pirates ‘Comision Provincial de Medicamentos PROTOCOLO DE USO PARA PARICALCITOL PRESENTACION Cépsulas de 2 usr Inyectable de 5 ver CATEGORIA Agente antiparatiroideo andlogositético de vit. Codigo ATC: HOSBXO2.. Incluid en FormlariTerapéutico Provincial como VE INDICACIONES Adulto Uses terapéuticos aprobados por la ANMAT: = Prevencién yl tratamiento de hiperparatiridismo secundario asociado con insuiciencia renal crénica estadios 3y 4. = Prevencién y el tratamiento del hiperparatiridismo secundario asociado con insuiciencia renal crénica estadio Sen pacientes sometidos a dilisis peritoneal o hemodiilsis. sos terapéutices aprobados por AEMPS y FDA: - Prevencién y tratamiento del hiperparatioidismo ‘secundario en pacientes con insuficiencia renal cénica sometidas @ hemodialiss. Nios: No se ha investigado la farmacocinética en pacientes menores de 18 afos de eded. MECANISMO DE ACCION Paricaleitol es una Vitamina D biolégicamente activa, andloga de! calcitriol, peo de origen sintético, con rmodificaciones en la cadena lateral y en el anillo A permitiendo una activacién selectiva de los teceptores dela Vitamina O (RVD). ‘Aumenta selectivamente Ios RVD en las gléndulas paratioides sin que haya incremento de RVD en el Intestino y es menos activa en la resorcion dsea. Reduce los niveles de hormona paratiroidea (PTH) inhibiendo la prolferacién paratiroides y disminuyendo la sintesis y secrecién de PTH, con impacto Protocolo de uso para paricalcitol ~ Comisién Provincial de Medicamentos Noviembre 2016 Pagina 1 de 11omc saya Comisién Provincial de Medicamentos rminimo en los niveles de calcio y fésforo, pudiendo actuar directamente en las céluias dseas pare ‘mantener el volumen ése0 y mejorar la superficie de mineralizacin, FARMACOCINETICA. Absorcién La absorcién de paricaeitol es buena, En individues sanos, después de la administracion por via oral de 0,24 micragramos/kg de parcalitol, la biodisponibilidad absoluta media fue aproximadamente el 72%; Ja concentracin plasmatica maxima (Cray) {Ue de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/m) a las 3 horas y el area ‘bao la curva de concentracién-tiempo (AUCe4) fue 5,25 ngh/mi (12,60 pmolh/mi). La biodisponibiidad absolute media de paricacitol en pacientes sometidas a hemodialsis (HO) y dilsis peritoneal (DP) es, del 79% y 86%, respectivamente, con el intervalo de confianza al 95% de unién maxima de 93% y 112%, respectivemente. Un estudio de interaccin con alimentos en sujetos sancs ha mostrado que tanto la rw: como el AUCo 4 Rermanecen Inalterados cuando se administra paricakitol con comida rica en grasa ‘en comparacion con la administracion de paricalctol en ayunas. Por tanto, parcalitol cénsulas se puede ‘tomar con o sin alimentos. 3 Cou ¥ AUC34 de paricaleitol inerementaron proporcionalmente en un ranga de dosis de 0,08 a 0.48 rmicrogramos/kg en individuos sanos. Tras dosis miltiples en individuos sanos, el estado estacionario se sleanz6 alos 7 dias, tanto en el régimen de una dosis daria como en el de tres dosis semensles, Distribucién Se une ampliamente a proteinas plasmticas (299%) Datos in vitro sugieren que paricalitol es metabolizado por maitiples enzimas hepsticas v no hepatica, Incluyenéo CYP24 mitocondral, asf como CYP3AS y UGTIAA. Los metabolites identificados incluyen el producto de la 24(R)-hidronlacién, asi como de la 24,26- y 24,28- dhidroxllaciin y de la glucuronizacién, directa Vida media {a vida media de eliminacion en sujetos dializados es de 14 2 15 horas. En voluntarios sanas, la vida media de eliminacin de paricalito es de 5 @ 7 horas. eliminacién En voluntarios sanos, la eliminacién es hepatobilar (74% de la dosis se recupera en heces)y renal (16% [No existe acumulacion tras dosis repetidas. La hemadialsis no afecta significativamente ala eliminacién de paricalcitol. Pacientes de edad avanzada No se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes mayores de 65 aos. Insuficieneia renal Los pacientes con enfermedad renal crénica en estadios 3, 4 y 5 mostraron una CL disminuida y un increment de la vide media en comparacion con los resultades obtenidos con individvos sanos. ‘nsuficiencia hepatica [No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepstica de leve a moderads. No se ha cevaluado en pacientes con insuficiencia hepética grave. EMBARAZO Dado que los estudios sobre la reproducci6n de animales no siempre predicen la respuesta humana, deberd utlizarse este farmaco durante el embarazo st los beneficios pare la madre superan el riesgo pare Protocolo de uso para paricaleitol - ComisiGn Provincial de Medicamentos Noviembre 2016 Pagina 2 de 11® ne Province sanTaE ‘Comisin Provincial de Medicamentos elfeto, Categoria FOA:C. LACTANCIA Se desconoce si paricalcitol se excreta en la leche humans Estudios en animales mostraron la excrecién de pequefiacantidades de pariealetolo sus metabolites en la leche matemna. Se debe tomar una decisién con respecto @ continuar/interrumpir {a lactancia o continuar/intertumpir el tratamiento con parcaeltol teniendo en cuenta el benefcio de fa lactancia para tel nif yel beneficio del tratamiento, CONTRAINDICACIONES = Hipercalcemia. Hipersensibidad al paricalcito o a cualquiera de los componentes del producto. = Toricidad e vitamina 0 PRECAUCIONES = Una supresin excesiva de la hormona paratroidea puede producr elevacién de los niveles stricas de calcio y desencadenar una osteodistrofia de bajo recambio. Para alcanzar los niveles fisiologicos deseados se requiere la monitorizacién del paciente y un ajusteindividualzado de las dos. Si se produce una hipercaleemia clinicamente relevante y el pacienteest8 recibiendo quelantes de fésforo con contenido en calcio, la desis de dichos quelantes debe reducirse ointerrumpirse. ~ La hiperealcemia cronica puede estar asociada con la calciicacion vascular generalized y la caleiicacién de otras taidos blancos. = No se deben tomar medicamentos que contengan fosfatos o vitamins D de forma concomitante con paricaleitol debido a un mayor riesgo de hipercalcemia yelevacion del producto Ca xP. ~ La toxicidad de los compuestos digitlicos se potencia con cualquier tipo de hipercalcemia, por lo que se debe tener precaucién cuando se prescriben de forma concomitente digitligas y paricaletol = En pacientes en predidlisis, parealctol, al igual que otros activadores de! receptor de Is vitamina 0, puede aumentar la creatinina sérica (y por lo tanto disminuir la TFG estimada [TFGe}) sin modifica a tasa de fitraciin glomerular real (TFS), = Se debe tener precaucién si se coadministra parcalito con ketoconazol EFECTOS ADVERSOS Efectos cardiovasculares: hipertension, hipatensién, dolor tarécico, palpitaciones (1-10%). ‘edema, aleteo auricular, paro cardiaco, aritmias (<1%). Hectos dermatoloaicos: = rash, prurito, acné (1-108) alopecia, dermatitis bullosa, hrsutismo, hiperhidros ‘fectos endécrino-metablios: hipercalcemia, hipogiicemi, hiperfosfatemia, hipoparatiroidismo, (1-30%). hipocalcemia,disminucion del apetito,hiperpotaseria,hiperparatiroidisma (<1%), ects gastroitestnales: = nduseas >10%) (<1%6, yrotocolo de uso para paricalcitol - Comisién Provincial de Medicamentos Noviembre 2016 Pagina 3 de 11ronoampen Comisin Provndal de Mescamentos = lesa sbéoninals, nit, contin, dren dlr orgs, (-108) sequedad bucal, cispepsia, colitis, asfagia, gastritis, hemorragia rectal, isquemia intestinal peritonitis, hemorragia gastrointestinal (<1%) Efectos neuro ~ disgeusia, cefaleas, mareas (1-10%). = Inguietud, nerviosismo, insormnio, agitacion deliio, estado confusional, accidentes cerebro- vasculares,sincope, mioclonas, hipoestesas, parestesias, come (<1) Efectos oftalmoldgicos: + xerostomia (1-10%); glaucoma, conjuntvts (<1%), a irston + neumonia, nasofaringitis,infeccién respiratora ata, tos, dines, edeme pulmonar, ortopnea, asma, epistaxis (<1), ‘Hectos urogenitales: mastalgia(1-10%) + disfuncién eréctl infeccién vaginal (<1%) ‘Hfectos hematolénicos: + anemia, leucopenia, linfoadenopatia (<1). Efectos muscul _artralgias,rgidez articular, mialgas, dolor de espalda, espasmo muscular (<1%). + escalofros, fiebre, dolor en al stio de inyeccién (1-108) * astenia, malestar,fatiga, sed, trastomas de la marcha, estado gripal,cdncer de mama, sepsis, hipersensibiidad, aumento del tiempo de sangrado, aumento de la aspartato amino transferasa, aumento de cretninemia, (<1%). Dosis Adultos Parvin gv: a dosis iniial se debe calcular en base a los nveles basales de ls hormona paratioidea (PTH), La desis inicial de parcacitol se basa en la siguiente férmula: Dosis inicil (microgramos) = nivel basal de PTH intacta en omol/ 8 iv emu 40 Y administrado por via Intravenosa (IV) en bolo, con una frecuencia méxima de dias alternos, en cualquier momento durante la diliss 1a dosis méxima administrada de forma segura en los estudlos linices fue de Aug. ‘Titulacién de dosis: Los niveles aceptados actualmente para el rango de PTH en sujetos con insuficiencia Feral terminal sometidos a dlaliss no es mas de 1,5 3 veces el limite superior narmal no-urémico, 15,9 Protocolo de uso para paricalctol — Comisién Provincial de Medicamentos Noviembre 2016 Pagina 4 de 11rrovmcua esata e Comisi6n Provincial de Medicamentos 18 31,8 pmol/ (180 - 300 pe/mi), para PTH intacta, Para alcanzar los niveles edecuados de las variables fisloldgieas es aecesaria una monitorizacién y ttulacién individualzade de la dosis. Si se observan ia. © un producto Ca x P corregido, elevado de forma persistente, mayor de 5,2 mmol/P* (65 mg/d), se debe reduciro interrumpi la dosis hasta que estos pardmetros se normalicen. Entonces, s@ Gebe reiniciar otra ver la administracién de parcalcitol a dosis més bajas. Puede ser necesaria una hiperealer ‘educcién de la dosis cuando los niveles de PTH cisminuyen como respuesta 2 la terapia. ‘Se sugiere la siguiente tabla como aproximacién la ttulacién de la dosis: Guia sugerida de doss(ajuste de dosis en intervalos de 2.4 semanas) Grin sugerida de dosis (ajuste de dosis en intervalos de 2 a 4 semanas) Nivel de PTHI en relacion con el eee Ajuste de dosis de paricalcitol ‘iguales © mayores 5 Dismmumeién < 30% = Distminusion > 30% y = 60° Mantener Disminusion > 60% ag Sasi 'PTHi < 15.9 pmol (150 pe ml) opments teataucel Una ver que se ha establizado la dosis, el calio y el fésforo sércos se deben determinar al ‘ver al mes. Se recomienda que se mida la PTH intacta en suero cada tres meses. Durante el ajuste de la tosis con paricalitol se pueden requerir mas frecuentemente pruebas de laboratorio. Porvo: Puede ser tomado con o sin almentos. Estadio 364 + Terapia carla |so0 pe/mio< 500 pe/mL Nivel basal de PTH Terapia daria nial Tue ousted sis en Intervals de 294 seranas) Nivel ae PTHien retain con el nivel basal gual, aumento odisminucién en menos del 30% igminuelén en 30% 2 60% ‘ieminuelén > 60% o nivel de PTH < 60 pg/mL Protocolo: Noviembre 2016 ‘Aluste de dosis de paicaleit! Aumentr dosis aria en 3 meg Mantener desis dari ‘uso para paricaleitel ~ Comisién Provincial de Medicamentos Pagina S de 11 Disminui dsis daria en 3 megProva esata Comisién Provincial de Medicamentos + Svecesisemana ‘No administrar con una frecuencia menor a 2 dias, Terai verona a vous '500 pg/mLo< | 2mcg (> S00 pe/mL = meg = Talc [aust de dosis en interaos de 224 semanas) San eiaaad oo aeawioriwens soe Ta} neers sceea maa eee (aattahcsamewes |Rneh manatee n base 2 los niveles basales de la hormona paratioidea (PTH) La doss inci de paricaleitol se basa en la siguiente férmula (hasta una dosis méxima incial de 32 rmicrogramos) Dosis inicial= —fivel basal de PTH intacta en pa/et 60 La dosisinicial se debe calcula Titulacion de dosis Administrar esta dosis 3 veces/semana, No administrar con una frecuencia menor a2 dias Las dosis posteriores deben calcularse de manera individvaizads en funcién de ls niveles plasmaticos 0 séricos de PTH calcio yfésforo séricos. El ajuste de dosis sugerda se basa en la siguiente férmule: Aluste de dosis (microgrames) = nivel de PTHi mas reciente (og/ml) 0 nivel de PTHi mas reciente (omol/ 7 Los niveles séricos de calcio y fésforo deben moniterizarse culdadosamente después del inicio del tratamiento, durante los periodos de ajuste de dosis ydurante la administracién conjunta de inhibidores potentes de las isoenzimas 3A del ctocromo PASO. Si se abservan niveles elevados de calcio sérico 0 del balance Ca xP y el paciente esté recibiendo quelantes de fésforo con contenido en calcio, la dosis del quelante puede disminuirse o interrumpirse,o bien, puede administrarse un quelante de fésfora litre decalcio. Protocolo de uso para paricalcitol - Comisién Provincial de Medicamentos Noviembre 2016 Pagina 6 de 12‘Comisi6n Provincial de Medicamentos Sel calcio sérico es > 13,0 m@/Al (2,8 mmol/ 0 el producto Ca x P es > 70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/.2) 0 THI ¢ 150 pg/mi, la dosis debe disminuirse en 2 3 4 microgramos respecto a la caleulada por el rivel de PTH mds reciente/60 (pg/mL) [PTHI/7 (pmol/L. Si se requieren mas ajustes, le dosis de las cépsulas de paricaeitol debe reductse o interrumpirse haste que estos parémetros se normalicen. ‘Cuando la PTHi se aprosima al rango diana (150-300 pg/ml), puede que see necesario realizar pequefios “ajustes dela dosisindividualizada para alcanzar unos riveles de PTH) estable. En situaciones en las que [a monitorizacién de PTHi, Ca 6 P se realiza con una frecuencia menor de una ver por semana, puede Justificerse una proporcién entre la dosisinicialy la del ajuste mas moderado acientes con in ca Las concentraciones de parcalita! tre en pacientes con dao hepitico leve a maderado son similares 4 as observadas en individuos sancs y el juste de la dosis no es necesario en esta poblacién. No hay experiencia en pacientes con dafio hepatica grave. Pacientes de edad avanzada (> 65 afos) Hay una experiencia lmitada con pacientes de 65 o mas aos que recbieron parcaleitol en estudios de fase In. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en a eficacia © seguridad entre los pacientes. de 65.0 mis alos y los pacientes més jovenes. Nifios Los datos en pacientes pedistricos son limitados y no se dispone de datos en nifios menores de 5 aos. INTERACCIONES Farmaco Severidad Resumen ‘atazanavir rmoderad ‘Aumenta concentvaciones sricas de parcalcitel ‘Colestramina moderada. Puede disminuir concentracionsistemica de pariealckel Claritromicina moderada “Aumenta concentraciones séricas de parcalitel Digitslicos ‘Aumenta toxicidad de cgitalicos Diruréticostaidicos "Aument riesgo de hipercalcemis indinavir mederada "Aumenta concentraciones séricas de paricaetol Ketoconazol moderad ‘Aumenta concentraciones séricas de parcalltol Nefazodona moderads ‘Aumenta eancentracianes sericas de parcalcitol Nelfinavir | moderada, ‘Aumenta concentraciones séricas de parcalitol Preparados que | ‘Aumenta riesgo de toxicidad por aluminio contengan aluminio Preparados QUE “Ramenta riesgo de hipercalcemia | contengan calcio Preparados que | TRurventa riesgo de hipercalcemia y de elevacion del producto contengan fosfatos CaxP Preparados que ‘Aumenta riesgo de hipermagnesemia contengan magnesio itonavir ‘moderada “Rumenta concentraciones séricas de parcalcitel ‘Saquinavir ‘moderada "Aumenta concentraciones sérias de paricaletol Vitarina 0 “Aumenta riesgo de hipercalcemia yde elevacién del producto caxP. Voriconazol imoderads ‘Aumenta concentvaciones sércas de parcalcitol Noviembre 2016