ERITROPOYESIS

CFU-C MITOSIS
CFU-L
CFU- SINTESIS DE HEMOGLOBINA
Meg

STEM
C ELL CFU-S BFU-E CFU-E Pro-eritrob E.BASOFILO E.POLIC. E.ACIDOF.

Núcleo
MEDULA OSEA MEDULA OSEA
(SANGRE PERIF.) RETICULO.
SANGRE PERIFERICA

MORFOLOGICAMENTE INDIFERENC. MORFOG.DIFERENCIALES

ERITROCITO

ERITROPOYETINA
NUCLEO ORGANELAS

PROERITROBLASTO E.BASOFILO E.POLICROMT E.ACIDOFILO RETICUL. ERITROC

 GATA 2: ERITROPOYESIS
Induce proliferación
BFU-E de precursores
eritroides, bloquea la Complejo GATA:
diferenciación Regula genes
eritroides (globina,
CFU-E GATA 1: banda 3, EKLG,
Induce diferenciación y receptor de EPO,
maduración de sintesis de Hemo)
eritroide, reprime la
expresión de GATA 2

Proeritroblasto Requiere: 1) FOG (Friend of GATA)

2) EKLF (Erythroid Kruppel-like factor)
•Regula los genes de beta globina
• Induce sobreexpresión del switch de
globina fetal a adulta
3) EPO/ receptor de EPO
• Actua liberando al Stat5 que ejerce
efecto antiapoptotico en eritroblastos.
• Aumenta expresion de globinas,
receptor de transferrina y proteinas de
Eritrocito membrana eritroide (Maduración)
Eritroblasto
Pérdida del núcleo

Reticulocito

Pérdida de ARN y
mitocondrias
(ORGANELAS)

Eritrocito
Dr. J. Velásquez G.
 REGULACION DE LA PRODUCCION DE ERITROCITOS

Número normal de eritrocitos constante: Varón : 5´000,000/ L

Mujeres: 4´500,000/ L
Tiempo de vida media de los eritrocitos: 120 días.

ERITROPOYESIS HEMOCATERESIS

1.-CONTROL NERVIOSO:
• Estimulación simpática Inhibe la eritropoyesis
• Estimulación parasimpática Estimula la eritropoyesis
2.-CONTROL HORMONAL:
• Hormonas tiroideas Estimulación indirecta (Aumentan
los.requerimientos de oxígeno)
• Hormonas sexuales
• Eritropoyetina Dr. J. Velásquez G.
ERITROPOYETINA:
• Glicoproteina. P.m. 39,000 D
• Lugar de Produccion: RIÑONES (80-90%): Células intersticiales
peritubulares, células mesangiales

HIGADO, GLANDULAS SALIVALES ( 10-20%)

• Aumentos anormales:
• Quistes renales
• Ciertos tumores renales (hipernefromas)
• Tumores del hígado (hepatomas)
• Tumores de cápsula suprarrenal
• Control de la secreción de eritropoyetina:
• HIPOXIA Estimula la secreción
• HIPEROXIA Inhibe la secreción

Dr. J. Velásquez G.
 FOSFOLIPIDOS
HIPOXIA
AC. DE FOSFOLIPASAS

ACIDO ARAQUIDONICO
CEL. RECEPTO-
RA RENAL

PROSTAGLANDINAS

AMPc SINTETASA AMPc SINTETASA

↑ ERITROPOYESIS ACTIVA INACTIVA

↑ ERITROPOYETINA AMPc ↑

PRODUCCION DE ERITROPOYETINA
 Eritropoyetina (EPO)
• Proteína 165 aa. muy glicosilada. P.M.= 27
kD
• Cromosoma 7
• Circulación: 10-20 mU/mL (depende PO2
tisular)
• Vida media corta
• Producción:
– Riñón: células intersticiales peritubulares
– Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular

Dr. J. Velásquez G.
 EPO: síntesis
O2 O2
• Depende de la Hidroxilasa

PO2 tisular : ↓ ← VHL

HIF → (OH- HIF-VHL)→
↓O2 →↑EPO Transcripción Ubicuitina→
• Regulador: EPO Proteasoma
EPOR
– HIF (hypoxia VEGF VHL (factor de Von Hippel Landau)

inducible factor)
• Sensor:
hidroxilasa
Dr. J. Velásquez G.
HIF:
Regulación
Acciones
• Angiogénesis
• VEGF
• PDGF
• Oxidación glucosa
• Eritropoyesis
• Estrés celular
• Inflamación

Zarember and Malech J Clin

Inves115 2005

Dr. J. Velásquez G.
 EPO: acciones

• Hematopoyética
• Vasculogénica
• Antiapoptótica

Dr. J. Velásquez G.
 Eritropoyetina (EPO). Eritropoyesis
Transferrina. Transporte de Hierro
Receptor de Transferrina. Absorción de Hierro
Dr. J. Velásquez G.
 CAUSAS PRINCIPALES DE HIPOXIA
• DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA: ANEMIAS

• INADECUADA OXIGENACION DE LA HEMOGLOBINA EN LOS

PULMONES:

• DIFICULTAD EN LA DIFUSION DEL OXIGENO: Asma bronquial

Enfisema
Pneumotórax
Tabaquismo
• VIAJE A LA ALTURA : Disminución de la Presión parcial del oxígeno

• ALTERACION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO

• PRESENCIA DE MONOXIDO DE CARBONO

• METAHEMOGLOBINEMIA

Dr. J. Velásquez G.
ACCIONES DE LA ERITROPOYETINA
• PROMUEVE TRANSFORMACION DE CELULAS:
BFU-E CFUE
(APARICION DE RECEPTORES PARA LA ERITROPOYETINA)
• ACELERA LA ERITROPOYESIS: 3 - 4 DÍAS ( Normal: 7 - 8 dïas )

• ESTIMULA LIBERACION DE ELEMENTOS INMADUROS HACIA LA

SANGRE PERIFERICA:

RETICULOCITOSIS
Número normal de reticulocitos: 1 %

Dr. J. Velásquez G.
 HEMOGLOBINA
• Es un pigmento
• Proteína conjugada: Tetramérica
CADA UNIDAD
a1-a2-a2-…an-a4-a5-a6-a7-a8 Globina Una molécula:
2
Grupo prostético 4 globinas
HEM 2
4 Hem

1 O2 O2  La hemoglobina es una molécula

1 casi esférica:
Peso molecular: 64,500 D
2 formas: R: Oxigenada o relajada
 O2 O2 
T : Desoxigenada o tensa
2 2
Histidina proximal
a)Estructura primaria
b)Estructura secundaria

HEM

c)Estructura terciaria Radicales

hidrofobicos Fe++

Radicales
Hidrofilicos

Dr. J. Velásquez G.
d)Estructura cuaternaria

Dr. J. Velásquez G.
 HEM HISTIDINA
DISTAL
O2

GL
OB
INA
GL
OB
INA
HISTIDINA PROXIMAL

Dr. J. Velásquez G.
 M V
O2 (Histidina distal)

M ++
M
Fe
P V

GLOBINA P M
GL
OB (Histidina proximal)
IN
A
PROTOPORFIRINA IX ( III )

Hb + 4 O2 Hb(O2 ) 4
Dr. J. Velásquez G.
 LA HEMOGLOBINA

Dos estados estables:

TRANSICION ALOSTERICA:En
ESTADO T ( Tenso ) para la Hb equilibrio y proporción variable con
la conc. de O2. El O2 es un efector
ESTADO R ( Relajado ) para la HbO2 alostérico

CURVA SIGMOIDEA DE BARCROFT

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA:
Es una hemoproteína
La Hb es una “enzima alostérica” presenta múltiples sitios receptores específicos: Fijan en
forma reversible a diferentes ligandos en función de su concentración en el medio:

O2 , C O2 , H+ , 2-3-DPG
Pueden alterar la conformación de la Hb y modifican la
afinidad por los restantes ligandos.
H+
CO2
2-3-DPG O2

Hb

Dr. J. Velásquez G.
Dr. J. Velásquez G.
 PODER OXIFORICO DE LA HEMOGLOBINA

Cada gramo de hemoglobina saturada puede captar teóricamente: 1.39 ml de

O2
En condiciones reales: 1.34 ml
Hb + O2 HbO2
HbO2 + O2 Hb(O2)2
P O2 P O2 Hb(O2)2 + O2Hb(O2)3
Hb(O2)3 + O2Hb(O2)4

1.34 ml de o2 O2 = 0.67 ml
Hb 1 g Hb 1 g
Satur.:100% Satur.: 50%
P O2 SAT
S
A
P 100% T
P 75% U
R
P 50% A
P 15% C
P 0%
I
O
N

PRESION DEL OXIGENO

P P
Dr. J. Velásquez G.
Curva de disociación de la
oxihemoglobina
Cooperatividad
Porcentaje de saturación 100

80

60

40 tejidos pulmones
15 ml/dl 20 ml/dl
20

0
20 40 60 80 100 120 140
pO2 en solución (mm Hg)

Dr. J. Velásquez G.
Dr. J. Velásquez G.
Desviación Desviación
Izquierda
Derecha:
↑T
↑ PCO2

↑ [ H +]

↑ [2-3-DPG]

↓ pH

Dr. J. Velásquez G.
Dr. J. Velásquez G.
Efectos de BPG y CO2
(2-3 DPG)

Presione aquí para usar el

Dr. J. Velásquez G. programa
El efecto de Bohr

Presione aquí para usar el programa

Dr. J. Velásquez G.
Dr. J. Velásquez G.
Curvas de
disociación de
Mioglobina y
Hemoglobina

Dr. J. Velásquez G.
Presione aquí para usar el programa
Tipos Hb:
•Adultos: Hb A: 2 ß ; 2
Alfa
•Fetal:Hb F: 2 alfa; 2
gamma
•La estructura Hb A
tridimensional de la Hb A
ha sido determinada por
Max Perutz por difracción
de rayos X (empezó en
1930 terminó 1960).
Dr. J. Velásquez G.
Hb Fetal
 SINTESIS DE HEMOGLOBINA A LO LARGO DEL
DESARROLLO.
Embrión, Gower I: (ξ2- ε2).
Saco Gower II: (α2 - ε2).
vitelino
Saco vitelino
Portland I: (ξ 2- γ2).
Portland II: (ξ2 . β2).
8 semana Portland III: (ξ 2- δ2).

Hemoglobina Fetal F : (α2- γ2).

Hígado > 10% de Hb A: (α2- β2)
18 semana-nacimiento.

Medula ósea. 6 meses de vida la Hb F ha bajado

a un 2%.
* En el adulto: Hb A (>90%)Dr.yJ. Velásquez
Hb minoritaria
G.
A2 ( 2.5%) (α2- δ2).
 CLASES DE HEMOGLOBINAS

HEMOGLOBINAS NORMALES:
• HEMOGLOBINA GOWER I : ς 2ε 2
• HEMOGLOBINA GOWER II : α2ε2.
• HEMOGLOBINA PORTLAND : ς2γ2
• HEMOGLOBINA FETAL : α 2 γ2
• HEMOGLOBINA A : α 2 β2
• HEMOGLOBINA A2 : α 2 δ2
• HEMOGLOBINA AIC por modificación post-sintética
( β - NH2 - glucosa )

Dr. J. Velásquez G.
 ESPECTRO HEMOGLOBINICO

• En la etapa fetal: Predomina la Hb fetal (P50 = 19-21 mmHg)

Pobre unión con el 2-3-DPG
• En el momento del nacimiento: Hb F : 80% y Hb A : 20%
• En sangre de cordón umbilical se encuentra: HbF, HbA y
HbA2
• Al segundo año de vida (igual que en el adulto):
• Hb A = 98 - 99 %
• HbA2 = 1-2%
• HbF = Trazas

Dr. J. Velásquez G.
 CLASES DE HEMOGLOBINAS

HEMOGLOBINAS ANORMALES:
• TALASEMIAS : α, β
• HEMOGLOBINA S : Substitución en la cadena β del ácido
glutámico (en el sexto lugar) por una valina
• HEMOGLOBINA C: Subst. En la cadena β (en el 6° lugar)
del ácido glutámico por una lisina
• HEMOGLOBINA E : Subst.en la cadena β ( en el 26° lugar)
de un ácido glutámico por una lisina.
• HEMOGLOBINA M : La lisina reemplaza a la histidina
proximal o distal.
• HEMOGLOBINA H : Tetrámero de cadenas β (α -
talasemia)
Dr. J. Velásquez G.
 ACIDO GLUTAMICO

A1-A2……….A6……….AM-AN

VALINA LICINA

HEMOGLOBINA S HEMOGLOBINA C

HEMOLISIS

ANEMIA FALSIFORME A.H.ESFEROCITICA

Dr. J. Velásquez G.
Dr. J. Velásquez G.
Dr. J. Velásquez G.
 AGUA

K+

Dr. J. Velásquez G.
Los eritrocitos normales son
flexibles, lo que les permite
deslizarse a través de los
capilares mas pequeños

Los drepanocitos son rigidos y

angulados, lo que causa que se
aglutinen en los capilares mas
pequeños
Dr. J. Velásquez G.
 SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA
SUCCINIL-Co A + GLICINA MITOCONDRIAS
δ ALA-Sintetasa (Cofactor Vit. B6 (-)
 - ALA
Deshidrasa específica
2 ALA PORFOBILINOGENO

CITOPLASMA
4 PORFOBILINOGENOS TETRAPIRROL LINEAL
Ciclo

PROTOPORFIRINA IX
+
Fe
Ferroquetalasa

HEM MITOCONDRIA

2 GLOBINAS  + 2 GLOBINAS
+
 4 HEM

HEMOGLOBINA CITOPLASMA
CATABOLISMO DE LA
HEMOGLOBINA HEMOGLOBINA
GLOBINA
HEM

HIERRO PROTOPORFIRINA AMINOACIDOS

TRANSFERRINA CO BILIRRUBINA LIBRE

AIRE ESPIRADO

ERITROBLASTO
GLUCORONIDOS DE
BILIRRUBINA

UROBILINOGENO ESTERCOBILINOGENO

ORINA HECES
Hemoglobinemia HEMOLISIS AUMENTADA aa
Metahemoalbuminemia
Hemoglobinuria Hb
CO
Globina
Hb + Haptoglobina Verdoglobina
HEMOLISIS IN- Fe ++
(α2-globulina) Biliverdina
TRAVASCULAR
Bilirrubina
GLOBINA
Transferrina
MACROFAGO
Hemopexina + Hem
(β1-Globulina)
BILIRRUBINA LIBRE
(Unida a albúmina)
Hemosiderina

Hem + Albúmina B. Ind.

Metahemoalbúmina B.Direc

Haptoglobina Normal: Suficiente Hemosiderina en sedi

para fijar 100-140 mg de Hb/100 ml mento urinario
de plasma UROBILINA
Estercobilinogeno fecal Hb Libre
Dr. J. Velásquez G.