PARTEA III Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central Boli neurodegenerative 1. PREZENTARE GENERALA Majoritatea medicamentelor cu actiune asupra sistemulul nerves central (SNC) isi exercité efectele prin interferenf’ cu o anumitd etapa a procesului de neurotransmisie. Unele din aceste madicamente actioneazé presinaptic influentind productia, stocarea, eliberarea, sau terminarea neurotransmitatorilor. Alti agengi activeazé sau blocheazd_receptorii postsinaptici. In acest capitol este realizata o prezentare general @ SNC, focalizatd indeosebi asupra neurotransmigatorilor implicati In actiunile rmedicamentelor cu actiune central utile fn practica clinica, Aceste concepte sunt utile pentru ingelegerea etiologiel si tratamentelor afectiunilor neurodegenerative care raspund la terapie medicamentoasa: boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza multipl8 (SM) si scleraza laterala amiotroficd (SLA) (Figura 8.1). il, NEUROTRANSMISIA IN SNC Din multe puncte de vedere, mecanismele fundamentale de functionare a neronior din SNC sunt similare cu cele valabile pentru neuronii din sistemul nervos autonom (descrise in Capitolul 3). De exemplu, transmiterea de informati atin SNC cat sin peifrie implica eliberarea de neurotransmitstori care difuzeaza prin patil sinaptic s se leag de receptor specifi prezenti pe neuron postsinaptil In ambele sisteme,recunoasterea neurotransmititorilor de catre receptorii membranari ai neuronilor postsinaptici declangeaza modificari intracelulare, Ins& Intre neuronii sistemului nervos autonom petiferic si neuronit SNC exists multe diferenge majore. Cicuitele din SNC sunt mult mai complexe decat cele ale sistemului nervos autonom, iar ‘numarul de sinapse este mult mai mare. Spre deosebire de sistemul nervos auitonom periferic, SNC contine retele puternice de neuroni inhibitor care au activtate constanta si moduleazé intensitateatransmisie! neuronal In plus, »,% Cnet ease prin terea sintezei de doparnind in neuron viabili din substanta neagra, L | tmertedhl cortnet motor |. pacientii cu boalé incipient’, numarul neuronilor dopaminergici reziduali | men se CARB p@PAeubstanta neagr’ (in mod tipic aproximativ 20% din valoarea normals) | Neu aa) Y este adecvat pentru conversia levodopa in dopamina. Astfel, la pacienti | gnosticai recent, rspunsul terapeutic la lv ste consistent sis | olga pe me intamplarareori ca efectul medicamentului s8 dispardintre doze succesive. | i X — prin coadministrare de carbldepa kar bFDOE pal, un inhibito [GB Montene concen decarboxilaza care nu traverseaza bariera hematoencefalica eliberdelde dopaminainneostriat. | 1. Mecanism de actiune: Figura 8.5 a. Levodopa: Deoarece parkinsonismul este consecinta deficitulul jegre in boala de dopamind in regiuni cerebrale specifice, s-au facut inc e Parkinson. DA = dopamina; restabilire a nivelului adecvat de dopamina. Dopamina nu traverseazé SABA = cody amningoat bariera hematoencefalicé, ins precursorul imediat al acesteia, aeons fevodopa, este transportat activ in SNC si apoi este convertit in Rolul substangei caivVi.Medicament vericuis | ( Dopanina singpeica | | } . Absorbfie si metabolizar {n tratamentul bolii Parkinson dopamina (vezi Figura 8.6). Este necesar a se administra doze mari de levodopa deoarece o mate parte din medicament este decatboxilata cu formare de dopamind la nivel periferic, ceea ce conduce la efecte secundare precurn great, vom, aritmil cardiace §i hipotensiune. b. Carbidopa: Carbidopa, un inhibitor al dopa-decarboxilazei, reduce metabolizarea ievodopa in tractul gastrointestinal si in tesuturile periferice, crescand astfel cantitatea de levodopa care patrunde in SNC. Addugarea de carbidopa scade de 4-5 ori doza necesara de levodopa si implicit redlice severitatea efectelor secundare cauzate de dopamina formats in periferie, 128 rigiditatea, temorul si clelalte simptome ale parkinsonismului Indicafii terapeutice: Levodopa in asociere cu carbidopa reprezinta un regim terapeutic puternic s| eficace pentru tratamentul boli Parkinson. La aproximativ doua treimi din pacientii cu boala Parkinson, combinatia levodopa - carbidopa reduce substantial severitatea bolil in primi ani de tratament. De obicei diminuarea raspunsulul terapeutic apare dupa tel pana fa cinci ani de tratament. ‘Medicamentul se absoarbe rapid din intestinul subtire (in absenta alimentelor). Timpul de injumatatire a levodopa este foarte scurt (1-2 ote), cea ce conduce la fluctuatii ale concentratiei plasmatice. Acestea pot determina fluctuatiialeréspunsulul motor (care in general se coreleaza cu concentratiile plasmatice de ‘evodopa), sau pot da nastere unui aspect mai neplcut nurnit fenomen, «Pornit-oprit"(oscilatie rapida intre achinezie si migcéri coreoatetozice), ina LS Thos | Dopa <_} opanha 7A ( } Metaboteaein— Mettbotzare ay, yettarpetirce ata Efecte socundare opa Sciderea metabolizit Ingest perfeice 7m Receptor opsminergic Mai putine efecte secundare jizarea levodopa administraté ca monoterapie 103 } Levodopa administrata | Levodopa admi ractul Gh LDilsishdivienhenbaddasd adeuiudiodsdabece ete strata Figura 8.6 Sinteza de dopamina din levodopa in absenta sin prezenta carbidopa, din fesuturile periferice. Gl = gastrointestinal Un inhibitor al dopamin-decarboxilazeiGroans Tahlcaedle Probleme psthatice Efecte adverse ale levodopa. Diminuarea efectului cauzatd de cresterea metabolizarii periferice. = od ee Inhibitor ‘de MAO Ss Crizé hipertensiva cauzats de cresterea nivelulul de catecolamine. Figura 8.8 Unele interactiuni medicarnentoase observate cu levodopa. MAO = monoamin-oxidaza. _8,Boli neurodegenerative in care nu existé o relatie clard intre fluctuatille motorit plasmatice de medicament. Din cauza fluctuatillor motori, paclenti pot prezenta pierdere bruscd a mobiltafii normale, tremor, crampe si imobilizare. Alimentele, mai ales cele bogate in proteine, interfer cu pitrunderea levodopa in SNC. Aminoacizif neutri cu molecul8 mare {ex leucin’ i izoleucing) concureazé cu levodopa pentru absorbie din intestin 5i pentru transport prin bariera hematoencefalic&. Ca urmare, este indicat ca levodopa sa fie administrata pe stomacul gol, cu45 minute Inainte de masd. Oprirea tratamentulul tebuie efectuata treptat, 5. Efecte advers a. Efecte periferice: Stimularea zonei chemoreceptoare declansatoare din bulbul rahidian produce anorexie, greafa si vorna (Figura 8.7). Efectele cardiace ale dopaminei induc tahicardie si extrasistole ventriculare. Poate apérea si hipotensiune. Acjiunea adrenergicd la nivelul irisului cauzeazs midriaz8, lar ta unil indivizi se observ discrazli sanguine $i reacfie pozitiva la testul Coombs. Melanina produsé in urma oxidarii catecolaminel coloreaza brun saliva si urina, uale si aultive, precum i 7 e efecte SNC sunt opuse si oalé Parkinson i teflecté hiperactivitatea receptorilor dopaminergici din ganglionii bazali. Levodopa poate aura 5 varia ale stati de dispozitie, depresie, psihozs si anxietate. 6. Interactiuni: Vitamina piridoxina (B,) creste metabolizarea periferica a levodopa si ii scade eficacitatea (Figura 8.8), Administrarea concomitent’ de levodopa §i inhibitori de monoamin-oxidaza (IMAO), cum este fenelzina, poate produce 0 crizé hipertensiva din cauza producti crescute de catecolamine. Ca urmare, se impune prudents cand aceste medicamente sunt folositesimultan. Levodopa exacerbeazs simptomele la mulji pacienti cu psthoza, posibil prin acumularea centrala de catecolamine, La indivizi cu glaucom, medicamentul poate produce cresterea presiunii intraoculare. Pacientii cardiaci ar trebui ‘monitorizatiatent din cauza riscului de aparitie a unor aritmil cardiac In general, medicamentele antipsihotice sunt contraindicate la pacienti cu boala Parkinson, deoarece acestea blocheaza puternic receptori dopaminergic si produc parkinsonism, nsé anumiti agenti antipsthotic tipi sunt folositi uneorila doze mici pentru tratamentul simptomelor psthlatrice induse de levodopa. |. Selegilina sirasagilins Selegilina (seb-LEDGE-ah-leen|, numité si deprenil (DE-pre-ill, inhib Selectiv MAO tip B (care metabolizeazs dopamind) la concentrati mic, dar nu inkiba MAO tip A (care metabolizeaz’ norepinefrina si serotonina) decit la doze mai mari decat cele recomandate, situatie in care isi pierde selectvitatea, Astfel, prin diminuatea metabolizarii dopamine, seegiing creste nivelul cerebral de dopamina (Figura 8.9). Ca urmare, administrarea concomitenté cu levodopa conduce la amplificarea actiunilor acesteia. Selegilina reduce marcat doza necesara de levodopa. Spre deosebire de {MAO nesetectiv,selegilina administrata in doze standard se asociaz’ cu rise SRE de aparifie @ Uno ze Ripertensive. ths a doze mari selectivitatea se pierde si pacientii pot dezvolta hipertensiune severd, Selegilina este transformaté prin metabolizare in metamfetamind si amfetamind, ale ciror actiuni stimulante pot cauza insomnie dacé medicamentul este administrat spre sear8 (vezi p. 158 pentru informati despre folosirea selegiine! in= G icamente utilizate in tratamentul boli Parkinson tratarnentul depresiei). Rasagilina {1a-SA-gi-leenl, un inhibitor ireversibi selectiv al monoamin-oxidazel tip 8 cerebrale, are poten} de cinci ori mai mare decit selegilina Spre deosebire de selegilnd, metabolizarea rasagiline! nu conduce la formare de substange similare amfetaminet, Inhibitori de catecol-O-metiltransferazi in mod normal, metilarea levodopa de citre catecol-O-metitransterazs {COMT), cu formare de 3-O-metildopa, este o cale minord pentru metabolizarea acestui medicament. Insé. cand activitatea dopamin- decarboxilazel periferice esté inhibaté de carbidopa, se formeazi 0 cantitate semnificativa. de 3-O-metildopa i acest metabolit concureazé cx levodopa pentru transport activ in SNC (Figura 8.10). Inhibitia COMT de care entacapond Ten-TA-ka-pone] sau toleapond ITOLE-ka-pone] conduce la scaderea concentratiei plasmatice de 3-O-metildopa, cresterea captéri ‘centrale de levodopa si realizarea unor concentraii mai mari de dopamnina in 24 ore. Proprietile acestor agonisti dopaminergicl sunt prezentate in Figura 8.13. E. Amantading S-a descoperit accidental cd medicarnentul antiviral amantading fa-MAN-ta- deen}, eficace fn tratamentul gripel (vezi p. 462}, areactivitate impotrive bol Parkinson. Amantading are numeroase efecte asupra neurotransmititorilor implicatiin parkinsonism, cumarficrestereaeliberartide dopamina, blocarea receptotilor colinergici si inhibarea receptorilor de tip N-metitD-aspartat (NMDA) pentru glutamat. Dovezile actuale indica faptul c& actiunea cea mal importants la concentratil terapeutice este exercitat la nivelul receptorilor NMDA, [Notd: Daca eliberarea de dopamina se realizeazé deja la intensitate ‘maxima, amantadina nu are efect.] Medicamentul poate cauza neliniste, agitatie, confuzie si halucinati, iar fa doze mari poate induce psihoza acuta ‘oxic’. Mal pot aparea si hipotensiune ortostatica, retentie urinar3, edeme periferice sixerostomie. Amantadina este mai putin eficace decst levodopa si toleranta apare mai usor. Insi amantadina are mai pusine efecte secundare. Medicamentul are efect redus asupra tremorului insa este mai eficace decat agentii anticolinergic| impotriva rigicitti si bradichineziei. F. Agenti antimuscarinic ‘Agentii antimuscarinici sunt mult mai putin eficace decat levodopa siau doar rol adjuvantiin tratamentul boli Parkinson. Actiunile benztropinel[BENZ-tro- pen}, triherifeniditulu {t-hex-ee FEN--dill, prociclidinel (pro-C¥-cli-deen} sibiperidenulur{bi-PER-i den} sunt simare, cu toate céraspunsurile pot varia de la un pacient la altul, Flecare dintre aceste medicamente poate induce schimbar ale stride dispozitie 3 poate cauza xerostomie (uscdciunea guri) si probleme vizuale, la fel ca toate blocantele muscarinice, Ele interferé cu peristaltismul gastrointestinal si sunt contraindicate la pacienti cu glaucom, hiperplazie de prostaté, sau stenozd piloricd, Blocarea transmisieicolinergice produce efecte similare cu amplificarea transmisiei dopaminergice (datorits modifica raportului dopamina/acetilcoling; vezi Figura 8.5). Efectele adverse sunt similare cu cele cauzate de atropind in doz mare, cum ar fi dilatagie pupilars, confuzie, halucinati,tahicardie sinusala, retentie de urind, constipatie si xerostomie, Ropiniral Eliminare aes. i] | i || a || Pi //_.|!| g Lever j te f bpm md | cl ts Pramipero! bs Ropinirol 2 ; ei | 4 | : io ses tasan Figura 8.12 Complicatit motorit care apar la pacientitratati cu levodopa sau agonisti dopaminergic Figura 8.13 Proprietatile farmacocinetice ale agonistilor dopaminergic\ pramipexol,ropiniro si rotigotind. Vd = volum de distrib ie. Creste la 12 ore in cazul pacientilor cu varsta peste 65 ani; Este excretat nemodificat roportie de <10%; ‘Se administreaza o data pe zi sub forma de plasture transdermic,0, f Tremor snd Anocexie y Figura 8.14 Efecte adverse ale inhibitorilor de acetilcolinesterazi. Vil. MEDICAMENTE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLI ALZHEIMER Tratamentul farmacologic al boli Alzheimer este doar paliatiy $1 aduce benefici numai pe termen scurt, Nici unul din agentil terapeutici disponibil la momentul actual nu influenjeaza procesul neurodegenerativ subiacent. Demenja de tip Alzheimer (spre deosebire de celelalte forme de dementd, care nu sunt discutate in acest capitol, cum ar fi dementa cauzata de infarcte cerebrale multiple sau dementa cu corpi Lewy) are trei caracteristici distinctive: 1) acumularea de placi senile (amiloid B}, 2) formarea a numeroase conglomerate neurofibrilare si 3) distrugerea neuronilor cortical, in special a neuronilor colinergici. Oblectivele terapillor actuale sunt ameliorarea transmisiei colinergice in SNC sau prevenirea actiunilor excitotoxice rezultate in urma suprastimulaiil receptorilor de tip NMDA. pentru glutamat din anumite regiuni cerebrale. Numeroase studi au demonstrat’ o legaturé intre pierderea progresiva de neutoni colineigici (si probabil deteriorarea treptata a transmisiel colinergice) la nivel cortical si tulburarile de memorie caracteristice boli Alzheimer. S-a postulat c& inhibitia acetilcolinesterazel (ACHE) in SNC va conduce la ameliorarea transmisiei colinergice, cel putin ts nivelul rneuronilor inc’ functional. In prezent, patru inhibitor’ reversbili al ACE sunt aprobati pentru tratamentul formelor usoate sau moderate de boali ‘Alzheimer. Acestia sunt donepezil {(dah-NE-peh-zeell, galantamind [ga-LAN- ta-meen|, rivastigming {ri-va-STIG-meen} si tacrind [TAK-reenl. Cu exceptia galantaminei, care actioneaz’ competitiv, toti ceilalti sunt inhibitori rnecompetitivi ai ACHE si par a avea selectivitate relativa pentru AChE din SNC comparativ cu AChE din periferie. Galantamina poate actiona si ca ‘modulatoralostericalreceptorilornicotinici din SNC, astfelincatpare a creste neurotransmisia colinergicd printr-un mecanism separat. In cel mai bun caz, acesti compusi reduc ugor viteza cu care se deterloreaza functille cognitive la pacienti cu boats Alzheimer. Rivastigmina este hidrolizaté de ACHE cu forrarea unui metabolitcarbamilat si nu interactioneaza cu medicamente care modifica activitatea sistemulul enzimatic P450. Ceilalti agent sunt substraturi pentru citocromul P450 gi in cazul lor acest tip de interactiuni este posbil,Efectele adverse comune includ greata, diaree, vod, anorexie, tremor, bradicardie si crampe musculare, toate find consecinga amplificari neurotransmisiei colinergice (Figura 8.14). Spre deosebire de ceilalti agenti, tacrina poate cauza hepatotoxicitate. ‘Antagonisti ai receptorilor NMDA Stimularea receptorilor pentru glutamat din SNC pare a fi critic pentru formarea anumitor amintr. Ins suprastimularea acestor receptorl in special a celor de tip NMDA, s-a dovedit a conduce la efecte neuronale excitotoxice si a fost sugerata ca mecanism pentru procesele neurodegenerative sau apoptotice (inoarte celularé programata). Legarea glutamatului la receptorii de tip NMDA deschide canalele ionice asociate acestor receptor, u patrunderea intraneuronalé a ionilor de Na® si in special a ionilor de Cai, Din pacate, excesul intracelular de Ca2* poate activa numeroase procese care in final produc leziuni ale neuronilor si determina initierea apoptozei, Antagonisti receptorilor glutaminergici NMDA au adeseori efect neuroprotector, prevenind distrugerea neuronilor dups leziunilschemice sau dealt tip, Memantina [MEM-an-teen] este un derivat de dimetitadamantan, ‘Acfioneazd prin blocarea fizic’ a canalelor ionice asociate cu receptorii de tip NMDA, ins’ la doze terapeutice numai o parte din aceste canale sunt } peta sats sch daca Hata e SRN testalocate. Datorit acestei blocade partiale, memantina limiteaza influxul neuronal de Ca, prevenind atingerea unor concentratii intracelulate ‘oxice in cursul suprastimul8ni receptorlor NMDA, dar permitand totodats piitrunderea prin canalele libere a unei cantitit de Ca2* suficiente pentru desfaguratea altor procese vitale dependente de influxul de Ca** (sau Na‘) prin aceste canale, Mecanismnul contrasteaza cu cel al agentilor psihotoxici precum fencicliina, care ocupa si blocheaza aproape toate canalele. Studi pe termen scurt au arétat ci memantina incetineste piesderile de memorie ta pacientii cu tulburari cognitive moderate sau severe secundare dementei vasculare sau dementei asociaté cu boala Alzheimer. Insi nu s-a dovedit cB ‘memantina previne sau incetineste procesul neurodegenerativ la pacientti cu boalé Alzheimer, sau cB este mai eficace decét inhibitorii de AChE Medicamentul este bine tolerat, avand putine efecte secundare dependente de doza, Reactlle adverse previzibile, cum ar fi confuzie, agitatie'snelinise, ‘nu pot fi diferentiate de simptomele bolii Alzheimer. Deoarece are un mecanism de actiune diferit si poate exercita efecte neuroprotectoare, ‘memantina se administreaza adeseori in combinatie cu un inhibitor de AChE. Nu sunt disponibile date care s8 arate un efect semnificativ pe termen lung al acestei combinati Vill. MEDICAMENTE UTILIZATE IN TRATAMENTUL SCLEROZEI MULTIPLE Scleroza multipla (SM) este o boala demielinizanta inflamatorie autoimund sistemului nervos central (SNC). Evolutia SM este variabila. La uni pacienti se ‘manifesta prin unul sau dous eplsoade neurologice acute. La alti este 0 boala ‘ronicd, recurenté, sau progtesiva, care poate evolua 10-20 ari. In trecut, pentru tratamentul episoadelor acute s-au folosit corticosterolzi (ex. dexametazona pprednison), Ali agenti care au fost utilizayi sunt ciclofostamida si azatioprina. Medicamente mai noi aprobate pentru tratamentul SM sunt interferon Ba incerferon 1b, care moduleazé actiunile interferonilor endogeni si raspunsul %F, DEXTROSTAT Lisdexamfetamind vyvanse Metilfenidat ArALiN, CONCERT, DAYTRANA Modafinil ex0\si ‘Nicotind cov, icone ca, NCORETTE Teofilind 2.01 LIN, THEO-2e, THEOCHRON, UNIPHY. Vareniclina carci. ELEN Dronabino Wario. Dietilamida acidului lisergic (LSD) Fenciclidina (PCP) Tetrahidrocanabinol (THC) Figura 10.1 Stimulantele sistemului nervos central (SNO).STUMULANTE SNC Cofeina Nicotine | | Cocaina |arice ; | HALUCINOGENE liso cones fecha INHIBITOARE ALE ACTIVITATILSNC tone! Barbituice Sanit Ridieat Figura 10.2 Potentialul relativ pentru Ls dependents fica a unor substante utilizate frecvent in scop abuziv. 15D = dietilamida aeldulut serge Daze mic de niconind stimuioe | @Ys)\ delnare fe Poraie ‘eepatore Figura 10,3, Actiunile nicotinei la nivelul sistemiului nervos central. contractilitatii poate fi nociva la pacientii cu angina pes alti pacieng, accelerarea ritmulul cardiac poate declanga contractii ventricuiare premature] c. Actiune diureticé: Cafeinaareefect iureticusor crescand eliminarea trinara de sodiu,clor $i potasiu d, Mucoasd gastricd: Deoarece toate metiixantinele stimuleaza secretia de acid clorhidricla nivelul mucoasei gastrice,indivizii cu ulcer peptic ar trebul si evite alimentele si bauturile care conjin metiixantine. 43, Indicatii terapeutice: Cafena si deriva acestelarelaxeazé musculatura neteds a bronhiolelo. (Not: Teoflina a reprezentatin trecuttratamentul de elect pentru astm, dara fost in mare parte inlocuité de alti agent ‘cum ar fi agonist Bs corticosteroizi} 4, Farmacocineticé: Metiixantinele se absorb bine dupa administrare ‘orald, Cafeina se distribuie in tot organismul, inclusiv fa nivel cerebral, ‘Aceste medicamente traverseaza placenta si sunt secretate in lapte. ‘Toate metilxantinele sunt metabolizate intrahepatic, in general pe calea CYP 1A2, iar metabolii sunt excretati in urin’. 5, Efecte adverse: Dozele moderate de cafein produc insomnie, anxietate si agitatie, Toxicitatea apare la doze mari si se manifesta prin emeza 51 convulsii, Doza letalé de cafeind este 10 g (aproximativ 100 cesti de cafea); aceasta Induce aritmil cardiace. Ca urmate, este putin probabil ca aportul de cafeina s8 conduc’ la deces. Persoanele care consuma de ruting >600 mg cafeind pe zi (aproximativ sase cesti de cafea) si apol ‘opresc administrarea prezinta letargie, iritabilitate si cefalee. Nicotina Nicotina INIK-o-teen] este ingredientul activ din tutun. Desi nu se utilizeazé de rutina in scop terapeutic (cu exceptia tratamentelor pentru renuntare Ja fumat), nicotina are importanga deoarece este stimulantul SNC pe locul doi ca frecventa de utilizare in lume (dupa cafeind), iar ca substanté folosita abuziv este de asemenea pelocul doi dups alcool. In combinatie cugudronul si monoxidul de carbon din fumul de tigar8, nicotina reprezinta un factor de Tisc important pentru boli pulmonare si cardiovascular, diferite cancere si alte afectiuni. Dependenta de aceasta substanta nu este usor de invins. de acfiune: La doze mici, nicotina produce stimulare ganglionara prin depolarizare. La doze mari determin’ blocada ganglionara. In numeroase regiuni din SNC exists receptor pentru ricotind, care participa la efectele stimulante ale acestei substante. 2, Acfiuni: 1a, SNCt Nicotina este foarte liposolubild si traverseazé usor bariera hematoencefalici. Fumatul sau administrarea unor doze reduse de nicotind produc un grad varlabit de euforie si stimulare, precum 5 relaxare, Nicotina amelioreazd atentia, capacitatea de invatare, ‘capacitatea de rezolvare a problemelor si timpul de reactie. Dozele ‘mati de nicotind produc paralizie respiratorie centrala si hipotensiune severé cauzate de paralizie medulara (Figura 10.3). Nicotina are $1 efect de reducere a apetitul