el daño del ADN. Los liposomas LipoGold se
usaron para transportar y liberar eficientemente las AuNP y la quimioterapia en las células del CRC
para aumentar la probabilidad de que la combinación de tratamientos solo dañe localmente el
tejido tumoral. Las células de cáncer colorrectal HCT116 se trataron con diferentes niveles de
carboplatino, AuNP, liposomas y oxaliplatino, con una dosis de 2 Gy de rayos X. La administración
simultánea de AuNP y quimioterapia mediante liposomas es más eficaz que la misma cantidad de
estos compuestos sin el vehículo. Además, el sistema de nanopartículas se probó in vivo en un
modelo murino con un xenoinjerto subcutáneo de células HCT116. Carboplatino (a baja
concentración), combinado con AuNP en una formulación liposomal,42]. Además de mejorar el
tratamiento de radioterapia externa, también se han implementado estrategias con AuNP para
mejorar la radioterapia interna. Por lo tanto, algunos autores han explorado el potencial de las
AuNP híbridas funcionalizadas con poli (ácido metacrílico) para mejorar la eficacia de la
radioterapia con131I en células de cáncer colorrectal DHD/K12/TRb. Las células CRC se
transfectaron con mNIS cDNA para expresar el simportador de yodo/sodio (NIS) y posteriormente
se expusieron a actividades que oscilaban entre 0 y 11 MBq, en presencia o ausencia de perclorato
(inhibidor de NIS). Como resultado, la dosis letal del 50% se alcanzó con 0,66 MBq. Además, se
observó una reducción significativa en la viabilidad celular cuando se incubaron con AuNP a 250µg/
mL. Posteriormente, para determinar si los AuNP podrían mejorar la radiosensibilidad a131Yo,
AuNP-131I fue evaluado en concentraciones predefinidas de AuNP, utilizando 0,1 MBq de131I. De
hecho, a una concentración de AuNP de 25µg/ml, la viabilidad celular se redujo del 82 % al 48 %
con131I. De hecho, los AuNP son una excelente herramienta para ser utilizados como
potenciadores de la radioterapia externa e interna debido a su capacidad para interactuar con la
radiación incidente y aumentar la dosis depositada [43].

3.2. Nanopartículas de óxido de hafnio

Óxido de hafnio (HfO2) es un material utilizado para aplicaciones de escintilografía debido a
su alta densidad y alto número atómico. Nanopartículas de óxido de hafnio (HfO2NP) se han
informado como radiosensibilizadores, utilizados para aumentar la dosis y la eficacia de la
radioterapia dentro de los tumores sin causar ningún daño a los tejidos sanos circundantes.44].
Algunas técnicas como los métodos de síntesis y precipitación hidrotermal, solvotérmica y no
hidrolítica han reportado la obtención exitosa de HfO2NP. Su tamaño muy pequeño les permite
acumularse dentro de las células cancerosas cuando se inyectan en el tejido u órgano deseado del
cuerpo humano. Por lo tanto, se ha informado su uso para mejorar la dosis de radiación para el
tratamiento del cáncer.45].
Los nanocristales de óxido de hafnio, identificados como nanopartículas NBTXR3, se han diseñado para la
captación eficiente de células cancerosas y la interacción con diferentes tipos de radiación ionizante. Este
material de alta densidad a nanoescala y la interacción con la radiación ionizante permiten que el modo de
acción físico de la radioterapia (formación de especies reactivas de oxígeno y descomposición del ADN) afecte
directamente a las células cancerosas.46].

Nanosistemas de óxido de hafnio para terapia combinada

NBTXR3 se probó clínicamente en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejido blando
localmente avanzado. Para el cáncer colorrectal, se informa que la concentración adecuada para matar
las células de cáncer colorrectal HCT116 es 800µM. NBTXR3, en combinación con radioterapia (Ir), reduce
significativamente la viabilidad celular en comparación con la radioterapia sola (2 Gy, 96,3 % frente a 2 Gy
+ NBTXR3, 89,3 %). Además, la terapia combinada aumenta significativamente
Farmacia2022,14, 1095 8 de 24

la ruptura de la doble hebra de ADN, medida por la fosforilación de la histona H2AX, y aumenta la
formación de micronúcleos. Además, la radioterapia NBTXR3+ aumenta significativamente el ADN
citosólico derivado del genoma, mediado por la activación de la vía cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica)-STING
G (estimulador de genes de interferón) [47] 96 h después del tratamiento. Por lo tanto, esto demuestra
que NBTXR3, activado por Ir, puede tener un papel esencial en la mejora de la respuesta inmune
antitumoral.48]. Otro objetivo de los sistemas de nanopartículas con terapia dirigida es disminuir la dosis
de radioterapia para reducir los efectos adversos como la disfunción intestinal, la incontinencia fecal y las
fracturas pélvicas. Se han utilizado inhibidores de la reparación de daños en el ADN como talazoparib (T)
para reducir la dosis de radiación. Talazoparib, un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), es
un análogo molecular de la ADP ribosa e inhibe la interacción entre la enzima PARP y la ADP ribosa,
además de actuar como una trampa de PARP que evita la reparación, transcripción y replicación e induce
roturas de ADN de doble cadena de daño directo durante la fase S por el colapso de la horquilla de
replicación estancada.49]. Las estructuras metálicas orgánicas como el hafnio (Hf) y la 1,4-descarboxilasa
son una clase de potenciadores de la dosis de radiación. Las nanopartículas están recubiertas con
Fucoidan (Fuco), un polisacárido natural derivado de las algas pardas, que muestra afinidad por la P-
selectina. Esta molécula de adhesión celular se sobreexpresa en las células endoteliales estimuladas por
radiación. Después de irradiar (IR) las células de cáncer colorrectal con 2 Gy, la absorción del sistema de
nanopartículas de Hf-BDC recubiertas con Fuco aumenta significativamente en comparación con las
formulaciones sin Fuco y sin IR. De hecho, TT-Hf-BDC-Fuco + IR resultó en la citotoxicidad más alta en
comparación con todos los demás grupos de tratamiento, lo que sugiere que dirigirse a P-sel mejora la
eficacia [50].

Un enfoque prometedor es el NBTXR3, propuesto por Zhang y colegas [51]. Este nanosistema
permite reducir la viabilidad de las células de cáncer colorrectal mediante un aumento de la dosis de
radiación. Induce una activación de la respuesta inmune antitumoral y produce una respuesta
anticancerígena sistémica conocida como efecto abscopal, que permite que la radiación localizada
induzca una respuesta antitumoral en sitios que no fueron expuestos a la RT. NBTXR3 se evaluó en
células de cáncer colorrectal CT26.WT. NBTXR3, combinado con RT (2 Gy), promueve la apoptosis
temprana. Es importante destacar que NBTXR3 + RT aumenta los CD8+ y los macrófagos (CD68+) en los
xenoinjertos colorrectales, lo que podría ser una solución para superar las limitaciones actuales de la
radioterapia.51,52].

4. Nanopartículas poliméricas
A diferencia de otras nanopartículas, las nanopartículas poliméricas se definen en función de su
tamaño como aquellas partículas con un tamaño entre 10 y 1000 nm (0.01µmetro−1µm) en al menos una
de sus dimensiones. Suelen emplearse para la administración controlada y sostenida de fármacos,
principalmente de fármacos clasificados por la Clasificación Biofarmacéutica como tipos 2 y 4.
Los métodos para la síntesis de nanopartículas poliméricas se basan en top-down
(emulsión-evaporación, emulsión-difusión, desplazamiento de solvente y salting-out) y
bottom-up (emulsión o microemulsión-polimerización, polimerización interfacial y
precipitación-polimerización). ) enfoques. El primer método utiliza dispersiones de polímeros
preformados, mientras que el segundo se basa en la polimerización de los monómeros hasta
la formación de las nanopartículas poliméricas [53].
Los métodos seguidos por la incorporación de los fármacos en las nanopartículas incluyen adsorción,
disolución, atrapamiento, encapsulación o unión química de las moléculas del fármaco a la superficie de las
nanopartículas. Los criterios de selección para uno de los métodos mencionados anteriormente dependen de la
cinética de liberación esperada y sus características, ya que estas están estrechamente relacionadas tanto con el
enfoque seleccionado como con los polímeros que constituyen las nanopartículas poliméricas.
Entre las formas más fáciles de funcionalizar y estabilizar las nanopartículas poliméricas está el uso
de polietilenglicol (PEG), que se ha adaptado bien para aplicaciones biomédicas. Por ejemplo, en
bioconjugación y liberación de fármacos, el PEG se conjuga directamente con fármacos o en la superficie
de nanomateriales con fármacos encapsulados para aumentar la estabilidad y solubilidad in vivo para
reducir la tasa de eliminación, optimizando así la eficacia del fármaco.54].
Farmacia2022,14, 1095 9 de 24

PEG es un poliéter que evita la adsorción no específica de proteínas plasmáticas y la absorción por
órganos no objetivo, reduce las reacciones inmunológicas y también aumenta el tiempo de circulación
de los nanosistemas y la acumulación en los órganos objetivo. Suele utilizarse para recubrir
nanopartículas poliméricas o para funcionalizar NP inorgánicas. Este proceso se denomina comúnmente
PEGilación, y la forma más sencilla de lograrlo es mediante la adición de PEG durante la síntesis de
nanopartículas. La interacción entre el PEG y las nanopartículas poliméricas es posible gracias a la
flexibilidad de las cadenas poliméricas y su alta hidrofilia.18,55]. El mecanismo de estabilidad coloidal de
las nanopartículas PEGiladas se atribuye tanto a la conformación entrópica como a los efectos entálpicos
de la hidratación.56,57].
Como en el caso del citrato de sodio con las AuNP, el PEG se une débilmente a las NP, lo que
permite su intercambio por moléculas con mayor afinidad. La molécula de PEG empleada también se
puede modificar utilizando grupos de cabeza (tioles, aminas, silanos o ácidos carboxílicos), que actúan
como enlazadores en una reacción de postfuncionalización. En este caso, el PEG actúa como una
molécula bifuncional (cross-linker) manteniendo la estabilidad de los nanosistemas [18].
Un método habitual de post-funcionalización con cadenas PEG modificadas es el uso denorte-
fracciones de éster de hidroxisuccinimida (éster de NHS) cuando los grupos terminales contienen grupos
carboxilo (acoplamiento de carbodiimida). Esto da como resultado la formación de enlaces amida
covalentes estables, y el mecanismo de acción se debe a un entrecruzamiento rápido entre el PEG
modificado y el éster NHS.55,58].

4.1. Nanosistemas de poli(ácido láctico)

El poli (ácido láctico) (PLA) ya ha demostrado potencial como portador de fármacos, que es un
poliéster termoplástico alifático y uno de los polímeros industriales biocompatibles,
biodegradables y de base biológica más avanzados. Se obtiene a partir de materias primas como la
maicena, la caña de azúcar y otros productos y excedentes de biomasa renovable [59]. Además, la
copolimerización, en particular con otros polímeros como el PEG, puede ayudar a mejorar la
biocompatibilidad. Por lo tanto, junto con el anticuerpo monoclonal Cetuximab, las nanopartículas
de PEG-PLA se han utilizado para transportar el agente quimioterapéutico 5-FU y
131I para realizar una terapia combinada para el cáncer colorrectal. Cetuximab es un anticuerpo
monoclonal que se usa para tratar pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS que
expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico. EGFR es una glicoproteína transmembrana, y
sus ligandos son cruciales para regular la proliferación, supervivencia y diferenciación celular.60]. El
sistema Cetuximab (Cet)–PEG–PLA no muestra una citotoxicidad marcada a una concentración de 1000µ
g/mL por 24 h en células de cáncer colorrectal. Sin embargo, Cet-PEG-PLA con 5-FU ha demostrado ser
más tóxico que el 5-FU libre (5µg/ml), atribuido al aumento de la captación [10]. El 5-FU metabolizado
tiene una mayor afinidad por la timidilato sintasa que el sustrato natural dUMP, lo que puede prevenir la
formación de dTMP. La inhibición posterior de la síntesis de ADN, combinada con una síntesis
consecutiva de ARN y proteínas, da como resultado un desequilibrio que se opone a la supervivencia
celular.61]. Adicionalmente, hubo mayor toxicidad con el Cet–PEG–PLA-131Sistema I en comparación con
libre131I a la misma actividad de radiación (3,7 y 7,4 MBq/mL). Sin embargo, la combinación de radio-
quimioterapia Cet–PEG–PLA–5FU-131I (5 FU 0,625µg/ml y 1,85 MBq/ml de131I) resultó en una citotoxicidad
significativamente mayor en comparación con la monoterapia. En consecuencia, el Cet–PEG–PLA–5FU-131
El sistema de nanopartículas mostró una circulación sanguínea prolongada y una acumulación tumoral
efectiva [62].

4.2. Nanosistemas de poli(ácido láctico-co-glicólico)

El poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) es uno de los polímeros más utilizados con éxito en el
campo biomédico porque se biodegrada fácilmente (por hidrólisis) en ácido láctico y ácido
glicólico. Estos monómeros biocompatibles son metabolizados por el ciclo del ácido tricarboxílico
para su excreción final en los pulmones.53,63].
Las características específicas de las nanopartículas de PLGA (tamaño, rendimiento de nanopartículas, carga de
nanopartículas) dependen del método de síntesis empleado (de abajo hacia arriba o de arriba hacia abajo), así como de
parámetros como la masa molecular del polímero, la concentración de polímeros y copolímeros, la concentración de
surfactante y disolvente utilizado.
Farmacia2022,14, 1095 10 de 24

Los avances en nanotecnología han renovado las imágenes médicas. Se ha diseñado una
amplia gama de materiales para ser incorporados en nanopartículas con el fin de servir como
agentes de contraste para diferentes tecnologías de imagen.64]. Las nanopartículas también se
utilizan para facilitar el diagnóstico avanzado y controlar la eficacia de la terapia aplicada. Las
nanopartículas pueden incorporar diferentes agentes de contraste (por ejemplo, radiactivos,
superparamagnéticos, fluorescentes), combinaciones específicas y láminas biocompatibles.sesenta
y cinco]. Almeida y colaboradores (2020) desarrollaron un sistema formado por nanopartículas de
poli(D,L-lactida-glicolida) lactida:glicolida (PLGA) PVA/5-FU), marcadas con99mTc para la detección
temprana de adenocarcinoma colorrectal. Se utilizó un modelo de tumor xenográfico de células
subcutáneas CaCo-2 para corroborar que el nano-radiofármaco tenía la funcionalidad deseada.
Después de la inyección retroorbitaria del99msistema Tc-PLGA/PVA/5FU, se pudo observar una alta
acumulación/captación en el tumor xenográfico. Además, fue posible observar una alta captación
hepática, lo que fue confirmado por el perfil de biodistribución. Los resultados mostraron la
especificidad del sistema de nanopartículas. Sin embargo, el sistema presenta limitaciones, como
su alta retención en el sistema reticuloendotelial.66].

4.3. Nanosistemas de poli-ε-caprolactona

Los nanosistemas de liberación controlada y la terapia dirigida también se utilizan para superar la
resistencia al tratamiento, un fenómeno cada vez más común en el cáncer colorrectal. Las nanopartículas
hibridadas, como el bromuro de dimetildioctadecilamonio (DDAB)-metoxipoli(etilenglicol) (mPEG)-poli-ε-
caprolactona (PCL), se utilizan como nanopartículas biodegradables con cinética de liberación controlada,
debido a la PCL. Se han desarrollado nanosistemas de liberación controlada, junto con terapia génica
(ARNip) que pueden promover la apoptosis en células resistentes a Regorafenib. El regorafenib es un
pequeño inhibidor de la molécula multicinasa intracelular unido a la membrana implicado en las
funciones celulares normales y los procesos patológicos, como la oncogénesis, la angiogénesis tumoral y
la preservación del microambiente tumoral.67]. Regorafenib/DDAB–mPEG–PCL, con anti-integrina-β1, se
desarrolló para inhibir la expresión de integrina-β1 (una proteína involucrada en la progresión del
cáncer). Cincuenta nM de ARNip redujeron significativamente el nivel de ARNm de integrina-β1 en
comparación con el grupo de control. Este estudio muestra que la inhibición de la expresión de integrina-
β1 por siRNA y el uso de DDAB-mPEG-PCL como transportador pueden aumentar potencialmente la
muerte celular por apoptosis de células resistentes a Regorafenib.68]. Además, las nanopartículas
recubiertas de PLG también se han utilizado para la combinación de diagnóstico y terapia. Por ejemplo,
Wang y colaboradores (2018) utilizaron un copolímero de bloque de poli (etilenglicol)-ε-poli
(caprolactona) (PEG-PCL) para la carga conjunta de 5-FU y un plásmido que codifica la proteína
fluorescente verde (pEGFP). El estudio utilizó dos líneas celulares de cáncer colorrectal (Caco-2 y SW480).
Las nanopartículas cargadas con 5-FU tienen una eficiencia significativa (pag<0,05) en la citotoxicidad de
las células cancerosas en comparación con el 5-FU solo. Además, el sistema de nanopartículas, cargado
con 5-FU solo y doblemente cargado con un plásmido, mostró una disminución significativa en el
crecimiento tumoral en comparación con el 5-FU libre (porcentaje de disminución tumoral 69,6 %, 71,3 %
y 22,5 %, respectivamente) en un xenoinjerto de tumor de células SW480 de ratón. Curiosamente, la
concentración plasmática máxima de 5-FU en nanopartículas o en combinación con plásmido fue
significativamente más alta que la de 5-FU solo (47, 49 y 13).µg/mL, respectivamente) [69].

4.4. Nanosistemas Basados en Polisacáridos

CRLX101 es un nanoenfoque que contiene ciclodextrina y PEG conjugado con camptotecina (un
inhibidor de la topoisomerasa I), que se diseñó para superar los problemas asociados con la mala
solubilidad del plasma y el aumento de la concentración del fármaco en el tejido tumoral. La actividad
antitumoral de CRLX101, tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos, se ha
caracterizado por una mayor eficacia en comparación con la camptotecina y el irinotecán.70]. Weiss y
colaboradores (2013) demostraron la seguridad, la farmacocinética y la eficacia de CRLX101 en pacientes
con neoplasias malignas sólidas avanzadas que se inscribieron en un estudio abierto de aumento de
dosis de un solo brazo. Sesenta y dos pacientes recibieron tratamiento cada dos semanas, que en
general fue bien tolerado [71]. Los efectos adversos más frecuentes fueron
Farmacia2022,14, 1095 11 de 24

neutropenia y fatiga. En todos los pacientes tratados, se observó evidencia de exposición sistémica
al plasma tanto a CRLX101 conjugado como no conjugado con polímero. Además, CRLX101 mejora
la quimiorradioterapia para el cáncer de recto. CRLX101 se probó junto con de 1 a 6 Gy de dosis de
rayos X en células de cáncer colorrectal HT-29 y SW480 para determinar el impacto directo de la
citotoxicidad y la radiosensibilidad. La tasa de células de sensibilización (dosis requerida para tener
un 10 % de supervivencia) fue de 2,3 y 1,3, respectivamente. Además, se evaluó el potencial
antitumoral de CRLX101 junto con un régimen de 5-FU, con tres fracciones diarias de radioterapia
de rayos X (5 Gy×3) en un modelo murino de tumor de células SW480. La mayor eficacia
terapéutica se observó con el tratamiento 5-FU + CRLX101 + XRT frente a CRLX101 + XRT, con una
pag-valor = 0,001. Adicionalmente, el mismo modelo mostró que el tratamiento no presentó
toxicidad sistémica severa 14 días después del tratamiento [72]. En este sentido, se ha llevado a
fases clínicas la combinación de quimiorradioterapia con el sistema de nanopartículas CRL101. Se
evaluaron la toxicidad y la tasa de respuesta patológica completa de CRLX101 con
quimiorradioterapia estándar en cáncer colorrectal localmente avanzado. Este estudio abierto de
fase Ib/II se diseñó inicialmente para determinar la dosis recomendada de fase II (RP2D) de
CRLX101 combinada con quimiorradioterapia administrada en las semanas 1, 3 y 5. Veintinueve de
treinta y dos pacientes tuvieron un resultado clínico y clínico completo. respuesta patológica. A la
dosis semanal máxima tolerada de 15 mg/m2de CRLX101, dos de cada seis pacientes lograron una
respuesta patológica completa. Por lo tanto, combinar tratamientos con nanopartículas de
CRLX101 en combinación con quimiorradioterapia es una estrategia factible con un excelente perfil
de toxicidad [73].

4.5. dendrímeros
Los dendrímeros tienen una conformación diferente a otras nanopartículas poliméricas. Consisten en
moléculas globulares hechas de ramificaciones llamadasgeneraciones. En su superficie exterior, los
dendrímeros se pueden estructurar para tener diferentes grupos funcionales, como COOH, –COONa,
– NH2, o –OH. Los dendrímeros se caracterizan por su peso molecular, estructura esférica
tridimensional altamente ramificada y la capacidad de crear un medio monodisperso. Uno de los
dendrímeros más empleados en los sistemas de administración de fármacos es PAMAM
(poliamidoamina). Los dendrímeros PAMAM tienen tres mecanismos para la encapsulación de
fármacos: espacios vacíos (encapsulación molecular), puntos de ramificación (enlaces de
hidrógeno) y grupos de superficie externa (interacciones carga-carga).74–76].
En el tratamiento del cáncer colorrectal, se han identificado pequeñas moléculas como
inhibidores de diferentes tipos de proteínas que juegan un papel importante en las vías de
señalización que promueven la progresión del cáncer. La pequeña molécula C19 inhibe la
viabilidad y proliferación de células de cáncer colorrectal in vitro e in vivo, a través de la
disminución de la activación de KRAS y, por lo tanto, la inhibición de la fosforilación de quinasas
posteriores como AKT y ERK.77–79]. En este sentido, C19 también se ha utilizado para la
administración en cáncer de páncreas mediante un sistema de nanopartículas PAMAM para el
tratamiento combinado de quimiorradioterapia dirigida. El nanosistema, identificado como177Lu-
DN(C19)-CXCR4L, encapsulado con una eficiencia del 81%. De hecho, la combinación de C19 y un177
La dosis de radiación Lu de 3 Gy/Bq promovió una disminución significativa en la viabilidad y
proliferación y condujo a la apoptosis de la línea celular MIA PaCa-2 radiorresistente y dependiente
de KRAS, que expresa los receptores CXCR4.80]. Por lo tanto, la177El nanosistema Lu-DN(C19)-
CXCR4L demostró un efecto sinérgico de la quimio/radioterapia, que podría implementarse en el
cáncer colorrectal con KRAS mutado.

5. Liposomas
La estructura de un liposoma se describe como una vesícula que consta de bicapas lipídicas que imitan las
membranas celulares. Sin embargo, esta similitud con las membranas celulares (sin funcionalización superficial
ni formulaciones convencionales) les permite ser rápidamente capturadas por el sistema fagocítico
mononuclear.dieciséis,19]. Debido a la composición química y estructural de los liposomas, una de sus
funciones principales es servir como sistemas de administración de fármacos.
Farmacia2022,14, 1095 12 de 24

El método general de preparación de liposomas involucra cuatro etapas básicas: (i) secado de
lípidos de solventes orgánicos, (ii) dispersión del lípido en medios acuosos, (iii) purificación del liposoma
resultante y (iv) análisis del producto final. Estos pasos se pueden realizar mediante técnicas de carga
pasiva (dispersión mecánica, dispersión de disolvente, método de eliminación de detergente) o activa [81
].
La modificación de la superficie de los liposomas con PEG disminuye su rápido aclaramiento ya que el PEG
crea una barrera estérica hidrófila alrededor de los liposomas, limitando la opsonización y, por tanto, el rápido
reconocimiento de los nanosistemas.dieciséis].

Liposomas para Terapia Combinada

Otro ejemplo de nanopartículas recubiertas de PEG con efecto combinado son los liposomas, que
se han utilizado para encapsular vinorelbina [5-nor-anhidrovinblastina (VNB)]. VNP es un agente
antimitótico utilizado contra el cáncer, y su principal mecanismo de acción está relacionado con la
inhibición de la dinámica de los microtúbulos que conduce a la detención mitótica y la muerte celular.
Como agente desestabilizador de los microtúbulos, VNP estimula la despolimerización de los
microtúbulos y destruye el huso mitótico en concentraciones altas, mientras que bloquea la progresión
mitótica en concentraciones más bajas.82]. VNP encapsulado en liposomas y cubierto con PEG se
combinó con radiación de electrones Auger de111En para completar el sistema. El111El sistema de
liposomas en VNB se probó en un modelo murino de un xenoinjerto subcutáneo de células de cáncer
colorrectal HT-29 transfectadas con luciferasa. Los ratones fueron tratados una vez a la semana durante
un mes. El ensayo de visualización de bioluminiscencia in vivo reveló que el tratamiento con 5 mg/kg de
111Los liposomas In-VNB mostraron una disminución significativa en el crecimiento tumoral,
demostrando su seguridad y confiabilidad. Además, el estudio demostró que la combinación de un
radionúclido de dosis baja y un agente anticancerígeno controlado podría proporcionar eficacia
diagnóstica y terapéutica.83].

6. Otras nanopartículas
6.1. Nanopartículas a base de albúmina

La albúmina ha sido considerada como un material prometedor para producir nanopartículas para
bioimágenes y administración de fármacos debido a sus características útiles, que incluyen
biocompatibilidad, biodegradabilidad, no toxicidad, buena solubilidad en agua y fácil manejo. Los
nanosistemas basados en albúmina de suero bovino (BSA) y albúmina de suero humano (HAS) son
buenos candidatos para uso intravenoso.18]. Se ha demostrado que las NP basadas en albúmina son un
sistema eficaz de administración de fármacos, debido a las modalidades de direccionamiento inherentes
de la albúmina, a través de la endocitosis del receptor mediada por gp60 y SPARC. Un ejemplo de su uso
es la formulación aprobada de Abraxane, un nanosistema antineoplásico para la administración de
Paclitaxel. Además, la funcionalización de la superficie se aprovechó para la orientación activa debido a la
abundancia de grupos carboxilo y amino en la albúmina.84,85].
Las nanopartículas de albúmina se pueden sintetizar utilizando varios enfoques (desolvatación,
agregación inducida térmicamente, autoensamblaje y tecnología unida a la albúmina), y ofrecen
propiedades útiles, como la orientación pasiva y activa, la liberación controlada de fármacos y eludir los
mecanismos de resistencia a los fármacos contra el cáncer.85].

Nanopartículas a base de albúmina para terapia combinada

Entre las opciones existentes para superar la resistencia a la radioterapia, los sistemas de liberación
controlada cargados de agentes de terapia génica tienen como objetivo inhibir la expresión de proteínas
que juegan un papel fundamental en el cáncer. Por ejemplo, se ha estudiado el efecto de
radiosensibilización del sistema de nanopartículas de albúmina sérica humana (HSA), cargado con un
plásmido para inhibir las proteínas implicadas en la quimiorresistencia y la expresión del crecimiento
tumoral. La albúmina es la proteína más abundante en el suero humano (35 a 50 g/L). HSA se une a
varios medicamentos y afecta su distribución, metabolismo y efecto terapéutico. La albúmina tiene un
peso molecular de aproximadamente 66,5 kDa, lo que prolonga su tiempo de circulación en comparación
con otras moléculas pequeñas.86]. El sistema de nanopartículas HSA también se puede cargar con el
plásmido antisurvivina. La survivina es una pequeña proteína que pertenece a la familia de las apoptosis.
Farmacia2022,14, 1095 13 de 24

proteínas inhibidoras. Se sobreexpresa en tumores de tejidos adultos diferenciados. Por lo tanto, este
inhibidor apoptótico juega un papel esencial en la promoción de la supervivencia de las células
cancerosas y la inhibición de la muerte celular.87]. La terapia combinada de nanopartículas de HSA
cargadas con un plásmido antisurvivina con dosis únicas de radiación (0–8 Gy) se desarrolló para la
inhibición eficaz de las células de cáncer colorrectal SW480. De hecho, las células tratadas con dosis de
radiación de 2 Gy, junto con HSA-anti-survivina, mostraron una disminución de la viabilidad de más del
60% con respecto a las células irradiadas sin el sistema de nanopartículas. Esto implica que se requiere
una terapia combinada, con el objetivo de disminuir la toxicidad de la terapia dirigida (terapia génica) y
mejorar la radioterapia.88]. Se han realizado investigaciones sobre sistemas de nanopartículas
funcionalizados con ligandos que pueden unirse a proteínas de membrana sobreexpresadas en células
cancerosas radiorresistentes. Al respecto, Lee y colaboradores (2020) reportaron la identificación de la
proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP1) como un biomarcador de
células de cáncer colorrectal radiorresistentes en un modelo de xenoinjerto derivado del paciente (PDX).
La respuesta a la radioterapia se clasificó en ratones con cáncer colorrectal PDX. Una dosis total de 10 Gy
(2 Gy×5) o 0 Gy (control) se administraron localmente al tumor. Los tumores se clasificaron como
radiosensibles o radiorresistentes según la tasa de inhibición del crecimiento. Por tanto, el sistema de
liberación controlada utilizado, en combinación con el péptido de reconocimiento (B5) para LRP1 (LDL-
Receptor-Related Protein 1), fueron nanopartículas basadas en HSA. Estas nanopartículas se utilizaron
para encapsular 5-fluorouracilo (HSA–5Fu). En comparación con otros tratamientos, el sistema B5–HS–
5Fu con IR (2Gy×5) mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral en un modelo PDX
radiorresistente. Estos resultados demuestran que el sistema B5-HSA-5Fu mejora la eficacia de la terapia
neoadyuvante en el cáncer colorrectal radiorresistente.89]. Otro ejemplo de terapia combinada con
nanopartículas a base de albúmina en cáncer colorrectal es el131Sistema I-antiEGFR-BSA-PCL basado en
nanopartículas de suero bovino (BSA). Este sistema consiste principalmente en liposomas cargados con
131I y funcionalizado con el anticuerpo del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Este sistema
mejora la eficacia y reduce la toxicidad de los radionúclidos en el diagnóstico y tratamiento. Se probó en
un modelo murino de células de cáncer colorrectal LS180 para determinar si el sistema de nanopartículas
reduce efectivamente la toxicidad de los radionúclidos. Ambos131I-antiEGFR–BSA–PCL y

131Los sistemas I-BSA-PCL no mostraron toxicidad, evitando que el peso corporal de los ratones
disminuyera o promoviendo la degradación hepática o renal en comparación con el tratamiento con131Yo
solo o solución salina. además, el131I-antiEGFR-BSA-PCL y131Los sistemas de nanopartículas I-BSA-PCL
redujeron significativamente el crecimiento tumoral en comparación con los otros dos tratamientos. Sin
embargo, las diferencias entre los sistemas de nanopartículas no fueron significativas en términos de
reducción del crecimiento tumoral. Este sistema de nanopartículas puede ser un buen candidato para
reducir los efectos secundarios de la radioterapia en el cáncer colorrectal.90]. Debido a sus propiedades
intrínsecas, la BSA se puede utilizar para sistemas de nanopartículas en terapia combinada. BSA y sulfuro
de bismuto (Bi2S3) también se han utilizado para proporcionar estabilidad y aumentar la vida media de
las nanopartículas en el torrente sanguíneo. Las nanopartículas cargadas con el quimioterapéutico
metotrexato (inhibidor de la síntesis de ADN) son excelentes candidatas para la terapia combinada con
radioterapia. El BI2S3–El sistema de nanopartículas BSA-metotrexato (MTX) se probó en la línea celular de
cáncer colorrectal SW480 con y sin radioterapia. La prueba de factibilidad no mostró diferencias
significativas entre el tratamiento con MTX solo o cargado dentro del Bi2S3–Nanopartículas de BSA. Sin
embargo, cuando las células se expusieron a los rayos X, solo las células tratadas con el sistema de
nanopartículas exhibieron una reducción significativa en la viabilidad celular. Por lo tanto, es probable
que el sistema posea propiedades protectoras contra los efectos secundarios de MTX y mejore el efecto
de la radioterapia debido a la propiedad de Bi2S3siendo un compuesto metálico con un alto número
atómico. Además, las células de cáncer colorrectal tratadas con Bi2S3El sistema BSA-MTX, combinado con
rayos X, mostró un alto porcentaje de muerte celular por apoptosis y un bajo porcentaje de muerte
celular por necrosis.91].

6.2. Nanopartículas recubiertas de ácido hialurónico

El ácido hialurónico (HA) es un mucopolisacárido natural y es una excelente herramienta en

farmacología, ya que exhibe características cruciales como la biocompatibilidad y la no
Farmacia2022,14, 1095 14 de 24

inmunogenicidad, tiene versatilidad química y no toxicidad, es biodegradable y tiene una alta

hidrofobicidad. Además, varios tipos de tumores sobreexpresan receptores que tienen una alta afinidad
por HA.92]. HA, compuesto de ácido D-glucurónico alternado ynorte-acetil-Dglucosamina, es un polímero
cargado negativamente que actúa como agente de reconocimiento del receptor de membrana CD44
(sobreexpresado en el cáncer colorrectal). Además de superar el fenómeno de la radiorresistencia, el
objetivo principal de los sistemas de nanopartículas es transportar quimioterapéuticos y extender su
tiempo de circulación, lo que permite controlar la cinética de liberación y es un medio de
direccionamiento celular específico.

Nanopartículas recubiertas de ácido hialurónico (HA) para terapia combinada

Una de las estrategias que se han utilizado para lograr este propósito en el cáncer
colorrectal es encapsular el raltitrexed quimioterapéutico (un inhibidor de la timidilato
sintasa). Se ha utilizado la combinación de ácido hialurónico y nanopartículas,
empleando la técnica de deposición capa a capa. El sistema de nanopartículas HA-
Raltitrexed, combinado con radioterapia (4 Gy), mostró un daño en el ADN
estadísticamente significativo (medido por detección de γH2AX) en comparación con los
tratamientos individuales y el control. El sistema se probó in vivo en un modelo murino
de xenoinjerto. Los ratones fueron tratados con el sistema HA-Raltitrexed-IR con tres
dosis de 2 Gy. El tratamiento con HA-Raltitrexed-IR mostró una disminución significativa
del crecimiento tumoral con respecto a HA-Raltitrexed. Sin embargo, el tratamiento con
IR sola mostró resultados similares al tratamiento con HA-Raltitrexed-IR.93]. La alta
afinidad de unión del ácido hialurónico a los receptores CD44 sobreexpresados en las
superficies de las células de cáncer colorrectal lo convirtió en un sistema potencial para
la administración de fármacos contra el cáncer. También se han utilizado nanopartículas
híbridas de polímeros de lípidos (LPNP) con ácido hialurónico (HA) para encapsular
irinotecán (I) junto con un plásmido de ADN (D) para la terapia génica. Los estudios de
citotoxicidad in vitro muestran que el sistema HA-ID-LPNP reduce significativamente la
viabilidad de las células de cáncer colorrectal SW480 en comparación con la terapia
génica o el irinotecán solo. Los LPN no cargados no mostraron citotoxicidad, lo que
indica la seguridad y biocompatibilidad del sistema. Se notificó que el volumen tumoral
(xenoinjerto subcutáneo con células SW480) de los ratones tratados con el sistema HA-
ID-LPNP era menor que el de los tratados con ID-LPNP solos.94].

Mesa2resume los sistemas de nanopartículas para quimioterapia y radioterapia dirigidas al

cáncer colorrectal.

Tabla 2.Nanopartículas portadoras de agentes quimioterapéuticos para el cáncer colorrectal.

Quimioterapia o Dirigida
nanopartícula Radioterapia Referencia
Terapia
AuNP 17-AAG 2 Gy de rayos X IR 2 y [39]
LipoOro carboplatino, oxaliplatino 10 Gy de rayos X IR 1–4 Gy [42]
NBTXR3 Via cGAS-STING como dosis única. [48]
Hf-BDC Talazoparib y Fucoidan 2 Gy como dosis única [50]
PEG–PLA Cetuximab y 5-FU 131I [62]
TIENE-PEG miARN anti-survivina 2–8 Gy como dosis única [88]
111En
PEG-Liposomas vinorelbina [83]
B5 (péptido para unir LRP1)
TIENE 10 Gy como dosis única. [89]
y 5-FU
BSA-PCL Anti-EGFR 131I [90]
BSA–Bi2S3 metotrexato Rayos X a una dosis final de 2 Gy [91]
Raltitrexed y CD44
JA 2 Gy como dosis única [93]
apuntando
CRLX101 Camptotecina y 5-FU 1–6 Gy de rayos X [72]
Farmacia2022,14, 1095 15 de 24

Cifra4muestra sistemas de nanopartículas para quimiorradioterapia combinada en cáncer colorrectal. El

quimioterapéutico puede estar dentro o fuera de la nanopartícula y ser transportado a la célula cancerosa a
través de ligandos, anticuerpos y/o agentes de reconocimiento molecular que interactúan con proteínas
sobreexpresadas en tumores de cáncer colorrectal. La combinación con la radioterapia puede ser a través de
rayos X externos y también mediante el uso de moléculas radiomarcadas.

Figura 4.Sistemas de nanopartículas para quimiorradioterapia combinada en cáncer colorrectal. El agente

quimioterapéutico puede cargarse o conjugarse con la nanopartícula y puede transportarse a la célula cancerosa a
través de ligandos, anticuerpos y/o agentes de reconocimiento molecular que interactúan con proteínas
sobreexpresadas en tumores de cáncer colorrectal. La combinación con la radioterapia puede ser a través de rayos X
externos o mediante el uso de moléculas radiomarcadas.

7. Estrategias de radiomarcaje

Los sistemas mencionados también pueden incorporar radionúclidos para proporcionar herramientas de
diagnóstico y/o tratamiento que, junto con la terapia convencional, representan una nueva estrategia de terapia
combinada basada en una plataforma de nanopartículas.
Entre los objetivos durante el desarrollo de nanopartículas radiomarcadas, algunos objetivos
específicos son maximizar la afinidad de unión a un objetivo específico y desarrollar agentes de
imagen marcados complementarios que también posean propiedades terapéuticas.
El diseño de sistemas multiméricos proporciona una unión ligando-receptor específica. Así, moléculas
como péptidos, anticuerpos, moléculas pequeñas o cualquier otra molécula con actividad biológica pueden
unirse a la superficie de nanopartículas metálicas, nanopartículas poliméricas y liposomas, entre otros, para
mejorar la imagen de tumores que sobreexpresan antígenos o receptores específicos.
Además, es posible que la ingeniería de nanopartículas radiomarcadas proporcione agentes de formación
de imágenes doblemente marcados que se dirijan al mismo ligando. Esto permite la validación cruzada entre
diferentes enfoques de imágenes, como imágenes de fluorescencia, ópticas y nucleares, imágenes nucleares y
de MRI (imágenes de resonancia magnética) o imágenes de fluorescencia de MRI nuclear trimodal.
Farmacia2022,14, 1095 16 de 24

Además, las nanopartículas radiomarcadas pueden exhibir propiedades terapéuticas, no solo por la
presencia de emisores alfa o beta sino por estímulos externos o la presencia de moléculas de fármacos
que combinan propiedades terapéuticas.
Este agente radiofarmacéutico sería capaz de funcionar simultáneamente como sistema
de radioterapia dirigida y como sistema de terapia fototérmica.

Aspectos generales de los nanosistemas radiomarcados

Las propiedades fisicoquímicas de los nanosistemas, como el tamaño, la química de la superficie, la

carga, la forma y la multivalencia, entre otras, determinan las interacciones entre partículas y células, la
farmacocinética y las propiedades ópticas. El diseño de nanopartículas puede considerar el desarrollo de
sistemas multiméricos para producir efectos multivalentes, que amplifican la fuerza del proceso de unión
y pueden regular varios procesos celulares.
La síntesis de nanopartículas con una variedad de propiedades fisicoquímicas ha dado lugar a
importantes avances en aplicaciones biomédicas. Algunas de las nanopartículas más estudiadas son las
formadas por oro y óxido de hierro, así como otras estructuras, como los nanotubos de carbono
monopared, los fullerenos, los nanotubos de carbono multipared, etc.
Las nanopartículas de oro son relevantes en el uso de imágenes PET/CT o SPECT/CT debido a la
relativa facilidad de modificación de la superficie y radiomarcaje, así como a la biocompatibilidad y las
propiedades ópticas, mientras que las nanopartículas de óxido de hierro radiomarcadas se han diseñado
para su uso en PET/MRI y Técnicas duales SPECT/RM.
Las nanopartículas radiomarcadas se han conjugado para dirigirse a moléculas específicas y se han
empleado principalmente como agentes de diagnóstico, así como en estudios de biocinética de nuevos
dispositivos basados en nanopartículas que comprenden radiofármacos, sistemas de administración de
fármacos/genes o potenciadores de la terapia fototérmica plasmónica. Los radionúclidos más comunes
para las imágenes PET son el galio-68 (68Ga), flúor-18 (18F), carbono-11 (11C), y cobre-64 (64Cu), y los
radionúclidos de imágenes SPECT más comunes incluyen tecnecio-99m (99mTc) e indio-111 (111En) [95,96].

La estructura general de las nanopartículas radiomarcadas presenta los siguientes componentes

principales: núcleo interno, biomolécula dirigida (BM) (con alta afinidad por los epítopos objetivo),
enlazador modificador de la farmacocinética (PKM), agente de acoplamiento bifuncional o quelante (BFC)
y un grupo radiotrazador. , Cifra5[95,96].

Figura 5.Componentes principales de nanopartículas radiomarcadas dirigidas. Los radionúclidos se pueden conjugar
directamente sobre la superficie de las nanopartículas, con o sin espaciador.

Los radionúclidos se pueden conjugar directamente sobre la superficie de la NP en presencia

o no de un espaciador (cadena de hidrocarburo, secuencia peptídica o polietilenglicol).
enlazador) o puede unirse al NP durante la síntesis química.
Varias estrategias se han aplicado a la preparación de nanosistemas radiomarcados. Los enfoques
de radiomarcaje se pueden dividir en tres categorías: (i) acoplamiento de superficie (coordinación
nación de elementos radiactivos a la superficie exterior de los nanomateriales: superficie indirecta
Farmacia2022,14, 1095 17 de 24

marcado mediante un quelante, marcado superficial indirecto mediante un grupo protésico y

marcado superficial directo), (ii) incorporación interna (incorporación de elementos radiactivos
dentro de los nanomateriales: dopaje radioquímico, encapsulación, activación de variantes no
radiactivas, intercambio isotópico y no isótopo intercambio) y (iii) ingeniería de interfaz (marcado
de radionúclidos en la interfaz entre nanomateriales y ligandos de superficie), como la ilación de
polietilenglicol (PEG). Sin embargo, para aprovechar estas propiedades, existen algunos requisitos
para evitar el reconocimiento por parte del sistema de fagocitos mononucleares (MPS), seguido de
tiempos de circulación sanguínea relativamente largos.97].
Los nanosistemas radiomarcados representativos para el cáncer colorrectal se presentan en la Tabla3.

Tabla 3.Nanosistemas radiomarcados para el cáncer colorrectal.

Radioisótopo Enfoque radiomarcado Aplicación/estudio de imágenes Referencias

Au nano Imagen PET y tratamiento de termoablación en HCT116 humano

[98]
shell/cíclico-RGD/DOTA Ratones xenoinjertados con cáncer colorrectal.
64cobre
64PEGilado con carga de Cu Imágenes MicroPET/CT en adenocarcinoma de colon implantado en
[99]
liposomas modelo de ratón

Evaluación del uso de radionanoplataformas de oro para mejorar la

AuNPs/NOC, TOC con
retención intracelular de68Ga en células tumorales (línea celular
DOTA como quelante
CRC, HT-29) con respecto al uso de radiocomplejos congéneres que [100]
68Ga-DOTA-TOC,
llevan los análogos de somatostatina Tyr(3)-octreotide (TOC) y
68GaDOTA-NOC
Nal(3)-octreotida (NOC).
68Georgia

Nanopartículas de PEG-oro con

68Ga-DOTA-Neuromedina
68Ga-DOTA-PEG(4)-BBN(7–
14),68Ga-DOTA-NT, y
68Ga-DOTA-Neuromedin N
Evaluación preclínica (cinética de unión in vitro y especificidad
B,
unión) de NP de oro funcionalizadas con bombesina o péptidos
[101]
similares a neurotensina para el tratamiento de tumores de colon
(carcinoma de colon humano HT-29).

Evaluación de nanobolas radiactivas con capa de oro trituradas con

potencial teranóstico en la terapia fototérmica, basado en la
124I entrega mediada por macrófagos de las NP a los tejidos tumorales.
124I-Au@AuCBs [102]
la capacidad de124I-Au@AuCBs para mejorar la fotodinámica
terapia en ratones portadores de cáncer de colon, cuando se administra
intratumoralmente, se demostró.
Evaluación de los efectos terapéuticos combinados de131Yo -etiquetado y
Cetuximab
NPS multifuncional cargado con 5Fu en CRC (esférico y [62]
[Cet]–PEG–PLA–5Fu-131I NP
sensible al pH) sobre la viabilidad celular y la apoptosis en CRC.

Los ensayos clonogénicos in vitro realizados en células CRC mostraron que

131I Las nanopartículas de oro injertadas con poli (ácido metacrílico) (PMAA-AuNP)
(PMAA-AuNP) combinado podrían conducir de manera eficiente a una marcada mortalidad de células
[43]
con yodo radiactivo tumorales cuando se combinan con una baja actividad de yodo radiactivo,
que solo parecía ser esencialmente ineficaz en
células tumorales

Se encapsuló un análogo de ácido betulínico (2c) dentro de un

sistema de nanoportador polimérico (PLGA/PVA) (2c-NP) y
99mtc evaluados para eficacia terapéutica in vitro e in vivo. [103]
99m2c-NP radiomarcado con Tc.
99mTc se usó para visualizar la localización in vivo de 2c-NP en
Modelos animales CRC.

99mNanopartículas de oro marcadas con Tc y recubrimiento superficial

de resveratrol, destinadas a la detección no invasiva de cáncer de colon
99mtc mediante imágenes SPECT. Aumenta la presencia de resveratrol
99mTc–Resveratrol–AuNP [104]
su selectividad hacia las células CRC. La acumulación de
99mTc-Res-AuNP en células HT-29 fue significativamente mayor que
en el sistema analógico no dirigido.
Farmacia2022,14, 1095 18 de 24

Tabla 3.continuación

Radioisótopo Enfoque radiomarcado Aplicación/estudio de imágenes Referencias

Desarrollo de microesferas (MB) activadas por pH recubiertas con

Eudragit S100, que encapsulan ácido fólico (FA) modificado
nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) de triestearina, cargadas con
99mtc
99mTc–EuB–FA–SLN–OP oxaliplatino (OP). [105]
Desarrollo de formulación MB (99mTc–EuB–FA–SLN–OP) sugirieron
resultados prometedores contra la terapia de CRC, usando doble
enfoque dirigido (es decir, dirigido por ligando y activado por pH).

177SiO mesoporoso dopado con Eu marcado con Lu2NP como teranóstico

radiofármaco para CRC.
EuDPA/SiO2 radiactivo2-NUEVA HAMPSHIRE2Los NP se obtuvieron reemplazando
177Lu–EuDPA/SiO2-NUEVA HAMPSHIRE2 [106]
UE3+sitios con177Lu, que permite la formación de una sonda de
modalidad dual tanto para imágenes SPECT como clínicas
177Lu
radioterapia del CCR.
Captación específica en metástasis de cáncer colorrectal. Nanosistema
177Lu2O3-iPSMA/-iFAP diseñado para radioterapia dirigida con modalidad dual para ambos [107]
SPECT y radioterapia en CCR.
Desarrollo denorte
norte-bis(2-mercaptoetilo)-norte′,norte′-dietiletilendiamina
Liposomas pegilados marcados con (BMEDA).
Evaluación in vivo en ratones portadores de tumores de colon C26 murinos

188Re 188Re-BMEDA-etiquetado con el análisis de imágenes MicroSPECT/CT reveló que los

[108]
liposomas pegilados liposomas tenían una mayor captación tumoral en comparación con
sin encapsular188Re-BMEDA.
Comparación posterior entre liposomas PEGilados,
188Re-liposomas y Doxcorubicin-loaded
188Red-doxorrubicina-liposomas.

Evaluación de la eficacia terapéutica in vivo de vinorelbina

111En
encapsulada en nanoliposoma dual (VNB) y111In-oxina en HT-29/luc [83]
xenoinjertos de ratón.

8. Aplicaciones clínicas potenciales

Varios nanosistemas anticancerígenos se han trasladado a la clínica. Hace casi treinta años, la FDA
aprobó el nanosistema liposoma/doxorrubicina para el tratamiento del cáncer, que ha demostrado una
mayor eficacia y seguridad en comparación con las terapias estándar y únicas [109]. Desde entonces, al
menos diez nanosistemas de liberación controlada basados en nanopartículas poliméricas, micelas y
liposomas han sido aprobados para aplicación clínica, mientras que varios más se encuentran en fase
clínica II y fase III.110]. Según el registro de The Clinical-Trials.gov, varios nanosistemas para la
administración de fármacos quimioterapéuticos para el cáncer colorrectal, como cetuximab, se cargaron
en NP poliméricas específicas (Fase I), SNB-01 que contiene el metabolito activo de irinotecán (Fase I),
funcionalizado con folato nanovehículo para la administración de un inhibidor de la topoisomerasa-1
(fase 2) y la formulación de liposomas de irinotecán (fase 2) están bajo evaluación clínica. Asimismo, el
CRLX-101 para la administración de capecitabina, cuando se combina con terapia convencional y
radioterapia externa, se encuentra en fase I de evaluación.

En particular, los nanosistemas con una función dual de terapia dirigida y radioterapia en el cáncer
colorrectal aún se encuentran en una etapa preclínica de investigación. Sin embargo, muchos de los
radionanosistemas de administración de fármacos descritos anteriormente en esta revisión tienen la
ventaja de ser vectores naturales o biodegradables que pueden brindar el beneficio adicional necesario
para la traducción clínica. En otros casos, el antecedente de resultados radioterapéuticos exitosos ha
permitido la primera aplicación en humanos. Por ejemplo,177Lu-péptidos para radioterapias dirigidas de
cáncer de próstata o tumores neuroendocrinos [111,112] sirvió como experiencia clínica para
administrar177Lu2O3-nanopartículas peptídicas en un paciente con metástasis hepáticas colorrectales [
107]. No hay duda de que los avances preclínicos en nanosistemas mostrados en
Farmacia2022,14, 1095 19 de 24

esta revisión deja en claro que los radionanosistemas para la terapia dirigida y la radioterapia del cáncer
colorrectal están en el camino correcto hacia la traducción clínica.

9. Conclusiones
El uso de nanopartículas en el tratamiento del cáncer colorrectal se ha convertido en un enfoque
interesante para producir más de una modalidad de terapia. Ofrecen excelentes plataformas para la
selección de tumores y la administración de fármacos/genes para tratamientos selectivos. Además, las
nanopartículas pueden formularse para producir quimio o radioterapia y combinar los modos
terapéuticos destinados a producir un efecto sinérgico y, de esta forma, mejorar la eficacia de un único
tratamiento. Las nanopartículas para terapias combinatorias representan una nueva herramienta para
mejorar el tratamiento del cáncer colorrectal. Aquí, hemos intentado resumir las contribuciones recientes
a las nanopartículas dirigidas de tamaño nanométrico para la administración de fármacos o genes para
terapias combinatorias en el cáncer colorrectal.

Contribuciones de autor:Conceptualización, PC-N., BG-B. y BO-G.; metodología, PC-N., AA-C., BG-

B.; análisis formal, BG-B., GF-F.; investigación, PC-N., AA-C., BG-B.; recursos, BO-G.; curación de
datos, GF-F.; redacción—preparación del borrador original, PC-N., AA-C., BG-B.; redacción—revisión
y edición, BG-B. y BO-G.; visualización, GF-F. y BO-G.; supervisión, GF-F.; administración de
proyectos, BO-G.; adquisición de fondos, BO-G. Todos los autores han leído y aceptado la versión
publicada del manuscrito.

Fondos:Esta investigación fue financiada por el Ministerio de Ciencia de México bajo la subvención CONACyT-CB-
A1S38087.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:No aplica.

Expresiones de gratitud:Pedro Cruz-Nova reconoce al COMECyT (Consejo Mexiquense de Ciencia y

Tecnologíaia del Estado de Mmixico) para la beca CAT2021-0036.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias
1. Khan, FA; Aldahan, R.; Almohazey, D. Impacto de las nanopartículas de oro en el tratamiento y diagnóstico del cáncer de colon.Futuro Med.2021, dieciséis,
779–782. [Referencia cruzada] [PubMed]
2. Xi, Y.; Xu, P. Carga mundial de cáncer colorrectal en 2020 y proyecciones para 2040.Traducir oncol.2021,14, 101174. [Referencia cruzada] [PubMed]
3. Rho, YS; Gilbert, M.; Polom, K.; Aladashvili, A.; Kopeckova, K.; Megadanova, V.; Coleman, N.; Muy bien, M.; Marrelli, D.; Roviello, F. Comparación de
las características clínicas y los resultados del cáncer colorrectal de aparición temprana y tardía: un estudio colaborativo internacional.clin.
Cáncer colonrectal2017,dieciséis, 334–342. [Referencia cruzada] [PubMed]
4. Keum, N.; Giovannucci, E. Carga mundial de cáncer colorrectal: tendencias emergentes, factores de riesgo y estrategias de prevención.Nat. Rev.
Gastroenterol. Hepatol.2019,dieciséis, 713–732. [Referencia cruzada]
5. Riihimäki, M.; Hemminki, A.; Sundquist, J.; Hemminki, K. Patrones de metástasis en cáncer de colon y recto.ciencia Reps.2016, 6, 29765. [Referencia
cruzada]
6. Kuipers, EJ; Grady, WM; Liberman, D.; Seufferlein, T.; Cantado, JJ; Boelens, PG; van de Velde, CJ; Watanabe, T. Cáncer colorrectal.Nat. Dis.
rev. imprimaciones2015,1, 15065. [Referencia cruzada]
7. Guo, J.; Yu, Z.; Sol, D.; Zou, Y.; Liu, Y.; Huang, L. Dos nanoformulaciones inducen especies reactivas de oxígeno y muerte celular inmunogenética
para la quimioinmunoterapia sinérgica que erradica el cáncer colorrectal y el carcinoma hepatocelular.mol. Cáncer2021,20, 10. [Referencia
cruzada]
8. Piawah, S.; Venook, AP Terapia dirigida para las metástasis del cáncer colorrectal: una revisión de los métodos actuales de terapia dirigida molecularmente y
el uso de biomarcadores tumorales en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.Cáncer2019,125, 4139–4147. [Referencia cruzada]
9. Johdi, NA; Sukor, NF Inmunoterapia contra el cáncer colorrectal: opciones y estrategias.Frente. inmunol.2020,11, 1624. [Referencia cruzada]
10. Glimelius, B.; Stintzing, S.; Marshall, J.; Yoshino, T.; de Gramont, A. Cáncer colorrectal metastásico: avances en la columna vertebral de la quimioterapia con
folatofluoropirimidina.Tratamiento del cáncer. Rdo.2021,98, 102218. [Referencia cruzada]
11. Van der Jeught, K.; Xu, H.-C.; Li, Y.-J.; Lu, X.-B.; Ji, G. Resistencia a fármacos y nuevas terapias en cáncer colorrectal.Mundo J. Gastroenterol. 2018,24, 3834. [
Referencia cruzada] [PubMed]
12. Mu, Q.; Wang, H.; Zhang, M. Nanopartículas para imágenes y tratamiento del cáncer de mama metastásico.Opinión de experto. Entrega de drogas2017, 14, 123–136. [
Referencia cruzada] [PubMed]
Farmacia2022,14, 1095 20 de 24

13. Lee, DS; Im, HJ; Lee, YS Radionanomedicina: Perspectivas ampliadas de la terapia molecular.Nanomedicina2015,11, 795–810. [Referencia cruzada]
[PubMed]
14. Paiva, I.; Mattingley, S.; Wuest, M.; Leyer, S.; Vakili, MR; Weinfeld, M.; Lavasanifar, A.; Wuest, F. Síntesis y análisis de
(64) Nanopartículas micelares poliméricas modificadas con GE11 marcadas con Cu para imágenes moleculares dirigidas a EGFR en un modelo de cáncer colorrectal.
mol. Farmacia2020,17, 1470–1481. [Referencia cruzada]
15. Surendrán, SP; Luna, MJ; Parque, R.; Jeong, YY Nanopartículas bioactivas para inmunoterapia contra el cáncer.En t. J. Mol. ciencia2018, 19, 3877. [
Referencia cruzada]
16. Yokoyama, M. Orientación de fármacos con sistemas de transporte de tamaño nanométrico.J. Artif. organos2005,8, 77–84. [Referencia cruzada]
17. Alí, ES; Sharker, SM; Islam, MT; Khan, EN; Shaw, S.; Rahman, MA; Udin, SJ; Shill, MC; Rehman, S.; Das, N. Dirigirse a las células cancerosas
con nanoterapias y nanodiagnósticos: estado actual y perspectivas futuras. EnSeminarios en Biología del Cáncer: 2021; Elsevier:
Ámsterdam, Países Bajos, 2021; págs. 52–68.
18. Heuer-Jungemann, A.; Feliú, N.; Bakaimi, I.; Hamaly, M.; Alkilany, A.; Chakraborty, I.; Masood, A.; Cásula, MF; Kostopoulou, A.; Oh, E. El papel de los
ligandos en la síntesis química y aplicaciones de nanopartículas inorgánicas.química Rdo.2019,119, 4819–4880. [Referencia cruzada]

19. Jani, RK; Krupa, G. Orientación activa de nanopartículas: una tecnología innovadora para la administración de fármacos en la terapéutica del cáncer.J. Entrega de
Drogas. El r.2019,9, 408–415. [Referencia cruzada]
20. Pavitra, E.; Dariya, B.; Srivani, G.; Kang, S.-M.; Alam, A.; Sudhir, P.-R.; Kamal, MA; Raju, RSG; Han, Y.-K.; Lakkakula, BVKS Nanopartículas
diseñadas para imágenes y administración de fármacos en el cáncer colorrectal. EnSeminarios en Biología del Cáncer: 2021; Elsevier:
Ámsterdam, Países Bajos, 2021; págs. 293–306.
21. Tadic, M.; Panjan, M.; Tadic, BV; Lazovic, J.; Damnjanovic, V.; Kopani, M.; Kopanja, L. Propiedades magnéticas de la hematita (α−Fe2O3) nanopartículas
sintetizadas por el método de síntesis sol-gel: la influencia del tamaño de partícula y la distribución del tamaño de partícula.J. Electr. Ing. 2019,70, 71–76. [
Referencia cruzada]
22. Jamkhande, PG; Ghule, noroeste; Bamer, AH; Kalaskar, MG Síntesis de nanopartículas metálicas: una descripción general de los métodos de
preparación, ventajas y desventajas y aplicaciones.J. Entrega de Drogas. ciencia Tecnología2019,53, 101174. [Referencia cruzada]
23. Kalyane, D.; Raval, N.; Maheshwari, R.; També, V.; Kalia, K.; Tekade, RK Empleo de permeabilidad mejorada y efecto de retención (EPR): herramientas de
precisión basadas en nanopartículas para la orientación de agentes terapéuticos y de diagnóstico en el cáncer.Mate. ciencia Ing. C 2019,98, 1252–1276. [
Referencia cruzada] [PubMed]
24. Hao, N.; Pequeño.; Tang, F. Funciones del tamaño de las partículas, la forma y la química de la superficie de los nanomateriales de sílice mesoporosos en los sistemas
biológicos.En t. Mate. Rdo.2017,62, 57–77. [Referencia cruzada]
25. Loza, K.; Heggen, M.; Epple, M. Síntesis, estructura, propiedades y aplicaciones de nanopartículas bimetálicas de metales nobles.Adv. Función
Mate.2020,30, 1909260. [Referencia cruzada]
26. Zahin, N.; Anwar, R.; Tewari, D.; Kabir, MT; Sayid, A.; Mateo, B.; Udin, MS; Aleya, L.; Abdel-Daim, MM Nanopartículas y sus aplicaciones biomédicas en salud y
enfermedades: enfoque especial en la administración de fármacos.Reinar. ciencia contaminar Res.2020,27, 19151–19168. [Referencia cruzada] [PubMed]

27. Graf, C.; Nordmeyer, D.; Sengstock, C.; Ahlberg, S.; Diendorf, J.; Raabe, J.; Epple, M.; Köller, M.; Lademann, J.; Vogt, A.; et al. Disolución dependiente
de la forma y captación celular de nanopartículas de plata.Langmuir2018,34, 1506-1519. [Referencia cruzada] [PubMed]
28. Du, X.-J.; Wang, J.-L.; Iqbal, S.; Li, H.-J.; Cao, Z.-T.; Wang, Y.-C.; Du, J.-Z.; Wang, J. El efecto de la carga superficial sobre la absorción oral de nanopartículas
poliméricas.Biomateria. ciencia2018,6, 642–650. [Referencia cruzada]
29. Vides, JB; Yoon, J.-H.; Ryu, NE-E.; Lim, DJ-J.; Park, H. Nanopartículas de oro para la terapia fototérmica del cáncer.Frente. química2019, 7, 167. [
Referencia cruzada]
30. Begines Ruiz, B.; Ortiz Cerda, TA; PAGmirez Aranda, M.; Mercadoinez Muñoz, G.; Merinero de los Santos, M.; Argüelles Arias, F.; Alcudia Cruz, A.
Nanopartículas poliméricas para la liberación de fármacos: Desarrollos recientes y perspectivas de futuro.nanomateriales2020, 10, 1403. [
Referencia cruzada]
31. Kim, E.-M.; Jeong, H.-J. Liposomas: Aplicaciones Biomédicas.Chonnam Med. j2021,57, 27. [Referencia cruzada]
32. Singh, P.; Pandit, S.; Mokkapati, V.; Garg, A.; Ravikumar, V.; Mijakovic, I. Nanopartículas de oro en el diagnóstico y la terapéutica del cáncer
humano.En t. J. Mol. ciencia2018,19, 1979. [Referencia cruzada]
33. Shevtsov, M.; Zhou, Y.; Khachatryan, W.; Multhoff, G.; Gao, H. Avances recientes en nanoformulaciones de oro para la terapia del cáncer. actual Metab de
drogas2018,19, 768–780. [Referencia cruzada] [PubMed]
34. Al-Johani, H.; Abu-Hamad, E.; Jedidi, A.; Widdifield, CM; Viger-Gravel, J.; Sangaru, SS; Gajan, D.; Anjum, DH; Ould-Chikh, S.; Hedhili, MN La
estructura y el modo de unión del citrato en la estabilización de nanopartículas de oro.Nat. química2017,9, 890–895. [Referencia
cruzada] [PubMed]
35. Huhn, J.; Carrillo-Carrión, C.; Solimán, MG; Pfeiffer, C.; Valdepérez, D.; Masood, A.; Chakraborty, I.; Zhu, L.; Gallego, M.; Yue, Z. Protocolos estándar
seleccionados para la síntesis, transferencia de fase y caracterización de nanopartículas coloidales inorgánicas.química Mate.2017,29, 399–461.
[Referencia cruzada]
36. Lim, J.; Lee, NE-E.; Lee, E.; Yoon, S. Modificación de la superficie de nanopartículas de oro cubiertas con citrato usando micelas CTAB.Toro. Química coreana.
Soc.2014,35, 2567–2569. [Referencia cruzada]
37. Zhao, X.; Pan, J.; Li, W.; Yang, W.; Qin, L.; Pan, Y. Las nanopartículas de oro mejoran la administración de cisplatino y potencian la quimioterapia al
descomprimir los vasos del cáncer colorrectal.En t. J. Nanomed.2018,13, 6207–6221. [Referencia cruzada]
Farmacia2022,14, 1095 21 de 24

38. Talaei, S.; Mellatyar, H.; Asadi, A.; Akbarzadeh, A.; Sheervalilou, R.; Zarghami, N. Spotlight on 17-AAG como inhibidor de Hsp90 para el tratamiento
molecular del cáncer dirigido.química Biol. Drogas Des.2019,93, 760–786. [Referencia cruzada]
39. Moradi, Z.; Mohammadian, M.; Saberi, H.; Ebrahimifar, M.; Mohammadi, Z.; Ebrahimpour, M.; Behrouzkia, Z. Efectos anticancerígenos del agente
quimioterapéutico; 17-AAG, en combinación con nanopartículas de oro e irradiación en células de cáncer colorrectal humano.Daru 2019,27, 111–119. [
Referencia cruzada]
40. Chen, Y.; Yang, J.; Fu, S.; Wu, J. Nanopartículas de oro como radiosensibilizadores en la radioterapia del cáncer.En t. J. Nanomed.2020,15, 9407–9430. [
Referencia cruzada]
41. Dilruba, S.; Kalayda, GV Medicamentos basados en platino: pasado, presente y futuro.Cancer Chemother Pharm.2016,77, 1103–1124. [Referencia cruzada]

42. Charest, G.; Tippayamontri, T.; Shi, M.; Wehbe, M.; Anantha, M.; Bally, M.; Sanche, L. Quimiorradioterapia concomitante con
nanopartículas de oro y fármacos de platino coencapsulados en liposomas.En t. J. Mol. ciencia2020,21, 4848. [Referencia cruzada]
43. Le Goas, M.; Paquet, M.; Paquirissamy, A.; Guglielmi, J.; Compín, C.; Thariat, J.; Vassaux, G.; Geertsen, V.; Humberto, O.; Renault, JP; et al. Mejora de
la terapia con yodo radiactivo (131)I mediante nanopartículas de oro injertadas con polímeros híbridos.En t. J. Nanomed.2019, 14, 7933–7946. [
Referencia cruzada] [PubMed]
44. Maggiorella, L.; Barouch, G.; Devaux, C.; Pottier, A.; Deutsch, E.; Bourhis, J.; Borghi, E.; Levy, L. Radioterapia a nanoescala con nanopartículas de
óxido de hafnio.Futuro oncol.2012,8, 1167–1181. [Referencia cruzada] [PubMed]
45. Jayaraman, V.; Sagadevan, S.; Sudhakar, R. Estudios sobre propiedades ópticas y eléctricas de nanopartículas de óxido de hafnio.J. Electron. Mate.2017,46,
4392–4397. [Referencia cruzada]
46. Marill, J.; Anesary, NM; Zhang, P.; Vivet, S.; Borghi, E.; Levy, L.; Pottier, A. Nanopartículas de óxido de hafnio: ¿hacia un efecto biológico
predictivo in vitro?radiar oncol.2014,9, 150. [Referencia cruzada] [PubMed]
47. Kwon, J.; Bakhoum, SF La vía cGAS-STING de detección de ADN citosólico en el cáncer.Descubrimiento del cáncer.2020,10, 26–39. [Referencia cruzada] [
PubMed]
48. Marill, J.; Anesary, NM; Paris, S. La mejora del daño del ADN mediante nanopartículas de óxido de hafnio activadas por radioterapia mejora la activación de
la vía cGAS-STING en células de cáncer colorrectal humano.Radioter. oncol.2019,141, 262–266. [Referencia cruzada]
49. Exman, P.; Barroso-Sousa, R.; Tolaney, SM Evidencia hasta la fecha: Talazoparib en el tratamiento del cáncer de mama.Objetivos Onco Ther. 2019,12, 5177–
5187. [Referencia cruzada]
50. DuRoss, AN; Landry, Sr.; Thomas, CR, Jr.; Neufeld, MJ; Sun, C. Las nanopartículas recubiertas de fucoidan se dirigen a la selectina P inducida por radiación
para mejorar la quimiorradioterapia en el cáncer colorrectal murino.Cáncer Lett.2021,500, 208–219. [Referencia cruzada]
51. Zhang, P.; Darmon, A.; Marill, J.; Anesary, NM; Paris, S. Las nanopartículas de óxido de hafnio activadas por radioterapia producen un efecto abscopal en un
modelo de cáncer colorrectal en ratones.En t. J. Nanomed.2020,15, 3843. [Referencia cruzada]
52. Craig, DJ; Nanavati, NS; Devanaboyina, M.; Stanbery, L.; Hamuda, D.; Edelman, G.; Dworkin, L.; Nemunaitis, JJ El efecto abscopal
de la radioterapia.Futuro oncol.2021,17, 1683–1694. [Referencia cruzada]
53. Abid, N.; Kan, AM; Shujait, S.; Chaudhary, K.; Ikram, M.; Imran, M.; Haider, J.; Kan, M.; Kan, Q.; Maqbool, M. Síntesis de nanomateriales
utilizando varios enfoques de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba, factores que influyen, ventajas y desventajas: una revisión.
Adv. Ciencia de la interfaz coloidal.2021,300, 102597. [Referencia cruzada] [PubMed]
54. Hoang Thi, TT; Pilkington, EH; Nguyen, DH; Lee, JS; Parque, KD; Truong, NP La importancia de las alternativas de poli(etilenglicol) para superar la
inmunogenicidad de PEG en la administración de fármacos y la bioconjugación.Polímeros2020,12, 298. [Referencia cruzada] [PubMed]

55. Betancourt, T.; Byrne, JD; Sunaryo, N.; Crowder, SO; Kadapakkam, M.; Patel, S.; Casciato, S.; Brannon-Peppas, L. Estrategias de PEGilación para el
direccionamiento activo de nanopartículas de PLA/PLGA.J. Biomédica. Mate. Res. Parte A Apagado. J. Soc. Biomateria. Jpn. Soc. Biomateria. agosto Soc.
Biomateria. Sociedad coreana Biomateria.2009,91, 263–276. [Referencia cruzada] [PubMed]
56. Lin, W.; Klein, J. Control de fuerzas superficiales a través de capas límite hidratadas.actual Opinión Ciencia de la interfaz coloidal.2019,44, 94–106. [Referencia
cruzada]
57. Long, C.; Sol, S.; Zhang, K.; Jiang, S.; Chen, Z. Estudios de nivel molecular sobre la hidratación interfacial de zwitteriónicos y otros polímeros
antiincrustantes in situ.Acta Biomater.2016,40, 6–15. [Referencia cruzada]
58. Boerman, MA; Rozen, E.; Sanchez-helechoandez, MJ; Keereweer, AR; Fmilix Lanao, RP; doblador, JC; Hoogenboom, R.; Leeuwenburgh, Carolina del
Sur; Jansen, JA; Van Goor, H. Materiales hemostáticos de próxima generación basados en poli (2-oxazolina) funcionalizados con éster NHS.
Biomacromoléculas2017,18, 2529–2538. [Referencia cruzada]
59. Nofar, M.; Sacligil, D.; Carreau, PJ; Kamal, MR; Heuzey, MC Mezclas de poli (ácido láctico): Procesamiento, propiedades y aplicaciones. En t. J. Biol.
macromol.2019,125, 307–360. [Referencia cruzada]
60. Fornasier, G.; Francescon, S.; Baldo, P. Una actualización de la eficacia y seguridad de cetuximab en el cáncer colorrectal metastásico: una revisión narrativa.
Adv. El r.2018,35, 1497–1509. [Referencia cruzada]
61. Diasio, RB; Harris, BE Farmacología clínica del 5-fluorouracilo.clin. farmacocinética.1989,dieciséis, 215–237. [Referencia cruzada]
62. Wu, P.; Zhu, H.; Zhuang, Y.; Sol, X.; Gu, N. Efectos terapéuticos combinados de nanopartículas multifuncionales marcadas con (131)I y cargadas
con 5Fu en el cáncer colorrectal.En t. J. Nanomed.2020,15, 2777–2787. [Referencia cruzada]
63. Essa, D.; Kondiah, PP; Choonara, YE; Pillay, V. El diseño de nanoportadores de poli(lactida-co-glicolida) para aplicaciones médicas. Frente. Bioing.
Biotecnología.2020,8, 48. [Referencia cruzada] [PubMed]
64. Sol, B.; Hagan, CT, IV; Rueda, J.; Wang, AZ Nanotecnología en Oncología Radioterápica.hematol. oncol. clin. N Am.2019,33, 1071–1093. [
Referencia cruzada] [PubMed]
Farmacia2022,14, 1095 22 de 24

65. Cisterna, BA; Kamaly, N.; Choi, WI; Tavakkoli, A.; Farokhzad, OC; Vilos, C. Nanopartículas dirigidas para el cáncer colorrectal.
Nanomedicina2016,11, 2443–2456. [Referencia cruzada] [PubMed]
66. Almeida Júnior, JC; Helal-Neto, E.; Pinto, SR; Dos Santos, SN; Bernardes, ES; Al-Qahtani, M.; Negro, F.; Alencar, LMR; Ricci-Junior, E.;
Santos-Oliveira, R. Adenocarcinoma colorrectal: imágenes usando nanopartículas de 5-fluorocilo marcadas con tecnecio 99
metaestable.actual Farmacia Des.2019,25, 3282–3288. [Referencia cruzada] [PubMed]
67. Ettrich, TJ; Seufferlein, T. Regorafenib.pequeño mol. oncol.2018,211, 45–56.
68. Zhiani, M.; Mousavi, MA; Rostamizadeh, K.; Pirizadeh, R.; Osali, A.; Mennati, A.; Motlagh, B.; Fathi, M. Inducción de apoptosis por ARNip dirigido a
nanopartículas híbridas de integrina-β1 y regorafenib/DDAB-mPEG-PCL en células de cáncer de colon resistentes a regorafenib.
Soy. J. Cáncer Res.2021,11, 1170–1184. [PubMed]
69. Wang, Z.; Wei, Y.; Colmillo, G.; Hong, D.; An, L.; Jiao, T.; Shi, Y.; Zang, A. Terapia combinada contra el cáncer colorrectal que usa nanoportadores de
poli(etilenglicol)-ε-poli(caprolactona) administrados conjuntamente por genes y fármacos.Drogas Des. Desarrollar El r.2018,12, 3171–3180. [Referencia
cruzada]
70. Schmidt, KT; Par, CJ; Huitema, ADR; Williams, MD; Wroblewski, S.; Schellens, JHM; Madán, RA; Figg, WD Medición de camptotecina
liberada y unida a nanopartículas NLG207 (anteriormente CRLX101) en plasma humano.J. Pharm. biomedicina Anal. 2020,181, 113073.
[Referencia cruzada]
71. Weiss, GJ; Chao, J.; Neidhart, JD; Ramanathan, RK; Bassett, D.; Neidhart, JA; Choi, CHJ; Chow, W.; Chung, V.; Forman, SJ Primer ensayo en humanos
de fase 1/2a de CRLX101, un nanofármaco de camptotecina polimérica que contiene ciclodextrina en pacientes con tumores malignos sólidos
avanzados.investigando nuevas drogas2013,31, 986–1000. [Referencia cruzada]
72. Tian, X.; Nguyen, M.; Pie, HP; Rueda, JM; Roche, KC; Peters, CG; Wu, P.; Jayaraman, L.; Garmey, EG; Tepper, JE; et al. CRLX101, un conjugado de
nanopartículas y fármacos que contiene camptotecina, mejora la quimiorradioterapia del cáncer rectal al inhibir la reparación del ADN y HIF1α.
Cáncer Res.2017,77, 112–122. [Referencia cruzada]
73. Sanoff, Hong Kong; Luna, DH; Moore, DT; Boles, J.; Bui, C.; Blackstock, W.; O'Neil, BH; Subramaniam, S.; McRee, AJ; Carlson, C.; et al.
Ensayo de fase I/II de nano-camptotecina CRLX101 con capecitabina y radioterapia como tratamiento neoadyuvante para el cáncer de
recto localmente avanzado.Nanomedicina2019,18, 189–195. [Referencia cruzada] [PubMed]
74. Chauhan, AS Dendrímeros para la administración de fármacos.Moléculas2018,23, 938. [Referencia cruzada] [PubMed]
75. Carvalho, M.; Reyes, R.; Oliveira, JM Nanopartículas dendrímeras para aplicaciones en cáncer colorrectal.J.Mater. química B2020,8, 1128–1138. [
Referencia cruzada] [PubMed]
76. Chis, AA; Dobrea, C.; Morgovan, C.; Arsenio, AM; Rus, LL; Butuca, A.; Juncán, AM; Totán, M.; Vonica-Tincu, AL; Cormos, G. Aplicaciones y
limitaciones de los dendrímeros en biomedicina.Moléculas2020,25, 3982. [Referencia cruzada] [PubMed]
77. Yoshimura, A.; Sawada, K.; Nakamura, K.; Kinosa, Y.; Nakatsuka, E.; Kobayashi, M.; Miyamoto, M.; Ishida, K.; Matsumoto, Y.; Kodama, M. Exosomal
miR-99a-5p está elevado en el suero de pacientes con cáncer de ovario y promueve la invasión de células cancerosas al aumentar la expresión
de fibronectina y vitronectina en las células mesoteliales peritoneales vecinas.Cáncer BMC2018,18, 1065. [Referencia cruzada] [PubMed]

78. Cruz-Nova, P.; Schnoor, M.; Correa-Basurto, J.; Bello, M.; Briseño-Diaz, P.; rojo-dominguez, A.; Ortiz-Mendoza, CM; Guerrero-Aguirre, J.;
GarciAVazquez, FJ; Garzaandez-Rivas, R. La pequeña molécula orgánica C19 se une y fortalece el complejo KRAS4b-PDEδ e inhibe el
crecimiento de células de cáncer colorrectal in vitro e in vivo.Cáncer BMC2018,18, 1056. [Referencia cruzada] [PubMed]
79. Briseño-Diaz, P.; Vélez-Uriza, DE; Cruz-Nova, P.; Ramírez, MB; Correa-Basurto, J.; Hernández-Rivas, R.; Bonilla, MDT; Mejisoy.A.V. Complejo
molecular heterodimérico KRas4BG12C/D/PDE6δ: un multicomplejo molecular diana para la identificación y evaluación de compuestos
farmacológicos no tóxicos para el tratamiento del cáncer de páncreas. EnDesafíos en el cáncer de páncreas; Kovacheva-Slavova, M.,
Vladimirov, B., Eds.; IntechOpen: Londres, Reino Unido, 2020. [Referencia cruzada]
80. Trujillo-Nolasco, M.; Cruz-Nova, P.; Ferro-Flores, G.; Gibbens-Bandala, B.; Morales-Ávila, E.; Aranda-Lara, L.; Vargas, M.; Ocampo Garcia, B.
Desarrollo de nanosistema de ligando 177Lu-DN (C19)-CXCR4 para terapia combinatoria en cáncer de páncreas.J. Biomédica.
Nanotecnología.2021,17, 263–278. [Referencia cruzada]
81. Immordino, ML; Dosio, F.; Cattel, L. Stealth liposomes: revisión de la ciencia básica, la justificación y las aplicaciones clínicas, existentes y
potenciales.En t. J. Nanomed.2006,1, 297.
82. Capasso, A. Vinorelbina en la terapia del cáncer.actual Objetivos de fármacos2012,13, 1065–1071. [Referencia cruzada]
83. Chow, TH; Lin, YY; Hwang, JJ; Wang, ÉL; Tseng, YL; Pang, FV; Wang, SJ; Whang-Peng, J.; Ting, G. Evaluación diagnóstica y terapéutica de
111In-vinorelbina-liposomas en un modelo animal de carcinoma colorrectal humano HT-29/luc-bearing.Núcleo Medicina. Biol.2008,35,
623–634. [Referencia cruzada]
84. An, F.-F.; Zhang, X.-H. Estrategias para la preparación de nanopartículas a base de albúmina para bioimágenes multifuncionales y administración de fármacos.
teranósticos2017,7, 3667. [Referencia cruzada] [PubMed]
85. Hassanin, I.; Elzoghby, A. Nanopartículas a base de albúmina: una estrategia prometedora para superar la resistencia a los medicamentos contra el cáncer.Resistencia a los medicamentos contra el

cáncer.2020,3, 930–946. [Referencia cruzada]

86. Zhang, Y.; Sol, T.; Jiang, C. Biomacromoléculas como transportadores en la administración de fármacos y la ingeniería de tejidos.Acta Pharm. Pecado. B2018,8, 34–50. [
Referencia cruzada] [PubMed]
87. Mercadoinez-garciuna, D.; Manero Rupmirez, N.; Quesada, R.; Korrodi-GregoRío, L.; Soto-Cerrato, V. Estrategias terapéuticas que involucran la inhibición de
survivina en el cáncer.Medicina. Res. Rdo.2019,39, 887–909. [Referencia cruzada] [PubMed]
Farmacia2022,14, 1095 23 de 24

88. Gaca, S.; Reichert, S.; Rodel, C.; Rodel, F.; Kreuter, J. Nanopartículas cargadas con survivin-miRNA como herramientas auxiliares para la radioterapia:
preparación, caracterización, liberación de fármacos, citotoxicidad y efecto terapéutico en las células de cáncer colorrectal.J. Microencapsulado. 2012,29,
685–694. [Referencia cruzada]
89. Lee, KJ; Ko, EJ; Parque, YY; Parque, SS; Ju, EJ; Parque, J.; espinilla, SH; Suh, YA; Hong, SM; Parque, IJ; et al. Un nuevo agente teranóstico basado en
nanopartículas dirigido a LRP-1 mejora la eficacia de la radioterapia neoadyuvante en el cáncer colorrectal.Biomateriales2020, 255, 120151. [
Referencia cruzada]
90. Li, W.; Ji, YH; Li, CX; Liu, ZY; Li, N.; Colmillo, L.; Chang, J.; Tan, J. Evaluación de la eficacia terapéutica de (131) I-antiEGFR-BSA-PCL en un modelo de
ratón de cáncer colorrectal.Mundo J. Gastroenterol.2016,22, 3758–3768. [Referencia cruzada]
91. Faghfoori, MH; Nosrati, H.; Rezaeejam, H.; Charmi, J.; Kaboli, S.; Johari, B.; Danafar, H. Efecto anticancerígeno de nanopartículas de sulfuro de bismuto
recubiertas de albúmina conjugada con metotrexato desencadenadas por rayos X en la línea celular de cáncer de colon SW480.En t. J. Pharm.2020, 582,
119320. [Referencia cruzada]
92. Lee, SY; Kang, MS; Jeong, WY; Han, DW; Kim, KS Nanomedicinas teranósticas a base de ácido hialurónico para la terapia dirigida contra el cáncer.
Cánceres2020,12, 940. [Referencia cruzada]
93. Rosch, JG; Landry, Sr.; Thomas, CR, Jr.; Sun, C. Mejora de la quimiorradiación del cáncer colorrectal mediante la administración dirigida de raltitrexed
mediante nanopartículas recubiertas de ácido hialurónico.Nanoescala2019,11, 13947–13960. [Referencia cruzada]
94. Wang, Z.; Zang, A.; Wei, Y.; An, L.; Hong, D.; Shi, Y.; Zhang, J.; Su, S.; Fang, G. Plataforma de terapia combinada basada en nanoportadores híbridos de lípidos
y polímeros cargados conjuntamente con ácido hialurónico, irinotecán y gen cocargado para el cáncer colorrectal.Drogas Des. Desarrollar El r.2020,14,
1095–1105. [Referencia cruzada] [PubMed]
95. Morales-Ávila, E.; Ferro-Flores, G.; Ocampo Garciun, SER; Ramirez, FDM Nanopartículas radiomarcadas para imagen molecular.mol.
Imágenes2012,1, 15–38.
96. Ghai, A.; Singh, N.; Chopra, S.; Singh, B. Dendrímeros radiomarcados como posibles agentes PET para la obtención de imágenes moleculares de la
angiogénesis tumoral.Dendrímeros Fundam. aplicación2018,47, 48–63.
97. Ge, J.; Zhang, Q.; Zeng, J.; Gu, Z.; Gao, M. Radiomarcado de nanomateriales para imágenes multimodales: nuevos conocimientos sobre la medicina nuclear y
el diagnóstico del cáncer.Biomateriales2020,228, 119553. [Referencia cruzada]
98. Xie, H.; Diagaradjane, P.; Deorukhkar, AA; Goins, B.; Bao, A.; Phillips, WT; Wang, Z.; Schwartz, J.; Krishnan, S. Las nanocápsulas de oro dirigidas a
integrina αvβ3 aumentan las imágenes y la terapia específicas de la vasculatura tumoral.En t. J. Nanomed.2011,6, 259. [Referencia cruzada]
99. Petersen, AL; Binderup, T.; Rasmussen, P.; Henriksen, JR; Elema, DR; Kjaer, A.; Andresen, TL Liposomas cargados con 64Cu como agentes de formación de
imágenes de tomografía por emisión de positrones.Biomateriales2011,32, 2334–2341. [Referencia cruzada]
100. Chilug, LE; Leonte, RA; Patrascu, MEB; iones, CA; Tuta, CS; Raicú, A.; Manda, G.; Niculae, D. Estudio de cinética de unión in vitro de nanopartículas
de oro funcionalizadas con péptidos conjugados 68Ga-DOTA.J. Radioanal. Núcleo química2017,311, 1485–1493. [Referencia cruzada]

101. Chilug, LE; Niculae, D.; Leonte, RA; Nan, A.; Turcu, R.; Mustaciosu, C.; serbio, RM; Lavric, V.; Manda, G. Evaluación preclínica de
nanopartículas de oro activadas por NHS funcionalizadas con bombesina o péptidos similares a neurotensina para atacar tumores de
colon y próstata.Moléculas2020,25, 3363. [Referencia cruzada]
102. Lee, SB; Lee, J.-E.; Cho, SJ; Chin, J.; Kim, SK; Lee, I.-K.; Lee, SW-W.; Lee, J.; Jeon, YH Nanopartículas de cáscara de oro trituradas marcadas con yodo
radiactivo como una nanoplataforma teranóstica para la terapia fototérmica mediada por macrófagos.Nano-Micro Lett.2019, 11, 36. [
Referencia cruzada]
103. Parveen, S.; Sahoo, SK Nanopartícula de PLGA mezclada de quitosano/PEG de larga circulación para la administración de fármacos tumorales.EUR. J. Pharmacol. 2011,
670, 372–383. [Referencia cruzada]
104. Kamal, R.; Chadha, VD; Dhawan, D. Captación y retención fisiológica de nanopartículas de oro cargadas con resveratrol radiomarcadas (99mTc-Res-AuNP)
en tejido de cáncer de colon.nanomed. Nanotecnología. Biol. Medicina.2018,14, 1059–1071. [Referencia cruzada] [PubMed]
105. Rajpoot, K.; Jain, microperlas marcadas con 99mTc de SK y activadas por pH que atrapan nanopartículas lipídicas modificadas en la superficie para
aumentar el efecto del oxaliplatino en la terapia del cáncer colorrectal.J. Microencapsulado.2020,37, 609–623. [Referencia cruzada] [PubMed]
106. Viana, RDS; Costa, LADM; Armonía, AC; Gomes Filho, MA; Falcoao, EH; Vicente, MG; Júnior, SA; Mathis, JM Nanopartículas de SiO2 mesoporosas
dopadas con Eu marcadas con 177Lu como radiofármaco teranóstico para el cáncer colorrectal.Aplicación ACS. Nano Materia.2020,3, 8691–
8701. [Referencia cruzada]
107. Luna Gutimirrez, M.; Ocampo Garcia, B.; Jimminez-Mancilla, N.; Ancira-Cortez, A.; Trujillo-Benitez, D.; Garzaandez-Jimminez, T.; RAMirez-
Nava, G.; Garzaandez-ramirez, R.; Santos-Cuevas, C.; Ferro-Flores, G. Endorradioterapia dirigida con nanopartículas Lu2O3-iPSMA/-iFAP
activadas por irradiación de neutrones: evaluación preclínica y primera imagen del paciente.Farmacia2022,14, 720. [Referencia
cruzada] [PubMed]
108. Chang, Y.-J.; Chang, C.-H.; Chang, T.-J.; Yu, C.-Y.; Chen, LC-C.; Jan, M.-L.; Luo, T.-Y.; Lee, T.-W.; Ting, G. Biodistribución, farmacocinética e
imágenes microSPECT/CT de 188Re-bMEDA-liposoma en un modelo animal de tumor sólido de carcinoma de colon murino C26.Res.
contra el cáncer.2007,27, 2217–2225.
109. Goebel, F.; Goldstein, D.; Goos, M.; Jablonowski, H.; Stewart, J. Eficacia y seguridad de la doxorrubicina liposomal Stealth en el sarcoma de Kaposi
relacionado con el SIDA.Hermano J. Cáncer1996,73, 989–994. [Referencia cruzada]
110. Liebre, JI; Lammers, T.; Ashford, MB; Puri, S.; Tormenta, G.; Barry, ST Desafíos y estrategias en el desarrollo de nanomedicina contra el cáncer:
una perspectiva de la industria.Adv. Entrega de drogas Rdo.2017,108, 25–38. [Referencia cruzada]
Farmacia2022,14, 1095 24 de 24

111. Sartor, AO; Morris, MJ; Messman, R.; Krause, BJ VISION: Estudio de fase III internacional, prospectivo, abierto, multicéntrico, aleatorizado de
177Lu-PSMA-617 en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) progresivo con PSMA
positivo.J. Clin. oncol.2020,38, TPS259. [Referencia cruzada]
112. Kwekkeboom, DJ; Krenning, EP Terapia con radionúclidos receptores de péptidos en el tratamiento de tumores neuroendocrinos.Hematol./
Oncol. clin.2016,30, 179–191. [Referencia cruzada]