Nunes, PT, Kipp, BT, Reitz, NL e Savage, LM (2019).

 Invecchiamento con danno cerebrale correlato

all'alcol: circuiti cerebrali critici associati a disfunzione cognitiva. Rassegna internazionale di
neurobiologia , 148 , 101-168.
DANNI CEREBRALI
L'uso eccessivo di alcol nel corso della vita può aumentare il rischio di danni cerebrali correlati all'alcol
(ARBD) e declino cognitivo, incluso un aumento del rischio di sviluppo della demenza.  Oltre il 70% degli
individui con disturbo da uso cronico di alcol (AUD) mostra un certo grado di patologia cerebrale
( Goldstein e Shelley, 1980 ; Harper, 1998 ), e la maggior parte delle regioni del cervello colpite da AUD
sono simili alle regioni che sono vulnerabili all'invecchiamento e il morbo di Alzheimer.  Gli adulti con AUD
mostrano riduzioni del volume cerebrale in diverse regioni critiche, tra cui la corteccia frontale, temporale,
parietale, cingolata e insulare, il cervelletto, il talamo e l'ippocampo, e questa perdita può essere più
pronunciata in quegli adulti di età pari o superiore a 65 anni (  Sullivan et al., 2018 ;Zahr et al., 2019 ).
Il danno cerebrale associato agli AUD cronici può portare a un funzionamento compromesso, anche dopo la
fine dell'abuso di alcol. Ad esempio, il 50-75% degli alcolisti astinenti disintossicati presenta qualche tipo di
disturbo cognitivo o della memoria (per le recensioni, vedere Dufour, 1993 , Parsons e Nixon, 1993 , Smith e
Atkinson, 1995 ). Inoltre, gli adulti di mezza età con una storia di AUD hanno una propensione a sviluppare
successivamente disturbi della memoria e hanno anche una maggiore prevalenza di demenza più avanti nella
vita ( Kuzma et al., 2014 ; Perreira e Sloan, 2002). L'ipotesi che l'alcolismo interagisca o interferisca con il
normale invecchiamento è stata sviluppata perché diversi studi trasversali hanno rivelato un restringimento
cerebrale accelerato entro la mezza età nei pazienti con AUD, e due recenti studi longitudinali forniscono
una prova più forte delle interazioni neuropatologiche età-alcolismo nella corteccia frontale e ippocampo,
anche se il consumo eccessivo di alcol inizia più tardi nella vita ( Sullivan et al., 2018 ; Zahr et al.,
2019 ). Pertanto, si ipotizza che il consumo pesante di alcol (+5 drink al giorno) sia associato a un
invecchiamento cognitivo accelerato e che gli individui anziani che sono attualmente forti bevitori abbiano
mostrato i maggiori deficit cognitivi (Woods et al., 2016). Inoltre, il consumo di alcol è stato collegato a un
aumento del rischio di malattia di Alzheimer in individui con l'allele ApoE e4 ( Anttila et al.,
2004 ; Kivipelto et al., 2008 ). Pertanto, man mano che le persone invecchiano con o dopo la dipendenza da
alcol, la probabilità che sperimentino un declino cognitivo è elevata.

Condizione Sintomi nel dominio cognitivo Regioni cerebrali critiche colpite

umana

Disturbo da uso Problemi con l'alcol che interferiscono Restringimento corticale che può recuperare
di alcol (AUD) con la vita quotidiana/indipendenza con l'astinenza

Demenza Deficit della memoria di lavoro, della Restringimento corticale frontale (sostanza
correlata velocità motoria e della funzione grigia e bianca), perdita di cellule
all'alcol (ARD) * esecutiva ippocampali e cerebellari, un certo recupero
con l'astinenza

Sindrome di Funzione esecutiva compromessa, Restringimento corticale frontale (sostanza

Wernicke difficoltà visuo-percettive e profonda grigia e bianca), perdita di cellule
Korsakoff compromissione della memoria ippocampali e cerebellari, lesione all'interno
(WKS) ** del talamo e dei corpi mammillari, recupero
cerebrale limitato con astinenza

È stato stimato che l'80% dei pazienti con diagnosi di WKS o ARD presenta deficit delle funzioni esecutive,
inclusa una pianificazione compromessa, un'organizzazione di ordine superiore e flessibilità cognitiva (  Van
Oort e Kessels, 2009 ). Tuttavia, in WKS, il deficit di apprendimento e memoria è molto maggiore che in
ARD ed è irreversibile ( Arts et al., 2017 ). Va notato che anche all'interno di una diagnosi di WKS c'è
variabilità e i pazienti potrebbero essere classificati come "più lievi" o "più gravi", con la forma più lieve
comunemente rappresentata dalla forma non alcolica (vedi Arts et al.,  2017). Ciò che si osserva in WKS è
che i processi di memoria anterograda sono tipicamente più gravemente colpiti rispetto ai processi di
memoria retrograda. Un deficit di memoria anterograda permanente chiave nei pazienti con WKS è la
memoria contestuale o memoria di origine che include informazioni sia temporali che spaziali, con risparmio
di memoria semantica (fatti) e memoria procedurale o implicita (Kessels e Kopelman, 2012  ) .
Sebbene l'astinenza a lungo termine (mesi) possa risolvere molti deficit cognitivi associati a AUD cronici,
alcuni pazienti hanno deficit che persistono (  Fein et al., 2006 ). È stato affermato che il ridotto recupero
delle funzioni cognitive riportato nei pazienti con AUD può essere complicato da fattori quali cattive
abitudini alimentari, poliabuso di droghe, incidenti fisici, ripetuti cicli di astinenza ed età avanzata (Fein et
al., 1990 ; Munro et al., 2000 ; Rourke e Grant, 1999 ). Pertanto, il profilo neuropatologico delle persone con
AUD cronici è eterogeneo.
Danno cerebrale correlato all'alcol:
Il PTD produce una sostanziale soppressione dell'efflusso di ACh sia frontocorticale che ippocampale,
mentre la CET porta a una moderata riduzione dell'efflusso di ACh frontocorticale e ippocampale, l'AIE
porta solo all'attenuazione dell'efflusso di ACh frontocorticale.  Queste differenze funzionali possono essere
spiegate dall'entità del danno cerebrale e dall'interruzione del circuito critico generata da ciascun
modello. Solo TD porta alla perdita dei neuroni talamici coinvolti che sono interconnessi con l'ippocampo e
la corteccia frontale. Il talamo anteriore e l'ippocampo sono direttamente collegati,  dove il talamo mediale e
mediano sono collegati alla corteccia frontale. 
il sistema colinergico gioca probabilmente un ruolo nella fisiopatologia della disfunzione cognitiva correlata
all'alcol che è esacerbata dalla patologia talamica quando la carenza di tiamina si verifica in concomitanza
con i disturbi da uso di alcol. 
Gli studi che esaminano gli effetti della neurotossicità di EtOH hanno identificato l'ippocampo come una
regione che subisce perdita cellulare e compromissione funzionale in seguito all'esposizione a EtOH per tutta
la vita che contribuisce a deficit nell'apprendimento e nella memoria. La valutazione post mortem delle
patologie dell'ippocampo negli esseri umani con alcolismo ha rivelato riduzioni significative del volume
dell'ippocampo in particolare all'interno del pre-subiculum, della fimbria e del subiculum ( Lee et al.,
2016 ). Inoltre, questi risultati hanno determinato che il consumo cronico di alcol ha prodotto riduzioni più
significative del volume dell'ippocampo al di sopra della normale degenerazione legata all'età da sola ( Lee et
al., 2016). Inoltre, sono state identificate significative riduzioni di volume nei sottocampi CA1 e CA4
dell'ippocampo insieme a ulteriori diminuzioni nello strato cellulare dei granuli, nello strato molecolare e nel
giro dentato ( Zahr et al., 2019 ). Il consumo cronico di alcol sembra accelerare la degenerazione legata
all'età in specifiche regioni dell'ippocampo (CA2 e CA3; Zahr et al., 2019 ).
Studi neuropatologici nell'uomo hanno mostrato riduzioni della sostanza grigia e bianca corticale con
l'allargamento dei solchi, così come la perdita di neuroni corticali dopo il consumo cronico di EtOH (vedi
recensione: Harper, 1998; Fadda e Rossetti , 1998 ) . La significativa perdita di sostanza bianca (la corteccia
prefrontale, il corpo calloso e il cervelletto) e la perdita di volume grigio, così come la perdita e la morte
degli astrociti sono state osservate insieme alla disfunzione gliale nei pazienti alcolisti (Harper, 1998;
2009 ; Kril et al . , 1997 ; Miguel-Hidalgo et al., 2002 ). Negli alcolisti non complicati e negli alcolisti con
WKS, la corteccia prefrontale è più vulnerabile all'esposizione cronica a EtOH rispetto ad altre regioni
corticali (Fadda e Rossetti, 1998 ), in quanto vi sono diminuzioni della densità dei neuroni (15-23%; Harper
e Matsumoto 2005 ), riduzione del volume del lobo frontale ( Pfefferbaum et al., 1997 ) e diminuzione del
tasso metabolico ( Adams et al., 1993 ; Gilman et al., 1990 ). La riduzione del flusso sanguigno cerebrale
regionale è stata osservata anche nel lobo frontale degli alcolisti ( Chung et al., 2009 ; Hunter et al., 1989 ),
che può riprendersi con un'astinenza prolungata ( Gansler et al., 2000 ).
Il consumo cronico ed eccessivo di EtOH provoca danni talamici e colpisce due reti cerebrali associate alle
funzioni cognitive: il circuito frontocerebellare e il circuito di Papez. Entrambe le reti condividono il talamo,
una regione diencefalica che svolge un ruolo importante come nodo di queste reti e sembra essere
vulnerabile negli alcolisti ( Fadda e Rossetti, 1998 ; Pitel et al., 2011 ; 2015 ). Gli studi clinicopatologici
negli alcolisti riportano il restringimento del talamo come conseguenza del consumo cronico e pesante di
alcol e il conseguente TD. Inoltre, la conseguenza del consumo cronico di alcol sembra essere più grave
negli alcolisti con WKS che negli alcolisti non complicati ( Pitel et al., 2012 ; 2015; Sullivan e Pfefferbaum,
2009 ). Un recente studio sull'uomo ha suggerito che l'atrofia dei nuclei anteriori osservata nei pazienti con
WKS può essere considerata un potenziale marcatore di neuroimaging della fisiopatologia della WKS e la
disconnessione tra i nuclei anteriori e l'ippocampo può essere il fattore principale nella sindrome amnesica
persistente. Segobin et al., 2019 ). Negli alcolisti con o senza una diagnosi contaminante di WKS, sono state
riscontrate riduzioni nel nucleo dorsale mediale e nelle sue connessioni con la corteccia prefrontale. Sebbene
la perdita di massa talamica fosse riportata negli alcolisti senza WKS, non era così grave come nei pazienti
alcolisti con WKS. Pertanto, la patologia nel talamo, in particolare nel gruppo talamico anteriore, è una
reazione al TD associata all'abuso cronico di alcol.

Wiegmann, C., Mick, I., Brandl, E. J., Heinz, A., & Gutwinski, S. (2020). Alcohol and dementia–what is the
link? A systematic review. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 87-99.
Effetti dell'alcol sul sistema nervoso centrale
Effetti acuti dell'alcol
L'alcol di solito si riferisce alla molecola etanolo. Come anfifilo, viene rapidamente assorbito dallo stomaco
e dal duodeno dopo il consumo orale e attraversa la barriera emato-encefalica. La distribuzione e
l'eliminazione mostrano una forte variabilità dovuta allo stato di alimentazione o digiuno, ai modelli di
consumo, all'età e alla genetica. 16 Nel sistema nervoso centrale, l'etanolo modula la funzione di più recettori:
i canali del calcio voltaggio-dipendenti e i recettori del glutammato sono inibiti dagli alcoli, mentre alcuni
altri, come i recettori dell'acido g-ammino butirrico di tipo A (GABA-A), i recettori della glicina , i recettori
n-acetilcolina e 5-HT3, sono potenziati. 17 , 18Le ipotesi precedenti sull'effetto dell'alcol sulla funzione della
membrana cellulare nel sistema nervoso centrale sono considerate meno rilevanti per i suoi effetti
acuti. 17 Gli effetti sembrano essere dose-dipendenti, poiché a bassi dosaggi l'alcol influenza la trasmissione
monoaminergica e produce disinibizione ed euforia, mentre ad alti dosaggi sono più evidenti gli effetti
ansiolitici e sedativi, mediati dall'aumento dell'attività del GABA e dall'inibizione degli amminoacidi
eccitatori. 18
Meccanismi molecolari della tossicità del sistema nervoso centrale
Negli esseri umani, l'esposizione cronica all'alcol porta a una regolazione in vivo up (glutammato) e down
(D2, 19 GABAA) della disponibilità dei neurorecettori correlata all'astinenza da alcol e al desiderio (per un
riassunto vedi Heinz et al 20 ). La costituzione genetica interagisce con la disfunzione monoaminergica
nell'astinenza da alcol. 21
Si suppone che l'up-regolazione adattativa dei recettori NMDA e l'afflusso di calcio consecutivamente
potenziato contribuiscano all'apoptosi cellulare ("eccitotossicità") e colleghino gli effetti acuti e cronici del
consumo di alcol. 22,23 Il metabolita alcolico acetaldeide si è dimostrato direttamente neurotossico . 24 Altre probabili cause
di morte cellulare sono i processi infiammatori tramite il rilascio di citochine pro-infiammatorie e
l'attivazione della microglia dopo il consumo di dosi elevate di alcol 25 L'alcol attiva le ossidasi nel sistema
nervoso centrale, che porta alla formazione di radicali liberi e danni alla membrana
cellulare. 23 L'omocisteina è elevata dopo il consumo di dosi più elevate di alcol e potrebbe contribuire al
danno cerebrale correlato all'alcol.26
Mentre questi tre meccanismi possono essere alla base degli effetti neurotossici più aspecifici dell'alcol, la
carenza di tiamina causata dalla malnutrizione e dal ridotto assorbimento intestinale negli individui
dipendenti dall'alcol mostra modelli e sintomatologia neuroanatomici distinti, che Karl Wernicke e Sergei
Korsakoff hanno già descritto accuratamente nel diciannovesimo secolo. 27 , 28Mentre Wernicke ha specificato
una sindrome neurologica acuta (atassia della posizione eretta e dell'andatura, confusione e oftalmoplegia), la
sovrapposizione della sindrome di Korsakoff si riferisce ad alterazioni e sintomi più cronici, principalmente
perseveranza e amnesia anterograda. La sindrome di Marchiafava-Bignami si riferisce alla degenerazione del
corpo calloso associata a carenza di tiamina che presenta una vasta gamma di sintomi tra cui stato mentale
alterato, perdita di coscienza e crisi epilettiche (vediTabella 1per i dettagli) 29

Sindrome, pubblicazione Sintomatologia Patologia

Lesioni emorragiche nei corpi

Encefalopatia di Wernicke mamillari (confusione), nucleo
Esordio acuto di oftalmoplegia,
- Carl Wernicke, ipotalamico, regione
atassia e confusione mentale 14
Germania, 1881 28 periacqueduttale, ponte, verme
superiore del cervelletto 88

Sindrome di Korsakoff - Grave perdita di memoria, amnesia Lesioni nel circuito diencefalo-
Sergej Korsakoff, Mosca, anterograda, confabulazione, ippocampale: talamo mediano, nuclei
1887 27 disorientamento 8 talamici anteriori 88

Stato mentale alterato,

Sindrome di Marchiafava-
deambulazione compromessa, perdita
Bignami - Ettore
di coscienza, disartria, segni Necrosi e atrofia del corpo calloso 29
Marchiafava, Amico
piramidali, memoria compromessa,
Bignami, Roma 1913 89
convulsioni 29

Studi di neuropatologia e neuroimaging

Gli studi autoptici mostrano una lieve atrofia cerebrale e un peso cerebrale medio inferiore nei casi di
alcolismo non complicato, quando l'individuo non era affetto da encefalopatia di Wernicke-Korsakoff.  32 La
perdita di volume cerebrale è principalmente attribuita alla perdita di sostanza bianca,  30 la risonanza
magnetica del tensore di diffusione (MRI) mostra la degenerazione del tratto di fibre.  33 Gli studi
istopatologici hanno rivelato atrofia cerebellare,  34 assottigliamento del corpo calloso 35 e perdita di cellule
piramidali nella corteccia associativa frontale superiore e frontale,  35 così come restringimento dendritico
neuronale, presumibilmente reversibile nell'astinenza.  32
 gli studi post mortem dimostrando che questi pazienti hanno deficit di
Gli studi di risonanza magnetica hanno generalmente confermato

volume corticale regionale, 36-38 concettualizzati come invecchiamento accelerato.  38 Studi di coorte MRI

mostrano una correlazione tra diminuzione del volume cerebrale e numero di bevande consumate.  39 , 40

ARTICOLO: Charness, M. E. (1993). Brain lesions in alcoholics. Alcoholism: Clinical and Experimental

Research, 17(1), 2-11.
Le lesioni cerebrali negli alcolisti sono di origine multifattoriale. La neurotossicità dell'etanolo,
l'encefalopatia di Wernicke, la degenerazione epatocerebrale, il trauma cranico, la mielinolisi pontina
centrale, la sindrome di Marchiafava-Bignami, la pellagra e le condizioni patologiche premorbose, come la
sindrome alcolica fetale, possono tutti contribuire alla disfunzione cognitiva negli alcolisti.
Ad eccezione della neurotossicità da etanolo, tutte queste condizioni sono associate a specifiche lesioni
neuropatologiche.
L'encefalopatia di Wernicke, la sindrome neurologica da carenza di tiamina, è spesso trascurata durante la
vita e può causare demenza globale così come la più familiare sindrome amnesica di Korsakoff. Distinguere
la neurotossicità dell'etanolo dalla carenza nutrizionale può essere facilitata dalla risonanza magnetica, che
può visualizzare alcune delle specifiche lesioni macroscopiche dell'encefalopatia di Wernicke, della
mielinolisi pontina centrale, della degenerazione cerebellare e della sindrome di Marchiafava-Bignami.
Studi morfometrici computerizzati sui cervelli alcolisti hanno rivelato l'allargamento ventricolare, la perdita
selettiva di sostanza bianca sottocorticale e alterazioni della dimensione, del numero, dell'architettura e della
complessità sinaptica dei neuroni. Queste lesioni tendono ad essere più gravi quando c'è una carenza
nutrizionale coesistente o una malattia del fegato, suggerendo che la neurotossicità dell'etanolo potrebbe non
essere l'unica causa. Una ricerca di lesioni simili nell'encefalopatia di Wernicke non alcolica e nella malattia
epatica non alcolica aiuterà a determinare la specificità di queste lesioni.