TEMA 2: FÁRMACOS SEDANTES – HIPNÓTICOS (ANSIOLÍTICOS Y BARBITÚRICOS)

Los fármacos hipnóticos generalmente son usados como ansiolíticos (para la ansiedad), la ansiedad es un
trastorno mental que da respuestas tanto psicológicas como somáticas (taquicardia, sudoración, diarrea,
vómitos) que generalmente afectan mucho a la persona.

Un sedante disminuye la actividad, modera la excitación y calma al receptor, en tanto que un hipnótico genera
somnolencia y facilita el inicio y la conservación del estado del dormir (sueño) que se asemeja en sus
características EEG al sueño natural, y del cual es posible despertar fácilmente al receptor.

Estos fármacos se desarrollaron desde los años 1200 en adelante, fueron usados para sedar, bajar los niveles
de alteración y para inducir el sueño, pero con el tiempo vieron que son fármacos que podrían tratar la
ansiedad.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS

Sistema Nervioso Central está conformado por: encéfalo y médula

 Sedante eficaz (ansiolítico): debe aminorar (disminuir) la ansiedad y ejercer un efecto calmante.
 Tienen efecto Hipnótico: tienden a producir somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un
estado de sueño. Se deben tener en cuenta los estados de la conciencia (somnolencia profunda
(sueño), estupor, coma), estos fármacos ayudan a esto.

Los fármacos de estos tipos tienden a ser depresores del SNC,

inducen más que el sueño y puede llegar a una anestesia
general, es decir, totalmente un estado de estupor o en su defecto
un coma. Debido a que deprime los centros respiratorios, las
funciones vasomotoras a nivel del bulbo y hacen que el paciente
llegue al coma, son fármacos también limitados a anestesia
general para dormir al paciente. Ej: Tiopental

 Fármaco A: antiguos, los primeros en descubrirse fueron los Barbitúricos (Fenobarbital), que con
dosis muy altas pueden pasar de un estado de sedación al coma, e incluso a la muerte. El etanol
también puede inducir coma y hasta muerte. A medida que se aumenta la dosis aumentan sus
efectos de sedación, hipnosis, anestesia general.
 Fármaco B: Luego aparecieron las Benzodiacepinas, tienen la facultad que a medida que aumente la
dosis no van a llegar nunca a un estado depresor (coma ni anestesia) del SNC y si llega es breve,
como ocurre con el Clonazepan.

Coloco las dos curvas para que observen que los antiguos a mayor dosis pueden llevar a coma, mientras que los
fármacos nuevos como el Zolpidem pueden hacer eso, aumentar toda la dosis pero el efecto que uno no desea.

CLASIFICACIÓN

BENZODIAZEPINAS: grupo de fármacos nuevos.

Desde el punto de vista estructural, está constituido por un anillo bencènico y un anillos dianzepìnicos
unidos entre sí, a su vez pueden unirse con otros grupos nitrogenados, dando su diversidad, no se ha
establecido una correlación definitiva entre la estructura química y la acción farmacológica de estos derivados
(se puede cambiar su estructura química pero su acción o efecto va a ser el mismo), por eso no usamos
mucho la clasificación química para el uso terapéutico, usamos otras clasificaciones (No les preguntare en el
examen la estructura química, en reparación sí).
  Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: estos farmacos actuan sobre los receptores del

nerotransmisor GABA, actúan sobre respuestas postsinápticas
inhibitorias, es decir, para disminuir las cargas de la excitación.

EL GLUTAMATO es un neurotrasmisor que actúa sobre la actividad

excitatoria presinaptica, es decir produce impulso, el GABA inhibe ese impulso. Tiene una respuesta
excitadora de la respuesta postsinaptica se encuentra en un 75-80% en que sustancia?

Cuando a una persona le dan ataques de panico o ansiedad va a haber un aumento del flujo excitatorio, es
decir, presináptico, va aumentar esa carga y va a conllevar que la persona tenga síntomas somáticos y
psicológicos y por ende el GABA va dar la respuesta inhibitoria.

Este grupo de receptores va a clasificarse y tener varias superfamilias (GABA A y GABA B), estos farmacos
se van a unir especificamente a la subclase A (GABA A) y tenemos el receptor que esta acoplado a uno de
los canales de Cl y se va a unir la benzodiazepina justamente en la porcion alfa de estos receptores y va a
provocar la apertura de esos canales para mantener ese proceso inhibitorio mayor.

Comparado con el Barbiturico es muy diferente, ya que estos una vez que se acoplan a estos GABA
(especificamente subclase A) a dosis bajas van a hacer que permanezcan los canales de Cl abierto, pero a
dosis altas van inhibir la compuerta y van a estar temporal y permanente abiertos los canales de Cl, y esto va
aumentar la respuesta inhibitoria y la depresion del farmaco.

Hay otros frupos de farmacos (zolpidem) que no tiene estructura benzodiazepina (buscar que tipo de
estructura es):

 Goodman Gilman: Zolpidem, una imidazopiridina; la pirazolopirimidina zaleplón, y las ciclopirrolonas

zopiclona y eszopiclona; estos llamados “compuestos Z” al parecer ejercen efectos sedantes-
hipnóticos al interactuar con un subgrupo de sitios de unión con benzodiacepinas.
 Internet: El zolpidem es un ANÁLOGO DE LAS BENZODIAZEPINAS pero no una benzodiazepina en sí, sino un fármaco
hipnótico del grupo de los llamados fármacos Z, con una estructura imidazopiridínica que lo hace parecido a la de aquellas. Actúa sobre el mismo

receptor de las benzodiazepinas y sobre el mismo centro activo del canal de cloro. A diferencia
de éstas, el zolpidem no tiene efectos a nivel medular, ya que no se une a los receptores allí ubicados

Es un farmaco relativamente nuevo, lo utilizan para inducir el sueño, ya que actua sobre ese tipo de
receptores GABA A específicamente.

PDE: todos sedantes hipnóticos son GABA A Alfa 1 (tanto las benzodiacepinas como el zolpidem)
induciendo una respuesta inhibitoria que evita la repolarización. También está el flumazenilo, que se verá
más adelante porque él no es un agonista de las benzodiacepinas, es un antagonista.

Una isoforma importante del receptor GABA A que se encuentra en muchas regiones del cerebro
consta de 2 subunidades alfa, 2 beta, y 1 gamma. En esa isoforma los dos sitios de unión de GABA
se localizan entre las subunidades alfa 1 y beta 2 adyacentes, y la bolsa de unión para
benzodiazepinas se encuentra entre las subunidades alfa 1 y gamma 2. No obstante, los receptores
GABA A en diferentes zonas del SNC constan de varias combinaciones de subunidades esenciales, y
las benzodiazepinas se unen a muchos de ellos, incluyendo las isoformas del receptor que contienen
las subunidades a2, a3 y a5. Los barbitúricos también se unen a múltiples isoformas del receptor
GABA A pero en sitios diferentes de aquellos con los que interactúan las benzodiazepinas. A
diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidern, el zaleplon y la eszopiclona se unen en forma más
selectiva porque dichos fármacos interactúan sólo con isoformas del receptor GABAA que contienen subunidades alfa 1. El
antagonista de benzodiazepinas, flumazenil, también se une en ese sitio y puede revertir los efectos hipnóticos del zolpidem. Note que
esos sitios de unión son diferentes de los de los barbitúricos.
Farmacocinética:

 Velocidad de absorción de absorción oral de los sedantes-hipnóticos van a depender de varios factores.
 La vía de administración: endovenosa u oral. En Venezuela tenemos:
o Diazepam: VEV y VO
o Midazolam: VEV
o Alprazolam: VO
o Clonazepam: VO

Comparando el midazolam, alprazolam y diazepam ellos producen unos metabolitos que van a hacer
que su vida media sea más prolongada, por lo que hay que tener cuidado cuando se administra muy
seguido ya que puede haber una dependencia por tolerancia del fármaco y no va a haber respuesta.

 Todos los sedantes hipnóticos, cruzan la barrera placentaria por eso están contraindicadas en la
gestación, también penetra la leche materna por lo que se contraindica en período de lactancia.

¿Por qué creen que en las cesáreas colocan anestesia epidural? Porque la mayoría de los fármacos
pasan la barrera placentaria, y PRODUCEN DEPRESIÓN PRE- NATAL MEDICAMENTOSA, por lo general la
anestesia general hace depresión en el niño, no respira, no lloro y queda hospitalizado por eso.

 Liposolubilidad: a concentraciones elevadas puede penetrar el sistema nervioso central, los fármacos
que clasifiquemos de vía ultra corta tienen una mayor liposolubilidad por lo que penetran de manera
más rápida la barrera hematoencefálica y su efecto será más eficaz pero su vida media es corta y por
ende, el efecto va a ser corto. En cambio, los que tienen vida media larga, su efecto va a ser más
lento a la hora de su efecto terapéutico, pero va a ser prolongado. La liposolubilidad tiene una
participación importante en la determinación de la velocidad a la que un sedante-hipnótico particular
penetra al SNC, propiedad causante del inicio rápido de los efectos de triazolam, tiopental, y los
hipnóticos más recientes.
 Metabolismo Hepático: TODAS las benzodiacepinas se metabolizan por el hígado. “En los casos
clínicos puedo colocar un paciente con insuficiencia hepática y le voy a dar una benzodiacepina
porque tiene un ataque de pánico, ustedes saben lo que puede pasar”.
 Se metabolizan a nivel microsomal hepático a través de varias fases: OXIDACIÓN,
DESAQUILACIÓN E HIDROXILACIÓN que son las primeras fases de los procesos microsomales a
través del citocromo P450. Otros fármacos que interactúan sobre ese citocromo pueden alterar
su metabolismo produciendo mayor prolongación del fármaco en sangre o en su defecto no se
metaboliza y no se va produce el efecto deseado (COMPETITIVO EL CITOCROMO P450).
 Excreción por vía renal: el 25-75% de esos fármacos sus metabolitos se excretan por vía renal.
 Se unen a proteínas plasmáticas en un 90-99%.
Casi todas las benzodiazepinas presentan oxidación
microsómica (reacciones de fase I) que incluyen la
N-desalquilación y la hidroxilación alifática catalizada
por isoenzimas del citocromo P450, en especial
CYP3A4. Los metabolitos se conjugan después
(reacciones de fase II) para formar glucurónidos que
se excretan en la orina. Sin embargo, muchos
rnetabolitos de fase I de las benzodiazepinas tienen
actividad farmacológica, algunos con semivida
prolongada. Por ejemplo, el desmetildiazepam, que
tiene una semivida de eliminación de más de 40
horas, es un metabolito activo del clorodiazepóxido,
diazepam, prazepam y cloracepato. El alprazolam y
el triazolam presentan hidroxilación alfa, y los
metabolitos resultantes parecen ejercer efectos
farmacológicos breves porque se conjugan con
rapidez para formar glumucurónidos inactivos.
También visualizamos los metabolitos activos que generan algunos fármacos. En este esquema vemos varios
fármacos diazepam, prazepam, clonazepam, todos ellos generalmente van a generar un metabolito activo,
el DESMETILDIAZEPAN, que es el metabolito más activo y tiene un tiempo de vida media bastante largo
de 6 a 40 horas y a través de conjugación puede ser excretado por vía renal. El Lorazepan NO produce
metabolito activo, este pasa directamente a conjugación. PREGUNTA DE EXAMEN: ¿Cuáles fármacos
producen metabolito activo y cuáles no? Si es de desarrollo puede preguntar el esquema.

El flurazepan no se consigue en el país.

Estos fármacos podemos clasificarlos a su vez SEGÚN SU VIDA MEDIA, teniendo entonces de acción
ultracorta, corta y larga (ESTUDIAR ESTA CLASIFICACIÓN, MÁS NO LAS DOSIS).

 El Midazolam es un fármaco usado en la crisis convulsiva generalizada; deprime el sistema

nervioso central a través del aumento de la descarga postsinaptica inhibitoria. Las
benzodiacepinas tienen este uso clínico, no son las de elección pero sirven en un episodio agudo.
 El Alprazolam por su tiempo de acción se receta una vez al día, tiene gran efecto sedante. El
consumo de más de una dosis al día es signo de dependencia.

Usos Clínicos De Los Sedantes-Hipnóticos : En cuanto a los usos clínicos de las benzodiacepinas
encontramos el tratamiento para la ansiedad, todos estos fármacos tienen un efecto que reduce la ansiedad,
aún cuando algunos no sean los de elección.

 Para el alivio de la ansiedad ustedes se toman un cuarto de pastilla antes del examen y van a ver cómo les va a disminuir la ansiedad, al bajar
los niveles de ansiedad la parte excitatoria va a poder nuevamente trabajar como debe ser y ustedes pueden responder mejor.
 Para el insomnio también ayuda mucho a aquellos pacientes que tienen problemas para conciliar el sueño.
 Los psiquiátricos lo usan mucho.
 Para la sedación y amnesia antes, durante y después de los procedimientos médicos-quirúrgicos
sobretodo procedimientos ambulatorios es común el uso de benzodiazepinas ejemplo: hernias
umbilicales, para intubar a un paciente con insuficiencia respiratoria.
  Para el tratamiento de la epilepsia y los estados convulsivos.
 Como componente de la anestesia general usan midazolam, tiopental, diazepam para dormir a los
pacientes, lo usan como coadyuvante al fármaco que usan comúnmente.
 Para control de estados de abstinencia al etanol usan mucho las benzodiazepinas para bajar los
estados de ansiedad en abstinencias etílicas.
 Como ayuda díagnóstica o tratamiento en psiquiatría lo utilizan mucho para la ansiedad.

ANTAGONISTAS DE LAS BENZODIAZEPINAS: FLUMAZENILO

Ejemplo: Un paciente que vino con convulsiones y se usó benzodiazepina diazepam alprazolam porque no
tienen más nada que ponerle, pero venía bradicárdico, bradipneico, entonces le hicieron una depresión del
SNC – disminución ventilatoria, para revertir eso usamos éstos fármacos.

FLUMAZENILO

 Para revertir la actividad de diazepinas.

 Derivados de 1,4-benzodiazepina: anillo bencénico y diazepánico.
 Actúa como ANTAGONISTAS COMPETITIVOS compite con el fármaco para unirse al receptor para
que no produzca su efecto.
 No antagoniza los efectos de otros sedantes-hipnóticos, como el etanol, los opioides o los
anestésicos generales en el SNC: OJO con los opioides como la morfina o el demerol® (petidina), los
anestésicos generales como el propofol, isoflurano y desflurano, o el propio alcohol, ustedes no
pueden usar este fármaco ya que no hace nada porque el mecanismo de acción es completamente
diferente.
 Tiene una semi vida corta (0.7 a 1.3 h) hasta 2 horas. Es de acción corta. Normalmente un fármaco
de acción corta se debe usar en repetidas ocasiones para lograr el efecto deseado.
 La Depuración es generalmente hepática y los efectos adversos son vómitos, mareos y nauseas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

 Algunos fármacos inhiben el Citrocromo P450, como los anticonceptivos orales, la cimetidina, la
eritromicina, la fluoxetina, fluvoxamina, y el ritonavir (antiretroviral), ketoconazol. Es por medio de este
sistema que son metabolizadas las benzodiacepinas. Generalmente, cuando los ginecólogos tienen a
una paciente epiléptica a la que quieren recetar anticonceptivos orales, la envían primero a un
neurólogo, porque este debe buscar tratarla con un fármaco que no se metabolice por el
Citrocromo P450. OPCION? El ZOLPIDEM.
 Los depresores del SNC como el alcohol, los opioides, los anestésicos y los anticonvulsivantes,
antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos sedantes, neurolépticos y otros tranquilizantes
también se metabolizan vía hepática. Estos van a saturar al Citrocromo P450 e impiden de igual
forma que se metabolicen las benzodiacepinas, prolongando su tiempo de vida media y
potenciando su efecto. PDE
 Los Antiácidos, los barbitúricos, la cafeína, carbamazepina, teofilina y el tabaco disminuyen la
respuesta farmacológica de las benzodiacepinas.

Estos fármacos van a producir mucha dependencia.

 Tolerancia es la necesidad de un aumento progresivo de la dosis para conseguir el mismo efecto.

 Dependencia es la necesidad de estos fármacos para sentirse mejor en algún beneficio.

Se desarrolla rápidamente la tolerancia al efecto hipnótico y más lentamente al efecto ansiolítico

Síntomas que indican dependencia (ambos vinculados a la ansiedad):

 Síntomas somáticos: taquicardia, sudoración, epigastralgia, diarrea.

 Síntomas psicológicos: alucinaciones, euforia, taquipsiquia, bradipsiquia.
 Pueden haber trastornos de la percepción, o escuchar cosas que no puedes ver, o ver cosas que
no están.

Puede haber insomnio de rebote en los hipnóticos de acción corta, ultracorta principalmente. Ellas
producen el efecto deseado, pero la persona se despierta a las pocas horas de haber dormido. El paciente se
levanta agitado e irritable por ese fenómeno. Generalmente los fármacos que se usan para el insomnio
son fármacos de acción o de vida larga, para que los efectos sean prolongados, no acción corta.

LOS BARBITÚRICOS fueron los primeros fármacos que se utilizaron como sedantes hipnóticos, por la unión
de dos moléculas: la úrea y el ácido malónico. La primera persona en crear un barbitúrico fue Adolf Von
Baeyer en 1965, con la mezcla de una condensación de urea sintetizada con ácido malónico produciendo
acido barbitúrico. Ese acido tiene una particularidad que puede atravesar la barrera hematoencefálica y
tener un efecto depresor. Aquí en Venezuela los únicos que tenemos son: Fenobarbital vía EV y
Pentobarbital.

Otros tipos son:

Hay unos que no son barbitúricos como el hidrato de cloral pero también lo usan como sedante hipnótico pero
más que todo en la parte quirúrgica, anestésica.

Clasificación desde el punto de vista clínico:

 Acción ultracorta:
 Tiopental: usado mucho como anestésico general, penetra la barrera hematoencefalica de una
forma tan alta (porque su liposolubilidad lo hace asi) que deprime el SN. Efecto corto <6 horas.
 Metohexital
 Acción corta:
 Hexobarbital
 Pentobarbital
 Secobarbital
 Acción intermedia:
 Amobarbital
 Aprobarbital
 Butabarbital
 Acción larga:
 Barbital
 Fenobarbital: de elección de acción larga, su vida media es de 24-48 horas, otra literatura habla
de 12-18 horas.
 Primidone.
Características de los barbitúricos:

 Las principales vías metabólicas implican oxidación por enzimas hepáticas, CITOCROMO P450.
Comparados con las benzodiacepinas solo usan OXIDACION. Se puede usar benzodiacepinas y
barbiturico juntos pero se obtiene un efecto no deseado se prolonga el tiempo de la benoadiacepina.
En las convusiones se usan juntos, y estas cesan.
 Se une a proteína plasmática 90%
 Forman alcoholes, ácidos y cetonas, que aparecen en la orina como glucurónidos conjugados.
Se metabolizan en el higado y se excretan via renal. Es normal encontrar cetonas en un examen de
orina de un Px que este tomando barbituricos. Para que no se visualizen debe pasar 48-72 horas de
haberlo dejado de tomar.
 La semivida de eliminación depende del fármaco utilizado.
 Las dosis múltiples de estos fármacos pueden llevar a efectos acumulativos. Cuando se
administran dosis sin esperar el tiempo de accion. Al acumularse ese farmaco ese efecto va a ser
potencial o sea peor. Esos farmacos matan. El fenobarbital mata, penetra la barrera
hematoencefalica, la barrera placentaria, se traspasa con a leche materna por lo que no se debe
administrar durante la lactancia.

El fenobarbital es el UNICO que se puede usar con via intramuscular, lo normal es que dure de 16-48 horas,
si llega a 120 es muy extraño puede ser por acumulacion por dosis repetitivas donde llega hasta 180H. el
pentobarbital UNICO con via rectal. Los demas se usan via oral. Ambos se utilizan para insomnio o sedacion
pero estos farmacos pueden llevar a una depresion por lo mismo que les explique.

Efectos en Órganos
 Hipnosis.
 Anestesia.
 Efectos anticonvulsivos.
 Relajación muscular. Lo utilizan Px con neuropatias para disminuir la excitabilidad y mejorar el dolor.
 Efectos en la respiración y la función cardiovascular. Deprime los centros respiratorios y los
centros vasomotores que estan en el bulbo. Lamentablemente aquí en vla no tenemos antagonistas
de los barbituricos sino que tenemos que esperar que el efecto pase.

Aquí les dejo un cuadro con todo sobre benzodiacepinas:

Todo sobre barbituricos:

Zolpidem: es el que tenemos en vzla, es especifica para GABA A especificamente, alfa 1, ES EL FARMACO
MAS SEGURO PARA tratar transtornos del sueño o trastornos de ansiedad. Porque se une
especificamente a esos recepteres, no se une a otros y el efecto a dosis altas se va a mantener.