INSTITUTO UNIVERSITARIO DE

CIENCIAS DE LA SALUD
FUNDACIÓN HÉCTOR A. BARCELÓ
FACULTAD DE MEDICINA

Guía de Genética
Herencia Ligada al Sexo
Hemofilia – Daltonismo – Enfermedad de
Duchenne

Cátedra Histología Embriología y Genética

Revisión 2023
Equipo Docente Genética
 HEMOFILIA

Definición
La hemofilia, enfermedad hereditaria ligada al sexo, es la coagulopatía congénita severa
más común, afectando aproximadamente a 1- 2 de cada 10000 varones en todas las
poblaciones humanas Es un trastorno en el mecanismo de la coagulación de la sangre
originado por un defecto en algunos de los factores proteicos que intervienen en la
cascada de la coagulación.

La hemofilia es el clásico ejemplo de un patrón hereditario recesivo ligado al sexo.

Está casi exclusivamente limitada a la población masculina Se han reportado algunos
casos de hemofilia en mujeres homocigotas (por isodisomía o como fruto de unión
consanguínea) o dobles heterocigotas (cuando ambos alelos del par X están afectados
por distintas mutaciones). En todos los casos publicados las mujeres homocigotas con
hemofilia no presentaron mayor severidad clínica que los varones hemicigotas.
Existen tres variantes de la enfermedad, que se denominan Hemofilia A, Hemofilia B y
Hemofilia C, siendo esta última de alta prevalencia en las personas de origen judío
askenazi y extremadamente rara en la población en general.
Características de la herencia recesiva ligada a X
• La incidencia del rasgo es mucho mayor en los hombres que en las mujeres.
• Las mujeres heterocigotas no suelen presentar afectación, pero algunas expresan la
enfermedad con una intensidad variable, determinada según el patrón de inactivación
X.
• Un hombre afectado transmite el gen responsable de la enfermedad a todas sus hijas.
Cada hijo de cada hija tiene una probabilidad del 50% de heredarlo.
• El alelo mutante no se transmite generalmente nunca de manera directa desde un
padre a su hijo de sexo masculino, pero los hombres afectados lo transmiten a todas
sus hijas.
• El alelo mutante se puede transmitir a través de una serie de mujeres portadoras; en
estos casos, los hombres afectados de un grupo familiar están relacionados a través de
las mujeres.
• Una proporción significativa de casos aislados se debe a mutaciones nuevas

Etiología
Es un defecto genético asociado al cromosoma X, que se transmite por un patrón de
herencia recesiva.
En el caso de la hemofilia A existe un déficit en el factor VIII de la coagulación y
corresponde aproximadamente al 85 % de los casos de la enfermedad, el gen se
encuentra en Xq28. Se observa en 1 cada 10.000 RNV.
La hemofilia B se origina por un déficit del factor IX de la coagulación y representa el 15
% de los casos, el gen mapea en Xq27.1 - q27.2. Se observa en 1 cada 30.000 RNV.
La hemofilia C se debe a un déficit del factor XI de la coagulación y es rara de observar
en la población general, observándose en un 10 % de la población de origen judío
askenazi. Esta variante es de herencia autosómica recesiva.
En un tercio de los casos de hemofilia no hay antecedentes familiares son mutaciones
de novo.La mayoría de las mutaciones que ocurren en la hemofilia se producen durante
la espermatogénesis masculina,la edad de los padres no constituye un factor de riesgo
para mutaciones nuevas

Los pacientes con Hemofilia A pueden presentar diferente severidad clínica de la

enfermedad según el nivel plasmático de Factor VIII que poseen.
CLASIFICACION SEGÚN CANTIDAD DE FVIII
.- Hemofilia grave: <0.01 Ul/ml (< 1% del nivel normal)
.- Hemofilia moderada:0.01 - 0.05 Ul/ml (1%-5% del nivel normal)
.- Hemofilia leve: >0.05-<0.40 Ul/ml (>5%-<40% del nivel normal)

Donde el nivel normal corresponde a 1 Ul/ml (100%)

El FVIII es sintetizado en hepatocitos y células endoteliales como una proteína de

cadena única con una secuencia líder (péptido señal) hidrofóbica N-terminal de 19
aminoácidos (Aa) seguida por 2332 Aá que constituyen la proteína secretada

Fisiopatología
El signo más frecuente son las hemartrosis, o sea la presencia de un derrame sanguíneo
en el líquido sinovial, que con la repetición de lesiones puede ocasionar destrucción de
la sinovial y reducción de la función articular. Estos episodios suelen ser muy dolorosos
y se ven con mayor frecuencia en tobillos, rodillas, caderas y codos.
Las hemorragias intracraneales representan una causa frecuente de muerte. También
se observan con frecuencia hematomas en la piel y heridas con hemorragias
abundantes y que no se detienen espontáneamente.

Cuadros clínicos más importantes

 Aparición de equímosis con facilidad sangrado prolongado tras pequeños cortes.
 Sangrado por mucosas: epistaxis
 Gingivorragias y menorragias
 Sangrado tras cirugía o traumatismos.
 Artropatía:
 Hemartrosis
 Sinovitis
 Hematoma intramuscular
 Hemorragia cerebral (neonatos)

Diagnóstico
El diagnóstico de Hemofilia, del tipo y su nivel de gravedad se hace mediante la Historia
clínica y análisis de sangre. Se realizan pruebas de Coagulación (Coagulograma) y
medición de los Porcentajes de los diferentes Factores de Coagulación.
El objetivo es establecer la severidad de la enfermedad y decidir el tratamiento más
adecuado a seguir por el paciente.
-Estudio básico de coagulación:
Tiempo de protrombina (TP)
Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT)
Tiempo de Trombina
Recuento de plaquetas

El paciente con Hemofilia posee Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT)

alargado.
El recuento plaquetario es normal.

-Cuantificación Factores coagulación vía intrínseca: XII, XI, IX y VIII, Factor Von
Willebrand
-Diagnóstico molecular: Constituye el método para identificar la mutación responsable
de la hemofilia y es el método recomendado para detección de portadoras.

Tratamiento. Pronóstico
Si bien la enfermedad no tiene cura, los pacientes se tratan mediante la administración
intravenosa del factor faltante en cada caso: VIII en la hemofilia A, IX en la B y XI en la
C.
Hoy en día la supervivencia de un paciente con hemofilia es alta, gracias al suministro
por vía intravenosa del factor antihemofílico. Las personas que padecen esta
enfermedad pueden llevar una vida completamente normal con un tratamiento
adecuado.
Hasta la década del ’60, la expectativa de vida de estos pacientes no superaba los 20
años. Para los ’70 y gracias a la administración de plasma de donantes, este número
ascendió hasta los 68 años, viéndose un brusco descenso hasta los 50 años en la
década de los ’80 como consecuencia de que el plasma podía estar infectado por virus
como el HIV o el de las hepatitis B o C. Desde los ’90 se dispone de factores obtenidos
in Vitro a partir de la clonación del gen de cada uno de ellos.

Hacia la terapia génica

Este nuevo aporte de la ingeniería genética ofrecería una posibilidad de tratamiento para
la hemofilia que, potencialmente, podría liberar a los pacientes de los actuales
regímenes de inyección intravenosa regular de proteínas y del riesgo de infección por
virus. Sin embargo, a pesar de que la terapia génica resulta muy atractiva para médicos
y pacientes, en la práctica los experimentos de nivel pre-clínico en modelos animales
sugieren que es difícil obtener niveles terapéuticos adecuados del FVIII o FIX por largos
períodos de tiempo. Los progresos que se han hecho en estos estudios pre-clínicos
resultan más alentadores para HemB que para HemA, quizás reflejando el mayor
tamaño y complejidad funcional y estructural del FVIII sobre el FIX.

Reseña Histórica
La Reina Victoria I de Inglaterra (1819-1901) debe su apodo "la abuela de Europa"
gracias a los vínculos generados con las familias reales de Europa. También es
conocida por ser portadora del gen de Hemofilia. Se casó con su primo el príncipe Albert,
y juntos tuvieron 9 hijos y 42 nietos. Victoria y Albert no presentaban problemas de salud,
pero muchos de sus nietos y bisnietos varones fallecían a edades muy tempranas por
hemorragias de diferentes causas (cerebral, abdominal, etc). Una de las hijas de la reina
Victoria I fue la princesa Alicia, portadora del mismo gen. Esta última tuvo una hija
llamada Alejandra, quien se casó con el último Zar de Rusia, Nicolas II. Los monarcas
rusos tuvieron hijas mujeres sanas y un hijo varón, Alexei, único heredero al trono, con
hemofilia. El pequeño príncipe presentaba en su historia clínica hemartrosis
(hemorragias en articulaciones - codos rodillas), artralgias, y sangrados espontáneos en
piel. En forma preventiva le indicaban AAS (ácido acetilsalicílico) para las artralgias, le
prohibían juegos brutos con otros niños, cabalgatas y paseos en bicicleta.
DALTONISMO
Definición
Es un defecto genético que ocasiona dificultad para distinguir uno o varios colores o en
ocasiones ceguera a los mismos. Se observa en un 2 % de varones y un 0,5 % de
mujeres. La gran mayoría de estos pacientes son dicrómatas, lo que significa que
poseen dificultad para distinguir uno de los colores primarios. El daltonismo
monocromático (visión de un solo color) o acromático (visión en blanco y negro) se
observa en 1 cada 100.000 personas.
Nuestro sistema de visión de colores es tricromático, simplificándose en un sistema
con tres variables cromáticas: azul, verde, y rojo,
La visión humana depende de un sistema de células fotorreceptoras retinianas: conos y
bastones.
Hay tres clases de conos. Cada una de ellos contiene un pigmento fotosensible distinto.
Los tres pigmentos tienen su capacidad máxima de absorción hacia los 430, 530 y 560
nanómetros de longitud de onda, respectivamente. Por eso se los suele llamar "azules",
"verdes" y "rojos.
Los pigmentos de color rojo y verde están codificados por el cromosoma X
el pigmento azul por el cromosoma 7

Etiología
Es un trastorno genético de herencia recesiva, ligada al cromosoma X, por lo que se
aplican los mismos conceptos que para la hemofilia, esto es: en general los varones
padecen la enfermedad que heredan de sus madres que son portadoras sanas; la
incidencia en mujeres es muy baja.

Fisiopatología
La forma más frecuente es la visión dicromática, o sea la incapacidad para distinguir
uno de los tres colores primarios de la óptica.
Se denomina protanomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir
el color rojo y protanopía, cuando se es ciego al rojo; estas dos son las formas más
frecuentes de daltonismo.
Se denomina deuteranomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir
el color verde y deuteranopía, cuando se es ciego al verde; estas dos formas son menos
frecuentes que la anterior.
Se denomina tritanomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir el
color azul y tritanopía, cuando se es ciego al azul; siendo estas dos formas muy
infrecuentes.
Diagnóstico
El procedimiento más empleado para el diagnóstico, aunque no el único, son las cartas
de Ishihara. Consiste en una serie de 38 láminas en las que es preciso identificar un
número que se encuentra insertado en la misma.

Otro método es el Test de Farnsworth que está constituido por un conjunto de fichas
coloreadas que se diferencian por su tonalidad y están numeradas en el reverso. El
paciente debe ordenarlas según la graduación del color.
El anomaloscopio es un aparato que utiliza colores espectrales obtenidos mediante
prismas que descomponen la luz blanca. El paciente debe comparar diversos tonos. Se
trata de un dispositivo muy preciso que permite apreciar si existe déficit en la visión del
color y su gravedad, es el único método que hace posible distinguir a un dicrómata de
un tricrómata anómalo. Sin embargo su empleo está limitado por su coste y no está
disponible en muchos gabinetes de exploración.

Tratamiento
Esta enfermedad no tiene tratamiento alguno.
 Distrofia muscular de Duchenne (DMD)

La distrofia muscular, definida como debilidad y pérdida musculares progresivas, tiene

decenas de formas diferentes. De ellas, la distrofia muscular de Duchenne (DMD),
Afecta aproximadamente a 1 de cada 4.000 varones, una cifra de prevalencia similar
en todos los grupos étnicos estudiados hasta la fecha.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una miopatía progresiva causada por
mutaciones en el gen DMD. ligada al cromosoma X, por lo tanto su patrón hereditario
es recesivo ligado al sexo. El gen DMD codifica la molécula proteica denominada
distrofina-
El gen DMD abarca aproximadamente 2,5 Mb de DNA, lo que lo convierte, de lejos, en
el gen más grande conocido en los seres humanos. Contiene 79 exones que producen
un transcrito de RNAm de 14 kb. Por causa del gran tamaño de este gen, la transcripción
de una molécula de RNAm puede llevar nada menos que 24 horas. El producto
proteínico, denominado distrofina, era desconocido antes de la identificación de DMD.
El gran tamaño del gen DMD ayuda a explicar su elevada tasa de mutación, una elevada
tasa de mutación de novo en la línea germinal

El gen DMD de longitud completa de apróx. 2,4 Mb contiene ocho promotores y 79

exones. Tres promotores corriente arriba (Dp427b, Dp427m y Dp427p) producen el
ADN complementario al ARNm de longitud completa de ~11,4 kb y la proteína distrofina
de longitud completa de 427 kDa

Proteina Distrofina normal

La distrofina sólo representa en torno al 0,002% de la masa proteica de una célula
muscular estriada y está situada en el lado citoplásmico de la membrana celular. Su
extremo aminoterminal se une a la F-actina (ABD), una proteína citoesquelética clave.
El extremo carboxilo (CT) de la distrofina se une a un complejo de glucoproteínas
denominado complejo distroglucano-sarcoglucano, que cubre la membrana celular y se
une a proteínas extracelulares.

Así, la distrofina enlaza estos dos componentes celulares y desempeña un papel

fundamental en el mantenimiento de la integridad estructural de la célula muscular. Sin
distrofina, las células musculares del paciente con DMD mueren de manera gradual a
medida que se ven sometidas a tensión por las contracciones musculares.
Genética
Se han encontrado miles de mutaciones diferentes en DMD en pacientes
con. Aproximadamente el 60-70% de las mutaciones en pacientes con DMD son
deleciones, el 5-15% son duplicaciones y el 20% son mutaciones puntuales, pequeñas
deleciones o inserciones Las deleciones y duplicaciones se agrupan en regiones de
puntos críticos en DMD , que se encuentran en los exones 45–55 y 3–9 (puntos
calientes CpG)
En DMD, las mutaciones de cambio de marco (eliminaciones o duplicaciones que
implican una cantidad de nucleótidos no divisible por tres) o las mutaciones sin sentido
(una mutación puntual en la que el código de un codón para un aminoácido se cambia
a un codón de parada) causan el truncamiento prematuro de la traducción de la proteína,
lo que lleva a una distrofina no funcional e inestable. Este gen también sufre de grandes
hasta pequeñas delecciones
Todo lo anterior indica que hay una gran heterogeneidad alélica, y por lo tanto una gran
variabilidad fenotípica
Distrofina trunca sin su extremo C-terminal,no se une al complejo distroglucano-
sarcoglucano

FISIOPATOLOGIA
Los síntomas de la DMD suelen ser evidentes antes de los 5 años, momento en que los
padres empiezan a advertir una torpeza y debilidad muscular inusuales. En las primeras
etapas de la enfermedad es habitual la pseudohipertrofia de las pantorrillas, provocada
por la infiltración de grasa y tejido conectivo en el muslo, que reemplaza células
musculares muertas

Hacia los 5 años , la mayoría de los pacientes utilizan la maniobra de Gowers para
incorporarse
Con el tiempo, el músculo esquelético se degenera y la mayoría de los pacientes con
DMD están confinados a una silla de ruedas a los 11 años de edad. La musculatura
cardíaca y respiratoria se deteriora y normal-mente la muerte se produce por
insuficiencia respiratoria o cardíaca. La supervivencia después de los 25 años es
infrecuente; poco puede hacerse para alterar el curso definitivo de la enfermedad.
Cerca del 95% de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne tiene algún grado
de comprometimiento cardíaco (miocardiopatía dilatada, anormalidades
electrocardiográficas o ambas cosas), y el 84% presenta afectación cardiaca a la
autopsia.
En casi el 50% de los pacientes se desarrolla alguna insuficiencia cardíaca. En raras
ocasiones, la primera queja del paciente es el fallo cardíaco. Aunque la distrofina
también está presente en los músculos lisos, son raras las complicaciones derivadas de
esta afectación. Entre ellas puede haber dilatación gástrica, íleo y parálisis vesical.
Los pacientes con distrofia muscular de Duchenne tienen un cociente de inteligencia
promedio inferior al estándar, y casi un tercio presenta algún grado de retraso mental.
HISTOLOGIA
Tinción transversal de músculo sano (paneles a – d ) y músculo esquelético de un
paciente con distrofia muscular de Duchenne (DMD; paneles e – h ).
La tinción con hematoxilina y eosina (HE) muestra miofibras nucleadas centralmente,
infiltración de células inflamatorias, tamaño variable de miofibras y depósito de tejido
conjuntivo endomisio y perimisio (paneles a y e ).
La tinción con tricrómico de Masson (MT) muestra un aumento de la fibrosis (tinción
azul) en un paciente con DMD en comparación con el músculo sano (paneles b y f ).
El etiquetado de distrofina y laminina por inmunofluorescencia muestra una falta de
distrofina en un paciente con DMD en comparación con el músculo sano (panelesc y g )
y variación en el tamaño de las miofibras en el músculo DMD (paneles d y h ).
Diagnóstico
Debe sospecharse DMD en varones jóvenes (de 2 a 4 años de edad) que presenten
eventos motores retrasados, debilidad muscular, pantorrillas hipertróficas y el signo de
Gowers (cuando los pacientes usan las manos para "caminar" sobre las extremidades
inferiores cuando se levantan de la cama). piso para compensar la debilidad en la parte
superior de la pierna y los músculos de la cadera). Como se mencionó anteriormente, el
30 % de los pacientes con DMD tienen deterioro cognitivo en el momento de la
presentación y el retraso del habla es común; por lo tanto, estos hallazgos también
deben hacer sospechar DMD .
Teniendo en cuenta que a medida que las células musculares mueren, la enzima
creatincinasa (CK) se libera al torrente circulatorio, la CK plasmática debe medirse en
niños con síntomas de DMD, ya que los niveles de CK generalmente aumentan
sustancialmente en pacientes con DMD desde el nacimiento, con niveles de> 20,000 U
/ L no infrecuentes. En particular, los niveles plasmáticos de aspartato transaminasa
(AST) y alanina transaminasa (ALT) también aumentan en pacientes con DMD debido
al daño muscular continuo y la alta expresión de estas enzimas en el músculo
esquelético
Esta elevación de CK puede observarse pre-sintomáticamente, antes de que se
observen síntomas clínicos como atrofia muscular progresiva.
Otros instrumentos diagnósticos tradicionales son la electromiografía, que revela
potenciales de acción reducidos, y la biopsia muscular.

Guía de Diagnótico
(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) analisis genetico de todos
los exones
Las portadoras (madres) heterocigóticas de las mutaciones causantes de DMD suelen
estar libres de la enfermedad, aunque entre el 8 y el 10% muestran cierto grado de
debilidad muscular. Además, la CK sérica supera el percentil 95 en dos terceras partes
de los heterocigotos aproximadamente. La distrofia muscular de Duchenne en las
mujeres dependen del grado de asimetría de la desactivación del cromosoma X. Si el
cromosoma X que contiene el alelo mutante DMD está activo en la mayoría de las
células, la mujer desarrolla signos de DMD. Si predomina la actividad del cromosoma X
portador del alelo DMD normal, la mujer presenta escasos síntomas de DMD, o ninguno.
Este comportamiento del cromosoma X hay que tenerlo en cuenta en un consejo sobre
el riesgo de recurrencia, sumado al hecho que hay una elevada tasa de mosaicismo en
la línea germinal, casi un 14%. Esto quiere decir que existe una proporción del 14% de
gametas femeninas con el X mutado activo.