ORIGINALES INTRODUCCION A LA UTILIZACION DE LOS MODELOS DE MARKOV EN EL ANALISIS FARMAECONOMICO Rubio Terrés, C., Licenciado en Ciencias Bioldgicas, Especialista en Farmacologia, Diplomado en Farmacoeconomia, Gerente de Servicios Cientificos. Unidad de Farmacoeconomfa, Departamento de Servicios Cientificos, Division Cientifica. ‘Aventis Pharma, S. A. Madrid Palabras clave: Farmacoeconomia. Modelos de Markov. Mode- los estocasticos, Resumen: Ningun modelo farmacoecondmico es una repre- Sentaci6n perfecta de la realidad. Su validez de- pende de io razonables que sean las suposicio- hes tomadas y de su grado de aproximacion a la realidad. Los modelos de Markov son modelos estocéisticos que ayudan a modeiizar eventos sa- nitarios complejos, que pueden simplifcarse en ‘exceso con los modelos determintsticos. Can la modelizacion de Markov se intenta simular de luna manera mas «ealista» lo que ocurte en el [proceso de la enfermedad. Los procesos de Mar- kkov son especialmente ties para modelizar en. fermedades crénicas. Sin embargo, en algunas ‘ocasiones esie tipo de modelo puede ser inviable debido a la insuficiencia de los datos disponibles. INTRODUCTION TO THE USE OF MARKOV MODELS IN PHARMACOECONOMIC ANALYSIS. Key words: Pharmacceconomics. Markov models. Stochastic models. Summary: No pharmaaconomics modo! is a poriect repre sentation of realty. Its validity depend on how rea- sonable the assumptions are taken and their de- aree of closeness to realty. Markov models are stochaslics models which help to simplify com- lex sanitary events, that can be over simplified ‘with deterministic models. Correspondencia: Carlos Rubio Terrés, Virgen de Arénza- zu, 21. 28034 Madrid. E-mail: carlosrubio@ wanadoo es Fecha de recepci6n: 26-1-00. Farm Hosp 2000;24(4):241-247 With the Markov modelizating we try to simulate in a more sroalistic» way what it happens in the process of illness. The Markov processes are ‘Specialy usefull to make models of chronics nesses. However, sometimes this kind of models can be non viable, due to scarce avaliable data, Farm Hosp 2000;24(4):241-247 INTRODUCCION A LOS MODELOS __ FARMACOECONOMICOS DETERMINISTICOS Y ESTOCASTICOS Un modelo puede definirse como un esquema teéri- cco, generalmente en forma matemstica, de un sistema 0 dde'una realidad compleja que se elabora para facilitar su compreasién y el estudio de su comportamiento (1). Es decir, los modelos sirven para hacer simulsciones de realidades complejas como los procesos sanitarios. Un caso particular de éstos son ios modelos farmacoecond- micos, que pueden ser de gran complejidad, ya que uti- lizan los resultados de eficacia obienidos’a partir de otros modelos, como los ensayos elinicos 0 los meta- andlisis de éstos, asf como estimaciones relativas a 1a Drictica clinica, el consumo de recursos sanitarios y los costes relacionados (2) Estos modelos tienen como objetivo comparar a efi ciencia, entendida como el coste por unidad de efecti dad dle dos alterativas terapéuticas o preventivas, gene- ralmente férmacos, Debido a la necesidad de hacer esti- aciones, los modelos no tienen 1a misma validez que los ensayos clinicos de eficiencia, pero tienen Ia ventaja sobre éstos de ser menos costosos y de ejecucidn mas ripida G), ‘Deberfan utilizarse modelos preliminares en las fases tempranas del desarrollo de nuevos farmacos como ayu- da a las compaiifes farmacéuticas en la decisién de con- tinvar 0 interrumpir el desarrollo. Posteriormente, dis-2a C. Rubio Terrés- mtroduccin ata wilizacién de los modelos de Markov en el andlisisfarmacoeconémico poniendo de los primeros datos de eficacia obtenidos de los ensayos clinicos de fase Ill, deberian realizarse mo- delos de simulacién més maduros para ser incorporados al expediente de registro del medicamento, siendo as mismo de utilidad para la discusién del precio y Ia ne- gociacién del recmbolso del nucvo farmaco con las utoridades sanitarias (3). En la evaluacién econdmica de un proceso sanitario se consideran dos posibles modelos: las deterministicos ¥ los estocdsticos. Los modelos deterministicos se defi ‘nen como aquellos que computan las cantidades de in- terés (por ejemplo, el efecto del tratamiento, las proba- bilidades de supervivencia, el mimero de personas que termina en diferentes estados de salud) dinectamente mediante formulas algebraicas, sin utilizar técnicas de simulacién de eventos para modelizar el proceso (4). Es decir, en los modelos deterministicos se utiliza el mime- ro medio de eventos que se produce en la poblacidn, ya que se asuine que existe certidumbre en los datos dispo- nibles sobre los eventos sanitarios, Por ejemplo, sila ta- si anual de mortalidad especifica de una enfermedad es del 10%, se asume que exactamente el 10% de las per- sonas de una cohorte moritin por esa enfermedad cada aifo (5). Sin embargo, los modelos estocsticos para los procesos sanitarios son modelos probabiltsticos que, a diferencia de los deterministicos, utilizan la incertidum- bre como parte del célculo, por lo que se emplea la aleatorizacién para simular las probabitidades de distri- bbucién de los eventos que podrian darse por efecto del azar. Por ejemplo, para simular una probabilidad de morit del 3% en un determinado afio se simularia la his- toria de cada individu de la cohorte mediante el em- pileo de una tabla de ntimeros aleatorios que representa- Se una probabilidad de ocutrencia de los eventos entte | y 100, Este proceso se repite para cada individuo de ta Cohorte un elevado ntimero de veces, normalmente mi- les de veces, por lo que una vez Finaliza la simulacién se obtiene un valor medio que te6ricamente Se aproxi ‘maria al valor medio utifizado en los edleulos determi- nisticos (5). El modelo estocéstico més frecuentemente utilizado es el denominado modelo de Markov (6). Pero, ;quién fue Markov? Andrei Andreyevich Markov fue un mate- matico uso que nacié en Ryazan en 1856 y murié en Petrogrado (la actual San Petersburgo) en’ 1922. Fuc profesor en a universidad de esta ciudad desde 1886 y es reconocido en la actualidad principalmente por su es- tudio sobre las denominadas cadenas de Markov, que dio lugar posteriormente a la teoria de los procesos es- tocésticos (7. 8). El objetivo del presente trabajo es re- visar brevemente la utilidad de los modelos de Markov en el andlisis farmacoecondmico. MODELOS DE MARKOV: CONCEPTOS BASICOS En primer lugar debe quedar claro que ningsin moxe- lo es una representacién perfecta de Ia realidad. Su vali- ddez depende de lo razonables que sean las estimaciones Farm Hosp 2000;24(4);241-2 © suposiciones tomadas y de su grado de aproximacin ala realidad (5). Qué es un modelo de Markov? Un modelo de Markoy aplicado al campo sanitario puede definirse como un modelo estocdstico de una en- fermedad en el que se asume que el paciente se encuen- tra siempre en uno de un mimero finito de estados de salud (denominados estados de Markov), tos cuales de- ben ser exhaustivos (es decir, todos los posibles) y mu twamente excluyentes (un individu no puede estar en dos estados al mismo tiempo). Los estados pueden ser de dos tipos: absorbemtes (aquellos que no pueden abandonarse, siendo el més habitual y obvio el estado de «muerte>) y no absorbentes (cualquier estado desde el que se puede pasar a otro distinto). Los aconteci- mientos se modelizan como pasos © transiciones de lunos estados a otros que se producen en perfodos uni- formes de tiempo (que se denominan ciclos de Markov) y con una probabilidad de eransicién que depende del ‘estado en el que se encuentre el individuo en cada mo- mento (9-11). Los modelos de Markov pueden repre- sentarse gréficamente como una variante de los frbotes de decisién empleados en los modelos deterministicos, ‘como diagramas en cascada, o bien como un diagrama de influencias (8) (Figs. 1 A. B y C, respectivamente). ,Cuindo debe utili arse?, geon qué condiciones? Puede estar justificado utilizar un modelo de Markov ‘cuando se trata de eventos repetitivos, irreversible y de larga duracién (9). En caso de realizarse, las condi nes generales de los modelos de Markov son las si: uientes (8): — Sélo se permiten unas determinadas transiciones entre estados previamente establecidas. — La duracién de los ciclos de Markov, que es arbi- traria, debe ser constante a lo largo de la simula cién. — Cada paciente s6lo puede hacer una transicién en cada ciclo. — Todos los pacientes estan sometidos a las mismas probabitidades de transicién, ‘Ventajas e inconvenientes de los modelos de Markov Los modelos de Markov ayudan @ modelizar eventos sanitarios complejos que pueden simplificarse en exce- 30 con los modelos determinfsticos. Son especialmente tiles para modelizar enfermedades crénicas (12). La modelizacién de Markov intenta simular de una manera mas atealista» 10 que ocurre en el proceso de la enfer- medad. Sin embargo, en algunas ocasiones este tipo de modelo puede ser inviable debido a la insuficiencia de Jos datos disponibles. Por ejemplo, en modelos muy com-Rubio Terrés- Introduccion ata uilizcei6n de tos modelos de Markov en el anélisis farmacceconmico 248 Tae mame] 1 ates soho | Tes sda _,Eternedaa Jo Bin Taos wise j maaee Ses erase aes Figura 1.—Posibes representarionesgrificas de los modelos de Markov. ‘A: como drboles de devsion. B: como diagramas en cascada, ‘C:como diagramas de influencia, plejos puede ser dificil establecer la totalidad de las pro- babilidades de transicién entre los estados de salud (8). Por otra pate, en los modelos se hace una suposicin bas- tamte fuerte, la denominada suposicién markoviana. De acuerdo con éa el modelo carece de «memoriay y se asume ‘que conociendo tincamente el estado de salud presente de tn paciente es posible simular la evolucién futura del mismo: «5 decir, se asime que todos los pacientes que se encuentran en un estado de salud, en un momento concret, tienen el mismo pronéstico, independientemente de su estado previo. Por tanto, un paciente que pasa del estado «sanoe al de «en- enna tendria el mismo prondstico que otro paciente wen- fermo» que transcurrido el ciclo siouiese en el mismo estado de «enfermo». Esta suposicién del modelo no se ajusta es- trictamente a la realidad de numerosas enfermedades, por ko {que supone un inconvenient de los modelos de Markov (9). ‘Tipos de modelos de Markov Hay dos tipos de modelos de Markov: las denomina~ das cadenas de Markov, en las que las probabilidades de transicién permanecen constantes a lo largo de toda Ja simulacién, y aquellos en los que las probabilidades de transicién varian con el tiempo, denominados proce sos de Markoy. Las cadenas de Markov son aplicables a problemas sanitarios con un horizonte temporal corto, en los que existe la posibilidad de que las probabilida- des de transicién permanezcan constantes en dicho pe- rfodo, Sin embargo, en las enfermedades crénicas de larga duracién generalmente se produce con la edad un aumento de las tasas de morbilidad y mortalidad. Por ello en estos casos es preferible aplicar procesos de Markov. Fl problema es que en numerosas ocasiones no se dispone de tasas de morbilidad o mortalidad, por in- tervalos de edad, que scan fiables, motivo por el cual es dificil que a su ver lo sean las correspondientes proba- bilidades de transicidn (8, 9). Farm Hosp 2000;24(8):241-247 Pasos en la realizacién de un modelo de Markov Los pasos que deben darse para la elaboraciéa de un modelo de Markov son los siguientes (8, 9): — Definir los estados de salud. — Establecer las transiciones|permitidas entre los estados, — Definir la amplitud de los ciclos (meses, afos, ete) — Fijar las probabilidades de transicién entre los es- tados. — Determinar la utilidad y los costes de cada uno de los estado. — Resolver la simulacién determinada por el modelo, tética; la simulacidn de Monte Carlo, en la que se simu- 1a el seguimiento individual de un elevado niimero de pacientes (por ejemplo, 10.000), y, Finalmente, las ma- trices fundamentales, que slo pueden utilizarse para cadenas de Markov, ya que precisan probabilidades de twansicidn constantes En los dos ejemplos siguientes se revisan los aspec- tos bdsicos de la simulacién de una cohorte de pacientes para cadenas y procesos de Markov, respectivamente, CADENAS DE MARKOV: EJEMPLO TEORICO Se plantea un ejemplo teérico muy simple de cadena de Markov. Se compara la eficiencia de dos estrategias 0 al- temativas: edministrar 0 no una vacuna, que previene Ia aparicidn de una enfermedad que puede ser mortal. Hay tres estados posibles: salud, enfermedad y muerte. Todos Jos individuos de una coborte hipotética comenzarian la ‘cadena en el estado «salud>. Las transiciones permitidas a partir del estado inicial serian tres: seguir con salud, en- fermar © mori; un paciente enfermo podria a su vez se-2d C Rubio Terrés -Introduecién ata wilizacién de tas modelos de Markov en el andlistsfarmacoeconémico ‘guir enfermo 0 morir, y finalmente, la muerte seria et es- tado absorbente. Todos los individuos terminarfan mur riendo si transcurtiese el tiempo suficiente (8) (Fig. 2) La amplitud del ciclo de Markov debe ajustarse a la ‘evolucién y a los eambios naturales de la enfermedad de que se trate, En el ejemplo consideramos que los pa- cientes tienen probabilidades de transitar entre los esta- dos una ver cada aio. El mimero de ciclos de la simulacién también debe fijarse de acuerdo con la evolucién natural de la enfer- medad y la expectativa de vida de los pacientes afecta- dos. En nuestro ejemplo queremos saber qué ocurriria después de cinco ciclos de Markov, es decir, cinco atios después de la vacunaci6n o de no vacunar (8). Las transiciones se producirian de acuerdo con pro- babilidades constantes en todos los ciclos. Estas se indi- can en la tabla 1, tanto para pacientes vacunados como para pacientes no vacunados. Asimismo se representan ‘en el itbol de Markov, segin la figura 2. Los pacientes vacunados tendrian una mayor probabilidad de perma- necer sanos, por tanto una menor probabilidad de enfer- ‘mar y de morir que los pacientes no vacunados. Las probabilidades anusles de transicién de Markov deben calcularse con la formula: pel-e" siendo p, la probabilidad de tansicién y rf Ia tasa de ocurrencia anual del evento, en tanto por ciento. Salud 08 \Vacunados Eterna ee 08 ued ae Pacientes Figura 2.—Ejemplo we6rico de cadena de Markov (vacunacice), Farm Hosp 2000;24(4):241-247 Tabla 1. Probabilidades de transicidn del ejemplo de cadena de Markov Hasta ‘Salud Enfermedad Muerte ‘Con vacunacién — Desde: + Salud. 06 02 + Enfermedad 0 06 + Muene 0 a ‘Sin vacunaetn — Desde: + Salud oa 03 + Eniermedad 0 06 FE MVeRE ne 0 ° De acuerdo con Las probablidades de transicién ast establecidas, la evolucién de una cohone de individu, vvacunados © no vacunados, se indica en la tabla 2. Ai cabo de cinco aos en la cohorte de 1.000 individuos vvacunados habria 68 pacientes sanos mas y se habrfan evitado 95 muertes en comparacién con 1a cohorte de no vacunados. Para ilustrar el ejemplo se supone que los estados de salud tendrfan Tos costes (en unidades monetarias, UM) ¥ las utilidades (como afios de vida ajustados por cali- ad, AVAC) siguientes: — Salud: 1.000 UM y 1 AVAC. — Enfermedad: 100.000 UM y 0,7 AVAC. — Muerte: 500 UM y 0 AVAC. De acuerdo eon estos valores, los costes incrementa- les, las utlidades incrementales y el anélisis coste-utili- dad (que se obtendrian del «plegado» del drbol de deci- siones, consistente en multiplcar Tos costs y/o las wil ‘Tabla 2, Simulacién de una cohorte para el modelo tat de una cadena de Maron Fad esate Cie __Fseie tet __ay ) Salud Enfermedad Muerte Vicumdbs 9 1000-00 1.00 1 e002 200 100 2 So 3 ity ttm 3 ite ie Ses tm 2 i iS am tom 3 te tio TS to oven. 9 at oO. tu 1 00 act 300 1800 2 te S030 to 3 Gos toe ta a ie fb tom 3 infor Basta© Rubio Terrés-Introduecién ata tlizacién de los modelos de Markov en el andliss farmacoeconimico 245 Tabla 3. Resultados del ejemplo de anslisis farmacoeconémico, iustrativo de una cadena de Markov Costes (Mp Utilidades Estrategia iavacs (UMAAVAG) Vacuracién . 624625 2,374 263.156 No vacunacién .. 624.208 1:540 405.216 Diferencia 417 0834 142.060 A, coste-utilidad La estrategia de vacuna domi incremental ‘ala estategia de no vactnar dades de cada rama del drbol por las correspondientes probabilidades de transicién) se expresan cn la tabla 3. En este ejemplo no seria necesario efectuar el andlisis coste-utilidad incremental (coste incremental/tilidad incremental), ya que la alternativa de vacunar seria mas efectiva (con una diferencia a su favor de 0,834 AVAC) € igualmente costosa que la de no vacunar, por lo que, expresado en la terminologia farmacoeconémica. la pri- ‘mera altenativa dominaria a la segunda (tabla 3). PROCESOS DE MARKOV: EJEMPLO SOBRE LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Como se dijo anteriormente, los procesos de Markov son aquellos en los que las probabilidades de transicién varian con el tiempo. Como ejemplo de esta metodolo- fa se plantea un modelo farmacoeconémico de la tera- pia hormonal sustitutiva (THS) con estrgenos mas pro- gestigenos de las mujeres postmenopéusicas no histe- Tectomizadas, comparindola con Ia actitud de no tratarlas. Debido al carécter estocastico de las compli- Caciones patol6gicas de la menopausia —son estados de salud como las fracturas de cadera (FC), la cardiopatia isquémica (CD, los accidentes cerebrovasculares (ACV) © el céncer de mama (CM) que se producen sleatoria~ mente durante periodos prolongados de tiempo—, la historia natural de las mujeres menopausicas se presta @ Ja modelizacién mediante un proceso de Markov. Ade- ms de las complicaciones indicadas, también deberian considerarse los siguientes estados: secuelas de la FC (secuelas 1), secuelas de la CI (secuelas 2), secuelas del ACY (secuelas 3), volver a tener buena salud una vez superada una complicacién o una secuela (salud 2) y, por supvesto, el estado de «salud» inicial (definido co- mo Ia ausencia de complicaciones patologicas) y la muerte. El paso 0 transicién de un estado a otro ocurrinfa al final de periodos discretos de tiempo (ciclos de Mar- ov), que debido a la historia de la enfermedad podrian set de um afio de duracién. Las transiciones permitidas entre los estados se representan en la figura 3. Se asumirfa que toda la cohorte de mujeres esté sana inicialmente, es decir, a los cincuenta afios de edad, y que a partir de entonces las mujeres empiezan a transi- tar a los otros estados, de acuerdo con unas probebili- Farm Hosp 2000;24(4):241-247 Salud Fractura de cadera ‘Cardiopaiaisquémica 7 ‘Accidente cerebrovascular (Cancer de mama Muerte Fracture Secuelae | 4 cadora ‘Salud 2 0 ‘Muerte Secuelas 2 carsopata fsquemca [Saha 0 Tuono Secuetas 3 Accidente cerebrovascular [Salud 2 : 0 ‘Muerte Cancoe Salud 2 io mama 0 Muerte Socuelas 1 ‘Salud 2 Fraclura de cadera [Seouetas| | Carciopatia isquémica o ‘Accidenta cerebrovascular Gincer de mame Muerte [vere Secvelas 2 'Salud2 x Fracura de cadera |Secusles2 _{Cardiopatiaisquémica (0 [Accidente corebrovasclar ‘Cancer de mama Muerte : Secuelas 3 Sed 2 Fracture de cadre |secueass | Carsapatia isquémica © Taccidentecorebrovascular Cancer de mama Muerte ‘Salud 2 Fractura de cadera Carcopatiaisquémica : pee —paccidente corebrovasoular ‘Cancer de mama | Cancerdemama ‘Muerte ° a Figura 3.—Ejemplo tedrico de proceso de Markov (terapia hor- ‘monal sutitutiva). Salud Ta Muerte yer moncpsusica| THSono ‘ralamiato6 ©. Rubio Terrés-Introduectén ata uilleacin de tos modelos de Markov en el andlissfarmaccecondmica Tabla 4, Suposiciones estindares acerca del riesgo de padecer compliaciones después del tratamiento durante quince afios. ‘de mujeres de cineuenta afios de edad con titero, con terapia hormonal sustitutiva (THS), con estrégenos mis progestigenos expresados como rlesgos re i ‘dad en aftos de las mujeres dela cohorte 50-84 35:59 60-64 65.69 70-74 0s (RR) 75-19 S084 85-89 90.94 95-99 Fractura de cadera Cardiopatfaisquemica Enfermedad cerebrovascular ‘Céneer de mama dades de transicién, Estas se establecerfan, por interva- los de edad, a partir de los riesgos relativos de padecer ‘complicaciones (9). Debido a la carencia de estudios epidemiolégicos realizados en la poblaciGn espafiola podria asumirse que los riesgos de las complicaciones de la menopausia en Espaita serfan similares a los esti- mados en otros pafses de nuestro entomo (13, 14), con- siderando que la duraci6n del tratamiento horizonte temporal) cs de quince aitos y que los beneficios u ‘otros efectos de Ia THS se prolongan durante un periodo adicional igual al del tratamiento (13, 15, 16) (bla 4). En Ia tabla 5 se recogen las probabilidades de transi- ign desde el estado de salud con o sin THS. ‘A cada estado de salud deberfa asignarsele un coste y una utilidad anuales (es decir, por ciclo) obtenidos, res- pectivamente, a partir de los correspondientes costes de los grupos relacionados por el diagnéstico (GRD) y de las apreciacioncs de los pacientes o de un panel de ex- pertos en la menopau Considerando una cohorte hipotética de mujeres postmenopdusicas, a partir de los cincuenta afios de edad, las probabilidades de transicién desde el estado de «salud», estimadas para intervalos de edad de cinco altos. se recogen en ta tabla 4. La forma de resolucién de los procesos de Markov es similar ala de las cadenas de Markov. Sin embargo, las probabilidades de transicién variables complican consi- derablemente los cileulos, por lo que es conveniente efectuarlos mediante el manejo de programas estadis- ticos. ‘Tabla 5, Probabilidades de transicién (de estar en cada estado de salud) un afio después de comenzar en el estado «salud> ee Salud FC Estado de salud un alo despucs de comenzaren el esta salud cr acyt cue Muerte Sin THS 099385 99083 0.98900 98109 097481 0.94008 piste, 0.01491 0.02077 0.99882 099092 0.98931 098327 097683 0194946 0.92708 0.01491 0.89208 0.02077 0,888: 0.02496 088665 0402652 0.0012: 0.00194 0.00312 0,00530 o.01011 0.02886 008131 i 007073 01464 100183 0.07073 o01464 0.07073 600127 0,00203 0,00319 6.00490 0.90963 0.02527 o03712 0.06630 0,06608 406604 0.00059 0.00170 0.00159 000392 0.00418 0.01173 901173 01173 001173 001173 FO actura decade. Cl ardiopataiguémnics. ACV: acidemte cerebrovascular, CM: ede de mama Farm Hosp 2000;24(4):241-247. Rubio Terrés-Inroduccion ata utlizacin de los modelas de Markow en el andlisisfarmacoeconamico 27 BIBLIOGRAFIA 1 2 Real Academia Espafiola. Diccionario de Ia lengua cespaftola, Madrid: Espasa-Calpe, SA; 1992. ‘Milne RJ. Pharmacoeconomic models in disease ma- agement. A. guide for the novice or the perplexed. Dis Manage Health Outcomes Res 1998:4:119-34, Rubio Terrés C. Pharmacoeconomic analysis in new drug development: a pragmatic approach to effi ciency studies. Clin Research & Reg Affairs 1998: 15:200-23, Gold MR, Siegel JA, Russell LB, Weinstein MC, eds. Costeffectiveness in health and medicine. Ox: ford: Oxford University Press; 1996. Mandelblatt JS, Fryback DG, Weinstein MC, Russell LB, Gold MR, Hadorn DC. Assessing the effective ness of health interventions. En: Gold MR, Siegel JA, Russell LB, Weinstein MC, eds. Costeffectiveness in health and medicine. Oxford: Oxford University Press; 1996;135-75. Hazen GB. Stochastic trees: a new technique for tem- poral medical decision making. Med Decis Making 1992:12:163-78, ‘Makov AA. En: URL. hupvonw-groupsdes st andacukl history/Mathematicians/Markov-html (1998). Rubio Terrés C. Los modelos de Markov en el andli- sis farmacogconémico. Fn: Wyeth-Lederle, Curso avan- Farm Hosp 2000;24(4):241-247 zado de farmacoeconomia, Avila, 28 al 31 de octubre de 1998, Beck JR, Pauker SG. The Markov process in medical prognosis. Med Decis Making 1983:3:419-58, Latour J. Anslisis de decisiones. Quaderns de salut publica y administracié de serveis de salut, 12. Va- Teneia: Institut Valencia en Salut Pablica; 1997. Naimark D, Krahn MD, Naglie G, Redelmeier DA, Detsky AS. Primer on medical decision analysis: part S Working with Markov processes. Med Decis Making 1997:17:152-9, Briggs A, Sculpher M. An introduction to Markov ‘modelling for economic evaluation, Pharmacoecono- mies 1998;13:397-409, Daly E, Roche M, Barlow D, et al. HRT: an analysis of benefit, risks and costs. Br Med Bull 199 368-400, ‘Tosteson ANA, Weinstein MC. Costeffectiveness of hormone replacement therapy after the menopause, Bailligre's Clin Obstet Gynaecol 1991;5:943-59. ‘Tosteson ANA, Rosenthal Dl, Melton J, etal. Cast-ef- fectiveness of screening perimenopausal white women for osteoporosis: bone densitometry and hormone re- placement therapy. Ann Intem Med 1990;113:594-608, Torgerson DJ, Reid DM. The economies af osteopo- rosis and its prevention. Pharmacoeconomics 1997; 11:126-38,