MARTA 12/02/2020

TEMA 9- ENFERMEDADES ALÉRGICAS

RESPIRATORIAS. ASMA Y RINITIS.
ALVEOLITIS ALÉRGICA EXTRÍNSECA.
Las enfermedades alérgicas respiratorias representan los procesos alérgicos respiratorios más frecuentes e
incluyen, como entidades primordiales, el asma bronquial, la rinitis alérgica y la alveolitis alérgica (o
neumonitis por hipersensibilidad).

La mayoría de las respuestas alérgicas tienen en común que están mediadas por linfocitos Th2 y genera
una producción de citoquinas (IL-4, IL-13 y IL-5) que provocan un tipo de inflamación eosinofílica, pero
esta no es la única respuesta que observamos en este tipo de enfermedades. Posteriormente vamos a
introducirlas.

1. Asma bronquial
Definición
Ha resultado difícil definir el asma puesto que no hay ninguna característica específica que la diferencie. La
GINA (Global Initiative for Asthma) la define como “una enfermedad inflamatoria respiratoria crónica en
cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación. La inflamación crónica se
asocia con hiperrespuesta bronquial que conduce a episodios recurrentes de disnea, sibilantes y opresión
torácica y tos, particularmente por la noche o a primera hora de la mañana. Estos episodios generalmente
se asocian con obstrucción al flujo aéreo generalizada pero variable que es total o parcialmente
REVERSIBLE, ya sea por la acción medicamentosa o de forma espontánea”. Esta misma definición ha sido
adoptada también por la GEMA (Guía Española para el Manejo el Asma).

Por tanto:
 Inflamación bronquial.
 Característica fisiopatológica: hiperrespuesta bronquial y obstrucción.
 Manifestaciones clínicas: disnea, sibilantes y opresión torácica y tos. Preferiblemente por la noche.
 Enfermedad episódica y variable
 Reversibilidad espontánea o con tratamiento. 
Lo característico del asma no son los síntomas en sí sino la presentación de los síntomas, su variabilidad. 

Prevalencia, morbilidad y mortalidad (Saber la diferencia entre países desarrollados y no

desarrollados pero copio el texto del pdf)

El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes, de forma que alrededor de 300 millones de
personas en el mundo sufre este proceso. Utilizando métodos estandarizados para medir la prevalencia de
asma y de sibilancias en niños y adultos, parece que la prevalencia global del asma oscila entre el 1% y 18%
de la población en diferentes países. Es una enfermedad asociada a la industrialización.

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Hay evidencias suficientes de que las diferencias internacionales en la prevalencia de síntomas de asma se
han reducido, sobre todo en la población con 13-14 años de edad.

Ha ocurrido un descenso de la prevalencia en América del Norte y en Europa Occidental y un aumento de la

misma en regiones en las que esta era previamente baja. El aumento en la prevalencia de síntomas de asma
en África, América Latina y algunas áreas de Asia indica que la prevalencia global del asma continúa
aumentando. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que el asma representa un 1% del gasto total
por enfermedades en el mundo.

La cifra anual de muertes por asma en el mundo se ha estimado en 250.000 y la mortalidad no parece
correlacionarse bien con la prevalencia, ésta primera es pequeña. No hay datos suficientes para determinar
las causas probables de las variaciones descritas en la prevalencia intra y entre poblaciones. Al tratarse de
una enfermedad que definimos como reversible, no debería aparecer ninguna muerte por dicha enfermedad,
por tanto las muertes, se consideran fracasos. En países poco desarrollados la causa principal de mortalidad
es la falta de asistencia.

La mortalidad está
asociada a un fenómeno
sociológico, quien más
dinero tenga menor
posibilidad de morir.

Factores genéticos
Hay un patrón familiar y genético claro para la herencia del asma. El asma, el eczema y la rinitis alérgica
frecuentemente coexisten en familias y además en individuos aunque no todas las personas afectadas
muestran las tres alteraciones. En muchos casos, se observa una secuencia de eczema precoz, seguido de
asma a la edad de 3-7 años y de rinitis durante la adolescencia. Otros desarrollan rinitis primero y progresan
después hasta hacerse asmáticos.

Esta tendencia común hacia el eczema, rinitis y asma está ligada a la sobreproducción de inmunoglobulina E
(IgE) y se denomina ATOPIA. Aunque la atopia y el asma están unidos, estudios en familias indican que los
dos procesos tienen diferentes factores de riesgo genéticos. La investigación amplia del genoma ha puesto
de manifiesto varios locus (14 o 15) distintos que están ligados al asma, lo que confirma la impresión clínica
de que se trata de una enfermedad multifactorial/poligénica.
Sin embargo estos estudios están sometidos a controversia, puesto que el mismo estudio aplicado a otro
tipo de población racial, no confirma los resultados de que se debe a una predisposición genética.

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Factores ambientales
Las evidencias procedentes de revisiones realizadas en el mundo desarrollado han demostrado un aumento
claro de la frecuencia de asma durante la segunda mitad del siglo XX. Mirando atrás, parece que este
aumento puede haber comenzado en USA durante los años de 1930, mientras que en Europa comenzó
después (probablemente en los años 50 en el Reino Unido, en los 60 en Alemania Occidental y en los 90 en las
antiguas repúblicas socialistas del Este de Europa).

En todos los casos, parece que el aumento del asma y de la sensibilización alérgica ha ocurrido de manera
paralela con las mejorías de las condiciones de vida, aunque los aspectos de la prosperidad que han
generado esta tendencia no se conocen.
Además, los mismos pueden ser diferentes en distintos países, debido a la interacción entre la dieta, la
genética y el entorno: En la búsqueda de una explicación para estas tendencias seculares, está claro que no
puede tratarse de un cambio genético simple, pues el intervalo de tiempo en el que ha ocurrido ha sido
demasiado corto. Igualmente, el riesgo de asma y de alergia no se distribuye uniformemente en la población,
pues algunas familias tienen mucho más riesgo que otras. Parece probable por tanto que el cambio pueda
haber sido debido a uno o más cambios ambientales que operaron sobre una parte genéticamente
predispuesta de la población.
En el 30% de los pacientes con asma no sabemos porqué ocurre la enfermedad.

Los posibles factores ambientales incluyen sensibilización alérgica, polución ambiental, dieta y varios
aspectos de la infección. A menudo olvidamos cuanto han cambiado nuestras casas y nuestra vida diaria en
los últimos 50 años. Por ejemplo, las casas están ahora mucho mejor climatizada y aisladas. En gran parte
debido a esto, ahora utilizamos ropa diferente y la lavamos mucho más frecuentemente. Nos bañamos y
duchamos más a menudo y hemos cambiado nuestras camas. Muchos de estos cambios han transformado
nuestras casas en un hábitat más favorable para los ácaros y existen evidencias de que la exposición a
alérgenos de ácaros es actualmente mucho más alta que en el pasado.

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La alimentación ha cambiado también. Actualmente tenemos acceso durante todo el año al consumo de
frutas y vegetales que eran de temporada; los alimentos se procesan y se transportan a todo el mundo. Todo
esto requiere nueva tecnología para asegurar que el alimento esté listo para el consumo cuando alcance
nuestras despensas. El madurado artificial de los alimentos cambia su composición química y puede alterar
su alergenicidad. Aunque tenemos pocos estudios que demuestren la relación entre dieta y asma.

Todos estos factores han alterado lo que comemos y nuestra exposición a las bacterias ambientales. Esto se
traduce en cambios en la flora bacteriana intestinal, que se sabe que ejerce una influencia decisiva sobre el
desarrollo del sistema inmune. El análisis de las bacterias intestinales a lo largo de los últimos 40 años en los
países desarrollados indica que ahora tenemos un rango más reducido de bacterias intestinales comparado
con 40 años atrás.

POLUCIÓN AMBIENTAL

En general, la calidad del aire es mucho mejor en la actualidad que en los años 50. Además, los niveles de
humo negro y dióxido de sulfuro han disminuido progresivamente a lo largo de los últimos 50 años, por lo
que difícilmente pueden ser considerados como factores involucrados en el aumento de la prevalencia de
alergia y asma. Otros agentes como el ozono, óxidos de nitrógeno y material particulado han aumentado
en el aire durante los últimos años; todos ellos están directamente relacionados con el incremento del tráfico
de vehículos durante el último siglo. Curiosamente, los países occidentales donde más protección y medidas
contras estos gases se han llevado a cabo, es donde más prevalencia tiene el asma, como por ejemplo los
países del norte de Europa. Estos factores pueden incidir sobre el asma de diferentes formas:

1. Los productos químicos orgánicos asociados con las partículas de los motores diesel aumentan la
producción de IgE frente a nuevos alérgenos ambientales.

2. El material particulado puede vehiculizar partículas alergénicas hacia el interior de las vías aéreas,
donde pueden ser incorporadas por las células presentadoras de antígeno y, tras su presentación a las
células inmunocompetentes, desviar la respuesta inmune hacia un patrón de alergia.

3. Tanto el ozono como el material particulado generan estrés oxidativo en las vías aéreas, que se añade
al estrés oxidativo que ya está presente en las mismas como consecuencia de la inflamación bronquial.
Esto ocurre como un resultado directo de la oxidación por el ozono o material particulado y como un
resultado indirecto, a través del reclutamiento de neutrófilos hacia las vías aéreas.

4. Los productos químicos orgánicos en las partículas diesel aumentan la liberación de histamina e
interleucina-4 (IL-4) por los basófilos y tienen efectos adversos sobre los elementos estructurales de las
vías aéreas, como la producción de moco y la función ciliar.

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Los efectos de la polución sobre la alergia y el asma se han resumido en la tabla siguiente (no está en el
power)

INFECCIONES
Revisiones poblacionales han demostrado que los niños sin hermanos tienen mayor probabilidad de
desarrollar rinitis y asma que los que tienen hermanos mayores. Este riesgo incrementado no se aplica a los
primogénitos o hijos únicos que acuden a guarderías a una edad precoz. El consenso es que la exposición
aumentada a infecciones respiratorias víricas es protectora frente al desarrollo de alergia y asma.
Cuando el asma está establecida, las infecciones víricas son un desencadenante frecuente de síntomas. Esto
se debe en parte a que cambios mínimos en el calibre de las vías aéreas pueden hacerse manifiestos
mediante síntomas de asma y en parte debido a que las infecciones víricas parecen exacerbar el patrón de
inflamación bronquial asociado con el asma. Otros tipos de infección parecen proteger frente al asma.
Este concepto se ha denominado la “hipótesis de la higiene” para explicar el aumento de la prevalencia de
asma. En menor medida también las infecciones bacterianas.
Varias líneas de evidencia indican que la exposición precoz a la infección puede conducir a la desviación de la
respuesta inmune a los alérgenos con los que el individuo se encontrará a lo largo de la vida.

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Imagen (es importante): HIPÓTESIS DE LA HIGIENE. Teoría epidemiológica. Con puntos débiles pero está
bastante aceptada.
Para el desarrollo del asma hay dos factores muy importantes: la combinación genética junto con la
hiperrespuesta de los linfocitos Th2. En los países donde sigue existiendo un alto número de exposiciones el
sistema inmunitario Th2 original se desvía hacia una respuesta Th1 protectora, que lucha contra esas
infecciones y se evita la persistencia de la respuesta Th2.
La enfermedad alérgica se ha incrementado en las sociedades desarrolladas por la reducción de los niveles
de exposición a infecciones bacterianas, lo que condiciona esa respuesta persistente Th2. En dicha teoría,
aparece un anglosajón que dice “Tósele a mi niño” pues de esta forma se incrementan las infecciones a los
niños y estos están más preparados.

En conclusión, el hecho de que en nuestras sociedades las infecciones sean cada vez menos frecuentes ha
ocasionado que nuestras defensas al no tener agresión, se encuentren cada vez menos preparadas.

Causas del asma y características clínicas: (esquema importante)

El patrón de enfermedad que se presenta a diferentes edades es distinto.
A. RECIÉN NACIDOS
Básicamente por una hiperrespuesta a los linfocitos Th2. Cuando nacemos tenemos una respuesta
natural de estos linfocitos porque evita una reacción injerto-huésped cuando estamos en el útero
materno. Los linfocitos CD4 se desvían hacia esta producción de Th2.
Así mismo, contamos con una predisposición genética mostrada en el siguiente esquema, aunque
no se ha demostrado totalmente su relevancia en relación con el asma:

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DE ESTO NO HA DICHO NADA PERO MIRADLO POR SI ACASO: En los primeros dos años de vida, los
sibilantes y la bronquiolitis no pueden diferenciarse y la causa más común de estos episodios,
junto con los factores anteriormente explicados, es la infección por el virus respiratorio sincitial
(RSV). La infección por RSV es casi universal en los primeros 2 años de vida y en muchos casos no
produce más que una infección leve de vía aérea superior. Un importante factor de riesgo para la
severidad de la bronquiolitis o del asma durante la infección por RSV es el tamaño de los
pulmones al nacimiento. Los dos factores más importantes que influyen en el tamaño de los
pulmones al nacimiento son la prematuridad y el hábito tabáquico de la madre.

B. NIÑOS MÁS MAYORES Y ADULTOS JÓVENES

La causa de asma identificada más frecuentemente es la sensibilización a alguno de los alérgenos
inhalantes habituales, sobre todo aquellos encontrados dentro de las casas.
Otros factores de riesgo importantes incluyen una historia familiar de asma, infecciones víricas sobre
todo por rinovirus y condiciones de las viviendas.

Los dos factores de riesgo más importantes para el asma en el niño son:
 Historia familiar
 Hipersensibilidad inmediata a alérgenos comunes 

Estas respuestas inmunes incluyen:
 Anticuerpos IgE
 Células T helper tipo 2: contribuyen a la inflamación del tracto respiratorio.

Los niños que montan una respuesta inmune frente a alérgenos inhalados tienen un riesgo aumentado
de desarrollar asma debido a esta combinación de la genética y de la exposición. No obstante, la
sensibilización a alérgenos de dentro de las casas (ácaros, gatos, perros y cucarachas) es la más
fuertemente asociada con el asma. La implicación es que una gran parte de la exposición alergénica
que contribuye a la inflamación en el pulmón de los pacientes con asma perenne ocurre dentro de las
casas. La evidencia de una relación causal entre la exposición a los alérgenos de ácaros y el asma
procede de muchos experimentos distintos.

En la siguiente tabla se muestran las evidencias de exposición a alérgenos de dentro de las casas está
relacionada causalmente con el asma. No está en el power.

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Los alérgenos más importantes relacionados con el asma han sido purificados, clonados y secuenciados. La
respuesta inmune a estas proteínas está muy bien definida e incluye anticuerpos IgE, anticuerpos IgG4 y
linfocitos Th2.
Aunque esta respuesta inmune a los alérgenos de interior está bien definida como un factor de riesgo para
el asma, no está claro por qué algunos individuos alérgicos tienen hiperreactividad bronquial y asma
mientras que otros individuos aparentemente igual de alérgicos no tienen estas manifestaciones. En parte,
esto puede estar relacionado con los muchos factores que pueden aumentar la respuesta inflamatoria en
la gente alérgica y con los muchos desencadenantes que pueden inducir sibilantes.

Estos factores incluyen las infecciones víricas, el ozono y la exposición pasiva al humo del tabaco, que son
estímulos que inducen una respuesta epitelial de estrés.

C. A PARTIR DE LOS 20 AÑOS

Representa un problema complejo tanto para el manejo clínico como para la investigación. Para este
grupo de edad, hay una amplia serie de diagnósticos diferenciales, y todos los casos con síntomas
persistentes necesitan investigación. Las causas más importantes incluyen el asma alérgico simple en
los adultos, el asma intrínseco asociado con sinusitis hiperplásica crónica, aspergilosis broncopulmonar
alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

D. ADULTO

Es más difícil de clasificar que el asma en el niño debido a que hay diferentes procesos que se superponen
y a un número mayor de causas alternativas para los síntomas en esta población. Entre los adultos con
asma, un 30 a 70% son alérgicos, dependiendo de la población estudiada y de la severidad de la
enfermedad.

Los pacientes alérgicos incluyen casos de inicio en la infancia, pacientes que se diagnostican por primera
vez y paciente alérgicos cuya enfermedad evolucionó a remisión en la adolescencia para reactivarse
posteriormente.

Cuando los pacientes con asma siguen un curso más severo (por ejemplo, requieren corticoides), tienen
síntomas persistentes o comienzan a producir esputo, debe considerarse el diagnóstico de aspergilosis
broncopulmonar alérgica (ABPA). En muchos casos, la ABPA es una complicación de un asma alérgica pre-
existente. Los datos para el diagnóstico incluyen:

 IgE total aumentada (>400 UI/ml)

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 Eosinofilia
 Infiltrados transitorios en RX tórax
 Bronquiectasias centrales en la TAC de tórax
 Test cutáneos positivos o anticuerpos IgE específicos frente a A fumigatus y precipitinas

Los pacientes con asma intrínseco tienen test cutáneos negativos frente a alérgenos comunes. En 1956,
Samter añadió la observación de que algunos de estos pacientes tenían pólipos nasales, sinusitis y
sensibilidad a la aspirina. En esta forma de asma está muy aumentada la producción de cisteinil
leucotrienos por los mastocitos y eosinófilos con una supra-regulación selectiva de la sintasa del LTC4, la
enzima terminal en la generación de estos mediadores. Aunque la sinusitis no está presente en todos los
casos de asma intrínseca, es frecuente.

El asma de comienzo tardío, que frecuentemente no se asocia con atopia, puede estar relacionada con el
trabajo. La exposición ocupacional a productos químicos sensibilizantes (por ejemplo, isocianatos) es una
causa importante de asma. La retirada precoz de la exposición puede curar la enfermedad o al menos
prevenir su progresión. En la gente atópica, la exposición a nuevas proteínas extrañas (por ejemplo,
enzimas en los detergentes, proteínas en la orina de roedores, etc) puede también conducir a asma
ocupacional. El diagnóstico se establece mejor mediante una historia cuidadosa, monitorización del pico de
flujo espiratorio tanto durante como fuera del trabajo y ocasionalmente mediante provocación controlada
con el agente o agentes sospechosos.

Patogenia del asma: INFLAMACIÓN BRONQUIAL Y REMODELADO

Hasta hace unos pocos años, el asma se consideraba como un trastorno de la función del músculo liso
bronquial, pero en los años 80 los estudios de muestras de biopsia bronquial obtenidos mediante
fibrobroncoscopia revelaron que la inflamación mucosa estaba presente incluso en los casos más leves de
asma.

En muchos individuos con asma leve que no estaban recibiendo tratamiento, se observaba:

 Un aumento del número de mastocitos y eosinófilos en la mucosa bronquial.

 Tras el tratamiento con esteroides inhalados, se observaba una reducción del número de ambos tipos de
células, siendo los eosinófilos particularmente sensibles al efecto de los esteroides. Esta reducción de la
inflamación bronquial se asocia con una mejoría de los síntomas de asma, de la hiperrespuesta bronquial
inespecífica y de los parámetros de función pulmonar.

No obstante, algunos pacientes con asma muestran pocos eosinófilos y no está claro si estos pacientes
representan una parte del espectro de respuestas inflamatorias posibles o sufren un proceso diferente que
se expresa también como asma.

En los pacientes con enfermedad más severa, puede:

 Persistir un número significativo de eosinófilos en la mucosa bronquial a pesar del tratamiento con
esteroides inhalados durante largos períodos. Se ha postulado que este es el motivo por el que estos
pacientes no mejoran a pesar del tratamiento, pero también puede ocurrir que los eosinófilos puedan
ser menos importantes en la inducción del asma en aquellos individuos con enfermedad más
establecida.

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Por tanto, el desarrollo del asma se debe a:

1. Predisposición genética.
2. Factores incrementadores: infecciones víricas, alérgenos.
3. Factores inductoresAgentes causales de la enfermedad:
 Respuesta Th2
 Producción IgE
 Anticuerpos (ejemplo: GC 1 y GC4)
4. Factores desencadenantes:
 Irritantes: humo de cigarrillo, esfuerzos físicos…


Como consecuencia de la exposición repetida a estos tres factores desarrollamos un:

PATRÓN DE INFLAMACIÓN BRONQUIAL EN EL ASMA (imagen importante)

 Está controlado por citocinas de tipo Th2. Entre ellas se incluyen:

Únicamente la activación de eosinófilos es capaz de producir todo el resto de la cascada.
 La IL-4 e IL-13, que regulan la síntesis de IgE, a partir de los linfocitos B, que se va a unir a
mastocitos y basófilos (mediante receptores de alta afinidad), de modo que cuando un antígeno
estimula dos moléculas de IgE unidas al mastocito, esto estimula la liberación de los mediadores que
contienen en su interior estas células: histamina, PGs  BRONCOCONSTRICCIÓN.
 La IL-5 que está involucrada en la quimiotaxis de los eosinófilos, incremento en la producción de
eosinófilos: contribuye a la inflamación y lesión tisular.

 Las citocinas reguladoras IL-10 y factor transformador del crecimiento-β (TGF-β = transforming
growth factor-β), que suprimen la función de las células T, pero activan otras células que
contribuyen al remodelado bronquial, como los fibroblastos.

 IL-9: destrucción del epitelio y la mucosa bronquial (respuesta inmunosecretora).

SABER EL
MECANISMO
GENERAL
RELACIONADO CON
LA RESPUESTA DE
IgE.

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 No está claro si las células T son el primer paso en la inflamación bronquial o son reclutadas en
respuesta a la injuria. Convencionalmente, las células T deben responder a los antígenos que reconocen
y no a otros estímulos, en cuyo caso es necesario argumentar o bien una densa concentración de
células antígeno-específicas o un amplio rango de dianas antigénicas en la vía aérea. Lo más probable
quizás es que algunas de ellas sirvan para anticipar la respuesta a los alérgenos. Puesto que la
activación de las células T es incluso más prominente en las vías aéreas de los pacientes con asma no
alérgica (también llamada asma intrínseca), hay preguntas interesantes no resueltas al respecto de la
naturaleza del antígeno que está involucrado.
 Los mastocitos se han identificado también como una fuente de citocinas que incluyen IL- 4 e IL-5, las
citocinas que regulan:
 la producción de IgE (IL-4)
 la diferenciación de eosinófilos (IL-5)
 HISTAMINA
 LEUCOTRIENOS que producen broncoconstricción aguda. Además, hay otras células que liberan
leucotrienos, como los eosinófilos, por lo que la actividad de los antagonistas del receptor de
leucotrienos en el asma no prueba por sí misma la relevancia de los mastocitos.
 PROTEASAS DE LOS GRÁNULOS, de las cuales la mejor estudiada es la triptasa. Intuitivamente
parece más probable que la triptasa pueda estar más involucrada en el remodelado bronquial
que en la inflamación aguda, aunque se ha demostrado que un antagonista de la triptasa
atenúa la reacción de fase tardía (LPR = late phase reaction) inducida por el alérgeno. Esto
sugiere que la triptasa puede romper y liberar quemocinas proinflamatorias desde la matriz
intercelular.
Los mastocitos están aumentados en las vías aéreas de los pacientes con asma y pueden activarse
por la inhalación del alérgeno.
 Durante muchos años se ha considerado al eosinófilo como un marcador de asma. Realmente es cierto
que muchos asmáticos tienen eosinófilos en sus vías aéreas y a menudo estas células están también
incrementadas en la sangre. Los eosinófilos se reclutan hacia las vías aéreas durante las exacerbaciones
del asma y su incremento coincide con la LAR inducida por la inhalación del alérgeno. Por el contrario,
su número disminuye tras el tratamiento con esteroides inhalados o sistémicos.

No obstante, hay algunos argumentos en contra del papel de los eosinófilos en el asma:

1. No hay correlación entre la eosinofilia en esputo y la hiperrespuesta bronquial (HRB). La

HRB es un hallazgo fundamental en el asma y si el eosinófilo fuese realmente crítico en la
patogenia del asma, pudiera esperarse alguna relación entre el grado de HRB y el número de
eosinófilos en las muestras de esputo.

2. En estudios recientes con un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 se demostró que era posible
eliminar los eosinófilos de la sangre y esputo sin afectar a la capacidad del alérgeno para inducir
HRB ni a las manifestaciones clínicas del asma.

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 El interés por el papel del neutrófilo en el asma se ha iniciado posteriormente, después del
reconocimiento de la presencia de neutrofilia en las vías aéreas de algunos pacientes con “asma de
difícil control”. En ausencia de antagonistas específicos para los neutrófilos y sus productos, ha
resultado difícil determinar su contribución real al proceso. No obstante, el asma está definitivamente
asociada con un estrés oxidativo local en las vías aéreas y los neutrófilos contribuyen a esto mediante
su estallido oxidativo, el mecanismo principal mediante el que destruyen a las bacterias.

En estos pacientes la inflamación bronquial es neutrofílica y hay un hiperrespuesta: Th17. En aquellos

pacientes con asma en los que la inflamación es no atópica, no IgE- dependiente, y no eosinofílica, la
neutrofilia bronquial se correlaciona con la severidad del asma, lo que sugiere un papel protagonista
para los neutrófilos, al menos en esta población de pacientes con asma.

La inflamación neutrofílica se ha descrito también en el asma fatal de comienzo rápido y el número de

neutrófilos está elevado en el estatus asmáticus, lo que sugiere un posible papel para estas células en
el asma severa y fatal. Puesto que el papel de la IL-17 en el reclutamiento de neutrófilos hacia las vías
aéreas es bien conocido, en los últimos años varios estudios han intentado encontrar una asociación
entre los linfocitos Th17 y el asma. En humanos, se ha demostrado una expresión incrementada de:

 IL-17A e IL-17F en la submucosa bronquial de pacientes con asma moderada o grave. Además,
se ha comunicado que la inflamación neutrofílica está frecuentemente presente en el asma
grave.
 También se ha comunicado que la hiperrespuesta bronquial a metacolina incrementada en los
pacientes con asma se correlacionaba significativamente con los niveles de IL-17A en las
secreciones bronquiales.

Por tanto, las respuestas Th2 (característicamente eosinófila) y Th17 (característicamente neutrófila)
pueden estar implicadas en diferentes patrones inflamatorios en el asma. (IMAGEN)

La misma célula CD4 puede generar ambas células en función de la línea hacia la que avance.

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EL PAPEL EMERGENTE DE LAS CÉLULAS LINFOIDES INNATAS (ILCS) EN EL ASMA

En estudios realizados en humanos, el bloqueo del receptor para IL-4 o para IL-5 ha proporcionado una
respuesta clínica favorable en los pacientes con cifras elevadas de eosinófilos, independientemente del
hecho de que estos pacientes fueran atópicos o no.
En el ratón, la administración de alérgenos como los ácaros del polvo o las esporas de Alternaria alternata
producían también eosinofilia bronquial, incluso en el ratón con déficit de recmobinasas específicas, que no
es capaz de desarrollar células T o B maduras. Estos hallazgos sugieren que, en ambas especies, existen vías
de generación de citosinas TH2.

Algunas revisiones publicadas han descrito la nomenclatura de las diferentes formas de ILCs, algunas de las
cuales producen interferon-γ (INF- γ) (ILCs del grupo 1, que incluyen células natural killer tradicionales e
ILC1), mientras que otras generan citosinas TH2 (ILCs del grupo 2 previamente “nuocitos” o “células helper
naturales”, ahora denominadas ILC2).
En gran medida, las ILC2 se parecen a las células TH2. Estas ILC2 carecen de receptores antígeno-específico,
pero de manera similar a las células TH2, responden a determinadas citocinas derivadas del epitelio, como IL-
25, IL-33 y linfopoietina tímica estromal (TSLP).

Las células ILC2 que generan citocinas TH2 (IL-13, IL-5 e IL-9) se describieron inicialmente en el intestino de
ratones infectados con helmintos, donde contribuyen a la generación de eosinofilia tisular y a la producción
de moco, fenómenos que son cruciales para la expulsión de los parásitos. Las ILC2 se desarrollan a partir de
progenitores linfoides comunes en respuesta a IL-7 e IL-33 y dependen de los factores de transcripción
GATA-3 y RORα.

La activación de las ILC2 es inducido además por IL-25 e IL-33, producidas sobre todo por las células
epiteliales bronquiales en respuesta a la injuria y a la estimulación transmitida por los receptores de
reconocimiento de patrón. Datos posteriores han ligado a las ILC2 a la patogenia de la inflamación alérgica
bronquial; por ejemplo, los alérgenos que contienen proteada (papaína y A alternata) podrían activar ILC2
indirectamente, a través de un efecto sobre las células del epitelio bronquial.

La injuria proteolítica induce la liberación de IL-33, que activa entonces las ILC2 para inducir eosinofilia
pulmonar e hiperrespuesta bronquial. Estos datos indican que las ILC2 pueden activarse muy pronto tras la
exposición alergénica y que su producción de IL-5 e IL-13 pudiera producir algunas alteraciones propias del
asma alérgica de una manera independiente de células T.

Además, se ha demostrado que las ILC2 expresan moléculas de clase II del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) y moléculas coestimuladoras, lo que sugiere que pueden por sí mismas actuar
como células presentadoras de antígeno, activando las células T CD4+ durante la fase de sensibilización o
durante la fase efectora.

A pesar del rápido aumento del conocimiento acerca de las ILC2 en los modelos experimentados de
inmunidad tipo 2, aun se conoce poco la relevancia clínica de las ILC2 en el asma bronquial humana. La ILC2
puede tener un papel predominante en una población de individuos con asma grave no atópica, que
presenta cifras altas de eosinófilos en sangre y pulmones y tienen un patrón inflamatorio TH2 en los tejidos,
lo que puede explicar por qué responden favorablemente al bloqueo del receptor de la IL-4 o IL-5.

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Este endotipo TH2hl de asma a menudo cursa con rinosinusitis crónica y poliposis nasal y no responde
bien a los esteroides. Las ILC2 pueden ser estimuladas por la activación epitelial crónica inducida, por
ejemplo, por polutantes ambientales, irritantes, micosis crónicas de la vía aérea o infecciones víricas de
repetición que generan expresión de IL-25 e IL-33 y de TSLP.

Clase: El mecanismo Th2 puede explicar el asma alérgico, pero hay pacientes con un asma idiopática o
intrínseca, que presentan una inflamación eosinofílica igual que los otros pero no hay alérgenos de por medio.
Existe mucha investigación al respecto, hay una célula que se ha propuesto como probable candiadata a
explicar lo que hacen los TH2 en el asma alérgica, estas son las Células linfoides innatas de tipo 2 (no son
linfos, no T no B), que se comportan de manera similar a las NK y son capaces de orquestar una respuesta de
citoquinas similar a las de las TH2 pero no necesitan de la estimulación antigénica y parece que van a tener
un papel protagonista en las respuestas alérgicas. Dichas células se estimulan por agentes como virus o
agentes infecciosos o irritantes, puede que en este asma sean estas los causantes. Esta activación de estas
células, produce unas citoquinas parecidas pero no idénticas (IL-13 e IL-5, pero no tenemos o niveles muy
pequeños de IL-4, no pueden producirla y no serán capaces de estimular a las células B para que produzcan Ig
E). El progenitor de estas células son las células madre pluripotenciales. Esas células existen en todos los
pacientes pero en mayor número en los pacientes que presentan este tipo de asma.

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 MARTA 12/02/2020

REMODELADO BRONQUIAL

La inflamación juega claramente un papel importante en la iniciación del asma y en las exacerbaciones del
proceso, pero la consecuencia a largo plazo de estos procesos es un cambio permanente en la estructura y
función de la vía aérea (remodelado bronquial). En un sentido amplio, la vía aérea es “remodelada” con lo
que se comporta de manera distinta cuando el paciente se expone a desencadenantes inespecíficos como el
aíre frio, ejercicio, humo, perfumes. El resultado neto es que los pacientes asmáticos tienen vías aéreas
irritables y que, cuando el músculo liso bronquial se contrae, pueden permanecer estrechadas durante un
período de tiempo más largo que lo que pudiera ocurrir en individuos no asmáticos.

Existen diferentes componentes histológicos y fisiológicos del remodelado que ocurren en grados variables
en cada individuo con asma:

HISTOLÓGICAMENTE:

 Engrosamiento membrana basal (concretamente de la porción que se encuentra por debajo de esta, la
lámina reticularis): presente en todos los asmáticos independientemente de la severidad de la
enfermedad.

Cuando se estudia a ME depósito colágeno por debajo de la membrana basal.

Métodos de inmunotinción demuestran que es colágeno tipo III, que es producido por los
miofibroblastos (fibroblastos que tienen algunas características ultraestructurales de las células
musculares lisas) que se diferencian en la submucosa y emigran hacia la zona de la membrana sub-
basal.
Se piensa que estas células se inducen y regulan por factores de crecimiento liberados desde el epitelio.
Además, varias citocinas reguladoras producidas por las células T y eosinófilos tienen efectos
proliferativos. Entre estas se incluyen TGF-β, IL-10 e IL-17, todas las cuales pueden encontrarse en
cantidades aumentadas en las vías aéreas de los pacientes con asma y promueven fibrosis, al mismo
tiempo que sub-regulan la función de las células T y B.

 Aumento de la cantidad de músculo liso (hipertrofia), pero el músculo está también alterado en su
función. El músculo de las vías aéreas de los asmáticos se acorta más que el músculo normal y genera
más fuerza in vitro. Además, una vez contraído, es más difícil de relajar que el músculo de las vías
aéreas normales.

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 MARTA 12/02/2020

El epitelio bronquial se piensa que juega un papel relevante en el remodelado bronquial. Se ha observado
que los siguientes componentes liberados desde el epitelio juegan un papel activo en el remodelado:

 Factores de crecimiento: pueden inducir alteraciones estructurales en los bronquios, lo que

conduce a muchos de los cambios asociados con el remodelado bronquial.
 Quemocinas (ejemplo IL-8): están presentes en el epitelio, donde están unidas a la matriz
extracelular. Cuando ocurre inflamación, se produce una liberación de metaloproteasas de
matriz que liberan y activan estas quemocinas, que entonces pueden atraer a los neutrófilos
y otras células inflamatorias hacia el área de injuria.

Parece que los corticoides tienen poco efecto sobre las consecuencias histológicas o fisiológicas del
remodelado. Esto explica, en cierta medida, por qué los corticoides pueden controlar la inflamación
bronquial, pero no eliminar todos los síntomas.

Principios para el diagnóstico y el tratamiento del asma (no lo ha dado)

Teniendo en cuenta la complejidad y multiplicidad de los fenotipos de asma, no hay una medida o
determinación que permita una clara confirmación o exclusión del diagnóstico. El diagnóstico se basa en
una historia de síntomas respiratorios episódicos concordantes con obstrucción al flujo, combinada con
hallazgos físicos, determinaciones objetivas de obstrucción bronquial y reversibilidad (y exclusión de otros
procesos con presentación clínica similar).
La historia médica debe orientarse hacia el tipo y patrón de síntomas, factores precipitadores o
exacerbadores, curso de la enfermedad y respuesta al tratamiento, e historia familiar y social. Las
manifestaciones claves del asma son una combinación variable de sibilancias, disnea, opresión torácica,
tos y expectoración.
Los síntomas son típicamente desencadenados/exacerbados por infecciones víricas del aparato
respiratorio, ejercicio, polutantes indoor y outdoor e irritantes, alérgenos, medicamentos, emociones y
factores endocrinos. Los síntomas de asma siguen un ritmo circadiano y a menudo empeoran por la noche,
lo que puede conducir a trastornos del sueño y astenia durante el día.

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 MARTA 12/02/2020

Las determinaciones de función pulmonar son útiles para establecer el diagnóstico, identificar la severidad
y monitorizar la respuesta al tratamiento. La variabilidad del pico de flujo espiratorio (PEF) es un
test útil y variaciones circadianas >20% se consideran diagnósticas; se puede utilizar también para
evaluar la severidad del asma, que es proporcional a la magnitud de la variabilidad. No obstante, en el
asma leve intermitente o en el asma severa, la variabilidad puede no existir.

Para los pacientes con una historia sugestiva de asma pero con función pulmonar normal, la
determinación de la hiperreactividad bronquial a metacolina, histamina o ejercicio puede facilitar el
diagnóstico. Estos métodos (con la excepción de la prueba de esfuerzo) son sensibles pero relativamente
inespecíficos, pues se identifica también hiperrespuesta bronquial en los pacientes con rinitis alérgica o
limitación al flujo debida a fibrosis quística, bronquiectasias, EPOC, etc.

La inflamación bronquial puede determinarse indirectamente midiendo el óxido nítrico (NO)

exhalado, que está elevado en individuos con asma. El NO exhalado varía con la actividad de la
enfermedad y en respuesta al tratamiento antiinflamatorio. Además, es más bajo en los pacientes tratados
con glucocorticoides inhalados. No obstante, la determinación de NO exhalado no es específica para el
asma. La inflamación bronquial puede también identificarse mediante el examen de los eosinófilos y de
otras células inflamatorias y mediadores en el esputo.

La determinación de IgE específica añade poco al diagnóstico de asma, pero puede ayudar a identificar
posible factores etiológicos o desencadenantes. Los resultados deben interpretarse en el contexto de la
historia del paciente.

Los principios básicos del TRATAMIENTO DEL ASMA son identificar y evitar potenciales factores de riesgo
y desencadenantes, utilizar la farmacoterapia adecuada, mantener un seguimiento regular con
monitorización continua de la severidad (ajustando el tratamiento de acuerdo con la respuesta).
La elección de medicamentos viene dictada por la severidad de la enfermedad y dirigida hacia la supresión
de la inflamación bronquial. Una vez alcanzado el control y si el mismo se mantiene durante al menos 3
meses, el tratamiento puede reducirse al nivel apropiado hasta alcanzar la terapia mínima necesaria para
mantener el control. La imposibilidad de conseguir el control puede indicar mal cumplimiento o
diagnóstico incorrecto.

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 MARTA 12/02/2020

2. Rinitis alérgica
Aunque el término rinitis indica inflamación de la mucosa nasal, en algunos tipos de rinitis no se observa
infiltrado de células inflamatorias. La rinitis puede considerarse clínicamente como un grupo
heterogéneo de procesos nasales que se caracterizan por uno o más de los siguientes síntomas:
 congestión nasal
 rinorrea de origen acuoso
 prurito nasal
 estornudos.

Definición: síntomas de irritación nasal, estornudos, rinorrea y obtrucción nasal que duran al menos 1 hora
al día y que ocurren muchos días.

Aunque la rinitis alérgica es el tipo más común de rinitis crónica, no es infrecuente la rinitis crónica no
alérgica.

 Proceso inflamatorio de las mucosas que tapizan la

nariz, mediado por IgE e inducido por la exposición a
alérgenos.

La rinitis es uno de los procesos médicos más frecuentes y

se ha estimado que, en los países occidentales, un 10-
25% de la población sufre este proceso.

Fisiopatología de la rinitis alérgica (está al final de power)

La rinitis alérgica puede producirse por una variedad de alérgenos presentes en el aíre como pólenes,
hongos, ácaros del polvo, cucarachas, epitelios animales. Tras la inhalación, los alérgenos se depositan en
el moco nasal y posteriormente difunden hacia los tejidos nasales. Además, los productos químicos
alergénicos de bajo peso molecular (por ejemplo, los alérgenos ocupacionales o los medicamentos) pueden
actuar como haptenos uniéndose a proteínas de la vía aérea para formar alérgenos completos.

En los tejidos nasales, el proceso de sensibilización:

1. Se inicia cuando las células presentadoras de antígeno (células dendríticas y macrófagos) presentan el
alérgeno a los linfocitos T CD4+.

2. A continuación, las células T CD4+ estimuladas, con la posible contribución de las células CD8 Tc2,
liberan IL-3, IL-4, Il-5, IL-13 y otras citocinas que producen una cascada de eventos que provocan la
producción local y sistémica de IgE por las células plasmáticas, quimiotaxis y reclutamiento de
células inflamatorias, junto con localización, proliferación, activación y supervivencia prolongada
en la mucosa nasal.

3. Las células CD8 Tc1, que liberan interferón gamma (IFN-γ), pueden inhibir la iniciación del proceso.

4. Unos minutos después de la exposición de los individuos sensibilizados a los alérgenos, la

degranulación mediada por IgE de mastocitos y basófilos produce la liberación de mediadores
preformados como:

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 MARTA 12/02/2020

 Histamina: responsable del prurito, rinorrea y estornudos

 Triptasa
 Generación de novo de otro mediadores que incluyen leucotrienos (LTs) y prostaglandina
D2 (PGD2): desarrollo de la congestión nasal.

Los mediadores inducen:

 La trasudación de plasma desde los vasos sanguíneos y la dilatación de las anastomosis
arteriolo- venosas
 Con el consiguiente edema y acúmulo de sangre en los sinusoides cavernosos (la causa
predominante de la obstrucción).
 Estimulan la secreción de moco por parte de las células caliciformes y glandulares.

5. Los mediadores y citocinas liberadas durante la fase inmediata de la respuesta descrita previamente,
desencadenan una cascada de acontecimientos a lo largo de las 4-8 horas siguientes que culminan
en respuestas inflamatorias que caracterizan la respuesta tardía:

Aunque las características clínicas de las respuestas inmediata y tardía son similares, la congestión nasal es
más prominente en la respuesta tardía. Los mediadores y citocinas producidas durante la fase inmediata
de la respuesta inducen:

 La expresión de moléculas de adhesión celular, como la molécula de adhesión celular vascular-

1 (VCAM-1) y E-selectina sobre las células endoteliales post-capilares.

En consecuencia, los leucocitos circulantes se adhieren al endotelio como parte del proceso inflamatorio. La
inflamación se estimula además por factores quimioatractantes como la IL-5, que promueve la infiltración
de la lámina propia superficial de la mucosa por eosinófilos, neutrófilos y basófilos y eventualmente
linfocitos CD4 (Th2) y macrófagos.

Por tanto los mediadores son los mismos que para el asma, pero las consecuencias son diferentes:

 No tenemos músculo liso, por lo que no habrá constricción.

 Tenemos muchos vasos: dilatación e hipersecreción.

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 MARTA 12/02/2020

Presentación clínica de diferentes tipos de rinitis (no está en el power)

Además de los 4 síntomas clásicos de rinitis alérgica (rinorrea, congestión nasal, estornudos, prurito
nasal), los pacientes con rinitis alérgica frecuentemente sufren síntomas de conjuntivitis (prurito ocular,
lagrimeo, quemosis). Los síntomas de rinitis alérgica son similares a los de otros tipos de rinitis y a los de
diferentes alteraciones anatómicas de la vía aérea superior.

De la rinitis infecciosa (aguda) y de la rinosinusitis crónica, ambas son de origen infeccioso y no tienen
nada que ver con la rinitis alérgica.

Entre las rinitis alérgicas diferenciamos:

 Estacional: producida por polen, que se manifiesta en determinados meses del año (entre
marzo, abril, julio y junio).
 Perenne: producida por antígenos presentes en los ácaros del ámbito doméstico.
 Ocupacional o profesional: en nuestro medio la causa más frecuente es la exposición al polvo
de la harina en los panaderos.

Otras rinitis:

La rinitis vasomotora o rinitis idiopática no está producida por procesos alérgicos o infecciosos, no es
inflamatoria, sino que se trata de un grupo heterogéneo de procesos cuya patogenia no está aclarada
definitivamente. La obstrucción nasal y/o la rinorrea son los síntomas prominentes, mientras que los
estornudos y el prurito ocurren infrecuentemente. El término rinitis vasomotora se utiliza a menudo
más selectivamente para indicar la presencia de síntomas nasales que se presentan en respuesta a
estímulos ambientales no alérgicos, como los cambios de temperatura o humedad relativa, perfumes,
productos de limpieza, humo el cigarrillo, ingesta de alcohol y excitación sexual. También destacar la
rinitis hormonal, que ocurre durante la segunda parte del embarzo y desaparece al dar a luz.

El síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (NARES = non-allergic rrinorre with eosinophilia) se
caracteriza por síntomas nasales perennes y de manera típica cursa con obstrucción nasal, paroxismos de
estornudos, rinorrea acuosa profusa, prurito nasal y ocasional pérdida de olfato. Los frotis nasales
muestran eosinófilos, pero los pacientes no están sensibilizados a alérgenos inhalados. Se ha postulado
que el NARES puede representar un estadio precoz de la sensibilidad a aspirina.

El uso de vasoconstrictores nasales tópicos durante más de 5-7 días puede inducir congestión nasal de

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 MARTA 12/02/2020

rebote tras la supresión (rinitis medicamentosa). La administración reiterada de cocaína intranasal y

metanfetaminas puede también producir congestión de rebote y ocasionalmente erosión septal y
perforación.

Principios para el diagnóstico y tratamiento de las rinitis alérgicas

DIAGNÓSTICO

La historia debe recoger síntomas específicos; patrones de síntomas; factores precipitantes; respuesta a
tratamientos previos; procesos coexistentes (asma, sinusitis, otitis); y una historia ambiental detallada que
incluya exposiciones en casa y ocupacionales. A la hora de diferenciar la rinitis alérgica de la no alérgica,
son significativas de la rinitis alérgica:

 el prurito nasal y ocular

 el lagrimeo
 conjuntivitis alérgica

Cuando los síntomas son debidos a alergia al polen, la presentación estacional de los mismos en primavera
resulta de ayuda. No obstante, en nuestro medio algunos pólenes como la parietaria pueden producir
síntomas prácticamente perennes. Es importante realizar pruebas de alergia en la que se visualiza IgE
unido a los mastocitos.

La exploración nasal puede realizarse mediante un otoscopio manual o un espéculo nasal que permite
visualizar el tercio anterior de la cavidad nasal incluyendo los cornetes inferiores y ocasionalmente
los cornetes medios y algunas porciones del septum nasal. Sin embargo, la endoscopia nasal puede ser
necesaria para visualizar otras anomalías, como los pólipos nasales, desviación septal o masas.
Típicamente los pacientes con rinitis alérgica tienen cornetes edematizados y una mucosa azulada o
pálida. Una mucosa pálida puede verse también en diferentes tipos de rinitis no alérgica.

Tanto la rinitis alérgica como la no alérgica pueden producir las “ojeras alérgicas”, un oscurecimiento
infraorbitario atribuido a dificultad para el retorno venoso o un surco horizontal persistente en la nariz,
que se desarrolla en niños predominantemente como consecuencia del “saludo alérgico”. Cuando los
síntomas nasales se acompañan de conjuntivitis, esto sugiere un origen alérgico.

Cuando hay una sensibilización pero no una correlación con la historia clínica se lleva a cabo la
determinación de anticuerpos IgE-específicos frente a alérgenos es importante para perfilar el diagnóstico
etiológico de la rinitis alérgica y diferenciarla de la rinitis no alérgica. Las pruebas cutáneas tienen una
mayor sensibilidad y son más baratas que la determinación de IgE en suero, por lo que se consideran el
método de elección para la identificación de la sensibilización a alérgenos. También la prueba
provocación nasal con el agente que lo produce.

La presencia de eosinófilos en la citología nasal puede resultar de ayuda en la diferenciación de la rinitis

alérgica o el NARES de otras formas de rinitis, como la rinitis vasomotora o infecciosa.

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 MARTA 12/02/2020

En casos seleccionados, la utilización de técnicas especiales como la endoscopia nasal, determinaciones de

flujo pico inspiratorio nasal, rinometría acústica o rinomanometria (Imagen siguiente) pueden resultar de
ayuda para evaluar a los pacientes con síntomas de rinitis.

TRATAMIENTO:

 REDUCIR LA EXPOSICIÓN A ALÉRGENOS

Las medidas de evitación de alérgenos (ácaros, hongos, animales, pólenes, cucarachas), irritantes y
medicamentos pueden reducir de manera efectiva los síntomas de rinitis. La exposición a los alérgenos
outdoor puede reducirse manteniendo las ventanas cerradas, utilizando un acondicionador de aíre y
limitando los períodos de tiempo de permanencia al aire libre. Las medidas para reducir la exposición a
los ácaros deben centrarse en el uso de fundas impermeables para los colchones y almohadas, junto con
almohadas de poliéster.

Las guías ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma) para el tratamiento de la rinitis alérgica
proponen un tratamiento escalonado:

A medida que aumenta la sensibilidad aumentamos la potencia del tratamiento.

La inmunoterapia con alérgenos (administración de dosis progresivas del alérgeno al que los pacientes
se encuentran sensibilizados) puede ser altamente eficaz para controlar los síntomas de rinitis alérgica
y puede modificar favorablemente la evolución a largo plazo.

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 MARTA 12/02/2020

Los pacientes con rinitis alérgica deben considerarse candidatos para inmunoterapia sobre la base de
la severidad de sus síntomas, la ineficacia o inaceptabilidad de otros tratamientos, la presencia de
otras enfermedades concomitantes y posiblemente como un método para prevenir que la enfermedad
empeore o se desarrollen otros procesos como el asma o la sinusitis.
En las formas más severas de la enfermedad:

 Corticoides: seguros aunque pueden producir epistaxis. No se asocian con complicaciones más
importantes aunque se ha desarrollado con riesgo de glaucoma
 Cromonas: se utilizan cada vez menos porque son menos eficaces
 Antihistamínicos

EL CONCEPTO UNITARIO DE ENFERMEDAD ALÉRGICA RESPIRATORIA

La rinitis alérgica y el asma son producidas por un mecanismo inflamatorio similar. Por tanto, durante
los últimos años se ha ido implementando progresivamente el concepto de “una vía aérea una
enfermedad” para sugerir que el asma y la rinitis alérgica representan manifestaciones de un mismo
proceso denominado enfermedad alérgica respiratoria (misma consecuencias patológicas).
Alguna enseñanza útil acerca de la especificidad de la inflamación alérgica en el asma puede obtenerse
comparando la histología del asma con la de las vías aéreas inferiores de los pacientes con rinitis alérgica
que presentan reactividad bronquial normal y ausencia de manifestaciones clínicas que sugieran asma. En
estos individuos se observa una infiltración eosinofílica de la submucosa y un número incrementado de
mastocitos epiteliales, a un nivel intermedio entre el encontrado en los sujetos con asma y en los
controles sanos.
La expresión de mRNA para el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) se encuentra también en las biopsias
bronquiales tanto de asmáticos como de sujetos con rinitis. La activación de eosinófilos ocurre en ambos
grupos. Conjuntamente esto se añade a las dudas expresadas antes al respecto del papel de los eosinófilos
como causales de asma.

Aunque el número de mastocitos está incrementado tanto en el asma como en la rinitis, hay pruebas de
que los mastocitos en los asmáticos muestran más signos de degranulación que los observados en los
controles atópicos, lo que sugiere que una diferencia en el grado de activación de los mastocitos más que
en su número puede ser la que conduzca a la hiperreactividad bronquial.

La IL-1β y el TNF-α son citocinas pro-inflamatorias que pueden contribuir a la iniciación y perpetuación de
la respuesta inflamatoria con activación epitelial, aumento de la expresión de las moléculas de
adhesión y posterior reclutamiento de células inflamatorias. Los niveles de mRNA de estas dos citocinas
estaban incrementadas tanto en los pacientes con rinitis como en los asmáticos, comparado con los
controles sanos, sin diferencias entre estos dos grupos de atópicos. La expresión incrementada de estas
citocinas encontrada en el asma puede ser por tanto una consecuencia de la atopia más que del asma.
Analizando las diferencias entre la rinitis y el asma, se detectó un número incrementado de células T CD8
y una expresión relativamente incrementada de mRNA para IFN-у en las biopsias de un grupo de pacientes
con rinitis, lo que sugiere que en un sujeto que es atópico estos cambios pudieran ser protectores frente al
asma.

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 MARTA 12/02/2020

3. Alveolitis alérgica extrínseca

EAA, también conocida como neumonitis por hipersensibilidad (HP), se refiere a un conjunto de
enfermedades pulmonares granulomatosas, intersticiales, bronquiolares y alveolares que resultan de una
reacción inmunológica frente a una amplia variedad de polvos orgánicos inhalados y antígenos químicos. La
EAA es un síndrome complejo con grados diferentes de intensidad, presentación clínica y evolución.

ENFERMEDAD ANTÍGENO EXPOSICIÓN

Pulmón de granjero MIcropolispora faeni Heno enmohecido

Pulmón de criador de Proteínas aviares Heces de pájaros

pájaros(este se da en España)
Pulmón de humidificadores Aureobasidium pullulans Agua

Bagazosis Thermoactinomycetes vulgaris Caña de azúcar enmohecida

Neumonitis hipersensibilidad Diisocianato de tolueno (TDI) Pinturas, resinas, espumas de

poliuretano

Fisiopatología
 Presencia de linfocitos T activados en el lavado broncoalveolar (BAL)
 Infiltrado intersticial por células mononucleares.

Patogenia: (importante la imagen)

1. Exposición repetida al antígeno.
2. Sensibilización inmunológica del huésped frente al antígeno.
3. Daño al pulmón inmunológicamente mediado.

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 MARTA 12/02/2020

La inflamación inmune que resulta en alveolitis linfocítica y neumonitis granulomatosa implica una
combinación de reacciones inmunes mediadas por inmunocomplejos y de reacciones celulares o retardadas
(tipo IV).

Factores de hipersensibilidad del huésped probablemente también influyen sobre el riesgo y sobre la
prevalencia de la EAA. Como se observa en otras enfermedades granulomatosas pulmonares, la EAA
ocurre más frecuentemente en no fumadores.

Las infecciones víricas pueden ser un cofactor en el inicio de la enfermedad. Factores víricos que pueden
promover la EAA incluyen el deterioro de la función mucociliar, las alteraciones de la función fagocítica
de los macrófagos alveolares y la secreción aumentada de quemocinas que aumentan el reclutamiento de
los linfocitos hacia el pulmón.

Los factores genéticos que modifican la susceptibilidad a la EAA no están bien caracterizados. La mayoría
de las investigaciones se han dirigido al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

Diagnóstico y tratamiento
Los síntomas de la EAA pueden presentarse con un comienzo agudo, subagudo o insidioso. Los
síntomas agudos ocurren a las 4-8 horas de la exposición, están expuestos ocasionalmente. Son
frecuentes la tos, disnea, opresión torácica, fiebre, escalofríos, malestar y mialgias.
En las formas subagudas y crónicas de la EAA, el comienzo de los síntomas es más insidioso con
exposición persistente, con disnea progresiva con el ejercicio, tos seca o mínimamente productiva,
astenia, malestar, anorexia y pérdida de peso. Sin manifestaciones agudas. Diagnostico diferencial con
fibrosis pulmonar.

Se han propuesto un número de criterios diagnósticos, pero ninguno se ha validado. Los criterios
diagnósticos recientes propuestos por el Grupo de Estudio de Neumonitis por Hipersensibilidad incluye las
6 siguientes variables clínicas:

1. Exposición a un antígeno conocido

2. Anticuerpos precipitantes positivos
3. Episodios recurrentes de síntomas
4. Crepitantes inspiratorios

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 MARTA 12/02/2020

5. Síntomas 4 a 8 h después de la exposición

6. Pérdida de peso.

La presencia de las 6 variables se asocia con una sensibilidad diagnóstica del 86% y una especificidad del 86%.

La clave del tratamiento de la EAA es la retirada de la exposición al antígeno implicado. Además de la

evitación del antígeno, el tratamiento farmacológico puede ser de ayuda. Los esteroides orales se utilizan a
menudo como fármacos de primera línea en la enfermedad severa o progresiva. El oxígeno suplementario
puede ser necesario en los casos graves. En la EAA refractaria, la terapia citotóxica (ciclofosfamida y
azatioprina) se ha utilizado con algún éxito.

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

LTEMA 10 – ENFERMEDADES ALÉRGICAS

CUTÁNEAS Y MUCOSAS
1. INTRODUCCIÓN/OBJETIVOS DOCENTES

2. ECZEMA DE CONTACTO
El eczema (o dermatitis alérgica) de contacto ocurre como consecuencia de la sensibilización a alérgenos que
sensibilizan por contacto directo con la piel o las mucosas y es el prototipo de las reacciones de
hipersensibilidad retardada (también denominadas reacciones tipo IV).
Hay una excepción: sensibilización a antígenos aero-transportados. No hace falta el contacto directo, sino
que el alérgeno es transportado por el aire.
Estas reacciones están mediadas en gran medida por linfocitos específicos (linfocitos T, en concreto por Th1)
frente al contactante, lo que conduce a inflamación y edema cutáneo. No hay estimulación de linfocitos B
(por tanto, no hay anticuerpos IgE específicos) ni de mastocitos. Por tanto, no tiene nada que ver con la rinitis
alérgica o el asma (visto en el tema anterior).
Siempre se produce reacción inflamatoria en el sitio donde se ha producido el contacto.

2.1. CARACTERÍSTICAS

• Muchos agentes son de bajo PM (menor 1 kDa) y, aunque muchos de ellos tienen una estructura
complicada se denominan productos químicos simples; se comportan como haptenos y necesitan
unirse a proteínas transportadoras (los denominados carriers) en la piel antes de transformarse en
antigénicos. Los haptenos pueden ser fácilmente absorbidos transcutáneamente.
Así, por ejemplo, el hapteno dinitroclorobenceno se ha demostrado que penetra la epidermis en los 30
minutos siguientes a su aplicación epicutánea.

• La humedad y la temperatura ambiental cálida aumentan la penetración del alérgeno. Por ejemplo,
en personas que trabajan con las manos húmedas todo el día, tienen facilitada la penetración de los
contactantes con los que trabajen.

1
INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

• Una piel intacta disminuye la permeabilidad, mientras que la maceración por el sudor, la oclusión o
la inmersión en agua aumentan la accesibilidad de los antígenos e irritantes. Una piel seca o inflamada
conlleva una mayor vulnerabilidad.

• Algunos contactantes son sensibilizantes potentes:

o Níquel: sensibiliza al 10-15% de personas. Sobre todo, en mujeres por el uso de objetos de
fantasía (collares, pendientes, etc.). Se une a la ranura de unión a péptidos en las partículas de
clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad. Por ello, la sensibilización a este
contactante es muy frecuente.
o Fragancias: 14% (tal vez no el perfume en sí, sino los conservantes que lleva el perfume para
que se mantenga activo)
o Bálsamo de Perú: 7,5%. Utilizado en cremas médicas o incluso, cremas de belleza.

2.2. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• Lesión aguda: vesículas muy pruriginosas, exudativas,

húmedas y signos inflamatorios (eritema, calor). Eccema
de contacto.
• Lesión subaguda o evolutiva (crónica): como
consecuencia del rascado de la piel, las vesículas son
menos exudativas (más secas) y hay menos signos
inflamatorios (menos eritema).
Evolución de una lesión aguda
(A) a una forma crónica (CH).

2.3. PATOGENIA
SENSIBILIZACIÓN

Una vez alcanzan los espacios extravasculares, muchos haptenos se unen de una manera covalente a sus
proteínas carriers (habitualmente proteínas séricas) o a las membranas celulares de las células presentadoras
de antígeno. Por ejemplo, el níquel se une, a través de su interacción con el aminoácido histona, a péptidos
presentes en el área peptídica especializada en la unión de péptidos de las moléculas del MHC de clase II.

Las células más potentes capaces de presentar los antígenos a los linfocitos T en la piel son:

• Células de Langerhans: forman un extenso entramado en la epidermis para atrapar y procesar los
antígenos aplicados epicutáneamente (figura 1). Las células de Langerhans son células dendríticas
derivadas de la médula ósea y caracterizadas por:
o La expresión en su membrana de CD1a y antígenos del MHC de clase II.
o Contener una organela peculiar, el gránulo de Birbeck, que se identifica en el examen
mediante microscopia electrónica.

• Células dendríticas dérmicas: en el corion, estas células están integradas por al menos tres
subpoblaciones, y ciertos tipos de macrófagos están disponibles para la presentación de antígenos,
que es el evento clave en la hipersensibilidad retardada.

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

El desarrollo de hipersensibilidad por contacto habitualmente ocurre solo en una minoría de los individuos
expuestos a los alérgenos potenciales, aunque ciertas sustancias tienen una mayor probabilidad de inducir
sensibilización. Por ejemplo, el dinitroclorobenceno sensibilizará a más del 90% de las personas sanas, tras
repetido contacto con la piel.

Estudios recientes sugieren que la alergenicidad de una molécula puede asociarse con su potencial para
inducir fases de activación intracelular, con la liberación posterior de citocinas proinflamatorias, como la IL-
1β, por parte de las células presentadoras de antígeno. Estas reacciones pueden quizás servir como un
indicador de futuros sistemas predictivos que estimen el potencial alergénico de sustancias nuevas.

La sensibilización tarda 10 a 14 días en desarrollarse. Si se examina prospectivamente, se caracteriza por la

aparición de una erupción eccematosa en el lugar de la aplicación del sensibilizante, al cabo de
aproximadamente 10 días de la aplicación de este.

ü Muchos alérgenos aplicados epicutáneamente, que se unen a la membrana de las células de

Langerhans, son internalizados.
ü Algunos de los fragmentos que resultan del procesamiento del antígeno se expresan sobre la superficie
de la célula de Langerhans en asociación con moléculas del MHC de clase II.
ü Las células de Langerhans activadas incrementan la expresión de ciertos receptores de citocinas (en
particular CCR7) y siguen un gradiente de los ligandos del receptor respectivo en la dermis y linfáticos
de drenaje, tras abandonar la epidermis, hasta que alcanzan los nódulos linfáticos regionales.
ü Entonces se acumulan en las áreas paracorticales de los nódulos linfáticos regionales y tienen la
oportunidad de presentar el antígeno procesado (asociado a las moléculas de clase II del MHC) a un
gran número de linfocitos T (figura 2).
ü Si se desarrolla la sensibilización, se genera una población de linfocitos T CD4+ específicos frente al
antígeno.

3
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Figura 2. Las células de

Langerhans (primera célula
encargada de la
sensibilización) que
transportan el antígeno
emigran, a través de los
linfáticos, a los nódulos
linfáticos regionales. En el
área paracortical
interdigitan con los linfocitos
T CD4+, lo que conduce a la
generación de células de
memoria específicas de
antígeno.

De este modo, si una vez ha habido sensibilización se vuelve a contactar con el alérgeno, éste será reconocido
más rápida e intensamente.

*IMPORTANTE (repetido 200 veces) à NO HAY RESPUESTA DE ANTICUERPOS

RESPUESTA A LA REEXPOSICIÓN

1. Un antígeno aplicado epicutáneamente a la piel de un individuo sensibilizado es procesado de nuevo

por las células de Langerhans y expresado sobre la superficie de las células en asociación con las
moléculas de clase II del MHC.
2. Las células de Langerhans presentan entonces el antígeno a los linfocitos T de memoria específicos.
3. Las células T son activadas tanto por:
• El contacto directo de los receptores para el antígeno con los complejos antígeno-MHC.
• Las citocinas secretadas por:
o Células presentadoras de antígeno
o Células espectadoras (como los queratinocitos)
o Otras células T que infiltran la piel.

Estas últimas parecen producir un patrón mixto de citocinas (que incluye IL-4 e IFN-γ) en la
dermatitis alérgica de contacto aguda y un patrón de citocinas tipo 1en la fase crónica de la
dermatitis.

4. La producción de citocinas y quemocinas (=quimiocinas) conduce, mediante diferentes mecanismos,

a:
• La acumulación de células T efectoras antígeno-específicas y no antígeno-específicas.
• Y a la expresión de moléculas de adhesión y moléculas del MHC de clase II sobre la membrana de
la célula en la piel.

4
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Figura 3. La presentación por las células de

Langerhans del antígeno procesado a las
células T resulta en una cascada de eventos
que conducen al influjo de células
mononucleares hacia la dermis y epidermis y
al desarrollo de dermatitis. LFA-1 = antígeno
asociado con la función de leucocitos; ICAM-1
= molécula de adhesión intercelular-1; MHC II
= complejo mayor de histocompatibilidad de
clase II; TCR = receptor de células T.

Menos del 10% de las células T en la dermatitis alérgica de contacto son alérgeno- específicas. Las células
endoteliales son estimuladas precozmente por citocinas para expresar moléculas implicadas en la adhesión
de linfocitos como las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1) o la E-selectina. Los linfocitos T circulantes,
mediante la expresión de los ligandos correspondientes, como los antígenos de función de leucocitos (LFA =
leukocyte function-associated antigens) o CLA, reconocen las moléculas de adhesión sobre las membranas de
superficie de las células endoteliales y pueden unirse a estas células. Esto incrementa más el tráfico de células
mononucleares a través de la piel.

EN RESUMEN: PROCESO INFLAMATORIO LOCAL EN LA ZONA DE CONTACTO CON EL ALÉRGENO EN EL

QUE PARTICIPAN LINFOCITOS TH1.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Como consecuencia de la reacción inflamatoria aparece un eccema
exudativo, que se vuelve crónico si el contacto con el alérgeno es
diario, pero que se va en cuanto el contacto desaparece.

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS

• Los cambios histológicos más precoces, observados alrededor de 4 horas después de la prueba
epicutánea con un alérgeno, con: edema y espongiosis de la epidermis, edema de las papilas dérmicas
y un infiltrado de células mononucleares alrededor de los apéndices cutáneos y de los vasos en la
epidermis (figura 4).
• Al cabo de 8 horas, las células mononucleares comienzan a infiltrar la epidermis.
• Los infiltrados alcanzan su intensidad máxima al cabo de 48-72 horas, en cuyo momento se observa
un edema de la epidermis, tras lo cual la reacción disminuye.
• Las células infiltrativas son:
o La mayoría son CD4+.
o Aunque la proporción de CD8+ puede alcanzar el 50%.

5
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o El número de células de Langerhans aumenta en la epidermis a las 24-48 horas.

o Se encuentran también células CD1a+ en el infiltrado dérmico.
o Los macrófagos invaden la dermis al cabo de 48 horas.

Figura 4. Aspecto histológico de la

dermatitis alérgica de contacto. La
epidermis está edematizada con formación
de microvesículas y las células
mononucleares infiltran la dermis y
epidermis.

La resolución espontánea ocurre después de retirar el antígeno y de que los mediadores de células T
desaparezcan. Un número de mecanismos están implicados en la regulación de la respuesta inflamatoria:

• Los macrófagos y queratinocitos producen prostaglandinas de la serie E, que inhiben la producción

de citocinas proinflamatorias.
• Otros mediadores, como el leucotrieno B4, factor transformador del crecimiento o IL-10, pueden
estar involucrados también en la regulación de la reacción eccematosa.
• Además, las células T-reguladoras, que expresan el factor de transcripción fox p3, inhiben la
proliferación de células T mediante contacto célula a célula.
• El papel de las células T CD8+ que infiltran la piel no está claro aún, pero pueden funcionar como
células supresoras que contrarrestan la reacción.

2.4. DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
La dermatitis alérgica de contacto es más frecuente en la mujer que en el hombre y la incidencia aumenta a
medida que avanza la edad. Los hallazgos clínicos de la dermatitis alérgica de contacto dependen del tipo de
alérgeno responsable: Habitualmente, la dermatitis aparece en el lugar de aplicación del alérgeno, pero es
posible una diseminación de esta.

Figura 5 a. Dermatitis de contacto

producida por un colirio de
neomicina.

Figura 5 b. Dermatitis de contacto

producida por mercurio (aplicado
como desinfectante)

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Figura 5 c. Dermatitis de
contacto producida por un
perfume en espray

Figura 5 d. Dermatitis de
contacto producida por
guantes industriales

Los puntos importantes en la identificación clínica y manejo de la dermatitis alérgica de contacto se indican
en la siguiente imagen. A la hora de obtener la historia clínica, es importante considerar:

ü Localización de las lesiones *LA PREGUNTA MÁS IMPORTANTE: nos da idea del contactante: lesión
en mitad de la espalda debido al níquel del broche del sujetador, lesión en la tripa por contacto con el
botón del pantalón, lesión en el cuello debido al perfume, en alguno de los dedos serían anillos, etc.
ü Alérgenos identificados con anterioridad. Exposición laboral ante un alérgeno conocido.
ü Profesión: origen laboral de algunas lesiones, como el uso de guantes industriales.
ü Efecto de las vacaciones: si la dermatitis es por causa laboral deben desaparecer cuando los pacientes
están de vacaciones.
ü Uso de cosméticos.
ü Aficiones.
ü Uso de fármacos tópicos o sistémicos (colirio de neomicina o mercurocromo, un desinfectante).
§ Cuando un alérgeno de contacto se ingiere o inhala puede producir la dermatitis alérgica
de contacto hematógena (denominado síndrome del mandril).

Muchos pacientes encuentran difícil comprender como un material que han manipulado durante muchos
años puede repentinamente producir una dermatitis de contacto; de manera similar, la alergia a un
cosmético utilizado regularmente o a un detergente en polvo puede no ser identificada por el paciente
como responsable de sus problemas. En estos casos, debe recordarse que formulaciones nuevas y
mejoradas son introducidas continuamente y que a menudo es el conservante, y no el ingrediente
principal de estos productos, el que genera los problemas.

7
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La dermatitis de contacto producida por alergia a material aerotransportado puede ser difícil de
identificar, pero esto puede ocurrir (ej. con plantas, con conservantes volátiles en las pinturas de la pared
o con partículas finas de polvo de caucho en los coches). Cuando un alérgeno de contacto se ingiere o
inhala puede producir la dermatitis alérgica de contacto hematógena. Debido a la frecuente afectación
de las nalgas se denomina síndrome del mandril por algunos autores.

Figura 7. Dermatitis de contacto

hematógena (síndrome del mandril)

Se ha establecido una batería de alérgenos comunes en diferentes partes del mundo, que son diferentes en
cada área geográfica.
• En algunas áreas de Estados Unidos, las plantas (en particular, la hiedra venenosa), son la causa
más común de dermatitis de contacto.

• Sin embargo, el sulfato de níquel es la causa más frecuente de dermatitis de contacto en el

mundo.

Figura 9. Dermatitis
Figura 8. Dermatitis de de contacto por
contacto por níquel. níquel. Lesiones
Lesión producida por el producidas por
contacto del broche del contacto con una
sujetador pulsera.

La batería básica de antígenos estándar es suficiente para el diagnóstico de la gran mayoría de casos (80%).
Las sustancias que comúnmente causan dermatitis alérgica de contacto incluyen las gomas, cosméticos,
preservativos, fragancias, tintes, químicos, medicamentos tópicos o sales metálicas. La información
importante es la que procede de la historia clínica del paciente. En particular, el punto que debe tenerse en
cuenta es cualquier contacto directo, reciente o continuo, de la piel lesionada con sustancias del ambiente
privado o profesional. A la hora de considerar la historia clínica, por tanto, es importante que el cínico
considere la exposición ocupacional, doméstica y recreativa a posibles alérgenos.

Además, las características y la localización de las lesiones pueden sugerir muy directamente el origen del
contactante sensibilizante. Por ejemplo, la aparición de las lesiones bajo los anillos, relojes, pulseras (figura
9), la montura de las gafas, monedas, el botón metálico del pantalón vaquero, el broche del sujetador (figura
8), pendientes y otras localizaciones son sugestivas de sensibilización por contacto al níquel.

La dermatitis seca liquenificada de manos y pies es producida frecuentemente por las sales metálicas de
cromato hexavalente encontradas en el cemento (figura 10). La localización más frecuente de la dermatitis de
contacto fotoalérgica (figura 11) son las áreas expuestas a la luz solar (cara, cuello, dorso de las manos, etc.),
aunque cualquier área de piel que reciba suficiente luz o un químico fotosensibilizante puede manifestar una
reacción fotoalérgica.

8
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Figura 10. Dermatitis de contacto en Figura 11. Dermatitis de contacto fotoalérgica.

las manos producida por cromatos.

Dermatitis fotoalérgica de contacto

La dermatitis fotoalérgica de contacto es un tipo peculiar de eczema de contacto que:

• Es necesario tanto el alérgeno que produce el eccema + luz solar para que se produzca este eccema.

• Aparece solo en áreas expuestas a la luz: cara, cuello, dorso de las manos, escote, etc.
• Hay que diferenciarlo de las reacciones fototóxica que es una exagerada respuesta (mayor
sensibilidad) a la luz solar (como una quemadura solar en los lugares de exposición) como
consecuencia de la ingesta de un fármaco que fotosensibiliza.

• Las causas más frecuentes de dermatitis fotoalérgica de contacto son:

o PABA (ácido paraaminobenzoico) de cremas solares
o Fragancias
o Clorpromacina—antihistamínico H1 de poco uso actual

Métodos diagnósticos

Cuando se sospecha dermatitis de contacto es necesario realizar pruebas epicutáneas, también denominadas
PRUEBAS DEL PARCHE.

La selección de la batería de alérgenos para las pruebas epicutáneas es altamente dependiente de la

presentación clínica de la enfermedad y de los datos de la anamnesis.
Se ha estimado que alrededor de 2.800 sustancias de las 6 millones sustancias químicas presentes en el
entorno muestran capacidad sensibilizante, lo que resalta la necesidad de una selección racional de las
sustancias para cada exploración individual. Sin embargo, es necesario resaltar que muchos pacientes no
identifican una exposición relevante, a pesar de una historia cuidadosa.

Realizadas correctamente, las pruebas epicutáneas siempre proporcionan información útil tanto si el
resultado es positivo como negativo.

• Las reacciones positivas falsas pueden deberse a la realización de las pruebas epicutáneas al cabo de
un período de tiempo desde el final del tratamiento de la dermatitis aguda demasiado corto.

9
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• Y las reacciones negativas falsas pueden deberse a radiación ultravioleta previa o al uso de esteroides
o de otros fármacos inmunosupresores.
Los antihistamínicos sistémicos no tienen efecto sobre el resultado de las pruebas epicutáneas. La técnica
para la realización de las pruebas epicutáneas es muy sencilla:

• Los alérgenos se preparan en concentraciones apropiadas, en un diluyente apropiado

(habitualmente parafina) y se aplican a la piel sobre discos de metal inertes, como las cámaras Finn
(figura 12). La batería de pruebas se retira al cabo de 24-48 horas y se apuntan las áreas de eritema
o induración (figura 13).

La batería de alérgenos estándar europea está integrada por los alérgenos que producen más
frecuentemente sensibilización por contacto. Además de la batería estándar, se han creado otras baterías
específicas para ciertas localizaciones del eczema y para determinadas profesiones.
Los alérgenos se preparan en concentraciones apropiadas en un diluyente apropiado, generalmente parafina
blanda blanca, y se aplican en la piel en discos metálicos inertes como las cámaras de Finn (Fig. 12). Después
de 24 a 48 horas, se retira la batería de las cámaras y se observan áreas de eritema o induración (Fig. 13). Se
toma una lectura similar 24 horas después de la extracción de las cámaras (es decir, de 48 a 72 horas después
de la aplicación de los alérgenos preparados).

Figura 12. Pruebas epicutáneas Figura 13. Prueba epicutánea que muestra una
reacción positiva a sulfato de níquel en la lectura
realizada a las 48 h.

2.5. TRATAMIENTO

El manejo inicial de todos los casos sospechosos de dermatitis de contacto consiste en:

• La reducción y, si es posible, eliminación de todos los alérgenos sospechosos

• La utilización de un esteroide tópico de potencia adecuada o, sobre todo en la cara, de un inhibidor
de la calcineurina tópica para acelerar la mejoría de las lesiones cutáneas.

3. DERMATITIS ATÓPICA
La dermatitis atópica es una enfermedad cutánea inflamatoria que cursa en forma de brotes, se asocia con
prurito intenso, presenta una distribución característica de las lesiones cutáneas eccematosas y afecta a

10
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menudo a pacientes con una historia personal o familiar de enfermedades alérgicas. Forma parte de lo que
se denomina “marcha alérgica”.

De acuerdo con un reciente consenso de nomenclatura por parte de la World Allergy Organization (WAO), el
término de dermatitis atópica debe reservarse para la condición eccematosa que cursa con los signos típicos
y que se asocia con sensibilización IgE-mediada a neumoalérgenos.

• Aproximadamente un 20- 30% de pacientes afectados muestran signos clínicos de dermatitis atópica
sin ninguna sensibilización IgE-mediada. Este grupo puede clasificarse como dermatitis no atópica
para reemplazar el término previo de dermatitis atópica intrínseca.
• La dermatitis atópica muestra una incidencia del 15-30% en los niños y del 2- 10% en los adultos.

• Además, su incidencia ha aumentado dos a tres veces durante las últimas tres décadas en los países
industrializados.

• La dermatitis atópica generalmente aparece en la primera infancia y niñez, pero puede persistir hasta
la vida adulta o comenzar en el adulto.
• La prevalencia de dermatitis atópica en áreas rurales es significativamente más baja, enfatizando la
importancia del estilo de vida y del entorno en los mecanismos de la enfermedad alérgica. Esto está
de acuerdo con lo postulado en estudios previos que resaltan la importancia que tiene la exposición
microbiana en los primeros años de vida en el desarrollo posterior de los trastornos atópicos. Esta es
la hipótesis higienista para explicar el origen de la enfermedad alérgica, un concepto que está siendo
tema de debate actualmente.

3.1. INMUNOPATOGENIA

En los últimos años se ha obtenido mucha información sobre la patogenia de la dermatitis atópica. La
patogenia de la dermatitis atópica es compleja y parece que requiere la contribución de un defecto
genéticamente determinado de la barrera epidérmica, alteraciones inmunológicas y factores ambientales. Se
han determinado varios posibles loci relacionados con el fenotipo clínico de dermatitis atópica, mientras aún
que los genes responsables de la susceptibilidad a la dermatitis atópica no se han identificado.

La sequedad cutánea es una de las características más importantes de la dermatitis atópica. La alteración de
la función de barrera cutánea con el consiguiente aumento de la pérdida de agua transepidérmica es típica
del proceso y puede aportar, entre otras, una explicación para la penetración facilitada de los alérgenos,
bacterias y virus.

Más recientemente se han demostrado asociaciones fuertes con mutaciones en el gen de la filagrina,
asociado también con la ictiosis vulgar, lo que resalta el papel del defecto de la función de barrera como un
factor predisponente en los pacientes con dermatitis atópica. Esto significa que, en un número importante de
pacientes, el funcionamiento anormal de la barrera cutánea (piel “seca”) debido a un metabolismo lipídico
alterado y/o a la formación de una proteína estructural epidérmica (ej.: mutaciones con pérdida de función de
filagrina, deficiencia del inhibidor de la proteasa) puede ser relevante para el inicio de la enfermedad.

Los mecanismos inmunológicos involucrados en la patogenia de la dermatitis atópica se señalan en la figura

11.

11
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1. En la dermatitis atópica, la piel está fuertemente colonizada por bacterias como Stafilococcus Aureus y
esto parece que, al menos en parte, es debido a defectos de la inmunidad innata, que conducen a una
reducción de los péptidos antimicrobianos (AMP = antimicrobial peptides).
2. En lo que respecta a la inmunidad adquirida, un disbalance sistémico Th2 con aumento de los valores
de IgE específica parece intervenir en la patogenia de la dermatitis atópica.
Las citocinas Th2 como IL-4, IL-5 e IL-13 se detectan en la piel lesionada y no lesionada de la fase aguda
de la dermatitis atópica, pero son menos importantes en la fase crónica.
3. El mantenimiento de la dermatitis atópica implica la producción de:
o Citocinas Th1- like como la IL-12 e IL-18
o Citocinas asociadas con las alteraciones estructurales persistentes (remodeling) como IL-11.
o Factor transformador de crecimiento-β1 (TGF-β1 = transforming growth factor).

Por tanto, la dermatitis atópica es una consecuencia de un proceso inflamatorio bifásico, con una fase aguda
Th2 inicial seguida de una fase crónica que implica células Th0/Th1 (Figura 12).

OJO: Cuando se cronifica pasa justamente lo contrario, esta respuesta Th2 pasa a ser TH1.
Este cambio en la liberación de sustancias que se produce de una fase aguda a una crónica se piensa que es
desencadenado por el rascado de la lesión.

EL RASCADO CUTÁNEO PRODUCE ESCORIACIÓN (DESTRUCCIÓN) E HIPERQUERATOSIS. (AUMENTO DE

QUERATINA).

3.2. DIAGNÓSTICO CLÍNICO

(si no hay prurito cutáneo NO es diagnosticable)
Los criterios clásicos propuestos hace años por Hanifin y Rajka para el diagnóstico de la dermatitis atópica se
han mostrado demasiado engorrosos para su uso en la práctica clínica diaria. En consecuencia, durante los
últimos años se han sustituido por otros más simples detallados en la siguiente tabla:

12
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Debe resaltarse que la dermatitis no atópica y la dermatitis atópica no son clínicamente diferentes. Tanto la
sequedad como el prurito cutáneo son característicos de ambas formas de dermatitis. El prurito es constante,
pero suele empeorar durante la noche afectando profundamente a la calidad de vida.
El espectro clínico es amplio, abarcando desde las formas leves como la pitiriasis alba a las formas mayores
con variantes eritrodérmicas.

La dermatitis es polimórfica con formas:

• Agudas (costras, vesículas o pápulas sobre placas eritematosas)

• Subagudas (sobre todo placas escoriadas)
• Crónicas (placas liquenificadas y escoriadas).

Los patrones clínicos habitualmente varían con la edad: “MARCHA ALÉRGICA”

1. El primer signo de inflamación ocurre de manera típica durante el tercer mes de vida y el proceso
debuta con dermatitis facial parcheada o generalizada (figura 13): las lesiones generalmente aparecen
primero en las mejillas y se caracterizan por una piel seca y eritematosa con lesiones pápulo-vesiculares.
El término “costra láctea” se refiere a la presentación de costras amarillentas en el cuero cabelludo que
son similares a la leche escaldada. Las zonas con mayor afectación son los parpados, mejillas y comisuras.
2. A una edad más tardía, pueden afectarse también las manos y pies. El prurito y rascado son intensos y
promueven la tendencia a la sobreinfección bacteriana, sobre todo por Stafilococcus Aureus.
3. En escolares, los lugares de predilección de la dermatitis son las áreas de las flexuras (figura 14) y el
dorso de los pies y manos. Pueden desarrollarse a partir de las lesiones de la fase neonatal previa o
aparecer de novo. Las erupciones generalmente comienzan con pápulas que luego se convierten en
liquenificadas. Por razones desconocidas, en el 60% de los casos la dermatitis atópica puede remitir de
manera completa durante la pubertad. El hueco poplíteo y la flexura de los codos son muy
características.

13
INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

Figura 13. Lesiones Figura 14. Niño con Figura 15. Eczema Figura 16. Infección por
faciales en la dermatitis atópica herpeticum. el virus molluscum
dermatitis atópica. en flexuras. contagiosum.

4. La inflamación localizada con liquenificación de las áreas flexurales es el patrón más común de la
dermatitis atópica del adulto. Las localizaciones predominantes son el cuello, zona superior del tórax,
grandes flexuras y dorso de manos. Si se afecta la cara, las lesiones aparecen en la frente, párpados y
región perioral. La sequedad cutánea continúa siendo un problema persistente, especialmente en los
meses de invierno. En el adulto, pueden ocurrir algunas variantes mínimas de la dermatitis atópica
como la dermatitis de las manos, dermatitis numular, inflamación periocular, liquenificación del área
anogenital, queilitis seca y pitiriasis alba. A veces en el adulto, las lesiones corresponden con las
costumbres de rascado. Ejemplo: la típica mujer que se rasca la parte anterior de la pierna con el tacón.

La complicación más importante de la dermatitis atópica es la susceptibilidad a las infecciones cutáneas

provocadas por virus y bacterias, entre las que el Stafilococcus Aureus es el más frecuente y a la que
parecen contribuir el déficit de péptidos antimicrobianos y las alteraciones de la inmunidad celular.
• Casi todos los pacientes con dermatitis atópica sufren intensa colonización cutánea por Stafilococcus
Aureus. Además, hay evidencia de que existe una relación causal entre la colonización por este
microorganismo y la severidad de la enfermedad. De hecho, estos pacientes tienen una incidencia
mayor de la esperada de verrugas causadas por el virus del papiloma humano o infecciones por el virus
molluscum contagiosum (Fig. 16).
• Los pacientes con dermatitis atópica presentan también un riesgo elevado de infección fulminante por
virus del herpes simple I, que puede extenderse y causar un eccema herpético (figura 15); el curso de
esta complicación puede ser grave, con fiebre alta y erupciones diseminadas. El diagnóstico debe
confirmarse mediante PCR (polymerase chain reaction).

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

Diagnóstico: se realiza teniendo en cuenta juntando toda la información anteriormente comentada. Es

muy importante el prurito y al menos tres de las manifestaciones asociadas.

3.3. TRATAMIENTO

El manejo de la dermatitis atópica puede establecerse sobre 5 pilares fundamentales y debe adaptarse a la
severidad de las lesiones:

1. Cuidado de la piel para restaurar y preservar la función epidérmica de barrera.

2. Reconocimiento y eliminación de los factores provocadores.
3. Control de la inflamación y del prurito: corticoides en crema, inmunosupresores à inhibidores de la
calcineurina tópicos (pimecrolimus, tacrolimus), antihistamínicos.
Los inmunosupresores son menos eficaces. Por tanto, recurrir antes a corticoides salvo en
determinadas localizaciones, como los genitales, donde es mejor usar inmunosupresores.
4. Reducción de la colonización microbiana: macrólidos u otros antibióticos.
5. Educación del paciente y de los padres en el caso de los niños.
Para el tratamiento de las formas graves pueden usarse ciclosporina A, micofenolato, azatioprina o fototerapia.
El papel de la inmunoterapia es controvertido.

4. URTICARIA Y ANGIOEDEMA
La urticaria es una enfermedad que se caracteriza por la presencia de pápulas (habones). Estas pápulas
representan un edema superficial de la piel (dermis superficial). A menudo son pálidas en el centro y rodeadas
de un eritema cuando aparecen, para transformarse en más rojizas cuando maduran. Terminan resolviéndose
en horas sin despigmentación residual ni cicatrices. Generalmente la urticaria se acompaña de picor cuando
se inicia el brote, aunque los pacientes pueden comunicar sensaciones de quemazón o de pinchazos.

Por el contrario, los edemas que constituyen el angioedema son habitualmente de localización más profunda
(dermis profunda o subdermis), pálidos, no tan bien definidos, dolorosos más que pruritosos y más
persistentes en el tiempo, aunque también se resuelven sin cambios de coloración cutánea ni cicatrices. El
angioedema forma parte de la urticaria y se localiza más frecuentemente en zonas laxas (no puede aparecer
habones) como la boca, párpados y región genital, aunque puede afectar a cualquier área de la piel (según la
localización habrá urticaria o angioedema). Pueden localizarse también en la orofaringe e intestino en el caso
del angioedema hereditario y adquirido.

è Se diferencian principalmente por la localización

Urticaria Angioedema

15
INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

Urticaria Angioedema

Habón como lesión característica Edema como lesión característica

Evanescente (menos de 24h) Evanescente (menos de 24h)

Pruritoso Menos prurito y más quemazón

Cambios de tamaño, número y localización En zonas laxas; párpados, labios, genitales

Lesión localizada en la dermis superficial Lesión localizada en dermis profunda y subdermis

URTICARIA
CLASIFICACIÓN
La urticaria se clasifica de acuerdo con su duración como:
• Aguda (duración <6 semanas)
• Crónica (duración ≥6 semanas)
Y de acuerdo con su presentación clínica como:

• Espontánea (también llamada a menudo urticaria habitual), las pápulas/angioedema se desarrollan

espontáneamente (es decir, que no puede identificarse un desencadenante concreto).
• Inducible: se caracteriza por la presencia de pápulas/angioedema que se desarrollan en respuesta a
desencadenantes específicos. Estos desencadenantes pueden ser:
o De origen físico exógeno (urticarias físicas): incluyen el contacto de la piel con à
§ Frío (figura 17)
§ Calor
§ Radiación solar (figura 18)
§ Desencadenantes mecánicos, como la fricción (figura 19), la presión (figura 20) o la
vibración.

o De otros tipos (otras formas de urticaria): los desencadenantes son à

§ Contacto con sustancias urticariantes (urticaria por contacto)

16
 INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

§ El agua (urticaria acuagénica) (figura 21)

§ Ejercicio físico (urticaria inducida por el ejercicio)
§ Incremento de la temperatura corporal como la urticaria colinérgica (figura 22).

Figura 17. Urticaria inducida por Figura 18. Lesiones confluentes y Figura 19. Pápulas lineales de
la aplicación de hielo a la piel del papulares de la urticaria solar, que dermografismo producidas por
antebrazo durante 5 minutos. aparecen unos minutos después de rascado.
la exposición al sol.

Figura 21. Pápulas aisladas Figura 22. Urticaria colinérgica

Figura 20. Urticaria retardada
rodeadas de un amplio eritema, inducida por sudor. Se observan
a la presión en el hombro
características de la urticaria numerosas pápulas pequeñas
inducida por transportar un
acuagénica. Las lesiones rodeadas de eritema.
tubo pesado 6 h antes
aparecieron después de nadar.

El diagnóstico de urticaria espontánea o habitual viene sugerido por una historia de lesiones papulares diarias
o casi diarias de distribución variable, que persisten hasta 24 horas y que pueden asociarse con angioedema
(figura 23), especialmente en sus formas más graves.

Según el periodo de duración hablaremos de aguda o de crónica (más de seis semanas, será crónica):

17
INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

• La urticaria espontánea aguda aparece más frecuentemente relacionada con

una infección vírica leve que con una alergia.
• Aunque muchos casos no tienen un origen conocido y algunos se
transformarán en crónicos.
• Autoanticuerpos liberadores de histamina se han encontrado en al menos
el 30% de los pacientes con urticaria espontánea crónica y el término de
“urticaria autoinmune” se utiliza cada vez más frecuentemente para
denominar a este subgrupo.
Figura 23. Pápulas urticariales
• Las reacciones de hipersensibilidad inmediata casi nunca son una características de la urticaria
causa de urticaria crónica en adultos, pero se han implicado a veces crónica en codos, junto con
como causa de urticaria crónica en el niño. angioedema en las manos.

Si no hay evidencia de anticuerpos funcionales, alergia o reacciones pseudoalérgicas como causa de la urticaria
crónica espontánea, la misma se denomina idiopática. La urticaria episódica puede deberse a fármacos o
exposiciones en la dieta, pero la causa de esta permanece en ocasiones desconocida.

La urticaria vasculitis se incluye a menudo en la clasificación de la urticaria, debido a que puede presentarse
con pápulas y angioedema morfológicamente indistinguibles de la urticaria espontánea.

• El problema subyacente es el daño a los pequeños vasos sanguíneos

más que el aumento temporal de la permeabilidad (inflamación + daño
vascular en capilares y vénulas post-capilares de dermis superficial).

• El diagnóstico debe sospecharse si las lesiones urticariales persisten

más de 24 horas en la misma localización o muestran signos de
extravasación de elementos formes de la sangre (no desaparecen con
la presión) (figura 24).
• Una velocidad de sedimentación globular elevada es la anomalía
sanguínea más consistente, pero no ocurre en todos los casos. Una
biopsia cutánea es esencial para confirmar el diagnóstico.
Figura 24. Pápulas de urticaria
vasculitis de una duración
mayor de 24 horas.

INMUNOPATOGENIA DE LA URTICARIA CRÓNICA

Los mastocitos juegan un papel importante tanto en las reacciones de hipersensibilidad inmediata como en la
urticaria/angioedema. En la enfermedad alérgica son activados por la unión cruzada (cross-linking) de la IgE
específica (auntoanticuerpo) unida a los receptores para IgE de alta afinidad (FcεRI) sobre los mastocitos
tisulares y sobre los basófilos en sangre periférica. Así pues, se produce una respuesta autoinmune.

Esta activación de los mastocitos, mediante el receptor FcεRI, en último extremo conduce a un influjo de
células inflamatorias que incluye eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y basófilos en el tejido circundante, lo que
conduce a la respuesta de fase tardía (LPR: Late-Phase Response). Es esta fase tardía de la enfermedad
alérgica IgE-mediada la que perpetúa esta cascada de eventos.

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

Algunos mecanismos potenciales para la desgranulación mediada por FcεRI de mastocitos y basófilos se
ilustran en la figura 28. La urticaria debida a exposición alergénica, como se observa con ciertos alimentos y
látex, resulta de la unión cruzada de la IgE unida al receptor.

Figura 28. Estímulos que conducen

a la degranulación de mastocitos y
basófilos. (4 mecanismos)

Podemos diferenciar cuatro mecanismos:

• Alérgeno específico se une mediante dos moléculas de IgE.
• Anti- IgE
• Unión no competitiva anti FcεRI
• Unión competitiva anti FcεRI

Se han encontrado autoanticuerpos IgG liberadores de histamina, con propiedades de anti-IgE y anti-FcεRI
en el suero de alrededor del 30% de los pacientes con urticaria crónica idiopática estudiados en centros
especializados. Estos anticuerpos funcionales parecen estar dirigidos frente al FcεRI en alrededor del 85% de
los pacientes positivos.

• La mayoría de estos anticuerpos unen FcεRI con o sin la presencia de IgE sobre el receptor (esto es, no
compiten con la IgE por el lugar de unión).

• Otros pueden solo unirse a receptores no ocupados (es decir, que compiten con la IgE por los lugares
de unión).

Figura 29. Pápula y eritema a los 60 min de la

inyección intradérmica de suero autólogo y plasma
en un paciente con urticaria crónica. Obsérvese que
no hay reacción al test cutáneo con PBS (salino
tamponado con fosfato).

Ensayos funcionales para actividad liberadora de histamina están solamente disponibles en unos pocos
centros de investigación especializados. La inyección intradérmica del propio suero del paciente (test cutáneo

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

con suero autólogo o ASST: autologous serum skin test) puede utilizarse como un método de estudio sensible
para identificar la actividad liberadora de histamina en la sangre. El desarrollo de una pápula y eritema al cabo
de 30-60 minutos en el lugar del test cutáneo (figura 29) proporciona una indicación sensible, pero no muy
específica, de la actividad liberadora de basófilos.

Autoanticuerpos no funcionales frente a la IgE y FcεRI se han detectado por inmunoensayo en los pacientes
con urticaria crónica, pero también en pacientes con otras patologías como la dermatomiositis, lupus
eritematoso sistémico, pénfigo vulgar y penfigoide bulloso e incluso en sujetos sanos.

El papel de los mastocitos cutáneos en la evolución de las pápulas urticariales de los pacientes con urticaria
crónica fue evaluado inicialmente por Juhlin en 1967. Los hallazgos fueron confirmados en un estudio en el
que casi todos los pacientes con urticaria crónica mostraban liberación de histamina aumentada en las lesiones
urticariales. Resultados similares se han encontrado en la urticaria a “frigore”. Además, la histamina total
estaba elevada tanto en la piel afectada como en la no afectada de los pacientes con urticaria crónica, cuando
se comparaban con los pacientes sin urticaria.

DIAGNÓSTICO DE LA URTICARIA

La historia clínica es importante para el diagnóstico de la urticaria y la duración de las pápulas puede
representar también una ayuda (figura 30).

Figura 30. Diagnóstico

de la urticaria; RAST =
radioallergosorbent
test.

• Las pápulas que persisten menos de 1 hora probablemente se deben a una urticaria física, con la
excepción de la urticaria retardada a la presión que característicamente tarda 2 – 6 horas en
desarrollarse y alrededor de 24 horas en remitir.

• La urticaria de contacto tiene habitualmente una duración corta, pero puede persistir horas si tiene
intensidad suficiente para desencadenar una respuesta de fase tardía.

• Las pápulas de la urticaria habitual pueden persistir hasta 24 horas.

• Mientras que las lesiones de la urticaria vasculitis típicamente persisten hasta durante 1 semana.
Es importante preguntar acerca de detalles como infecciones previas, fármacos, inmunizaciones y alimentos
inusuales, aunque los factores precipitantes de la urticaria crónica habitualmente permanecen inciertos.

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

Es frecuente que los pacientes con urticaria comuniquen que sus síntomas empeoran con el calor, estrés y,
en ocasiones, con el alcohol. Una historia familiar de angioedema debe alertar al clínico acerca de la
posibilidad del angioedema hereditario.

Las dos causas más frecuentes de urticaria aguda habitual son:

• Las infecciones (Ej.: infecciones víricas del tracto respiratorio superior).

• Los fármacos: pueden producir o agravar la urticaria mediante la estimulación de la degranulación de
los mastocitos o mediante su efecto sobre la síntesis de eicosanoides.
o Los opiáceos
Pueden producir degranulación no
o Curare inmunológica de los mastocitos cutáneos, pero
o Medios de contraste iodados muy raramente producen urticaria cuando se
administran a concentraciones terapéuticas en
o Y algunos antibióticos (polimixina B) sujetos sanos.

No obstante, los pacientes con urticaria crónica pudieran tener riesgo de sufrir una exacerbación originada
por la administración de estos fármacos durante la actividad de la enfermedad y deben evitarlos si es posible.

• Los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, como la aspirina y otros antiinflamatorios no

esteroideos agravan la urticaria en alrededor de 1/3 de los pacientes con enfermedad establecida.
Inhiben la formación de prostaglandinas por la ciclooxigenasa a partir del ácido araquidónico, pero no
está claro de qué manera esto exacerba la urticaria.

• Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) pueden también ser una causa
de angioedema mediante la inhibición del fraccionamiento de las cininas. Se han comunicado también
algunos casos de angioedema relacionados con la administración de antagonistas del receptor de
angiotensina II, pero el mecanismo que genera estos es incierto.

Ø ANGIOEDEMA

La presencia o ausencia de pápulas es un punto clave en el diagnóstico del angioedema (figura 25).

Si el angioedema no se asocia con pápulas, es muy importante descartar el déficit del inhibidor del C1
(angioedema hereditario). La deficiencia, como hemos dicho, puede deberse:
• A una producción reducida de C1 inhibidor: enfermedad tipo I.

• A una producción de cantidades normales del inhibidor no funcionante: enfermedad tipo II (déficit
funcional).

• Déficit adquirido: déficit C1 inhibidor asociado a procesos malignos (linfomas no Hodgkin y otros
procesos linfoproliferativos) y otros procesos autoinmunes.

• Se ha descrito una forma adicional de angioedema hereditario en el que varios miembros de una
familia están afectados con un patrón consistente con herencia autosómica dominante; no obstante,
el gen del C1 inhibidor y su proteína están completamente normales. Esta forma se ha denominado
angioedema hereditario tipo III con C1 inhibidor normal.

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

o Las descripciones originales del angioedema hereditario tipo III comunicaron familias en las
que todos los individuos afectados eran mujeres. Además, los ataques de angioedema
ocurrían durante períodos en que había niveles altos de estrógenos endógenos (por ej.,
embarazo) o durante la administración de estrógenos exógenos.
o Posteriormente, se han descrito familias con afectación tanto en hombres como en mujeres
cuyo angioedema no dependía de los niveles altos de estrógenos. A raíz de esto, se han
encontrado mutaciones en el factor Hageman (factor XII de la coagulación) en unos pocos
pacientes con angioedema hereditario tipo III, lo que puede conducir a un incremento de la
generación de bradicinina. La causa del angioedema hereditario tipo III en los pacientes sin
esta mutación del factor Hageman no está clara, aunque es probable que la bradicinina esté
involucrada como el mediador final. Los tipos de angioedema hereditario se resumen en la
Tabla 3.

Este pequeño grupo de pacientes con angioedema, debido a un déficit hereditario o adquirido del inhibidor
C1, tienen que diferenciarse completamente de los pacientes con angioedema que acompaña a una urticaria
porque la patogenia, la prognosis y el manejo de la enfermedad son completamente distintos.

El angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante. Áreas grandes de edema doloroso
subcutáneo o submucoso (figura 26) pueden iniciarse por traumatismos, como extracciones dentales o
intubación, y persistir durante días sin tratamiento. El edema intestinal se presenta como dolor abdominal
que simula un proceso quirúrgico y la afectación laríngea puede producir sofocación.

El angioedema se produce por la activación constante de los primeros componentes del complemento, lo
que conduce a la generación de péptidos vasoactivos similares a la cinina y a la formación de bradicinina. Un
traumatismo mínimo activa el factor Hageman (XII), que promueve la formación de:

o Plasmina: la plasmina activa el C1 con la formación de un péptido C2 similar a cinina. C2a tiene
capacidad anafilotóxica.

o Kalicreína: genera bradicinina a partir del cininógeno.

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 INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

El mecanismo más importante de producción de angioedema es la ausencia del C1 inhibidor, que lo que
hace es que existan mayores cantidades de bradicinina.

El componente C4 del complemento está siempre disminuido durante y casi siempre disminuido entre los
ataques en ambas formas de la enfermedad. Por tanto, la determinación de C4 es un buen método de
screening.

Una forma adquirida de déficit de C1 inhibidor puede asociarse con enfermedad autoinmune o linfoma.
El angioedema recurrente con niveles normales de C1 inhibidor y sin asociación familiar es habitualmente
idiopático. No obstante, conviene no olvidar que puede ser originado por fármacos como:

o Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs),

o Aspirina
o Otros antiinflamatorios no esteroideos.

Figura 25. Diagnóstico del angioedema. ACE = enzima Figura 26. Angioedema en mano en un
convertidora de la angiotensina (angiotensin paciente con angioedema hereditario.
converting enzyme); NSAIDs = antiinflamatorios no
esteroideos (non-steroidal antiinflammatory drugs).

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

DIAGNÓSTICO ANGIOEDEMA

A la hora de determinar el tipo de angioedema, pedimos una determinación de C4:

• Si los niveles son normales se tratará de un:
o Angioedema idiopático
o Angioedema del tipo III

• Si el C4 está bajo, el siguiente paso es determinar la concentración de C1 inhibidor en sangre: (déficit

funcional o cuantitativo)

o Si es normal habrá que pedir un ensayo funcional del C1 inhibidor:

§ Si es bajo, será angioedema tipo 2.

§ Si es normal será un angioedema idiopático.

o Si la concentración de C1 inhibidor es baja en sangre, pediremos una determinación de C1q:

§ Si es normal se tratará de angioedema tipo 1.
§ Si está bajo será una forma adquirida de angioedema hereditario.

Figura 27. Algoritmo para la

interpretación de las
determinaciones del
complemento en el
angioedema hereditario.

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

Ø TRATAMIENTO DE LA URTICARIA Y DEL ANGIOEDEMA

El tratamiento de la urticaria y del angioedema no hereditario se caracteriza por ser muy específico. La
prioridad en el tratamiento de la urticaria es la eliminación del agente causal, aunque muchas veces esto no
es fácil. No se trata ni con corticoides ni con inmunosupresores:

ü Debe comenzar con la evitación de los desencadenantes de esta: AINES, codeína (degranulador
directo de mastocitos por lo que puede provocar brotes de urticaria o angioedema crónico en
pacientes con urticaria o angioedema respectivamente), etc.

ü De todos modos, frecuentemente es necesario administrar antihistamínicos H1. Es preferible utilizar

los antihistamínicos no sedantes (cetirizina, rupatadina, ebastina, mizolastina, bilastina, etc.), aunque
no es infrecuente la necesidad de recurrir a las asociaciones de estos o al uso de antihistamínicos
sedantes (clorfeniramina, hidroxicina) si la urticaria o angioedema son más intensos.

ü Los corticosteroides orales a altas dosis durante 3-5 días deben reservarse para los casos más
rebeldes y para las exacerbaciones, junto con los antihistamínicos.

ü Además, se puede dar un anticuerpo monoclonal anti-IgE (omalizumab), que es muy efectivo en el
tratamiento de la urticaria crónica idiopática resistente al tratamiento con altas dosis de
antihistamínicos H1.

ü La adrenalina 1/1000 por vía intramuscular o subcutánea puede ser muy útil para el tratamiento del
angioedema intenso, pero no es útil en el caso del angioedema hereditario.

No todos los pacientes con angioedema hereditario necesitan profilaxis a largo plazo y la decisión al respecto
de quien debe recibirlo necesita individualizarse basándose en la frecuencia de los ataques, intensidad de
estos, acceso al servicio de urgencias para tratar los episodios agudos y comorbilidades. Se dispone de varias
modalidades de profilaxis:

ü El tratamiento profiláctico con andrógenos anabolizantes (danazol, stanozolol) proporciona profilaxis

efectiva para los pacientes con angioedema hereditario grave, pero puede producir efectos adversos
relevantes.

ü Los antifibrinolíticos como el ácido tranexámico son menos efectivos que los andrógenos
anabolizantes, pero pueden resultar útiles particularmente en niños en los que los andrógenos
anabolizantes están relativamente contraindicados.

ü Para el tratamiento de los brotes agudos de angioedema hereditario, sobre todo si hay afectación
abdominal o de vía aérea superior, se recomienda:
§ La infusión i.v. de C1 inhibidor purificado (Berinert®)
§ la utilización de Icatibant (Firazyr®), un antagonista del receptor B2 de la bradicinina que se
administra por vía subcutánea.

ü Un nuevo inhibidor de la bradicinina (ecallantide) y un C1 inhibidor recombinante serán seguramente

comercializados en España en los próximos años.

Todos los pacientes con angioedema hereditario son candidatos de profilaxis a corto plazo cuando se
exponen a situaciones o procedimientos que en las que son propensos a sufrir ataques agudos de

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INMUNO (J.L. Prieto) ALBA 10/02/2016

angioedema. Cuando se enfrentan por un procedimiento relativamente menor, como una limpieza bucal,
la disponibilidad de algún fármaco contra estos ataques agudos es suficiente.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

TEMA 11 – ANAFILAXIA. ALERGIA

ALIMENTARIA Y A FÁRMACOS.
1. ANAFILAXIA.

• La reacción anafiláctica convencional o IgE mediada es la presencia de síntomas sugestivos de

alergia en diferentes órganos (al menos dos órganos distintos). Se trata de una reacción
potencialmente fatal, habitualmente de comienzo brusco y rápidamente progresiva, con
obstrucción de la vía aérea o hipotensión y a menudo con manifestaciones cutáneas. Si un paciente
tiene angioedema, urticaria y, además, broncoconstricción aguda, este cuadro es anafilaxia.
La manifestación más grave de anafilaxia es la que cursa con afectación cardiovascular (en este caso
hablamos de shock anafiláctico).
• La reacción anafilactoide es clínicamente similar, pero no está mediada por la IgE. Por tanto, no
encontraremos IgE específicos frente a la sustancia (fármaco, etc.) que provocó la reacción.

En el Reino Unido se han establecido unos criterios para el diagnóstico de la anafilaxia que requiere
adrenalina:
1. Comienzo agudo de síntomas cutáneos (urticaria, prurito, flushing, angioedema) y al menos uno
de los siguientes:
• Síntomas respiratorios.
• Presión sanguínea disminuida.

2. Dos o más de los siguientes, que ocurren rápidamente tras la exposición a un probable antígeno:
• Afectación cutánea o mucosa.
• Síntomas respiratorios.
• Tensión arterial disminuida.

3. Tensión arterial disminuida, síncope, tras la exposición a un alérgeno conocido.

Aunque la prevalencia de la anafilaxia en la población general es desconocida, se ha considerado que el

riesgo de un evento anafiláctico oscila entre el 1% y el 3% en países como Estados Unidos. La prevalencia de
anafilaxia para los agentes etiológicos más frecuentes, en Estados Unidos, puede resumirse en un 0.7-1.0%
para la penicilina (un 0.002% para la anafilaxia fatal por este antibiótico), 0.4% para los medios de contraste
iodado, 0.9% para la aspirina y otros AINES, 0.5% para el cacahuete. Se desconoce la prevalencia de
anafilaxia inducida por sensibilización a veneno de himenópteros (picadura de abeja o avispa), pero se ha
calculado que este tipo de reacciones producen alrededor de 40 muertes por año en América.

1.1. MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA ANAFILAXIA.

La patogenia precisa de la anafilaxis todavía no se ha definido completamente. De varios estudios se ha

derivado una clasificación fisiopatológica que proporciona un marco de referencia para referirnos a esta
entidad clínica desde el punto de vista de su patogenia. Esta clasificación la vemos en la siguiente tabla:

1
INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

Estos mecanismos se producen como consecuencia de la activación exagerada de los mastocitos y la

liberación de diferentes mediadores, mediante:

• Mecanismos IgE mediados, cuya principal precursor es el mastocito. Se produce la unión del antígeno
(fármaco, alimento) a dos moléculas de IgE y esa señal es la que activa la célula mastocitaria para que
degranule y libere mediadores (leucotrienos, citoquinas, etc.).

• Mecanismos IgE no mediados pueden ser muy variados.

1. Degranulación directa de mastocitos (mirar tabla con ejemplos).
2. Los mastocitos se activan mediante las C3a y C5a (anafilotoxinas). Esto es consecuencia de la
activación de la vía clásica o alternativa del complemento por la presencia de determinados Ag.
3. Hay otro mecanismo de activación, que es farmacológico, que son los fármacos que bloquean la
enzima ciclooxigenasa (Ej.: AINES), los cuales pueden desviar la vía del ácido araquidónico a la
lipooxigenasa (5-LO). Hacen que la generación de la PGE2 no se produzca, no ejerza su efecto
correcto sobre el mastocito y degranula, liberándose leucotrienos…

Las consecuencias finales en ambos casos son las mismas.

2
INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

1.2. REACCIONES ANAFILÁCTICAS.

Si el paciente se expone a un antígeno frente al que está sensibilizado (y frente al que, por tanto, tiene IgE
específica fijada a los receptores de la membrana celular de mastocitos y basófilos), este originará una unión
cruzada de las moléculas de IgE y el inicio de una serie de señales intracelulares, que desencadenarán la
degranulación de mastocitos y basófilos.
Los mediadores químicos liberados desde los mastocitos tisulares sensibilizados y desde los basófilos
circulantes tras la provocación con el antígeno pueden incluir histamina, prostaglandina D2, leucotrieno C4 y
triptasa. Por otro lado, debemos destacar que los basófilos de la circulación sanguínea pueden ponerse en
contacto con los antígenos solubles administrados intravenosamente y los mastocitos de las membranas
mucosas pueden hacerlo con los antígenos ingeridos o inhalados.

La triptasa, un mediador específico de mastocitos, que tiene una vida media de 60 minutos tras el cuadro
anafiláctico, puede determinarse mediante inmunoensayo.

1.3. LA ANAFILAXIA NO MEDIADA POR IgE (REACCIONES ANAFILACTOIDES).

ANAFILAXIA MEDIADA POR COMPLEMENTO.

Las anafilotoxinas pueden ocurrir como consecuencia de la activación de la vía clásica o alternativa del
complemento.

La activación del complemento se puede producir como consecuencia de reacciones a la administración de

Ig vía iv (Ej.: en pacientes con déficit de IgA). Estos pacientes pueden reconocer la IgA del donante y generar
Ac frente a ella, lo cual forma complejos antígenos-anticuerpo del huésped que activan el complemento por
la vía clásica y generan la liberación de C3a y C5a, que estimulan los mastocitos y la liberación de
mediadores. El segundo mecanismo que produce lo mismo, es la activación de la vía alternativa del

3
INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

complemento. Esto ocurre, sobre todo, en diálisis por el efecto de las membranas de diálisis, fabricadas con
cuprofán que es capaz de activar esa vía.

La anafilaxia por inmunocomplejos con activación del complemento ocurre durante las transfusiones y
durante la administración de inmunoglobulinas intravenosas. En estas reacciones, los anticuerpos IgG (y rara
vez IgE) prexistente anti-IgA reconocen la IgA en los productos sanguíneos. Ello conduce a la formación de
inmunocomplejos con la activación subsiguiente de la vía clásica del complemento.
Por el contrario, las membranas de cuprofán de la diálisis activan la vía alternativa del complemento, lo que
conduce a la generación de anafilotoxinas C3a y C5a, con aumento de la permeabilidad vascular,
incremento de la contracción del músculo liso e inducción de la liberación de histamina desde los
mastocitos.

ANAFILAXIA MEDIADA POR PRODUCTOS DE LA 5-LIPOOXIGENASA.

Es exclusivamente farmacológico.
Se observan múltiples tipos de reacciones en respuesta a la administración de aspirina y AINES, que incluyen:

- La urticaria, el angioedema y la anafilaxia pueden desarrollarse en respuesta a un único fármaco

inhibidor de la COX-1, como pirazolonas, en cuyo caso la reacción suele ser IgE-mediada.
- La aspirina y otros inhibidores de la COX-1 pueden también producir broncoconstricción intensa en
algunos pacientes con asma. Esto se observa en pacientes que presentan asma y rinosinusitis
(generalmente con poliposis naso-sinusal). Las bases bioquímicas de estas reacciones en estos
pacientes incluyen alteraciones en la síntesis y/o regulación de los leucotrienos.

En el esquema vemos el metabolismo del ácido araquidónico. Se puede metabolizar por dos vías:

• COX. Conduce a la generación de PG. Nos interesa la formación de PGE2 que evita que el mastocito
degranule (la PG tiene efecto estabilizador sobre los mastocitos, es decir, bloquea la liberación de
mediadores por parte de este).

• 5-LIPOOXIGENASA. Se obtienen leucotrienos y cistenil-leucotrienos (que inducen vasodilatación,

broncoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular).

4
INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

Cuando usamos fármacos que bloquean alguna vía como la COX, como los AINES (que no lo hacen
selectivamente) condiciona que por esta vía no se obtiene PGE2 y el mastocito está más libre para
degranular. Además, el ácido araquidónico se desplaza a la 5-lipooxigenasa, obteniendo cistenil-leucotrienos
y provocando aumento de permeabilidad vascular, vasodilatación y lesiones y consecuencias anafilácticas.

¿Y esto para qué nos sirve en la práctica clínica?

Cuando el paciente nos dice que se toma nolotil (pirazolona) y le salen urticarias, pero tolera la aspirina, o el
ibuprofeno, nos aclara que el problema no aparece con todos los AINES y que su mecanismo es IgE mediado.
Si, por el contrario, nos dice que cualquier cosa que se toma para el dolor le produce la reacción de urticaria,
el mecanismo es el que hemos explicado (degranulación de mastocitos).
Estas reacciones las sufren mucho más pacientes que presentan urticaria crónica idiopática y pacientes que
padecen asma.

LIBERACIÓN DIRECTA DE MEDIADORES DE MASTOCITOS/BASÓFILOS.

La anafilaxia originada por la administración de opiáceos, antibióticos altamente catiónicos, relajantes
musculares, expansores de volumen plasmático, vancomicina (síndrome del hombre rojo) y radiocontraste
es consecuencia de la liberación de histamina directamente desde los mastocitos cutáneos. Estas reacciones
pueden ocurrir tras la primera exposición a estos agentes.

OTROS MECANISMOS.
La anafilaxia inducida por el ejercicio es una forma de alergia física con presentación episódica de prurito,
urticaria, eritema y obstrucción de vía respiratoria superior con o sin colapso vascular. En algunos pacientes
con esta alteración, resulta imprescindible que el ejercicio coincida con la ingesta de un alimento concreto.
En otros, la realización de ejercicio en situación postprandial, seguida de la administración de aspirina o de
antiinflamatorios no esteroideos, precipita una reacción.

ANAFILAXIA IDIOPÁTICA.
A pesar de realizar un estudio en profundidad, aún hay muchos casos de anafilaxia para los que no puede
establecerse una etiología concreta (anafilaxia idiopática). Puede diagnosticarse sólo si no se descubre una
causa tras una investigación a fondo. La evaluación clínica y de laboratorio debe excluir cualquier
enfermedad sistémica como la mastocitosis.

1.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ANAFILAXIA.

Encontramos manifestaciones cutáneas en más

del 90% de los pacientes. Sobre todo, urticaria y
angioedema. Aunque a veces, eritema o prurito
cutáneo. Generalmente producidas por
mecanismos IgE mediado.

Seguido, tenemos las reacciones respiratorias.

Puede afectar al aparato respiratorio inferior
(pulmón) y observarse signos de
broncoconstricción (disnea, sibilancias…),
afectación de la vía aérea superior o afectación
de la mucosa nasal (rinitis).

5
INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

En tercer lugar, afectación cardiovascular con hipotensión, que caracteriza el shock anafiláctico, e incluso
puede haber arritmias que complican el cuadro. Puede ser mortal si no se trata de forma inmediata.
El músculo liso o intestinal también se ve afectado, produciendo diarreas, vómitos, etc.
Por último, reacciones como cefaleas, dolor subesternal, incluso infarto agudo de miocardio (complicación).

1.5. DIAGNÓSTICO.

Para el diagnóstico necesitamos solamente la clínica en la mayoría de los casos. Hay que ser rápidos porque
el paciente se puede morir en cuestión de minutos.
En primer lugar, una información clínica detallada debe conducir a: (1) el diagnóstico de anafilaxia y (2) su
causa o tipo. La historia debe incluir la constatación de los hallazgos clínicos, la cronología y la progresión y el
tratamiento necesario. Además, es necesaria una anamnesis dirigida para identificar los desencadenantes
alergénicos y físicos o para concluir su origen idiopático.
La anafilaxia idiopática presenta un cuadro clínico característico, a menudo comenzando con prurito palmo-
plantar seguido de prurito más generalizado y rash cutáneo, con afectación gastrointestinal o cardiovascular.
La progresión suele ser más lenta que la de la anafilaxia IgE-mediada.
Puede utilizarse el laboratorio para confirmar que el episodio fue anafiláctico, pero debido a que ningún test
es suficientemente sensible en el período agudo, el fallo para obtener confirmación mediante el laboratorio
no descarta el diagnóstico.
Por último, es importante mencionar que muchos episodios de anafilaxia no tienen una causa conocida. La
incidencia de anafilaxia idiopática puede ser tan alta como el 30-40%. Esta incidencia es menor en el niño,
pues en ellos muchas reacciones son mediadas por alimentos.

Por tanto, nos tenemos que fijar mucho en las manifestaciones clínicas:
• Consistentes: respiratorias, cutáneas, cardiovasculares…
• Relacionada con inductores alimentos, fármacos, ejercicio, veneno de himenópteros (abejas), etc…
• Identificar signos de gravedad: hipotensión y shock, arritmias, obstrucción de la vía aérea superior,
broncoespasmo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial de la anafilaxia incluye diferentes procesos, pero los más relevantes son:

• Síncope vasovagal. El proceso que más frecuentemente se confunde con la anafilaxia es la reacción
vasodepresora (síncope vasovagal). Se caracteriza por hipotensión, palidez, náuseas, vómitos, debilidad
y sudoración. La bradicardia característica asociada con las reacciones vasodepresoras se ha usado
como un hallazgo en el diagnóstico diferencial para distinguirlo de la anafilaxia.
No obstante, esto no siempre es así. Por tanto, el hecho diferenciador más importante entre los dos
tipos de eventos es la ausencia de síntomas cutáneos (eritema, urticaria) en la respuesta
vasodepresora. Característicamente, la piel en los pacientes que sufren una respuesta vasodepresora
es pálida y hay sudoración fría.

• Síndromes que cursan con sofocación (flushing). Puesto que el flush ocurre con relativa frecuencia en
los episodios anafilácticos, deben considerarse otros síndromes que cursan con flushing. Estos incluyen
el síndrome carcinoide, el flushing postmenopáusico, el flush inducido por alcohol, nicotina, fármacos y

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

niacina y los tumores secretores de polipéptidos vasoactivos como el feocromocitoma o el síndrome

carcinoide.
El flushing puede ocurrir también debido a angioedema hereditario, deficiencia adquirida de C1
inhibidor, feocromocitoma, rosácea y síndrome del “hombre rojo” (por vancomicina). El flush es
también característico de la mastocitosis y en esta entidad puede haber también hipotensión y shock.

En segundo lugar, habrá que pedir algunas determinaciones complementarias (que nos informarán
retrospectivamente, es decir, los resultados tardan unos días y el diagnóstico seguro se obtiene más tarde,
luego estas pruebas solo nos sirven para confirmar si estábamos en lo cierto) para confirmar dicha situación.

La determinación más útil y el biomarcador más utilizado para confirmar el diagnóstico de anafilaxia es la
triptasa total en suero. Este test no tiene mucha sensibilidad, pero es altamente específico. Sin embargo, a
causa de la ausencia de sensibilidad, un valor normal de triptasa obtenido durante una prueba no determina
el diagnóstico de anafilaxia. Además, se trata de un mediador exclusivo del mastocito que se libera en la
degranulación de los mismos (buen marcador de degranulacion mastocitaria). Los niveles normales son de
hasta 11 nanogramos por mililitro (<11 ng/ml).

Es importante tener en cuenta que este marcador está elevado en sangre muy transitoriamente y que el
momento óptimo de determinar sus niveles es 1 hora después de la aparición de los síntomas. Por este
motivo se recomienda hacer la extracción en la primera hora de la reacción y a ser posible, obtener dos
muestras (primero de forma inmediata tras la reanimación y la otra tras 1 o 2 horas del inicio de los
síntomas). Si la reacción fue severa, puede permanecer elevada hasta 4-6 horas desde el inicio de la reacción.

Además, los niveles de triptasa obtenidos durante la fase asintomática son muy útiles como prueba de
screening para diagnosticar aquellos episodios que se derivan de una mastocitosis sistemática. Los pacientes
con mastocitosis pueden tener niveles basales elevados de triptasa total en suero entre un episodio y el
siguiente. Originalmente se pensó que un nivel de triptasa total en suero de 20 ng/mL era necesario para
sospechar mastocitosis, pero recientemente se ha visto que niveles mucho menores, casi tan bajos como 11
ng/mL, pueden reflejar un aumento de la carga de mastocitos.

La serotonina sérica y el ácido 5-hidroxiindolacético en orina pueden medirse si el clínico considera que el
flushing puede deberse a síndrome carcinoide. Pueden determinarse varios vasopéptidos intestinales. La
metanefrina plasmática libre y el ácido vanilmandélico en orina se utilizan cuando se sospecha
feocromocitoma.

Si se sospecha una causa alérgica a partir de la historia, esta debe confirmarse mediante el prick test
cutáneo. Esto es de ayuda en la alergia a alimentos, látex y venenos. Para las frutas y vegetales es mejor el
prick-prick test y debe utilizarse. Generalmente los test cutáneos son más sensibles que la determinación de
IgE sérica específica.

1.6. CÓMO ORIENTAMOS EL TRATAMIENTO.

El tratamiento de la anafilaxia puede dividirse en dos partes que incluyen el manejo del episodio agudo y la
evaluación posterior y profilaxis.

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MANEJO AGUDO.

El manejo agudo de la anafilaxia requiere el reconocimiento precoz de los síntomas iniciales, pues el
resultado terapéutico depende de la instauración de un tratamiento inmediato y agresivo. El tratamiento
inicial se dirige a preservar la función de la vía aérea, revertir la broncoconstricción y mantener la presión
sanguínea y la oxigenación.

1. Primero hay que hacer una anamnesis e identificar los signos vitales.

2. Si hay parada cardiorrespiratoria, maniobra de resucitación cardiopulmonar.

3. IMP: Hay que emplear de manera inicial adrenalina. La anafilaxia no se trata con corticoides. Hay
que poner 0.3 a 0-5 mL de adrenalina (la comercial ya preparada para estos casos), ya que la dilución
en este caso es 1/1000, por vía intramuscular (no subcutánea porque lo primero que ocurre en estas
situaciones es una vasoconstricción y no se absorbería bien).

4. Si hay shock, iniciar infusión iv de 10 ml de adrenalina 1/10.000 en unos 10 minutos (dilución 1/10
de adrenalina 1/1000). Tiene riesgos, especialmente a nivel del sistema cardiovascular: puede
producir arritmias, hipertensión severa, isquémica miocárdica…por lo que hay que tener a los
pacientes monitorizados.

5. Mantener la vía aérea permeable: intubación endotraqueal, traqueotomía o ventilación mecánica si

procede.

6. Mantener el volumen circulante adecuado (el shock anafiláctico es un shock hipovolémico, pero sin
pérdida de sangre, lo que se produce es una trasudación generalizada al exterior de los vasos). Una
sobrecarga de volumen no está de más. Añadir suero fisiológico (entre 500-2000 ml/h por vía
intravenosa). Y expansores del plasma si procede.

7. Mantener la tensión arterial:

• Infusión inicial de dopamina (2-20 µg/Kg/min) (cuando con la adrenalina sólo no es
suficiente) o norepinefrina (4-8 µg/min).
• Posteriormente, adaptar la tasa de infusión para mantener la tensión arterial adecuada.

Si la intervención no es urgente, también podemos:

8. Administrar antihistamínicos (para aliviar el prurito como consecuencia de lesiones cutáneas).

Antihistamínicos H1 (clorfeniramina intravenosa o intramuscular) y H2 (cimetidina intramuscular).
Esto es opcional.

9. Tratamiento de broncoespasmo, si existe, mediante broncodilatadores por vía inhalada o

nebulizados (salbutamol o terbutalin) o teofilina: 4mg/kg vía intravenosa.

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10. Poner glucocorticoides (de acción rápida como hidrocortisona, a dosis 100mg intravenosa o
intramuscular) para evitar que el shock vuelva cuando se pasa el efecto de los fármacos. Pero
nunca se usa como primera opción IMP.

11. Reducir la absorción del alérgeno con carbón activado.

12. Pacientes que estén tomando beta-bloqueantes estará bloqueado el receptor beta, necesario para
muchos fármacos. Habrá peor respuesta a la adrenalina y habrá que usar fármacos como:
• Glucagón: 1 -5mg iv inicialmente e infusión continua a dosis de 5-15 µg/min vía intravenosa
según TA. En el shock anafiláctico se utiliza de manera empírica.
• Atropina (0,3 – 0,5 mg iv, que puede repetirse cada 10 min hasta máximo de 2mg).
Todos estos fármacos comentados se darán asociados a la adrenalina.

13. Observación del paciente, al menos, 24 horas por la posibilidad de alguna recurrencia. Si la reacción
no se acompaña de alteraciones cardiovasculares, con 4-5 horas es suficiente.

14. Cuando demos el alta al paciente, tenemos que informar y dar instrucciones para evitar nuevos
episodios. El tratamiento se debe completar indicando al paciente que debe evitar: medicamentos,
látex, etc. Si está causado por picadura de abeja, se le dará veneno de estos, de manera tratada para
evitar que vuelva a ocurrir.

Pero, ¿qué pasa si nuestro paciente es un niño y no un adulto? Pues que tendremos que realizar una seria de
modificaciones:

MANEJO A LARGO PLAZO / PREVENCIÓN.

Cualquier paciente que haya sufrido un evento anafiláctico debe remitirse a un alergólogo para identificar la
causa, para adiestrar al paciente en el manejo y para implementar las medidas necesarias para prevenir
futuras reacciones anafilácticas.

1. Historia detallada para identificar agentes causales, junto con pruebas cutáneas y determinación de IgE
específica en suero.
2. Evitación de los agentes causales:
- Medicamentos: evitación del fármaco implicado y de los que presenten reacción cruzada.
- Alimentos: evitación del alimento implicado y de los que presentan reacción cruzada.
- Látex: evitación del contacto con látex y de la exposición al antígeno de látex aerosolizado durante

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procedimientos dentales y médicos; pueden necesitarse ajustes laborales.

- Ejercicio: interrupción del ejercicio cuando aparecen los primeros síntomas premonitorios; evitar
el ejercicio postprandial o tras tomar aspirina u otros AINES.
3. Inmunoterapia específica: indicada en la anafilaxia inducida por veneno puro de himenópteros.
Consiste en administrar dosis progresivas del veneno, hasta alcanzar la dosis que introduce el insecto.
4. Inducción de tolerancia a fármacos o desensibilización, en el caso en el que necesitemos volver a
administrar el fármaco si o si:
• Beta-lactámicos
• AINES
• Insulina
• Trimetropin-sulfametoxazol
• Quimioterapia antitumoral (carboplatino)

Se hace dándole el fármaco de manera progresiva, padecerá una reacción anafiláctica, pero se tratará.
5. Instrucción para la auto-administración de adrenalina i.m. (Altellus®, Jext®). El paciente llevará la
adrenalina encima, es como un bolígrafo que lleva una dosis de 0.3. Se administra en el muslo con un
golpe seco.

NOTA: A nuestro querido profesor no le dio tiempo a acabar la clase y no dio nada a partir de aquí, pero lo
dejo por si acaso.

2. ALERGIA A ALIMENTOS.

Se define como una reacción anormal no tóxica, localizada en el tracto gastrointestinal y/o en otros órganos,
inducida como consecuencia de una respuesta inmune anormal frente a proteínas alergénicas de los
alimentos. No sólo se desencadena por ingestión, sino también por inhalación o contacto con los alimentos.

La anafilaxia se atribuye a alergia a alimentos en el 35 a 55% de las ocasiones y los alimentos más
frecuentemente involucrados son cacahuetes, nueces y mariscos. La alergia a alimentos es también una
causa frecuente de urticaria aguda (20%) y se asocia con dermatitis atópica en alrededor del 40% de los
niños con enfermedad leve a moderada, siendo los alimentos implicados más frecuentemente la leche y los
huevos. Por el contrario, la alergia alimentaria no es una causa frecuente de síntomas respiratorios crónicos
aislados, urticaria crónica o dermatitis atópica en adultos.
En cuanto a las manifestaciones clínicas, son diversas y varían de acuerdo con los mecanismos patogénicos
que las producen y el órgano diana afectado. Puede presentarse como: una reacción aguda tras la ingesta
del alimento causal, con un comienzo rápido de síntomas típicos como habones o compromiso respiratorio;
como un incremento de los síntomas crónicos (ej.: una exacerbación de la dermatitis atópica); o como una
enfermedad crónica.

Puede estar producida por 3 mecanismos:

1. IgE DEPENDIENTE
Un hallazgo típico de estas reacciones es la cronología con la que aparecen los síntomas.

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Comienzan al cabo de minutos (raramente más de 1 hora) de la ingesta del alimento responsable. El órgano
u órganos afectados y los síntomas específicos definen adicionalmente estas reacciones.
La urticaria y/o angioedema, prurito y flushing son manifestaciones cutáneas comunes de alergia a
alimentos, tanto aisladamente como en combinación con otros síntomas. Las lesiones cutáneas pueden
aparecer en cualquier localización, aunque la cara se afecta muy frecuentemente.
La urticaria de contacto se refiere a las lesiones que aparecen en el lugar de contacto con el alimento, que
puede inducir o no una reacción cuando se ingiere. La urticaria crónica no se asocia comúnmente con alergia
a alimentos.
La anafilaxia gastrointestinal incluye respuestas gastrointestinales agudas aisladas como nauseas, dolor
abdominal, vómitos y/o diarrea. La anafilaxia gastrointestinal es infrecuente, pero los síntomas
gastrointestinales acompañan frecuentemente a las manifestaciones en otros órganos de reacciones a
alimentos IgE-mediadas.
Una forma de alergia de contacto que afecta primariamente a la orofaringe es el síndrome polen-frutas
(síndrome de alergia oral). La sensibilización inicial a las proteínas del polen puede conducir a síntomas tras
la ingesta de frutas o vegetales con proteínas homólogas. Cuando estas personas ingieren frutas o verduras,
tienen un picor intenso en la boca mientras están masticando. Esto es debido a que este tipo de alimentos
tienen similitud estructural antigénica con algunos pólenes.
Por ejemplo, la proteína del polen de abedul Bet v1 comparte homología con la proteína Mal d1 de la
manzana. Relaciones adicionales con proteínas del polen de abedul incluyen otras frutas de la familia de las
rosáceas, como el melocotón y ciruela Las proteínas causales son probablemente termolábiles y la cocción
del alimento típicamente elimina su capacidad para inducir los síntomas.

El asma crónica y la rinitis alérgica crónica no son típicamente originados por alergia a alimentos. No
obstante, síntomas respiratorios de rinitis y sibilantes pueden acompañar a las reacciones alérgicas
sistémicas a los alérgenos alimentarios. La inhalación de proteínas alergénicas aerotransportadas puede
inducir también reacciones respiratorias, tanto en un entorno ocupacional (ej. asma de los panaderos
inducida por inhalación de harina de cereales) como cuando las proteínas estables son aerosolizadas durante
el cocinado o preparación.

La anafilaxia inducida por alimentos es una reacción alérgica sistémica grave que comienza de manera
rápida y que puede producir la muerte. Los síntomas pueden ser variables y pueden afectar a una
combinación de diferentes órganos como la piel, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal y sistema
cardiovascular. Pueden ocurrir también contracciones uterinas. Los síntomas que representan un riesgo vital
incluyen el edema laríngeo, asma grave y compromiso cardiovascular. Una elevación de triptasa sérica a
menudo no se detecta durante la anafilaxia inducida por alimentos. No hay actualmente métodos sencillos
para determinar el riesgo individual de anafilaxia grave o mortal, pero factores epidemiológicos como la
edad y el alimento involucrado pueden definir un grupo de alto riesgo. Si la anafilaxia ocurre solo cuando se
realiza ejercicio tras la ingesta del alimento causal, el diagnóstico será de anafilaxia inducida por el ejercicio
relacionada con alimentos. Este síndrome es más frecuente tras comer cereales o apio, pero puede ocurrir
con otros alimentos.

2. IgE DEPENDIENTE / NO-IgE DEPENDIENTE (MIXTA).

Un ejemplo de esto es la dermatitis atópica. Uno de cada tres niños pequeños con dermatitis atópica
moderada o grave tienen alergia a algún alimento. La retirada de los alimentos involucrados puede mejorar
las manifestaciones cutáneas. Esto puede observarse también en adultos, pero parece que es mucho menos
frecuente y ha sido menos estudiado. Algunos estudios concluyen que pueden detectarse anticuerpos IgE

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frente a los alimentos que producen los síntomas, pero se han documentado casos de dermatitis atópica
con buena respuesta a la retirada de determinados alimentos sin IgE detectable frente a los mismos. Parece,
por tanto, que también están implicados mecanismos inmunitarios celulares.

En ocasiones la exacerbación de la dermatitis se produce por un mecanismo IgE mediado y en otras por un
mecanismo que no conocemos.

La esofagitis/gastroenteritis eosinofílica alérgica engloba un grupo de procesos caracterizados por

inflamación eosinofílica en el tracto gastrointestinal (Figura 2). Los síntomas se solapan con los de otras
alteraciones gastrointestinales y pueden incluir la disfagia, vómitos, diarrea, obstrucción y malabsorción.
Estudios realizados en niños indican que casi todos los pacientes responden a la retirada de determinados
alimentos, aunque la presencia de IgE frente a los alimentos implicados no se detecta siempre.

Figura 2. Enterocolitis eosinofílica; tránsito intestinal con bario: (a) pérdida completa de la mucosa
intestinal normal; (b) mucosa prácticamente normal tras 8 meses de evitación del alérgeno alimentario.

3. NO IgE DEPENDIENTE.

Incluye procesos como la dermatitis herpetiforme, la celiaquía, etc. Está asociada a déficits enzimáticos, a
dificultades para la digestión para determinados alimentos. No tienen nada que ver con la alergia, pero hay
que tenerlas en cuenta para el diagnóstico diferencial.

Estos procesos pueden afectar también a diferentes órganos diana. La dermatitis de contacto, una
enfermedad producida por un mecanismo de hipersensibilidad tipo IV, puede ocurrir por el contacto con los
alimentos a la hora de manipularlos. La dermatitis herpetiforme es un rash cutáneo pápulo-vesicular que se
asocia con la enfermedad celiaca, producido por una respuesta inmune frente al gluten.

Una rara enfermedad pulmonar en lactantes denominada síndrome de Heiner o hemosiderosis pulmonar
inducida por leche, se asocia con anticuerpos IgG precipitantes frente a la leche de vaca. Los síntomas
incluyen anemia, infiltrados pulmonares, neumonía recurrente y retraso del crecimiento que se resuelven
con la eliminación de la leche.

En el niño se han identificado algunos procesos no IgE-mediados en el tracto gastrointestinal. La

proctocolitis inducida por proteínas de alimentos se caracteriza por la presencia de moco y sangre en heces.
El problema habitualmente se resuelve con la eliminación de la leche de vaca de la dieta de la madre.

Los niños con enteropatía inducida por proteínas de alimentos experimentan diarrea, retraso de
crecimiento y edema debido a hipoproteinemia producida por malabsorción. La enfermedad celiaca, un tipo
específico de enteropatía, es producida por reacciones inmunes frente al gluten (trigo, centeno, cebada) y a

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

menudo se asocia al haplotipo HLA-DQ2. La respuesta inflamatoria (Figura 3) remite con la exclusión del
gluten de la dieta.

Figura 3. Enfermedad celiaca. Dos muestras de tejido duodenal obtenido de pacientes con enfermedad
celiaca activa (a) y (b). Obsérvese la pérdida completa de villi en la mucosa y la densa infiltración de la
RESUMEN.
lámina propia con células mononucleares y eosinófilos.

2.1 METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA.

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Siempre empezar por historia clínica detallada (síntomas, cuanto tiempo, que situaciones, que
circunstancias, etc.).

• Si llegamos a la conclusión de que esto es consistente a una intolerancia de mecanismo no inmune (Ej.:
intolerancia a la lactosa) habrá que solicitar pruebas complementarias (en este caso niveles enzimáticos
de lactasa o un test de hidrógeno en exhalado) y advertir al paciente de que evite el consumo de ese
alimento.
• Por el contrario, hay situaciones que son consistentes con alergia, pero de mecanismo no IgE mediado,
que ocurren de manera tardía tras la ingesta de alimento. En este caso hay que solicitar pruebas
complementarias.
Un ejemplo es la celiaquía, producida por una intolerancia al gluten de mecanismo inmune. En este caso
necesitaríamos una confirmación endoscopia para observar la atrofia de las vellosidades intestinales.
• Si nos encontramos ante una situación de mecanismo alérgico (Ej.: dermatitis atópica) hay que habrá
que realizar dieta de eliminación y ver si el paciente mejora, o exponer al paciente a ese alimento para
ver la repercusión en una prueba de provocación: se reintroduce de nuevo el alimento en la dieta en
situación controlada y ver si realmente produce las manifestaciones cutáneas.
• Finalmente, si el cuadro es IgE mediado, como un shock anafiláctico por tomar frutos secos, los
mecanismos diagnósticos son: pruebas cutáneas o determinación de IgE circulante.

NOTA: Las pruebas cutáneas o de identificación de IgE específica in vitro son generalmente sensibles (75
– 95%), pero poco específicas (30 – 60%). Por tanto, un resultado positivo en estas pruebas solamente
indica que hay IgE específica frente al alimento, pero no confirma por sí sola la existencia de alergia. A
medida que las concentraciones de IgE específica son más altas o el tamaño de la prueba cutánea es
mayor, aumenta la posibilidad de que el resultado refleje una reacción clínica. La presencia de IgE
específica frente a un alimento puede identificarse a pesar de una perfecta tolerancia al mismo. Solicitar
paneles de prueba para alergia a alimentos sin tener en cuenta la historia no es una buena estrategia,
debido a que pueden observarse numerosos resultados positivos irrelevantes.

2.2. TRATAMIENTO.

La clave del tratamiento es la evitación del alimento y el adiestramiento para tratar una reacción inducida
por una ingestión accidental del alimento. Sin embargo, se encuentran en investigación varios métodos para
inducir tolerancia o reducir la intensidad de las reacciones a algunos alimentos, como la inmunoterapia
oral o inyectada (utilizando proteínas modificadas) y los anticuerpos monoclonales para bloquear las
respuestas inmunes.

En muchos países, deficiencias en el etiquetado dificultan mucho la identificación de los alérgenos y la

contaminación cruzada representa un obstáculo adicional. En estas situaciones de extremada sensibilidad a
alimentos difícilmente evitables (Ej.: leche, huevo…), se puede hacer una desensibilización oral. Consiste en
administrar dosis progresivas del alimento hasta conseguir que tolere la cantidad que creamos conveniente
para conseguir que la exposición a trazas de ese alimento no condicione una reacción. Una vez hemos
conseguido esto, el paciente deberá tomar cada día esa misma dosis del alimento, para garantizar que la
exposición al antígeno de forma no intencionada no produzca una reacción.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

Ante la presencia de una reacción, los antihistamínicos pueden ser necesarios para reducir el prurito y las
lesiones cutáneas. No obstante, se necesitan terapias adicionales para los pacientes que experimentan
síntomas de anafilaxia con manifestaciones respiratorias o cardiovasculares (ver tratamiento de la anafilaxia).
En los pacientes con riesgo de anafilaxia debe prescribirse adrenalina para autoinyección.

4. ALERGIA A FÁRMACOS.
NOTA: A pesar de saltárselo todo, esto dijo que sí que era IMP.

3.1. MECANISMOS GENERALES.

Algunos medicamentos, como la insulina y la quimiopapaina, son moléculas grandes e inducen una
respuesta inmune por sí misma. Estos antígenos "completos" son reconocidos como no propios y
procesados por las células presentadoras de antígenos. Sin embargo, el reconocimiento de moléculas
pequeñas como los fármacos por las células B y T se explica por el concepto hapteno. Los haptenos son
pequeñas moléculas químicamente reactivas (en su mayoría <1 kDa) que pueden unirse covalentemente a
diferentes proteínas o péptidos más grandes. Solo mediante esta modificación, una molécula pequeña se
vuelve antigénica. Esto puede afectar a las proteínas autólogas solubles (albúmina), a las proteínas unidas a
las células (integrinas) o al péptido incrustado en la molécula del complejo de histocompatibilidad principal
(MHC). Como consecuencia de estas modificaciones, se forman muchos antígenos diferentes que inducen
diferentes tipos de respuestas inmunes, conduciendo a una gran heterogeneidad de imágenes clínicas. Esto
hace que a los haptenos se les conozca como los grandes simuladores.
El mecanismo por el que se produce la sensibilización puede ser:

1. Haptenos (como lo que ocurre en la penicilina).

Los antígenos de penicilina (bolitas azules) son capaces de comportarse
como haptenos, uniéndose a proteínas (hélices) que actúan como
carriers y transformándose en antígenos completos. También pueden
unirse a moléculas de clase I o II del MHC en el caso de la célula
dendrítica. Así presentan el Ag y se estimulan los linfocitos Th0,
sintetizándose anticuerpos.
Se puede usar el propio fármaco para el diagnóstico.

Ampliación: Un hapteno típico es la penicilina G, que se une

covalentemente a grupos ε-amino sobre los residuos de lisina dentro de
las proteínas solubles o unidas a las células, modificándolas y
desencadenando reacciones mediadas por células B y T. El hapteno
puede unirse también directamente al péptido inmunogénico
presentado por la molécula del MHC. En este caso, no se requiere
procesamiento.

2. Prohaptenos. Las que ocurren en el sulfametoxazol. El hapteno no es la propia droga o fármaco, sino
un metabolito de este y estos productos son los que se unen a esas estructuras del complejo mayor de
histocompatibilidad. Se usa el metabolito para el diagnóstico, no el propio fármaco.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

Por tanto, la hipótesis del prohapteno propone que un fármaco,

químicamente inerte, puede transformarse en reactivo tras ser
metabolizado.
El sulfametoxazol no es químicamente reactivo por sí mismo, pero se
transforma en inmunogénico tras el metabolismo intracelular. El
metabolismo dependiente del citocromo p450 produce sulfametoxazol-
hidroxilamina, que puede encontrarse en la orina y es transformado
fácilmente mediante oxidación en sulfametoxazol-nitroso altamente
reactivo. Este último producto es altamente reactivo químicamente y se
une covalentemente a proteínas/péptidos formando neoantígenos. Los
efectos colaterales son mediados por anticuerpos y/o células T.

Además, esta transformación puede ocurrir exclusivamente en el hígado o

riñón, induciendo una hepatitis aislada o una nefritis intersticial.

Concepto p-i. Recientemente se ha elaborado una tercera alternativa, que

consiste en una interacción del fármaco directamente con receptores
inmunes específicos de las células T (TCRs), sin ser presentado
previamente. Esta interacción puede conducir a estimulación selectiva de
las células T, similar a la activación por el péptido del MHC, por lo que las
reacciones pueden aparecer ya con la primera dosis. Este proceso no
requiere biotransformación a un compuesto químicamente reactivo y, por
tanto, no se requiere la generación de una respuesta inmune fármaco
(hapteno)-específica frente al complejo hapteno-carrier.

Este mecanismo es muy reciente y ha contribuido a aclarar muchas dudas

en el contexto de infecciones víricas crónicas como el VIH, pues son muy
proclives a tener reacciones de sensibilidad a fármacos. El proceso ocurre
sobretodo cuando las células T que han sido sobreestimuladas por
exposiciones antigénicas repetidas, generalmente a virus (Ej.: infección por
VIH).

Tras la unión del fármaco al TCR (T cell receptor), es necesaria una interacción adicional del MHC con
el TCR para la activación completa. Se asume que el fármaco activa células T de memoria previamente
primadas con una cierta especificidad peptídica y un más bajo umbral de reactividad que las células T
nativas. Este umbral pudiera bajarse más mediante una estimulación inmune máxima de las células T,
como ocurre durante la infección generalizada por virus del herpes o por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), pero también durante las exacerbaciones de las enfermedades
autoinmunes. Esto podría explicar la alta prevalencia de hipersensibilidad a fármacos en estas
enfermedades.

El concepto p-i cambió radicalmente la comprensión de las reacciones de hipersensibilidad inducidas

por fármacos, pues puede explicar algunos hallazgos inusuales de la hipersensibilidad a fármacos, que
no se explican mediante el concepto del hapteno. De acuerdo con el concepto p-i, los síntomas son la
consecuencia de una reacción farmacológica por parte de las células inmunocompetentes y no el
resultado de una respuesta inmune específica.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

Esto puede explicar:

- La aparición de los síntomas tras el primer contacto con el fármaco, sin una fase de sensibilización.
- El riesgo más alto de hipersensibilidad a fármacos en las infecciones víricas generalizadas.
- Algunos hallazgos peculiares in vitro e in vivo de las respuestas inmunes desencadenadas por
fármacos, que son reminiscentes de la estimulación por superantígenos más que de una
respuesta inmune coordinada que conduce a una sobreestimulación masiva.

3.2. CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES INMUNES A FÁRMACOS.

Las reacciones alérgicas a fármacos pueden clasificarse, al menos teóricamente, en cuatro tipos de acuerdo
con los mecanismos de la clasificación de Gell y Coombs que las producen.

REACCIONES DE TIPO I.
Son el resultado de una respuesta mediada por anticuerpos IgE, que inducen reacciones de
hipersensibilidad inmediata.
Tras la sensibilización a un fármaco, las exposiciones posteriores al mismo conducen a
que el complejo antígeno-hapteno multivalente establezca uniones cruzadas entre la
IgE unida a los mastocitos y basófilos, lo que conduce a la liberación de mediadores
preformados (como la histamina) y a la producción de mediadores sintetizados de
novo (como los leucotrienos).

La anafilaxia, angioedema, broncoespasmo o urticaria debidas a alergia a penicilina

son las respuestas mejor conocidas de esta categoría, como vemos en la imagen.

REACCIONES DE TIPO II.

Estas reacciones son mediadas por anticuerpos IgG y posiblemente por IgM, dirigidos frente a antígenos
localizados en la superficie de la célula modificados por el fármaco, que desencadenan citotoxicidad
mediada por el complemento.
Estas respuestas inducen citopenias, como la anemia hemolítica Coombs-positiva, en la que el fármaco o su
metabolito se une a la membrana del hematíe.
El anticuerpo dirigido frente al fármaco o frente a antígenos alterados de la membrana celular se une a su
diana, conduciendo a la fijación de complemento y a la subsiguiente lisis celular. Reacciones similares
pueden ocurrir en muchos tejidos, incluyendo la piel. Alternativamente, los complejos inmunes fármaco-
anticuerpo pueden formarse y adherirse a las membranas celulares, conduciendo también a la fijación del
complemento y lisis celular.

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IMAGEN: Mecanismos de la sensibilidad tipo II a fármacos. La destrucción celular mediada por complemento
puede ocurrir por varios mecanismos: (I) El fármaco se liga covalentemente a la membrana celular del
huésped y el anticuerpo IgG anti fármaco se une entonces al fármaco y activa el complemento. (II) El
fármaco circulante y el anticuerpo forman inmunocomplejos que se unen a las membranas celulares y
activan la cascada del complemento. (III) El fármaco se une a la membrana celular pero la respuesta inmune
se dirige frente a la célula del huésped alterada; se producen anticuerpos que se unen a la célula (incluso en
ausencia del fármaco) y pueden activar el complemento.

REACCIONES DE TIPO III.

Estas reacciones se generan a través de la formación de inmunocomplejos. El tamaño de los
inmunocomplejos determina su lugar de depósito tisular y el daño inmune resultante.
El ejemplo clásico es la enfermedad del suero, con afectación de la piel, articulaciones y sistema linfoide.
Otros ejemplos de este tipo de reacción son la fiebre medicamentosa, las nefritis y las vasculitis.

IMAGEN: Rash vasculítico inducido por un hipoglucemiante oral: Este es un ejemplo de reacción tipo III de
Gell y Coombs.

REACCIONES DE TIPO IV.

La clasificación original de Gell y Coombs se estableció antes de disponer de un detallado análisis de los tipos
y funciones de las células T. Posteriormente, la investigación inmunológica ha demostrado que los tres tipos

18
INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

de reacciones dependientes de anticuerpos (tipos I a III) requieren la implicación de las células T Helper.
Además, las células T pueden orquestar diferentes formas de inflamación. En consecuencia, las reacciones
tipo IV mediadas por células T se han subclasificado en cuatro diferentes tipos (IVa, IVb, IVc y IVd), como se
muestra en la siguiente figura.

Esta subclasificación tiene en cuenta las diferencias en la producción de citocinas por parte de las células T e
incorpora por tanto la diferenciación generalmente aceptada de células T en Th1 y Th2; incluye también la
actividad citotóxica de las células T CD4 y CD8 y enfatiza la participación de diferentes células efectoras
como los monocitos (IVa), eosinófilos (IVb) o neutrófilos (IVd), que producen la inflamación y el daño tisular.

Las reacciones de tipo IV son reacciones de hipersensibilidad retardada que se manifiestan

mayoritariamente en forma de dermatitis o hepatitis.

3.3. REACCIONES PSEUDOALÉRGICAS (ANAFILACTOIDES) A FÁRMACOS.

Estas reacciones merecen una mención especial, pues a menudo se asemejan clínicamente a las reacciones
tipo I, pero no se generan por mecanismo inmunológico.

El problema de las reacciones a la aspirina ha cobrado importancia debido a su alta tasa de reactividad
cruzada con los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) de uso común.
Se estima que el 20-30% de los adultos con asma, pólipos nasales o urticaria crónica sufren empeoramiento,
rinitis, broncoespasmo o urticaria tras la administración de aspirina.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

El mecanismo propuesto para estas reacciones consiste en un bloqueo del metabolismo del ácido
araquidónico a través de la vía de la 5-lipooxigenasa, con la consiguiente generación de cisteinil-
leucotrienos y reducción de la síntesis de prostaglandina E2.

Los medios de contraste iodados generalmente inducen reacciones anafilactoides, que se deben a su
capacidad para generar la liberación de mediadores por los mastocitos y basófilos, pero sólo
excepcionalmente obedecen a un mecanismo IgE-mediado. Otro ejemplo de este tipo de reacciones
anafilactoides es la tos y el angioedema originados por los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (ACE: Angiotensin-Converting Enzyme).

a. DIAGNÓSTICO.

En primer lugar, mediante la anamnesis hay que tener una respuesta adecuada para estas preguntas:

• ¿Realmente es una reacción a fármacos o es un epifenómeno (por consecuencia de la propia

enfermedad que padece y no del fármaco)?
• ¿Qué mecanismo es el más probable?
• ¿Qué fármaco lo ha producido? Lo más eficaz es sospechar del último fármaco que el paciente haya
tomado.

Los síntomas pueden ser extremadamente heterogéneos, y en un paciente con síntomas raros, una reacción
de hipersensibilidad a las drogas debe incluirse siempre en el diagnóstico diferencial.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y MECANISMO.

La hipersensibilidad a fármacos se sospecha a menudo cuando aparece un rash cutáneo. El diagnóstico
diferencial de este rash incluye los exantemas víricos, ocasionalmente otras infecciones, alergia a alimentos
y una reacción injerto contra huésped. El prurito, la eosinofilia y la reciente introducción de un fármaco
nuevo sugieren que el cuadro pueda deberse a alergia a un fármaco.

Es importante documentar la severidad de la reacción, pues esto puede determinar si el fármaco puede
administrarse de nuevo. Debe prestarse especial atención al tipo y extensión de los síntomas cutáneos, la
afectación de áreas mucosas, el aumento de los nódulos linfáticos, la fiebre y los síntomas subjetivos como
el malestar, pues esto puede indicar afectación de órganos internos. Una piel dolorosa y un signo de
Nikolsky positivo pudieran sugerir la presencia de una reacción bullosa cutánea grave, que puede
desarrollarse en horas. Deben conocerse los signos de riesgo.
Los signos de riesgo son:
• Extensión y tipo de lesiones cutáneas.
• Afectación de mucosas.
• Síntomas sistémicos (fiebre, malestar general…)
• Linfadenopatías o hepatoesplenomegalia.
• Si junto a esto, identificamos eosinofilia en sangre, elevación de enzimas hepáticos y de reactantes de
fase aguda, nos encontramos ante una situación de extrema gravedad denominada síndrome DRESS
(rash con eosinofilia y síntomas sistémicos).

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

Como se ha comentado previamente, diferentes mecanismos pueden conducir a síntomas de

hipersensibilidad a fármacos. Estos deben diferenciarse, pues necesitan métodos diagnósticos
individualizados y pueden tener un pronóstico distinto; la combinación de síntomas y el curso temporal
habitualmente ayuda a diferenciarlos. Las reacciones inmediatas comienzan <1 hora después de la
administración del fármaco y habitualmente son IgE-mediadas (o debidas a liberación de mediadores por
los mastocitos inducida por el fármaco). Ocasionalmente ocurren reacciones IgE-mediadas al cabo de más de
1 hora de la administración del fármaco. Los síntomas típicos son la urticaria y la anafilaxia. Las reacciones
tardías comienzan >12 horas después de la administración del fármaco y son generalmente no IgE-
mediadas, pero implican inflamación orquestada por células T o reacciones IgG-mediadas. En los individuos
muy sensibles, los síntomas pueden comenzar tan pronto como 2-4 horas después de la administración del
fármaco; cuanto mayor es el número de células T específicas frente al fármaco, más rápidamente pueden
aparecer los síntomas.

Las investigaciones de laboratorio pueden también ayudar a determinar la severidad de la reacción. En las
reacciones agudas más intensas, deben determinarse los niveles de triptasa, de manera óptima entre 2 y 4
horas después del acmé de la reacción, para confirmar la implicación de los mastocitos. El análisis debe
repetirse más tarde (>2 días) para descartar un nivel de triptasa constitutivamente elevado (mastocitosis).
Estas determinaciones son particularmente importantes si se sospecha anafilaxia durante la anestesia,
donde el único signo de la anafilaxia pudiera ser la parada cardiaca sin síntomas cutáneos.
En las reacciones tardías, un recuento diferencial de células sanguíneas puede poner de manifiesto la
presencia de linfocitos activados y eosinofilia, que es frecuente en la hipersensibilidad a fármacos. La
determinación de enzimas hepáticos (GOT, GPT, fosfatasa alcalina, γGT) debe realizarse en los pacientes con
síntomas sistémicos, en aquellos con afectación cutánea extensa o cuando se sabe que los fármacos
implicados pueden producir rash cutáneo con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) o cuando
se detecten síntomas de hepatitis/colestasis.

IDENTIFICACIÓN DEL AGENTE CAUSAL.

Las preguntas importantes son:
- ¿Qué fármacos se tomaron y desde cuándo?
- ¿Se incrementó la dosis?
- ¿Hay medicación concomitante y puede esta interferir con el metabolismo del fármaco?
- ¿Cuál fue la indicación para la que se administró el fármaco?
- ¿Han ocurrido reacciones similares previamente, relacionadas o no con fármacos?

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INMUNOLOGÍA (Prieto) ALBA 11/02/2016

La revisión de la literatura, así como la consulta a páginas o compañías farmacéuticas pueden proporcionar
información acerca de los efectos colaterales conocidos de un fármaco concreto. En muchas situaciones, la
historia clínica y estas informaciones pueden permitir obtener una impresión concluyente acerca de la
relación entre el fármaco y la reacción. No obstante, muchos pacientes han tomado varios fármacos y la
historia sólo puede ser insuficiente. En estos casos, puede estar justificado realizar más pruebas, aunque a
menudo estas no están adecuadamente validadas.

Las pruebas cutáneas y las determinaciones in vitro para el diagnóstico de la alergia a fármacos son difíciles
de estandarizar. A pesar de esto, estas pruebas se utilizan a menudo, pero es importante tener en cuenta
dos conceptos:
1. Estas pruebas sólo complementan la información obtenida mediante la historia clínica.
2. Su sensibilidad generalmente es baja, por lo que un test positivo puede tener más valor que uno
negativo, pues este último hallazgo generalmente no descarta alergia al fármaco.

Para el estudio de las reacciones inmediatas puede utilizarse tanto el prick como las pruebas intracutáneas.
En el caso de la sospecha de alergia a penicilina, estas pruebas se utilizan ampliamente. Para formar
determinantes repetitivos capaces de establecer enlaces cruzados entre dos moléculas de IgE unidas al FcεRI,
el fármaco se utiliza unido a polilisina. Puede también testarse el producto original (ej, amoxicilina), que
frecuentemente produce pruebas cutáneas positivas per se en sujetos sensibilizados. La sensibilidad de estos
test es controvertida; estudios antiguos realizados en USA sugerían una sensibilidad del 95%, pero
investigaciones más recientes realizadas en España han encontrado una sensibilidad de solo el 70%.

Entre las determinaciones in vitro para el estudio de las reacciones inmediatas se incluye la identificación de
IgE específica. No obstante, la sensibilidad de las determinaciones in vitro para detectar IgE específica frente
a fármacos es bastante baja.

El test de transformación de linfocitos (TTL) se basa en la activación y proliferación de las células T

cultivadas en presencia del fármaco. La interpretación de los resultados del mismo es problemática y su uso
no se ha establecido en clínica.
Las pruebas de provocación (administrar el fármaco sospechoso en dosis progresivamente crecientes) se
consideran el estándar oro para el diagnóstico. Resultan útiles para el estudio de las reacciones inmediatas,
pero menos para las denominadas reacciones tardías.

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b. TRATAMIENTO.

1. Eliminar el fármaco sospechoso y los que reaccionen cruzadamente (fármacos estructuralmente

similares al sospechoso).
2. Proporcionar la lista de fármacos alternativos al fármaco en cuestión.
3. Tratamiento sintomático de las manifestaciones dependiendo de la gravedad.
4. Premedicación (administrar protección antes de volverse a exponer al fármaco), si el fármaco debe
readministrarse:
- Contrastes iodados. Si el paciente necesita una nueva prueba que requiere contraste, es
necesario administrar premedicación.
- Quimioterapia antitumoral.
5. Desensibilización o inducción de tolerancia:
- Beta-lactámicos.
- AINES.
- Trimetropin-sulfametoxazol. En el caso de que el paciente
- Antineoplásicos: cis-platino. necesite el fármaco sí o sí.

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INMUNOLOGÍA ALBA 7/02/2016

TEMA 12- BASES MOLECULARES DE LA

RESPUESTA INMUNITARIA Y DE LA
TOLERANCIA
1. MECANISMOS QUE DESENCADENAN LA ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE.
1.1. INTEGRACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE: LA ESTIMULACIÓN DE LAS CÉLULAS Th0 ES EL
PASO DETERMINANTE.

La respuesta inmune adaptativa es una integración de toda una serie de procesos que van desde:

• La entrada en contacto de un antígeno con nuestro el organismo

desencadena una respuesta inmune.
• El antígeno es captado y procesado por una célula presentadora
de antígeno (APC) que presentará dicho antígeno asociado al
MHC-II. (La CPA puede presentar simultáneamente varios
epítopos y varios Ag).
• La primera célula que recibe la señal se llama cooperadora o
helper, y antes de haber sido diferenciada se denomina célula de
fenotipo Th0. Dependiendo de la CPA que actúe y las señales que
libere, esta primera célula Th0 (que posee el receptor de antígeno
TCR adecuado para reconocer a dicho antígeno) se expande y se
diferencia a Th1 o Th2.

o Desde el punto de vista morfológico no se pueden

distinguir las Th1 de las Th2, son idénticas.
o La diferencia entre Th1 y Th2 estriba en las citoquinas producidas por cada una de estas
células:
§ La presencia de IFNγ es inhibidor de la presencia de Th2.
§ IL-4 estimula el fenotipo Th2 y no el Th1.

• Los Th1 están implicados en la activación de CD8+, Tc y de macrófagos: RESPUESTA CELULAR.

• Los Th2 están implicados en la RESPUESTA HUMORAL. Solo cuando existen suficientes células Th2
que reconozcan a un antígeno cabe esperar una expansión importante de células B que también
reconozcan a dicho antígeno.
• Parte de los linfocitos Th se quedan como células de memoria, lo cual significa que no completan
todo el proceso de diferenciación, están latentes y mantienen la especificidad de reconocimiento
de antígeno, susceptibles de ser activadas cuando se entre en contacto con el mismo antígeno de
nuevo.

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La clave es pues, la activación de las células que constituyen el trípode de la RI:

o CPA
o Linfocitos Th1 y Th2
o Células B.

Los puntos 1.2 y 1.3 están en el Power y se comentaron, pero no aparecían en los apuntes de otros años
así que no creo que sean muy importantes, pero los dejo por si acaso.

1.2. RESPUESTAS INMUNES TIPO 1 Y 2. HIPÓTESIS UNIFICANTE.

- A comienzos del siglo XX, hubo un debate fundamental en inmunología infecciosa: ¿las células
fagocíticas son la clave para la protección contra la infección, o lo son los anticuerpos humorales?
Posteriormente, ambas teorías se han unificado.

- Existe una relación inversa entre el grado en que una determinada dosis de antígeno provoca la
producción de anticuerpos o la hipersensibilidad de tipo retardado. Las respuestas inmunes mediadas
por células (respuesta celular) tienden a ser predominantes con una concentración de antígeno más baja,
mientras que una concentración mayor tiende a estimular la respuesta humoral.

- La inmunidad tipo 1 y tipo 2 no son estrictamente sinónimos de inmunidad celular y humoral, porque
las células Th1 también estimulan niveles moderados de producción de anticuerpos, mientras que las
células Th2 suprimen activamente la fagocitosis. Para la mayoría de las infecciones, la inmunidad tipo 1
es protectora, mientras que las respuestas tipo 2 ayudan con la resolución de la inflamación mediada
por células.

1. La inmunidad tipo 1 es la respuesta predeterminada a todas las infecciones por inóculos normales de
microbios intracelulares o fagocitables que se producen en huéspedes no inmunosuprimidos. La
respuesta inmune tipo 1 elimina tales patógenos, disminuyendo así la estimulación antigénica adicional.
Además, los linfocitos T cambian naturalmente de la producción de citocinas tipo 1 a la producción de
citocinas tipo 2 a medida que progresan a través de múltiples divisiones celulares. Por lo tanto, con el
tiempo una respuesta inmune tipo 1 tenderá a convertirse en una respuesta tipo 2.

Sin embargo, con la estimulación antigénica persistente (por ejemplo, si la respuesta inmune tipo I
nunca puede eliminar completamente la infección) la estimulación continua de las células T puede
inducir respuestas crónicas tipo 1, lo que lleva a la destrucción del tejido del huésped.

2. La inmunidad tipo 2 es la respuesta predeterminada a las infecciones por patógenos extracelulares

grandes que no pueden fagocitarse, como los helmintos. Esta inmunidad se desarrolla naturalmente con
el tiempo a partir de las respuestas inmunes tipo 1. Sin embargo, en pacientes que tienen un exceso de
estimulación simpática antes de la infección (exceso de glucocorticoides o niveles altos de estrógenos o
progestina), tienen deficiencia de IL-2 debido a ciclosporina o FK-506, o son inoculados por una carga
microbiana abrumadora, la respuesta habitual de tipo 1 se suprime y en su lugar se produce una
respuesta de tipo 2.

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1.3. EFECTOS DE LAS CÉLULAS TH1 Y TH2

Las células Th1 son los principales reguladores de la inmunidad tipo 1. La citocina principal responsable de su
efecto proinflamatorio es IFN-γ, el cual:

- Estimula la fagocitosis, el estallido oxidativo y la muerte intracelular de microbios.

- Regula al alza la expresión de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
clase I y clase II en una variedad de células, estimulando así la presentación del antígeno a las células
T.
- Induce a otros tipos de células, como las células endoteliales, queratinocitos y fibroblastos, a
secretar citocinas proinflamatorias, como TNF-alfa y citocinas quimiotácticas (quimiocinas).
- Las quimiocinas estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales e
inducen la retracción de estas y la relajación vascular del músculo liso. El resultado es la
acumulación de sangre en vasos dilatados, facilitando la diapédesis de los leucocitos hacia áreas de
peligro y permitiendo el reclutamiento de células inmunes innatas y opsoninas en el intersticio.

Por lo tanto, las células Th1 representan los cuatro signos cardinales de inflamación: rubor (enrojecimiento),
tumor (hinchazón), dolor y calor.

Por el contrario, las células Th2 activan la proliferación de células B y la producción de anticuerpos y el
cambio de una clase de anticuerpo a otro, estimulando altos títulos de producción de anticuerpos, a través
de citocinas específicas, en particular, IL-4, IL-10 e IL-13. De hecho, el cambio de clase de IgG a IgE no puede
ocurrir sin la presencia de IL-4 o IL-13, lo que hace que la producción de IgE sea un bioensayo perfecto para
la presencia de células Th2 in vivo.

- IL-5 es una potente citocina hematopoyética que estimula la producción de eosinófilos en la médula
ósea, así como la activación y quimiotaxis de eosinófilos y basófilos, mientras que IL-9 es el factor
hematopoyético y estimulante equivalente para los mastocitos.
- Es interesante que IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 han sido fuertemente implicadas en reacciones alérgicas y
atópicas, así como en causar la inflamación de las vías respiratorias que se observa en el asma y la
enfermedad reactiva de las vías respiratorias.

A diferencia de la inflamación estimulada por las citocinas tipo 1, la inflamación mediada por el tipo 2 se
caracteriza por la infiltración de tejido eosinofílico y basófilo, así como por la desgranulación extensa de
mastocitos.

1.4. ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS Th

Las células o linfocitos Th en primera instancia tienen el fenotipo Th0 que es el fenotipo que tienen cuando
todavía no han entrado en contacto con antígenos y no se han diferenciado. Estas células se encuentran en
los ganglios regionales, donde llegan las células presentadoras de antígenos (APC) y producen la
diferenciación de los linfocitos Th0 en Th1 y Th2. Las células Th0 presentan las características de ambos tipos
de células. Estos dos fenotipos Th1 y Th2 son morfológicamente iguales y por tanto no los podemos
distinguir morfológicamente, pero se diferencian en que producen citoquinas diferentes (aunque también
producen algunas comunes). Th1 secreta fundamentalmente IL-2, IFN-gamma y TNF, mientras que Th2
secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 y TGF-beta. Estas citoquinas constituyen señales o factores
reguladores para otras células:

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- Citoquinas comunes:
• IL-3
• GM-CSF

- Citoquinas específicas:
• De TH1:
- IL-2
- IFN-g
- TNF-a
- TNF-b
• De TH2:
- IL-4
- IL-5
- IL-6
- IL-9
- IL-10
- IL-13
- TGF-b

Algunas citoquinas tienen otras funciones a parte de la pro-inflamatoria, como por ejemplo la IL-6 que es el
factor determinante de la maduración de los linfocitos B a células plasmáticas. La diferenciación es
excluyente, es decir, las citoquinas específicas de cada grupo actúan inhibiendo la diferenciación hacia el
fenotipo opuesto. Las citoquinas de Th1 inhiben o dificultan la diferenciación en Th2 y su proliferación y
viceversa. Hay factores diferentes que condicionan la decantación hacia un tipo u otro, pero nunca hay una
respuesta absoluta Th1 o Th2.

Para la estimulación y diferenciación en los tipos Th1 y Th2, se requieren señales derivadas de las células
dendríticas, que son las que presentan el antígeno a la célula:

• SEÑAL 1: la derivada del antígeno, procesado por la célula CPA, y que se expone al exterior de la
célula, asociada al MHC II y que es reconocida por el TCR. Es decir, el receptor que tiene ese
linfocito Th0 debe reconocer al antígeno que le es presentado para poder iniciar el proceso de
diferenciación. Por tanto, esta señal dependerá de un receptor TCR en el linfocito capaz de
reconocer a dicho antígeno. Sin embargo, esta señal no es suficiente, sino que requiere de otro
tipo de señal porque si no, no habrá respuesta de tipo T.

• SEÑAL 2 (o co-estimuladora):
- Tiene que ver con las moléculas que se expresan en las células presentadoras de antígenos
(células dendríticas) y que son reconocidas por el linfocito T.
- Esta señal es la que va a condicionar la diferenciación del linfocito T. A grandes rasgos, según
como se presente, podemos tener dos situaciones. Una es la de presentación del patógeno
(pro-inmunógena o estimuladora) y otra de inducción de tolerancia, ya que hay algunos
procesos que no representan un problema como, por ejemplo, los antígenos propios. Si
hubiera una respuesta contra ellos, se darían las enfermedades autoinmunes. De la misma
manera, si se reacciona contra un antígeno banal como, por ejemplo, el níquel de un piercing,
se daría una reacción de hipersensibilidad. Por tanto, cómo se presente la señal es
importante. Para que se dé la señal pro-inmunógena hacen falta procesos co-estimuladores
adicionales.

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INMUNOLOGÍA ALBA 7/02/2016

- Esta señal está mediada principalmente por las proteínas CD80/86 y CD28, expresadas por las
células dendríticas tras la unión de PRRs (pattern recognition receptors) y TLRs (toll-like
receptors), especializados en detectar la infección mediante el reconocimiento de PAMPs
(patrones moleculares asociados a patógenos).
- Si no se expresaran tales proteínas, el estímulo sobre la célula T sería insuficiente.

Simplificando, hace falta una segunda señal “de alarma” asociada que se ponga en marcha como
consecuencia del reconocimiento de ciertos patrones que son característicos de los agentes infecciosos.
Al detectar estos patrones, la célula dendrítica interpreta que no solamente son extraños, sino
peligrosos. Esto es IMP, pues no todo lo que no se conoce hay que atacarlo. Extraño no significa
peligroso.

• SEÑAL 3: mediada por factores solubles o ligandos de membrana (citoquinas), tales como la IL-12 y
la quimiocina CCL2, que producen las células dendríticas y que promueven el desarrollo de células
Th1 o Th2 respectivamente, así como su expansión clonal. Son señales que actúan sobre unas
terceras células. La naturaleza de la señal 3 depende de la activación de PRRs particulares o de
factores de transcripción. De esta forma, conseguimos que la activación sea eficaz, y conseguimos
así un mayor número de células T que respondan ante el antígeno.

Estas citoquinas son determinantes para que predomine un tipo de respuesta u otro. Esto explica por qué
ciertos tipos de antígenos emiten una respuesta que es fundamentalmente celular y otros tipos de antígenos
emiten una respuesta fundamentalmente humoral.

Como hemos dicho previamente, las diferenciaciones que se producen mediante estas señales son
excluyentes, es decir, cuando se produce la activación de una población de células Th0 no se produce un
equilibrio y se producen la mitad de Th1 y la mitad Th2, sino que predominará una respuesta u otra. Este
fenómeno es debido a que las citoquinas que produce el fenotipo Th2 inhiben la producción del fenotipo
Th1, y viceversa.

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Th2 libera IL-10 que inhibe la diferenciación hacia Th1.

Th1 libera IFNγ que inhibe la diferenciación hacia Th2.

Si la respuesta que predomina es la Th2, la propia

liberación de IL-10 dificulta la expansión de Th1. Si
predomina Th1, sería el IFN gamma el que dificultaría la
proliferación de las Th2.

La respuesta inmune acaba siendo predominante Th2 o

Th1, dependiendo del comportamiento de las mismas.

Ahora sabemos las señales que hacen falta para la diferenciación de los linfocitos Th0 y por qué predomina
solo un fenotipo en esa diferenciación, pero ¿de qué depende que se produzca la diferenciación hacia un
fenotipo u otro? ¿Por qué hay veces que un determinado antígeno produce un tipo de respuesta más celular
y otro más humoral? Las razones por las que la estimulación deriva a Th1 o Th2 no son conocidas con
precisión, pero está claramente influenciado por algunos factores: la naturaleza del antígeno, el tipo de
infección y la vía de administración, que influyen en la diferenciación hacia Th1 o Th2.

• Antígenos solubles, que tienen un número elevado de epítopos (determinantes antigénicos), y

administrados por vía parenteral, resultan en la predominancia de Th2 frente a Th1.
• Antígenos intracelulares (antígenos virales) favorecen Th1, mientras que los extracelulares y
solubles (antígenos bacteriales) favorecen Th2.
• La mayor parte de las vacunas que nos administran se traducen en la producción de anticuerpos.
Cuando vacunamos, lo hacemos tratando de provocar la respuesta en la que predomine TH2. Las
vacunas eficaces son aquellas que previenen la infección, introduciendo anticuerpos que sean
neutralizantes del antígeno o agente infeccioso. De esta forma, si volviéramos a entrar en contacto
con él, se bloquearía su proliferación en el organismo.
• Además, como vemos en la foto de la derecha, las citoquinas IL-12 e IL-4 son los factores
determinantes en la inducción de las Th0 hacia la polarización Th1 o Th2.

El mismo antígeno administrado de forma distinta podría provocar una respuesta inmune diferente. En
otros antígenos, por sus características (sobre todo la solubilidad), predomina un tipo de respuesta
humoral.

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Por ejemplo, cuando nos pinchan un antígeno soluble de una proteína de la cápside de un virus en forma de
vacuna, tenemos una respuesta fundamentalmente tipo Th2 con producción de anticuerpos contra esa
proteína (R. humoral) y no tanto células de tipo Tc (R. celular). Sin embargo, al entrar en contacto con el
virus en su totalidad, el tipo de respuesta que aparece es de tipo Tc.

En resumen, los 5 factores que regulan la polarización de Th0 hacia células maduras Th1 o Th2 son:

1. Dosis, tipo y ruta de administración del antígeno.

2. La presentación del antígeno y quién lo presenta (puede ser presentado por diferentes tipos de
células dendríticas).
3. La fuerza de la señal.
4. El entorno de citoquinas en el cual el reconocimiento (después) y las acciones efectoras del sistema
inmune tienen lugar.
5. La presencia de hormonas inmunológicamente activas.

De todos estos factores, el de mayor efectividad es el entorno de citoquinas que rodea a la célula Th0
activada.

1.5. ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS Tc

Un concepto que debemos tener claro antes de ver su activación es que una célula Tc no actúa sobre el
patógeno, sino que actúa sobre células de nuestro organismo que han sido infectadas por un patógeno y su
acción está restringida por los antígenos de histocompatibilidad, de forma que solo puede actuar sobre
nuestras propias células.

La captación, procesamiento y presentación de un antígeno por una célula presentadora profesional,

asociada a CMH-I, resulta en la estimulación y expansión clonal de las células Tc. Esas células Tc, cuando
reconozcan antígenos asociados a CMH-I pero presentados por células no-profesionales, las atacarán y
destruirán. Las destruyen a través de perforinas, de citoquinas citotóxicas, etc.

Todas las células de nuestro organismo presentan antígenos mediante MHC-I, pero sólo algunas
especializadas mediante MHC-I y MHC-II, como las células dendríticas. Los linfocitos T citotóxicos reconocen
a los antígenos de una forma ligeramente diferente. Son células efectoras (pueden atacar dianas) y el
reconocimiento de los antígenos lo hacen a través de CD8, que interacciona con el MHC de tipo I, de manera
que para que un Tc pueda reconocer un antígeno, la presentación del mismo tiene que ser asociada a
proteínas de MHC de clase I.

Aspectos a tener en cuenta:

• Dos diferencias con la forma de activación anterior:

La forma con la que reconoce el TCR requiere asociación a MHC de clase I. Además, las T citotóxicas
pueden actuar de dos maneras diferentes, es decir, tienen un comportamiento dual según se le
presente el antígeno: pueden expandirse o pueden actuar como células efectoras:

o Cuando se lo presenta una CPA profesional (dendrítica), el linfocito Tc se expande y

multiplica.
o Cuando el antígeno asociado a MHC de clase I es presentado por una célula somática del
organismo que no es CPA profesional, el resultado es el ataque del linfocito Tc a quien
se lo ha presentado, destruyéndola.

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INMUNOLOGÍA ALBA 7/02/2016

• Las CPAs profesionales pueden presentar

antígenos bajo las dos modalidades (MHC
de clase I y II). Se llaman profesionales
porque aparte de tener tienen MHC de
Clase I (presentes en casi todas las células
somáticas) también presentan antígenos
asociados al MHC de clase II.

ESTIMULACIÓN Y ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS TC POR CÉLULAS DENDRÍTICAS Y TH1

• La correcta estimulación de los linfocitos Tc requiere la expresión de

CD80 y CD86 (co-estimuladores), esta señal puede ser reemplazada por
las citoquinas liberadas por células Th1 al reconocer el antígeno, lo que
ocurre en ganglios y en el bazo.
• La célula dendrítica es capaz de expresar antígenos asociados a clase I y
II y es un potente estimulador de las Tc, así como de Th1.
• De esta manera la célula dendrítica estimula a las Tc que se expandirán
clonalmente.
• Tc expresa receptor de IL-2, al tiempo que Th1 genera IL2.
• Ambas señales IL-2 y antígeno MHC-I estimulan la proliferación de Tc.
Cuando un linfocito Tc reconoce un antígeno presentado por MHC-I en el caso
de una célula normal la destruirá porque significa que está infectada, pero si es
una CPA profesional como las células dendríticas la presentación de un
antígeno por MHC-I supondrá la proliferación de los linfocitos Tc, pero para ello
requerirá además de la presentación del antígeno por la célula dendrítica una
señal co-estimuladora, la cual es la IL-2 en este caso. Esta citoquina será
producida por las células Th1 que a su vez habrán sido activadas mediante la
misma célula dendrítica, pero mediante la presentación del antígeno por MHC-
II, ya que como hemos dicho la célula dendrítica expresa ambos MHC y es en
este proceso donde reside la importancia de esa doble expresión de las CPAs
profesionales.

1.6. ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B

1. Una célula B, cuando entra en contacto con un antígeno, lo reconoce a través de su anticuerpo de
membrana (cada célula B tendrá el suyo propio para reconocer antígenos diferentes). Cuando lo
reconoce, lo internaliza y lo expresa asociado a moléculas del MHC-II, pero no se producirá
proliferación ni diferenciación de esa célula B. Esto es debido a que, para que se produzca la
diferenciación, requiere de la colaboración de un linfocito T helper, concretamente Th2 (como
hemos mencionado al principio, implicado en respuesta humoral, y Th1 en respuesta celular).

2. Lo que ocurre es que ese antígeno expresado por la célula B es reconocido también por el linfocito
Th2 a través de su TCR. Este linfocito Th2 proviene a su vez de un clon que se expandió como
resultado de una anterior activación por una CPA.

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3. Además de esta interacción entre el MHC-II-antígeno-TCR, el linfocito B expresa el factor B7 que es

un co-estimulador y la célula Th2 libera citoquinas que producirán la diferenciación y proliferación
de ese linfocito B (no otros linfocitos que haya por ahí, ese, el que ha entrado en contacto con el
antígeno) cuya consecuencia será la producción de dos nuevas poblaciones celulares:

• Los linfocitos B que permanezcan en el ganglio se diferenciarán hacia células plasmáticas

productoras de anticuerpos.
• Los que vayan a la circulación quedan en stand-by como células de memoria, no son células
plasmáticas, pero ya saben qué Ac tienen que producir y se quedarán esperando un nuevo contacto
en el cual la respuesta será más rápida y efectiva.

La respuesta inmune empieza siempre por un antígeno particular que ha sido procesado y por un linfocito
tipo T que es capaz de reconocerlo. Pero solo con un linfocito no es suficiente, debe haber un aumento del
número de los linfocitos para que se efectúe una respuesta. Después de esto, la célula B no es la productora
de anticuerpos ya que, además de multiplicarse, se tiene que diferenciar (cosa que no pasa con las T). Tienen
que pasar a otro tipo es distinto morfológicamente, más grande, con un retículo endoplásmico muy
desarrollado. Este tipo son los que producen anticuerpos solubles.

En la misma célula B existe la función presentadora de antígeno incorporada. La célula B es portadora de un

anticuerpo en su membrana generado por recombinación, que reconoce a un antígeno determinado y es
capaz de captarlo, internalizarlo y empaquetarlo asociado al MHC-II. Una vez procesado y asociado a MHC-II,
vuelve a presentarlo al exterior.
Una célula Th2 es capaz de reconocer lo que esta célula B le está presentando.
Si eso ocurre, entonces exclusivamente esa célula B empieza su expansión clonal. Si persiste el estímulo se
diferenciarán a células plasmáticas, que es en realidad la productora de anticuerpos.

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No todas las células B que se han expandido acaban diferenciandose en células productoras de anticuerpos.
Hay un número de células que quedan entre las B naives y las plasmáticas, que son las que llamamos células
memoria. Éstas siguen siendo células B, pero ya han decidido (de las múltiples recombinaciones) qué
anticuerpo van a producir (por tanto el fenómeno de recombinación se ha parado). Estas células B de
memoria, cuando son de nuevo estimuladas, reconocen el antígeno y directamente se diferencian a células
plasmáticas y producen el anticuepro dirigido a ese antígeno en concreto.

Las condiciones para todo este proceso de activación de células B son:

• Un número suficiente de células B que reconozcan el antígeno y que se diferencien a células
plasmáticas.
• Un número suficiente de Th2 que también reconozcan al antígeno.

El que existan tanto células T como células B reconocedoras de un antígeno determinado es debido a la
recombinación. Tras las múltiples recombinaciones, aparecen TCR en los linfocitos T y anticuerpos en los B
que pueden reconocer por casualidad un antígeno concreto. Pero si hay algunas células con estas

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características sueltas, no es suficiente para provocar una respuesta inmune. Por tanto, los linfocitos
aparecen cuando esas circunstancias se dan y cuando se encuentran, si no, no habría respuesta.

1.7. ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS POR OTROS MECANISMOS

ANTÍGENOS T-DEPENDIENTES Y T-INDEPENDIENTES
La estimulación de células B requiere la participación de células Th2. Pero algunos antígenos (p.ej. los de la
pared bacteriana) son capaces de estimular a células B, en ausencia de células T.

Conviene hablar de dos tipos de antígenos:

1. Antígenos timo-dependientes o T-dependientes (la mayoría): La activación de las células B y su respuesta

a la mayor parte de los antígenos requiere del aumento del número y la acción coordinada de las células T.
Son los que hemos comentado en el apartado anterior, cuyo mecanismo de activación es el que hemos
explicado.

2. Antígenos timo-independientes o T-independientes (la minoría): Existe un reducido número de

antígenos, concretamente polisacáridos de acción bacteriana, capaces de activar las células B sin el auxilio de
las células T (porque necesitan actuar más rápidamente). Los antígenos T-independientes comparten
distintas propiedades, como que son moléculas grandes con determinantes antigénicos repetidos. Muchos
poseen la capacidad de activar inespecíficamente a otros clones de células B específicas de otros antígenos a
concentraciones elevadas. Hay dos tipos, basándose en su habilidad para llevar a cabo la activación
policlonal:

• ANTÍGENOS T-INDEPENDIENTES TIPO 1 O TI-1:

- Es activador policlonal, capaz de activar a múltiples clones

diferentes.
- Suelen ser antígenos de la pared bacteriana que inducen
una diferenciación policlonal de células B, independiente de
la especificidad de su receptor clonotípico (Ig de
membrana), que no interviene en el reconocimiento.
- El ejemplo clásico es un componente que se llama

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lipopolisacárido de pared bacteriana (LPS) y que aparece en todas las Gram negativas.

• ANTÍGENOS T-INDEPENDIENTES TIPO 2 O TI-2:

- No es un activador policlonal, no es capaz de activar a
múltiples clones diferentes.
- Son generalmente moléculas en las que existen
determinantes antigénicos repetidos (por ejemplo,
polisacáridos) que son reconocidos por el receptor B (Ig).
- Las características moleculares de los Ag TI-2 hacen que
se produzca un puenteo de varias moléculas de Igs
(alrededor de 12-16), que desencadena la activación de
linfocitos B en ausencia de la interacción con la célula Th2.
- Es una respuesta que resuelve el problema de la no
activación de células T por polisacáridos.

La respuesta primaria de anticuerpos de los antígenos T-independientes es más bajas que la de los antígenos T-
dependientes y alcanzan su máximo más tarde.

La respuesta secundaria a los antígenos T-independientes se asemeja a la primaria; es más débil y se halla casi
enteramente limitada a la producción de IgM. En cambio, la respuesta secundaria a los antígenos T-dependientes
es mucho más potente, aparece antes y hay cambio de clase. La inducción de memoria es así mismo escasa.

ESTIMULACIÓN POR MITÓGENOS

• Los mitógenos son una clase de proteínas que pueden activar de manera
inespecífica tanto células T como B.

• Estas moléculas mimetizan la señalización intracelular tras el

reconocimiento del antígeno uniéndose, por ejemplo, al TCR y CD2, o
aumentando el calcio intracelular.
• Existen diversos tipos de mitógenos: lectinas (sustancias producidas por
plantas leguminosas), forbol y ésteres de forbol e ionóforo de Ca
(permiten que aumente la producción de Ca intracelular).
o Los tres tipos de mitógenos producen una expansión global de los linfocitos, que nada tiene que
ver con el reconocimiento del antígeno. Provocan un estímulo más potente que el propio
reconocimiento por el anticuerpo, en este caso.
o Los utilizamos experimentalmente cuando queremos medir si los linfocitos son capaces de
expandirse clonalmente o no. Por ejemplo, para el diagnóstico de algunas inmunodeficiencias en
las que el problema consiste en que la célula, aunque es capaz de reconocer el antígeno, no es
capaz de expandirse.
o Son sustancias capaces de estimular los linfocitos B sin que haya reconocimiento del anticuerpo
del TCR. Lo que tienen en común es que la señal que producen es el mismo tipo de señal que la
que se produce por el reconocimiento del anticuerpo del TCR. El fenómeno de la expansión
clonal es común, pero la causa es diferente.

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o No intervienen ni el TCR ni las inmunoglobulinas, con lo cual hay otros tipos de entidades que
permiten la activación sin reconocimiento.

SUPERANTÍGENOS
Por lo general, cuando se exponen linfocitos a un antígeno T- dependiente, solamente una pequeña fracción
de estos (1 – 2%) se activa y se expande clonalmente, pues sólo un clon de linfocitos será específico para ese
antígeno.
Sin embargo, hay algunos antígenos que activan a un número muy superior de los linfocitos circulantes (casi
un 25%) y, por ello, se les denominan superantígenos.
La mayoría tienen origen bacteriano (enterotoxinas estafilocócicas, toxina del shock tóxico, etc.) y se unen a
las moléculas de histocompatibilidad de clase II de las APC y son reconocidos por los TCR, aunque no del
mismo modo en que se reconoce a los antígenos y a las moléculas de clase II. La unión se realiza con la
cadena Vß del TCR y no se procesan. En el reconocimiento normal de un antígeno por el TCR, el
reconocimiento es muy bueno (encajan perfectamente) y la señales co-estimuladoras también son muy
buenas. Sin embargo, en los superantígenos lo que ocurre es que el reconocimiento es peor, pero las señales
co-estimuladoras muy buenas, por lo que se activan muchos clones de linfocitos.
Las enfermedades asociadas con la exposición a superantígenos son, en parte, debidas a la hiperactivación
del sistema inmune y la subsecuente liberación de citocinas biológicamente activas por parte de las células T
activadas.
EXPERIMENTO:
Un experimento para detectar los superantígenos consiste en diluir los linfocitos en una placa de X pocillos,
de manera que, más o menos, haya un linfocito por pocillo. Después, en cada pocillo añadimos el antígeno
que estamos comprobando y pueden pasar dos cosas:
• De todos los pocillos, sólo uno o algunos (1-5) proliferan, lo que significa que ese antígeno era
específico de uno de los clones de linfocitos que teníamos y, por eso, sólo prolifera un clon. Por lo
tanto, nos encontramos ante un antígeno normal.
• En otro caso, puede haber varios pocillos (10-15) donde hayan proliferado distintos linfocitos, es
decir, varios clones de linfocitos. En este caso, estaremos ante un superantígeno que estimula varios
clones de linfocitos.
¿Cómo se mide la población linfocitaria?
1. Se cogen linfocitos de la sangre.
2. Se les pone timidina radioactiva.
3. Se les estimula.
4. Después se mira cuáles de ellos están
incorporando timidina a su DNA (que es lo
mismo que decir cuáles de ellos se están
expandiendo y multiplicando).

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IMAGEN: Una estimulación normal haría que 1 de cada 100 linfocitos se estimulara y se diferenciara, pero un
superantígeno estimularía un número de células mayor. Este experimento se hace de la siguiente forma: coges
los linfocitos, los diluyes mucho y en una placa de 256 pocitos pones en cada pocito 10 linfocitos, intentando que
el número de linfocitos sea pequeño. Después estimulas con el antígeno normal y ves el resultado convencional;
si estimulas con un superantígeno ves otro resultado mayor, con unos 25-30 pocitos activados.

CONCLUSIÓN DEL EXPERIMENTO:

Un superantígeno puede activar muchos clones celulares sin mediar un reconocimiento estricto por TCR.

2. BASES MOLECULARES DE LA AUTOTOLERANCIA Y LA TOLERANCIA A ANTÍGENOS

FORÁNEOS.
2.1. INMUNORREACTIVIDAD VS TOLERANCIA
Cuando el sistema responde demasiado y sobre todo cuando responde a cosas que no representan un
peligro, nos encontramos ante una pérdida de algo natural, es decir, perdemos la tolerancia inmunológica
frente aquellas cosas que no son peligrosas.

Puede haber antígenos que sean extraños y no peligrosos, pero si el sistema inmune responde se sufrirá una
reacción inflamatoria. Un caso peor se produce cuando el sistema inmune responde ante proteínas propias,
donde aparece un problema de autoinmunidad. Por suerte (y por lo general), existe tolerancia contra todo
aquello que no representa ningún peligro.

El sistema inmune tiene una difícil función:

• Por una parte responder de manera rápida y agresiva contra antígenos foráneos.
• Por otra discriminar y no responder contra los antígenos propios o contra aquellos banales que no
presentan ningún riesgo potencial para el organismo.
Los linfocitos son capaces de generar moléculas de reconocimiento de antígenos (Ig’s y TCR) a través de
reorganización génica para así poder tener la mayor variedad de antígenos posibles cubierta.

Pero el proceso de generación de moléculas receptoras de antígeno tiene sus peligros potenciales: puede
producir células portadoras de moléculas de reconocimiento (Linfocitos T o B) autorreactivas, es decir, que
reconocen a antígenos propios.

De no existir un mecanismo que controle y limite su actuación, se desencadenaría un proceso de

autoagresión, o autoinmune.

Son distintos mecanismos los que garantizan la diversidad estructural de las moléculas reconocedoras de
antígenos.

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Esto es, en parte, gracias a las recombinaciones

de segmentos genéticos que son las que
codifican las regiones variables, tanto de las Ig
como de los TCR. Existe, con pocos genes, una
capacidad enorme de generar una diversidad
considerable. Por ello, tenemos millones de
linfocitos, cada uno de ellos portadores de un
TCR diferente o de una Ig diferente. El
resultado de ese reordenamiento es lo que le
permite tanto a las células B como a las T,
disponer de un receptor específico y único para
el antígeno.

1. Múltiples genes (V, J, D) en la línea germinal. Como hemos dicho, las posibilidades de generar
2. Recombinación génica (VJ en las ligeras y V, J, D en las estructuras que reconozcan a antígenos
pesadas) diferentes son muy elevadas, como
3. Imprecisiones en las recombinaciones. consecuencia de los fenómenos de
4. Mutación somática puntual (sólo en Ig’s) recombinación génica y de generación de
diversidad.
5. Existencia de dos tipos de cadenas (pesada y ligera)
Es virtualmente inevitable que alguna de las
posibles estructuras que, tanto una célula B
como una célula T son capaces de generar,
reconozcan a antígenos propios (ya que
nuestras proteínas son antigénicas).

Con el fin de evitar las consecuencias que tendría para el individuo la generación de una respuesta de esta
naturaleza, existen toda una serie de mecanismos que eliminan, aminoran o bloquean la producción tanto
de anticuerpos autorreactivos como de linfocitos T autorreactivos. Las células T o B autorreactivas, o bien
son eliminadas o se hacen tolerantes a los antígenos. El control de esos mecanismos autolimitantes para los
linfocitos T autorreactivos ocurre a dos niveles:
• Central (delección clonal) àeliminación de los clones autorreactivos.

• Inactivados periféricamente (anergia)à aminoras la respuesta.

En el caso de los linfocitos B, cuando se genera uno capaz de reconocer a antígenos propios, dicha célula
muere por apoptosis.

2.2.MECANISMOS QUE INTERVIENEN EN LA TOLERANCIA DE CÉLULAS T

Como hemos dicho, existen dos mecanismos para evitar que se reconozcan antígenos propios por parte de
los linfocitos T:
• Tolerancia central (se eliminan los linfocitos T que detectan ag propios).
• Tolerancia periférica (los que no han podido ser eliminados, se inactivan)
o Anergia
o Falta de co-estimulación
o Ignorancia clonal
o Delección
o Inhibición
o Supresión

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TOLERANCIA CENTRAL
Se produce la selección clonal en el timo. De lo que se encarga es de quitar de la circulación aquellos
linfocitos autorreactivos. En el timo, que es un circuito cerrado, se expone a los linfocitos a todos los
antígenos propios. Si hay alguno que reacciona contra uno de estos antígenos propios, se frena su expansión
clonal y se produce su apoptosis. El timo facilita el proceso de maduración de las células, las cuales entran
desde la médula ósea de forma inmadura. Una vez dentro del timo, circulan desde la parte más externa
hacia el interior, hasta que salen por los vasos. Ahí permanecen cierto tiempo hasta que terminan de
expresar y desarrollar su fenotipo, sufriendo una serie de procesos. Estas células acaban convirtiéndose en
células Tc o T operadoras.

Cuando entran no poseen el complejo CD3, el cual soporta y sostiene el receptor de antígeno, ni CD4 ni CD8
(las que interaccionan con el MHC). Al principio son linfocitos que no expresan estas moléculas. Durante la
maduración hay etapas intermedias donde son positivos para todos ellos. Finalmente derivan a uno de los
dos fenotipos: CD3+ y CD4+ o CD3+ y CD8+. Cuando salen las células, pasan de no expresar a expresar. Si no
lo hacen mueren. Es un fenómeno de selección positiva.

Pasa por dos fases básicas:

1. Selección positiva: el linfocito T interacciona con

células epiteliales tímicas que expresan MHC-I y MHC-II.
Sólo si el linfocito expresa TcR completo y funcional y
reconoce a las proteínas del MHC-I/II sobrevivirá. Las
células son seleccionadas positivamente.

2. Selección negativa: esta es la importante en la

tolerancia. Cuando el linfocito T reconoce a un antígeno
expresado por la célula tímica (antígeno propio), recibe
un estímulo potente que le hace entrar en apoptosis.
Dichas células son seleccionadas negativamente y
mueren, eliminando esos clones defectuosos.

Es en la región medular donde las células o linfocitos que no reconocen antígenos propios sobreviven. Las
que los reconocen, mueren. Menos del 2% de los linfocitos que atraviesan el timo sobreviven, son los que
además de tener un mecanismo de reconocimiento con TCR y MHC-I/II, no reconocen antígenos propios.

PROBLEMA: ¿Cómo nos hacemos tolerantes a antígenos que no se expresan en el timo?

Existen proteínas que se expresan en la mayor parte de los tejidos y, por tanto, también se expresan en el
timo. Las células T que expresan los TcR que reconocen a estos antígenos son abortados en el timo. Pero el
timo solo es capaz de expresar estos antígenos comunes a todos los tejidos, no puede expresar los antígenos
que expresan células de tejidos muy especializados (como ciertas proteínas del cristalino o de las células
beta del páncreas, etc.). En estos casos, no se puede hacer una selección negativa de los linfocitos que
reconozcan esos antígenos, pero aun así somos tolerantes también a ellos y eso es gracias a los mecanismos
de tolerancia periférica.

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TOLERANCIA PERIFÉRICA
Hay un conjunto de mecanismos que no ocurren en el timo, y por eso les llamamos periféricos, que
aminoran la respuesta (no quitan los clones, pero sí minimizan la respuesta). Estos fenómenos reguladores
inhiben la expansión del clon que ha sido estimulado.
Dentro de esta tolerancia hablamos de:
• Anergia
• Falta de co-estimulación
• Ignorancia clonal IMP: de estos mecanismos hace que
desaparezcan los clones, sino que
• Delección clonal
impide que funcionen.
• Inhibición clonal
• Supresión clonal

1. ANERGIA
La respuesta de linfocitos T que reconocen autoantígenos no expresados en el timo se bloquea por
mecanismos de anergia. En la anergia no se evita que el linfocito T reconozca a ese antígeno propio, sino que
su expansión y la generación de una respuesta inmune. La anergia incluye una serie de mecanismos que
bloquean la función de estos linfocitos T.

2. FALTA DE CO-ESTIMULACIÓN
En el timo abortan la mayor parte de los linfocitos autorreactivos, pero no se puede impedir que alguno de
ellos escape. Por tanto, se aplican unas medidas que permiten que esos linfocitos que se escapan no actúen.
Este bloqueo se produce por distintos mecanismos de anergia. Para que haya estimulación de los linfocitos
tenían que producirse determinadas señales:

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• La primera no la vamos a poder evitar, porque son linfocitos que reconocen al antígeno propio y
escapan (ese antígeno no se ha presentado en el timo y por tanto no hay un mecanismo de
eliminación).
• La segunda señal (señal co-activadora) es la que se puede evitar.

o Cuando se da la presentación del antígeno más estas señales co-activadoras, sí que se da

una respuesta del linfocito.
o Si faltan estas señales, el linfocito T se vuelve silente, ralentizado, sin respuesta y pierde su
capacidad de expansión, es lo que llamaríamos linfocito anérgico.

Por eso, la falta de co-estimulación es inductora de la anergia.

La estimulación de una célula T requiere, además del reconocimiento por el TCR del antígeno asociado a
MHC, la presencia de moléculas co-estimuladoras que se expresan por las células presentadoras de antígeno,
pero no en las otras células del organismo. Las células dendríticas son capaces, no solo de estimular, sino
también de inducir tolerancia.

El mecanismo de la anergia hace que no respondamos

contra lo propio, pero participa también en impedir
que respondamos contra antígenos que, aunque sean
foráneos no son patógenos (no plantean riesgo para
nuestra salud). Además, el conocimiento de este
mecanismo nos da la posibilidad de controlar la
respuesta, en el sentido de revertirla cuando ha habido
problema de reconocimiento de lo propio por parte de
un linfocito T, y por tanto respondiendo. Queremos
hacer reversible esta situación en enfermedades
autoinmunes, alergias a medicamentos, etc. Se
consigue que, aunque esos linfocitos existan, no actúen,
se desensibilicen, y no se expandan.

IMAGEN: (1) si hay señal de reconocimiento más señal co-estimuladora, lo que se producirá es la proliferación de ese
linfocito T y, como consecuencia, una respuesta inmune. En cambio, (2) si solo hay reconocimiento, lo que pasa es que
la CPA induce anergia en la célula T y esas células ya no pueden actuar contra ese antígeno, hay ausencia de respuesta
(anergia) cuando se les vuelve a presentar (3).

3. IGNORANCIA CLONAL

Es un mecanismo de la tolerancia periférica por el cual los linfocitos T autorreactivos no detectan células
propias debido a la presencia de barreras anatómicas interpuestas entre las propias células autorreactivas
del organismo y los linfocitos T. El ejemplo que habíamos comentado anteriormente es el de las proteínas
del cristalino que, aunque son inmunogénicas, existen barreras que impiden el contacto con nuestro sistema
inmune y por ello no hay accesibilidad de las células de reconocimiento. En consecuencia, no hay
procesamiento ni estimulación. Parte de la explicación del mecanismo de producción de cataratas es
autoinmune, cuando la barrera, de alguna forma, se ha roto.
La mayor parte de las células parenquimatosas de los tejidos periféricos no expresan MHC de clase II, un
requerimiento esencial para el reconocimiento de los antígenos por parte los linfocitos CD4+ y B. Las células
periféricas normalmente tampoco expresan moléculas de adhesión (por ejemplo, ICAM-1), que faciliten el
contacto con linfocitos o CPA, ni las células endoteliales de los capilares que las rodean expresan niveles

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elevados de moléculas de adhesión o de receptores homing (receptores que participan en el anidamiento de

la célula en un lugar determinado).
La circulación de linfocitos a través de estos tejidos periféricos es, en situación normal, muy reducida y por
tanto la probabilidad de encuentro con su autoantígeno en forma inmunogénica, es baja. El resultado es que
los clones autorreactivos se mantendrán indiferentes frente a las células periféricas que, si bien contienen
antígenos reconocibles por ellos, los mantienen en forma inmunológicamente irreconocibles.

4. INHIBICIÓN CLONAL
En el momento de la estimulación se ponen en marcha una serie de mecanismos reguladores que
terminarán por inhibir la proliferación del clon correspondiente autorreactivo. Entre ellos, el mejor conocido
implica a la molécula de superficie CTLA-4 (cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4) también
denominado CD152. Hay dos posibles mecanismos implicados:

1. Señalización negativa y antagonismo competitivo de la co-estimulación mediada por CD28:B7.

- Estas proteínas compiten con la segunda señal, que es la co-estimuladora.
- Al ser necesaria la señal co-estimuladora para que sean activados, este antagonismo
competitivo inhibe su activación.

2. La inhibición de la producción de IL-2 estimulada por CTLA-4. La IL-2 es necesaria en el nivel 3 de

señales, para la estimulación de la célula T.
La expresión de estas moléculas dificulta la secuencia.

5. SUPRESIÓN CLONAL

La ejercen un grupo de células llamadas linfocitos T supresores/reguladores que son una subpoblación
especializada de linfocitos T que actúa reprimiendo la respuesta inmune.
En 1974 se descubrió, en el transcurso de una serie de experimentos, que además de producir respuestas
contra determinados antígenos, aparecía una subpoblación de linfocitos que eran células de fenotipo T, pero
que tenían una actividad supresora, es decir, eran mediadores capaces de inhibir la reacción inmunológica
en marcha, lo cual llevó a la especulación sobre la existencia de células T con actividad supresora de la
respuesta inmune. De acuerdo con esta hipótesis, existirá un repertorio de células T supresoras o
reguladoras (que inicialmente se pensó que eran CD8+) inhibiendo constantemente a las células T helper
autorreactivas.

Los linfocitos T reguladores (o linfocitos T supresores) son una subpoblación especializada de linfocitos T
que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitario.

Tolerancia inducida por linfocitos T supresores:

En algunos modelos animales de tolerancia inducida, se ha

podido demostrar la existencia de ciertas células T (T
supresoras) que son capaces de bloquear la actividad de
linfocitos T autorreactivos.

En experimentos de injertos de piel en ratas recién nacidas,

éstas pueden hacerse tolerantes si se inyecta en su médula
ósea un poco de médula del animal donante.
Esta tolerancia puede transferirse a un animal adulto singénico
(inmunológicamente idéntico al recién nacido), si se transfieren

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simultáneamente el injerto y los linfocitos del animal hecho tolerante.

Los mecanismos no son conocidos con precisión. La tolerancia se induce sobre células CD8+ que expresan un
fenotipo diferente y se les denomina Ts (T reguladoras o supresoras).
Estas células, con la colaboración de células aceptoras inducen la supresión de la respuesta en los linfocitos T
autorreactivos. Estos linfocitos son capaces de actuar fuera del propio animal en un animal singénico y estas
células reguladoras actúan de manera que ese autorreactivo no responda frente al antígeno. Por tanto,
parecía que había dentro de los linfocitos del donante una actividad supresora de la acción de los linfocitos
del receptor, por lo que se les llamó linfocitos T-supresores. Así se vio que había células con actividad
supresora de la respuesta inmune.
Por lo tanto, las células T reguladoras (Treg):
1. Son un subgrupo de células Th que expresan CD4+ y CD25+.
2. Ontogenia: algunos linfocitos T CD4+ autorreactivos que se encuentran con antígenos propios en el
timo no son eliminados por selección negativa, sino que se diferencian en linfocitos T reguladores
específicos frente a antígenos propios.
3. Están implicadas en fenómenos de supresión para evitar una respuesta autoinmune.
4. Presentan un creciente interés basado en su potencial inmunosupresor que podría aprovecharse
para mejorar la tolerancia de transplantes, tratamiento de las enfermedades autoinmunes e
inmunoterapia contra el cáncer.
Las células Treg controlan las respuestas autoinmunitarias:
La tolerancia inducida por Treg se distingue de otras formas de autotolerancia por el hecho de que estas
células tienen el potencial de suprimir a linfocitos autorreactivos que reconocen a antígenos diferentes de
los reconocidos por las Treg, en la medida que sean presentados simultáneamente por la misma CPA.
Parecen derivar de células moderadamente autorreactivas, que evaden la delección del timo. Uno de los
tipos de Treg mejor caracterizadas son las CD4+/CD25+ cuyo papel se ha podido demostrar claramente en
varios tipos de enfermedades autoinmunes tales como DM I, colitis ulcerosa y Lupus eritematoso.
Experimentos en ratones han demostrado que suprimen la enfermedad in vivo son transferidas a ratones y
que su depleción exacerba la misma.
Terapias de autoinmunidad basadas en las células T reguladoras:
- Las terapias para los trastornos autoinmunitarios tienen como objetivo inhibir la respuesta inmune
proinflamatoria, agotando poblaciones específicas de células inmunes adaptativas o inhibiendo la activación
de las células inmunes en los órganos diana. Si bien estas estrategias son útiles para limitar la respuesta
inmune proinflamatoria contra proteínas y tejidos endógenos, también inhiben las respuestas inmunes
protectoras y pueden dejar a los pacientes inmunocomprometidos y susceptibles a diversas infecciones.

- Las terapias más nuevas están diseñadas para utilizar las capacidades supresoras de las células T
reguladoras (Treg) para suprimir las células autoinmunes de una manera específica de antígeno. Las células
Treg se generan en el timo (Tregs naturales) o en la periferia (Tregs inducibles, también conocidos como
Tregs adaptativos).

- Similar a las células T proinflamatorias, las células Treg se activan a través de su receptor de células T (TCR)
y la molécula co-estimuladora CD28. Dado que la especificidad de TCR contra péptidos endógenos es un
importante impulsor de la respuesta inflamatoria en los trastornos autoinmunes, la utilización de células
Treg que son específicas para péptidos autoinmunes es una terapia potencialmente valiosa para suprimir la
respuesta autoinmune en curso.

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Tratamiento experimental de la colitis ulcerosa con células Treg:

2.3. MECANISMOS QUE INTERVIENEN EN LA TOLERANCIA DE CÉLULAS B

Las células B también se producen en la médula, pero no van a timo, sino que en la médula ya tienen
anticuerpos de membrana y, también en la propia médula, son expuestos a antígenos propios. Las que los
reconocen, son eliminadas por apoptosis. De modo que las que salen de medula la mayoría ya no son
autorreactivas. Sin embargo, existe una mayor proporción de células B autorreactivas que de linfocitos T una
vez salidos del timo, pues el mecanismo de selección de las células B es más simple.

Las células pre-B son también seleccionadas en la médula ósea, de una manera diferente, para excluir
aquellas que en el contexto de maduración y generación de Ig reconocen a antígenos propios. Cuando una
célula B, portadora de anticuerpos en su membrana, reconoce en la médula antígenos propios, esa célula B
suele abortar, produciéndose la apoptosis celular.

IMP: Sin embargo, para que esa célula B se convierta en célula plasmática, hace falta que haya linfocito Th2
que reconozca el mismo antígeno. Las T sí que tienen un mecanismo de control más eficaz (como ya hemos
visto). Por tanto, aun habiendo una célula B que reconozca lo propio, si no hay una célula T que también lo
haga, y en una población suficiente como para que se encuentren, no se formarán células plasmáticas, y por
tanto no se generarán Ac específicos contra Ag propios.

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Los dos mecanismos principales que previenen de la existencia de células B autorreactivas son:

-Delección clonal, en la que las células B autorreactivas son inducidas a la muerte por apoptosis y no se
convierten en células B maduras.

-Anergia clonal, en el que las células B autorreactivas permanecen sin capacidad de respuesta y no podrán
responder ante la presencia de antígenos propios.

3. PERDIDA DE LA TOLERANCIA: HIPERSENSIBILIDAD Y AUTOINMUNIDAD.

Llamamos autoinmunidad a la pérdida de la tolerancia contra antígenos propios, dando lugar a una
enfermedad autoinmune. Uno no es autoinmune cuando nace, se hace en algún momento. Aunque hay una
cierta predisposición genética, también hay factores ambientales que pueden inducir a desencadenar una
respuesta. En la autoinmunidad están implicados tres factores concomitantes a una respuesta inmunitaria
que puede inducir una respuesta autoinmune:

1. Componente genético
- Se suele dar en varios miembros de una misma familia.
- Hay predisposición, se puede conocer.
- Parece ser algo asociado a HLA que hace que en algunos casos la probabilidad es mayor.

2. Regulación inmunológica
- Muchas autoinmunidades aparecen concomitantes a otro
proceso.
- Por ejemplo, la diabetes infantil por una infección vírica. La
respuesta al virus es de lo más normal, lo que ocurre es que en
ese contexto en el que se facilita la producción de clones que
reconocen antígenos virales, los linfocitos autorreactivos se
aprovechan y se expanden clonalmente.

3. Ambientales/ Estímulos externos

- Sobre el genoma, hay factores epigenéticos que actúan sobre él.
- El conjunto de estos factores pueden hacer que aflore la
enfermedad.
La manifestación, o su intensidad dependen del conjunto.

3.1. CAUSAS QUE PUEDEN PROVOCAR LA PÉRDIDA DE LA AUTOTOLERANCIA

• Respuesta inmune concomitante: muchas enfermedades autoinmunes aparecen tras una infección
viral y respuesta aguda del SI. La enfermedad se estaba desarrollando, y la respuesta a la infección
viral da el último golpe necesario para que se desarrolle. Ej. Virus y diabetes. Un acontecimiento que
puede llevar a la pérdida de la autotolerancia es una infección viral. Dado que los virus inducen la
expresión de sus antígenos en las células del organismo, la expresión en ellas de antígenos virales
puede inducir la autoinmunidad.
Muchos virus animales pueden permanecer de manera latente y no infectiva por periodos de tiempo
muy largo (por ejemplo, integrados en el genoma) y pese a ello alterar la expresión de marcadores
de membrana que podrían llevar a una respuesta inmune.

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INMUNOLOGÍA ALBA 7/02/2016

Los virus pueden desencadenar enfermedades autoinmunes por activación policlonal de linfocitos
y/o afectar la funcionalidad de las células Ts o Th. Una infección viral previa aparece en la mayoría
de los casos de lupus, esclerosis múltiple, diabetes tipo I y otras enfermedades autoinmunes.

• Desarrollo de neoantígenos por modificación parcial de antígenos propios: sustancias, tales como
fármacos pueden modificar antígenos propios lo suficiente como para instaurar una respuesta
inmune. Por tanto este es otro mecanismo por el que se pueden alterar las características
antigénicas de marcadores de membrana: la unión covalente de ciertos fármacos. La anemia
hemolítica, ciertas púrpuras trombocitopénicas y agranulocitosis pueden ser inicialmente
desencadenadas por medicamentos y perpetuarse pese a ser retirado el mismo. En algún caso se ha
sugerido que el neoantígeno puede iniciar la cadena de acontecimientos que lleva a la activación de
linfocitos autorreactivos, interfiriendo la función silenciadora de los Treg.

• Inmunorreactividad cruzada contra antígenos patógenos: con el ánimo de pasar desapercibidos,

algunos patógenos se rodean de antígenos similares a los antígenos propios. Una respuesta dirigida
contra aquellos pueden resultar en un ataque a lo propio. Cuando haya patología que persista en el
tiempo, y desaparece la causa inicial, se ha transformado en un tipo de reacción autoinmune casi
con toda seguridad.
Las enfermedades autoinmunes pueden ser también iniciadas por la formación de anticuerpos
contra antígenos de patógenos que reaccionan de manera cruzada con antígenos propios. Por
ejemplo, en la sífilis (causada por Treponema pallidum), muchos pacientes desarrollan una anemia
hemolítica de naturaleza autoinmune: anticuerpos contra el treponema reaccionan contra
marcadores de ciertos tipos de eritrocitos, causando su lisis y la subsecuente anemia. Esa similitud
antigénica está presente en la causa de las lesiones cardiacas de naturaleza autoinmune que pueden
observarse en la enfermedad de Chagas. Anticuerpos dirigidos contra ciertas proteínas del
Trypanosoma cruzi, reaccionan contra marcadores antigénicos del músculo cardiaco. La reacción
cruzada de los anticuerpos contra antígenos de la bacteria Streptococcus A con antígenos del
músculo cardiaco, son los responsables de los efectos cardiacos de la fiebre reumática.

• Antígenos propios que normalmente no están accesibles y para los que no se ha desarrollado
tolerancia: ciertos antígenos (proteínas del cristalino) no están normalmente accesibles al sistema
inmune y no se ha desarrollado tolerancia contra ellas (sitios con privilegio inmunitario: cerebro,
testículos).

• Alteración de los mecanismos que controlan la tolerancia frente a lo propio: fallos en los
mecanismos de eliminación de clones autorreactivos. Hay algunas patologías conocidas por mal
funcionamiento de las Tregs, y como consecuencia hay mayor facilidad para que responda contra
antígenos propios. Ej. La no existencia de Tregs en recién nacidos, se traduce en primeras semanas
en fenómeno de múltiple autoinmunidad. Como consecuencia, cuando empieza a funcionar el timo y
a producir linfocitos T propios, los T autorreactivos no pueden ser inactivados.

3.2. CARACTERÍSTICAS DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

• Pueden aparecer bruscamente tras un proceso inmunológico no relacionado (por ejemplo,
diabetes tipo I tras infección vírica). Esto es debido a que tras una infección vírica hay un gran cóctel
de citoquinas, las cuales son las mismas citoquinas que activan a los linfocitos B autorreactivos. Por

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lo tanto, si tu tienes una población de linfocitos autorreactivos y sufres una infección, pueden
desarrollarse estos linfocitos y al cabo de 1 o 2 semanas aparece un cuadro autoinmune.
• Respuesta mediada bien por células Tc o por anticuerpos dirigidos contra antígenos propios lo que
se traduce en destrucción de células propias o depósitos de inmunocomplejos.
• Son enfermedades recurrentes de evolución crónica (como en la psoriasis, donde hay picos de gravedad).
Hay factores psicológicos que influyen en esto.
• Responden, en parte, a inmunosupresores.

3.3. TIPOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES

ENFERMEDADES AUTOINMUNES ÓRGANO-ESPECÍFICAS:
- El daño tisular está restringido a aquellos órganos que expresan el antígeno contra el que se ha
perdido la tolerancia.
- El daño se circunscribe al área del órgano en donde dicho antígeno está localizado, y el auto-
anticuerpo o linfocito no atacará a otros órganos.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS:

- Afectan a regiones extensas del organismo
- Generalmente mediadas por autoanticuerpos
- Presencia de inmunocomplejos que terminan depositándose en los capilares de distintos
tejidos u órganos, lo que justifica la clínica observada (en la artritis reumatoide los anticuerpos
se depositan en las articulaciones; en el lupus eritematoso sistémico lo hacen preferentemente
en el riñón, la piel y las articulaciones).

3.4. EFECTORES IMPLICADOS EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

• Células Tc/Th1: Diabetes tipo I, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, esclerosis múltiple,
enfermedad de Addison, vitíligo, etc.
• Anticuerpos: Miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática
(contra plaquetas), enfermedad de Graves (TSH), enfermedad de Goodpasture (contra membrana
basal del glomérulo renal), Fiebre reumatoide, pénfigo vulgar, etc.
• Inmunocomplejos: lupus eritematoso sistémico (cúmulo y depósito de autoanticuerpos contra ADN
y proteínas nucleares).

Esto está en el PowerPoint, pero no está en apuntes otros años, por lo que no creo que sea muy importante.
Lo dejo por si lo queréis leer por encima:

MIASTENIA GRAVIS
Presencia de autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la acetilcolina,
bloqueando su acción.

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ENFERMEDAD DE ADDISON
-Autoanticuerpos dirigidos contra la cápsula suprarrenal. Hay un
dramático descenso de los niveles de cortisol.
-Además, antes la falta de cortisol, hay un notable aumento de la ACTH
hipofisaria.
-Cursa con efectos melanotróficos de la ACTH que comparte una
similitud estructural con la hormona alfa-melanotropina.

ENFERMEDAD DE GRAVES
Se debe a la presencia de autoanticuerpos dirigidos hacia a los receptores de la hormona estimulante de la
tiroides (TSH). Las células tiroideas se estimulan normalmente cuando la TSH de la glándula pituitaria se une
a los receptores celulares. Cuando se combina con el receptor de TSH tiroidea, el autoanticuerpo también
puede estimular las células tiroideas para que secreten hormonas. Esto conduce a la condición tiroidea
hiperactiva de la enfermedad de Graves. El tratamiento puede incluir la extirpación quirúrgica de la tiroides,
con terapia hormonal posterior o el uso de medicamentos antitiroideos.

ENFERMEDAD DE HASHIMOTO
En la enfermedad de Hashimoto, la glándula tiroides se infiltra con linfocitos y
fagocitos, causando inflamación y la aparición de un bocio (agrandamiento de la
tiroides). Parece que diferentes autoanticuerpos se unen a la proteína
tiroglobulina o al componente citoplasmático ubicado en las células epiteliales de
la tiroides. Se cree que la lisis mediada por el complemento juega un papel vital en
la destrucción de las células tiroideas recubiertas con tiroglobullina o microsomas
tiroideos. Además, las respuestas inmunes mediadas por células también influyen
en el curso de esta enfermedad, como se registra por infiltración de neutrófilos
fagocíticos, macrófagos y linfocitos citotóxicos.

DIABETES MELLITUS I (INSULINO-DEPENDIENTE)

En la diabetes juvenil (tipo I), un ataque autoinmune mediado por células Tc resulta en una destrucción total
de las células de Langerhans con la abolición total de la producción de insulina.

Los autoanticuerpos a los antígenos propios ubicados en las células de los islotes del páncreas conducen a la
lisis de las células beta productoras de insulina. La detección estos autoanticuerpos puede realizarse
mediante técnicas RIA o IF. Se han aislado varios tipos. Estos incluyen un autoanticuerpo dirigido contra las
células de islotes citoplasmáticos, otro para una proteína de 64 KD de las células de los islotes, y un
autoanticuerpo para insulina. De estos, el anticuerpo dirigido contra de proteína de 64kD puede servir como
un importante predictor DMI, ya que aparece antes de que se expresen los síntomas de diabetes.

La causa de la pérdida de la auto-tolerancia es desconocida, pero está asociada con ciertos loci del MHC y
también puede ser inducida por ciertas infecciones por enterovirus. Además, ciertos alelos en los loci HLA-
DQ, HLA-DR3 y HLA-DR4 en el cromosoma 6 parecen estar asociados con una mayor susceptibilidad a la DMI.
Este locus parece estar alterado en individuos con DMI.

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INMUNOLOGÍA ALBA 7/02/2016

ANEMIAS AUTOINMUNES

En la anemia perniciosa, puede haber una Ig G autorreactiva que se una a un receptor específico secretado
por las células del estómago, el cual es responsable del transporte de vitamina B12 en el intestino delgado.
Este receptor es una proteína unida a la membrana llamada factor intrínseco. La unión de autoanticuerpo al
factor intrínseco puede bloquear el transporte de vitamina B12, que no puede ser sintetizada por el propio
cuerpo, sino que debe incorporarse a través de la dieta y ser transportada a través de la pared intestinal por
este factor intrínseco. La vitamina B12 es esencial para la maduración adecuada de los eritrocitos. Privar al
cuerpo de vitamina B12 conduce a la liberación de eritrocitos inmaduros que no funcionan bien como
transportadores de oxígeno. Si la anemia perniciosa no se trata con inyección de vitamina B12 (administrada
al torrente sanguíneo, pasando así la absorción intestinal), el individuo morirá.

3.5. MECANISMOS POR LOS QUE SE CAUSA DAÑO TISULAR EN LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
Existen mecanismos humorales y celulares en los fenómenos autoinmunes que puede causar daño a los
tejidos:

1. Fijación y activación del complemento por auto-anticuerpos.

2. Alteración de las funciones de la membrana por auto-anticuerpos y que afectan a la señalización
celular.
3. Depósito de inmunocomplejos sobre la superficie de los epitelios y tejidos que inducen una
respuesta inflamatoria.
4. Daño directo causado por linfocitos Tc autorreactivos que provocan la destrucción de las células
atacadas.

3.6. TOLERANCIA A ANTÍGENOS BANALES VS HIPERSENSIBILIDAD

¿Por qué la mayoría no somos alérgicos a la piel de melocotón o al polen o al marisco? La tolerancia es un
proceso activo en el cual las células dendríticas toman un papel muy importante. La clave de la tolerancia
está en cómo las células dendríticas presentan los antígenos. Las dos imágenes que vienen a continuación
hay que comprenderlas con todo lo ya dado. El fenotipo de la célula APC en cada contexto es distinto:

- Contexto de alarma (células dañadas): La APC presentará al Ag mediante las dos señales y se
dará un fenotipo inmunogénico: Respuesta inmune.
- Contexto sin daño (polen, ácaros, pero no daño): La APC presenta al Ag únicamente mediante la
señal 1 dando un fenotipo tolerogénico: Tolerancia.

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Un agente patógeno produce daño tisular con su consiguiente inflamación y liberación de citocinas (contexto
de peligro), lo que hace que la CPA capte los antígenos, los procese y los presente con las señales 1 y 2,
produciendo una respuesta inmune. Es un contexto inmnogénico.

En otro contexto, como es la entrada de antígenos como polen, ácaros, piel de la fruta, etc.; no se produce
daño tisular, por lo tanto, no hay liberación de citoquinas ni inflamación. Las células en este caso también
captarán, procesarán los antígenos y los presentarán, pero en este caso solo habrá señal 1 y, en
consecuencia, se producirá el fenómeno de tolerancia. Por lo tanto como vemos la tolerancia es un proceso
activo. Es un contexto no inmunogénico.

Lo que ocurre es que, si en el contexto no inmunogénico se producen señales de peligro con liberación de
citoquinas, la APC presentara el antígeno con señal 1 y señal 2 y un antígeno que es inocuo en condiciones
normales, en este caso producirá una respuesta inmune.

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TEMA 13 – BASES MORFOLÓGICAS DE

LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES E
INFLAMATORIAS
1. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades autoinmunes son aquellas producidas por el sistema inmunitario que reacciona contra
estructuras propias del organismo. Afectan al 1-2% de la población.
El sistema inmune es capaz de reconocer nuestras propias estructuras. En las enfermedades autoinmunes,
los mecanismos de defensa fallan y atacan a nuestras propias estructuras. Por tanto, la autoinmunidad es la
pérdida de tolerancia a la propio. En estas enfermedades participa la inmunidad humoral, los linfocitos B y T
y se pueden producir también Ac.
La inmunidad es un equilibrio entre la respuesta inmune y la tolerancia, es decir, los mecanismos que nos
defienden frente a los mecanismos que reconocen nuestras estructuras. Cuando ese equilibrio se rompe, es
cuando aparecen las enfermedades autoinmunes.

2. CLASIFICACIÓN
Vamos a clasificar las enfermedades autoinmunes desde el punto de vista clínico:
1. ENFERMEDADES MEDIADAS POR ANTICUERPOS Y COMPLEJOS AUTOINMUNES:
- Enfermedades autoinmunes órgano-especificas: Anemia hemolítica autoinmune, Trombocitopenia
autoinmune, Miastenia gravis, Enfermedad de Graves, Síndrome de Goodpasture.
Pueden ser por Ac específicos de un órgano al que atacan o inespecíficos de ese órgano, pero cuya
patología se centra en él. Un ejemplo de esto último sería la cirrosis biliar primaria, en la que,
aunque se crean Ac Anti-mitocondriales, el órgano que se ve afectado es el hígado.
- Enfermedades autoinmunes sistémicas: Lupus eritematoso sistémico (LES).
- Enfermedades causadas por autoinmunidad o por reacciones a antígenos microbianos:
Poliarteritis nodosa.

2. ENFERMEDADES MEDIADAS POR CÉLULAS T:

- Enfermedades autoinmunes órgano-especificas: Diabetes mellitus tipo I, Esclerosis múltiple.
- Enfermedades autoinmunes sistémicas: Artritis reumatoide, Esclerosis sistémica, Síndrome de
Sjögren.
- Enfermedades causadas por autoinmunidad o por reacciones a antígenos microbianos:
Enfermedad intestinal inflamatoria (Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), Miopatia inflamatoria.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

Como vemos en la tabla, este tipo de patologías pueden afectar a un órgano específico o todo el sistema,
aunque hay algunas excepciones, en las que se afectan varios órganos, pero no llegan a ser sistémicas.

3. HISTOPATOLOGÍA
Las alteraciones morfológicas comunes a todas las enfermedades autoinmunes son la infiltración linfoide
(propio de una inflamación crónica) del o de los órganos afectados; si reclutan macrófagos observaremos
granulomas (ej: enfermedad de Crohn) y si no los reclutan serán lesiones sin granulomas.
En estos tejidos, sobre todo en tejidos blandos (más común en la pared de los vasos), encontramos necrosis
producida por la presencia de Ac o porque la reacción inflamatoria está liberando sustancias tóxicas que
necrosan el tejido. El papel del anatomopatólogo será identificar esos infiltrados. Hacen un correlato clínico
para verificar que no corresponde con ningún otro proceso inflamatorio, y en el caso de que haya depósito
de inmunocomplejo o que haya anticuerpos dirigidos contra un tejido y que produzca las lesiones, la
identificación de ese Ac se realiza con técnicas inmunohistoquímicas. La más usada es la
inmunofluorescencia (donde más se utiliza es en piel y riñón). Recordemos que esta técnica se realiza sobre
material congelado.

3.1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES)

Es el prototipo de enfermedad multisistémica, porque afecta a la mayor parte del organismo. Es de origen
autoinmune, caracterizada por la presencia de autoAc (autoanticuerpos), particularmente Ac antinucleares
(ANA).
Presenta un comienzo agudo o insidioso, y con el tiempo se hace crónica, remite y recidiva. A menudo es
febril, caracterizada principalmente por lesión en la piel, las articulaciones, los riñones, y las membranas
serosas. Sin embargo, prácticamente, cualquier otro órgano del cuerpo puede estar también afecto.
Al principio cuesta de diagnosticar y una vez lo hacemos lo que más llama la atención son las lesiones
cutáneas.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

3.1.1. MANIFESTACIONES
Las manifestaciones clínicas del LES son muy amplias:

- Un 100% de los pacientes demuestran manifestaciones hematológicas.

- La artritis también es muy común (90%)
- Afectación de la piel, fiebre y fatiga también son signos habituales en este tipo de pacientes
(alrededor de un 80%).
- La pérdida de peso, la afectación renal y del SNC son las siguientes más frecuentes.
Las lesiones más características de esta enfermedad son el resultado del depósito de inmunocomplejos en
vasos sanguíneos, riñones, tejido conectivo y piel.

1. LESIONES VASCULARES:
Es lo más característico. Debido al depósito de los inmunocomplejos, en cualquier tejido se produce una
reacción del sistema del complemento y activación de macrófagos, produciendo un fenómeno
inflamatorio del vaso (vasculitis) que cursa con necrosis aguda. Se denomina vasculitis necrotizante
aguda, y afecta principalmente a las pequeñas arterias y arteriolas.
- Fase aguda: Depósitos fibrinoides en las paredes vasculares, es decir, la pared del vaso ha sido
sustituida por material fibrinoide que es amorfo, eosinófilo y de aspecto hialino.
- Fase crónica: Engrosamiento fibroso de la pared con estenosis luminal, que puede producir incluso
un infarto. Este tejido fibroso es un tejido cicatricial producido como consecuencia de la inflamación.

Estas imágenes se pueden apreciar en cualquier tejido en una persona que padezca esta enfermedad. Se trata de
una vasculitis necrotizante aguda en la que se observa como la pared del vaso ha desaparecido como tal y se
encuentra llena de material fibrinoide, con resto de neutrófilos. Obviamente aún no podemos decir que se trata de
un lupus.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

2. LESIONES RENALES:
En el lupus se afecta con mucha frecuencia el riñón, de hecho, puede marcar el pronóstico de esta
enfermedad e incluso la calidad de vida.
Se caracteriza por el depósito de inmunocomplejos en los glomérulos, membranas basales de los
túbulos y capilares peritubulares y vasos sanguíneos de mayor tamaño.
Puede haber trombos en capilares, arteriolas o arterias glomerulares como consecuencia del depósito.
Como consecuencia se producirá un síndrome nefrótico.

Clasificación de la glomerulopatía lúpica -OMS- (resumen de la imagen anterior donde está todo lo que
hay que saberse)
Se caracteriza por la presencia de inmunocomplejos en diversas partes del riñón:
1. Clase I: Anomalías mínimas o no detectables (<5%).
- Es infrecuente.
2. Clase II: Glomerulonefritis mesangial pura (10-25%):
- Proliferación de células mesangiales y ausencia de afectación de las paredes capilares del
glomérulo.
- Hematuria leve o proteinuria transitoria.
- Depósitos mesangiales granulares de Ig y C.
3. Clase III: Glomerulonefritis segmentaria y focal (20-35%):
- Lesión focal que afecta a menos del 50% de los glomérulos, a solo porciones en cada
glomérulo.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

- Uno o dos penachos del glomérulo muestran proliferación de células endoteliales y mesangio
con infiltrados por neutrófilos y, a veces, depósitos fibrinoides.
- Hematuria y proteinuria.

4. Clase IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa (35-60%).

- En ambos riñones están afectados la mayoría o todos los glomérulos con lesiones semejantes
a las anteriores.
- Hematuria, proteinuria (síndrome nefrótico), hipertensión e insuficiencia renal.

5. Clase V: Glomerulonefritis membranosa (10-15%)

- Engrosamiento difuso de las paredes capilares.
- Síndrome nefrótico.

6. Clase VI: Glomerulonefritis avanzada

- Esclerosis glomerular, los glomérulos se han visto afectos por las lesiones de las clases
anteriores (de la Clase II a la Clase V).

Hacemos una biopsia (no se hace siempre ya que es peligrosa, solamente cuando es necesario para ajustar el
tratamiento) para ver el grado de afectación del riñón. Todos los tipos histológicos muestran depósitos de
inmunocomplejos electrodensos en ME. Estos depósitos pueden ser: mesangiales, intramembranosos,
subepiteliales o subendoteliales.
La primera imagen es de ME y en la
segunda imagen vemos una
inmunofluorescencia.
La inmunofluorescencia nos da la
típica banda en la membrana basal,
donde se localizan los autoAc. Son las
llamadas “asas de alambre”.

Glomerulonefritis proliferativa focal Glomerulonefritis proliferativa difusa

5
Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

Para la patología renal siempre utilizamos una

Glomerulonefritis membranosa
-Asas de alambre (PAS)-
hematoxilina-eosina, o técnicas histoquímicas:
- Técnica de plata para ver las membranas
basales,
- Técnica de PAS, para ver si están
engrosadas.
Hay que demostrar que el glomérulo esté
afecto por un depósito de inmunocomplejos,
mediante un anticuerpo marcado con
fluoresceína. Debe hacerse con material fresco,
por lo que el glomérulo debe estar congelado.

3. LESIONES CUTÁNEAS:
- Están afectados la mayoría de los pacientes. Hay que hacer una biopsia para confirmarlo.
- El eritema característico afecta a la cara en forma de alas de mariposa.
- La exposición a la luz del sol acentúa el eritema: fotosensibilidad.
- Degeneración hidrópica de la capa basal epidérmica junto con edema en
la unión dérmica.
- En la dermis, hay edema e infiltrados linfocitarios perivasculares,
podemos observar vasculitis junto con los infiltrados leucocitarios. Pude
haber vasculitis crónica o aguda.
- Puede ser prominente la necrosis fibrinoide en los vasos.

Lo primero que llama la atención es que en

la dermis hay infiltrados linfocitarios, en
Unión dermo-epidérmica (muy importante a la hora de
patrón nodular que suelen estar centrados
buscar datos del diagnóstico). Se observa degeneración
con un vaso.
hidrópica del estrato basal y la membrana basal. Puede
haber incluso sitios necróticos. Añadir: Queratinocitos
apoptóticos (daño de queratinocitos) y extensión linfoide
al estrato basal.
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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

Se observan los depósitos de los inmunocomplejos en una reacción Ag-Ac marcada con
inmunofluroresceína.
Es la forma de confirmar que se trata de un LES, ya que la degeneración hidrópica del estrato basal, no
es única de esta enfermedad.

4. ALTERACIONES VALVULARES EN EL CORAZÓN: no es lo más frecuente, pero con pacientes de larga

evolución se puede llegar a ver afectado el corazón. Esto no lo ha dicho, pero aparece en el ppt
Aparece endocarditis de Libman-Sacks o endocarditis del lupus o lúpica:
- Se forman unas vegetaciones en el borde de las válvulas que genera un
cierre defectuoso y con el tiempo pueden producir insuficiencia o estenosis.
- Además, como tienen un componente inflamatorio importante, este
componente se puede extender a otras zonas del corazón, como el
pericardio, o también a las pleuras serosas o las articulaciones.
- Las vegetaciones (flecha) afectan a ambas caras de la válvula: auricular y
ventricular.

3.2. ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA)

Es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune caracterizada por un daño generalizado de pequeños
vasos y una progresiva fibrosis perivascular e intersticial en la piel y múltiples órganos (tracto
gastrointestinal, riñón, corazón, músculos, pulmón). La fibrosis se produce como consecuencia de un
aumento del tejido conjuntivo de alrededor producto de la inflamación crónica.
Clínicamente puede afectar a:
- Piel de manos, brazos y cara: Esclerodermia limitada o localizada.
- Piel (toda) y múltiples órganos: Esclerodermia difusa.
Vamos ahora a ver con un poco más de detalle como serían las lesiones en los distintos órganos:
1. PIEL: es la lesión predominante, incluso en los primeros momentos puede ser la única lesión que
encontremos.
A. FASE INICIAL:
- Infiltrados linfocitarios perivasculares.
- Lesión vascular (aguda si es muy inicial, o lo más frecuente, que haya producido daño
repetitivo y un engrosamiento de la pared). Aparece un engrosamiento basal, lesión endotelial
y oclusión parcial.
- Edema.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

- Como consecuencia de la vasculitis es frecuente que haya una salida de proteínas plasmáticas
que se depositan en el colágeno y produciéndose aumento y degeneración del colágeno, que
se hace eosinófilo y amorfo sin estructura determinada. Esto se denomina hialinización del
colágeno. Se da por tanto necrosis fibrinoide del colágeno. Esto provocará que comiencen a
desaparecer los anejos cutáneos debido al depósito de colágeno a su alrededor.
B. FASE AVANZADA:
- Fibrosis dérmica con hialinización que se extiende hasta tejido celular subcutáneo. Ya no se
respeta la organización de dermis superficial y dermis profunda, sino que aparece toda la
dermis esclerosada por aumento del colágeno.
- Adelgazamiento epidérmico.
- Atrofia de anejos, como consecuencia de la inflamación y de la fibrosis.
- Daños vasculares ® engrosamiento hialino de paredes de arteriolas pequeñas y capilares.

2. OTROS ÓRGANOS: lesiones vasculares y fibrosis.

Epitelio hiperpigmentado, no hay En esta imagen apreciamos tejido fibroso, se

ningún tipo de anejo cutáneo. trata de un tejido muscular que se dispone con
carácter concéntrico. Se trata de una arteriola,
con una luz pequeña porque tiene gran
cantidad de tejido fibroso. Vemos una cicatriz.

3.3. ARTRITIS REUMATOIDE

Enfermedad inflamatoria crónica y sistémica que puede afectar cualquier órgano (piel, vasos, corazón,
pulmón), pero que afecta principalmente a las articulaciones (simétrica y bilateral). Produce una sinovitis
no supurativa y proliferativa que suele progresar hacia la destrucción del cartílago articular y anquilosis de
la articulación producida por la fibrosis que se da tras una inflamación que no remite.
LESIONES ARTICULARES:
A. FASE INICIAL: La membrana sinovial se hace irregular y gruesa con:
1. Infiltrados linfocitarios perivasculares de linfocitos pequeños, células plasmáticas, macrófagos y
células dendríticas (CPA pueden aparecer en cualquier proceso inflamatorio).

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

2. Angiogénesis con depósitos de hemosiderina en estroma superficial, como consecuencia de una

intensa reparación de las lesiones provocadas por la inflamación.
3. Erosiones con depósitos de material fibrinoide. Esto ocurre porque hay exudación de proteínas
desde los vasos que hay en la membrana sinovial, y además se produce una lesión de los
sinoviocitos.
4. Acúmulos de neutrófilos en el estroma superficial debido a la necrosis tisular.
5. Aumento de la actividad osteoclástica en el hueso subyacente con penetración de la sinovial en el
interior del mismo.
6. Formación del pannus: masa de células inflamatorias, tejido de granulación y fibroblastos
sinoviales que erosionan el cartílago articular.

Cuando lo vemos en los inicios apreciamos una membrana sinovial muy engrosada con manguitos de
linfocitos de distribución fundamentalmente perivascular.

B. FASE TARDÍA: Fibrosis con osificación (anquilosis articular).

- Nódulos reumatoides: en el 25% de los enfermos, en zonas de piel sometidas a presión y menos
frecuentes en órganos (pulmón, bazo, pericardio). En la piel se localizan en el tejido celular
subcutáneo en forma de nódulos con una zona central de necrosis fibrinoide rodeada por un anillo
de histiocitos epitelioides con linfocitos y células plasmáticas.

- Vasculitis reumatoide: vasculitis de pequeñas arterias, semejante a la poliarteritis nodosa, pero

que no afecta al riñón.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

Imágenes histológicas de los nódulos reumatoides. Lo que llama la atención es que esos nódulos tienen
un centro de un material amorfo, eosinófilo de forma hialina que resulta ser una necrosis fibrinoide.
Esta necrosis se rodea de macrófagos que forman un granuloma con centro de necrosis fibrinoide, con
abundantes células epiteloides. Vemos también histiocitos en empalizada.

3.4. SÍNDROME DE SJÖGREN (SICCA)

El síndrome de Sjögren se basa en la destrucción de las glándulas lagrimales y salivales (órganos diana)
como consecuencia de una reacción inflamatoria de causa autoinmune. Puede aparecer aislado o asociado a
otras enfermedades.
Tiene 2 síntomas principales:
- Ojos secos (queratoconjuntivitis sicca).
- Boca seca (xerostomía): puede llevar a caries.
TIPOS:
- Primario: Aislado.
- Asociado a otras enfermedades autoinmunes (especialmente a artritis reumatoide).
CARACTERÍSTICAS:
- Aparece un infiltrado inflamatorio con fibrosis de glándulas lacrimales y salivales que destruye las
mismas (se pueden afectar otras glándulas exocrinas). En las primeras fases el infiltrado es
perivascular y periductal, y con el tiempo se hace difuso.
- Vemos habitualmente linfocitos y células plasmáticas, y son frecuentes los folículos linfoides con
centros germinales prominentes. Hay linfocitos T (CD3+) y linfocitos B (CD20+).
- El epitelio ductal puede ser hiperplásico con obstrucción de la luz.
- Para realizar el diagnóstico se suele realizar biopsia de glándula salival menor (labio).
- La gente que padece esta enfermedad tiene riesgo aumentado de linfomas MALT (en las glándulas).
El riesgo de linfomas se da en prácticamente todos los procesos autoinmunes debido al aumento del
número de linfocitos que se produce como consecuencia de una enfermedad crónica. Pero OJO, los
linfomas tipo MALT se dan solo en este síndrome.
Cuando viene un paciente con un “bulto” como el que le vemos a la señora de abajo, lo primero que
debemos hacer es una citología por punción.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

Enfermedad muy avanzada, donde la glándula salivar de tamaño mayor ya ha dado una tumoración. Esta
tumoración se produce porque la glándula está llena de linfocitos. Estos linfocitos han destruido totalmente la
porción exocrina y quedan solamente ductos que progresivamente comenzarán a infiltrarse por linfocitos. Es muy
característico que esta proliferación de células ductales se acompañe de linfocitos que están en el intersticio. Esto
se denomina cuerpos linfoepiteliales.

Aquí vemos un intenso infiltrado linfocítico y plasmocítico

con hiperplasia epitelial ductal en una glándula salival
(Robbins).

3.5. VASCULITIS (visto en AP)

Es como la PAN pero no afecta al riñón. La clasificación de las vasculitis es anatomoclínica en función de los
vasos afectos:
1. Producen fundamentalmente vasculitis de vasos
grandes:
- Arteritis de células gigantes (temporal).
- Arteritis de Takayasu.
En ambas aparecen granulomas en la pared.
2. Producen fundamentalmente vasculitis de vasos
medianos:
- Poliarteritis nudosa (clásica).
- Enfermedad de Kawasaki.
3. Producen fundamentalmente vasculitis de vasos
pequeños:
- Granulomatosis con poliangeitis (antes se
llamaba granulomatosis de Wegener).
- Síndrome de Churg-Strauss.
- Poliangeítis microscópica (poliarteritis m.).

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

3.5.1 ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES

- Es la forma MÁS COMÚN de arteritis sistémica en los adultos. Es rara antes de los 50 años.
- Es una inflamación crónica, con frecuencia granulomatosa, de arterias desde gran calibre hasta
pequeño.
- Afecta principalmente a las arterias grandes de la cabeza, sobre todo a las arterias temporales
(arteritis de la temporal), pero también a las vertebrales, oftálmicas y aorta.
- Se producen engrosamientos nodulares de las arterias afectas con reducción de la luz y se pueden
trombosar.
- Existe una inflamación granulomatosa de la mitad interna de la media:
§ Centrada en la membrana elástica interna.
§ Caracterizada por un infiltrado mononuclear, con células gigantes multinucleadas de cuerpo
extraño y tipo Langhans y fragmentación de la lámina elástica interna.
Cuando haya una sospecha de arteritis de la temporal el trozo que cojamos de arteria en la biopsia tiene que
ser bueno ya que la lesión de esta patología es segmentaria, no afecta a toda la arteria.

En la imagen vemos
necrosis fibrinoide
y trombosis. Vemos
también la elástica
interna rota.

3.5.2 ARTERITIS DE TAKAYASU

- Vasculitis granulomatosa de arterias de mediano y gran calibre. Es superponible a la anterior, pero
afectando a vasos aún más grandes.
- Se caracteriza por:
§ Trastornos oculares.
§ Marcado debilitamiento de los pulsos en las extremidades superiores (enfermedad sin pulso).
- Dicho cuadro se explica por:
§ Vasculitis y engrosamiento fibroso subsiguiente de la aorta, en
particular del cayado aórtico y sus ramas, con estrechamiento u
obliteración virtual de los orígenes o las porciones más distales.
- Engrosamiento irregular de las paredes de la aorta o de sus ramas,
con arrugamiento de la íntima.
- Cuando está afecto el cayado aórtico, los orificios de las arterias
principales de la porción superior del cuerpo pueden experimentar
estenosis marcada, o incluso obliteración por engrosamiento de la

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

íntima. Las arterias coronarias y renales pueden mostrar una alteración similar.
- Los cambios oscilan desde un infiltrado mononuclear en la adventicia con envainamiento perivascular
de los vasa vasorum, hasta inflamación mononuclear intensa de la media.
- La inflamación granulomatosa de la media es indistinguible de la observada en la arteritis de células
gigantes.

3.5.3 POLIARTERITIS NUDOSA (PAN)

- Vasculitis sistémica de arterias musculares de pequeño y mediano calibre que en los casos típicos
afecta a los vasos renales y viscerales mientras que “respeta la circulación pulmonar”.
- Es una enfermedad de adultos jóvenes.
- Las manifestaciones clínicas se deben a isquemia e infarto de los tejidos y órganos afectos. Al poder
afectar a cualquier órgano es muy difícil de diagnosticar. Además, la sintomatología (debida a la
disminución de la luz vascular) será muy similar a la del infarto (AMI), por ello no solemos pensar en
esta enfermedad.
- Se produce una inflamación necrotizante transmural y “segmentaria” de arterias de calibre mediano
y pequeño en cualquier órgano, más frecuentemente en los riñones, corazón, hígado y tracto
gastrointestinal.
- Las lesiones pueden afectar a solo una porción de la circunferencia de los vasos y tienen predilección
por los puntos de ramificación.
- En la fase aguda se caracteriza por inflamación transmural de la pared arterial con neutrófilos,
eosinófilos y células mononucleares, acompañados de necrosis fibrinoide. Diferencia importante con
las dos anteriores: las anteriores eran enfermedades granulomatosas mientras que esta es
inflamatoria con necrosis fibrinoide.
- Posteriormente, el infiltrado agudo es sustituido por engrosamiento fibroso de la pared vascular.
- La característica particular es la posibilidad de que “coexistan todas las fases de actividad” en
diferentes vasos, e incluso dentro de un mismo vaso. Es decir, que en una misma biopsia podamos ver
una zona con inflamación aguda de la pared y en la zona de al lado fibrosis, alternando todo ello con
zonas sanas.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

3.5.4 ENFERMEDAD DE KAWASAKI (síndrome mucocutáneo adenopático)

- Arteritis que afecta con frecuencia a las coronarias, de modo habitual en niños pequeños y lactantes
(el 80% tienen menos de 4 años). Puede provocar muerte súbita y produce adenopatías. Lengua en
fresa característica.
- Se asocia con el llamado síndrome mucocutáneo adenopático:
§ Fiebre.
§ Eritema y erosiones conjuntivales y orales.
§ Edema de manos y pies.
§ Eritema de palmas de las manos y plantas de los pies.
§ Exantema cutáneo.
§ Agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales.
- La vasculitis es similar a la PAN con necrosis e inflamación
pronunciadas que afectan al grosor completo de la pared
vascular. Sin embargo, la necrosis fibrinoide suele ser menos
prominente.
- Se puede complicar con trombosis, aneurismas o infarto.
- Como en otras vasculitis, las lesiones cicatrizadas pueden causar
engrosamiento obstructivo de la íntima.

3.5.5 GRANULOMATOSIS CON POLIANGEITIS (WEGENER)

Vasculitis necrotizante caracterizada por la tríada:
1. Granulomas necrotizantes del tracto respiratorio superior (oreja, nariz, senos, faringe), el tracto
respiratorio inferior (pulmón) o ambos.
2. Vasculitis necrotizante o granulomatosa que afecta los vasos de calibre pequeño y mediano (capilares,
vénulas, arteriolas y arterias), más prominente en pulmones y vías aéreas superiores, pero que afecta
también a otros sitios.
3. Enfermedad renal en forma de glomerulitis necrotizante focal, muchas veces con formación de
semilunas.

Vemos un infiltrado inflamatorio con células multinucleadas gigantes en la imagen. Las manchas en las
dos primeras fotos son infartos.

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Inmunología (Una mujer) CLAUDIA 14/02/2020

3.5.6 SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS

- Lesiones similares a la PAN clásica o poliangeítis microscópica
pero que de forma característica muestran vasculitis
necrotizante con granulomas y eosinofilia.
- Se afectan con frecuencia los vasos de los pulmones, corazón,
bazo, nervios periféricos y piel.
- Se ha observado una asociación fuerte con rinitis alérgica, el
asma bronquial y la eosinofilia.
- El 50% de los pacientes presentan p-ANCA*.
*p-ANCA: Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs) son un grupo de autoanticuerpos,
principalmente de tipo IgG, dirigidos contraantígenos que se encuentran presentes en el citoplasma de los
granulocitos neutrófilos (el tipo más común de leucocito) y contra el citoplasma de monocitos. Se pueden
detectar por medio de un análisis sanguíneo en un gran número de enfermedades autoinmunes, pero se
encuentran particularmente asociados a la vasculitis sistémica, también llamada vasculitis asociada a ANCA.

3.5.7 POLIANGEITIS MICROSCÓPICA

- También denominada poliarteritis microscópica, vasculitis por hipersensibilidad o vasculitis
leucocitoclástica. La que más utilizan los patólogos suele ser la última.
- Se trata de una vasculitis necrotizante que afecta a las arteriolas, capilares y las vénulas (vasos de
menor calibre que en la PAN).
- En contraste con la PAN todas las lesiones tienden a tener la misma antigüedad.
- En los casos típicos, la enfermedad se presenta con púrpura en la piel, afectación de las mucosas,
pulmones, corazón, encéfalo, tracto gastrointestinal, riñones y músculo.
- La biopsia cutánea es con frecuencia diagnóstica.
- En contraste con la PAN, son habituales la glomerulonefritis necrotizante (90%) y la capilaritis
pulmonar.
- En el 70% de los pacientes se detectan p-ANCA.
- Las lesiones son similares a la PAN, pero las arterias musculares y de gran calibre suelen estar
respetadas.
- Se suele observar necrosis fibrinoide segmentaria de la media, pero en algunas lesiones el cambio se
limita a infiltración por neutrófilos, los cuales se fragmentan conforme se adaptan a la pared vascular
(leucocitoclasia). La fragmentación de estos neutrófilos generará lo que conocemos como polvo
nuclear. Puede haber también trombosis. El término angeitis leucocitoclástica se aplica a estas
lesiones, más comunes en las vénulas postcapilares.

En ocasiones solo vemos las paredes vasculares con restos polimorfonucleares neutrófilos sin que consigamos ver
claramente la necrosis fibrinoide, como pasa en las últimas imágenes.
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 MARTA 13/02/2020

TEMA 14 – ENFERMEDADES
AUTOINMUNES

1. INTRODUCCIÓN
Una de las características fundamentales del sistema inmune es su capacidad para generar una respuesta
inflamatoria frente a lo “no propio”, mientras evita dañar los tejidos propios. Aunque el reconocimiento de lo
propio juega un importante papel en la instauración de los repertorios de receptores inmunes sobre células T
y B, así como en el aclaramiento de detritus apoptóticos desde los tejidos del propio organismo, el desarrollo
de respuestas inmunes potencialmente peligrosas frente a auto-antígenos está en general bloqueado. La
característica esencial de una enfermedad autoinmune es que la injuria tisular está producida por la reacción
inmunológica del organismo frente a los tejidos propios. Por otra parte, la autoinmunidad se refiere
meramente a la presencia de anticuerpos o de linfocitos T que reaccionan con antígenos propios y no implica
necesariamente que la auto-reactividad tenga consecuencias patogénicas. La autoinmunidad está presente
en todos los individuos; sin embargo, las enfermedades autoinmunes representan el resultado final de la
ruptura de uno o más de los mecanismos básicos que regulan la tolerancia inmunológica.

La autoinmunidad se observa en individuos sanos y con mayor frecuencia en ancianos. Los autoanticuerpos
polireactivos que reconocen muchos antígenos del huésped están presentes a lo largo de la vida. La expresión
de estos anticuerpos puede aumentar como consecuencia de algunos factores inductores. Los anticuerpos
son generalmente de isotipo IgM y son habitualmente de isotipo IgM de cadena pesada. Cuando la
autoinmunidad se ha inducido por un evento incitador, como una infección o daño tisular por trauma o
isquemia, la autoreactividad es en general autolimitada. No obstante, esta autoinmunidad puede ser
persistente y puede conducir o no a patología persistente. Incluso en presencia de patología orgánica, puede
ser difícil determinar si el daño ha sido producido por autoreactividad. Tras un efecto incitador, el desarrollo
de auto-reactividad puede ser la consecuencia de un proceso patológico en curso y ser no patogénico, o
puede contribuir a la inflamación y daño tisular.

2. CONCEPTO, CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLOGÍA

2.1.DEFINICIÓN
Se denomina auto-reconocimiento a la capacidad natural del sistema inmunitario de reconocer antígenos
propios (auto-antígenos), la cual es necesaria para el mantenimiento de su homeostasis.
o La selección de los linfocitos T en el timo favorece la supervivencia de las células con receptores de
células T (TCR= T cell receptor) que reconocen complejos formados entre el MHC y péptidos propios,
con baja afinidad.

La autoinmunidad puede definirse como la presencia de respuestas inmunes adaptativas con especificidad
frente a auto-antígenos. Las respuestas autoinmunes son frecuentes en individuos sanos e incluyen tanto
anticuerpos como células T.

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 MARTA 13/02/2020

Importante es que estas enfermedades autoinmunes son consecuencia de anómalas respuestas del sistema
inmune adaptativo. Esto es lo que diferencia a esta patología de otro bloque de patología en el que esta
respuesta que falla no es la adaptativa sino la innata que son las enfermedades autoinflamatorias, que son
diferentes a estas.

IMPORTANTE: En las enfermedades autoinflamatorias falla la respuesta innata y en las

autoinmunes la adaptativa.

2.2.CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLOGIA

Se ha estimado que entre un 5% y 8% de la población desarrolla enfermedades autoinmunes. Una vez que
aparecen:
- Muchos de estos procesos persisten durante toda la vida.
- Algunos son relativamente leves.
- Unos pocos se asocian con morbilidad y mortalidad significativas.

No siempre está claro, conviene diferenciar si una entidad clínica concreta es:
- Una “enfermedad autoinmune verdadera”
- Procesos asociados con fenómenos autoinmunes: una enfermedad cuya causa primaria no es una
agresión autoinmune, sino que se asocia con fenómenos autoinmunes (Tabla 1). Se incluyen por
ejemplo la arteriosclerosis y la psoriasis.

También existen un número de enfermedades autoinflamatorias como la fiebre periódica mediterránea,

caracterizada por una ausencia de títulos altos de autoanticuerpos o de células T antígeno- específicas. Estos
procesos se deben a un trastorno de la función de los componentes del sistema inmune innato y por tanto
no dependen de la desaparición de la tolerancia inmunológica específica, que está tan directamente
involucrada en las enfermedades autoinmunes clásicas.

Así pues, se encuentran manifestaciones de autoinmunidad en un gran número de condiciones patológicas.

No obstante, su presencia no implica necesariamente que el proceso patológico sea una enfermedad
autoinmune. Se han realizado múltiples intentos para establecer criterios formales para el diagnóstico de las
enfermedades autoinmunes, pero no hay ninguno aceptado universalmente. En la Tabla 1 se enumeran un
grupo de criterios, que deben interpretarse como una guía para la resolución definitiva del problema.

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 MARTA 13/02/2020

Para clasificar una enfermedad como autoinmune, es necesario demostrar que la respuesta inmune frente
a un auto-antígeno produce la patología observada. Inicialmente, la demostración de que podían detectarse
anticuerpos frente al tejido lesionado en el suero de los pacientes que sufrían diferentes enfermedades fue
aceptada como una prueba de que estas enfermedades tenían una base autoinmune. No obstante, estos
auto-anticuerpos se identifican también cuando el daño tisular es producido por trauma o infección y, en
estos casos, el autoanticuerpo es generado como consecuencia del daño tisular. Por tanto, es necesario
demostrar que la autoinmunidad tiene papel patogénico antes de clasificar una enfermedad como
autoinmune.
Si los autoanticuerpos son patogénicos, puede ser factible transferir la enfermedad a animales mediante la
administración de autoanticuerpos, con el consiguiente desarrollo de patología en el receptor similar a la
observada en el paciente del que se obtuvieron los anticuerpos. Por ejemplo, esto ha sido demostrado en la
enfermedad de Graves.
Además, algunas enfermedades autoinmunes pueden transferirse de la madre al feto y se observan en los
recién nacidos de madres con la enfermedad. Los síntomas de la enfermedad en el recién nacido
habitualmente desaparecen a medida que los niveles de anticuerpo materno disminuyen. Una excepción es el
bloqueo cardiaco congénito, en el que el daño al sistema de conducción del corazón en desarrollo ocurre
como consecuencia de la transferencia in útero de anticuerpos anti-Ro desde la madre al feto. Esto puede
conducir a un defecto permanente en el desarrollo del corazón.

En muchas situaciones, no se han identificado los factores críticos que determinan cuándo el desarrollo de
autoinmunidad genera una enfermedad autoinmune. La relación de la autoinmunidad con el desarrollo de
enfermedad autoinmune puede relacionarse con la especificidad fina de los anticuerpos o células T o con
sus capacidades efectoras específicas. En muchas circunstancias, no se ha establecido un mecanismo
subyacente para el papel patogénico potencial de los autoanticuerpos. En algunas enfermedades
autoinmunes, la desviación de la producción de citocinas por las células T helper (TH) puede jugar un papel
en la patogenia. En este sentido, las células T pueden diferenciarse hacia células efectoras especializadas que
producen predominantemente interferón gamma (TH1), IL-4 (TH2), IL-17 (TH17) o proporcionar ayuda a las
células B (T helper foliculares, TFH). Las células TH1 facilitan la activación de macrófagos y la clásica
inmunidad mediada por células, mientras que las células TH2 se cree que tienen funciones reguladoras y
están involucradas en la resolución de las respuestas inmunes normales y también en el desarrollo de la
respuesta frente a una variedad de parásitos; las células TH17 producen un número de citocinas
inflamatorias, que incluyen IL-17 e IL-22, y las células TFH ayudan a las células B mediante la producción
constitutiva de IL-21. En algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple,
diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad de Crohn, parece haber una diferenciación preferencial hacia TH1, con
el consiguiente daño orgánico. Más recientemente, algunos estudios sugieren una diferenciación acentuada
de las células TH17 asociada con modelos animales de artritis inflamatoria y también artritis reumatoide,
mientras que la diferenciación incrementada de células TFH se ha asociado con modelos animales de lupus
eritematoso sistémico (SLE).

En las enfermedades autoinmunes convencionales, la distribución tisular del autoantígeno determina si la

enfermedad es:
- Órgano-específica
- No órgano- específica (sistémica): las lesiones patológicas se encuentran en muchos órganos.

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 MARTA 13/02/2020

Las diferentes enfermedades autoinmunes quedan resumidas en la siguiente tabla:

Órgano-específicas No órgano-específicas

Ø Tiroiditis autoinmune Ø Lupus eritematoso sistémico

(enfermedad de Ø Dermatomiositis/polimiositis
Hashimoto) Ø Esclerosis sistémica
Ø Enfermedad de Graves Ø Enfermedad mixta del
Sistema endocrino Ø Diabetes mellitus tejido conectivo
Ø Enfermedad de Addison Ø Síndrome de Sjögren
Ø Hipoglucemia autoinmune Ø Artritis reumatoide
Ø Menopausia autoinmune
Ø Orquitis autoinmune
Ø Anemia perniciosa
Ø Anemia hemolítica
autoinmune
Sistema
Ø Púrpura
hematopoyético trombocitopénica
autoinmune
Ø Neutropenia idiopática

Ø Miastenia gravis
Sistema
Ø Esclerosis múltiple
neuromuscular

Ø Pénfigo vulgar
Piel Ø Penfigoide
Ø Psoriasis

Cardiopulmonar Ø Síndrome de Goodpasture

Ojo Ø Uveitis autoinmune

Ø Hepatitis autoinmune
Hígado Ø Cirrosis biliar primaria

Ø Enfermedad celiaca
Intestino
Ø Enfermedad de Crohn

*Psoriasis: presencia de placas hiperqueratósicas. Cuando es agresiva presenta manifestaciones articuladas

variadas. Es consecuencia de procesos que no conocemos cómo producen estas manifestaciones pero
siempre existe una respuesta inmunitaria frente a antígenos que se han producido nuevamente o que han
cambiado de estructura, y encontramos anticuerpos frente a esas estructuras y linfocitos específicos. Eso
tiene interés porque el tratamiento de esta enfermedad ha cambiado, antes eran Ac monoclonales
bloqueando esa respuesta inmunitaria frente a antígenos nuevos, es eficaz pero nunca aspiraremos a curar la
enfermedad porque la respuesta inmunitaria es un efecto secundario a la génesis de la enfermedad.

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 MARTA 13/02/2020

La enfermedad de Hashimoto es un ejemplo en el que los antígenos que son reconocidos están limitados a
un órgano concreto, en este caso el tiroides (Figura 1a). Ocurre una lesión específica en esta glándula
endocrina que se manifiesta por :
- Un infiltrado de células mononucleares (linfocitos, macrófagos y células plasmáticas)
- Destrucción de células epiteliales tiroideas
- Formación de centros germinales, acompañado de la producción de anticuerpos circulantes que son
específicos para los antígenos tiroideos.

Figura 1. (a). Anticuerpos anti peroxidasa tiroidea en las

células epiteliales tiroideas. La órgano-especificidad está
condicionada por la localización del antígeno; (b). Tinción
nuclear difusa en una sección de tiroides obtenida con
anticuerpos anti nucleoproteína de un paciente con Lupus.
En este caso la lesión no solo afecta al tiroides.

En algunos otros procesos, la lesión tiende a localizarse en un órgano concreto aunque los anticuerpos no
sean órgano-específicos. Un buen ejemplo pudiera ser la cirrosis biliar primaria, en la que el pequeño
dúctulo biliar es la diana principal del infiltrado inflamatorio, pero los autoanticuerpos séricos presentes
(sobre todo anti-mitocondriales) no son específicos para el hígado.

Las enfermedades autoinmunes no órgano-específicas, como su nombre sugiere, son sistémicas en

naturaleza y a menudo tienen un componente reumatológico.

- El lupus eritematoso sistémico es un ejemplo excelente en el que:

o Están presentes anticuerpos anti-nucleares que reaccionan con el núcleo de todos los tipos de
células (Figura 1 b)
o Las lesiones no se limitan a un órgano concreto.
o Los cambios patológicos son generalizados y se observan en la piel, glomérulo renal,
articulaciones, membranas serosas, células sanguíneas y vasos sanguíneos.

Algunas de las enfermedades autoinmunes más prevalentes y los autoanticuerpos asociados con las mismas
se resumen en la tabla 3.

Tabla 3. Enfermedades autoinmunes más importantes y autoanticuerpos característicos.

ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS CARACTERÍSTICOS

Enfermedad de Graves Receptor de TSH (estimulatorio)

Artritis reumatoide Proteínas citrulinadas, Fc de IgG

Enfermedad de Hashimoto Peroxidasa tiroidea, tiroglobulina

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Síndrome de Sjögren SS-A, SS-B

Anemia perniciosa Factor intrínseco

Esclerosis múltiple Proteína básica de la mielina

Espondilitis anquilosante Múltiples proteínas de tej conectivo y esqueléticas

Diabetes tipo 1 Decarboxilasa del ácido glutámico 65, insulina, IA-2

Lupus eritematoso sistémico dsDNA, Sm, U1RNP, SS-A, SS-B, histonas

Por otra parte, hay una tendencia a que ocurra más de una enfermedad autoinmune en el mismo individuo y,
cuando esto ocurre, la asociación es a menudo, pero no siempre, entre enfermedades de la misma región
dentro del espectro de procesos órgano-específicos y no órgano-específicos. En consecuencia, los pacientes
con tiroiditis de Hashimoto tienen una incidencia mucho más alta de anemia perniciosa de lo que podría
esperarse en la población general de similar edad y sexo (10% vs 0.2%). Además, tanto la enfermedad de
Graves como la tiroiditis de Hashimoto se diagnostican en los pacientes con anemia perniciosa con una
frecuencia inesperadamente alta. Se ha observado también una asociación entre la enfermedad de Addison
(una enfermedad autoinmune que afecta a la glándula suprarrenal) y la enfermedad tiroidea autoinmune.

La superposición es incluso mayor entre los hallazgos serológicos. El 30% de los pacientes con enfermedad
tiroidea autoinmune muestran también anticuerpos séricos frente a células parietales (que se encuentran en
los pacientes con anemia perniciosa). Debe resaltarse que no se trata de anticuerpos con reactividad cruzada,
sino que coexisten anticuerpos específicos frente a tiroides y frente al estómago.

Una enfermedad autoinmune sistémica como el lupus eritematoso sistémico se asocia clínicamente con
otros diferentes procesos como la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren. La presencia concomitante
de anticuerpos antinucleares y anti IgG (factor reumatoide) es un hallazgo frecuente.

3. AUTOANTICUERPOS: DESCRIPCIÓN Y CORRELACIÓN CLÍNICA CON LAS

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS.
ü CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ANTICUERPOS
Los autoanticuerpos son anticuerpos dirigidos frente a componentes celulares normales denominados
autoantígenos. Las variantes más conocidas de autoanticuerpos y sus asociaciones clínicas se resumen en la
tabla 4.

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AUTOANTICUERPO MARCADOR PARA

Lupus eritematoso y otras enfermedades

Anticuerpos antinucleares (ANA)
autoinmunes (poco específico).

Anticuerpos anti DNA nativo Lupus eritematoso (muy específicos)

Anticuerpos anti Sm Lupus eritematoso (muy específico)

Anticuerpos anti Ro/La (SS-A/SS-B) Lupus subagudo y síndrome de Sjögren

No específico para SLE, asociado con síndrome

Anticuerpos anti RNP
overlap

Anticuerpos anticentrómero Esclerosis sistémica

Anticuerpos anti Scl-70

Esclerosis sistémica
(topoisomerasa-I)

Anticuerpos anti Jo1 Polimiositis

Anticuerpos antimitocondriales Cirrosis biliar primaria

Anticuerpos anti histonas Lupus eritematoso, lupus inducido por fármacos

Muchos individuos sanos producen algunos autoanticuerpos, aunque los mismos :

- Se detectan generalmente en bajas concentraciones
- Son de baja afinidad
- Precisan de métodos sensibles para su identificación.
Autoanticuerpos con afinidad más alta, detectables mediante métodos de rutina, se encuentran también en
algunos sujetos sanos, sobre todo mujeres y ancianos. Por ejemplo, niveles bajos de anticuerpos
antinucleares se observan en 1 de cada 5 individuos sanos de edad avanzada.

Se ha estimado que tras la recombinación aleatoria de los genes de inmunoglobulinas, más de la mitad de
los receptores de células B generados muestran especificidad frente a auto-antígenos. Los estadios de la
ontogenia de células B (Figura 2) impiden que la mayoría de las células B produzcan autoanticuerpos:
o Muchas células B auto reactivas modifican sus receptores mediante la edición de receptores.
o Las que son incapaces de hacerlo son eliminadas o se transforman en no funcionantes.

En cualquier caso, muchas células B autoreactivas son incapaces de secretar inmunoglobulinas sin la ayuda
de las células T helper que responden al mismo antígeno.

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Imagen: La células B empiezan a formar IgM e IgD. Cuando reconocen esos antígenos propios sufren una
selección negativa, no maduran y se eliminan. Aquellas células que no sufren el proceso de selección negativa
evolucionan a células maduras que expresan IgD e IgM.

Figura 2. Transición de células B inmaduras a maduras; migración desde la médula ósea hacia la periferia.
sIg: inmunoglobulina de superficie (surface immunoglobulin)

ü AUSENCIA DE CONTROL POR CÉLULAS T

Las células B-1 son capaces de secretar inmunoglobulinas sin la ayuda de células T.

o Las células B-1 secretan anticuerpos naturales, que son el origen más importante de autoanticuerpos en
individuos sanos. En todas las personas, incluidos los sanos, hay autoanticuerpos de baja afinidad
(aunque estas personas no estén enfermas) como consecuencia de éste fenómeno natural y protector.
o Estas células B rompen algunas de las reglas que normalmente se aplican a las células B y no alteran sus
genes para inmunoglobulinas en respuesta a la exposición antigénica. Los anticuerpos naturales
producidos por células B1 nunca mejoran su fijación al antígeno específico. Esto significa que aunque
los anticuerpos naturales unen un amplio número de antígenos con baja afinidad, nunca tienen
capacidad alta de unión a antígenos específicos.
o Los anticuerpos naturales secretados por células B-1 tienen un número de actividades diferentes
(Figura 3).
o Los anticuerpos naturales se unen con baja afinidad a los antígenos que están presentes en una gran
variedad de bacterias. Esto activa el complemento y ayuda a eliminar las bacterias invasoras
rápidamente. Por tanto, los anticuerpos naturales actúan como moléculas del sistema inmune innato.
o Los anticuerpos naturales reaccionan cruzadamente con los antígenos hereditarios A y B de las células
rojas. A no ser que hayan heredado antígenos A o B, los individuos producen IgM anti A y anti B, incluso
si nunca han estado expuestos a células rojas de otra persona,

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 MARTA 13/02/2020

o Otra consecuencia de su baja especificidad es que los anticuerpos naturales pueden unirse también a
una serie de componentes celulares normales, como proteínas naturales y DNA. Esto explica por qué
algunos individuos normales tienen anticuerpos antinucleares. La capacidad de los anticuerpos
naturales para unirse a los autoantígenos puede ser una consecuencia accidental de la reactividad
cruzada, pero estos anticuerpos pueden tener un papel en, por ejemplo, el aclaramiento de los detritus
celulares.

ü TOLERANCIA DE CÉLULAS T
También existen células T que rompen las reglas inmunológicas normales.

o Estas células T auto-reactivas son capaces de reconocer y secretar citocinas en respuesta a

autoantígenos, como el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC = major histocompatibility
complex) y están presentes en muchos individuos sanos en pequeño número.
o Poco se sabe acerca de estas células T y no hay una evidencia clara para un papel fisiológico para las
mismas.
o Las células T autoreactivas deben estar reguladas estrechamente mediante la tolerancia periférica, pues
aunque mucha gente las tiene, la enfermedad autoinmune solo ocurre en una minoría de individuos.

Figura 3.Los anticuerpos naturales ligan un rango de antígenos con baja afinidad. Los
anticuerpos naturales son habitualmente pentámeros IgM

3.1. EL INICIO DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE

La enfermedad autoinmune ocurre cuando las células T autoreactivas o los autoanticuerpos producen daño
tisular mediante reacciones de hipersensibilidad tipo II a IV.

o Al contrario de los antígenos infecciosos, los autoantígenos son casi imposible de eliminar, a pesar de los
mejores esfuerzos del sistema inmune.
o En consecuencia, una vez iniciadas, las enfermedades autoinmunes tienden a mantenerse activas durante

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un período largo de tiempo.

o Las enfermedades autoinmunes son muy frecuentes y tienden a producir enfermedades crónicas, que
habitualmente persisten meses o años.
o Pueden afectar a solo algún órgano y se presentan a cualquier edad.

Entender como se origina nos ayudará a diagnosticar, tratar e incluso prevenir estos problemas.

Una PRIMERA POSIBILIDAD pudiera ser que los anticuerpos naturales mencionados antes fuesen capaces de
producir directamente la enfermedad autoinmune. No obstante, EXISTEN PRUEBAS que sugieren que son las
células T las que inician la enfermedad autoinmune; entre ellas destacan las siguientes:

1. Incluso las enfermedades autoinmunes producidas por mecanismos IgG- mediados

(hipersensibilidad tipo II y III) necesitan la colaboración de las células T para producir
autoanticuerpos patógenos (causantes de enfermedad).
2. La transferencia de células T de un animal con enfermedad autoinmune a un animal sano puede
transferir la enfermedad.
3. Las enfermedades autoinmunes están a menudo ligadas a genes específicos del MHC que, por
supuesto, regula las células T pero no las células B.

No hay evidencias de que las células B-1, que secretan anticuerpos naturales no lesivos, puedan también
producir los anticuerpos específicos de alta afinidad que sean capaces de generar enfermedad autoinmune
sin la ayuda de las células T.

Para inducir las enfermedades autoinmunes, las células T necesitan superar los mecanismos de tolerancia.
Antes de describir como pueden hacerlo, haremos un breve repaso acerca de cómo las células T se hacen
tolerantes a los autoantígenos.

3.2. RECUERDO DEL PROCESO DE TOLERANCIA POR PARTE DE LAS CÉLULAS T

(imagen muymuymuy importante)

Inicialmente hay dos grandes mecanismo que hacen que desarrollemos tolerancia. Un mecanismo central y
otro periférico.

La tolerancia evita que el sistema inmune responda a los antígenos propios. Las células T se hacen
inicialmente tolerantes a los autoantígenos en el timo. Cualquier célula T que se una con alta afinidad a un
auto-péptido en el timo se eliminará mediante selección negativa en el proceso denominado tolerancia
central.

No obstante, no es posible que todos los auto-péptidos se expresen en el timo, por lo que algunas células T
autoreactivas pueden escapar a la selección negativa. Para las células T potencialmente autoreactivas que
han escapado hacia la periferia, hay al menos tres bloqueos potenciales más, que normalmente previenen la
estimulación (Figura 4):

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Figura 4. Tolerancia de células

T. La mayoría de las células T
autoreactivas se destruyen en
el timo. La tolerancia periférica,
el secuestro de los antígenos y
las células T reguladoras
previenen que las células T
reaccionen con autoantígenos
en la periferia.

1. Ocultamiento de los autoantígenos. Algunas moléculas como el DNA están normalmente ocultas en el
interior de las células sanas. Si salen al exterior de la célula (por ejemplo, durante la muerte celular), son
rápidamente eliminadas por el complemento o por los anticuerpos naturales.

2. Protección por barreras físicas. En el curso normal de acontecimientos, las células T autoreactivas no
pueden encontrar cerca el antígeno específico si este se encuentra en un lugar inmunológicamente
privilegiado. El privilegio inmunológico puede estar representado por barreras físicas que impiden el
acceso de los linfocitos o de los anticuerpos.
Por ejemplo, la barrera hematoencefálica transforma el cerebro en un área no accesible para el sistema
inmune. Alternativamente, puede haber sistemas moleculares que previenen la vigilancia inmune de
algunos tejidos; las células testiculares expresan Fas, que induce apoptosis en cualquier célula T que
intente acceder a los testículos. Representa la imposibilidad de que nuestro sistema inmune pueda
acceder a nuestros testículos.

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3. Tolerancia periférica. Otras células T autorreactivas pueden entrar a los tejidos que expresan un
antígeno específico y la tolerancia periférica normalmente previene que estas células T respondan. Las
células tisulares expresan moléculas del MHC clase I en todo momento y pueden ser estimuladas para
expresar MHC de clase II. No obstante, las células T auto reactivas que salen del timo requieren también
la expresión de moléculas coestimuladoras como el CD80 (B7) o CD40.
En lugar de ser estimuladas, las células T naive sufrirán apoptosis o se harán anérgicas cuando
reconozcan el antígeno sobre células presentadoras de antígeno no profesionales. Las células anérgicas
permanecen vivas, pero no responden al antígeno.
Las células T reguladoras parecen ser específicas para un antígeno idéntico al de las células T que están
inhibiendo. Estas células T-reguladoras inhiben las células efectoras mediante diferentes mecanismos,
que incluyen la secreción de 12 citosinas inhibidoras como la IL-10 o factor transformador de
crecimiento-β (TGF-β).

Muchas veces, agentes físicos que producen inflamación están relacionados con el inicio de la
enfermedad autoinmune.

3.3. LA ROTURA DE LA TOLERANCIA DE LAS CÉLULAS T

La tolerancia puede romperse centralmente o periféricamente. Cada uno de los mecanismos de tolerancia
mencionados en la sección previa puede romperse.

v La TOLERANCIA CENTRAL puede romperse tras la herencia de dos diferentes tipos de polimorfismos
genéticos.
o En primer lugar, los auto-péptidos pueden estar expresados a niveles variables en el timo.
o Por ejemplo, la insulina se expresa en el timo normal, donde toleriza las células T mediante una
selección negativa. El nivel de la expresión de insulina en el timo está determinado
genéticamente. Algunos individuos heredan los genes de insulina que son transcritos a más
bajos niveles de lo normal. Debido a esto, menos insulina es expresada en el timo y las células T
reactivas con insulina tienen menor probabilidad de ser eliminadas.
o Además, la herencia de ciertos alelos del MHC, que son menos eficientes para presentar auto-
péptidos a las células T, pueden aumentar el riesgo de adquirir enfermedades autoinmunes
como la diabetes tipo I.

v La TOLERANCIA PERIFÉRICA puede romperse de diferentes maneras:

o Por ejemplo, los antígenos ocultos (crípticos) pueden ser expuestos al sistema inmune. Las
moléculas como el DNA liberado por las células que mueren, normalmente son retiradas por
moléculas como la lectina fijadora de manano y el componente C1 del complemento. Si el DNA
no puede ser eliminado por estos mecanismos, puede provocar una respuesta inmune, que
puede representar la primera etapa en el desarrollo del lupus eritematoso sistémico.
o Rotura de barreras físicas: Algunos antígenos se mantienen normalmente separados físicamente
del sistema inmune. Los testículos son un ejemplo de un tejido que no está normalmente
patrullado por las células T. Tras la vasectomía, los antígenos del esperma pueden salir del
sistema genital y esto puede conducir a la formación de autoanticuerpos frente al esperma en
algunos pacientes. Estos pacientes permanecerán infértiles, incluso si se revierte la vasectomía.

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o La tolerancia periférica puede también romperse si las células tisulares adquieren la capacidad
de presentar auto-péptidos. Esto puede ocurrir cuando las células presentadoras de antígeno
profesionales como los monocitos y macrófagos son reclutadas hacia los lugares de la infección.
Estas células expresan moléculas coestimuladoras y citocinas que facilitan que las células T
nativas respondan a los auto-péptidos expresados por las células tisulares. En esta situación, una
respuesta inflamatoria apropiada a una infección se extiende para incluir respuestas
inapropiadas a los auto-antígenos.
o Otro posible mecanismo que lleva a la rotura de la tolerancia periférica ocurre cuando una
respuesta inmune frente a una infección desencadena anticuerpos o células T que reaccionan
cruzadamente con los tejidos del huésped, lo que se denomina mimetismo molecular. Un
ejemplo de esto es la fiebre reumática aguda, que puede presentarse tras la infección por
estreptococo β-hemolítico. Los pacientes desarrollan síntomas complejos que incluyen un rash
cutáneo y afectación del corazón y del sistema nervioso. En estos individuos, la infección por
estreptococo induce anticuerpos que reaccionan cruzadamente con el tejido cardiaco y
desencadenan hipersensibilidad tipo II. En esta circunstancia, los antígenos estreptocócicos
mimetizan a los antígenos del corazón. La infección es capaz de superar los mecanismos de
tolerancia que normalmente previenen la producción de anticuerpos auto reactivos debido a
que el estreptococo activa la respuesta inmune innata. La fiebre reumática es una enfermedad
transitoria y no genera manifestaciones crónicas que son típicas de muchas enfermedades
autoinmunes.

3.4. EL EFECTO PATOGÉNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS

Los autoanticuerpos tienen un papel relevante en la patogenia de muchas alteraciones autoinmunes. En la
tabla 5 se detallan algunos autoanticuerpos útiles con fines diagnósticos.

En ocasiones, cambios en los niveles de inmunoglobulinas (por ejemplo, aumento de IgM en la cirrosis biliar
primaria o la reducción de los niveles de complemento en el lupus eritematoso sistémico) se añaden a los
autoanticuerpos como elementos de ayuda para el diagnóstico y para la valoración de la actividad de la
enfermedad. A continuación se detalla su implicación en algunas de estas situaciones.

Tabla 5. Autoanticuerpos importantes para el diagnóstico de las enfermedades autoinmunes.

ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS CONTRA

Anemia perniciosa/atrofia gástrica Célula parietal gástrica

Artritis reumatoide Citrulina, Factor reumatoide

Cirrosis biliar primaria Mitocondria

Colitis ulcerosa X-ANCA

Diabetes tipo I GAD, Insulina, ICA

Enfermedad celiaca Endomisio, Gliadina, Transglutaminasa

Enfermedad de Graves Receptor de TSH

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Esclerosis sistémica Topoisomerasa-II (Scl-70), centrómero

Hepatitis autoinmune Actina, LKM1

Lupus eritematoso sistémico DNA ds, Sm

Lupus eritematoso, lupus por fármacos Histona

Miastenia gravis Receptor de acetilcolina

Pénfigo vulgar Desmogreína 3

Poliangiitis microscópica P-ANCA

Polimiositis/esclerodermia PM-Sc1

Polimiositis Jo-1

Síndrome antifosfolípido Β2 glucoproteína 1

Síndrome de Goodpasture Membrana basal glomerular

Síndrome de Guillain-Barré Gangliósido

Síndrome de Sjögren, lupus subagudo Ro y La

Tiroiditis de Hashimoto; enf de Graves Peroxidasa tiroidea (TPO), Tiroglobulina

*GAD: glutamic acid decarboxylase; ICA: islet-cell antibodies; ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibodies;
LKM1: anti-liver-kidney microsome type 1.

El síndrome antifosfolípido primario se caracteriza por:

- Fenómenos tromboembólicos venosos y arteriales
- Abortos recurrentes
- Trombocitopenia
- Anticuerpos anticardiolipina.

El efecto parece estar mediado por la reacción de los autoanticuerpos con un complejo de cardiolipina y β2-
glicoproteina 1. El trofoblasto placentario es una diana primaria de estos anticuerpos.

Bajo ciertas circunstancias, los anticuerpos frente a la superficie de una célula pueden estimularla más que
destruirla (hipersensibilidad estimuladora). Este es el caso de la ENFERMEDAD DE GRAVES, en la que la
presencia de anticuerpos anti-receptor para TSH estimula los receptores de TSH aumentando el efecto de
esta (Figura 5a). Ambos actúan mediante el sistema adenil-ciclasa y producen cambios similares en la
morfología ultraestructural de las células tiroideas. Bajo estimulación constante por el auto-anticuerpo,
aparece:
- Un tiroides aumentado de tamaño (denominado bocio), lo que conduce al hipertiroidismo.
- Este hipertiroidismo se acompaña a menudo por exoftalmos bilateral, que probablemente se debe a
la inflamación producida por el hecho de que el receptor para TSH (TSHR) se expresa también en los
fibroblastos de la órbita e inducen la proliferación de esas células y desplazan la órbita.

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Por el contrario, el suero de los pacientes con TIROIDITIS ATRÓFICA (mixedema primario) contiene
anticuerpos capaces de bloquear la estimulación por TSH (Figura 5 b), lo que conduce a hipotiroidismo.

En la ENFERMEDAD DE HASHIMOTO (respuesta inflamatoria frente a las células tiroideas) hay una tiroiditis
destructiva, con daño que se cree que es producido por células T citotóxicas CD8+ y también posiblemente
por auto- anticuerpos IgG que fijan el complemento (figura 5 c), lo que conduce de nuevo al hipotiroidismo.
Las células T citotóxicas destruyen las células tiroideas, modifican sus constitución y en consecuencia
anticuerpos específicos frente a esos neoantígenos. La respuesta T citotóxica y la de Ac conducen a la
eliminación de la célula tiroidea y la afectación de la función de la glándula, produciendo ese hipotiroidismo.

La relación exacta entre la tiroiditis atrófica y la enfermedad de Hashimoto no está del todo clara, pero se
cree que pueden representar dos consecuencias finales de un espectro de tiroiditis autoinmune.

Figura 5. Enfermedades tiroideas autoinmunes

La miastenia gravis es una enfermedad propia de la unión neuromuscular y un ejemplo de enfermedad

mediada por anticuerpos bloqueantes (Figura 6). (NO ESTÁ EN EL POWER)
o Estos autoanticuerpos son específicos frente al receptor del neurotransmisor acetilcolina (AChR),
expresado en las fibras musculares, en las placas motoras.
o Los anticuerpos bloquean la unión de la acetilcolina al receptor y pueden también conducir a la
activación del sistema del complemento y acelerar la degradación de los receptores.
o La expresión clínica resultante es la debilidad muscular con diferentes grados de gravedad.

Figura 6. Miastenia gravis. Anticuerpos específicos contra el receptor de acetilcolina bloquean su unión al
receptor, induciendo el bloqueo de la placa neuromuscular. Ello provoca debilidad muscular, que es la
manifestación principal de la enfermedad.
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En ciertos casos de glomerulonefritis, sobre todo en las asociadas con hemorragia pulmonar (síndrome de
Goodpasture), las biopsias renales ponen de manifiesto depósitos de IgG y C3 a lo largo de la membrana
basal de los capilares glomerulares (Figura 7a). Parece claro que las lesiones son el resultado directo de un
ataque a la membrana basal glomerular por estos anticuerpos que fijan el complemento. Las alteraciones
pulmonares observadas en el síndrome de Goodpasture son atribuibles a reacción cruzada con algunos de los
anticuerpos anti membrana basal glomerular. NO ESTÁ EN EL POWER

Figura 7. Glomerulonefritis (a) en el síndrome de Goodpasture debido

a una hipersensibilidad de tipo II con depósito lineal de anticuerpo
frente a la membrana basal glomerular, en la imagen visualizado
mediante la tinción de una biopsia renal con un anticuerpo anti IgG
fluorescente; en contraste con (b) el lupus eritematoso sistémico en el
que una reacción de hipersensibilidad tipo III se asocia con depósito
de complejos antígeno-anticuerpo, que pueden verse como acúmulos
a lo largo de la membrana basal glomerular tras tinción
inmunofluorescente con anti IgG. Patrones similares se observan
mediante una tinción inmunofluorescente anti C3.

3.5. RELACIÓN ENTRE ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y HLA (NO ESTÁ EN EL

POWER)
Por otra parte, se ha demostrado una fuerte asociación de las enfermedades autoinmunes con
determinados alelos del MHC. Los más importantes se señalan en la tabla 6.

Tabla 6. Asociación del HLA con la enfermedad autoinmune.

ENFERMEDAD ALELO HLA RIESGO RELATIVO

Hashimoto* DR5 3.2

Graves* DR3 3.7

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DQ8
Diabetes tipo I* 20
DQ2+DQB DQ6

0.2

Addison* DR3 6.3

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Artritis reumatoide* DR4 5.8

Síndrome de Sjögren* DR3 9.7

Esclerosis múltiple* DR2 3

Espondilitis anquilosante** B27 87.4

Miastenia gravis** B8 3

El riesgo relativo se refiere a la posibilidad de desarrollar la enfermedad

comparado con un individuo que no tiene el alelo y es aplicable a población de
raza blanca. *: HLA clase II; **: HLA clase I.

4. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (SLE)

El SLE es una enfermedad autoinmune en la que los órganos y las células sufren daño inicialmente mediado
por autoanticuerpos con capacidad de unión a los tejidos y por inmunocomplejos. En muchos pacientes, los
autoanticuerpos están presentes durante unos pocos años antes de que aparezcan los primeros síntomas
clínicos; las manifestaciones clínicas son heterogéneas. El 90% de los pacientes en el momento del
diagnóstico son mujeres en edad fértil; población de ambos géneros, de todas las edades y de todos los
grupos étnicos es susceptible. La prevalencia de SLE en Estados Unidos es de 10 a 400 por 100.000,
dependiendo de la raza y género; la prevalencia más alta se observa en mujeres negras y la más baja en
hombres blancos.

4.1.INMUNOPATOGENIA
El mecanismo patogénico propuesto para el SLE se ilustra en la Figura 7. Las interacciones entre genes
susceptibles y factores del entorno conducen a respuestas inmunes anormales, que varían entre
distintos pacientes. Estas respuestas pueden incluir: (1) activación de la inmunidad innata (células
dendríticas, monocito/macrófagos) por CpG DNA, DNA en los inmunocomplejos, RNA viral y RNA en
auto-antígenos RNA/proteína; (2) umbrales de activación reducidos y vías de activación anormales en
células inmunes adaptativas (linfocitos T y B); (3) células reguladoras CD4+ y CD8+ inefectivas; y (4)
aclaramiento reducido de los inmunocomplejos y de las células apoptóticas.
Los auto-antígenos (DNA/proteína nucleosómica; RNA/proteína en Sm, Ro y La; fosfolípidos) están
disponibles para el reconocimiento por el sistema inmune en las "blebs" de superficie de las células
apoptóticas; por tanto, los antígenos, autoanticuerpos e inmunocomplejos persisten durante periodos

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prolongados de tiempo, permitiendo que se desarrolle inflamación y enfermedad. La activación de las

células inmunes se acompaña de una secreción incrementada de interferones proinflamatorios tipo 1 y 2
(IFNs), factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina (IL)-17 e IL-10. La supraregulación de los genes
inducida por los interferones es una "firma" genética en las células de sangre periférica de
aproximadamente el 50% de los pacientes con SLE. La producción reducida de otras citocinas también
contribuye al SLE; las células T y natural killer (NK) del lupus son incapaces de producir suficiente IL-2 y
factor transfrormador del crecimiento β (transforming growth factor β, TGF-β) para inducir y mantener la
actividad de las células T reguladoras CD4+ y CD8+. El resultado de estas alteraciones es la producción
sostenida de autoanticuerpos (referenciados en la Figura 7) e inmunocomplejos; estos se unen a los
tejidos diana, con la activación del complemento, lo que conduce a la liberación de citocinas,
quemocinas, péptidos vasoactivos, oxidantes y enzimas destructivas. Todo esto se acompaña de la
afluencia hacia los tejidos diana de células T, monocitos/macrófagos y células dendríticas, así como de la
activación de macrófagos y células dendríticas residentes. En el escenario de la inflamación crónica, la
acumulación de factores de crecimiento y productos de oxidación crónica contribuyen al daño tisular
irreversible, que incluye fibrosis/esclerosis en los glomérulos, arterias, cerebro, pulmones y otros tejidos.

Figura 7. Patogenia del SLE. SE enumeran los

genes confirmados en más de un análisis de
asociación con genoma en población blanca del
norte de Europa, asociados con una
susceptibilidad incrementada para SLE o nefritis
lúpica. Las interacciones gene-entorno conducen a
respuestas inmunes anormales que generan
autoanticuerpos patogénicos e inmunocomplejos
que se depositan en los tejidos, activan el
complemento, producen inflamación y con el
tiempo generan daño irreversible al órgano. Ag,
antígeno; C1q, sistema de complemento; C3,
componente del complemento; CNS, sistema
nervioso central; DC, célula dendrítica; EBV, virus
de Epstein-Barr; HLA, antígeno de leucocitos
humanos; FcR, receptor para Fc de
inmunoglobulinas; IL, interleucina; MCP, proteína
quimiotáctica para monocitos; PTPN, fosfotirosina
fosfatasa; UV, ultravioleta.

El escenario patogénico parece ser el siguiente:

1. El material de los nucleosomas es capturado sobre los receptores de superficie de la células B anti-
DNA e internalizado.
2. Lo que se sigue de la presentación de los complejos péptido histona procesados-MHC clase II a las
células T-helper histona-específicas y de la proliferación clonal de células formadoras de
anticuerpos anti-DNA (Figura 9).
3. Se generan complejos de anticuerpos anti-DNA con material de nucleosomas circulantes y estos se
unirán, a través de la histona, al sulfato de heparán extracelular donde pueden acumularse y dañar
los órganos diana como el glomérulo renal.

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Figura 9. Mecanismos patogénicos que conducen al daño a los órganos diana en el lupus eritematoso
sistémico. Los nucleosomas derivados de las células apoptóticas pueden estimular la producción de anti-DNA
por un mecanismo de “transporte a la espalda (piggy-back)” en huésped susceptibles. Los complejos
resultantes se unen al sulfato de heparan en la membrana basal glomerular donde inducen
glomerulonefritis. La alta incidencia de lupus en individuos deficientes en C1q y la susceptibilidad de los
pacientes con lupus a los lesiones cutáneas tras la exposición a la radiación ultravioleta de la luz solar, que
induce apoptosis en las células cutáneas, son bien conocidos. APC: célula presentadora de antígeno (antigen-
presenting cell); GN = glomerulonefritis; SAP = precursor sérico de amiloide (serum amyloid precursor).

El SLE es una enfermedad multigénica. Defectos raros en genes individuales confieren alto riesgo (razón de
riesgo, HH = hazard ratio) para el SLE, incluyendo deficiencias homozigotas de los primeros componentes del
complemento (C1q,r,s; C2; C4) y una mutación del TREX1 en el cromosoma X. En muchos individuos
genéticamente susceptibles, alelos normales de múltiples genes contribuyen en una pequeña cuantía a las
respuestas anormales inmunidad/inflamación/daño tisular; si están presentes suficientes variaciones
predisponentes, ocurre la enfermedad. Se han identificado 30 a 40 genes predisponentes (ejemplos
detallados en la Figura 7) en recientes estudios realizados en cientos de personas de raza blanca del Norte de
Europa y en controles. En los mismos, se identifican HR de 1.5 a 3. Estos relativamente débiles polimorfismos
genéticos que aumentan el riesgo de SLE pueden clasificarse de acuerdo a su papel potencial en la patogenia.
Moléculas HLA predisponentes se encuentran en múltiples grupos étnicos (HLA DRB1 *0301 y *1501).
Otros factores genéticos en blancos incluyen polimorfismos genéticos de la vía de la respuesta inmune innata,
específicamente asociados con interferón alfa (STAT4, IRF5, IRAK1, TNFAIP3, PTPN22), genes en las vías de
señalización de linfocitos (PTPN22, PDCD-1, Ox40L, BANK-1, LYN, BLK), genes que afectan al aclaramiento de
células apoptóticas o de complejos inmunes (C1q, FCRG IIA y IIIA, CRP, ITGAM) y genes que influencian la
adherencia del neutrófilo (ITGAM) y la función de las células endoteliales (TREX-1).

El sexo femenino es permisivo para el SLE con evidencia de que efectos hormonales, genes en el cromosoma
X y diferencias epigenéticas entre géneros estén jugando un papel. Las hembras de muchas especies de
mamíferos generan una más alta respuesta de anticuerpos que los machos. Las mujeres expuestas a
anticonceptivos orales que contienen estrógenos o a terapia hormonal sustitutiva tienen un riesgo
aumentado de desarrollar SLE (1.2 a 2 veces). El estradiol se une a receptores de linfocitos T y B,

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aumentando la activación y supervivencia de estas células, favoreciendo por tanto las respuestas inmunes
prolongadas. Así pues, es mas frecuente en mujeres.

El más característico es el DNA de doble cadena (dsDNA).

*Esquema: Lupus
eritematoso
sistémico: Daño
tisular por ANAS

El anticuerpo anti-dsDNA está enriquecido en crioglobulinas y eluídos ácidos del tejido renal de los
pacientes con nefritis lúpica, que puede identificarse en forma de complejos que contienen complemento,
mediante tinción inmunofluorescente de biopsias renales de pacientes con evidencia de disfunción renal. El
patrón de tinción con un anticuerpo fluorescente anti-IgG o anti C3 es puntiforme o lleno de baches (Figura
7), en marcado contraste con el patrón lineal producido por los anticuerpos anti-membrana basal glomerular
en el síndrome de Goodpasture.

Los complejos crecen en tamaño hasta transformarse en agregados más grandes visibles en la microscopia
electrónica como jorobas en ambas caras de la membrana basal glomerular (Figura 8). Durante la fase activa
de la enfermedad, los niveles séricos de complemento caen a medida que los componentes se incorporan en
los inmunoagregados del riñón y circulación.

Figura 8. Biopsia renal de un paciente con lupus eritematoso

sistémico, glomerulonefritis por ihnmunocomplejos y
proteinuria. La micrografía electrónica muestra
engrosamiento irregular de las paredes glomerulares
capilares por complejos subepiteliales (a) y complejos
subendoteliales (b).

Los autoanticuerpos en el lupus ligan:

- Antígenos nucleares:
o Están presentes en más del 98% de los pacientes diagnosticados de lupus eritematoso sistémico.

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o Su presencia no es específica para el lupus, pues están presentes también en los pacientes con :
§ Otras enfermedades autoinmunes (ej., artritis reumatoide, esclerodermia, enfermedad de
Sjögren)
§ Enfermedades malignas, infecciones víricas (hepatitis)
§ Parasitarias (malaria)
§ Así como en el lupus inducido por fármacos.
o Además, se encuentran títulos bajos de anticuerpos antinucleares en el 5% de la población general
y su prevalencia aumenta con la edad.
o Especificidades frecuentes de DNA encontradas en los pacientes con lupus incluyen:
§ DNA de cadena doble (dsDNA)
§ DNA de cadena sencilla (ssDNA)
§ Antígenos nucleares extraíbles (como el Sm RNP, Ro, La),
§ histonas y cromatina.
o Anticuerpos antinucleares específicos se asocian con tipos de procesos, como:
§ los anticuerpos anti Ro con el lupus cutáneo subagudo y lupus eritematoso sistémico
neonatal
§ los anticuerpos anti ds DNA con la enfermedad renal.
o Los títulos de muchos auto-anticuerpos no se correlacionan con la actividad de la enfermedad; los
anticuerpos anti ds DNA son una excepción notable, pues fluctúan con la actividad de la enfermedad,
lo que sugiere un papel patogénico para este autoanticuerpo.
- Antígenos de la membrana celular
- Proteínas plasmáticas
- Antígenos de la matriz extracelular.

4.2.DATOS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO

Las principales manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico se resumen en la Tabla 7. Las
lesiones cutáneas más representativas pueden observarse en las Figuras 10 a 17.

Tabla 7. Manifestaciones clínicas más relevantes del lupus eritematoso sistémico. à tened en cuenta que
se manifiesta en cualquier órgano del cuerpo.

ÓRGANO MANIFESTACIONES

Lesiones discoides
Erupción malar
Eritema en mariposa
Piel Placas escamosas y eritematosas (psoriasis-like)
Vasculitis
Livedo reticularis
Fenómeno de Reynaud

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Poliartritis intermitente
Músculo-esquelético
Miositis. Mialgias

Riñón Glomerulonefritis proliferativa

Disfunción cognoscitiva
Sistema nervioso central Cefaleas
Psicosis

Pleuritis con o sin derrame

Infiltrados pulmonares
Pulmón
Fibrosis intersticial
Hemorragia alveolar

Pericarditis, miocarditis, endocarditis (Libman-

Corazón Sacks)
Infarto de miocardio
Sangre Anemia, leucopenia, trombocitopenia

Figura 11. Erupción malar en una Figura 12. Eritema en mariposa en

Figura 10. Lesión discoide en el paciente con lupus eritematoso una paciente con SLE
lupus eritematoso sistémico. sistémico

Figura 13. Eritema Figura 14. Lesiones cutáneas en Figura 15. Vasculitis cutánea
fotosensible en V del cuello dorso de un paciente con lupus en las manos de un paciente
eritematoso subagudo con SLE activo

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Figura 16. Urticaria vasculitis Figura 17. Livedo reticularis en un

en un paciente con SLE paciente con síndrome antifosfolípido

El diagnóstico del SLE se basa en las manifestaciones clínicas características y en la determinación de

autoanticuerpos. En la Figura 18 se muestra un algoritmo para el diagnóstico y en la Tabla 8 los criterios
diagnósticos. Cualquier combinación de al menos 4 de 11 criterios en un momento dado hace probable que
el paciente sufra SLE (Especificidad y sensibilidad de aproximadamente 95% y 75%, respectivamente. En
muchos pacientes, los criterios se acumulan a lo largo del tiempo.

Figura 18. Algoritmo para el diagnóstico del SLE; ANA: anticuerpos antinucleares.

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 MARTA 13/02/2020

Tabla 8. Criterios diagnósticos para el SLE.

HALLAZGO CARACTERÍSTICAS
Eritema fijo, plano o en relieve, sobre las eminencias
Eritema malar
malares
Placas circulares eritematosas en relieve con descamación
Eritema discoide
queratósica adherente y tapones foliculares
Fotosensibilidad La exposición a luz UV provoca eritema

Úlceras bucales Tanto úlceras bucales como naso-faríngeas

Artritis No erosiva y de dos o más articulaciones periféricas

Pleuritis o pericarditis documentada por ECG o roce o

Serositis
evidencia de derrame
Trastornos renales Proteinuria >0.5 gr/día o ≥3+ o cilindros celulares

Trastornos neurológicos Convulsiones o psicosis

Anemia hemolítica o leucopenia (<4000/µl) o linfopenia

Trastornos hematológicos
(<1.500/µl) o trombocitopenia (<100.000/µl)

Trastornos inmunológicos Anti-dsDNA, anti-Sm o antifosfolípido

Concentración anormal de ANA por inmunofluorescencia

Anticuerpos antinucleares o similar, en ausencia de fármacos que inducen
formación de ANA

Si están presentes ≥4 de estos criterios, bien documentados, en algún momento en un

paciente, el diagnóstico más probable es SLE. Especificidad es ∼95%; sensibilidad es
∼75%. Abreviaturas: ANA, anticuerpos antinucleares; dsDNA, DNA de cadena doble
(doublé-strand); ECG, electrocardiograma.

Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos en más del 98% de los individuos durante el curso de la
enfermedad; las pruebas negativas repetidas sugieren que el diagnóstico no es SLE, a menos que se
encuentren otros autoanticuerpos (Tabla 9).

Tabla 9. Autoanticuerpos en el SLE

ANTICUERPO PREVALENCIA (%) ANTIGENO RECONOCIDO

Antinucleares 98 Nucleares múltiples
Anti-dsDNA 70 DNA cadena doble

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 MARTA 13/02/2020

Anti-Sm Proteína formando complejo con 6 especies

25
de U1 RNA nuclear
Anti-RNP Proteína formando un complejo con el U1
40
RNAγ
Anti-Ro (SS-A) Proteína formando un complejo con el hY
30
RNA
Anti-La (SS-B) Proteína d 47 kDa formando un complejo con
10
hY RNA
Antihistona 70 Histonas vinculadas a DNA (en el nucleosoma)

Antifosfolípido 50 Fosfolípidos, cofactor de β2 glucoproteína 1

Antieritrocito 60 Membrana eritrocítica

Antiplaquetario Antígenos citoplásmicos alterados y de

30
superficie plaquetaria
Antineuronal 60 Antígenos de superficie neuronales

Antirribosómico P Proteína de los ribosomas

20

- Desde el punto de vista del diagnóstico, los autoanticuerpos más importantes a identificar son los
anticuerpos antinucleares (ANA), puesto que los mismos se encuentran en más del 95% de los
pacientes, casi siempre al inicio de los síntomas. En unos cuantos pacientes los ANA aparecen al año
de iniciados los síntomas y, por esta razón, conviene repetir el estudio.
- También existe el lupus sin ANA, pero es muy raro en los adultos y suele acompañarse de otros
autoanticuerpos (anti-Ro o anti-DNA).
- Los anticuerpos IgG frente al DNA de cadena doble (dsDNA = double-stranded DNA) (pero no frente
a DNA de cadena simple) son específicos del SLE.
- Los anticuerpos anti-Sm también son específicos del SLE y ayudan al diagnóstico; sin embargo, no se
correlacionan con la actividad de la enfermedad ni con las manifestaciones clínicas.
- Los anticuerpos antifosfolípido no son específicos de lupus, pero su presencia constituye uno de los
criterios utilizados para su clasificación e identifica a los pacientes con mayor riesgo de padecer
obstrucción venosa o arterial, trombocitopenia y abortos. La determinación de anticuerpos
anticardiolipina y anticoagulante del lupus puede proporcionar información de interés.
- Una prueba adicional con valor pronóstico cuando es positiva (no se utiliza para el diagnóstico) es la
determinación de anticuerpos anti-Ro, que se asocian con un riesgo mayor de lupus neonatal y
síndrome de Sjögren.
- Las mujeres en edad fértil con SLE deben someterse a determinación sistemática de anticuerpos
antifosfolípido y anti-Ro.
- Es conveniente vigilar ciertos signos que indican el grado de daño orgánico producido durante las
exacerbaciones del SLE. Destacan entre ellos:
o La concentración de hemoglobina
o El recuento plaquetario
o El examen general de orina

25
 MARTA 13/02/2020

o La concentración sérica de creatinina o albúmina.

- También es muy atractivo conocer otros indicadores de la actividad de la enfermedad. Algunos de
estos son :
o La concentración de anticuerpos anti-DNA
o Varias fracciones del complemento (el más utilizado es el C3)
o Productos activados del complemento (incluidos los que se unen al receptor C4d sobre los
eritrocitos)
o No obstante, ninguno de ellos es un marcador fiable de las exacerbaciones ni de la respuesta
al tratamiento.

5. VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

El término vasculitis por hipersensibilidad se refiere a la inflamación de los vasos sanguíneos de la dermis.
Este trastorno se ha denominado también vasculitis leucocitoclástica cutánea.
No obstante, la vasculitis por hipersensibilidad no es una enfermedad específica, sino una manifestación que
se puede observar en gran variedad de circunstancias. En más del 70% de los casos forma parte de una
vasculitis diseminada primaria o constituye una vasculitis secundaria generada por un elemento incitador o
una enfermedad de fondo (Tabla 10).
Tabla 10. Causas de vasculitis leucocitoclástica secundaria

CAUSA AGENTE
Alopurinol, tiazidas, sales de oro,
Medicamentos sulfamidas, difenilhidantoina, penicilina

Medicamentos inductores de vasculitis con Hidralazina, propiltiouracilo

ANCA
Ricketsias, endocarditis bacteriana
Infecciones subaguda, virus de Epstein-Barr, VIH

Neoplasias Linfoides y reticuloendoteliales

Lupus eritematoso, artritis reumatoide,

Enfermedades autoinmunes síndrome de Sjögren, policondritis
recurrente.
Colitis ulcerosa, déficits de factores del
Otras complemento, cirrosis biliar primaria,
déficit de α1 antitripsina.

5.1.INMUNOPATOGENIA
El mecanismo más frecuentemente aceptado en las vasculitis es el depósito de inmunocomplejos en las
paredes de los vasos, aunque la importancia causal de estos complejos no se ha demostrado de manera
definitiva en la mayor parte de las vasculitis. La unión de antígenos y anticuerpos para formar un complejo
dentro del organismo puede conducir a reacciones inflamatorias agudas, mediante una variedad de

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 MARTA 13/02/2020

mecanismos.
Los inmunocomplejos circulantes no deben depositarse necesariamente en los vasos sanguíneos para
producir a continuación la vasculitis, sino que hay muchos pacientes con vasculitis activa que no tienen
inmunocomplejos detectables ni en la circulación ni depositados en los vasos. Solo rara vez se ha
identificado el antígeno que forma parte de estos inmunocomplejos.

El mecanismo de la lesión tisular en las vasculitis por hipersensibilidad consiste:

- La formación de complejos antígeno-anticuerpo con exceso de antígeno, que se depositan en las

paredes de los vasos cuya permeabilidad aumenta por la acción de las aminas reactivas como la
histamina, bradicinina y leucotrienos liberados por las plaquetas o los mastocitos (estimulados por
mecanismo IgE-mediado).
- El depósito de los complejos produce activación de los factores del complemento, especialmente de
C5a, con un efecto quimiotáctico intenso para los neutrófilos.
- De inmediato estas células infiltran las paredes de los vasos, fagocitan a los complejos inmunitarios
y liberan enzimas intracitoplásmicas que lesionan la pared vascular.
- Cuando el proceso se vuelve subagudo o crónico, las células mononucleares infiltran las paredes de
los vasos.
- La consecuencia de todo esto es la disminución de la luz vascular, seguida de lesiones isquémicas
locales en los tejidos cuyo riego sanguíneo depende de los vasos afectados.

Diversas variables ayudan a explicar por qué únicamente algunos tipos de inmunocomplejos causan
vasculitis y por qué solo algunos vasos se lesionan en cada paciente. Entre ellas está:
o La capacidad del sistema retículo-endotelial para eliminar los inmunocomplejos circulantes de la
sangre, el tamaño
o Las propiedades físico-químicas de los inmunocomplejos circulantes
o El grado relativo de turbulencia sanguínea
o La presión hidrostática intravascular en los distintos vasos
o La integridad previa del endotelio vascular.

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5.2.DATOS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO

El sello distintivo de la vasculitis por hipersensibilidad es :

® El predominio de las lesiones cutáneas. Tienen el aspecto típico de púrpura palpable (Figura 19).
® En ocasiones conllevan otras manifestaciones cutáneas, como máculas, pápulas, vesículas, ampollas,
nódulos subcutáneos, úlceras y una urticaria recurrente crónica.
® Estas lesiones cutáneas son en ocasiones pruriginosas o incluso dolorosas, con sensación urente.
® Casi siempre aparecen en las extremidades inferiores en el paciente ambulatorio o en la región
sacra en los pacientes encamados, por los efectos de la gravedad sobre las vénulas poscapilares.
® Otras lesiones conllevan edema y a menudo aparece hiperpigmentación en las zonas donde se
forman lesiones recurrentes o crónicas.

No existen determinaciones de laboratorio específicas para diagnosticar este tipo de vasculitis. Es frecuente
encontrar una leucocitosis ligera con o sin eosinofilia, al igual que una VSG elevada. El objetivo de los
análisis de laboratorio debe ser descartar ciertas enfermedades de fondo o vasculitis sistémicas.

El diagnóstico de la vasculitis por hipersensibilidad se establece al observar vasculitis en la biopsia. Un

objetivo importante para el diagnóstico en los pacientes con vasculitis cutánea es buscar la causa del
problema, ya sea un elemento exógeno como un medicamento o una infección o un problema endógeno
como una enfermedad de fondo.

Además se debe realizar exploración física y una evaluación completa de laboratorio para descartar la
posibilidad de vasculitis diseminada. Al principio se realizan los estudios menos cruentos y solamente cuando
haya indicación clínica se procederá a los más cruentos.

Figura 19. Púrpura palpable en

un paciente con vasculitis
leucocitoplástica.

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INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

TEMA 15- ENFERMEDADES

AUTOINMUNES MEDIADAS POR
LINFOCITOS
1. ARTRITIS REUMATOIDE
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida marcada por
una poliartritis periférica simétrica. Es la forma más común de artritis inflamatoria crónica y, a menudo,
provoca daño articular y discapacidad física.

- Es una enfermedad frecuente con una prevalencia del 0.5 – 1% en el mundo.

- Suele aparecer de manera insidiosa, bajo la forma de una poliartritis simétrica que afecta
principalmente a las pequeñas articulaciones de las manos y los pies. No nos olvidemos que otros
órganos pueden ser afectados, e incluso, a veces, más gravemente que las articulaciones (puede haber:
fatiga, nódulos subcutáneos, afectación de los pulmones, pericarditis, neuropatías periféricas, vasculitis
e, incluso, anormalidades hematológicas). Es, por tanto, una enfermedad sistémica.
- Esta enfermedad es consecuencia a la respuesta de los linfocitos Th contra algo que desconocemos.
- Se presenta con mayor frecuencia en las personas con edades comprendidas entre los 25 y los 55 años.
- Se presenta con mayor frecuencia en las mujeres, con un ratio de 2-3:1. Esto ha llevado a la aparición de
varias teorías que cuestionan el papel de los estrógenos en la patogenia de la enfermedad y el
potenciamiento de los síntomas. Por ejemplo, muchos estudios experimentales han demostrado que los
estrógenos pueden estimular la producción de TNF-alfa, una citoquina implicada en la AR.

1.1 INMUNOPATOGENIA:
La membrana sinovial es una estructura
relativamente acelular, recubierta por una
pequeña capa íntima. A la inflamación de la
sinovial le sigue la formación de un tejido
denominado “pannus”, que invade y
destruye localmente las estructuras
articulares. En la artritis reumatoide se
produce una infiltración de la sinovial, que
está integrada por:

• Linfocitos T CD4+ (importante la

implicación basal).
• Linfocitos B.
• Macrófagos.

Estos pueden organizarse formando pequeños centros germinales.

1
INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

Lo importante en esta enfermedad es la presencia de células T activadas por antígenos propios, las cuales
activan a macrófagos haciendo que adquieran un perfil proinflamatorio, y estos generarán citoquinas que
activaran osteoclastos (destruyendo hueso) y condrocitos (generando sustancias como la metaloproteasa).

Estas 3 células, con la consiguiente liberación de citoquinas y mediadores, son las que van a coordinar todo
el daño a la estructura sinovial, que es donde se localizan predominantemente las lesiones secundarias a
este proceso inflamatorio.

La generación de las citoquinas proinflamatorias, sobre todo producidas por los macrófagos activados
(TNFa, IL-1 e IL-6) son capaces de activar a:

à Los osteoclastos à daño articular. Destrucción de hueso.

à Los condrocitos, los cuales liberan metaloproteinasas que se encargan de la destrucción de la
articulación y la formación de estructuras inflamatorias que son acúmulos linfoides de la sinovial: el
pannus. En estas lesiones hay células linfomonocitarias.

Por otro lado, los linfocitos T CD4 (TH1) también activan a los linfocitos B, que son los responsables de la
liberación de IgG o IgM específicos frente al fragmento Fc de la IgG del paciente, y a los macrófagos. Por
tanto, estos linfocitos B liberan autoanticuerpos: Factor reumatoide y anticuerpos anti-CCP.

Sin embargo, los anticuerpos anti-CCP y el FR no se limitan sólo a las articulaciones, y su papel en la
patogénesis de la enfermedad sigue siendo especulativo. Los anticuerpos anti-CCP están dirigidos contra
péptidos citrulinados, que resultan de la modificación postraduccional por la enzima peptidil arginina
desaminasa tipo IV (PADI4). Estos reconocen regiones que contienen citrulina de varias proteínas de matriz
diferentes (filagrina, queratina, fibrinógeno, y vimentina) y están presentes en niveles más altos en el líquido
articular en comparación con el suero.

2
INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

Todo lo que viene ahora hasta el próximo punto es la explicación de la imagen:

Figura 1. La genética juega un papel muy importante en la AR., pero ¿cuál es la influencia de los factores
ambientales en esta patología? En teoría, algunos factores ambientales pueden favorecer la inflamación en
la AR. Las personas que fuman muestran una mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar
que las que no fuman. Por lo tanto, se ha pensado que la exposición a largo plazo al humo del tabaco podría
inducir citrulinación de las proteínas celulares en el pulmón, induciendo autorreactividad, formación de
complejos inmunes e inflamación articular. De hecho, estudios recientes han confirmado que la pérdida de
tolerancia a las proteínas citrulinadas se forma en sitios distales a las articulaciones, como las vías
respiratorias de los fumadores. Fumar cigarrillos es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de
anticuerpos anti-CCP. La exposición al polvo de silicona y al aceite mineral también se ha relacionado con un
mayor riesgo de AR con anticuerpos anti-CCP positivos.

La determinación de anticuerpos anti-péptidos o anti-proteínas citrulinadas se está convirtiendo en uno de

los tests más sensibles y específicos para detectar la enfermedad. No obstante, utilizamos la serología
porque es más accesible

¿Cómo podrían estar involucrados los microbios o sus productos en los eventos iniciadores de la AR? El
sistema inmunitario es alertado de la presencia de infecciones microbianas a través de receptores tipo Toll
(TLR). Hay 10 TLR en humanos que reconocen una variedad de productos microbianos. TLR2, TLR-3 y TLR-4
son abundantemente expresados por fibroblastos sinoviales en la AR temprana yal unirse a sus ligandos,
aumentan la producción de citoquinas proinflamatorias. Aunque todo esto podría amplificar las vías
inflamatorias en la AR, no se ha definido un papel específico para los TLR en la patogénesis de la enfermedad.

La patogenia de la AR se basa en el concepto de que las células T autorreactivas impulsan la respuesta

inflamatoria crónica. Hay una clara evidencia que demuestra el papel de las células T CD4 + en la patogénesis
de la AR. Sin embargo, otros tipos de células, como las células T CD8 +, las NK y las células B también están
presentes en el tejido sinovial y pueden influir en las respuestas patogénicas. En la articulación reumatoide,
como hemos dicho previamente, las células T activadas estimulan a los macrófagos y los sinoviocitos para
que generen mediadores proinflamatorios y proteasas que impulsan la respuesta inflamatoria sinovial y
destruyen el cartílago y el hueso.

La activación de células T CD4 + depende de dos señales:

• Unión del receptor de células T al complejo péptido-MHC en las células presentadoras de antígeno.
• Unión de CD28 a CD80 / 86 en las células presentadoras de antígeno. Las células T CD4 + también activan
a las células B que, a su vez, producen anticuerpos que pueden promover una mayor inflamación en la
articulación.

El modelo anterior de la patogénesis de la AR se basaba en los estudios que diferenciaban las células Th en
los subconjuntos TH1 y T H2, cada uno con su perfil de citoquinas distinto. Se encontró que las células TH1
producen principalmente IFN-y y TNF-α (muy IMP en la patogenia de la AR), mientras que las células TH2
secretan predominantemente IL-4, IL-5, IL-6, IL-I0 e IL-13. El reciente descubrimiento de otro subconjunto de
células TH, es decir, el linaje TH17, ha revolucionado nuestro concepto de patogenia de la AR.

En humanos, las células T vírgenes son inducidas a diferenciarse en células TH17 por exposición al factor ß
(TGF-ß), IL-1, IL-6 e IL-23. Tras la activación, las células TH17 secretan una variedad de mediadores
proinflamatorios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6, y factor estimulante de colonias de granulocitos-
macrófagos (GM-CSF). Estudios recientes en modelos animales y humanos han demostrado la importancia

3
INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

de las células TH17, no solo en la promoción de la inflamación articular, sino también en la progresión de la
enfermedad (destrucción de cartílago y hueso subcrondral).

PAPEL DE LAS CÉLULAS TH17: (se encuentran aumentadas en el pannus)

• Los niveles de IL- 17 (a y f) en el suero y líquido sinovial se encuentran aumentados en los pacientes
afectados de artritis reumatoide. Los niveles elevados de IL-17 se asocian con una mayor severidad de
la enfermedad, mientras que niveles elevados de IFN-γ parecen predecir un curso menos severo.

El sistema inmune cuenta con una serie de mecanismos para contrarrestar las posibles respuestas
inflamatorias. Entre estos mecanismos se encuentran las células T reguladoras (Treg), que se producen en el
timo y están implicadas en la supresión de la inflamación gracias a la secreción de citoquinas inhibidoras,
tales como TGF-ß, IL-10, y IL-35. Parecen ser heterogéneas y capaces de suprimir distintas clases de
respuestas inmunes (TH 1, TH2, THI7). En los pacientes con AR, no está del todo claro que el número de
células Treg sea deficiente en comparación con las personas sanas y, si lo es, no se sabe por qué (por eso el
profesor, en la figura 1, añade un interrogante a las células Treg).

Cuando las citocinas, quimiocinas, anticuerpos, etc. se unen a los receptores de superficie de las células
inmunes, estimulan una cascada de señalización intracelular que puede amplificar la respuesta inflamatoria.
Las moléculas de señalización que participan en estas vías son la diana de los fármacos diseñados para
interferir con la transducción de señales. Algunos transductores de señal, como JAK3, se expresan
principalmente en las células hematopoyéticas y juegan un papel importante en la respuesta inflamatoria de
la AR.

INMUNOCOMPLEJOS Y FACTOR REUMATOIDE

• El factor reumatoide es un anticuerpo dirigido contra el fragmento Fc de la IgG.

• Son capaces de auto-asociación (ver Figura 2) para formar lo que se denominan complejos inmunes
“hermafrodíticos”.

• Los agregados de IgG pueden detectarse en el tejido sinovial y en el fluido articular, donde conducen a
reacciones inflamatorias agudas con exudados. La presencia de inmunocomplejos IgM-IgG o IgG-IgG es un
hallazgo característico de esta enfermedad.

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INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

Figura 2. Complejos auto-asociados de factor reumatoide IgG. Aunque de afinidad relativamente baja, la
fuerza de la unión es reforzada por el número de anclajes y, además, estos complejos en la articulación
pueden ser estabilizados por factor reumatoide IgM (IgM anti-Fcγ) y C1q, que poseen lugares de unión
polivalentes para la IgG.

La mayoría de las veces estos anticuerpos IgM se unen a la red de autoanticuerpos IgG, activando el
complemento. Recordemos la mayor capacidad de la IgM para activar el complemento que la IgG.

Como se explica en la leyenda de la Figura 2, los inmunocomplejos pueden ser estabilizados por las
moléculas multivalentes que se unen al Fcγ (factor reumatoide IgM y C1q). Cuando estas moléculas están
presentes en la cavidad articular, pueden provocar un influjo de neutrófilos que conduce a la liberación de
especies reactivas de oxígeno (Reactive Oxygen Intermediates) y enzimas lisosomales. Estos enzimas
incluyen proteasas neutras y colagenasa que puede dañar el cartílago articular mediante la rotura de
proteoglicanos y fibrillas de colágeno.

Un daño mayor se produce cuando los complejos son adherentes al cartílago, pues el neutrófilo se une a
estos, pero es incapaz de internalizarlos (“fagocitosis frustrada”). En consecuencia, liberan las hidrolasas
externamente, al espacio entre las células y el cartílago.

Los agregados pueden también estimular a los macrófagos de la superficie sinovial, tanto directamente
mediante sus receptores de superficie como indirectamente a través de la fagocitosis y resistencia a la
digestión intracelular.

NOTA: Los inmunocomplejos circulantes pueden depositarse en las estructuras vasculares à vasculitis. Esto
condiciona que puedan depositarse también en el glomérulo renal à daño renal.

1.2 DATOS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de la AR se basa en gran medida en los signos y síntomas de una artritis inflamatoria
crónica, con resultados de laboratorio y radiográficos que proporcionan información suplementaria
importante. Las características clínicas de la artritis reumatoide se pueden dividir en articulares y
extraarticulares.

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INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

MANIFESTACIONES ARTICULARES

Se produce una sintomatología progresiva en el paciente, de meses de evolución, con progresiva

discapacidad para llevar a cabo movimientos finos (o dificultad). Este inicio se produce en articulaciones
pequeñas (manos y pies).

El paciente referirá dolor tremendo y sobretodo dolor matutino (torpeza matutina reflejada en la caída de la
taza del desayuno) con sensación general de rigidez.

SIGNOS INFLAMATORIOS:

1. Afectación articular simétrica. Clave para el diagnóstico diferencial con otras enfermedades
degenerativas. El patrón inicial puede ser monoarticular, oligoarticular (≤4 articulaciones) o
poliarticular (>5 articulaciones), y siempre de distribución simétrica.
2. Tumefacción dolorosa de articulaciones pequeñas.
3. Tumefacción y edema, pero no eritema (tampoco hay calor ni rubor).
4. Indicadores de intensidad de la inflamación:

- Rigidez matutina (sensación de no poder cerrar las manos) que dura aproximadamente 1h y que
mejora con el movimiento.
- Pérdida de fuerza en manos, que conlleva a torpeza.
- Dolor en movimientos pasivos.
- Dolor al apretar la articulación: El hecho de apretar sobre las articulaciones desencadena un dolor
agudo intenso.

Los pacientes con AR avanzada también presentan deformidades articulares crónicas muy
discapacitantes.

Figura 3. Edema en las articulaciones Figura 4. Deformidades distales crónicas.

interfalángicas.

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INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES

Figura 7. Microinfartos en los dedos en Figura 8. Neumoconiosis. Nódulos

un paciente con vasculitis reumatoide pulmonares, en parte calcificados,
(depósitos de inmunocomplejos). en un minero con RA (síndrome de
Caplan). Son lesiones
linfomonocitarias.

Son muy características las manifestaciones de la AR en mineros (expuestos a polvos inorgánicos de carbón o
sílice). En caso de tener tienen artritis reumatoide, las manifestaciones son muy características porque la
fibrosis pulmonar adopta forma de nódulos localizadosà Síndrome de Caplan.

DETERMINACIONES DE LABORATORIO (dijo que esto era bastante IMP).

No existe ninguna determinación de laboratorio que sea diagnóstica de artritis reumatoide, pero hay algunas
con alta utilidad clínica (de gran importancia por tanto la historia clínica).

1. Factor reumatoide: no es suficientemente específico ni sensible y puede encontrarse en otras

enfermedades crónicas inflamatorias que cursen con artritis.

o Cuidado: no todos los individuos con artritis reumatoide son positivos para el FR, pues está presente
en el 75-80% de casos. Los restantes constituyen las formas seronegativas de la enfermedad. Los

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INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

pacientes con factor reumatoide manifiestan las formas más graves y entre ellos predominan las
formas extraarticulares. Por lo tanto, un factor reumatoide negativo no descarta la enfermedad.
o Está presente en un 1-5% de población sana, y entre un 10-20% de personas > 65 años.
o Como hemos dicho, puede estar presente en otros procesos: Sjögren, lupus eritematoso sistémico
(LES), crioglobulinemia, infecciones (endocarditis bacteriana o hepatitis B o C) y enfermedades
neoplásicas.
Por todo esto, se limita su utilidad diagnóstica y no tiene valor para monitorizar la respuesta al tratamiento.
2. Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (CCP)

o 95% de especificidad. Sensibilidad similar al FR, pero lo está reemplazando para el diagnóstico.
o La citrulina es un aminoácido que se produce tras la desaminación de la arginina.
o Las proteínas citrulinadas se generan en los macrófagos que ingieren cuerpos apoptóticos en la
sinovial, pero su papel en la patogenia de la RA no está claro. No demostrado 100%, pero hay
indicios.
o Asociado a formas graves de la enfermedad.

3. Anticuerpos antinucleares (ANA:

o Son anticuerpos IgM presentes en títulos bajos.

o Puede detectarse hasta en un 40% de los pacientes.
o Se encuentran también en otras patologías autoinmunes, por lo que su utilidad clínica es relativa.

En la tabla anterior, podemos ver otros biomarcadores utilizados con fines clínicos o de investigación en AR.

El diagnóstico de artritis reumatoide se fundamenta siempre en los síntomas y se ve apoyado por el

hallazgo del factor reumatoide, los anticuerpos anti-CCP y los datos radiológicos, a la vez que se descartan
otros diagnósticos posibles.

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INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

1.3 TRATAMIENTO

También ha habido un cambio radical en el tratamiento de esta patología. Antes era exclusivamente
sintomático (AINEs y corticoides). Pero como consecuencia del descubrimiento de los mecanismos
inmunopatológicos que median la enfermedad, apareció un primer fármaco muy utilizado en reumatología:
el metrotexato (inmunosupresor). El uso crónico de este fármaco conlleva un riesgo menor que el uso
crónico de corticoides.

En los últimos años se están utilizando también un tratamiento biológico: anticuerpos monoclonales para
bloquear cada una de las fases de la respuesta inmunopatológica:

• Anti-TNF-a: Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab, etc. Bloquea la actividad del
factor de necrosis tumoral que estimulaba la destrucción del cartílago articular.
• Anti-IL-1: Anakinra.
• Anti-IL-6R: Tocilizumab.
• Anti CD4: Bloquean el inicio de todo el proceso.
• Anti CD20: Para bloquear la acción de las células B, que son las que producen esa IgG-IgM específica
frente al Fc de la IgG del paciente.
• Anti CD80-86. Se utiliza como última opción porque se tiene mayor conocimiento de las reacciones
adversas y procesos desencadenantes tras tratamientos prolongados que del resto de anticuerpos
monoclonales. Por ello, este se emplea en variantes de la enfermedad resistentes.

2. ESCLERODERMIA O ESCLEROSIS SISTÉMICA:

Se prefiere emplear el segundo término puesto que el primero puede engañarnos y llevarnos a pensar en
afectación única de la piel.

Se trata de un trastorno poco frecuente del tejido conectivo, caracterizado por afectación multisistémica,
manifestaciones clínicas heterogéneas, un curso crónico y a menudo progresivo, y discapacidad y mortalidad
significativas. Aunque la causa de la esclerodermia es desconocida, cada vez se conocen mejor los
mecanismos que la producen. Para que aparezca la enfermedad es preciso que coincidan determinados

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INMUNOLOGÍA ALBA 21/02/2016

factores genéticos y ambientales (los factores genéticos contribuyen a la susceptibilidad, pero no lo son
todo).

• La prevalencia de esclerodermia es muy inferior a la de otras enfermedades autoinmunes como el lupus

eritematoso sistémico y la artritis reumatoide.
• Suele diagnosticarse en la edad media de la vida.
• Es más frecuente en mujeres.

En un estudio realizado sobre 34 parejas de gemelos univitelinos, en el que al menos uno de los dos
tenía esclerosis sistémica, la enfermedad se detectaba en el otro hermano solo en un 4% de los casos.
Sin embargo, en todos ellos estaban presentes los anticuerpos propios de la enfermedad, lo que indica
que la presencia de autoanticuerpos no es equivalente a padecer la enfermedad.

2.1 INMUNOPATOGENIA
Los siguientes tres procesos fisiopatológicos cardinales explican las manifestaciones clínicas de esta
patología:

1. Microangiopatía difusa
2. Inflamación y autoinmunidad.
3. Fibrosis visceral y vascular.

La etapa temprana de la enfermedad se asocia con una inflamación prominente. Con el tiempo, las
alteraciones funcionales y estructurales en lechos vasculares y la disfunción progresiva de los órganos
viscerales, debido a la fibrosis, dominan el cuadro clínico.

1. La afectación vascular en la esclerodermia es considerable y tiene consecuencias clínicas importantes.

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Los virus, los radicales superóxido y los factores citotóxicos vasculares, como las proteasas séricas, el
complemento y los anticuerpos anti células endoteliales en la circulación sanguínea contribuyen a la lesión
de la célula endotelial en las primeras fases de la esclerodermia.

Esta lesión endotelial conduce a la producción de:

- Sustancias vasodilatadoras derivados del endotelio: óxido nítrico y prostaciclina.
- Vasoconstrictores: endotelina I
- Mayor expresión de las moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y de otras moléculas.

En consecuencia, en los microvasos hay un aumento de la permeabilidad y de la diapédesis

transendotelial de leucocitos, se activan las cascadas de coagulación, se eleva la producción de trombina y
se inhibe la fibrinólisis. Además, las células musculares lisas de la mioíntima proliferan, la membrana basal
se engrosa y ocurre una fibrosis de la adventicia. Todo esto genera una disminución en el flujo y
alteraciones en la oxigenación de los tejidos.

Esta oclusión luminal gradual establece un círculo vicioso que culmina en un déficit notable de vasos
sanguíneos en la angiografía de las manos y de los riñones en los pacientes con enfermedad avanzada.

2. En lo que se refiere a la inmunidad celular y humoral, esta es secundaria al proceso primario de

afectación vascular.

• Inmunidad celular:
o En las primeras etapas de la esclerodermia los linfocitos T activados y los monocitos/macrófagos se
acumulan en la piel lesionada, en los pulmones y en otros órganos afectados.
o Los linfocitos T de los infiltrados expresan CD45 y marcadores de activación HLA-DR.
o Los linfocitos T CD4+ en la circulación sanguínea muestran concentraciones elevadas de receptores
para quimiocinas y moléculas de adhesión de integrina α1, que contribuyen al incremento de su
capacidad para unirse al endotelio y a los fibroblastos.
o Los macrófagos activados y los linfocitos T muestran una respuesta polarizada hacia linfocitos TH2 y
secretan IL-4 e IL-13. Estas citoquinas TH2 desencadenan la producción de TGF-β, PDGF y
quimiocinas. De esta manera, favorecen la síntesis de colágeno.

• Inmunidad humoral:
o Algunos anticuerpos específicos de la esclerodermia son antinucleares y están dirigidos contra
proteínas que intervienen en la mitosis (como la topoisomerasa I), contra el centrómero y contra las
polimerasas de RNA (I, II y III); otros se dirigen frente a antígenos de la superficie celular o proteínas
secretadas.

3. La fibrosis que afecta a múltiples órganos distingue a la esclerodermia generalizada de otras

enfermedades del tejido conectivo. Se considera que la fibrosis es una consecuencia de la
autoinmunidad y de la lesión vascular.

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2.2 DATOS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la esclerodermia generalizada se establece principalmente en base a los datos clínicos y

generalmente es fácil:

• La afectación cutánea tiene una distribución simétrica característica, asociada a manifestaciones típicas
en diferentes vísceras, permite establecer el diagnóstico con un alto grado de certeza.
• En ocasiones es necesaria la biopsia cutánea.
• El encontrar cicatrices punteadas en las yemas de los dedos y datos radiológicos de fibrosis pulmonar
en los lóbulos inferiores es de gran ayuda diagnóstica.
• El fenómeno de Raynaud primario es un trastorno común que debe diferenciarse de la esclerodermia
generalizada incipiente o localizada.
• El examen microscópico del pliegue ungueal es muy útil en esta situación, ya que en el fenómeno de
Raynaud primario los capilares del pliegue ungueal son normales, mientras que en la esclerosis
generalizada pueden detectarse anormalidades capilares incluso antes de aparecer otras
manifestaciones de la enfermedad.

2.3 DIFERENCIAS ENTRE ESCLEROSIS SISTÉMICA CUTÁNEA LIMITADA Y DIFUSA

Los pacientes con esclerosis sistémica pueden agruparse ampliamente en subconjuntos cutáneos difusos y
cutáneos limitados, dependiendo del patrón de la piel, las características clínicas y los datos de laboratorio.

En esclerosis sistémica cutánea difusa, la afectación de la piel aparece rápidamente, es difusa y progresa
muy rápido. El fenómeno de Raynaud, en este subconjunto de pacientes, aparece al mismo tiempo que los
síntomas cutáneos. Además, estos pacientes frecuentemente tienen enfermedad pulmonar intersticial
temprana, artralgia severa y afectación renal aguda.

Por el contrario, en pacientes con esclerosis sistémica cutánea limitada, la afectación de la piel es más lenta
y progresiva y, en la mayoría de veces, el fenómeno de Raynaud precede a otras manifestaciones de
esclerosis sistémica. En estos pacientes, la afectación de la piel se limitada a los dedos (esclerodactilia) y se
asocia con isquemia crítica. Además, la afectación de órganos viscerales en aparece de forma más tardía.
Pueden padecer hipertensión arterial pulmonar (PAH), enfermedad pulmonar intersticial, artralgia, etc.

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CARACTERÍSTICAS ES. CUTÁNEA LIMITADA ES. CUTÁNEA DIFUSA

Afectación cutánea
Fenómeno de Raynaud
Afectación musculoesquelética
Fibrosis pulmonar
Hipertensión pulmonar
Crisis renales esclerodermales
Calcinosis cutánea
Autoanticuerpos
Aparición indolora Aparición rápida
Limitada a los dedos y la cara Síntomas difusos por la piel
Progresión lenta Progresión rápida
Precede a la afectación cutánea Coincide con los síntomas cutáneos
Asociado a isquemia crítica Puede ser leve
Artralgia temprana, fatiga Artralgia severa
Síndrome del túnel carpiano
Ocasional, moderada Frecuente, temprana, severa
Frecuente, tardía, puede aparecer Puede ocurrir
de forma aislada
Muy raro Ocurre en el 15%
Frecuente, prominente Puede ocurrir, leve
Anti-centrómero Anti-topoisomerasa I y anti-RNA
polimerasa III

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS

Engrosamiento cutáneo. Fase de esclerosis

Fase de retracción (a) comparada con aspecto Calcinosis cutánea

normal (b)

MANIFESTACIONES EXTRACUTÁNEAS (es IMP que no solamente afecta a la piel):

Aspecto en RX tórax de la fibrosis Imagen en vidrio deslustrado y Pérdida de volumen y

pulmonar en un paciente con bronquiectasias por tracción en desplazamiento de las cisuras
esclerodermia un paciente con esclerodermia. (flechas rojas).
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3. SÍNDROME DE SJÖGREN
Es una enfermedad autoinmune crónica y de avance lento, caracterizada por una infiltración linfocítica de
las glándulas exocrinas, que produce xerostomía y sequedad ocular (son las manifestaciones más precoces,
también es frecuente otro tipo de sequedad como la vaginal en mujeres). En un número pequeño, pero
relevante, de casos pueden aparecer linfomas malignos.

La enfermedad puede identificarse aisladamente: síndrome de Sjögren primario, en el que solamente se

tiene esta reacción autoinmune frente a glándulas exocrinas; o vinculada a otras enfermedades reumáticas
autoinmunes, síndrome de Sjögren secundario:

- Artritis reumatoide.
- Lupus eritematoso sistémico.
- Esclerodermia.
- Enfermedad mixta del tejido conectivo.
- Cirrosis biliar primaria.
- Vasculitis.
- Hepatitis crónica activa.

3.1 INMUNOPATOGENIA
El síndrome de Sjögren se caracteriza por:

• Infiltración de linfocitos T en las glándulas exocrinas.

• Hiperreactividad del linfocito B.

Hasta en un 25% de los pacientes se identifican inmunoglobulinas monoclonales crioprecipitables con

actividad de factor reumatoide. El suero de los pacientes con síndrome de Sjögren contiene varios
autoanticuerpos dirigidos contra antígenos inespecíficos de órgano, como son ciertas inmunoglobulinas
(factores reumatoides) y los antígenos nucleares y citoplásmicos (SS-A, SS-B) extraíbles.

El daño a las células epiteliales por agentes ambientales desconocidos, como virus o toxinas, puede iniciar
una cascada de eventos en el huésped genéticamente propenso, lo que resulta en el desarrollo del síndrome
de Sjögren. Los enterovirus, como el virus Coxackie, se han implicado más recientemente en el síndrome de
Sjögren.

Fases patogénicas:

1. Los agentes ambientales y los factores genéticos probablemente provoquen la apoptosis de las células
epiteliales, las cuales que liberan ARN, proteínas de unión a ARN (SS-A y SS-B) y otros desechos.
2. Los autoanticuerpos dirigidos contra SS-A y SS-B dan como resultado complejos inmunes SS-A / anti SS-A
y SS-B / anti SS-B.
3. Los complejos inmunes se unen al receptor Fc en las células dendríticas plasmocitoides, se internalizan y
se activan los receptores tipo Toll (TLR), lo que puede resultar en una mayor producción de interferones
tipo I.
4. Los interferones inducen a las células T a producir la proliferación de células B.

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3.2 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS:

Se han establecido criterios diagnósticos para el síndrome de Sjögren (criterios de Vitali), que pueden
resumirse de la siguiente manera. En un paciente que refiera sequedad oral u ocular, para poder aceptar el
diagnóstico de síndrome de Sjögren primario se requiere:

1. Comprobación objetiva de la sequedad oral u ocular mediante:

• Medida del flujo salival.

• Gammagrafía de glándulas salivales.
• Examen oftalmológico: Test de Schirmer. Cinta de papel absorbente dentro
del saco conjuntival durante cinco minutos. Las lágrimas del paciente irán
empapando el papel, si se superase los 10 mm la prueba es positiva. Si es
menor, tendrá síndrome de ojo seco.

2. Que sea positivo al menos uno de los siguientes:

• Anticuerpos anti-SSA (síndrome de Sjögren A).

• Anticuerpos anti-SSB (síndrome de Sjögren B).
• Biopsia (histopatología) de glándula salival menor.

Para poder aceptar el diagnóstico de síndrome de Sjögren secundario (por ejemplo, con Lupus o artritis
reumatoide) se requiere:

1. Que se haya establecido el diagnóstico de algunas de las enfermedades asociadas.

2. Que además sea positiva cualquiera de la pruebas indicadas para evaluar la sequedad oral u ocular.
3. Para este tipo de Sjögren, no se emplean los marcadores del síndrome de Sjögren, es decir, los
anticuerpos anti-SSA y anticuerpos anti-SSB, ya que son menos sensibles que ante un síndrome
primario.

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TEMA 16 – ENFERMEDADES MEDIADAS

POR LINFOCITOS. ENFERMEDADES
GRANULOMATOSAS. VASCULITIS
SISTÉMICAS NECROTIZANTES.
1. ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS.
Se define como GRANULOMA al cúmulo focal de células inflamatorias activadas (principalmente de tipo
mononuclear fagocítico), bien localizado (aislado del resto del órgano) y avascular, que ocurre como
respuesta a un proceso inflamatorio crónico o a la persistencia de antígenos a pesar de la respuesta
inmunitaria.
En este tipo de lesiones el antígeno está ahí, pero el sistema inmunitario lo mantiene aislado y bien
delimitado, con una pared externa en el granuloma para evitar que se propague.
Después de la exposición a un antígeno:
- Las células T
- Los macrófagos
- Las células epitelioides Se activan Formación del granuloma
- Células NK
- Células gigantes

Pero dentro del granuloma predominan la estirpe de células T y los macrófagos.

Una característica distintiva, es la presencia de células gigantes, de tipo cuerpo extraño y las de tipo
Langhans en los granulomas de tipo hipersensibilidad.
Los granulomas, son considerados un mecanismo de defensa contra los antígenos. Se dividen en dos tipos:
- Granulomas NECROTIZANTES (presentan caseum): tuberculosis
- Granulomas NO NECROTIZANTES: sarcoidosis

Otra forma de clasificarlos, es en granulomas infecciosos y los no infecciosos.

FORMACIÓN DE GRANULOMAS.
La formación de un granuloma tisular es un hallazgo característico de muchas infecciones producidas por
bacterias intracelulares. La longevidad del granuloma depende directamente de la presencia continua del
patógeno microbiano y la lesión generalmente desaparece tras su erradicación estéril.
Los granulomas son generalmente consecuencia de la interacción entre diferentes tipos de células T,
células B y macrófagos.
El primer estadio del granuloma se inicia con la ingestión o fagocitosis del agente que el macrófago ingiere
eincorpora a una vesícula fagocítica, pero no puede destruirlo.

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Como estos agentes no pueden ser eliminados, el sistema inmune estimula la actividad de los macrófagos
para que estén permanentemente actuando y eviten la liberación de los antígenos al exterior (función
protectora del granuloma). Al mismo tiempo, los granulomas pueden ser perjudiciales para el huésped,
debido a que pueden interferir con la función fisiológica del órgano.
Las lesiones granulomatosas se inician generalmente por señales inflamatorias inespecíficas mediadas por
productos bacterianos, quemocinas, TNF-α e IL-1, que son producidos por las células endoteliales y
macrófagos en el lugar de la infección
Los fagocitos inflamatorios son atraídos hacia el lugar de la replicación microbiana y se desarrolla una lesión
infiltrativa a menudo exudativa.
Tras el acúmulo y activación de un número creciente de macrófagos, esta lesión adquiere una forma más
granulomatosa. Se encuentra también un número significativo de células B, que parecen influir en la
morfología del granuloma.
Una vez que las células T y B específicas han sido atraídas hacia el lugar de la lesión, la misma se transforma
en un granuloma productivo que proporciona el lugar más adecuado para la protección antibacteriana.
Colaboran a esta protección:
- La activación de los macrófagos por IFN-у y TNF-α produce una inhibición significativa del crecimiento
bacteriano.
- La transmisión de bacterias desde células no eficientes del huésped hacia células efectoras más
potentes mediante la lisis de células infectadas por la acción de las células T citolíticas.
- Los eventos reguladores que implican a IL-10 y TGF-β.
- Encapsulación del granuloma por una pared fibrótica que promueve un aislamiento de los gérmenes y
transformación de su parte central en necrótica (caseum) con la consiguiente reducción de nutrientes
y oxígeno para los microorganismos.

Células implicadas en la formación y ruptura del

granuloma. Se ha utilizado la tuberculosis para ilustrar
los eventos más importantes en la formación de
granulomas. (A) Las bacterias que han entrado a los
alveolos son engullidas por los macrófagos alveolares,
que trasladan las bacterias hacia el intersticio del pulmón.
(B) Se desarrolla inflamación, que produce extravasación
de monocitos sanguíneos; citocinas y quemocinas pro-
inflamatorias son producidas por los macrófagos y
células endoteliales que rodean este foco. (C) Las células
T específicas son atraídas hacia el lugar del depósito
microbiano y se inicia la formación del granuloma; el
centro del granuloma se transforma en necrótico y una
pared fibrosa aísla la lesión, promoviendo el aislamiento
bacteriano. (D) Mecanismos citolíticos producen la
liberación microbiana desde los macrófagos no activados,
mientras que su inhibición se produce por células
efectoras más eficaces; un predominio de los mecanismos
citolíticos produce la ruptura del granuloma, lo que
conduce a una destrucción tisular exagerada y
diseminación microbiana.

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Por tanto en el granuloma tendremos una constitución interna formada predominantemente por
macrófagos con gran estimulación, tendremos periféricamente un anillo de linfocitos T, B y NK
(predominantemente linfocitos T) y una pared fibrosa externa.
Como consecuencia de esta lesión persistente y la avascularización ocurre una necrosis central que produce
el caseum.
De esta manera tenemos aislado perfectamente al agente inductor, pero si hay algún tipo de estímulo o
situación que disminuya la capacidad de este mecanismo defensivo inmunitario entonces ocurre la
reactivación de estas lesiones y el desarrollo de la enfermedad que se mantenía aislada.
Como ejemplo comenta que es normal que muchos de nosotros tengamos granulomas tuberculosos en
nuestros pulmones sin que pase nada, se encuentran perfectamente controlados siempre que estemos sanos.
El problema aparecerá cuando tengamos que tomar algún tipo de inmunosupresor o nos infectemos por el
VIH.
Así entendemos que es muy común que la infección activa aparezca en forma de reactivación de los
microorganismos que hemos mantenido aislados.

RED DE CITOQUINAS.
El mecanismo que explica el mantenimiento de la actividad de estos granulomas es la red de citoquinas.
El mantenimiento de los granulomas se produce gracias a la actividad de los macrófagos y de los linfocitos T
CD4. Lógicamente estos macrófagos estimulan mediante las moléculas del CMHII a los linfocitos T CD4 y
estos linfocitos T producen diferentes citoquinas (destacando el IFN-γ) que, a su vez, mantienen en
actividad al macrófago que, a su vez, libera IL-12 que estimula nuevamente al linfocito CD4.
También encontramos linfocitos T CD8 y NK, células que no se encuentran normalmente en los granulomas,
gracias a la liberación del IFN-γ que es capaz de atraerlos al lugar de la inflamación crónica.
Por tanto, la persistencia de esta lesión es consecuencia de este círculo vicioso que se establece entre las
diferentes citoquinas.
La consecuencia final es la secreción de otras citoquinas, pero la más destacada es la TNF, ya que este factor
media las manifestaciones sistémicas de algunos de estos procesos como la sarcoidosis: astenia progresiva,
acelera el catabolismo de lípidos àpérdida de peso, malestar general, fiebre, etc.

Macrófago

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IMAGEN: vemos en detalle cómo se mantiene este granuloma, manteniendo aislados estos agentes
infecciosos. Se realiza gracias a la red de citoquinas. Consiste en que este macrófago que ha ingerido ese
agente extraño del tipo que sea, produce citoquinas pro-inflamatorias IL-18, IL-6, IL-1, IL-12. Ese efecto de la
IL-12 produce una hiperestimulacion de CD- 4 que ha reconocido ese péptido final del agente porque ha sido
presentado por una molécula de clase II del CMH. Por tanto, lo que hace la IL-12 es mantener a esa céula CD-
4 en permanente activación, lo que genera una liberación ingente de INF-γ, que es la segunda citiquina
generada por CD-4 que estimula la actividad del macrófago. De esta manera se genera un feedback + que
mantiene permanentemente activa esta relación macrófago-CD4.
Además, el INF-γ es capaz de activar linfotitos Tc, y NK, con la intención de que estas células ejerzan
citotoxicidad directa sobre el macrófago que contiene en el interior el antígeno. Esto no se consigue pero
favorece que se mantenga estable el granuloma.

ROTURA DEL GRANULOMA.

Frecuentemente, puesto que el granuloma es el resultado de una “negociación” a largo plazo entre el
microorganismo y el sistema defensivo del huésped, esta lesión puede permanecer durante períodos
prolongados de tiempo.
La infección puede diseminarse como consecuencia de:
- Una reactivación de los microorganismos.
- Una reducción de la respuesta inmune. Mientras la red de citoquinas funcione no habrá ningún
problema pese a que porte el antígeno, pero si esta red se ve alterada por cualquier tipo de infección
o enfermedad se alterarán los procesos que mantienen al granuloma y se permitirá la difusión del
antígeno por todo el organismo.
- La activación exagerada de los macrófagos conduce a la expansión no controlada de las lesiones
necróticas, que afectan a la función del órgano implicado. Además, la citolisis extensa por los
macrófagos, linfocitos T y polinucleares y macrófagos atraídos hacia el foco produce la licuefacción del
granuloma y su ruptura. Este acontecimiento es responsable de:
§ El daño tisular extenso,
§ Facilita la replicación local de bacterias intracelulares facultativas en los detritus celulares,
§ La diseminación microbiana a tejidos distantes y al entorno.

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Exponemos a continuación las características generales de algunos de los procesos granulomatosos más
representativos:

NOTAS DE CLASE:
- Enfermedades infecciosas: la más característica es la tuberculosis.
- Enfermedad inflamatoria crónica intestinal: enfermedad de Crohn (asociada a granulomas
transmurales que destruyen la pared del intestino).
- Tóxicas: beriliosis (neumoconiosis característica).
- Respiratorias no infecciosas: neumonitis por hipersensibilidad y sarcoidosis.
- Vasculitis granulomatosa: destaca la granulomatosis de wegener y el síndrome de churg Strauss.

1.1. NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD O ALVEOLITIS ALÉRGICA EXTRÍNSECA.

El descubrimiento inicial de anticuerpos precipitantes contra los antígenos responsables (inhalación de
polvos orgánicos, como el heno enmohecido en los pacientes con pulmón de granjero) en la mayoría de los
pacientes hizo sospechar que estas enfermedades eran mediadas por inmunocomplejos. Sin embargo,
investigaciones posteriores realizadas en seres humanos y en modelos animales pusieron de manifiesto la
importancia de la hipersensibilidad mediada por células.

IMAGEN: estos antígenos que son de pequeño tamaño alcanzan las zonas de intercambio gaseoso del
pulmón y provocan una hiperestimulación de la respuesta TH-1, con una ingente producción de citoquinas
pro-inflamatoras, entre ellas INF-γ, que condiciona que células mononucleares acudan a la lesión (zona
alveolar) fagociten esas partículas y sufran hiperestimulación, como consecuencia de la resistencia de las
células antigénicas en el interior del macrófago.
La red de citoquinas se constituye entre macrófagos y CD-4 TH-1.

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En dicha enfermedad se produce la aparición de granulomas en el intersticio pulmonar debido a dos

mecanismos:

1. La reacción inicial (aguda) se caracteriza por aumento de leucocitos polinucleares en los alveolos y las
vías aéreas pequeñas. Se trata de un mecanismo mediado por la presencia de complejos antígenos-
anticuerpos que activan el complemento y que producen un DAÑO DIRECTO al pulmón o al epitelio
bronquial y a la parte distal, sobre todo a la zona de intercambio gaseoso o a los alveolos.
2. Posteriormente se acumulan células mononucleares en el pulmón y se forman GRANULOMAS
aparentemente como resultado de una reacción clásica de hipersensibilidad tardía (mediada por
células T) a la inhalación repetida del antígeno y de los materiales acompañantes.
§ Los estudios realizados en animales sugieren que la enfermedad es consecuencia de una reacción
inmunitaria mediada por TH1 frente al antígeno. Contribuyen a le expresión del trastorno el IFN-
у, IL-12 (involucradas en la formación de lesiones granulomatosas) y posiblemente la IL-18. Lo
más probable es que exista una acción recíproca entre múltiples citocinas, entre las que se
incluyen IL-1β, TGF-β, TNF-α y otras.

El lavado broncoalveolar en sujetos con neumonitis por hipersensibilidad demuestra:

- Siempre un incremento en el número de linfocitos T (signo observado también en individuos con
otras neumopatías granulomatosas).
- Las personas con exposición reciente o continua al antígeno pueden tener un mayor número de
leucocitos polimorfonucleares en el líquido de lavado; este dato se ha vinculado con la fibrosis
pulmonar.
- En las neumonitis por hipersensibilidad se ha planteado la aparición de una lesión por oxidantes,
pues se han encontrado incrementos de algunos marcadores de estrés oxidativo.

1.2. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son las dos formas más importantes de enfermedad
inflamatoria intestinal. Son enfermedades diferentes, aunque ambas resultan probablemente de una
respuesta inmune desregulada frente a antígenos microbianos en el tubo digestivo.

La ENFERMEDAD DE CROHN se caracteriza por inflamación granulomatosa transmural que afecta de

manera completa a toda la pared intestinal desde la mucosa hasta la serosa y por el desarrollo de fibrosis,
microperforaciones y fístulas. La inflamación puede extenderse a lo largo del tracto gastrointestinal.
Por el contrario, en la COLITIS ULCEROSA la inflamación es más superficial y se limita al colon y recto.

Las mutaciones en el gen NOD2 (que codifica un patrón citoplásmico de reconocimiento del receptor para el
muramildipéptido del peptidoglicano de la pared celular bacteriana) están fuertemente asociadas con la
susceptibilidad a la enfermedad de Crohn.

- Las células agresoras pertenecen a la población TH1, controladas por IL-12, que producen TNF e IFN-у,
que es altamente tóxica para los enterocitos.
- Mientras que los T reguladoras secretan las citocinas supresoras TGF-β e IL-10. Un anticuerpo
monoclonal anti TNF es una terapia muy efectiva.

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Resumiendo: la enfermedad de Crohn tiene una predisposición personal, que depende del hecho de tener
una mutación en el gen NOD2. Esta lleva a una estimulación de los Th1. El segundo factor que estimula la
enfermedad de Crohn es la incapacidad de los T reguladores para bloquear esa respuesta Th1 y frenar el
desarrollo de estas lesiones malignas. Así, la consecuencia de estos dos factores es la liberación de citokinas
y la formación de granulomas.
La colitis ulcerosa está mediada inicialmente por células TH2 productoras de IL-4, pero es rápidamente
reemplazada por una respuesta TH2 atípica que implica a células NK productoras de IL-13.
El tejido inflamado en los pacientes con colitis ulcerosa se ha demostrado que contiene también células NK
no clásicas productoras de IL-13, que tienen potencial para ser citotóxicas para las células epiteliales
humanas.

1.3. SARCOIDOSIS.
La sarcoidosis es una enfermedad de etiología desconocida que afecta al tejido linfoide y que implica la
formación de granulomas crónicos.

Se piensa que puede ser responsable de la enfermedad una respuesta inflamatoria crónica Th1 frente a
agentes infecciosos, ambientales o autoantígenos. A menudo se detectan cifras elevadas de linfocitos B
activados e hipergammaglobulinemia.

Se han obtenido también evidencias de la presencia de

micobacterias atípicas, pero la hipersensibilidad retardada está
disminuida y los pacientes presentan anergia (alteración de la
inmunidad celular en la que desaparece la alergia a una
sustancia) a los test cutáneos con antígenos de memoria, quizás
debido a la presencia de un número incrementado de células T
reguladoras en los pacientes con enfermedad activa.

Los pacientes desarrollan una reacción granulomatosa unas

pocas semanas después de la inyección intradérmica de un
extracto esplénico de otro paciente con sarcoidosis (reacción de
Kveim).

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La figura detalla un modelo propuesto para el desarrollo de la sarcoidosis. Utilizando el complejo HLA-CD4,
las células presentadoras de antígeno (CPA) presentan un antígeno desconocido a las células T helper.
Determinados haplotipos del HLA como el HLA-DRB1*1101 se asocian con un riesgo incrementado para
desarrollar sarcoidosis.
La interacción macrófago-célula T helper produce su activación con la consiguiente liberación de diferentes
citosinas. Entre ellas se incluye la IL-2 liberada por las células T i el IFN-γ y TNF-α liberados por el macrófago
y con ello se produce la formación de las lesiones granulomatosas. La célula T es una parte necesaria de la
respuesta inflamatoria inicial.

La respuesta granulomatosa de la sarcoidosis puede resolverse con o sin tratamiento. No obstante, en al

menos un 20% de los pacientes con sarcoidosis se desarrolla una enfermedad crónica. Esta forma
persistente de la enfermedad se asocia con la secreción de niveles elevados de IL-8. Además, algunos
estudios sugieren que en los pacientes con esta forma crónica de la enfermedad se liberan cantidades
excesivas de TNF en las áreas de inflamación.

Las manifestaciones clínicas de las sarcoidosis

más relevantes son las pulmonares
(adenopatías, infiltrados pulmonares
generalmente en lóbulos superiores,
granulomas pulmonares), pero como se
observa en la tabla, no es infrecuente la
afectación de otros órganos en los estadios
iniciales o en el curso evolutivo de la
enfermedad, como el eritema nodoso en piel,
afectación de ojos, hígado, bazo, adenopatías
extratorácicas (puesto que casi siempre hay
intratorácicas), etc.

2. SÍNDROMES DE LAS VASCULITIS.

La vasculitis es un proceso anatomoclínico caracterizado por inflamación y lesión de los vasos sanguíneos.
Suele haber afectación de la luz vascular junto con isquemia de los tejidos que reciben su riego sanguíneo
del vaso implicado. Una característica importante del conjunto de los síndromes vasculíticos es su gran
heterogeneidad e importante grado de superposición.

En la tabla se aporta una clasificación de las vasculitis, de acuerdo con los mecanismos que producen la
lesión vascular.

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2.1. FISIOPATOLOGÍA Y PATOGENIA.

En general se acepta que la mayor parte de los síndromes de las vasculitis están mediados, al menos
parcialmente, por mecanismos inmunopatogénicos que se desencadenan como una respuesta a ciertos
estímulos antigénicos. No obstante, las pruebas que apoyan este mecanismo son casi todas indirectas y
pueden realmente representar epifenómenos más que una verdadera relación causal.

FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS.
En general, las vasculitis se incluyen dentro del amplio grupo de las enfermedades por inmunocomplejos,
que incluyen la enfermedad del suero y ciertas enfermedades del tejido conectivo como el lupus
eritematoso sistémico.

El mecanismo más frecuentemente aceptado en las vasculitis es el depósito de inmunocomplejos en las

paredes de los vasos, aunque no está demostrada claramente la importancia causal de los inmunocomplejos
en la mayor parte de los síndromes vasculíticos.

Los inmunocomplejos circulantes no necesariamente deben depositarse en los vasos sanguíneos para
producir la vasculitis, pues hay muchos pacientes con vasculitis activa que no tienen inmunocomplejos
circulantes demostrables en la circulación ni depositados en los vasos. Solo excepcionalmente se ha
identificado el antígeno que forma parte de estos inmunocomplejos. En este sentido, se sabe que hay un
grupo de pacientes con poliarteritis nudosa (PAN) en los que el antígeno de la hepatitis B forma parte de los
inmunocomplejos que circulan y se depositan en los vasos.

El mecanismo de la lesión hística en este tipo de vasculitis reside en:

1. La presencia de inmunocomplejos en exceso de antígeno se depositan en las paredes de los vasos,
cuya permeabilidad está incrementada por la acción de las aminas vasoactivas como la histamina,
bradicinina y leucotrienos liberadas por las plaquetas o los mastocitos como consecuencia de
mecanismos IgE-mediados.
2. El depósito de los complejos produce activación del sistema del complemento por la vía clásica, lo
que conduce a la liberación de C5a que muestra actividad quimiotáctica para los neutrófilos.
3. Los neutrófilos infiltran las paredes de los vasos, fagocitan los inmunocomplejos y liberan enzimas
intracitoplásmicas que lesionan la pared vascular.
4. La consecuencia es la reducción de la luz vascular, seguida de lesiones isquémicas en los tejidos cuyo
riego sanguíneo depende de los vasos afectados.

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Esto es lo que ocurre en las vasculitis agudas pero, cuando este proceso se mantiene, lo que aparecen
posteriormente son los macrófagos, que están contribuyendo tanto a la lesión vascular como intentando
eliminar esos inmunocomplejos que se han depositado.
El hecho de que la enfermedad aparezca solo en determinados individuos o que los inmunocomplejos se
localicen predominantemente en algunos vasos puede deberse a los siguientes factores:
- Capacidad del sistema retículo-endotelial para eliminar los complejos.
- Turbulencia sanguínea.

ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE LOS NEUTRÓFILOS.

Pero algunas vasculitis destacan por la presencia de determinados constituyentes presentes en el citoplasma
o de manera perinuclear en los linfocitos. Por ese motivo se denominan anticuerpos anticitoplasma o ANCAS.

Los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA = antineutrophilcytoplasmicantibodies) son

anticuerpos dirigidos frente a ciertas proteínas de los gránulos citoplásmicos de los neutrófilos y monocitos.
Estos anticuerpos son abundantes en pacientes con ciertos síndromes de vasculitis generalizados, sobre
todo la granulomatosis de Wegener y la poliangitis microscópica.

De estos ANCAS existen dos grandes tipos en las vasculitis.

- El térmico ANCA CITOPLÁSMICO (C-ANCA) se refiere al modelo difuso y granular con el que se tiñe el
citoplasma en la microscopía de inmunofluorescencia cuando los anticuerpos séricos se fijan a los
neutrófilos indicadores
§ El antígeno principal de c-ANCA es la proteinasa 3, que está presente en los gránulos
citoplasmáticos azurófilos de los neutrófilos.

- El término ANCA PERINUCLEAR (P-ANCA) se refiere al patrón de tinción perinuclear o nuclear más
circunscrito de los neutrófilos.
§ Los anticuerpos se dirigen sobre todo frente a la enzima mieloperoxidasa, presente
predominantemente en la zona perinuclear. Estos anticuerpos anti mieloperoxidasa se han
encontrado en una proporción variable de pacientes con poliangitis microscópica, síndrome de
Churg-Strauss, síndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener.
§ No se conocen los mecanismos que conducen a la generación de estos anticuerpos y las
explicaciones que se han propuesto han sido hipotéticas.
§ Algunas veces se dirigen frente a:
• La elastasa.
• Catepsina G.
• Lactoferrina.
• Lisozima.
• Proteína bactericida y amplificadora de la permeabilidad.

C-ANCA à C = Citoplasma
P-ANCA à P = Perinuclear

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En los primeros estadios de estas enfermedades lo que ocurre es que esos antígenos (las enzimas) del
citoplasma de los neutrófilos se exponen como consecuencia de procesos que no conocemos (solo se sabe
que se producen por la estimulación continuada de esos neutrófilos) de tipo inflamatorio crónico.

A causa de esta exposición, dichos antígenos son reconocidos como extraños ya que nunca nuestro sistema
inmune jamás los había identificado antes y se genera una respuesta de anticuerpos frente a esas
estructuras.

Dicha respuesta inmune lleva a la liberación de metabolitos activos del oxígeno y de enzimas de los
neutrófilos, lo que conduce a la lesión del endotelio vascular y al desarrollo de la vasculitis concomitante.

Como vemos este es un proceso muy diferente a las vasculitis mediadas por inmunocomplejos, en este caso
la lesión se debe a una HIPERESTIMULACIÓN de estos neutrófilos.

RESPUESTAS PATÓGENAS DE LOS LINFOCITOS T Y FORMACIÓN DE GRANULOMAS.

Además de los mecanismos clásicos mediados por inmunocomplejos y los ANCA, hay otros mecanismos
inmunopatogénicos en las vasculitis que pueden contribuir a las lesiones vasculares. Los propios
inmunocomplejos pueden inducir respuestas granulomatosas.
Los más importantes son:
- La hipersensibilidad retardada
- La lesión mediada por la inmunidad celular.

1. Las células endoteliales de los vasos pueden expresar las moléculas del antígeno leucocitario humano
(HLA) de clase II tras ser activadas por citocinas como el interferón-у (IFN-у).
2. Ello permite a estas células participar en las reacciones inmunitarias, como la interacción con los
linfocitos T CD4+, de manera parecida a como actúan los macrófagos que presentan los antígenos
(imagen inferior)
3. Las células endoteliales pueden secretar IL-1, que es capaz de activar a los linfocitos T e iniciar o
propagar los procesos inmunitarios in situ en el interior de la pared vascular.

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4. Además, la IL-1 y el TNF-α son potentes inductores de la molécula de adhesión de leucocitos al

endotelio (ELAM-1 = endotelial leukocyte adhesión molecule) y de la molécula de adhesión a las células
vasculares (VCAM-1 = vascular cell adhesión molecule), que favorecen la adherencia leucocitaria a las
células endoteliales de la pared vascular.

Características histológicas pulmonares en la granulomatosis de Wegener. Esta zona de necrosis regional

tiene un borde serpiginoso de histiocitos y células gigantes que rodean una zona necrótica central. La
vasculitis también se presenta con neutrófilos y linfocitos que infiltran la pared de una arteriola pequeña
(arriba a la derecha).

2.2. DATOS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO.

El diagnóstico de vasculitis casi siempre se sospecha ante el paciente con una enfermedad generalizada
inexplicable. Sin embargo, existen algunas anomalías clínicas que cuando aparecen solas o combinadas
sugieren este diagnóstico. Entre ellas cabe mencionar:

- La púrpura palpable.
- Los infiltrados pulmonares (sobre todo en el síndrome de Churg-Strauss y la granulomatosis de
wegener) y hematuria microscópica.
- La sinusitis inflamatoria crónica.
- La mononeuritis múltiple.
- Los accidentes isquémicos.
- Glomerulonefritis con signos que sugieren una enfermedad con implicación de múltiples órganos.

Otras enfermedades diferentes de las vasculitis pueden producir síntomas parecidos. Por tanto, el primer
paso en el paciente en que se sospecha vasculitis es excluir otras enfermedades que cursan con parecidas
manifestaciones. Uno de los aspectos más importantes es excluir alguna infección que curse con
manifestaciones parecidas a las de las vasculitis, especialmente cuando el paciente se deteriora pronto y se
contempla la posibilidad de administrar algún inmunosupresor empírico.

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Una vez que se han excluido las enfermedades parecidas a las vasculitis indicadas previamente, deben
seguirse una serie de pasos para establecer el diagnóstico. Este aspecto es de gran importancia, pues
muchos de los síndromes vasculíticos requieren tratamiento agresivo con glucocorticoides y citotóxicos,
mientras que otros se resuelven espontáneamente y solo necesitan tratamiento sintomático.
- El diagnóstico definitivo de las vasculitis se realiza mediante biopsia del tejido afectado. La
rentabilidad de las biopsias a ciegas de órganos sin datos subjetivos u objetivos de que los mismos
estén afectados es muy baja y, por tanto, deben evitarse.

- Cuando se sospechen procesos como la PAN, la arteritis de Takayasu o la vasculitis aislada en el

sistema nervioso central debe realizarse una angiografía de los órganos supuestamente afectados.
No deben efectuarse angiografías de manera sistemática en los pacientes con vasculitis cutánea
circunscrita que no tengan signos clínicos de participación visceral.

La suma de datos clínicos, analíticos, radiológicos e histopatológicos suele ser suficiente para identificar
correctamente un síndrome vasculítico concreto y su tratamiento apropiado debe iniciarse con esta
información.
- Si se encuentra un antígeno responsable de la vasculitis, debe eliminarse si es posible.
- Cuando la vasculitis sea consecuencia de una enfermedad subyacente, como una infección, una
neoplasia o una enfermedad del tejido conectivo, debe tratarse el proceso de fondo.
- Si el cuadro no se resuelve tras eliminar el antígeno causal o de tratar la enfermedad de fondo, o
cuando no se detecte una enfermedad responsable, se iniciará el tratamiento de acuerdo con la
categoría del síndrome vasculítico.

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3. VASCULITIS ANCA-MEDIADAS.
3.1. DATOS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE
WEGENER.

- El 95% de los pacientes con granulomatosis de Wegener presentan lesiones en el aparato respiratorio
superior. Incluyen:
§ Dolor y secreción procedentes de senos paranasales.
§ Secreción nasal purulenta o sanguinolenta acompañada o no de úlceras de la mucosa nasal.
§ En algunos casos, el tabique nasal puede perforarse originando la denominada deformidad en
silla de montar.
§ Algunos pacientes pueden sufrir estenosis traqueal subglótica a causa de la presencia de lesiones
activas o cicatriciales.
- Las lesiones pulmonares se presentan en forma de infiltrados asintomáticos o como hemoptisis,
disnea y dolor torácico.
- La afectación ocular incluye desde una conjuntivitis banal a una dacriocistitis, episcleritis, escleritis,
esclerouveitis granulomatosa, vasculitis de los vasos ciliares y lesiones retroorbitarias.
- Las lesiones cutáneas pueden adoptar la forma de pápulas, vesículas, púrpura palpable, úlceras o
nódulos subcutáneos.

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- Las manifestaciones del sistema nervioso incluyen neuritis de pares craneales, mononeuritis múltiple
y ocasionalmente vasculitis o granulomas cerebrales.
- La nefropatía tiene un especial protagonismo en este proceso, pues sin tratamiento puede ser letal. A
veces se manifiesta solo mediante una glomerulonefritis leve con proteinuria, hematuria y cilindros
hemáticos, pero no es infrecuente que se desarrolle una insuficiencia renal progresiva.
- Manifestaciones generales que acompañan al proceso incluyen malestar, debilidad, anorexia, pérdida
de peso y a veces fiebre.

Los datos característicos de laboratorio incluyen:

- Una velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada.
- Anemia ligera.
- Leucocitosis.
- Trombocitosis.
- Además, suele detectarse hipergammaglobulinemia (especialmente a expensas de la IgA) y moderada
elevación de factor reumatoide y trombocitosis como reactante de fase aguda.
- Cerca del 90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener activa muestran ANCA antiproteinasa
3 (cANCA). Sin embargo, la sensibilidad de estos anticuerpos desciende hasta el 60-70% cuando el
proceso está inactivo.
- Un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad de Wegener presenta anticuerpos
antimieloperoxidasa (pANCA) en lugar de antiproteinasa 3.

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3.2. DATOS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE VASCULITIS

ALÉRGICA DE CHURG-STRAUSS.
El síndrome de Churg-Strauss, denominado también angitis y granulomatosis alérgicas se caracteriza por la
presencia de:
- Asma bronquial, eosinofilia tisular y periférica, formación de granulomas extravasculares y vasculitis
de varios órganos y sistemas.
- Los pacientes presentan a menudo síntomas inespecíficos: fiebre, malestar general, anorexia y
pérdida de peso. Destaca casi siempre la sintomatología respiratoria, con episodios graves de asma e
infiltrados pulmonares.
- La segunda manifestación más común es la mononeuritis múltiple, que se detecta en hasta el 72% de
los casos. Al inicio del proceso, muchos pacientes presentan rinosinusitis alérgica.
- La cardiopatía es frecuente y es una causa importante de mortalidad.
- Son frecuentes también las lesiones cutáneas que se manifiestan como púrpura o nódulos cutáneos o
subcutáneos.
- Las lesiones renales son menos frecuentes y agresivas que en la granulomatosis de Wegener.

En el laboratorio:

- La eosinofilia sanguínea intensa es un hallazgo muy característico (>1000 cel/μL).

- Suele haber VSG elevada e incremento de fibrinógeno.
- Pueden detectarse ANCA en el 48% de los pacientes, que casi siempre son antimieloperoxidasa
(pANCA).

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TEMA 17 – TRASPLANTES
1. INTRODUCCIÓN

El trasplante es el procedimiento por el cual se implanta un órgano o tejido procedente de un donante a un

receptor. Se utiliza cuando un órgano está dañado y pone en peligro la vida del paciente. España es el país
que más trasplantes de órganos realiza.

Se puede trasplantar:

• Órganos: riñón, hígado, pulmón, corazón, tubo digestivo, hueso, córnea y páncreas.
• Tejidos: médula ósea, células endocrinas (es más raro).

Encontramos distintos tipos de trasplante:

• Autotrasplante: procede del mismo paciente. Se utiliza mucho en trasplantes de médula ósea.
• Alotrasplante: procede de otro individuo de la misma especie. Poseen antígenos que el receptor va
a reconocer como extraños. Es el más frecuente.
• Xenotrasplante: procede de otra especie distinta.

Las patologías asociadas al trasplante son:

• Rechazo del injerto: el sistema inmune del receptor reconoce el órgano/tejido como extraño y
reacciona contra él.
• Enfermedad injerto contra huésped: las células inmunocompetentes que se trasplantan reaccionan
contra las propias células del huésped. Esta situación es patológica en principio, sin embargo, hay
algunas ocasiones en las que se busca esta situación, como puede ser en el tratamiento de algunos
tipos de cáncer ya que esto estimula el sistema inmune y puede eliminar las células cancerosas.

2. RECHAZO DEL INJERTO

El sistema inmunitario del receptor reconoce al injerto como un cuerpo extraño y lo ataca.

- Los antígenos responsables para este rechazo, en humanos, son los del sistema HLA.
- Como los genes del HLA son muy polimórficos, dos individuos cualesquiera (que no sean gemelos
idénticos) expresarán proteínas HLA diferentes.
- Así pues, cada individuo reconocerá algunas moléculas del HLA de otro individuo como extrañas
(alogénicas) y reaccionará contra ellas.
- Esta reacción es la base del rechazo de injerto entre individuos.
- El rechazo es un proceso complejo en el cual la inmunidad celular y los Ac circulantes desempeñan
un papel fundamental. Las contribuciones relativas de estos dos mecanismos al rechazo varían entre
los distintos injertos y, a menudo, se reflejan en las características histológicas de los órganos
rechazados.

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2.1.INMUNIDAD CELULAR EN EL RECHAZO

- El rechazo de injerto mediado por células T se denomina “rechazo celular”.

- Este rechazo está inducido por dos mecanismos:
o Vía directa:
§ Destrucción de las células injertadas por linfocitos T citotóxicos (CD8+).
§ La vía directa es la más importante en el rechazo celular agudo.
o Vía indirecta:
§ Reacciones de hipersensibilidad desencadenadas por la activación de los
linfocitos T facilitadores (CD4+). *Los antígenos son presentados tras haber sido
procesados por las células del receptor. Los linfocitos CD4+ producen interferón
que activa a los macrófagos para destruir el injerto.
§ La vía indirecta es la más importante en el rechazo crónico.
- Esta separación no es totalmente absoluta. Lo normal es que participen las dos y encontremos
las dos situaciones conjuntamente. No podemos diferenciar en qué momento está actuando
cada una.

Como modelo para explicar el rechazo se suele utilizar el riñón porque es el más frecuente:

2.2.INMUNIDAD HUMORAL EN EL RECHAZO

- Los anticuerpos producidos contra los aloantígenos del injerto también pueden mediar en el
rechazo.
- Este proceso se denomina rechazo humoral y puede tener dos formas:
• Agudo:
o En los receptores no expuestos con anterioridad a los antígenos del trasplante,
la exposición a los antígenos HLA de clase I y II del donante pueden inducir la

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formación de anticuerpos.
o Estos anticuerpos pueden producir lesión por varios mecanismos: citotoxicidad
dependiente de complemento, inflamación y citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpo (reacción Ag-Ac).
o El objetivo inicial de estos anticuerpos son los vasos del injerto: vasculitis del
rechazo.

• Hiperagudo:
o Ocurre cuando el receptor ya tiene anticuerpos contra el órgano trasplantado
pero es un caso excepcional que normalmente se controla. Puede ocurrir por
diferentes causas:
§ Rechazo previo de trasplante. Ya se ha trasplantado otro órgano de ese
mismo donante que ha sido rechazado.
§ Consanguinidad. Anticuerpos contra antígenos paternos desprendidos
del feto durante el embarazo. Se produce una reacción cruzada. Son
mujeres que rechazan injertos del marido y sus familiares e hijos.
§ Transfusiones sanguíneas previas.

2.3.MORFOLOGÍA DEL RECHAZO

Es importante diferenciar entre procesos inflamatorios producidos por infección y procesos inflamatorios
producidos por un rechazo. Nos vamos a centrar en el alotransplante renal, el cual tomaremos como
ejemplo.

Sobre la base de la morfología y el mecanismo subyacente, las reacciones de rechazo se clasifican como:

§ Hiperagudas: inmunidad humoral.

§ Agudas: inmunidad humoral + inmunidad celular.
§ Crónicas: inmunidad celular (también participación de inmunidad humoral).

v RECHAZO HIPERAGUDO

- Muy rápido: ocurre entre minutos y horas después del trasplante y, a veces, el cirujano puede
reconocerlo inmediatamente después de que los vasos del injerto se anastomosen con los del
receptor.

- En contraste con el injerto normal no rechazado, que rápidamente retoma una coloración rosada
normal, una turgencia normal del tejido y enseguida excreta orina, el riñón se vuelve rápidamente
cianótico, moteado, fláccido y puede excretar meramente unas pocas gotas de orina
sanguinolenta.

- Las Ig y el complemento se depositan en la pared del vaso y la microscopía electrónica descubre

una lesión endotelial precoz junto con trombos de fibrina y plaquetas. Estas lesiones precoces
señalan una reacción Ag-Ac a nivel del endotelio vascular.

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- Subsiguientemente estos cambios se hacen difusos e intensos, el glomérulo sufre oclusión

trombótica de los capilares y hay una necrosis fibrinoide en las paredes arteriales.
- A continuación, la corteza del riñón sufre un infarto (necrosis) en su totalidad.

v RECHAZO AGUDO

- Es más frecuente que el hiperagudo.

- Puede ocurrir en los días siguientes al trasplante en un paciente escasamente tratado, o puede
aparecer de repente, meses o incluso años más tarde, después de que se haya estado tratando con
inmunosupresión y éste se haya interrumpido.
- Es un proceso combinado en el que participan lesiones tisulares humorales y celulares. En un
determinado paciente puede predominar uno u otro mecanismo.

- Desde el punto de vista histológico el rechazo humoral se asocia con vasculitis, mientras que el
rechazo celular está marcado por infiltrados del intersticio renal de linfocitos y macrófagos.
Dentro del rechazo agudo diferenciamos entre:

Ø RECHAZO CELULAR AGUDO I

• Se ve más habitualmente en los meses iniciales después del trasplante y suele venir precedido de
aumento de la creatinina sérica seguida de signos clínicos de insuficiencia renal.

• Histológicamente, puede haber una infiltración celular mononuclear intersticial extensa

(linfocitos), edema y hemorragia leve.


• Los capilares glomerulares y peritubulares contienen un gran número de células mononucleadas

que también pueden invadir los túbulos, produciendo necrosis tubular focal.

Rechazo celular agudo. El intersticio

está lleno de linfocitos que van a
producir una necrosis del epitelio
tubular y como consecuencia de ello se
va a dar una insuficiencia renal
(imagen).

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 MARTA 06/03/2020

• Además de producir daño tubular, las células CD8+ también pueden lesionar las células
endoteliales y el tejido conjuntivo subendotelial, produciendo la denominada vasculitis de
rechazo celular agudo (endotelitis). Esta forma de daño vascular está limitada al endotelio y es
diferente de la vasculitis mediada por Ac, es más discreta.

• Los vasos afectos tienen células endoteliales edematosas y, en algunos lugares, se pueden ver
linfocitos entre el endotelio y la pared del vaso.


• El reconocimiento del rechazo celular es importante porque, en ausencia de una arteritis

acompañante, los pacientes responden rápidamente a la terapia inmunosupresora.

Ø RECHAZO HUMORAL AGUDO II

• Está mediado por anticuerpos antidonante y así se manifiesta principalmente por daños en los
vasos (vasculitis del rechazo).
• Suele tener forma de vasculitis necrosante con necrosis de las células endoteliales, infiltración
neutrofílica, depósitos de Ig, complemento, fibrina y trombosis. Tales lesiones se asocian con
necrosis extensa del parénquima renal si los vasos son grandes o con microinfartos si los vasos
afectados son más pequeños.

• En muchos casos la vasculitis es menos aguda (porque está tratada con inmunosupresión) y se
caracteriza por un marcado engrosamiento de la íntima por fibroblastos proliferados, miocitos y
macrófagos espumosos (se parece mucho a las placas de ateroma). El estrechamiento resultante
de las arteriolas puede producir infarto o atrofia cortical renal.
• Las lesiones vasculares proliferativas simulan el engrosamiento arteriosclerótico, y se cree que
están causadas por citocinas que producen crecimiento del músculo liso vascular.

v RECHAZO CRÓNICO

- En los últimos años el rechazo agudo se ha controlado con terapia inmunosupresora y el rechazo
crónico ha emergido como causa importante del fracaso del injerto.
- Los pacientes con rechazo crónico presentan, clínicamente, un aumento progresivo de la creatinina
sérica a lo largo de un período de 4-6 meses. El paciente entra poco a poco en insuficiencia renal.

- Está caracterizado por:

o Cambios vasculares: relacionados fundamentalmente con engrosamiento de la pared.

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o Fibrosis intersticial: por el mantenimiento en el tiempo del infiltrado inflamatorio.

o Atrofia tubular con pérdida del parénquima renal.

- Los cambios vasculares consisten en fibrosis densa obliterativa en la íntima, principalmente en las
arterias corticales.
o Estas lesiones dan lugar a isquemia con pérdida glomerular, fibrosis, atrofia tubular y
disminución del parénquima renal.
- Los glomérulos pueden mostrar duplicación de sus membranas basales: glomerulopatía crónica del
trasplante.


- Por lo general, los riñones con rechazo crónico tienen infiltrados celulares mononucleares en el
intersticio y contienen gran número de células plasmáticas y eosinófilos.

Además del rechazo crónico en el riñón, esto lo podemos encontrar en cualquier otro órgano: hígado,
pulmón, corazón…

Rechazo cardiaco: Para evaluar si hay rechazo se toma una biopsia cardíaca mediante cateterismo. Sin
embargo, es difícil ver este rechazo. Podemos observar:

- Rechazo agudo (A)

- Rechazo crónico (B) se manifiesta por el engrosamiento de las paredes vasculares (inmunidad
humoral) y el infiltrado intersticial por linfocitos (inmunidad celular).

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 MARTA 06/03/2020

Rechazo pulmonar crónico (bronquiolitis obliterante):

Se produce la obstrucción del

bronquio por un proceso
inflamatorio de tejido
conjuntivo. Tiene un
componente inmunitario.

3. ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED

- La EICH ocurre en cualquier situación en que las células inmunocompetentes o sus precursores se
trasplantan en los receptores inmunológicamente defectuosos y las células trasplantadas reconocen
los aloantígenos del huésped.

- Se produce en los trasplantes de células hematopoyéticas. Esto se utiliza muy frecuentemente en

neoplasias hematológicas, ciertos cánceres no hematológicos, anemias aplásicas y ciertos estados de
inmunodeficiencia. Habitualmente las células madre hematopoyéticas se obtienen de la médula
ósea.

- En la mayoría de las situaciones, se irradia al receptor con dosis letales bien para destruir las células
cancerosas (leucemias) o bien para crear un lecho para el injerto (anemias aplásicas).

- En el trasplante de médula ósea surgen tres problemas importantes:

o Enfermedad del injerto contra el huésped
o Rechazo
o Inmunodeficiencia
- La EICH ocurre más habitualmente en el grupo de trasplantes de médula ósea alogénica pero
también en el trasplante de órganos sólidos ricos en células linfoides (hígado) o las transfusiones de
sangre no irradiada.

- Hay dos formas de presentación de EICH: aguda y crónica. Se dividen de esta manera basándose en
su evolución en el tiempo. Sin embargo, se ha visto que se solapan ambas formas. Por ello, hay unos
criterios clínicos y analíticos con sustrato morfológico para poder determinar de qué tipo de EICH se
trata.

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 MARTA 06/03/2020

3.1. EICH AGUDA

- Ocurre en días a semanas tras el trasplante alogénico de médula ósea.


- Aunque cualquier órgano puede afectarse, las manifestaciones clínicas más importantes
resultan de la implicación del sistema inmunitario y epitelio de la piel, hígado e intestinos.

- Clínicamente:
o Exantema generalizado con descamación. (Piel)
o Ictericia. Como consecuencia de alteración de los ductos biliares que produce una
colestasis. (Hígado)
o Diarrea sanguinolenta. (Intestino)

v EICH AGUDA EN BIOPSIA CUTÁNEA

1. Fase inicial:
- Degeneración hidrópica focal del estrato basal.
- Infiltrados linfocitarios leves perivasculares con exocitosis de células individuales en el
epitelio epidérmico y folicular.

- El endotelio vascular se hincha con disminución de su luz (vasculitis).

2. Fase de progresión:

- Degeneración hidrópica extensa. Afecta a toda la epidermis.

- Espongiosis focal (es la separación de las células del estrato espinoso)

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 MARTA 06/03/2020

- Infiltrados linfocitarios más abundantes que pasan de la dermis a la epidermis (satelitosis).

- Disqueratosis en todos los estratos epidérmicos: Cuerpos apoptóticos.

§ Grado I: Degeneración hidrópica basal (focal o difusa).

§ Grado II: Espongiosis y disqueratosis con satelitosis.
§ Grado III: Formación de ampollas subepidérmicas.
§ Grado IV: Desepidermización.

Las lesiones observadas hay que encuadrarlas en un contexto clínico porque estas lesiones también
se pueden ver en otras enfermedades como el lupus eritematoso.

v EICH AGUDA EN BIOPSIA INTESTINAL

- Cambios degenerativos del epitelio críptico: cuerpos apoptóticos en la base de las mismas con
restos celulares en su interior. Al haber muerte en apoptosis no se produce respuesta inflamatoria.

- Abscesos críticos ocasionales: si la lesión es muy intensa, sobreinfección rápida con

polimorfonucleares neutrófilos. También es característico de la colitis ulcerosa y la enfermedad de
Crohn. La diferencia con estos procesos es que en la EICH aparece la apoptosis de las células de las
glándulas (epitelio críptico).

- Posibilidad de erosiones y ulceraciones.

- Variable inflamación del corion con infiltrados linfocitarios.

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 MARTA 06/03/2020

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH activa en biopsia intestinal:

1. Al menos, 1 cuerpo apoptótico por muestra

(Universidad de Michigan).
2. Que el número total de cuerpos apoptóticos sea, al
menos, igual, al número de muestras (Fred
Hutchinson Cancer Research Center).
3. Varios cuerpos apoptóticos en más de una cripta
(MD Anderson).
Se deben realizar entre 8-20 cortes seriados

v EICH AGUDA EN BIOPSIA HEPÁTICA

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH activa en biopsia hepática:

Se deben realizar entre 8-20 cortes seriados
1. Alteraciones nucleares y citoplasmáticas del epitelio de los ductos biliares
interlobulares, con o sin ductitis linfocitaria. Alteraciones iguales a las que aparecen
en cirrosis biliar primaria.
2. +/- colestasis.
3. Inflamación lobular y/o portal

EICH CRÓNICA

- Ocurre en días a semanas tras el trasplante alogénico de médula ósea.

- Aunque cualquier órgano puede afectarse, las manifestaciones clínicas más importantes resultan
de la implicación del sistema inmunitario y epitelio de la piel, hígado e intestinos.

- Puede seguir a un síndrome agudo u ocurrir insidiosamente.

- Clínicamente:
o Piel: Exantema generalizado con descamación.
o Hígado: Ictericia.
o Intestinos: Diarrea sanguinolenta.

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 MARTA 06/03/2020

- Lesiones:
o Piel: Destrucción de los anejos cutáneos y fibrosis de la dermis. Los cambios pueden ser
similares a la esclerodermia.
o Hígado: Hepatopatía crónica con colestasis.
o Intestino: Daño de la mucosa de tubo digestivo puede producir estenosis esofágicas.

v EICH CRÓNICA EN BIOPSIA CUTÁNEA

Cuando la lesión se cronifica en el tiempo nos podemos encontrar con dos patrones:

• Patrón liquenoide: la biopsia revela lesiones que aparecen en el liquen

• Patrón esclerodermiforme: biopsia superponible a las lesiones de la esclerodermia.

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH crónico cutáneo con patrón liquenoide:

1. Epidermis con hiperqueratosis,

hipergranulosis y acantosis.
2. Necrosis en los queratinocitos epidérmicos
del estrato basal espinoso o en la capa
externa del epitelio de los folículos pilosos.
3. +/- infiltrado en banda en la unión dermo-
epidérmica que la borra.
4. +/- necrosis o inflamación de las glándulas
ecrinas.

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH crónico cutáneo con patrón esclerótico:

• Igual a la esclerodermia.
• Desaparecen los anejos cutáneos.
• “Homogeneización (hialinización) de la mayor
parte de la dermis papilar y reticular”

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 MARTA 06/03/2020

v EICH CRÓNICA EN BIOPSIA HEPÁTICA

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH crónica en biopsia hepática:

1. Ductopenia (pérdida de los ductos).

2. Fibrosis portal (por la inflamación crónica). Ninguno es específico de la EICH
crónica
3. Colestasis crónica

ES MUY IMPORTANTE CORRELACIONAR LA ANATOMÍA PATOLÓGICA CON LA CLÍNICA YA QUE HAY

MUCHAS ENFERMEDADES QUE SE ASEMEJAN ENTRE SÍ.

4. RECOMENDACIONES

Según el National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic
Graf-versus-Host Disease: II. Pathology Working Group Report (2006):

1. Todos los informes histopatológicos deben incluir los hallazgos histológicos y un diagnóstico final.
2. El diagnóstico final integra los resultados histopatológicos en su contexto clínico y está incluido en
una de las siguientes 4 categorías:
A. 1. No EICH 0
B. 2. Posible EICH 1
C. 3. Probable EICH 2
D. 4. EICH inequívoco 3
3. Las biopsias se deben realizar para confirmar la actividad de la EICH crónica en aquellas situaciones
en las que solamente hay datos clínicos “característicos”, existen otras alternativas diagnósticas, los
signos clínicos afectan a órganos internos o los datos clínicos están interferidos por alteraciones
previas.
4. Está especialmente indicada la biopsia en aquellos casos de clínica atípica, infecciones concurrentes
o toxicidad por drogas.

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 MARTA 06/03/2020

5. INFECCIONES VÍRICAS RENALES

Es importante la realización de la biopsia para diferenciar infecciones, sobre todo víricas, ya que estos
pacientes están tratados con inmunosupresores y pueden infectarse con más facilidad.

En el trasplante renal, es muy frecuente una infección vírica en el riñón que puede hacer confundirnos con
un rechazo, y hay que tratarlo adecuadamente ya que puede desencadenar una insuficiencia renal.

• CMV (citomegalovirus): célula con un núcleo grande, inclusión basófila…

(imagen derecha).

• Virus BK, poliomavirus: es importante la citología de orina para

diagnosticar estos tipos de infección.

o CÉLULAS DE DECOY: (engaño-señuelo-trampa)

§ Células del urotelio aumentadas de tamaño.

§ Nucleo excéntrico.
§ Aumento de tamaño.
§ Variabilidad en forma y tamaño.
§ Gran inclusión nuclear basófila y homogénea de aspecto en vidrio deslustrado.
§ Citoplasma degenerado.

En estos casos se realizan biopsias para descartar que no sea un rechazo.

o Nefritis asociada a virus BK:

§ Afecta hasta el 10% de los pacientes con trasplante renal.

§ Puede derivar a un deterioro del riñón.
§ Lleva a la pérdida del injerto en 50-80%.
§ Se debe confirmar con biopsia renal.
§ Tenemos otras técnicas complementarias como: reacción Ag-Ac o técnica de
ultraestructura (normalmente no se va a utilizar porque es una técnica cara y
lenta).

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

S5 ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y
AUTOINFLAMATORIAS
Nombre: Claudia
Fecha: 10/03/2020
Profe: Prieto
Índice del tema:
1. DM insulinodependiente
2. Enfermedad celiaca
3. LES
4. Enfermedad hemolítica del recién nacido
5. Enfermedades autoinflamatorias

1. CASO 1: DM INSULINODEPENDIENTE
• Niño de 9 años con escaso rendimiento escolar, poliuria y polidipsia durante dos semanas.
• Una hermana diagnosticada de diabetes a la edad de 8 años por los mismos síntomas.
• Glucemia basal de 230 mg/dl, sin cuerpos cetónicos en orina.
• El estudio de suero mediante inmunofluorescencia indirecta muestra anticuerpos frente a islotes
pancreáticos.

1.1. AUTOINMUNIDAD FRENTE A LOS ANTÍGENOS PANCREÁTICOS

El suero de estos pacientes siempre presenta anticuerpos frente a los islotes pancreáticos. Esto significa que
hay una respuesta autoinmune de tipo humoral, mediada por anticuerpos, frente a los islotes pancreáticos.
Esta respuesta parece estar directamente involucrada en la generación de esta insuficiencia glandular.

Esta es la imagen que se observa mediante inmunofluorescencia indirecta, cuando se ponen en contacto el
suero del paciente y una glándula pancreática sana.

1
INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

Las áreas observadas amarillo-verdosas, son áreas de función endocrina, en las que el anticuerpo (IgG) frente
a ese antígeno de los islotes pancreáticos se ha depositado o fijado. Por tanto, nos marca las zonas en que se
encuentran los antígenos.
En contraposición, vemos zonas negras que no presentan ninguna fluorescencia. Estas zonas se corresponden
con las células de la glándula que tienen función exocrina y que nada tiene que ver con los islotes, por ello los
anticuerpos IgG no se unen y las zonas están perfectamente conservadas.

• ¿Cómo estudiaremos esta inmunofluorescencia?

1) Cogemos suero del paciente, que si presenta esta enfermedad presentará autoanticuerpos frente a
sus mismos antígenos.
2) Veremos cómo esos AC se fijan a los antígenos y debemos de identificar esa fijación mediante algún
método. Lo haremos mediante AutoAc frente al AC. Esto no se detecta directamente, sino
indirectamente puesto que detectamos los anticuerpos que se fijan a los antígenos.

• Los anticuerpos frente a islotes pancreáticos NO son necesarios para el diagnóstico.

Realmente los anticuerpos no tienen ningún interés diagnóstico, pues la DM se diagnostica mediante la
clínica y exploraciones diagnósticas. En pacientes con glucemia elevada y cuerpos cetónicos en orina, no
es necesario detectar anticuerpos, pero sí que ayuda a realizar el diagnóstico en pacientes como el de este
caso, del que no se tienen muchos datos diagnósticos.

• Los anticuerpos son un marcador, pero NO producen la lesión de los islotes.

La presencia de estos AC sí que es relevante desde el punto de vista patogénico, aunque no sea la única.
Lo cual, se debe a que estos AC son los marcadores de esta respuesta autoinmune frente a los islotes
pancreáticos, pero no ha podido demostrarse que produzcan la lesión de la que hablamos, no parecen
estar en contacto con el daño directo, con la lesión glandular.

• Son los linfocitos T los que producen el daño en las células b de los islotes pancreáticos.
Ya hemos expuesto arriba que los AC no se postulan responsables del daño a la propia glándula, sino que
este daño está mediado por linfocitos T específicos frente a antígenos de estos islotes pancreáticos.

En conclusión, nos encontramos con una respuesta autoinmunitaria con la respuesta fundamental mediada
por las células T y lo accesorio/colateral provocado por los AC. Hasta el momento, no se ha conseguido
encontrar cual es el papel que desarrollan estos anticuerpos, lo que no quiere decir que no los tengan.

1.2. FACTORES DE RIESGO

• Factores genéticos evidentes, predominantemente asociados con el HLA (que es el CMH II en
humanos) y en particular (en caucásicos) con el alelo HLA DQ2 (ácido aspártico en posición 57
sustituido por otro aminoácido).
Las personas que presentan asociación del HLA con el DQ2, tienen una mutación en el ácido aspártico,
que las hace susceptibles a padecer la enfermedad. En este caso, sí que hay un fundamento real de la
predisposición, siendo de tipo genético.

• Otros muchos polimorfismos genéticos, que afectan a la expresión de insulina en el timo.

Recordar que durante las primeras semanas de la vida los linfocitos tienen que ser seleccionados para
eliminar aquellos que reconocen estructuras propias, para que no dañen a los órganos sanos. Cuando
la expresión de alguno de los antígenos del epitelio tímico no es suficiente para producir una reacción

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

de esos linfocitos, algunos de ellos perviven, persisten y en algún momento determinado,

generalmente como consecuencia de algún factor en el torrente sanguíneo de tipo infeccioso o no, se
desencadena la expresión y la respuesta frente a las propias estructuras.
Por este motivo, algunos polimorfismos cerca del gen de la insulina afectan la expresión de la insulina
en el timo. Los individuos que hereden un polimorfismo que dé lugar a bajos niveles de expresión de
insulina en el epitelio tímico, tendrán mayor riesgo de padecer diabetes. Esto es constitucional, por lo
que no podemos incidir sobre ello.

• Incluso en gemelos, el riesgo de concordancia con diabetes es solo del 50%, lo que sugiere que los
factores ambientales son muy importantes:
o Infección ® produce inflamación de bajo grado de los islotes. Las señales inflamatorias atraen
células inmunes (inmunidad innata), que expresan moléculas coestimuladoras y secretan
citocinas. Esto permite la presentación del antígeno a las células T autorreactivas.
o Ausencia de infección (hipótesis higienista)
o Infección a edades más tardías
Como hemos visto hasta ahora, hay un importante fundamento genético. Pero también debe de haber
otros factores no genéticos, los ambientales, muy importantes en el desarrollo de la enfermedad. Y
de estos factores ambientales, el que mejor fundamentado está es la presencia de infección o
inflamación en la glándula.
También nos encontramos con que, la disminución del número de infecciones con los años en los
países desarrollados, se ha producido de manera similar a lo que comentamos en las enfermedades
alérgicas (teoría higienista). Lo que postula que, en nuestra sociedad tenemos cada vez menos
infecciones, nuestro sistema inmunitario se encuentra cada vez menos expuesto, lo que provoca que
en nuestro cuerpo persista una respuesta Th2 frente a “cosas que nos engañan”.
Similar teoría se ha propuesto también para explicar el incremento de diabetes juvenil durante los
últimos años y su mayor frecuencia en los países industrializados, en este caso la disminución de la
necesidad de luchar frente a agentes infecciosos se traduce en una resistencia y una respuesta Th1
frente estos antígenos. En circunstancias de “higiene”, los linfocitos Treg no se generan y por tanto no
se impide que las células T autorreactivas destruyan los islotes.

1.2.1. Asociación HLA

La modificación del ácido aspártico del HLA en la posición 57 que hemos comentado, provoca un
cambio de estructura que hace que el péptido insulínico se presente a las células T de manera
anómala, produciendo el reconocimiento del péptido por parte de nuestras células T y con ello su
eliminación. Este es el mecanismo íntimo por el que se produce la lesión.

La cadena beta presenta el antígeno en el timo.

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

1.2.2. Polimorfismos de insulina e infecciones

La patogenia desde el punto de vista inmunológico de la diabetes juvenil la tenemos representada en
este dibujo:

Células de los islotes pancreáticos con células T. Los antígenos de los islotes pancreáticos en esta situación,
son presentados mal en el timo, porque en este glándula se expresan a bajos niveles, y de esta manera se
traduce la susceptibilidad mediada por el complejo mayor de histocompatibilidad para sufrir la enfermedad,
es decir, esta mutación en el HLA condiciona que estos antígenos se presenten mal en el timo a las células T y
estas células T, algunas de ellas autorreactivas (frente a antígenos de los islotes pancreáticos) escapen a esta
selección inicial.
La DM es muy común y puedes reducir la esperanza de vida considerablemente. En las familias donde hay un
niño afectado, es muy frecuente encontrar anticuerpos en el resto de hermanos. Fármacos inmunosupresivos
como la ciclosporina pueden retrasar el comienzo de la enfermedad, ya que inhiben las células T. Pero cuando
se detiene el tratamiento, ya que es muy tóxico y no se puede mantener demasiado tiempo, la enfermedad
aparece.
En las personas que no desarrollan esta diabetes, todos los linfocitos T específicos frente a dichos antígenos
son anulados, y por tanto no hay posibilidad de que haya en ningún momento reacción de las células frente a
antígenos localizados en la glándula. En el caso contrario, algunas células escaparán de este control.

Pero, ¿Qué es necesario para que se desarrolle la respuesta autoinmune y la enfermedad?

Es necesario que, en primer lugar, como consecuencia de un proceso infeccioso se produzca una
hiperregulación de la expresión de las moléculas de clase II sobre todo en macrófagos, en respuesta frente a
la infección. Esto condiciona que las células T que han escapado del control en el timo, tengan una mayor
facilidad condicionada por una mejor presentación de estos péptidos insulínicos )secundaria al incremento de
moléculas del CMH clase II por parte de estos macrófagos). Además, como consecuencia de estas citoquinas
liberadas por los macrófagos que se desvían hacia el perfil no inflamatorio, se anula la acción reguladora de
los linfocitos T (esos linfocitos reguladores de los que hablamos) y estas células T producen daño a los islotes
pancreáticos, en la parte endocrina de la glándula.
La idea es que tenemos autoanticuerpos frente a estos islotes pancreáticos, pero, sin embargo, el mecanismo
patogénico de la enfermedad estará mediado por los linfocitos T. Estos AC se producirán tras el estímulo que

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

diferenciará los linfocitos B, pero recordar que como bien hemos dicho antes no sabemos cuál es el papel exacto
de estos anticuerpos, puede que si medien acciones importantes pero que no sean conocidas.

1.3. INMUNOFLUORESCENCIA PARA AUTOANTICUERPOS

Es importante tener claro las dos pruebas principales para identificar estos anticuerpos en los tejidos o
circulación sanguínea de los pacientes que sospechamos que tienen estos autoanticuerpos frente a los
antígenos de la glándula.

La inmunofluorescencia directa se realiza para encontrar evidencias de procesos autoinmunes. Solo es posible
en tejidos accesibles, como la piel. Simplemente, ponemos en contacto tejido, estructura, célula (lo que sea)
del paciente, con autoanticuerpos específicos sintéticos propios. Y este anticuerpo marcado, se depositará en
aquellos lugares donde se pueda unir. Es decir, los anticuerpos llevarán marcador de localización.

Para identificar si el paciente tiene autoanticuerpos circulantes, empleamos la inmunofluorescencia indirecta,

para ello, mezclamos suero del paciente con antígenos (en este caso insulínicos). Para identificar si hay
anticuerpos en el paciente que se hayan fijado a la estructura antigénica, tendremos que marcar estos
anticuerpos con un segundo anticuerpo marcado con fluorescencia.
Por tanto, importante recordar que en este caso empleamos la inmunofluorescencia indirecta, donde el
anticuerpo está dirigido a detectar anticuerpos específicos frente al fragmento Fc de la IgG específica en cada
caso.

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

2. CASO 2: ENFERMEDAD CELIACA

• Niña de 12 años de edad con diarrea y pérdida de peso, junto con síntomas de malabsorción.
• Inmunofluorescencia indirecta de suero: anticuerpos IgA frente a endomisio
• El ELISA de suero muestra Acs frente a transglutaminasa tisular
• Biopsia yeyuno: atrofia de vellosidades
• Tratamiento de la enfermedad consiste en una dieta libre de gluten con mejoría progresiva

2.1 AUTOANTICUERPOS FRENTE AL ENDOMISIO

El endomisio es el tejido conectivo que se encuentra entre las células del músculo liso. En el caso de estos
pacientes, se encuentran anticuerpos frente a este endomisio, en particular frente a la transglutaminasa.
Esta enzima se encarga de convertir la gliadina en metabolitos inactivos. En consecuencia, esta gliadina que
está presente en el gluten, daña a las células epiteliales y condiciona la aparición de una segunda respuesta
mediada por células T de origen intestinal.
Por ello, nos vamos a encontrar con que estos pacientes tienen autoanticuerpos frente a estructuras propias,
en este caso intestinales y linfocitos T específicos frente a estructuras propias o frente a productos o antígenos
propios o formados, es decir, el mecanismo patogénico en esta enfermedad es complejo, la implicación de la
respuesta mediada por linfocitos y por células B es tan importante, que está al mismo nivel. Esto es debido a
que esta transglutaminasa se une a la gliadina del gluten y produce residuos de ácido glutámico, y entonces
esta gliadina puede unirse con mayor facilidad a moléculas de HLA de clase II y ser presentada a las células T.
Por tanto, desde el punto de vista analítico, en esta enfermedad nos encontramos con una respuesta por parte
de Ac frente al endomisio y una respuesta mediada por células T frente a gliadina, y las dos están participando
al mismo nivel en la patogenia.
La celiaquía es una enfermedad autoinmune en la cual linfocitos y macrófagos infiltran el yeyuno. Es una
reacción de hipersensibilidad de tipo IV tardía, frente a un antígeno exógeno, la gliadina, y un autoantígeno,
la transglutaminasa.

• La gliadina está presente en la dieta normal (gluten), todos nosotros la consumimos y no reaccionamos
frente a ella. Cuando se retira de la dieta de estos enfermos, mejoran tanto la sintomatología como la
histología del yeyuno.
• La transglutaminasa frente a la que actúan estos Ac, es una enzima que está presente en tejidos
normales y no desarrollamos AC frente a esta enzima. Convierte la glutamina en ácido glutámico, y
puede unirse irreversiblemente a péptidos. Los anticuerpos del endomisio son un método indirecto
para detectar anticuerpos frente a la transglutaminasa.

Conclusión:
• Los anticuerpos son marcadores.
• Las células T inducen el daño tisular, ya que actúan frente a un antígeno exógeno (gliadina) y frente a
un autoantígeno presente en el endomisio (transglutaminasa).
• Mayor riesgo en sujetos con los alelos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 ® son necesarios, pero no son el único
requisito para padecer celiaquía.
• La transglutaminasa se une a la gliadina y produce residuos de ácido glutámico. La gliadina puede
unirse entonces a HLA-DQ2 y HLA-DQ8.

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

2.2 MECANISMO PATOGÉNICO

La transglutaminasa se une a la gliadina del grupo y produce residuos de ácido glutámico.
Dichos residuos hacen que los fragmentos de gliadina puedan unirse a moléculas de clase II del CMH (HLA-
DQ2 o HLA-DQ8) y ser presentada a las células T. Por eso, en esta enfermedad hay una respuesta específica
de células T frente a antígenos del gluten, en particular frente a la gliadina, que indirectamente dañan al
epitelio, a las vellosidades intestinales. Pero para que esto ocurra es necesaria la colaboración de la enzima,
que facilita el proceso.

Dos respuestas: humoral (Ac) y celular al mismo nivel, porque dicha respuesta de células T condiciona un
estímulo para que estas células B produzcan los Ac, creándose un círculo vicioso que mantiene la respuesta
de Ac frente a la glutaminasa y la mejor capacidad para presentar estos péptidos a las células T. Como
consecuencia de este mecanismo complejo, se interpretan las alteraciones que nos encontramos en la
enfermedad que pasan por la presencia de Ac frente al gluten (gliadina) y la presencia de una respuesta
mediada por células T frente a estas mismas estructuras del gluten e indirectamente frente a las vellosidades
intestinales, con los consecuentes efectos como los trastornos absortivos.

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

Las células T CD4+ son las responsables de la inflamación del intestino delgado, que responden a los péptidos
derivados del gluten tras ser desaminados por la transglutaminasa y presentados por las moléculas HLA-DQ8
o HLA-DQ2. La presentación de los péptidos de gliadina por HLA-DQ2 a los linfocitos T CD4+ se asocia a una
mayor capacidad para activar a estos linfocitos (es decir, los péptidos activan a los linfocitos tras ser
presentados por HLA-DQ2). Como consecuencia de esta activación:
1. Se activan células plasmáticas ® hay células B específicas para internalizar complejos de
transglutaminasa y péptidos derivados del gluten, que presentan estos péptidos a células T
específicas, amplificando la respuesta de las células T. Por tanto, estas células T ayudan a la célula B,
lo que resulta en la producción de anticuerpos frente a la transglutaminasa y frente a péptidos de
gliadina desaminados.
2. Se activan los linfocitos TH1 (citotóxicos), linfocitos T CD8+ y células NK ® liberan citoquinas que
destruyen, al menos parcialmente, los enterocitos, lo cual es imprescindible en esta patología.

El tratamiento va dirigido a bloquear las citoquinas.

3. CASO 3: LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Mujer joven con rash cutáneo en las zonas expuestas al sol de la cara y lesiones
dolorosas en yemas de dedos y pies. La biopsia cutánea para IF directa
demuestra depósitos de IgG y complemento. La serología indica Ac
antinucleares y anti-ADN presentes (ELISA).

® Todo esto es diagnóstico de LES (SLE en inglés).

El LES es una enfermedad autoinmune mediada por inmunocomplejos, es decir,
reacción de hipersensibilidad tipo III. Está mediada por anticuerpos frente al
ADN y otros componentes nucleares, como las ribonucleoproteínas.
Aunque sea una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos, la clave de
su patogenia es la pérdida de tolerancia de los linfocitos T frente al ADN.
El diagnóstico del LES se basa en las manifestaciones clínicas características y en
la determinación de autoAc.

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

Las manifestaciones más frecuentes en el lupus son las cutáneas: Eritema malar en mariposa, lesiones
discoides, lesiones propias de vasculitis, placas escamosas y eritematosas semejantes a la psoriasis… Hacemos
la biopsia cutánea con IFD porque el hecho de que haya afectación en la piel se debe al depósito de IgG y
complemento en la misma. También es necesario para el diagnóstico una serología que incluya Ac
antinucleares y anti-ADN. En conjunto, estos son los pasos que a nivel práctico se siguen para el diagnóstico.
También observamos a nivel:
- Renal: glomerulonefritis proliferativa que condiciona una IRC y proteinuria. Problema más grave.
- Pulmonar: pleuritis, derrames pleurales, infiltrados pulmonares, fibrosis intersticial y hemorragia
alveolar.
- Cardiaco: Pericarditis, miocarditis, encodarditis (Libman-Sacks) e IAM.
- Sanguíneo: citopenias, vasculitis leucocitoplástica.
- Músculo-esquelético: poliartritis intermitente, miositis y mialgias, artralgias.
En la imagen de IFD se detecta en la dermis depósitos de IgG. Si hiciésemos IFD pero para algún fragmento de
complemento, como C3, nos encontraríamos también depósitos en esa misma localización.

3.1 FACTORES DE RIESGO

Hay una serie de factores genéticos que parecen intervenir y que están asociados al CMH y en particular con
el alelo HLA-DR2, lo cual hace que una persona tenga mayor predisposición a sufrir el proceso. En gemelos, el
riesgo de concordancia es del 60%.
Otro factor de riesgo, en parte también genético, es el déficit de las primeras partes del complemento. Un
paciente con déficit de C1q o MBL (lectina de unión a manosa) tendrá mayor riesgo de padecer LES. Las
primeras fracciones del complemento se necesitan para eliminar complejos Ag-Ac circulantes: para captarlos
a través de los receptores CR2 específicos de los hematíes, vehiculizarlos a las células del bazo, y retirarlos por
fagocitosis de esos complejos. Así, cuando hay déficit de alguna de estas fracciones iniciales del complemento
o de la MBL, el hematíe no es capaz de reconocer los complejos Ag-Ac y por ello están en circulación de forma
prolongada y se depositan en la piel y mucho más en el riñón.
Otros factores de riesgo que se han identificado en el LES son los procesos infecciosos intercurrentes. Esto
ocurre porque los receptores toll-like 9, expresados en los linfocitos B y células dendríticas, tienen el papel de
reconocer bacterias, lo cual aumenta la secreción de inmunoglobulinas (por las células B) o interferones (por
las células dendríticas). En los pacientes con LES, los inmunocomplejos que contienen ADN son capaces de

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

estimular estos receptores toll-like 9, por lo que aumenta la secreción de interferones de tipo 1 y se produce
la estimulación de células B, que generan anticuerpos anti-DNA.
Para acabar, otros posibles factores de riesgo son las hormonas sexuales femeninas, en especial los
estrógenos, y por ello afecta más frecuentemente a mujeres (muchas veces aparece la enfermedad con el
primer embarazo, que supone una variación importante de los niveles estrogénicos, o al comenzar a tomar
pastillas anticonceptivas). Esto ocurre porque los estrógenos aumentan fisiológicamente la producción de
anticuerpos, por lo que puede incrementar también la de autoanticuerpos. Y la exposición a luz UV: aunque
no se conoce bien el mecanismo, se piensa que puede ser que los rayos UV produzcan apoptosis de las células
de la piel.

En resumen, los factores de riesgo son:

- Genéticos, asociados al CMH (HLA DR2), déficit de C1q y MBL.
- Infecciones intercurrentes ® incrementan la apoptosis y desencadenan una mayor secreción de
interferones de tipo 1.
- Factores hormonales: Estrógenos ® afecta 20 veces más a mujeres que a hombres.
- Exposición a la luz UV.

3.2 PATOGENIA
Lo que hay es una respuesta predominantemente mediada por Ac frente al ADN propio. La presencia de restos
nucleares o fragmentos de ADN procedentes de células que han entrado en apoptosis, existen en la población
sana, y sobre todo a partir de determinada edad, cuando la apoptosis es más intensa. Sin embargo, no se
desarrolla la enfermedad salvo si estos fragmentos de ADN persisten durante periodos prolongados y se unen
a las células B para que produzcan estos Ac. Y eso ocurre en pacientes con predisposición (pacientes con los
factores de riesgo antes nombrados).
Por tanto, si ese ADN persiste en grandes cantidades, es capaz de estimular a las células B para que secrete
Ac, los cuales fijan también el complemento y en definitiva estos complejos Ag-Ac-C son los que producen el
daño a los diferentes órganos. Además, estos inmunocomplejos circulantes tienen la capacidad de estimular
a las células B para que produzcan mayor cantidad de Ac través de los receptores Toll-like de estas células B
(en concreto el receptor Toll-like 9) y, por tanto, estos inmunocomplejos circulantes perpetúan esta respuesta
de auto-Ac.

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

Resumen: Inicialmente, el paciente presenta complejos antígeno-DNA. Si persisten durante mucho tiempo,
los complejos pueden ser reconocidos por receptores específicos de las células B, que son los receptores Toll-
like. Específicamente, hablamos de los receptores Toll-like 9, que identifican el inmunocomplejo y se lo
presentan a las células T.

3.3 EVOLUCIÓN
Un año después, la chica vuelve a la consulta, mencionando que el dolor articular ha empeorado. En un análisis
de orina rutinario, aparece proteinuria y deterioro de la función renal.
® Debido a este depósito de inmunocomplejos, la enfermedad conlleva un dolor articular progresivo,
proteinuria y deterioro de la función renal hacia una IRC.
Debido al riesgo de problemas renales del LES, se le realiza una biopsia renal y a continuación IFD, donde se
observan depósitos de IgG y complemento en el glomérulo.
La afectación articular, cutánea y renal es característica de las enfermedades por inmunocomplejos y el LES es
el ejemplo más característico de enfermedad por inmunocomplejos, teniendo un mal pronóstico.
El LES puede afecrar también al SNC y a la placenta, provocando un aborto.

4. CASO 4: ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO

• Gestante de 28 semanas, madre de un niño de 4 años.
• En analítica de rutina se demuestra Rh negativo y Ac anti-Rhesus D.
• A las 34 semanas, una ECO demuestra signos de sufrimiento fetal.
• Se induce el parto y el RN presenta intensa anemia.
• Test de Coombs sobre sangre del RN positivo.
• El diagnóstico es de enfermedad hemolítica del recién nacido.
Mujer RH (-) que en el primer embarazo tiene un feto con Rh (+), lo cual crea una incompatibilidad sanguínea.
Esto provoca que, si en un momento determinado los hematíes del feto se ponen en contacto con los de la
madre, la madre responderá produciendo Ac frente al Rh. Por ello, en un segundo embarazo, esa mujer que
se ha sensibilizado frente a los antígenos del feto, producirá una agresión frente a los eritrocitos fetales
mediada por IgG que pasa a través de la placenta y destruye los hematíes del feto, mostrando una anemia

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

hemolítica intensa. sEl tratamiento consiste en una transfusión, para reemplazar los hematíes del feto por
hematíes Rh (-) de un donante, y una vez que desaparecen los Ac de la madre de la circulación, la enfermedad
se frena.

4.1 TEST DE COOMBS INDIRECTO

El test de Coombs es un método diagnóstico para este y para otros procesos hemolíticos, que se fundamenta
en la identificación de los Ac de la madre frente al Rh de los eritrocitos del feto que van fijados a los hematíes.
- En condiciones normales, cuando no existen esos Ac, los hematíes están circulantes, y si añadimos un
Ac anti-IgG a la sangre de esta mujer, no se fijará ese
Ac a los hematíes puesto que no encuentra
estructuras a las que fijarse. El test de Coombs será
negativo en consecuencia.
- En el caso de nuestro paciente, que tiene IgG los
cuales pasan a través de la placenta al feto, si
añadimos a su sangre Ac anti-IgG (en morado), se
producirán acúmulos de hematíes cohesionados por
este Ac, es decir, aglutinación de los hematíes que
nos indican que el test de Coombs es positivo.

En clínica, para evitar que esto ocurra, se recurre a la prevención. Lo

que hacen los ginecólogos es que, cuando la madre está embarazada
del primer feto Rh (+), como el contacto sangre materna-sangre fetal
se suele producir durante el parto, en esas fechas se administra
gammaglobulinas anti-D (o anti-Rh) que bloquean los Ag eritrocitarios
fetales de la circulación materna (inmunoterapia pasiva).

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INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

5. ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
Conjunto de enfermedades poco frecuentes, caracterizadas por la presencia de episodios inflamatorios
agudos y recurrentes, que ocurren como consecuencia de una disregulación del control del proceso
inflamatorio (hay una alteración de la RI innata).

• Denominadas también “síndromes autoinflamatorios” o “síndromes febriles periódicos hederitarios”.

Se caracterizan por fiebre de origen desconocido que evoluciona en forma de crisis.

• En contraposición a las enfermedades autoinmunes, no hay autoAc ni células T frente a antígenos

propios. Es decir, hay diferencias fisiopatológicas con respecto a las enfermedades autoinmunes, ya
que no hay marcadores de respuesta inmune.
• Fiebre, síntomas variables y respuesta inflamatoria aguda con elevación de los reactantes de la fase
aguda, PCR y de amiloide A sérica y leucocitosis.

• Algunas de ellas presentan un patrón hereditario (mendeliano), con mutaciones que afectan a genes
codificadores para proteínas implicadas directamente en inflamación y su regulación: conducen a la
secreción de citocinas inflamatorias como IL-1b. De ahí que el tratamiento para todas ellas sea común,
un Ac monoclonal frente a esa IL-1b, que es la Anakinra (salvo en el caso de la FMF).
• Deben considerarse como enfermedades raras: Hay menos de 5 casos por cada 10.000 habitantes y
son poco familiares para los médicos. Aunque cada vez se detectan más casos, gracias a la genética.
o El descubrimiento de estos genes y de sus correspondientes proteínas ha conducido a la
identificación de una nueva familia de proteínas inflamatorias y su andamiaje (el denominado
inflamasoma), que tienen un papel en la inmunidad innata.

• Cada síndrome se caracteriza por una mezcla de síntomas que pueden incluir síntomas abdominales,
artralgias, artritis, linfadenopatía y manifestaciones cutáneas. Los ataques de fiebre se acompañan
siempre por una respuesta de fase aguda intensa con proteína C reactiva (PCR) elevada, amiloide A
sérica (SAA) y leucocitosis.
• El proceso más prevalente es la FMF. De hecho, es el más frecuente con diferencia. Hay que asociarla
si un paciente presenta cuadros febriles de origen desconocido, asociado a dolor abdominal y
afectación general y sobre todo si son armenios, judíos, turcos o árabes. La enfermedad es casi
exclusiva a estas etnias ya que se asocia a un gen (MEFV) y el tratamiento para la misma es la colchicina.

• No hay marcadores de laboratorio diagnósticos, excepto las pruebas genéticas.

• Diagnóstico difícil y generalmente tardío, con riesgo de complicaciones.

PROCESOS MÁS FRECUENTES:

13
INMUNOLOGÍA CLAUDIA 10/03/2020

Como ya hemos dicho, la más frecuente es la FMF, así que prestadle más atención a esta.

Las manifestaciones pueden ser variables; en la FMF son cuadros febriles periódicos y recurrentes asociados
a daño celular y a manifestaciones cutáneas que se asemejan a una erisipela. A pesar de ver este cuadro, los
médicos piensan antes en otra enfermedad que en una FMF.

Las criopatías son el segundo grupo de enfermedades autoinflamatorias, tienen características similares y se
desencadenan con la exposición al frio y el tratamiento sigue siendo el Ac monoclonal, Anakinra.

14
 S6 INMUNOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN
POR VIH
Nombre: Alba
Fecha: 12/03/2020

Índice del tema:

1. Introducción
2. Recuerdo histórico
3. Epidemiología
4. Características de la infección
5. Ciclo vital del VIH y dianas terapéuticas
6. Historia natural de la infección por VIH

1. INTRODUCCIÓN

El VIH es una enfermedad controvertida que ha ido evolucionando a lo largo de la historia, tanto a nivel
de tratamiento como a nivel de supervivencia y a nivel social.
Mucha gente piensa que solo está circunscrita a un grupo de población con determinados factores de
riesgo, mientras que otras personas, con mayor predisposición a sufrirla, piensan que no pasa nada por
infectarse, se toman la medicación y problema solucionado. Sin embargo, el VIH es una enfermedad que
ha logrado cronificarse gracias a la evolución en el tratamiento.
La principal vía de transmisión también ha cambiado, actualmente se suele transmitir por vía sexual, de
modo que todos estamos en riesgo de padecerla.

Es una enfermedad que ha tenido mucha polémica a lo

largo del tiempo, desde su inicio en EE. UU., en San
Francisco de Nueva York, en un grupo reducido de
población: los homosexuales. A partir de este momento
se inició la investigación del origen de la enfermedad, el
cual era desconocido.
A medida que iba pasando el tiempo, murieron una gran
cantidad de personas de importancia en aquella época
que hicieron cambiar el concepto de la enfermedad.

1
En estas portadas se observan las
dos caras de la enfermedad. En la
primera de habla de los niños
portadores del VIH y los problemas
que eso les acarrea, mientras que
la de la derecha es una portada de
los 25 años del VIH donde aparece
una mujer embarazada portadora
del virus.
La diferencia entre ambas décadas
es increíble, pues anteriormente,
si una mujer estaba embarazada se
le recomendaba abortar. El riesgo
de transmisión vertical era más de
un 40%, mientras que ahora los
niños nacen sin problemas.

De modo que podemos decir que en la actualidad el VIH se puede controlar. Para ello se hacen unos
controles a lo largo del embarazo. En el primer trimestre se suelen hacer unas analíticas que incluyen
rubeola, sífilis, toxoplasma, etc.; y desde hace unos años también se incluye el VIH. De esta manera, si
sabemos que una mujer tiene el VIH, se le da un tratamiento adecuado a su estado lo antes posible. Si se
llega con carga viral indetectable (es decir, si no se detecta virus en sangre a pesar de tener los anticuerpos)
al final del embarazo, se puede realizar un parto por vía vaginal sin ningún problema. Después se le da al
bebe tratamiento antiretroviral unas 4 semanas.

Haciendo todos estos pasos hemos conseguido cambiar ese porcentaje tan elevado de transmisión del
40-50% al 20% o menos.

El primer caso de VIH se diagnosticó en octubre del 81, y en esta época decían que “diagnosticarte del VIH
era prepararte para morir”. Era una enfermedad incurable, la supervivencia era de 4-6 meses después del
diagnóstico. Sin embargo, actualmente no se da esta situación: hemos pasado de muerte segura a una
enfermedad crónica con la que se puede hacer vida normal.

1.1 VIH: VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

El VIH es un virus de la familia de los retrovirus con ARN que

tiene capacidad para infectar al ser humano y provocar un
cuadro de inmunodeficiencia lentamente. El hecho de que
sea un retrovirus, le da la capacidad de incluirse en el material
genético de la célula infectada para poder replicarse. Esto es
fundamental y, por eso, no se puede curar actualmente.

El problema es que el organismo no lo detecta como algo

extraño, de modo que mientras nosotros no podamos
detectar las células que están infectadas, donde está
integrado el material genético vírico, no se va a poder curar
la enfermedad.

2
En la anterior imagen vemos el aspecto esquemático del virus de la inmunodeficiencia humana. Se
caracteriza fundamentalmente porque en la cápside sobresalen los receptores de superficie, los cuales se
utilizan para reconocer a la célula diana, los linfocitos CD4. Estos receptores las gp160, formadas a su vez
por otras dos glucoproteínas, gp120 y la gp41.
Aunque infectan principalmente a los linfocitos TCD4, también infectan a células dendríticas, macrófagos,
células del sistema nervioso o células del sistema digestivo.

Una vez se unen los receptores a la célula diana, se introduce

en el interior de esta el contenido citoplasmático viral. Al ser
un retrovirus ARN, para poder introducirse en el DNA
requiere la acción de la transcriptasa inversa (que se
encuentra en su genoma) y convierte el RNA en DNA. El
primer que se consideró útil actuaba a ese nivel, impidiendo
la transformación de RNA a DNA.

Pero este DNA, además, tiene que introducirse en el núcleo,

de modo que actúa otra enzima importante: esta es la
integrasa. Una vez integrado puede o bien quedarse quieto
o bien empezar a replicarse para formar las partículas
virales. No obstante, para que estas partículas virales sean
activas se requiere una tercera enzima, la proteasa.

Estos cuatro puntos son importantes porque es donde actúan los fármacos antiretrovirales.
Los linfocitos TCD4 son la diana del VIH

1.2 CONCEPTOS IMPORTANTES

• VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana.

• SIDA: Síndrome de la InmunoDeficiencia Adquirida. Es el cuadro que aparece cuando el VIH está tan
avanzado que empiezan a haber muchas infecciones oportunistas.
• Portador: todas las personas que viven con VIH.
• Seropositivo: tener los anticuerpos contra el virus. Es lo mismo que ser portador o estar infectado por
VIH, pues toda persona infectada es seropositiva.
• CD4: linfocitos responsables de la inmunidad.
• Carga viral: Cantidad de virus VIH en el paciente con VIH.
• TARGA: Tratamiento AntiRretroviral Gran Actividad = HAART (High Activity AntiRetroviral Therapy).
• TAR: Tratamiento AntiRretroviral.
• Pacientes que viven con VIH: Pacientes que se han puesto en contacto con el virus y éste ha infectado
a las células.
• Paciente con SIDA: aquellos pacientes con VIH que han desarrollado alguna enfermedad definitoria
de SIDA.
• Período ventana: tiempo que pasa entre el contacto y la infección (3-6 meses). En clase la profesora
dijo que anteriormente sí que se tardaba este tiempo en saber si una persona era positiva para VIH,
pero con las técnicas empleadas actualmente este período ventana se reduce a 4-6 semanas.

Una vez te pones en contacto con el virus, puedes infectarte o puedes no infectarte, es decir, la exposición
no implica infección.
3
En caso de infectarse, no aparecen los anticuerpos enseguida, pues el Sistema Inmune necesita tiempo
para fabricarlos. Por lo que hay gente que se infecta, pero no sabe que esta infectada porque no es
detectable. En ese primer periodo es cuando más riesgo de transmisión hay, porque también es el
momento en el que más replicación viral hay.

¿Cómo se manifiesta eso? Se producen muchas partículas virales, las cuales podemos medir en sangre.
Esto es la carga viral.
Es importante el término de carga viral, ya que hace referencia a la cantidad de virus en sangre, no de
anticuerpos. De esta forma, una persona puede no tener la carga viral, pero ser portadora de la
enfermedad por presentar anticuerpos. Ya que los anticuerpos están siempre en las personas que se
infectan, si desaparecen es muy mal pronóstico, ya que significa que la enfermedad esta tan avanzada que
el sistema inmune no tiene capacidad para fabricar anticuerpos. Los anticuerpos solo desaparecen en los
niños nacidos de madres infectadas. Estos anticuerpos le llegan desde la sangre de la madre a través de la
placenta, al igual que los anticuerpos contra otras enfermedades, para que quede protegido hasta que
madure el sistema inmune del bebé. Sin embargo, si el bebé no es expuesto al virus, los anticuerpos no
siguen fabricándose y desaparecen.

En un primer momento, lo que se produce es ese

pico de carga viral naranja. Mientras que con los
anticuerpos hay un retraso en los días, que son los
que necesita el sistema inmune para fabricarlos.
El período que hay entre el contacto y la infección
y aparición de anticuerpos dura unos 3-6 meses,
de este modo ya se puede saber que estás
infectado; este periodo recibe el nombre de
período ventana, además de ser el período de más
replicación viral, puede que tampoco se
manifiesten síntomas o, si los produce, son como
los de una mononucleosis infecciosa o un cuadro
gripal, de modo que si no sabes que te has
expuesto al virus no piensas en esta posibilidad.

En este caso vemos en rojo la carga viral, en el que

se observa un pico para después una estabilización
y en azul la cifra de CD4s. Las CD4s son las células
fundamentales, ya que nos marcan el pronóstico
de la enfermedad.

Cuando se produce la infección se observa un

descenso en las cifras de CD4, pero después hay
una recuperación, normalmente parcial, hasta que
llega un momento que el sistema inmune se agota
bajando desmesuradamente y, si no se hace nada,
baja por debajo de la cifra de seguridad: Es una
cifra por debajo de la cual pueden aparecer infecciones oportunistas pudiendo producirse la muerte.

4
 Una persona con SIDA puede padecer diversas enfermedades como:

- Toxoplasmosis cerebral
- Poliomielitis por citomegalovirus
- Neumonía por neumocitis
- Candidiasis esofágica

Cualquier persona infectada que padece esto ya

tiene SIDA, pero afortunadamente ahora hay gente
que, gracias al tratamiento, puede vivir sin
problemas de salud adicionales.

Existen dos preguntas importantes:

¿Se puede ser portador del VIH y no padecer la infección o curarse? NO.

¿Se puede estar infectado por el VIH y no padecer las infecciones del paciente
inmunodeprimido? SÍ.

2. RECUERDO HISTÓRICO
Sobre esto la profesora que dio el seminario no comentó nada, pero lo dejo porque el seminario es de la doctora
Galindo, que es quien pone el examen.

En 1981 se describieron los primeros casos, que acaban falleciendo poco después. Esto llamó la atención, ya
que se trataba de gente joven sin patologías previas. Apareció el caso de Gaëtan Dugás que reconoció haber
tenido más de 2500 parejas sexuales. Llegó a ser conocido como el «paciente cero».

Finalmente, en 1983 se logró identificar el VIH. Una vez identificado el agente de transmisión y el agente
causal, en el año 1987 se demostró que un fármaco análogo de la transcriptasa reversa era eficaz contra la
infección: Zidovudina; Sin embargo, era un fármaco muy tóxico que se sigue dando actualmente, pero a una
dosis mucho mas baja. Lo importante es que abrió la oportunidad a la aparición de nuevos fármacos.

Posteriormente, en el 1990 se demostró que en aquellos pacientes que tenían menos de 200 CD4 (susceptibles
a eventos oportunistas), al darles Trimetropim-sulfametoxazol, no desarrollaban la infección y se registraban
tasas de supervivencia mayores. Se logró así la profilaxis primaria con este medicamento.
Con los años han ido apareciendo más fármacos antirretrovirales y en los años 1995-96 se observó que dos
fármacos juntos eran más efectivos que uno solo, dando inicio a la biterapia.

5
• 1995: Aparece el primer Inhibidor de Proteasa aprobado en EE. UU.: Saquinavir.
• 1996: Aparecen unos fármacos que también actúan sobre la trascriptasa reversa, pero en otro sitio
diferente a los análogos nucleósidos: los ANNTR (análogos no nucleósidos de la transcriptasa reversa):
Nevirapina.
• 1996: A partir de este año, los tratamientos eficaces eran: dos análogos nucleótidos y un inhibidor de la
proteasa. Triple terapia.
• 1997: Se empezó a detectar a nivel de laboratorio la carga viral en el plasma y se propuso un gold standard
en el tratamiento antiretroviral: carga viral indetectable como mejoría del estado del paciente.
• 2007: aparece una nueva generación de fármacos que son los que se están empleando actualmente.

La expectativa desde el primer caso de SIDA ha sido

encontrar un tratamiento eficaz.

En esta grafico observamos el cambio a lo largo de los

años; en verde los pacientes con SIDA, en naranja las
muertes y en blanco el porcentaje de pacientes que llevan
tratamiento antiretroviral triple.

De este modo vemos que conforme aumenta el número de

pacientes que tienen el tratamiento, las muertes
disminuyen.

2.1 SITUACIÓN ACTUAL

- Reducción de la morbi-mortalidad.
- Mejor calidad de vida.
- Menor número de ingresos hospitalarios.
- Mejor conocimiento de la infección.

Mientras que en los países desarrollados vemos un avance y una mejoría hacia la cronificación de la
enfermedad, existen otros países subdesarrollados donde esta enfermedad sigue conduciendo a la muerte.

2.2 SITUACIÓN ACTUAL DEL TAR (Terapia Antirretroviral): PROS

- Múltiples fármacos antirretrovirales.

- TAR de primera línea eficaz, seguro y
cómodo.
- TAR de rescate eficaz y seguro.
- Disminución de la morbilidad asociada al
VIH.
- Mejoría de la supervivencia global.
- Buena calidad de vida y funcionalidad
sociofamiliar.

2.3 SITUACIÓN ACTUAL DEL TAR: CONTRAS

● No accesibilidad universal (objetivo OMS para 2010).

● Elevado coste.
6
 ● Retraso en su inicio por demora en el diagnóstico.
● Morbi-mortalidad no-asociada al VIH. La terapia antiretroviral controla la infección, pero incluso los
pacientes que llevan el tratamiento y están bien controlados tienen un proceso inflamatorio que les
hace tener mas predisposición a padecer problemas cardiovasculares, tumores, etc.
● No erradica la infección → “Tratamiento de por vida”. No se cura la enfermedad.
● Incumplimiento → Resistencia → Fracaso terapéutico.

Llama la atención cómo antiguamente las terapias antirretrovirales contra el

SIDA eran mucho más difíciles de seguir (había incluso régimenes de 11-12
pastillas al día). Algunas de estas pastillas eran bastante tóxicos y tenían
efectos adversos importantes. Por ejemplo, la nevirapina producía un rash
cutáneo llamativo, como podemos ver en la imagen. Otros antirretrovirales
producían también lipodistrofia, que se trata de una redistribución de la
grasa del cuerpo (se atrofian y adelgazan la cara, los brazos y las piernas,
mientras que se acumula grasa a nivel cervical: cuello de búfalo).

Rash cutáneo Lipodistrofia

Por ello, uno de los principales objetivos de la TAR era conseguir un tratamiento eficaz, pero con menos
efectos secundarios y más cómodo. O incluso, un tratamiento que pudiera conseguir la curación. Los
primeros objetivos se han conseguido, aunque todavía no hay ningún tratamiento capaz de curar el VIH.

2.4 LOS OBJETIVOS DE INICIAR EL TAR SON EVITAR:

● Enfermedades oportunistas.
● Enfermedades no-oportunistas:

- Linfomas y otras neoplasias.

- Progresión de la hepatitis por VHC y/o VHB.
- Infecciones población general (TBC, neumonías).
- Eventos cardiovasculares.
- Alteraciones neuropsiquiátricas.
Gracias a los avances en los nuevos tratamientos, hemos conseguido fármacos con una eficacia de hasta
el 91%, el fracaso virológico y la resistencia a los fármacos han descendido notablemente.

7
 SUPERVIVENCIA DE PACIENTES CON TAR EN COMPARACIÓN CON LA POBLACIÓN GENERAL

La situación del VIH cambió drásticamente a partir del año 1997, cuando se empieza a utilizar el TARGA o
HAART. El último año que aparece representado en la gráfica es el 2005, pero si hiciéramos la gráfica hoy en
día, la supervivencia de la gente que padece VIH estaría casi superpuesta a la de la población general. Si
miramos más allá de Europa, a nivel mundial, desde el año 2000 a 2015 el porcentaje de personas que está
en tratamiento antirretroviral se acerca a un 53%. Esto es positivo, teniendo en cuenta que en este porcentaje
se incluyen los países subdesarrollados, como África. Más de la mitad de los pacientes del mundo que sufren
VIH están en tratamiento. Esto ha tenido un claro impacto en la mortalidad por VIH. Como vemos en las
gráficas, a medida que aumentan los pacientes en tratamiento, disminuyen las muertes por VIH en todo el
mundo.

8
Como indica la primera línea rosa clarito de la segunda gráfica, afortunadamente, gracias al tratamiento, la
mortalidad por el VIH está disminuyendo muchísimo, hasta alcanzar casi la supervivencia grupal de la
población global.

Además, ONUSIDA, la parte de la ONU de personal sanitario que se dedica a intentar contener y tratar lo mejor
posible el VIH, a partir del año 2015 quiso cambiar el panorama del VIH y planteó unos objetivos muy
ambiciosos: el objetivo 90-90-90. Se propusieron que si, en todo el mundo, el 90% de personas que sufren VIH
estuvieran diagnosticadas, de ese 90% de personas diagnosticadas el 90% estuvieran bajo tratamiento, y de
ese 90% de personas tratadas, el 90% estuviera indetectable, conseguiríamos controlar la infección por VIH.
Este objetivo se lo planteó ONUSIDA para el 2020, y no se ha conseguido ni en todo el mundo ni en Europa.
Sin embargo, gracias a todos los esfuerzos que se han puesto en marcha en estos 5 años para conseguir este
objetivo, la situación del SIDA ha mejorado mucho.

El VIH ha cambiado mucho y las personas que viven con VIH también:

- Ha dejado de ser una enfermedad mortal.

- Hay un caso al menos de curación documentado (hay dos casos exactamente).
- Se puede considerar como una enfermedad crónica.
- Tenemos tratamientos excelentes.
- La principal vía de transmisión es la sexual.
- Se le he perdido el miedo.
- Pero sigue habiendo estigma y rechazo.
- Pese al esfuerzo de ONUSIDA, siguen existiendo grandes desigualdades entre países.

9
 En resumen:

Hemos conseguido encontrar un tratamiento eficaz y mejorar los régimenes de pastillas. El nuevo
tratamiento antirretroviral bloquea la replicación viral y evita la progresión de la enfermedad.

2.5 ¿POR QUÉ NECESITAMOS UNA CURA DEL VIH?

Hemos conseguido convertir el VIH en una infección crónica, pero sigue habiendo problemas.

● Menor supervivencia que población no infectada. Como hemos dicho anteriormente, aunque la
supervivencia de los pacientes con SIDA alcanza casi la de la población general, todavía hay una
supervivencia menor. Esto se debe a las comorbilidades del VIH, NO SIDA (linfoma no Hodgkin,
tuberculosis, etc.), pero SÍ más infartos, neoplasias, etc. Hay más eventos NO SIDA, pese a que el
SIDA ha disminuido.

● Persistencia de morbilidad significativa pese a tratamiento eficaz.

- Toxicidad del tratamiento
- Inflamación persistente
- Conductas de riesgo → nuevas infecciones.

● Tratamiento de por vida:

- Adherencia
- Toxicidad
- Costes a largo plazo

● Estigma y discriminación.

10
 ● Necesidades crecientes de recursos (cuanta más gente infectada, más recursos se necesitan para
tratarla). “si el tratamiento se iniciara con CD4=200 cel/mcl y se consiguiera cubrir un 40% de la
población mundial, los costes estimados en 2031 serían aproximadamente de 25 millones de dólares
al año”. Esto es importante, pues uno de los principales problemas del VIH es el diagnóstico tardío.

A pesar de todos los avances, seguimos diagnosticando tarde el VIH y esto tiene su impacto:
- A nivel individual
- A nivel de salud pública (mayor transmisión)
- A nivel económico

La infección por VIH, cuando se adquiere, puede dar un síndrome agudo, que es un cuadro clínico similar a
una gripe, o puede ser completamente asintomática. Después de ese momento de adquisición de la infección,
puede haber un período de tiempo largo y variable que va desde 1, 2 ó 3 años (en infecciones muy agresivas)
hasta 15 años, durante los cuales no notas absolutamente ningún síntoma. A partir de ese momento, los
niveles de CD4 ya son tan bajos que empiezan a aparecer las infecciones oportunistas (candidiasis,
neumocistis, etc).
Progresivamente, pasada la fase aguda, los niveles de CD4 van descendiendo poco a poco. Si en el momento
del diagnóstico los CD4 están por debajo de 350 o ya hay síntomas de SIDA, consideramos que se trata de un
diagnóstico tardío.

2.6 ¿CUÁNDO EMPEZAR EL TAR?

Este diagnóstico tardío, como hemos dicho, tiene impacto a nivel individual, pues la cifra de CD4 está
relacionada con la supervivencia. Si en el momento del diagnóstico, los CD4 están por encima de 350 la
probabilidad de muerte es de 0-5% (relativamente baja). Peor conforme bajan los CD4, hay mayor
probabilidad de muerte. Cuanto menor sea el nivel de CD4 en el momento del diagnóstico, la evolución será
mucho peor a nivel individual.
ESTUDIO START: fueron estudios dedicados a investigar si era mejor
iniciar la terapia antirretroviral en el momento del diagnóstico, o si
era mejor esperar a que las cifras de CD4s caigan. Se vio que la
mortalidad es mucho más alta si se pospone la terapia
antirretroviral que si se trata inmediatamente la infección. En todo
el mundo se recomienda administrar el tratamiento a todos los
pacientes infectados por VIH tan pronto como sea posible,
independientemente del número de CD4s.

Otros estudios como el HPTN 052 o el PARTNER concluyeron que era necesario el tratamiento como
prevención. Proponían que, si se demostraba que un paciente era positivo para VIH, debía empezar a tratarse
a pesar de no tener los CD4 disminuidos, pues eso disminuiría la progresión de la enfermedad.

Por último, si diagnosticamos más precozmente el VIH también frenamos el impacto a nivel de salud pública,
pues cuanto antes se haga el diagnóstico, antes se tratará al paciente, antes se llegará a una carga viral
indetectable y el paciente no podrá transmitir la enfermedad.

Durante toda la historia del VIH ha habido mucho problema con cuándo deberíamos empezar a tratar el VIH.
Entre los años 1995-2005, a causa de la toxicidad de los fármacos se reservaba el tratamiento para cuando
no quedaba más remedio y los CD4s estaban por debajo de 200. De 2005-2013, se estableció tratar a los
pacientes que estuvieran por debajo de los 350 CD4s. Después, subió a 500 CD4s en 2015, y actualmente no
importa le número de CD4s. Se trata a todos los pacientes.

11
2.7 ¿CUÁL ES EL ORIGEN DE LAS NUEVAS INFECCIONES?

-Infección aguda por VIH

-Infección no diagnosticada por VIH
-Infección no tratada o inadecuadamente tratada

2.8 PREVENCIÓN DEL VIH

Debemos recordar la importancia del tratamiento como prevención. Hasta ahora lo que se planteaba era la
profilaxis postexposición, pero actualmente se plantea la profilaxis preexposición, sobre todo en aquellos
grupos de riesgo claves. Sin embargo, este tratamiento previene la infección por el VIH, pero no previene la
sífilis, ni la gonococia, ni ninguna otra enfermedad de transmisión sexual; con lo cual, lo que se ha visto en
las áreas donde se lleva a cabo esta práctica es que aumenta la incidencia de estas otras ITS.

2.9 ¿POR QUÉ DIAGNOSTICAR PRECOZMENTE EL VIH?

Si diagnosticamos precozmente, disminuiremos la epidemia, la mortalidad, la morbilidad del paciente,

mejoraremos su inmunidad, evitaremos resistencias a los fármacos y los efectos adversos de estos y, por
último, frenaremos la transmisión. Esto ayudará a disminuir el gasto, evitando el impacto a nivel económico
de esta enfermedad.

12
Entre los años 2013 y 2016, el Ministerio de Sanidad Español quiso fomentar el diagnóstico precoz del VIH e
ITS para disminuir la elevada proporción de población no diagnosticada. Quisieron:

• Elaborar una Guía de recomendaciones de Diagnóstico precoz del VIH en entornos sanitarios y una
versión e la misma dirigida a entornos comunitarios. En el entorno sanitario, en esta Guía, se recomendó
que toda persona adulta entre 18 y 65 años que contacte con el sistema sanitario, por cualquier motivo,
y se le vaya a hacer una extracción de sangre, se le debería pedir la serología del VIH. Aunque esto no se
ha implementado todavía hoy en día.

• Desarrollar el protocolo de implementación de las Guías de recomendaciones de Diagnóstico precoz.

• Sensibilizar a los profesionales sanitarios sobre la importancia del diagnóstico de VIH y otras ITS.

• Incrementar la oferta de la prueba del VIH en todos los niveles y especialidades asistenciales,
fundamentalmente en Atención Primaria.
• Fomentar la realización de la prueba en poblaciones con mayor riesgo de exposición, indicando su
realización con la periodicidad adecuada a su situación de riesgo.

2.10 ESTRATEGIAS PARA ERRADICAR EL VIH EN LOS PACIENTES CON TAR

En la imagen de la derecha se muestran todos los

métodos que se están utilizando para curar el VIH.
Se ha visto que añadir un cuarto fármaco al TAR no
produce mejoría. Iniciar precozmente el tratamiento sí
se ha visto que funciona, pero debe ser antes de que
aparezcan los anticuerpos (durante el período
ventana), lo cual es muy complicado.

Se ha intentado aumentar la inmunidad, con un éxito

modesto.

13
Quizá el hito más importante en el cambio de
percepción de la enfermedad fue la aparición del
primer caso de curación de VIH documentado.
Este paciente padecía una alteración mieloide aguda,
que se trató primero con quimioterapia y luego con
un trasplante de médula autógeno, para
posteriormente hacer un trasplante alogénico; este
segundo trasplante tenía unas características muy
especiales, ya que venía de un donante que tenía una
deleción en un gen, el CCR5.
Ya se sabía que las personas con deleción en este gen
tenían menos probabilidad de desarrollar el SIDA,
pero lo que no se sabía es que tras ese trasplante se podía llegar a curar de esta enfermedad. Unos meses
después del trasplante, una vez estable, se le quito la medicación y se vio que no remontaba la carga viral.
¿Qué planteo este hecho? Que el VIH se podía curar, de modo que esto mismo se probó en otros pacientes,
pero recayeron. Con el fin de seguir la investigación se puso en marcha un proyecto a nivel mundial que se
basó en ir testando las células madre que están en los cordones, para ver qué cordones tienen estas
características con la deleción del CCR5. Se pretendía guardar estás células para valorar la compatibilidad de
los pacientes con VIH que necesiten un trasplante s con las células congeladas. Se vio como una oportunidad
de avanzar en el tratamiento de la enfermedad y poder curar el VIH.

3. EPIDEMIOLOGIA

En España la mayoría de infectados son hombres, adictos a drogas y por transmisión sexual.

El VIH es una enfermedad de declaración obligatoria. No obstante, las cifras que tenemos no son del todo
reales y siempre hay un pequeño porcentaje de infradeclaración. Las cifras no se actualizan cada año, pues la
salud pública de cada país tiene que recoger los datos, estos han de ser enviados a la OMS y ellos se encargan
de poner en común todos los datos. Las últimas cifras disponibles son las del año 2018.
En 2018, había a nivel mundial casi 38 millones de personas viviendo con el VIH, de las cuales 1.7 millones
fueron nuevos diagnósticos de ese año. Y, además, hubo 0.8 millones de muertes en ese año por VIH.
Estos 38 millones de personas infectadas en el año 2018 suponen un 20% más con respecto al año 2010. Es
cierto que cada año se siguen infectando personas de VIH; sin embargo, esta cifra muestra la prevalencia del
virus a nivel mundial y que haya crecido es en parte malo, pero también bueno. Este 20% más de personas
que sufren VIH también refleja la mayor supervivencia de los pacientes infectados.
De hecho, si miramos la segunda gráfica, podemos ver cómo en el 2018 los nuevos infectados fueron un 16%
menos que en 2010, y las muertes producidas por VIH descendieron hasta un 33%.

14
Con respecto al año 2000, estas cifras son aún más llamativas. Los nuevos infectados descendieron hasta un
37% y hubo un 45% menos de muertes.

Además, de los 38 millones de infectados, 36.2

millones son adultos y 1.7 millones, niños. Si
separamos entre hombres y mujeres, las mujeres
suponen 18.8 millones de infectados y, los
hombres, 17.4. Esto no es así en Europa (pues,
como hemos dicho, hay una mayor prevalencia de
VIH en hombres), pero sí que es así a nivel mundial.
¿Por qué? En África tenemos el mayor porcentaje
de VIH a nivel global, pues hay 25.7 millones de
infectados y la mayoría sí que son mujeres.

Lo que también ha mejorado mucho con el tiempo es el porcentaje de personas tratadas con antirretrovirales
actualmente en el mundo, en parte gracias al objetivo 90-90-90 de ONUSIDA. Según las estadísticas,
actualmente hay 30 millones de personas bajo tratamiento y se espera que en el año 2030 lleguemos a 33
millones.
Volviendo a separar por género, el porcentaje de cobertura de tratamiento antirretroviral en adultos en un
poquito mayor en la mujer, tanto a nivel global como en cada región por separado. Esto también llama la
atención, y se debe a los programas de cribado y de control de embarazo.

15
Volviendo al objetivo de ONUSIDA, que hemos dicho que no se había cumplido, en el año 2018 se recogieron
las siguientes cifras a nivel global:

En el año 2918 se considera que alrededor del 79% de personas infectadas están diagnosticadas del VIH.
Dentro de ese 79%, el 62% están bajo tratamiento. Y de ese 62% de personas en tratamiento, el 53% están
indetectables. Poco a poco, estas cifras se van mejorando con respecto a años anteriores.

A nivel europeo, actualmente casi todos los países tienen buenas cifras de pacientes diagnosticados. En
España, el porcentaje va de 80% a 90% de diagnosticados, lo cual no está nada mal.

16
En España, en el año 2018, se produjeron 3.244 nuevos diagnósticos de VIH, de los cuales el 85,3% fueron
varones y solo el 14,7% fueron mujeres. Esto es un panorama completamente diferente al de África, como
hemos comentado antes. En España, las infecciones de VIH son principalmente en varones de entre 30-39
años.
Si nos fijamos, también están aumentando las infecciones en personas mayores de 50 años.

La principal vía de transmisión actualmente en España es la sexual, y los que más se infectan son los hombres
que tienen sexo con hombres o HSH (los cuales no son necesariamente homosexuales). Estos suponen un
56,4% de los infectados mientras que las personas infectadas a través de relaciones heterosexuales son el
26,7%. La pequeña porción que aparece en verde representa los infectados por inyección parenteral de
drogas que, aunque anteriormente eran la mayoría, hoy en día el porcentaje se ha reducido muchísimo.

17
Al hacer un nuevo diagnóstico de VIH, hay que declararlo (recordar que es una enfermedad de declaración
obligatoria) y hay que poner la cifra de CD4s que presenta el paciente en el momento del diagnóstico. De los
2.800 nuevos casos de los cuales se recogieron estos datos (pues los casos nuevos fueron más: 3.244, pero no
aparecen registrados), casi el 50% tenían CD4 por debajo de 350. Esto significa que casi la mitad de los casos
se diagnosticaron tarde en 2018, tanto en varones como en mujeres (en estas últimas, incluso un poco más
tarde). Y, además, el diagnóstico tardío afecta a todos los grupos de transmisión (tanto relaciones de sexo
entre hombres, como por vía parenteral, etc.).

Por lo tanto, viendo estos datos, la prioridad ahora mismo con respecto al VIH es mejorar el diagnóstico tardío.
Entre los años 2009 y 2018 en España, las cifras de diagnóstico tardío se han mantenido estables pese a los
esfuerzos de la sanidad.

Repitió varias veces que esto era muy importante, probablemente lo más importante del seminario.

Resumen de las cifras en España:

18
Algo bueno que hemos conseguido en España es que prácticamente hemos alcanzado el objetivo de
ONUSIDA, algo que no se ha conseguido a nivel global como hemos dicho anteriormente. En el año 2016,
aunque solo se diagnosticaron el 86.2% de los nuevos casos (no llegamos al 90%), el 93,4% de las personas
diagnosticadas fueron sometidas a tratamiento, y de ese porcentaje bajo tratamiento, el 90,4% llegaron a
carga viral indetectable. Sí que conseguimos prácticamente en el año 2016 este objetivo.

Ya, por último, vamos a hablar a nivel de la Comunidad Valenciana.

En el año 2016, que es el último que tenemos reconocido, en la Comunidad Valenciana se diagnosticaron 324
hombres y 55 mujeres con CD4s bastante bajos.

4. CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN
4.1 ¿QUÉ ASPECTO TIENE UNA PERSONA CON VIH?

Actualmente no hay ninguna distinción entre una persona con VIH y una persona sana. Sin embargo, antes
antes sí que se veía distinción porque los infectados presentaban lesiones en la cara, nalgas, brazos, etc; y
muchos otros rasgos característicos provocados por la medicación.

19
4.2 ¿CÓMO SABER SI UNA PERSONA ESTÁ INFECTADA POR EL VIH?

Cualquier persona, hombre o mujer, puede estar infectada por el VIH si se ha expuesto a la infección a través
de las relaciones sexuales o de la sangre.

La prueba del VIH/sida es un sencillo análisis de sangre

que detecta los anticuerpos que el organismo produce en
respuesta a la invasión por el VIH.

Sólo transcurridos tres meses desde la posible infección

se puede estar seguro del resultado.

4.3 ¿COMO SE TRANSMITE EL VIH?

• A través de fluidos corporales:

o Sangre
o Semen
o Secreciones vaginales
o Leche materna

● Relaciones sexuales sin protección.

● A través de sangre y derivados: Uso compartido de jeringas, agujas U otro material de inyección o
cualquier instrumento cortante que haya estado en contacto con sangre infectada. Instrumentos que se
usan para los tatuajes, la acupuntura, el piercing, la perforación de orejas, etc.

● Vertical (madre-hijo):

Más del 50% de la población mundial infectada por el VIH son mujeres (no en España, donde predomina
en los hombres). Cada año quedan embarazadas dos millones de mujeres infectadas por el VIH en todo
el mundo. Entre 1/4 y 1/3 transmiten la enfermedad a sus bebés ya sea durante el embarazo, el parto o
la lactancia, por lo que 2,000 niños nacen infectados cada día. Por ello, es de vital importancia el
tratamiento antirretroviral durante la gestación.

4.4 RIESGO DE INFECCIÓN

El VIH es la enfermedad de transmisión sexual más frecuente (75% mundial). Existe mayor facilidad de
transmisión si el infectado es el hombre que la mujer.

El riesgo en cada relación sexual depende de la situación del paciente infectado y del tipo de relación sexual
(como podemos ver en la siguiente tabla):

20
4.5 ¿CÓMO EVITAR LA INFECCIÓN POR VÍA SANGUÍNEA?

Utilizando siempre material estéril y evitando el uso compartido de jeringuillas, agujas y de útiles para
preparar la dosis de droga (cucharas, tapones, filtros, etc.). También no compartiendo cuchillas de afeitar ni
cepillos de dientes.

4.6 ¿CÓMO NO SE CONTAGIA EL VIH?

● Por lágrimas, sudor, tos, estornudos, alimentos, ropa, cubiertos, muebles, teléfonos o por objetos de uso
común en la vida escolar, laboral y social
● Por darse la mano, abrazarse o besarse.
● Por compartir duchas, lavabos o W.C. en piscinas, instalaciones deportivas, lugares de trabajo, colegios y
establecimientos públicos.
● Por picaduras de mosquitos o de otros insectos o por mordeduras de animales domésticos.
● Por donar sangre.
● Al hablar, conversar, abrasar, acariciar, dar ternura y cuidados a pacientes infectados, o a personas
viviendo con el VIH

En el seminario del año pasado dice que a partir de aquí no le da importancia, y este año ni siquiera lo
ha comentado. Pero lo dejo porque el seminario lo ha dado una persona diferente a la profesora que
hizo el PP.

5. CICLO VITAL DEL VIH Y DIANAS TERAPEUTICAS

Lo importante es dónde actúan los fármacos existentes. Actualmente lo que se esta haciendo no es buscar
nuevas dianas, si no mejorar los ya tenemos disminuyendo la toxicidad.

21
 6. HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VIH

6.1 LOS PRIMEROS PASOS DE LA INFECCIÓN

En esta imagen se muestran las mucosas del

aparato genital. Cuando el virus atraviesa la
barrera mucosa, rápidamente lo recogen las
células dendríticas y se inicia así la infección,
diseminándose y afectando al cerebro, el bazo,
el tubo digestivo y el sistema linfático.

Los santuarios de VIH son: el sistema nervioso,

el sistema digestivo y el aparto genital.

22
6.2 MECANISMOS DE LINFOCITOPENIA

• Alteración en la homeostasis linfocitaria (CD4)

o Redistribución linfocitaria
o Bloque en la regeneración linfocitaria
• Destrucción por efecto citopático directo
• Destrucción por mecanismos indirectos
o Por mecanismo inmune
o Apoptosis inducida por el virus (gp 160, vpr, tat)
• Hiperactivación y agotamiento del sistema inmunitario
o Replicación persistente del VIH
o Translocación bacteriana
o Reactivación de virus endógenos

Los primeros días tras la infección se produce la mayor destrucción de la población linfoide.

Al ser un virus que varía mucho, se han intentado vacunas para mejorar la inmunidad humoral y celular, pero
no han sido suficientes para conseguir que las personas no se infecten. Por lo tanto, el concepto de vacuna
clásico no sirve para nada. Sin embargo, en el 2011 se descubrieron los anticuerpos neutralizantes y se
empezó a estudiar su uso en vacunas, pero al ser tan reciente no tenemos resultados todavía.

LINFOPENIA CD4:

• La mayor destrucción de CD4 ocurre en los primeros días de la infección.

o El 80% se destruye en las primeras 2 semanas.
o La depleción linfocitaria es más acusada en tejido linfoide del tracto digestivo.
• El VIH (carga viral) y sobre todo la estimulación inmune mantenida contribuyen a la linfopenia CD4.
o La traslocación bacteriana contribuye a esta estimulación.
• Determinados factores matizan la susceptibilidad y progresión de la inmunodepresión.

23
 INMUNOSECUENCIA ACELERADA DEL SISTEMA INMUNE

6.3 INMUNIDAD HUMORAL: ALTA CANTIDAD, BAJA CALIDAD

Potencial acción beneficiosa:

• LTNP
• Acción local de IgA en sujetos expuestos y no infectados
• Experimentos de sueroterapia adoptiva
• Primoinfección

Pero no es efectiva por…

• Estructura de la envuelta viral

• Variabilidad de la envuelta viral
• Modificaciones post-traducción de la envuelta

ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES DE ALTA EFICACIA

• Se han identificado Ac neutralizantes de amplio espectro.

• “Neutralizadores de élite”.
• Hallazgo esperanzador desde el punto de vista de la obtención de una vacuna.

6.4 RESPUESTA CELULAR

Potencial acción beneficiosa:

• Primoinfección
• LTNP
• Interrupciones de tratamiento
• Modelos animales
• Modelos de vacunación
24
Pero no es efectiva por…

• Senescencia linfocitaria
• Pérdida capacidad helper
• Variabilidad epitópica
• Contexto HLA

6.5 FASES DE LA INFECCIÓN: EVOLUCIÓN CLÍNICA

En cuanto a la evolución clínica hay que tener en

cuenta que hay una fase aguda que dura de 2 a 4
semanas después de la infección. Es una fase
asintomática, aunque el 50% experimentan un
síndrome mononucleósico. Pueden aparecer
alteraciones hematológicas (leucopenia,
trombopenia o elevación de las transaminasas) o
también una meningitis o neumocitis si bajan
mucho los CD4 (pero esto no es lo habitual, lo
normal es que no te enteres de que estas
infectado).

Después se pasa a una fase crónica que depende en función del sistema inmunitario, del tipo de virus con el
que te hayas infectado, etc; esto dura unos 10-20 años (en función de la carga viral) hasta que bajan las cifras
de CD4 por debajo de los 200 y ya se inicia la fase final (SIDA), en la que aparecen infecciones oportunistas y
tumores.

6.6 ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA?

El diagnóstico se realiza con una serología. En principio lo que se hace es una técnica de screening
mediante un ELISA que determina los anticuerpos, pero puede haber falsos positivos por lo que se tiene
que hacer una prueba de confirmación con diversas técnicas. La que mas se utiliza es WESTERN-BLOT
(mide los anticuerpos frente a las distintas partículas virales: P24) y, si sigue habiendo dudas, se hace una
carga viral (mide las proteínas víricas).

Se utiliza ELISA como primer método, ya que es muy rápido y en 20 minutos tenemos el resultado.

6.7 ¿QUÉ PASA CON LAS INFECCIONES OPORTUNISTAS?

• Disminución de su incidencia
• Mejoría y control de IO que no tienen un tratamiento específico
• Cambio en la historia natural: inicio y clínica
• Suspensión de la profilaxis primaria y secundaria

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INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

S7 SEMIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DE LAS

INMUNODEFICIENCIAS
Nombre: Claudia
Fecha: 28/04/2020
Profe: Prieto
Índice del tema:
1. Caso clínico 1: Enfermedad granulomatosa crónica
2. Caso clínico 2: Déficit congénito fracción C8 del complemento + meningitis bacteriana
3. Caso clínico 3: Inmunodeficiencia común variable
4. Caso clínico 4: Angioedema hereditario tipo I
5. Caso clínico 5: Inmunodeficiencias secundarias
6. Caso clínico 6: Inmunodeficiencia combinada severa

Las inmunodeficiencias son patologías muy infrecuentes y no son fáciles de diagnosticar, a no ser que sean muy claras.
Hay que tener en cuenta siempre los signos de alarma y de sospecha para estudiar el sistema inmunológico. En este
seminario se van a exponer una serie de casos clínicos con el fin de explicar algunas de estas inmunodeficiencias.

1. CASO CLÍNICO 1: ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA

ANAMNESIS
Niño de 4 años que debuta con fiebre alta y derrame pleural izquierdo (muy raro en niños). La toracocentesis
evidencia que se trata de un empiema (colección de pus, infectado, no transparente) y en el cultivo del mismo se aíslan
Staphylococcus aureus.
Entre los antecedentes personales destacan retraso del crecimiento y la presencia de abscesos perianales de
repetición (ya en un adulto estos abscesos perianales son raros, pero en un niño todavía más).
Entre los antecedentes familiares destaca un tío materno fallecido a consecuencia de una infección durante su
adolescencia. El niño no tiene hermanos, por lo que no podemos valorar más antecedentes familiares.

SOSPECHA DIAGNÓSTICA
• Déficit fagocitosis ® tenemos que descartar neutropenias mediante análisis de sangre (ver hemograma)
• Déficit de anticuerpos:
- Hiper IgM
- Hipogammaglobulinemia ligada a X (no parece que se trate de esta entidad, puesto que el comienzo es
bastante tardío)
- CVID (Inmunodeficiencia Común Variable)

La infección aguda que debuta como un cuadro grave, no es habitual en un niño de 4 años. Pensaríamos que algo en
el sistema inmune está mal, concretamente la parte del SI que estaría alterada sería la función defensiva, por eso el
niño tiene una infección por un germen que normalmente no nos agrede.

1
INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
HEMOGRAMA PARA DESCARTAR NEUTROPENIA: 23 x 106/ml, el valor normal es de 3 a 6x 106/m, por tanto, el
paciente tiene una neutrofília. Es decir, sí ha habido un proceso infeccioso y respuesta del sistema inmune. Hay que
tener en cuenta que el déficit de neutrófilos puede ser cualitativo (no funcionan bien), y no sólo cuantitativo.

IGS EN SUERO (PROTEINOGRAMA): lo pedimos para ver la fracción gamma (la fracción gamma es donde están las Ig).
Sin embargo, como también vamos a pedir un estudio de inmunoglobulinas, esta prueba no es necesaria.
Recuento o determinación de anticuerpos (IgG, IgA, IgM):
• IgG: 1230 mg/dl (VN: 500-1800)
• IgM: 520 mg/dl (VN: 400-2500) Todos los valores son normales
• IGA: 270 mg/dl (VN: 80-400)

TEST DEL NITRO AZUL DE TETRAZOLIO (NBT): prueba para valorar la fagocitosis.
• Utilizado como sustrato indicador de la producción de superóxido, propia de fagocitosis normal.
• Las células (neutrófilos del paciente) se exponen a una solución que contiene NBT y un estimulante de
fagocitosis. Se mide la capacidad de las células de oxidar e incorporar este colorante a su citoplasma. La
oxidación ocurre si hay un normal funcionamiento de la enzima NADPH oxidasa; es decir, el test mide el
funcionamiento de esta enzima.
• En caso de alteración de la fagocitosis, no hay tinción de los gránulos, ya que no hay producción de superóxido.

Control sano Paciente

(a) Los neutrófilos de un individuo sano se tiñen de color púrpura como consecuencia del efecto del estallido oxidativo
sobre el colorante.
(b) Los neutrófilos del paciente no modifican el color de la tinción por el colorante ® déficit de funcionamiento de
NADPH oxidasa, lo que equivale al diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica.
Esto nos indica la capacidad que tienen estas células gracias a la actividad de los enzimas de estrés oxidativo (cambian
el color del colorante y hacen que aparezca en los neutrófilos un color azul púrpura).

INMUNOBLOT: Es una técnica analítica usada para detectar proteínas específicas en una muestra determinada.
Mediante una electroforesis en gel se separan las proteínas atendiendo al criterio que se desee. Esta técnica trata de
provocar una reacción de antígenos y epítopos (anticuerpos). En este caso se hace con neutrófilos lisados frente a los
4 componentes estructurales del complejo NAPDH oxidasa, para ver si hay componentes de NADPH oxidasa alterados.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

Se hacen migrar las enzimas por un campo eléctrico, sabiendo de

antemano que posición ocupa cada uno (de esto modo los podremos
identificar). Procedimiento a seguir:

• Primero se hace un lisado de neutrófilos de varios individuos

control (de gente sana) frente a los componentes del NADPH
oxidasa.
• Con los resultados anteriores comparamos inmunoblot del
paciente.
• Veremos en los controles los 4 componentes pueden ser
identificados en unas posiciones determinadas. En el caso del
paciente, al que le falta uno.
• En este caso estamos ante una deficiencia del p47 ® se asocia con
mejor pronóstico que los ligados al cromosoma X (déficit de gp91).

CONCLUSIÓN: Vemos que los neutrófilos del paciente no se tiñen, esto es diagnóstico de enfermedad granulomatosa
crónica por déficit de NADPH oxidasa. También vemos que el constituyente en cuestión de la enzima que le falta (por
inmunoblot) es la fracción 47. Sin embargo, el déficit más grave y frecuente es el de la fracción 91.

DIAGNÓSTICO: ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA (CGD)

REPASO DE TEORÍA: CGD

La CGD es una inmunodeficiencia primaria que afecta a la función
de los neutrófilos.
Esta enfermedad se caracteriza por infecciones bacterianas y
fúngicas recurrentes en presencia de una neutrofilia.
El proceso es producido por mutaciones en los genes de la NADPH
oxidasa o en sus proteínas reguladoras. La CGD habitualmente
está ligada al cromosoma X (déficit de p91). Las formas ligadas a
mutaciones de las fracciones p22, p47 y p67, la transmisión es
autosómica recesiva.
En esta enfermedad, aunque los neutrófilos se producen en
abundancia en la médula ósea y son capaces de emigrar a los lugares de la infección, no pueden producir radicales
superóxido y destruir a los patógenos debido al mal funcionamiento de la enzima. En consecuencia, patógenos como
el hongo Aspergillus y la bacteria Stafilococcus, que en condiciones normales producen infecciones piógenas de corta
duración, en los pacientes con CGD no pueden eliminarse y conducen a la formación de granulomas típicos de la
infección crónica en presencia de neutrofilia.
Vemos que los neutrófilos del paciente no se tiñen, esto es diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica por
déficit de NADPH oxidasa. En nuestro paciente vemos que el constituyente en cuestión de la enzima que le falta (por
inmunoblot) es la fracción 47. Sin embargo, el déficit más grave y frecuente es el de la fracción 91.

TRATAMIENTO
En el niño con CGD, la infección puede prevenirse mediante el uso de antibióticos profilácticos y de agentes
antifúngicos, aunque se han intentado otros abordajes como el trasplante de células madre pluripotenciales
(experimental).

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INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

RESUMEN:
• Está afectada la función de los neutrófilos.
• Infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes en presencia de neutrofilia:
- Aspergillus
- Staphylococcus
• Habitualmente ligada al cromosoma X (p91)
• Tratamiento preventivo con antibióticos
• Trasplante de células madre (experimental)

2. CASO CLÍNICO 2: DÉFICIT CONGÉNITO FRACCIÓN C8 DEL COMPLEMENTO + MENINGITIS

BACTERIANA
ANAMNESIS
Adolescente de 16 años que consulta en urgencias por fiebre alta y cefalea intensa de 2 días de evolución.
Antecedentes familiares pasados: dos familiares sufrieron meningitis bacteriana.

EXPLORACIÓN CLÍNICA
• Temperatura de 39,2 OC
• Rigidez de nuca

SOSPECHA DIAGNÓSTICA: MENINGITIS AGUDA

ACTITUD A ADOPTAR: Se practica punción lumbar y se solicita:

• Análisis citológico y cultivo del líquido cefalorraquídeo:
o De entrada, el líquido debe ser transparente, si es turbio es patológico (en este caso es turbio).
o Tinción de GRAM para ver qué tipo de bacteria está infectando.
• Citología: incremento de neutrófilos y presencia de diplococos (están en el citoplasma de los neutrófilos). Esto
es un signo directo infección por agente bacteriano.
• Cultivo de LCR
• Hemocultivo: Siempre se piden en urgencias ante un caso agudo de fiebre elevada.

LCR: esta es la tinción de GRAM de nuestro

paciente. Vemos un incremento de neutrófilos
y presencia de diplococcus. Hay que tener en
cuenta que el LCR es estéril y que puede haber
alguna célula excepcional, pero muy pocas y no
como estas, y desde luego nunca habrá
gérmenes.

¿QUÉ HACEMOS AHORA?

Lo primero que se hace es un tratamiento con ATB de amplio espectro, y en este caso vemos una mejoría progresiva.
Mientras tanto, deberemos esperar los resultados de cultivo de LCR. Los hemocultivos también confirman la infección
por Neisseria meningitidis.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

¿ALGO MÁS?
Por los antecedentes familiares que tiene el paciente y por la infección aguda que ha sufrido (una meningitis no es
muy común), debemos sospechar que nuestro paciente sufre una inmunodeficiencia.
Pensamos en un problema en el complemento (probablemente de las fracciones finales), ya que estamos ante una
infección bacteriana agresiva con antecedentes de familiares afectados. La fracción del complemento que estará
alterada en estos casos es el complejo de ataque a la membrana (C6 – C7 – C8 – C9).
Recordar que:
• Déficit de componentes finales del complemento (C7, C8, C9, CAM): se asocian a infecciones por
meningococo.
• Déficit en los componentes iniciales (C1, C2, C3): se asocian más a enfermedades autoinmunes (LES).
Como se trata de una infección por un meningococo, analizaremos la vía clásica, ya que sospechamos de un déficit de
componentes finales del sistema del complemento. Por tanto, determinaremos:
• CH50 (capacidad hemolítica por la vía clásica): 34% de la de referencia (lo pedimos como screening y vemos
que hay algo alterado).
• En el caso de que se encuentre alterado, debemos pedir el análisis de los factores comprendidos entre C6-C9.
Los resultados obtenidos nos demuestran la existencia de un déficit de C8 (es raro, ya que lo más frecuente
es que sea del C6).
La vía alternativa la analizaremos cuando sospechemos de déficit en factor B o properdina (pacientes con
enfermedades autoinmunes), en los que C1q, r, s están normales.

DIAGNÓSTICO FINAL: DÉFICIT CONGÉNITO DE LA FRACCIÓN C8 DEL COMPLEMENTO + MENINGITIS BACTERIANA

POR N. MENINGITIDIS (debida al déficit)

¿ALGO MÁS?
Tendríamos que hacer screening en familiares próximos, para identificar otros individuos que puedan tener algún
déficit de fracciones del complemento.

REPASO DE TEORÍA: FACTORES DEL COMPLEMENTO

Cualquier deficiencia de la cascada de los componentes del complemento produce infecciones bacterianas
recurrentes, en gran parte debido a su papel en la eliminación de las bacterias opsonizadas (algunos factores del
complemento, sobre todo C3b, C5b… son decisivos para la opsonización). Los déficits en el complejo de ataque a la
membrana se asocian con un riesgo elevado de infección
por gérmenes encapsulados, en este caso Neisseria.
Las deficiencias en los primeros componentes de la vía
clásica y de la vía de las lectinas se asocian con
hipersensibilidad tipo III (enfermedad por
inmunocomplejos), debido a que los inmunocomplejos no
pueden ser solubilizados o transportados a los fagocitos. La
deficiencia de los primeros componentes del complemento
puede predisponer al desarrollo de enfermedades
autoinmunes en las que intervienen inmunocomplejos,
como el lupus eritematoso sistémico (LES).

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INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

3. CASO CLÍNICO 3: INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE

ANAMNESIS
Mujer de 25 años es remitida para asistencia especializada por tos productiva diaria y episodios de disnea.
- Durante su infancia y adolescencia sufría infecciones torácicas recurrentes en número de 8-10 al año.
- Durante los 3 últimos años, los síntomas respiratorios han sido continuos y esporádicamente ha presentado
expectoración hemoptoica.
- Antecedentes personales: hace unos 10 años fue diagnosticada de sinusitis crónica y se le ha realizado cirugía
sinusal endoscópica para facilitar el drenaje de los senos paranasales. No fumadora.
- Sin antecedentes familiares reseñables.

EXPLORACIÓN: La auscultación pulmonar objetiva crepitantes bibasales.

SOSPECHA DIAGNÓSTICA
Nos llama la atención las infecciones respiratorias de repetición, la sinusitis, así como también los episodios de
expectoración hemoptoica.
La paciente podría tener:
• Bronquiectasias ® presenta tos y expectoración hemoptoica.
• Discinesia ciliar ® incapacidad de los cilios de transportar secreciones de las vías aéreas inferiores, asociada
a infecciones respiratorias de repetición, y a veces con el desarrollo de bronquiectasias e infecciones
nasosinusales (la paciente presenta un cuadro similar)
• TBC ® tos, expectoración hemoptoica.
• Inmunodeficiencia común variable
• Déficit de subtipos de IgG

La causa más probable de estos síntomas debe hacernos pensar en un déficit de inmunidad humoral y, cuando debutan
en la edad adulta, pensaremos en una inmunodeficiencia común variable.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Para descartar TBC:
• Prueba de Mantoux: 4mm (está borderline, ha tenido contacto)
• Baciloscopias seriadas: negativas, no se observan bacilos BAAR
• Cultivos de Lowestein: negativo

Para descartar discinesia ciliar:

• Determinación de óxido nítrico nasal: normal

Para descartar bronquiectasias:

• TACAR torácica (Tomografía axial computarizada de alta
resolución): En el lóbulo inferior derecho, hay dilataciones
bronquiales (bronquiectasias), junto con un infiltrado
neumónico (bronquios perfectamente dibujados con alto
calibre en el hemitórax derecho.)
Lo negro es aire y lo blanco es una condensación neumónica.

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INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

DEFINICIÓN Y CLÍNICA DE LAS BRONQUIECTASIAS

• Las bronquiectasias son dilataciones anormales y permanentes de las paredes bronquiales donde se acumulan
secreciones. Pueden ser localizadas (en un lóbulo pulmonar) o difusas (generalizadas).
• Clínica: tos y expectoración crónica abundante e infecciones pulmonares recurrentes (neumonías de repetición).
Puede haber episodios ocasionales de expectoración hemoptoica por erosión de vasos sanguíneos.

Normal Bronquiectasias del lóbulo inferior

con secreciones (Localizada)

ESTUDIO INMUNOLÓGICO:
Debido a las manifestaciones nasosinusales y las del tracto respiratorio inferior, incluíamos en la sospecha diagnóstica
un déficit de anticuerpos. Por ello, solicitamos la determinación de Igs en suero, y la identificación mediante citometría
del numero de células T y células B, usando los marcadores CD3 y CD19, respectivamente.

• Determinación de IgG y estudio de linfocitos totales T y B: en principio pedimos una determinación general
y, en caso de no ser determinante, pediremos los subtipos.

Los resultados nos indican un déficit de IgG, IgA e IgM, con conservación del número de linfocitos B y T, por lo que
hay un déficit de inmunidad humoral, un déficit de la capacidad de las células B para producir anticuerpos. La primera
sospecha es la INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE.
• RECORDAMOS: esta patología cursa con manifestaciones infecciosas de repetición del aparato respiratorio
(como nuestra paciente), a veces con el desarrollo de bronquiectasias, pero el número de células B es normal,
7
INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

e incluso los órganos linfoides están hiperplasiados e hiperestimulados. El déficit consiste en la incapacidad de
las células B o células plasmáticas para producir Ac; es decir, el déficit no está en el número, sino en la
capacidad para producir inmunoglobulinas.

¿Qué más necesitamos para hacer el diagnóstico de inmunodeficiencia común variable?

• Exclusión de inmunodeficiencias secundarias: fármacos, VIH… ® Pueden generar expresiones biológicas

similares a las que hemos visto, en particular el tratamiento con difenilhidantoína (no es el caso de nuestra
paciente).

• Hemos de identificar un defecto en la respuesta de anticuerpos frente a inmunización. Para demostrar que el
paciente no es capaz de generar Ac frente a una agresión, debemos inmunizar al paciente para ver si su sistema
de respuesta humoral es capaz de fabricar Ac. Para ello, hay que realizar una inmunización con polisacáridos
del neumococo, e identificar la respuesta de anticuerpos al cabo de 3 semanas. En el caso de nuestra paciente,
esta respuesta está ausente.

DIAGNÓSTICO FINAL: INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE (CVID)

TRATAMIENTO:
• Inmunoglobulinas vía intravenosa con un intervalo mensual – dosis de 400-600 mg/Kg.
• En los últimos años se ha conseguido que estas Ig se administren vía subcutánea, de forma que los pacientes
pueden autoadministrárselas en su domicilio.

REPASO DE TEORÍA: INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE

• La inmunodeficiencia común variable a menudo se diagnostica en el adulto.
• Una vez se inicia el tratamiento con inmunoglobulinas, disminuye la frecuencia y la severidad de las infecciones
respiratorias.
• No obstante, en un un diagnóstico tardío, como en el caso descrito, pueden haberse desarrollado complicaciones
irreversibles. La cuantificación de inmunoglobulinas en pacientes con infecciones recurrentes o por gérmenes no
habituales puede evitar esta situación.
• ¿Cuándo debe solicitarse determinación de inmunoglobulinas séricas?
o Infecciones recurrentes
o Infecciones por gérmenes no habituales

4. CASO CLÍNICO 4: ANGIOEDEMA HEREDITARIO TIPO I

ANAMNESIS
Un hombre de 20 años ha sufrido varios episodios de edema facial,
que conducen a deformidades evidentes. En alguna ocasión, los
episodios de edema han afectado a manos y pies y cursaron con dolor
local. A veces se asocian con intenso dolor abdominal.
Por un episodio de dolor abdominal sufrido hace 4 años, se practicó
laparotomía, que no objetivó alteración alguna, excepto líquido libre
peritoneal.
Antecedentes familiares: destaca madre y un tío materno con
procesos similares.

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SOSPECHA DIAGNÓSTICA
Probable ANGIOEDEMA HEREDITARIO, por los antecedentes familiares y el dolor abdominal.
El angioedema hereditario se debe diferenciar de la urticaria por la ausencia de prurito y pápulas.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
• CH50: Para valorar la capacidad hemolítica del complemento (como screening).
• C4 y C3 (por si es angioedema tipo 2).
• C1 inhibidor (en el caso que C4 salga bajo).
• C1q: para descartar formas adquiridas asociadas a linfomas, en las que este marcador está disminuido.

Los resultados de las pruebas son:

- CH50 está bajo ® indica una baja capacidad hemolítica del complemento.
- Déficit de C4.
- C1 inhibidor está bajo ® nos hace pensar que se trata de angioedema hereditario tipo 1.
El déficit de C1 inhibidor, con C1q normal y C4 bajo ® es diagnóstico de angioedema hereditario de tipo 1.
Este angioedema está asociado a un déficit cuantitativo de C1 inhibidor. En nuestro caso, se descarta que ese déficit
de C1 sea secundario a un proceso maligno, como un linfoma de células B, puesto que en estas situaciones las
concentraciones de C1q están disminuidas, mientras que en nuestro paciente son normales.

DIAGNÓSTICO: ANGIOEDEMA HEREDITARIO TIPO I (por déficit de C1 inhibidor)

¯ C1 inhibidor + C1q normal + ¯C4

TRATAMIENTO DE NUESTRA PACIENTE (joven):

• Ante un brote: C1 inhibidor Intravenoso (2 unidades) ® el brote agudo cede.
• Como tratamiento de fondo: ácido tranexámico ® evitamos así los efectos hormonales adversos de los
esteroides anabolizantes.

REPASO DE TEORÍA: ANGIOEDEMA HEREDITARIO TIPO 1

El angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante. Hay varios tipos:
• Tipo I: una deficiencia cuantitativa del C1 inhibidor.
• Tipo II: niveles normales de C1 inhibidor, pero no funciona (déficit cualitativo, no cuantitativo).
• Tipo III: valores y actividad de C1 inhibidor normales. Aparece asociado a la administración de estrógenos.
• Adquirido: déficit de C1 inhibidor y de C1q. Aparece asociado a procesos malignos (linfomas B) y otros.
El C1 inhibidor es un miembro de una familia de proteínas plasmáticas llamadas inhibidores de las proteasas. La
deficiencia de C1 inhibidor condiciona que la cascada inicial del complemento se active muy fácilmente.

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La activación de la cascada del complemento se detiene a nivel del C3, debido a que falta una superficie de depósito
apropiada para que se depositen los factores del complemento y se produzca la activación del complemento.
Durante la activación, se rompen el C4 y C2, con lo que se producen cantidades excesivas de C2a. El C1 inhibidor
bloquea también normalmente la producción de otra cinina, la bradicinina, a partir del cininógeno. En los pacientes
con angioedema hereditario, la activación de las cascadas del complemento y de las cininas por desencadenantes
como los traumatismos, infección o incluso estrés psicológico, no puede bloquearse por el C1 inhibidor. El resultado
es la producción de una cantidad excesiva de C2a, cinina y bradicinina, lo que conduce a un aumento de la
permeabilidad capilar en diferentes localizaciones con el consiguiente desarrollo de edema doloroso y en ocasiones
asociado con riesgo vital.
Es decir, el angioedema se produce en parte por el exceso de producción de C2a, pero sobre todo por la producción
de bradicinina, consecuencia de la pérdida de la inhibición de C1 inhibidor sobre la conversión de cininógeno a
bradicinina.

TRATAMIENTO EN GENERAL
Ataques agudos:
• C1 inhibidor purificado (Berinert) ® prevenir y tratar los ataques de angioedema hereditario.
• Alternativa: ICATIBANT (Firazyr), un inhibidor/antagonista del receptor de bradicinina ® bloquearemos así
la capacidad de la bradicinina de incrementar la permeabilidad vascular.
A largo plazo:
• Esteroides anabolizantes como el danazol (Danatrol) o estanozolol, que aumentan los niveles de C1 inhibidor.
• Alternativa: Ácido tranexámico (Amchafibrin) ® carece de los efectos hormonales de los esteroides
anabolizantes, pero es bastante menos eficaz.
En pacientes jóvenes, se administra ácido tranexámico como primera opción y, si no es eficaz, se recurre a los
anabolizantes.
Para prevenir episodios en pacientes que van a ser sometidos a algún tipo de cirugía, es importante la administración
previa de C1 inhibidor purificado.

CONCEPTOS A RECORDAR:
- El angioedema hereditario debe sospecharse en todo paciente con angioedema no asociado con urticaria (no
pica, puede doler), especialmente si se asocian los brotes con dolor abdominal (porque hay una hinchazón de las
paredes del tubo digestivo) o afectación de la vía aérea superior.
- Ante la sospecha clínica, debe solicitarse como screening C4 (siempre está disminuido, incluso en periodo
intercrítico, sin brote) y la determinación de la capacidad hemolítica del complemento por la vía clásica:
determinación de CH50. Si estos están reducidos, se solicita C1 inhibidor (cuantificación y ensayo funcional).

- Los brotes no responden a los tratamientos convencionales ® ni esteroides por vía sistémica ni antihistamínicos
producen mejoría.

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5. CASO CLÍNICO 5: INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS

ANAMNESIS

Un hombre de 30 años previamente sano, sin antecedentes, ingresa en el

hospital tras un accidente de tráfico. Está inconsciente y presenta signos de
edema cerebral y convulsiones. Los procedimientos en la UCI fueron intubación,
vía venosa central y catéter uretral.
Se le administran dosis altas de esteroides para intentar reducir el edema
cerebral. Para el tratamiento de las convulsiones también se administra
NIVEL HIDROAÉREO
fenitoína intravenosa.
Al cabo de dos semanas, el paciente se ha recuperado del cuadro neurológico,
pero desarrolla fiebre y se observan signos de infección aguda en Rx de tórax,
en el tercio medio del pulmón derecho.
Se ve un área con cavitación, un infiltrado en la parte inferior y un nivel
hidroaéreo que sugiere la presencia de una lesión cavitada. Probablemente,
en este caso se trate de un absceso. Hay que sospechar infección por
Staphylococcus aureus.
Esta infección puede haber ocurrido como consecuencia de múltiples factores
que están reduciendo la capacidad del sistema inmunitario para defenderse frente a las agresiones bacterianas; estos
factores son todos causas adquiridas: inmovilización, fármacos inmunosupresores, corticoides, fenitoína… Es decir,
hemos inducido una inmunosupresión que nos ha llevado a provocar una neumonía.
Un gran número de patologías, que no son genéticas (enfermedades malignas del sistema hematopoyético,
enfermedades metabólicas, desnutrición, quemaduras, infecciones graves, esplenectomía, trasplantes, quimioterapia,
etc.) también pueden causar una función deficiente del sistema inmune y una respuesta pobre de los anticuerpos,
como son las INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS, que son más frecuentes que las primarias. Por ello, primero
descartaremos las secundarias y una vez descartadas pensaremos en las primarias.

6. CASO CLÍNICO 6: INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

ANAMNESIS
Niña de 3 meses de edad que es remitida para evaluación inmunológica por una historia de rash cutáneo y otitis media
recurrente desde las 2 semanas de edad. Desde el nacimiento solamente ha aumentado el peso en 250 gramos, vomita
frecuentemente, sufre episodios de tos y presenta diarrea persistente.
No hay antecedentes paternos de infección por VIH.

EXPLORACIÓN CLÍNICA
La exploración clínica pone de manifiesto signos claros de desnutrición, sin que se
detecten adenopatías palpables. El examen oral muestra placas blanquecinas
consistentes llamadas muguet (sobreinfección por cándida).

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EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
• TEGD Tránsito esofagogastroduodenal: normal; no signos de reflujo. Esto lo pedimos porque en niños tan
pequeñitos lo normal es que los vómitos sean por reflujo, pero aquí se descarta.
• Mutaciones del gen CFTR (Fibrosis quística): negativo.
• Coprocultivos: positivos para rotavirus.
• Orina: normal.
• Rx tórax: ausencia de sombra tímica (el timo en los niños pequeños sí que se ve, si no claramente, como una
sombra, puesto que no ha involucionado todavía. Si no se ve sí que hay alteración).

SOSPECHA DIAGNÓSTICA: Inmunodeficiencia grave (porque ha empezado muy pronto)

Criterios para la sospecha diagnóstica:
- Retraso del desarrollo
- Diarrea crónica persistente
- Ausencia de sombra tímica (IMP)
- Infección recurrente

EVALUACIÓN INMUNOLÓGICA:
Ante la sospecha clínica, se estudia la inmunidad adaptativa a fondo. Se solicita la determinación de las
concentraciones de Igs en suero, el número total de linfocitos, linfocitos T, B y NK, asi como el estudio de la activación
de linfocitos mediante mitogenos, en concreto, la respuesta a fitohemaglutininas (PHA).

Llama la atención el déficit de las inmunoglobulinas en sangre: la IgA y la IgM en la parte humoral tienen valores muy
bajos.
Por otro lado, toda la parte celular está por debajo de los valores normales con lo cual hay una afectación mixta: Los
linfocitos totales están disminuidos (linfopenia), linfocitos CD4 y CD8 están reducidos, y también vemos disminuidas
las celulas B (CD19) y las NK. En el estudio de la proliferación de linfocitos con fibrohemaglutinina (PHA) vemos que
los linfocitos no son funcionalmente competentes.

DIAGNÓSTICO: INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA (SCID) de intensidad grave

Están afectadas las tres líneas de células (TCD4, TCD8 y células B), pero también vemos un déficit de NK. Esta es la
inmunodeficiencia más grave.

EVALUACIÓN POSTERIOR: Para etiquetar el tipo de SCID® Se detectaron niveles bajos de adenosina deaminasa
(ADA) con aumento de metabolitos de ADA. ADA es una enzima esencial para el metabolismo celular, especialmente
linfocitos T. Si hay ausencia de esta encima se aumentan los metabolitos que son tóxicos para las células T y ahí se ve
el problema.
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INMUNOLOGÍA (Prieto) CLAUDIA 28/04/2020

TRATAMIENTO
• Está recomendado el trasplante de médula ósea pero no se encontró donante de médula ósea compatible.
• Sustitutivo con ADA de origen bovino ® prolongó su vida durante semanas, pero sin ningún resultado definitivo
para el futuro.

REPASO DE TEORÍA: CARACTERÍSTICAS DE LA SCID

La SCID puede estar causada por mutaciones en varios genes distintos. Siempre
implica un bloqueo en el desarrollo de células T, a veces junto con una
considerable deficiencia directa o indirecta de células B. En algunos casos
tampoco se desarrollan las células NK.
La niña de nuestro caso se encuentra en el 10% de las SCID (flecha roja), donde
hay deficiencia de células T, B y NK. Sería el cuadro más grave.
Algunas SCID respetan el número de NK o de células B, siendo menos graves si
solo afectan a las células T. No obstante, si no se tratan son cuadros mortales.
Por último, tenemos un cuadro general de las inmunodeficiencias primarias. Para sospechar dónde puede residir la
alteración (es decir, dónde está el déficit), podemos ver qué tipo de gérmenes están infectando al paciente.
• Patógenos intracelulares ® afectan más cuando hay alteración de las células T (virus, micobacterias que pueden
residir dentro de las células, citomegalovirus, virus Epstein-Barr…)
• Patógenos extracelulares ® cuando hay afectación en las células B (infecciones bacterianas) , defectos de
complemento (meningococo) o de fagocitosis (hongos invasivos).

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Los médicos generales y pediatras deben tener esto en cuenta en caso de sospecha de inmunodeficiencias primarias,
para diagnosticarlas cuanto antes:

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 S8 TRATAMIENTOS EN INMUNOLOGÍA:
MOLÉCULAS INMUNOMODULADORAS
Nombre: Alba
Fecha: 12/03/2020

Índice del tema:

1. Introducción
2. Anticuerpos monoclonales
3. Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
4. Terapia biológica en enfermedades respiratorias alérgicas
5. Poblaciones de linfocitos T Helper

1. INTRODUCCIÓN

La inmunoterapia con alérgenos se ha utilizado para el tratamiento de:

- La rinitis alérgica
- El asma alérgica
- La alergia al veneno de himenópteros durante más de 100 años.

Por el contrario, la terapia biológica que usa anticuerpos monoclonales ha sido una revolución en el
tratamiento de diferentes enfermedades como:
- El cáncer
- El trasplante de órganos
- Algunas inmunodeficiencias primarias
- Enfermedades alérgicas
- Enfermedades autoinmunes.

Este seminario está dedicado a describir el uso de terapias biológicas en enfermedades alérgicas y
autoinmunes.

2. ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos son glucoproteínas que pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig), secretadas por
las células B para identificar y neutralizar organismos o antígenos extraños. Los anticuerpos comprenden dos
cadenas pesadas y dos cadenas ligeras y se agrupan en diferentes isotipos que dependen del tipo de cadena
pesada que contienen. Los Ac monoclonales terapéuticos son normalmente del isotipo IgG.

Las regiones hipervariables de cada cadena pesada y ligera se combinan para formar el sitio de unión al
antígeno, denominado dominio de unión al antígeno (Fab), mientras que el dominio del fragmento
cristalizable (Fc), responsable de la función efectora, está compuesto por dos dominios constantes.
En 1975 Kohler y Milstein fueron los primeros en describir la producción in vitro de anticuerpos monoclonales
murinos a partir de hibridomas. La generación de hibridomas implica inmunizar una determinada especie
contra un epítopo específico de un antígeno y obtener los linfocitos B del bazo del animal. Los linfocitos B del
bazo del animal se fusionan con una línea celular de mieloma inmortal, dando lugar a un hibridoma capaz de
crecer ilimitadamente. Estas células de hibridoma se cultivan in vitro en un medio selectivo. Posteriormente,
se hace un screening, se seleccionan los clones que nos interesan y se produce su expansión clonal para
obtener los anticuerpos deseados.

A finales de 1980, se descubrió que los anticuerpos monoclonales murinos (-omab) tenían inconvenientes
significativos:

• Se asocian a reacciones alérgicas e inducción de anticuerpos antidrogas (ADA)

• Tienen una vida media relativamente corta en el hombre en comparación con las IgGs humanas.
• Son reclutadores pobres de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (Antigen Dependent
Cellular Citotoxicity) y la citotoxicidad dependiente del complemento (Complement Dependent
Citotoxicity).
En un intento por superar la inmunogenicidad inherente y la función
efectora reducida de los anticuerpos monoclonales murinos en el
hombre, se desarrollaron anticuerpos quiméricos ratón-humanos.
Esto se consiguió insertando todo el dominio variable de un Ac de
ratón en los dominios constantes de un Ac humano.

Anticuerpo monoclonal quimérico ratón humano (-ximab):

o 65% humano.
o Vida media más extendida en el hombre e inmunogenicidad
reducida
o Desventaja: siguen induciendo anticuerpos antidrogas (ADA).

Para mejorar aún más las propiedades de los anticuerpos

monoclonales, se desarrollaron anticuerpos monoclonales
humanizados (-zumab) injertando solo las regiones hipervariables
murinas. Esto resultó en:

o Moléculas que son aproximadamente 95% humanas.

o Desventaja: la humanización tiene limitaciones y puede ser un proceso laborioso.

Por último, se consiguieron desarrollar anticuerpos monoclonales completamente humanos (-umab).

3. ANTICUERPOS MONOCLONALES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES

AUTOINMUNITARIAS

En comparación con otras enfermedades autoinmunes, la artritis reumatoide (AR) cuenta con un
conocimiento profundo de su fisiopatología. Como resultado, la terapéutica biológica en la AR ha sido bien
desarrollada.

3.1 TERAPIA BIOLÓGICA EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

Se cree que el inicio de la AR se debe a una combinación de eventos genéticos y estocásticos (aleatorios). La
susceptibilidad a la AR se debe, en parte, a una serie de genes heredados, el más importante de los cuales son
los principales genes de histocompatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA). De estos, el epítopo
compartido HLA DRB1 se ha relacionado con un mayor riesgo de padecer la enfermedad. Además, se han
descrito muchos otros genes que contribuyen a esta susceptibilidad, incluida la señalización de citoquinas y la
señalización de células T. Sin embargo, solo los genes representan una pequeña porción de la causa de la
enfermedad y los factores ambientales contribuyen también en la patogénesis de la AR.

El mecanismo más probable de inducción de la enfermedad es la estimulación repetida del sistema inmune
innato en las superficies mucosas, lo que puede conducir a la formación de autoanticuerpos años antes de
que un evento desconocido desencadene el desarrollo de la enfermedad en la membrana sinovial. Por
ejemplo, fumar induce la expresión de peptidil arginina deiminasa en macrófagos alveolares, que
convierten la arginina en citrulina. Estos péptidos citrulinados se presentan al sistema inmunitario, dando
como resultado anticuerpos proteicos anticitrulinados (ACPA).

Después del desarrollo de los ACPA, los complejos inmunes solubles se forman en la circulación y llegan a la
sinovial, uniéndose a mastocitos, neutrófilos y monocitos en la microvasculatura sinovial. Esto aumenta la
permeabilidad vascular, los ACPA se extravasan, se unen a los epítopos citrulinados en la membrana sinovial
y el cartílago y pueden activar directamente los osteoclastos. La inflamación sinovial progresa, y hay una
mayor creación de neoepítopos específicos de las articulaciones a partir de colágeno y proteoglicanos
degradados.
Las células dendríticas cargadas con antígenos específicos de las articulaciones luego migran a los ganglios
linfáticos, donde hay una activación del sistema inmune adquirido. La activación de las células T ocurre en los
ganglios linfáticos, seguida de la propagación del epítopo a los antígenos nativos. Esto resulta en la verdadera
autoinmunidad; es decir, reacción de células B y células T a los autoantígenos. Esta cascada de eventos resulta
en la activación de redes de citoquinas, que finalmente resultan en sinovitis crónica y destructiva. Cabe señalar
que las citoquinas no se limitan a la membrana sinovial y escapan a la circulación causando problemas
sistémicos, como fatiga y fiebre (debido a IL-6 y TNF).

PAPEL DE LAS CITOQUINAS Y TERAPIAS BIOLÓGICAS ACTUALMENTE DISPONIBLES EN LA AR

Citocinas de células T:
La mayoría de las citocinas de células T, incluidas las citocinas TH1 y TH2, están notablemente ausentes o
presentes a niveles muy bajos en la sinovial de la AR. Sin embargo, IL-17, una citocina derivada de células Th17,
se encuentra en abundancia en la sinovial reumatoide. Actúa en sinergia con IL-1 y TNF-a y puede,
independientemente y junto con estas citocinas, inducir la producción de metaloproteinasas, activar
osteoclastos e interactuar sinérgicamente con IL-1 para amplificar su efecto sobre la sinovial reumatoide.

Macrófagos y citoquinas de fibroblastos:

Son las citocinas primarias involucradas en la patogénesis de la AR y abundan en el líquido y el tejido sinovial.
Las citocinas primarias incluyen IL-1, TNF-a, IL-6, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
(GM-CSF), macrófagos-CSF, factor de crecimiento transformante-beta y varias quimiocinas. La IL-1 es una de
las principales citocinas proinflamatorias en la AR y es secretada por los macrófagos sinoviales. El TNF-a
también demostrado en abundancia en las articulaciones reumatoides. Ambos aumentan la producción de
citocinas, la expresión y producción del perfil celular de adhesión y la producción de metaloproteinasas.

Terapias biológicas en la AR:

Actualmente hay 5 terapias dirigidas al TNF-a aprobadas para su uso en la AR, que incluyen etanercept,
infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab. Una minoría sustancial de pacientes no responde a
estos medicamentos, lo que ha requerido el desarrollo de otros agentes biológicos como tocilizumab (un
anticuerpo monoclonal anti-IL6R, dirigido contra el receptor de IL-6), abatacept, rituximab (anticuerpo
monoclonal contra la proteína CD20, que se encuentra principalmente en la superficie de las células B) y
tofacitinib.
 3.2 TERAPIAS BIOLÓGICAS EN OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

3.2.1 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Belimumab, anticuerpo monoclonal que inhibe el estimulador de linfocitos B (BLyS), es la única terapia
biológica aprobada por la FDA para el tratamiento del lupus. Además, los pacientes con mayores niveles de
actividad patológica, niveles bajos de complemento, positividad anti-doble cadena de DNA y uso actual de
esteroides experimentaron mayores beneficios de belimumab.

3.2.2 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE

La terapia anti-TNF tiene datos de eficacia bien establecidos en la Espondilitis Anquilosante. Existen una serie
de predictores de buena respuesta al tratamiento con inhibidores anti-TNF: edad más joven, sexo masculino,
altos niveles de síntomas, positividad del antígeno leucocitario humano (HLA) B27 y aumento del nivel de
proteína C reactiva.
Por otro lado, la terapia aprobada más recientemente para el tratamiento de la SA es secukinumab, un
anticuerpo monoclonal que se une a IL-17A.

3.2.3 ARTRITIS PSORIÁSICA

La terapia anti-TNF (incluyendo etanercept, infliximab y adalimumab) en artritis psoriásica (PsA) supone una
mejora estadísticamente significativa. En la terapia contra la artritis psoriásica también se emplean
ustekinumab (un anticuerpo monoclonal que inhibe IL-12 e IL-23) y secukinumab.
 4. TERAPIA BIOLÓGICA EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS ALÉRGICAS

La terapia biológica en el asma incluye dos opciones generales de tratamiento:

- Inmunoterapia con alérgenos (AIT)
- Anticuerpos monoclonales

4.1 PATOGÉNESIS DEL ASMA

La alteración que observamos en esta enfermedad es una alteración de la estructura de la pared bronquial:

A la izquierda observamos una estructura bronquial completamente normal con su epitelio, la submucosa y el
músculo liso bronquial (de dentro hacia fuera). En la parte derecha del diagrama se representa la vía aérea de
un paciente asmático. Observamos:

• Un acúmulo de secreciones en la luz bronquial.

• Un desprendimiento del epitelio bronquial hacia la luz como consecuencia de la inflamación de la
submucosa.
• Una hiperplasia del musculo liso bronquial, por lo que es más fácil producir una broncoconstricción. En
consecuencia, todo ello nos conduce al remodelado de la vía aérea y a un aumento de las resistencias de
la vía aérea.
El esquema de la página anterior nos ayuda a recordar la importancia de la respuesta Th2 en las reacciones
alérgicas. Lo primero que vemos es la presentación del antígeno mediante células dendríticas a un linfocito T
naïve. Este linfocito se transformará en un CD4 Th2 que genera citoquinas específicas.

Vemos como la IL-5 secretada por los Th2 es capaz de estimular a los eosinófilos. Pero también otras citocinas
como IL-4 e IL-13 estimulan a las células B provocando el cambio de clase de IgM a IgE. Esta Ig se une a los
receptores de alta afinidad de mastocitos, provocando la liberación de mediadores, broncocosntricción,
trasudación de plasma e inflamación local. La IgE también se une a receptores de alta afinidad en células
dendríticas, haciendo que estas reconozcan más fácilmente al alérgeno (presentación facilitada).

Además, la IL-9 es capaz de estimular la hipersecreción bronquial y, por tanto, el acúmulo de secreciones.
Estimula también a las células epiteliales para que generen mediadores inflamatorios.

NOTA: Un aspecto importante de la IL-13 es que genera la liberación de un mediador que se denomina
periostina. La periostina se utiliza como marcador para ver el funcionamiento de Th2 a través de IL-13 y se
utiliza también para señalar a los pacientes que tengan una buena respuesta al tratamiento monoclonal anti-
IL-13.

4.2 INMUNOTERAPIA CON ALÉRGENOS

La asociación entre la rinitis alérgica y el asma se ha establecido ampliamente, y las vías comunes que
conducen a la inflamación también comparten múltiples características. Además, la rinitis con frecuencia
precede al inicio del asma, lo que permite una ventana de oportunidad para la intervención. Hoy en día el
principal beneficio de la inmunoterapia con alérgenos (AIT) es el tratamiento simultáneo de todas las
expresiones clínicas de alergia respiratoria, es decir, desde la rinoconjuntivitis hasta el asma. Esta es una gran
ventaja, en comparación con algunas de las otras terapias farmacológicas que tratan selectivamente uno de
los órganos diana.

Además, la AIT también puede ejercer un efecto preventivo en dos modos:

• Disminuyendo el riesgo de desarrollar asma en pacientes que solo sufren rinitis alérgica.
• Disminuyendo la tendencia de los pacientes alérgicos a sensibilizarse a otros alérgenos.

Sin embargo, en la mayoría de los ensayos clínicos la indicación principal de la AIT era rinitis alérgica. En
consecuencia, es difícil inferir el efecto sobre los síntomas del asma. El efecto de la AIT sobre el asma debe
evaluarse a partir de ensayos diseñados específicamente. En las siguientes tablas se muestra un resumen de
la calidad de los estudios sobre la eficacia de la AIT subcutánea y la AIT sublingual en el asma.
Una revisión Cochrane reciente sobre la inmunoterapia sublingual para el asma no pudo llegar a conclusiones
sobre la eficacia. Por el contrario, otras revisiones sistemáticas han podido mostrar un efecto beneficioso
sobre los síntomas y el efecto de los medicamentos. Estas discrepancias pueden deberse al diseño diferente
de los estudios y la elección de los resultados.

El estudio de Mosbech et al., que tenía como objetivo observar el efecto de una tableta HDM frente a un
placebo en pacientes con rinitis alérgica y asma, incluyó 604 pacientes. En el estudio sobre el asma, se mostró
una pequeña reducción (81 mcg) en la dosis diaria de corticosteroides inhalados necesarios para controlar el
asma, que resultó mayor (327 mcg) en un subgrupo de pacientes más severo (108 pacientes). En base a estos
resultados, se realizó un estudio de reducción de corticosteroides inhalados en 834 pacientes con asma leve a
moderada, no bien controlados. Este gran ensayo ha demostrado claramente un efecto positivo de la tableta
SQ-HDM sobre las exacerbaciones del asma.
4.3 INMUNOMODULACIÓN EN EL ASMA

En este punto vamos a hablar de los dos tipos de terapias que podemos llevar a cabo para tratar el asma:
- Inmunoterapia con alérgenos:
o subcutánea
o sublingual
- Anticuerpos monoclonales:
o Anti-IgE: omalizumab
o Anti-citoquinas
o Anti-receptores de citoquinas

Algunos de estos tratamientos son clásicos como la inmunoterapia o el tratamiento con vacunas, sobre todo
por vía subcutánea. Pero en los últimos 8-10 años se ha incorporado la vía sublingual en el tratamiento.

La inmunoterapia sublingual tiene la ventaja de que es más segura y produce menos efectos adversos y, por
ello, se va imponiendo progresivamente. Aunque actualmente se sigue utilizando más la vía subcutánea.

Más concretamente la inmunoterapia consiste en la administración progresiva de dosis crecientes del

antígeno al que se está sensibilizado para estimular una respuesta Th1 que sustituya a la respuesta Th2 que
normalmente ocurre en estos casos. Además, incrementa el número de Ac bloqueantes (IgG4) que se unen a
los Ag, evitando que se unan a la IgE ligada a los receptores de alta afinidad.

La novedad que nos vamos a encontrar a lo largo de los años son los anticuerpos monoclonales. Uno que ya
conocemos es el omalizumab (anti-IgE) que bloquea la acción de estas inmunoglobulinas y su capacidad para
unirse a sus receptores de alta afinidad.

4.4 MECANISMOS DE LA INMUNOTERAPIA CON ALÉRGENOS

Actualmente, las dos rutas principales de la AIT son la vía sublingual y la subcutánea; ambas pueden
considerarse una administración sistémica, en contraste con otras formas dirigidas a órganos que se
experimentaron previamente, como la inmunoterapia intranasal o bronquial, y se abandonaron
principalmente debido a sus efectos adversos.
Se ha demostrado que la inmunoterapia con alérgenos induce un cambio de respuesta inmune tipo 2 'clásica'
(caracterizada por citocinas como IL-4, IL-13 e IL-5, que inducen la producción de IgE específica para alérgenos)
a una respuesta de tipo 2 "modificada" caracterizada por la síntesis de anticuerpos IgG específicos
(principalmente IgG4), la cual está relacionada con un efecto de "bloqueo". Esto ocurre como resultado de
una inducción subyacente de respuestas reguladoras (principalmente Treg, pero también Breg), caracterizadas
por IL-10 y TFG-beta.

En la imagen anterior podemos ver un esquema de los mecanismos celulares de la inmunoterapia alergénica
específica. La tolerancia inmune que induce la absorción de alérgenos por las células dendríticas reguladoras
induce a las células Treg y Breg. La producción de IL-10 y TGF-b a partir de células Treg:

1. Suprime la proliferación de células TH2 y las citocinas TH2. La ausencia de citoquinas TH2 a su vez
disminuye la activación de basófilos y la actividad de mastocitos, eosinófilos e ILC2.
2. Induce la producción de IgG4 e IL-10 a partir de células B específicas de alérgenos.

Tanto la inmunoterapia subcutánea como la sublingual se han establecido como procedimientos viables y
seguros si se administran con los productos correctos.

Como hemos dicho previamente, la AIT podría prevenir la aparición de nuevas sensibilizaciones y la
manifestación de asma en pacientes con rinitis alérgica. La evidencia de esto se ha proporcionado en un
estudio de cohorte amplio, retrospectivo y de "vida real", utilizando datos de atención médica de rutina de
beneficiarios del Seguro Nacional de Salud de Alemania. La cohorte consistió en 118,754 pacientes con
rinoconjuntivitis alérgica, pero sin asma en el momento de la inclusión, que no habían recibido AIT antes. El
estudio reveló un riesgo significativamente menor de asma incidente durante 5 años en pacientes expuestos
a AIT en comparación con aquellos que no recibieron AIT (reducción del riesgo en un 40%).

4.4 AVANCES EN INMUNOTERAPIA

La inmunoterapia subcutánea convencional se asocia con algunas desventajas, como la necesidad de

inyecciones frecuentes durante un mínimo de 3 año y el riesgo de efectos adversos, incluida la anafilaxia
(mortal en algunos casos). La inmunoterapia sublingual se ha convertido en un enfoque alternativo y fácil de
usar, que permite la autoadministración en el hogar y al mismo tiempo reduce el riesgo de reacciones
sistémicas graves. Sin embargo, requiere una ingesta diaria de 3 años, desafiando la adherencia del paciente
al tratamiento. Como consecuencia, los nuevos enfoques de AIT están en constante desarrollo. Las estrategias
incluyen tanto vías alternativas de administración (incluidas intradérmicas, epicutáneas, intralifáticas) como
alteraciones de los alérgenos (incluidos los alergoides, los alérgenos recombinantes purificados y los péptidos
alergénicos).

• Administración intradérmica: Sin efectos beneficiosos sobre los síntomas alérgicos.

• Inmunoterapia con alérgenos epicutáneos:
o Dos estudios demostraron eficacia en la rinitis alérgica inducida por polen.
o Mejora no presente 1 año después de la supresión del tratamiento.
• AIT intralifático:
o Eficacia y seguridad establecidas en rinitis alérgica inducida por polen o gatos.
o Evaluación adicional si es necesaria la eficacia antes del uso clínico
• Péptidos de epítopos de células T:
o Buena tolerabilidad clínica en ensayos clínicos de fase I / IIa.
o Eficacia clínica inicial en comparación con placebo.
• Alergoides (alérgenos con baja capacidad para inducir reacciones alérgicas) combinados con adyuvantes
que sobreestimulan las CD, como el manano: Ensayos clínicos de fase III en curso.
4.5 TERAPIA INMUNOMODULADORA EN EL ASMA

Las estrategias con anticuerpos monoclonales para el tratamiento del asma bronquial se basan
predominantemente en el papel relevante del eosinófilo en la fisiopatología de la enfermedad. Por lo tanto,
los anticuerpos monoclonales generalmente están dirigidos a bloquear las citocinas relacionadas con la
génesis y la activación de los eosinófilos.

4.5.1 ANTICUERPOS MONOCLONALES ANT- IL-5 Y ANTI-IL-5Rα

IL-5 es una citocina homodimérica secretada predominantemente por células T, mastocitos, eosinófilos,
basófilos y las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) recientemente descritas. El IL-5R comprende una cadena
IL-5Rα, expresada selectivamente en eosinófilos y basófilos, y una cadena βc común, que comparte con los
receptores para IL-3 y GM-CSF. IL-5 ha sido reconocida durante mucho tiempo como la citocina más específica
del linaje de eosinófilos; Está muy involucrado en todas las etapas del desarrollo de estos, así como en muchos
aspectos de la patobiología de los eosinófilos, lo que lo convierte en un objetivo atractivo.

A pesar de la clara asociación de IL-5 y los eosinófilos con el asma, el desarrollo de terapias dirigidas por IL-5
ha resultado mucho más difícil de lo que se había previsto originalmente. Sin embargo, se ha demostrado en
vario estudios que los pacientes con asma grave tienen una marcada reducción en la inflamación eosinofílica
cuando se tratan con un anticuerpo monoclonal anti-IL-5.

El Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de la inmunoglobulina IgG1 / isotipo kappa. Un

gran ensayo clínico corroboró la eficacia del mepolizumab en pacientes con asma grave no controlada y
evidencia de inflamación eosinofílica (recuento de eosinófilos en sangre periférica de al menos 300 células /
μL). A pesar de su eficacia, no agota completamente los eosinófilos en la mucosa de las vías respiratorias de
pacientes asmáticos porque hay otros factores de supervivencia de eosinófilos, como GM-CSF, involucrados
en el tejido. Mepolizumab está indicado como un tratamiento adicional para el asma eosinofílica refractaria
severa en pacientes adultos.
Diseño de estudio:
El estudio del que hemos hablado es un estudio doble ciego con tres brazos de tratamiento:
• Uno que recibe mepolizumab vía iv. a dosis de 75 mg.
• Uno que recibe mepolizumab por vía subcutánea a dosis de 100 mg.
• Placebo

El estudio se crea con una visita inicial de screening donde se seleccionan pacientes con asma bronquial que
no responden al tratamiento convencional y que además tienen eosinofilia. Luego viene un período de “Run-
in” en el que los pacientes siguen con su tratamiento habitual. Más tarde, en una segunda visita, se aleatoriza
a estos pacientes para distribuirlos en uno de los tres grupos del estudio. A partir de este momento, comienzan
con el tratamiento y se realiza la evaluación de eficacia al cabo de 32 semanas.

Como vemos en el gráfico, en el grupo placebo hay un mayor número de exacerbaciones que con tratamiento
con mepolizumab. De hecho, con el tratamiento con Mepolizumab se reducen las exacerbaciones en un 70%.

Reslizumab es otro anticuerpo monoclonal anti-IL-5 humanizado del subtipo de inmunoglobulina IgG4 / kappa.
En un ensayo clínico se reconoció que reslizumab indujo una mejora significativa en el FEV1 en comparación
con el placebo y una reducción de las exacerbaciones de la enfermedad. En dos estudios posteriores
multicéntricos de Fase III, el reslizumab demostró mejoras en comparación con el placebo para las
exacerbaciones.
Por último, el Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG1 k) que se une con alta afinidad a
IL-5Rα y agota rápidamente los eosinófilos y basófilos. En un ensayo clínico, Benralizumab redujo la tasa de
exacerbación aguda en un 41% en comparación con placebo para pacientes con eosinófilos sanguíneos basales
≥ 300 células / μL, pero los pacientes sin eosinofilia no mostraron este mismo beneficio. Está en uso clínico en
España.

4.5.2 ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-IgE

Los alérgenos reconocidos por las células dendríticas conducen, entre otras cosas, a la producción de IgE. La
IgE se une al receptor de IgE de alta afinidad, FcεRI, expresado en basófilos y mastocitos. El entrecruzamiento
de IgE, tras la exposición posterior a alérgenos específicos, da como resultado la activación y degranulación
de basófilos y mastocitos y la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, prostanoides y peptidil
leucotrienos que pueden propagar la inflamación eosinofílica.

Omalizumab (Xolair®) es un anticuerpo monoclonal anti-IgE IgG1 humanizado que inhibe la unión de IgE a sus
receptores de baja y alta afinidad, CD23 y FcεRI, respectivamente. En pacientes con asma, disminuye las
concentraciones de IgE libre y regula a la baja la expresión de receptores de IgE de alta afinidad. En 2003, el
omalizumab se convirtió en el primer producto biológico aprobado para el tratamiento del asma, cuando se
aprobó para el tratamiento de pacientes con asma alérgica grave cuya enfermedad no se controla
adecuadamente con altas dosis de corticoides inhalados y agonistas beta2 inhalados de acción prolongada.

4.5.3 ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-CITOQUINAS

IL-13 es una citocina Th2 que mejora la producción de moco, la hiperplasia de células caliciformes, la
contracción de las células musculares lisas, la remodelación de las vías respiratorias, etc. Junto con IL-4, IL-13
genera conmutación de IgM a IgE. Los anticuerpos terapéuticos dirigidos contra IL-13 interfieren
específicamente con la actividad de IL-13, mientras que la inhibición de IL-4Rα antagoniza la actividad de IL-4
e IL-13 debido al uso de esta cadena de receptor por ambas citocinas.

Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 anti-IL-13 completamente humano que ha entrado en

ensayos clínicos de fase III en asma. Lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, IgG4, anti-IL-13
que se está estudiando también en ensayos clínicos de fase III en asma. En un ensayo clínico, los pacientes
asmáticos con periostina sérica alta (recordemos que la IL-13 provocaba liberación de periostina) tratados con
este anticuerpo mejoraron el FEV1 en un 8,2% y redujeron la tasa de exacerbaciones graves en un 67% frente
al placebo. Sin embargo, más tarde se suspendió el desarrollo de lebrikizumab en el asma debido a resultados
de eficacia desfavorables.
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano para la subunidad IL-4Rα y, por lo tanto,
bloquea la señalización de IL-4 e IL-13.

En un estudio de fase IIa, a los pacientes con:

- Asma persistente, de moderada a severa.

- Con eosinófilos en esputo ≥3% o eosinófilos en sangre periférica ≥300 / μL
- Tratados con dosis altas de corticoides inhalados/LABA (Long-Acting-Beta-Agonists)

Se les administraron dosis subcutáneas semanales de 300 mg de dupilumab durante 12 semanas. Después de
la semana 4, se suspendió la dosificación de LABA, y después de la semana 6, los corticoides. En comparación
con el placebo, el tratamiento con dupilumab resultó en una mejora en el FEV1 y en la calidad de vida, así
como una reducción significativa de las exacerbaciones. Los estudios de fase III han demostrado la eficacia y
seguridad de dupilumab en asma moderada y grave.

Resumen de los fármacos comentados hasta ahora:

- Frente a IL-9: MEDI-528.

- Frente a IL-5 en estadio III (presentado ya a las autoridades sanitarias europeas para registrarlo y
comercializarlo): Mepolizumab y Reslizumab.
- Frente a IL-4 o frente a receptores de IL-4: Pitakinra y Dupilumab.
- Frente a IL-13: Lebrikizumab (más desarrollado) y Anrukinzumab.

4.5.4 ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA LA LINFOPOYETINA ESTROMAL TÍMICA

La linfopoyetina estromal tímica (TSLP: thymic stromal lymphopoietin), la IL-33 y la IL-25 se han asociado con
la patogénesis del asma. La TSLP humana ejerce sus actividades biológicas al unirse a un complejo receptor de
alta afinidad compuesto por TSLPR y el receptor α-IL-7 (IL-7Rα). La TSLP humana (cargada positivamente) se
une a TSLPR (cargado negativamente) con alta afinidad. Entonces, IL-7Rα se une al complejo binario TSLP-
TSLPR. El complejo ternario, TSLP-TSLP-IL-7Rα, inicia la señalización en las células que coexpresan TSLPR e IL-
7Rα.

La TSLP se expresa predominantemente por células epiteliales pulmonares e intestinales, queratinocitos y por
células dendríticas (DC). La TSLP también puede ser producida por las células del músculo liso de las vías
respiratoria, mastocitos, monocitos, macrófagos y granulocitos. Como podemos ver en la imagen de abajo, las
células dendríticas activadas por la TSLP producen una polarización de las células T CD4 + hacia células Th2
(para la producción de IL-4, IL-5 e IL-13). La TSLP también se dirige a las células linfoides innatas del grupo 2
(ILC2) e impulsa el desarrollo de las células Th2. TSLP también activa a los eosinófilos humanos a través del
compromiso de TSLPR e IL-7Rα. El efecto potencial de TSLP en los basófilos sigue siendo controvertido.

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal anti-TSLP completamente humano. En pacientes con asma leve,
el tezepelumab atenuó la mayoría de las medidas de respuestas asmáticas tempranas y tardías inducidas por
alérgenos en un estudio de exposición a alérgenos.

En un ensayo aleatorizado de fase II, doble ciego, controlado con placebo, se evaluaron los efectos de tres
dosis subcutáneas (70 mg y 210 mg cada 4 semanas, o 280 mg cada 2 semanas) de tezepelumab, en
comparación con el placebo, en las exacerbaciones del asma en adultos con asma moderada a severa mal
controlada a pesar del uso combinado de LABA y corticoides inhalados. El objetivo se alcanzó para las tres
dosis de tezepelumab (bajo, medio y alto), con
reducciones en las tasas de exacerbación
anualizadas de 62%, 71% y 66%,
respectivamente. Es importante destacar que la
reducción de la tasa de exacerbación del asma se
produjo independientemente del recuento basal
de eosinófilos en sangre (es decir, <250
eosinófilos / μl frente a ≥ 250 eosinófilos / μl) y el
estado de Th2. Estos efectos se observaron poco
después del inicio del tratamiento y se
mantuvieron durante todo el ensayo.
4.5.5 FENOTIPOS DEL ASMA

Inicialmente se pensaba que tan solo había dos poblaciones de pacientes: unos con respuesta Th2 que
presentaban inflamación eosinofílica y otros con Th17 que generaban inflamación neutrofílica. El problema es
que hay pacientes que presentan una respuesta mixta con inflamación eosinofílica y neutrofílica por igual. En
estos pacientes, la misma célula T Helper es capaz de producir citoquinas Th2 y Th17. Esto se denomina
plasticidad.

Este proceso es dinámico, no podemos estar seguros de que, si hoy tenemos un patrón de respuesta Th2,
mañana no tendremos un patrón mixto o Th17.

4.5.6 ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA NEUTRÓFILOS

Se logró un éxito variable con ensayos clínicos que evaluaron compuestos dirigidos al eje de neutrófilos IL-17A
(tabla de abajo). Además, otros productos biológicos que se dirigen a vías inflamatorias no tipo 2, como el
anti-TNF, no han podido cumplir plenamente su promesa.
BLOQUEO DE LA RESPUESTA TH17

IL-17A, IL-17F e IL-17E (o IL-25) ejercen su efecto a través de IL-17R (receptor). El IL-17R funcional es un
complejo heterodimérico que constituye al menos la subunidad IL-17RA o IL-17RC. Dado el papel de IL-17A en
el reclutamiento de neutrófilos y la contractilidad y migración del músculo liso de las vías respiratorias, el
bloqueo de esta molécula es clave en pacientes asmáticos con respuesta predominante de neutrófilos. Un
estudio de fase II con Brodalumab (anticuerpo monoclonal anti-IL17RA) podría, sin embargo, no demostrar un
efecto del tratamiento.

En esta imagen se plantean diferentes opciones para el bloqueo de las acciones de los Th17:
• Bloqueo de los receptores de IL-17.
• Bloqueo de la IL-17 directamente.
• Bloquear la actividad de los linfocitos Th17 bloqueando las citocinas que los estimulan.

BLOQUEO DEL FACTOR DE NECROSIS ANTITUMORAL (TNF)

Se ha demostrado que la inhalación de TNF recombinante aumenta los neutrófilos del esputo e induce
hiperreactividad de las vías respiratorias en individuos humanos normales. Los pacientes con asma grave
muestran un aumento de los niveles de TNF en el lavado broncoalveolar (BAL) y las biopsias. Los primeros
estudios con etanercept, una proteína soluble que bloquea el receptor de TNF, demostraron un efecto
beneficioso sobre el control del asma, los parámetros de la función pulmonar y la calidad de vida. Sin embargo,
estos estudios se realizaron en un pequeño número de pacientes. Los estudios de seguimiento no solo con
etanercept sino también con golimumab (mAb anti-TNF) no pudieron confirmar estos resultados iniciales
prometedores.

BLOQUEO DE CXCR2

Los neutrófilos también pueden ser atacados directamente por los antagonistas del receptor CXCR2, el
receptor de alta afinidad de IL-8. Dos ensayos controlados con placebo y antagonistas de CXCR2 mostraron
reducciones dependientes de la dosis en los recuentos de neutrófilos en sangre. Sin embargo, estos estudios
no mostraron un mejor control del asma, función pulmonar o tasas reducidas de exacerbación. Además, el
uso de algunos de estos compuestos se asoció con una neutropenia significativa.