osha t Nt EX. SPVALUL JUDE AN od UuestiA SuOUUAiA SECTIA‘COMPARHIENTUL | biacNosries ORTOPEDIE ONCOLOGIE oe | CANCERUL GLANDEL MAMARE | eae PROTOCOL: | [Revizia 0 PDT_O 03 Nr Ex. ‘Exemplar nr | [Data editarivrevizuiri \ ALGORITMI DE CONDUITA IN TRATAREA CANCERULUI GLANDE! MAMARE ‘Cancer sau suspectie de cancer al glandei mamare (clinic) Metode de | | Mamografie Confirmarea } depistare a | morfologic’, | caracterului indicele G, procesului caracteristica im glanda pentru —_|_,| biologied a tumorii- mamara Use confirmarea Reks, RePg, | |__} citologica sau HER2/neu, FECT, trepan-biopsie Ki67, ete. | | h [ Metode pentru |-+| _R-grafia cutiei toracice + tomografia mediastinului determinarea =n : ee commer |_| USG org. abdomen, retroperitoniale, baz. mic, gl. tiroide eee glandei mamare Scanarea scheletului in regim ,,corp integru” ‘Tomografia computerizatA sau RMN (la indicafii) ie ee = ae Tomografia prin emisie de pozitroni (la indicatii) Patologii concomitente — tiroidiene, hepatice, ginecologice, cardiace, renale etc. determinare a Ee ccaaealel | Indicii imunologici pesteUrmarire tamentului recurentelor loco-tegionale se face la fel ca pentru tumoril tratament palisty optim gc aciehtele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un in cazul hormonoterapre, co caltate a vieti cat mai bund, ceea ce insearn’ la 2-3 luni, in medie, ferapiei, si dupa 1-2 cicluri in cazul chimioterapiel, Urmarirea dupa finalizarea trat Nota trecute nivelurile de evidenta [I-V] si gradele de recomandare cadrul Societatii Americane de Oncologie Clinica (ASCO), nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate tre autorii experti si membrii consiliuui director al ESMO. In parantezele patrate sunt {A-D], asa cum sunt utilizate in Recomandarile in dreptul carora adecvate pentru practica clinica de Bibliografie 1. ESO-MBC Task Force. Metastatic bre ast cancer. Recommendations proposal from the European Schoo! of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16: 2-10. 2. hase V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: =SMO nical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii11-113 3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 2. In Edition 2008, 4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systenic therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007; 12: 253-270. 5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2341-2354. 6. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase Ill trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 2812-2823. 7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 3950-3957. 8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722-2730. 9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2666-2676. 40. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 2: 3912-3918. is 41. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366. 15Noi agenti citotoxici = Ixabepilone = _Abraxane (nab-paciitaxel) J | Pacientele ale caror tumori supraexprima HER2/neu * Pacientele cu cancer mi Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprima HER2 ar trebul s& primeascs .__{astuzumab ca monoterapie sau in asociere cu un regim de chimioterape, voosine ie ie oferit cat mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care + Pacientiitrebuie si-si peop ie 88-5 monitorizeze functia cardiaca Inainte i In timpul tratamentului cu f Administe Administrarea trastuzumabulu in asociere eu hormonoterapia este tf curs de evaluate, it fale care investigheaz asocierea lapatinibsletrozcl tocmai a terminat + Di sspecti pace cre pecive gi rezutatele obtinute din stuciul de fa I, randomizat Tal Beyond Frogeession au arliat of coriiniares edninirad! vastaimabul i scorer un alt i agent chimiotoraplo, dupa progresiainjalé a bol, este superoard fale de discontinuarea acestuia. Odat& cu aprobarea lapatinbulil in watamertul bol metastatice, ramane f desehisd problema continusdttrestizum abull sau. echimbert ferent, folosind lapatinib.. peru {bp combinatie a xeloda|a dovedt o cesiere semnificativa a timpului pana la oli, 1a pacientii care au prez ia bolli dupa 4 poe ti u prezentat progresia boli dupa tratamentul cu ‘© Ali agenti indreptati impotriva HER2 sau a tuturor receptorilor familiei HER cum ar fi pertuzumab si HKI-272 sunt in curs de investigare, ca si combinalile dintre trastuzumab $i alti agenti biologici cu sau fara chimioterapie, in incercarea de a rezolva problema rezistentei la trastuzumab. Utilizarea altor agenti biologici Cativa agenti biologici sau molecule tintite sunt in acest moment in curs de investigare in monoterapie sau in combinatii * Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, utilizat in asociere cu paclitaxel ca prima | a fost aprobat de FDA si de EMEA pentru a fi inie de tratament pentru CMM. Cu toate acestea, un al doilea studiu randomizat de faza lll nu a confirmat valoarea bevacizumabului la populafii neselectate cu cancer mamar si trebuie efectuate efortri pentru a identifica lar Cine poate beneficia dupa aceste terapil costisitoare. Sunitinibul, un inhibitor potent al mai rulter tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic si antiproliferativ este in curs de investigare In studi de faz4 Ill, la paciente HER2 negative si pozitive. Evaluarea raspunsului * Se recomanda ca dupa 3 luni de tratament hormonal sau dupa doualtrei cicluri de Shimisterapie raspunsul la tratament sa fie evaluat clinic, sublectiv (de catre pacier® Gescrierea simptomelor), prin analize $i prin repetarea investigalilcr imagistice core inijial au sa pvidenta leziuni secundare, Cu toate acestea, itervalul dinte reevaluari webule $2 fie Pr vidualizat in functie de necesitaile clinice ale pacientilor si de agresivitatea boll aac ronitorizarea raspunsului, 1n cazul leziunilor secundare dificil de masurat poate Sonttibul dozarea markerlor tumorali (CA 15-3), dar aceasta analzé nu a trebul utlizata ca justificare unica pentru decizille terapeutice. ® Rolul PET/PET-CT tn evaluarea raspunsului nu este inca clar stabil 14 a| Pacientele cu ne q © negativiy plasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori + Pacientel ar Er Tecrone eiaeaea men nu exprima receptori hormonali sunt candidate pentru ei cinaitl standard tor \gentii si regimurile disponibile sunt prezentate in Tabelul 3. care includ taxani, apes, ol de evidenté | este folosirea regimurilor terapeutice aS Tite She een CR eee pacientele care progreseazé dupa NE aveicewes seue int omac ean regimului si a agentului chimicterapic Me cerec pases caunire o uc tinut cont de factori listati in Tabelul 1. A Bratragentc pores 9 pace, ae “dupa utlizarea secventiala @ unui i peace caches ned oy echivalenta cu cea dupa utiizarea unel combinati, dar este i hecseltap obyiren ra Rae oe calitate mai buna a vietii pacientel. Agadar, in absenta Le ee a rspuns semnificativ aga cum se impune pentru controlul acvengais ona in. situatii amenintétoare de viata, se prefera ‘administrarea : Scions a und sigur agent ctotoric, Cu toate acestea, foarle putine studi clinice au prospective, ranc wi problema, ceea ce face sa fie necesara aparitia unor studi clinice, eee a) jomizate pentru a compara tratamentul monoch mioterapic secvential, cu ave tile de chimioterapice in prima linie de tratament la pacientele CMM. lu Foe ‘0 abordare standard pentru pacientele care necesita linia a doua de tratament din moment ce nu exist date care sd ateste superioritatea vreunut regim: + Durata fiecarui regim si numarul de regimuri care pot fi utilzate treb\ic individualizate in cazul fiecérui pacient. Continuarea dupa linia a treia de tratament poate fi justificata la pacienti cu status bun de performanta si care au beneficiat de chimioterapia anterioara. « Nuvse recomandai administrarea de regimuri in doz mare (high-dose chemotherapy). Tabelul 3. Cateva din regimurile/agenti chimioterapici ulilizati Ia pacientele cu cancer mamar metastatic = Ciclofosfamida/metotrexat/fluorouracil (CMF) = Gombinatii pe baz de sdruri de platina (ex Cisplatin + Fluorouracil) - Capecitabina | ~ Vinorelbina - Capecitabina+vinorelbina t - Vinorelbina#Gemcitabina - Ciclofosfamida orala cu sau Regimuri care contin antracicline = Epirubicina monochimioterapie (saptémanal sau la 3 s8ptémani) : ~ Doxorubicina/ciclofosfamid’ sau epirubicina/ciclofosfamida | — Doxorubicina lipozomala cu sau fara ciclofosfamida - Fluorouracil/doxorubicina/ciclofosfamid& Fluorouracil/epirubicina/ciclofosfamid& Regimuri care contin taxani t ai paclitaxel sAptamanal (monochimioterapie) | Docetaxel la 3 sAptimani sau saptamanal (monochimioterapie) ~ Doxorubicina/taxan (paclitaxel sau docetaxel) ~ Epirubicina/taxan (paclitaxel sau docetaxel) = Docetaxel/capecitabina - Paclitaxel/gemcitabina t = Paclitaxel/vinorelbina - Paclitaxel/carboplatib pias: i 13 Regimuri care nu contin antracicline | {4rd metotrexat (chimioterapie metronomica)privind eficacitatea tratamentului hormonal. Clasele de medicamente disporibile sunt prezentate In Tabelul 2 Alegerea agentului terapeutic utilizat trebuie sa fie indivi tie i ividualizata, in functie de profilul de Siguranka, comorbidtle asociate gi caracteristicieblologice ale tumor f i fatamentul hormonal de intrefinere dupa chimi aes ormens| ce. trite jupa chimioterapie nu este standardizat, dar * Nueste recomandata administrarea concomitenta a chimioterapiei ¢ hormonoterapie Tabelul 2. Tratamente hormonale utilizate la pacientele cu cancer mamar metastatic Clasele de medicamente Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici Tamoxifen, toremifen oat cere aoe expresia receptorilor estrogenici | Fulvestrant Analogi al hormonului eliberator “de hormon | Goserelin, leuprorelir, Inhibitori de aromataz& de generatia a treia - Nesteroidieni = Anastrozol, letrozol ~_ Steroidieni -_Exemestane Progestine Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat Androgeni_ ‘ = Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat) Pacientele in premenopauza. Daca nu au primit anterior tamoxifen, sau administrarea acestuia a fost intrerupta in urma cu > 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta in asociere cu ablatie ovariana (realizata prin administrarea de analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant sau interventie chirurgicala) reprezinta cea mai buna optiune [l, B] . in. caz contrar pot fi luati in considerare inhibitori de aromatazé de generajia a treia, dupa sau concomitent cu ablatia ovariana. Pacientele in postmenopauza. Daca nu s-au administrat inhibitori de aromataza de generatia a treia (anastrozol, letrozol, exemestan), acestia reprezint optiunea terapeutica preferata atunci cand sunt utilizati in prima linie de tratament, deoarece sunt superiori fata de tamoxifen in ceea ce priveste rata de raspuns, timpul pana la progresia bolii si In cazul letrozolului supravietuirea globale la 2 ani {il, Al. In cazuri selectate tamoxifenul ramane o alterativa acceptabilé ca { tratament de prima linie. Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, fulvestrant, megestrol acetat si androgeni. Nu pot fl oferte recomandari clare referitoare la ordinea ‘optima de utiizare a diferitelor clase de medicamente hormonale gi mai ales nu se cunoaste care ‘este cea mai bund optiune terapeutica in cazul progresiei dupa inhibitor de aromataza. i Dat le la care tumora pare a fi rezistenta la tratamentul hormonal ar trebul 8 gece 1 erapia sau aceste ar trebui inrolate in studi clinice. ie* PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidi Pe fcarea recvelor, males ature cand Intel imaltcecervenjonai tnt echwore sau scr et ds anonets unl in cau pacnior Gu len measaice ol, aro pacery Berard Se un . ana canal sets ee nel sata determinarea expresiei ER, PgR si HER2, precum si Je prolilerare a nivel lecunlor secure a determinare nu s-a realizat pentru tumora primara. Lae { Tabelul 4. Factori care trebuie lat in considerare i terapeutce la paclentele cu cancer rnsonsicerare pent stabirearisculi stabilirea decizilor Interval liber de boala lung Preferintele pacientet Tipul siraspunsul a tratamentul utiizat anterior | Varsta Delegies ‘actori biologici (Statusul receptorilor hormonal i | Statusul menopauzal Hi HER2) ‘ Comorbiditatile asociate si statusul de i bene tumoralé (numarul si localizarea | performanta i tastazelor) Factori socio-economici si social Necesitatea initierii rapide a unui tratament adresat, bolii sau simptomatologiei Terapiile disponibile in tara pacientului__ em Tratament * Recurentele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca si tumorile primare, cu intentie { curativa, utilizandu-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci cdnd este cazul) [Il, B]. * Tratamentul cancerului mamar metastatic (CMM) trebuie s& fie decis de o echipa multidisciplinaré (medic specialist de medicina interna, radioterapeut, chirurg, imagist, i ‘oncolog, specialist in ingrijiri paliative, psiholog), iar pacientul trebui s@ primeasca sprijin | i psihosocial adecvat gi tratament adecvat in functie de simptomatologie. * Exista putine standarde de tratament in managementul CMM, ceea ce face ca studille bine} concepute, independente, prospective, randomizate, sé fie 0 priortate. Marea majoritate a CMM sunt incurabile, ceea ce face ca scopul principal al tratamentului sa fie paliatia pentru pastrarea/ameliorarea calitafii viet, si posibil pentru. prelungirea i supravietuiri i ‘Scopurile realiste ale tratamentului trebuie discutate de la inceput cu pacienta si cu familia acesteia, iar pacienta trebuie incurajata s8 participe activ la luarea tuturor decizilor. Trebuie tinut cont mereu de preferinta pacientei. Optiunile terapeutice sistemice pentru CMM sunt tratamentul hormonal, chimioterapia si tratamentul cu agenti biologici cum ar fi trastuzumabul sau lapatinibul [I, A]. Radioterapia reprezinta o componenta integrala a tratamentului paliati. jin caz de leziuni secundare in numar mic, bine localizate, se poate lua in considerare ” tratamentul chirurgical. Bifosfonatii sunt eficace pentru tratamentul hipercalcemiei si pentru ameliorarea simptomatologiei, reducand totodata riscul de aparitie al evenimentelor produse de metastazele osoase clinic manifeste [I, A]. Momentul si durata optime ale administrarii de bifosfonati nu sunt clar stabilite. Pacientele cu neoplasm mamar tip luminal (cancerul mamar cu receptori pozitivi) ja situatilor in care tic sau exist€ dubil ste optiunea terapeutica preferabila, cu ex-epti + Tratamentul hormonal r impune obfinerea rapida a unui raspuns terapeut evolutia agresiva a boliCancerul mamar recurent local sau metastatic Recomandari clinice pentru diagnosticare, tratament si urmarire Annals of Oncology 20 (Supplement 4): ivi5-iv18, 2009 oi:10.1093/annoncimdp115 | F. Cardoso! & M. Castiglione? Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice (Zope of Medea Creo, dos Barcel nse, Erste, Eoin,“ of Soc! end Prvenve Medicine (SPM), University of Geneva, Geneva, ‘Switzertand : Incidents anual a cancerului mamar In multe ari, neoplasmul mamar este cea mal frecvent& neoplaze la femei. Incidenta in Uniunea Europeana este 109,9/100.000 femei, iar mortalitatea anualé prin cancer mamar este 38,4/100.000 femei. Din 1990, incidenta neoplasmului mamar a | grescut anual cu 1.5% . Datorita progreselor inregistrate atat in depistarea precoce cat si in | fiatamentul adjuvant, rata mortalitati prin neoplasm mamar a scdzut constant in cele mai multe {ari vest europene, inca de la inceputul anilor 1990. Cu toate acestea, reprezint& inca principala cauza de mortalitate prin cancer in randul femeilor. Aproximativ 6% dintre femeiile cu neoplasm | mamar se prezinta la medic in stadiul metastatic, iar rata de supravietuirea la 5 ani in randul | acestora este de 21%. Dupa cel mai sumbru scenariu, in functie de factorii de pronostic, 30% din F Pacientii fara invazie ganglionara si 70% din pacientele cu invazie ganglionara vor avea recaideri | Prevalenta bolii metastatice este mare, deoarece multe femei supravietuiesc timp indelungat dupa ; diagnosticarea boli Diagnostic In caz de suspiciune clinicd a prezentei unei metastaze ar trebul obtinuta confirmarea prin evaluari imagistice, scintigrafie si analize sanguine. Cand este posibil este bine a se obtine confirmare histopatologicd, mai ales in situatia in care nu exista decat o singura leziune metastatic’. Markerii biologici importanti in luarea deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie evaluati de fiecare data cand este posibil. Stadializare si evaluarea riscului Trebuie realizata o anamneza detaliat’, cu determinarea prezentei/absentei menopauzei si _comorbiditatilor; trebuie obtinut istoricul tumorii primare, caracteristicile biologice ale acesteia, tratamentul utilizat gi date despre ultima monitorizare inainte de progresie. | (Tabelul 1), Trebule realizata o examinare fizicd completa i determinat statusul de performanta Analizele recomandate sunt hemograma, teste functionale hepatice si renale, FAL, calcemie, markeri tumorali (CA 15-3). Pentru identificarea leziunilor secundare de Ia nivel visceral se utilzeaz4 radiografia sau tomografia computerizata toracica si ecografia sau tomografia computerizaté abdominal. Leziunile identificate prin scintigrafie osoasai ar trebui confirmate prin TC sau RMN Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicat numai in caz de simptomatologie specifica. aFeport 2004, J Clin Oncol 2005; 23: 619-629, 12. https/Awmw.adjuvantonline.com/breast jsp. 43, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer. http! wwnw.ncen..org/professionals/physician_gls/PDF/breast pdf. 14, Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659-1672 15. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684. 46, Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Bono P et al. Adjuvant docetaxel or Vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 20C6; 354: 809-820. oa 17. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management of sreast cancer treatment-induced bone loss: A consensus potion galemert froma Expert Group, Cancer Treat Rev 2008; 34 (Suppl 1): S3-S 18 Hershman DL, McMahon Di, Crew KD st al. Zoledronic aid reverts Bane oss in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy for early-staa breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 4739-4745.+ Nu exista date care 4 E Pacientiior asimptomaticn “reeustns c& ete eccorafe nepaes, tomer produce un avantaj in supra Trebuie cfectuata, Saehipes Varstei de 45 ani) si la cel trebuie repetata la 2 ani £ Nota ctuarea de rind a urmstoarelor invest afemogram’, biochimie, radlografe oracek, sortie, cscesd, $i abdominal, dozarea marker tumoral (ex. GAIS 3, DEXA Ia femeile I eile la care menopauza se me instaleaza prematur (inaintea le care urmeaza tratament cu Al avand seorul T <1 SU" evaluates EMD Tn parant tr (AD), aoe amezele Palrate sunt trecutenivelurie de evident [-V] si gradele de recomandare Recom ease Treat tizate In cadrul Societati Americane de Oncolosie Clinica (ASCO) Adecvate penta orate Carora Au este trecut un grad de recomandare au fost ae ica clinica de catre autorii expert) si membrii consiliului drector al ESMO. Bibliografie 1 i Etre 200 aon el St Estimates of he cancor idence and matalty . Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. A randomized comparison of sentinel-node et routine axillary dissection in breast cancer. N Eng J Med 2003; 948 3. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al. Progress and promise: highligh:s of the international expert conser a nad 2007. Ann an 2007. me on nef primary therapy of early breast cancer 4, Hughes L, Wong M, Page D et al. Five year results of Intergroup study E5194: local excision alone (without radiation treatment) for selected patients with ductal carcinoma in situ (DCIS). San Antonio Breast Cancer Symposium; 2006 Abstr 29 5, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 45-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-1717. 6. Howell A, Cuzick J, Baum Met al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-62 7. The Breast International Group (BIG) 1~ letrozole and tamoxifen in postmenopausal Engl J Med 2005; 353: 2747-2757 8. Jakesz R, Kaufmann M, Gnant Met al with endocrine-responsive early breast oa adjuvant tamoxifen: combined results of Al Lancet 2005; 366: 455-462. © Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081-1092 ferratum, N Engl J Med 2004; 351: 2641] 40. Goss PE, Ingle JN, Margino tamoxifen as extended adjuvant tl updated findings from NCIC CTG Ma.1 1262-1271. 11. Winer EP, Huai C, Burstein HJ et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status 98 Collaborative Group. A comparison of | women with early breast cancer. N I. Switching of postmenopausal women incer to anastrozole after 2 years’ BCSG trial 8 and the ARNO 95 sri $ et al, Randomized tral of letrozole follwing herapy in receptor-positive breast cancer: 7, J Natl Cancer Inst 2005; 97:sourta (12-16 s8ptimani) poate fi admit i iministraté_paci ich, __ghimoterapioi nl ste car stabi. Pacentelen prorpentbatea por Denatise In uial prince | e tatament de acmiistara la 3-6 una nel peful.cuBelosana, perry combate eciceron ee, cooake eenaeta ficarile hormonale definitive sau temporare din timpul Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvants Tipul regimul i ae sama Numarde cic Darel unul se (eapiair A> CMF 3a7 CEF le 4c) dee | [car é 4 | : poo tiecen ea 333 | Ac cew elo 2 | \[Fec>D : ; [FEC100 ee z pe e A> D> CME 395353 33334 zs 4 2 A, doxorubicina; C, ciclofosfamida, D, docetaxel, E, epirubicing; F, fluorouracil, G-CSF, filgrastim; | M, metotrexat; T, paclitaxel. / Trastuzumabul Pacientele ale c&ror tumori supraexprima HER2 (3+) sau prezinta amplificare a genei HER2 pot obtine beneficii in urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fara invazie limfoganglionara si cu tumori mici (p <1 cm) HER2 pozitive, mai ales in cazul tumorior responsive la tratamentul hormonal. Pe baza analizelor de farmacocineticé, administrarea o data la 3 saptamani (6 mg/kg) este considerata | echivalenté cu administrarea saptamanalé (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu trastuzumab nu a fost inc stabilita, in prezent fiind acceptat intervalul de 1 an. ‘Administrarea de trastuzumab poate fi inceputé concomitent cu cea de taxani, dar nu se recomanda asocierea cu antracicline. Chiar si atunci cand se administeaza dupa regimuri care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel inc&t functia cardiaca ar trebul | monitorizaté de rutina. Administrarea trastuzumabului in asociere cu hormonoterapia, fara chimioterapie nu este sustinuté de dovezi din studile clinice. Este important sa se evite Saministrarea trastuzumabului la pacienti cu fractie de ejectie a ventriculului stang scazuta (<50%) Monitorizare fe care s& stabileasc& secventa optima si protocolul monitorizarit pacientlor. Scopurile monitorizarii sunt diagnosticarea precoce a recurenelor locale tau la sénul controlateral, evaluarea posibilelor complicatii legate de tratament (cum af fi tratarea lor, precum si oferirea suportulul simptomele produse de menopauzé sau osteoporozé) si tratare ecum gi psihologie si a informafilor necesare reintoarceri la 0 viaé normalé dupa cancerul mamar, pelterent de continutul protocolului de monitorizare sau de ftecventa vizitelor, la flecare conta periodic trebuie medicul trebuie sd efectueze anamneza completa, interogatos simpiometor cele mai freevente si examen fizic. De asemenea, se recomanda efectuarea mamografietiniterte (dupa practicarea exciziei limitate) 51 controlaterale la intervale de 1 an in cazul femel premenopauza si la 1-2 ani la femelle in postmenopauza [D]. Nu exist dovezi din studii randomizate ee’La pacientele hormonoresponsive si én au cu raspuns incert, necesitatea asocierli chimioterapiei se Canara Gxpresta roconoror steviion de categoria de nec in care este Tncasrta pacienta HT, tratament hormonal; CT, chimioterapie. 5 Pace Nie ae la siceies tratamentului adjuvant trebuie tinut cont de beneficile potentiale, ecient inive ae eg ile si preferintele pacientei. Pentru facilitarea comunicari intre medic si eget ln veuereaye lesen! tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai multe instrumente Tratamentul hormonal Sane mee ea: cebu ‘8A beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau cu Pe erie ater onsiza one eae aslo dintre ablaja functiei ovariene si een iene eine lament cu tameoifen (20 majzi timp de 5 ani), Extirparea sau iradierea Sere reise (ada ireversibil a functiei ovariene. Analogii hormonulut : onadodropind (analogi GnRH) produc de obicel supresie, ovariana reversia ‘cestia ar trebui administrati cel putin 2 ani, ins& durata optima pentru acest tip de tratament nu 2 fost stabil [Il], D]. In prezent nu se recomandé folosirea ca tratament adjuvant a asocieri intre | analogi GnRH i inhibitor! de aromataza (Al) sau a inhibitortor de aromatazé ca monoterapie. La femeile in premenopauza analogii de GnRH pot fi initiall concomitent cu chimioterapia, ceea ce conduce la 0 instalare rapida a amenoreei. ‘in postmenopauza, tratamentul timp de 5 ani cu tamoxifen ‘inca reprezinta o altemativa Viabilé la anumite categorii de pacienti. In ceea ce priveste inhibitor de aromataza, cele mal | | utlizate strategii sunt introducerea acestora dupa 2-3 ani de tamoxifen sal chiar de la inceput [1, ‘Al. Iniferea tratamentului cu Al este optiunea preferabila la pacientele cu rise crescut de recidiva | (tumor de dimensiuni mari, ganglioni pozitivi, tumori HER2 pozitve). Pentru pacientele cafe as tenolat § ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua in considerare administrarea Al Inc 2:3 ani, in special [a cele cu limfoganglioni invadati [I, A]. Durata totala optima @ tratamentului Po onal este de 5 pana la 10 ani, 5 ani de tratament cu tamoxifen fiird considerat tratamentu! | dendard, Hormonoterapia trebuie administraté mai curand secvenfial decat concomitent. cu © Ghimioterapia [l, A]. Nu este clar daca Al trebuie initiati concomitent sau secvertial chimioterapiei. creel uate in considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale | innibitorlor de aromataza. Femeile tratate cu inhibitor de aromatazd ar trebul sa primeasca suplimente cu vitamina D si calciu. Nu exista dovezi clare care $4 sustind utlizarea bisfosfonatilor eehiiatament adjuvant, concomitent cu inhibitor de aromatazé. in acest sens, exist’ in derulare cateva studii randomizate care urmeazé s4 comuni ice rezultatele. Inaintea initierii tratamentului cu «Are trebui determinata densitatea minerala osoasai (BMD) prin DEXA si $4 primeascé tratament cu bisfosfonati daca scorul T este mai mic de -2, 5 SD, ceea ce semnifica osteoporoza. Chimioterapia wacientelor cu risc intermediar sau; uri terapeutice acceptate pentru tratamentul chimioterap\e iclinelor tuturor pacientilor dar mai ales (warstnici, cu. contraindicalil 1 (CMF). Durata optima a cel putin patru cicluri (16 mani). Folosirea taxanilor jei cu densificare de sirea terapiel in doze Chimioterapia adjuvanta este in general indicata pé crescut. Exist’ o multitudine de regim | adjuvant (tabelul 3). Se recomanda administrarea antrac pacientilor cu HER2 amplifcat, Cu toate acestea, la. unt pacienti cardiace) se pot administra regimuri care nu contin. antraciclins i tratamentului nu este cunoscuta. Cu toate acestea trebuie administrare | gaptaméni), fintindu-se spre administrarea a 6-8 ciclur (18-24 sapta poste fi limitat& numal la pacientele cu risc crescut, Folosves chimioterap | Heed si administrare proflactica de G-CSF este controversata, in timp © folosirea te ae | mari ce necesita administrarea de data. Chimioterapia celule stem periferice nu este recomandal 6Radioterapia post-mastectomie poate fi luaté in consid ir a Pp s ferare si in caz de tumora T1 si 1-3 By ifooarcteumvacey (2 pacient| ner, mors 72 eat ial mare, fie: sate cowacte prezint’ semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu activitate de proliferare crescuta, ex. Ki-67 crescut). Tratamentul sistemic neoadjuvant (primar) : Pesce \sistemic neoadluvant este indicat th cazul tumorilor mamare local avansate coasts NAB) Tele \v boala inflamatorie [Il, B], sau la pacientele cu tumori de dimensiuni mari, Fears ree tn scopul reducer dimersiunor tumorale pentru a permite rezectia limitata IA Thats Pea angmia ene neoadjuvant se recomanda efectuarea unei biopsii = ina tipul histologic si a putea evalua factorii predictivi. Mai mult, la aceasta categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este necesara efectuarea stadializarii clinice complete pentru a exclude prezenta leziunilor metastatice. Poate consta in chimioterapie sau tratament hormonal, alegerea bazandu-se pe factorii predictivi precum in cazul tratamentulul adjuvant. Trastuzumabul trebuie sA fie luat in considerare pentru pacientele cu tumor HER2 pozitive. Daca este posibil, acest tratament ar trebui urmat de operafie, radioterapie si tratament sistemic adjuvant temic adjuvant | Tratamentul Tratamentul este initiat cu scopul de a obtine 0 reducere a risculul de recurenté calculat, care poate fi obtinuta cu toxiitati legate de tratament acceptabile. Expresia receptorilor hormonal si 2 HER2 reprezinta cei mai relevanii factori predictivi in cea ce priveste difertele strategh terapeutice. Tumorile cu grad inalt sau intermediar de expresie a ER si/sau PaR sunt considerate care nu se poate detecta expresia ER sau PoR responsive la tratamentul hormonal. Pacientii la Sunt considerati rezistenti la acest tratament. Responsivitatea la tratamentul hormonal este Considerats inceré atunci cand nivelul de expresie al ER si PoR este redus, PgR nu sunt exprimati. tumora este G3, markerii de proliferare (ex. Ki 67) sunt crescufi, exista supraexpresie: HER2, sau exist expresie de uPA si PAI-1 La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poale administra numai acest tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu. chimioterapia Tumorile ou responsivitate incerta se trateaza de obicei prin ambele metode. Pacientele ale caror uel sunt | Ferbsponsive obtin beneficii mai mari de la chimioterapie si nu ar trebui s& primeasca tratament homienal Pe langa aceste dous tipuri de tratament, a pacientele cu tumor! care exprina HER2 (eupraexpresie sau amplficare genic) ar trebui luat in considerare tratamentul adjuvant cu, trastuzumab (vezi mal jos). Tabelul 2. Alegerea modalitiilor terapeutice in conformitate cu Consensul de !a St Gallen 2007 (Goldhirsch A et al., 2007) Statusul HERZ Receptor pozitivi Rezultat incert Receptor negativi__| Negativ HT@(se poate lua in | HT (se poate lua in CT considerare asocierea | considerare asocierea CT in functie de CT in functie de categoria de risc)® HT + Trastuzumab + CT categoria de risc) HT + Trastuzumab + Trastuzumab+ CT | cT ae inomului ductal in situ si de aceea poate fi luat : Pozitiv 3 Hormonoterapia este eficace pentru preventia carci u in considerare la pacientele cu neoplasm mamar_ invaziv cu risc foarte scazutCarcinomul invaziv Interventia chirurgicala in cazul carcinomului invaziv consta in excizie limitat& (chirurgie conservatoare) sau mastectomie, ambele ‘ i : combinate cu biopsia limfoganglianul 6a uricd modaltate de interenyc sau unmata do doce ganglsiioy ama! sau doar de sce ganglionilor axilari fara BGS, in functie de stadiul clinic al boli. BGS nu este indicata — decat in cadrul studiilor clinice — atunci cand clinic se deceleaza adenopatii axilare in caz de tumori mari! ec a cm), ot multicentrice, la paciente cu antecedente de in‘erventii chirurgicale In errs nan, Bopsll axllare extinse, dupa reconstructie mamara sau implaniuri protetice, in timpul {aren sau alaptari, sau dupd tratament neoadjuvant. Contraindicati ale iterventi! liitate sunt ‘umorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu s4ni mici, mai ales cand Pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvanta), cand exist margini pozitive dupa rezectie, in ae ygancerulul mamar cu fenomene inflamatori, sau dac& pacients doreste mastectomie Radioterapia postoperatorie este clar indicata la pacientele care au suferit interventiilimitate, (l, A]. Radioterapia reduce cu doua treimi riscul recurentelor locale si cieste supravietuirea. La pacientele cu varsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1NO, cu maigini de siguranté libere fadioterapia poate fi substituita de tratamentul cu tamoxifen [Il, B] F Tabelul 1. Definitia categorillor de risc pentru pacientii cu cancer mamar operat i aia <10 pT s2cem ‘ Grad 1 Absenta invaziei vaselor peritumorale ER si PgR pozitivi HERZ negativ Varsta > 35 ani © pT>2cem 10-50% Grad 2 sau 3 Prezenta invaziei vaselor peritumorale ER si PgR absent HER2 supraexprimat sau amplificat vVarsta < 35 ani SAU } Invazia a 1-3 limfoganglioni $1 HER2 negativ $I ER si/sau PgR prezenti ‘* ERsi PgR absenti SAU > 50 i * HER2 supraexprimat sau amplificat SAU i Invazie a 2 4 limfoganglioni Radioterapia post-mastectomie este recomandata intotdeauna pacientilor cu pat OL i “multi ganglioni axilari invadati (Il, BJ, sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar L'" : q 4Cand se preconizeaza initierea unui tratament sistemic preoperat: juvant) & jstemie preoperator (neoadjuvant) trebui Ak See ee arirals Scinoxbantl zest sala et comarca a garence Ince lc stalu cli. svaneet (uot mialieau aaraien] Amie decaabt a alorile analizelor sau simptomatologia indie’ prezenta metastazelor : $! atunci nd nu este preconizat tralamentul neoadjuvant il, Bee care gecreia iro aA, report anasomopstobas Hebule 58 includ’: numarul de Freee me este metriiszecat @lametn ein alesia eal ros urcd (ade 7), tipul | $lreaul histologic sl tumonl evatuarea marginlor de rezecf, neue marginog ‘minima exprimata fp raret ot roca nstomick a sceste numaru sal 48 limfoganglioni extirpati, numarul Trnteganglontor pozliv extnderesinvazil gangionare (ITC, mirometastans, metastaze) (adica Paes ctusrea Dire uanatonall eavinetsosis indicat para slated ce ganglionilor axilari Ia paciente cu tumor stadlu alnic 1 sau ll, Raportu! anstomopatclocic tebulie 4 includa si eater tela cas Eg Por oad mete standara (de exemplu Allred sau SU se ciennnmen nm INC sepresel ENA Opiates gradului de amplificare al [gene cae codiics HER2 ee pose face dect dn orce tumora folosind tehnica hibridizari in situ eS Wu atunci cand rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportat ;semenea si invazia limfovasculara sau vascular&. recuratitt fel tune de rise ~ scat, intermediar si crscut = bazate pe calcularea riscului de nt; acesta tine cont de varsta, dimensiunea tumorii, gradul histologic, invazia vasculars, + invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PGR si HER2 (Tabelul 1) Rolul profilului geneticimolecular pare promitator, dar necesita validari prospective inainte de a fi implementat in utilizarea de rutina, Planificarea tratamentului in comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat in 9 trebuie sa duca la o strategie terapeutica care Discutille 4 si s stabileascd sacventa optima a acestora chirurgia sanului, radioterapeut si anatomopatolo, ‘sd integreze tratamentul local si terapia sistemic: [ll, B). Trebuie luata in considerare si componenta ereditara a cancerului mamar, iar unde este cazul trebuie discutate masurile profilactice ce decurg in urma sfatului genetic si testi genetice a paciente’ (IV, B]. Tratamentul local Carcinomul non-invaziv ‘Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie limitats (interventie chirurgicala conservatoare) daca se pot obfine margini de sigurants cu test snatos. Nu exist consens in ceea ce priveste nofiunea de margini negative sigure. Cu toale acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate inadeovate Radioterapia adjuvanté dupa interventia chirurgicala conservatoare scade rata recurentelor locale, ere a riscului de recurenta locala este dar nu are impact pe supravieluire [I, A]. Aceasta reduc e oe santé la toate subtipurile de DCIS, Unele paciente cu DCIS, incadrate in grupa de ris scazut scazut sau intermediar, margini de rezectie adecvate) au riscul de (tumora < 10 mm, grad nuclear fecurenfé locala dupa excizie atat de scdzut incat la aceste paciente omiterea racielerare poate fro obtine terapeutica. Mai ales in cazul pacientelor DCIS ER* se poate iva in considerare ftatamentul cu tamoxifen dupa interventia chirurgicalé conservatoare (cu sau fara radioterapie) (|, JA]. Mastectomia radicala cu margini de siguranta este curativa pentru pacientele cu DCIS, iar in a eaata situatie nu se recomanda radioterapie. La aceste paciente se poate administ™ tamoxifen profilactic cu scopul de a reduce riscul de cancer la sanul controlaterl B). Carcinomul lobular Fret (LCIS) este un factor de isc pentru apariia carcinomulu invaziv In ambi sani (RR 54-12)Recomandari clinice Z Cancerul mamar Recomandarile ESMO pentru diagnosticare, tratament si urmarire Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10-iv14, 2009 doi:10.1093/annone/mdp114 V. Kataja' & M. Castiglione? Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduiri Terapeutice "Department de Oncologi, Vaosa Contra Hosp Vi ; rial Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Filan nstute of Social and Preventive Medicine (SPH), Univorstyof en Meee Geneva, Geneva, Swzoriang Epidemiologic In 2006, incidenta anuala ajustata in funclie de varsté a cancerului mamar in Uniunea Furopeana (date din 25 de tari) a fost de 110,3/100,000 femei, iar mortaitatea anuala prin cancer mamar a fost de 25/100,000 femei. Incidenta cregte din cauza introducerii screening-ului prin ‘mamografie si cresterii sperantei de viafi a populatiei. Rata mortalitéti’ a scdzut, mai ales in Subgrupul pacientelor tinere, datorita depistarii precoce si imbunatatirii 2ptiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este inca principala cauza de mortalitate prin cancer. Diagnosticare Stabilirea diagnosticului se bazeaz& pe trei componente maore: examinarea clinica, imagistica gi anatomopatologica. Examinarea clinica include palparea bimanualé a sAnilor si a limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistica implicd efectuarea mamografiei bilaterale si ecografiei ambilor s4ni si a limfoganglionilor locoregionali. Rezonanta magnetic8 nucleara nu este o procedura de rutina, dar poate fi luata in considerare in cazul in care exista incertitudini privind diagnosticul, ca de exemplu in cazul investigari unui tesut mamar cu densitate mare, sau atunci cand exist ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primara de la nivelul sanului Diagnosticul anatomopatologic trebuie s8 se bazeze pe biopsia obfinuta sub ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic sau stereotactic. inainte de orice interventie chirurgicala trebuie efectuaté biopsia sau, dacd acesta nu este posibilé, macar aspiratia citologica cu ac subtire, pentru confirmarea diagnosticului de carcinom. Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit in conformitate cu clasificarea WHO si TNM, dupa examinarea completa a tuturor specimenelor tisulare prelevate Stadializare $i evaluarea riscului Stadializarea clinica a bolii include obtinerea unei anamneze complete, a antecedentelor | familiale de cancer mamar, ovarian sau cu alta localizare, examenul fizic complet, evaluarea statusului de performant’, hemoleucograma completa, teste functionale hepatice si renale, fosfataza alcalina, calcemia. Determinarea prezentei/absentei menopauzei este deosebit de important; dacd exista incertitudini, se recomanda efectuarea dozéirilor hormonale. Stadializarea preoperatorie a boli include clasificarea clinica TNM, examinarea anatomopatologica a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de diferentiere, si trebuie sé cuprinda suficient tesut cat s4 permita determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) gi statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [Ill, B).TVATIAD» Anexa Recomandarile Societatii Europene de Oncologie Medical (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul si urmarirea post terapeutica, in afectiunile oncologice. Actualizare dupa editia Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4. Revista oficiala a Societatii Europene de Oncologie Medicala si a societatii Japoneze de \ F Oncologie Medical Revista Publicata de Oxford University Press, Great Cl: Cocco uk iy larendon Street Comitetul de Traducere Ciprian Aldea Rodica Anghel Tudor Ciuleanu Adina Croitoru ! Stefan Curascu | Mircea Dediu } Alexandru Grigorescu Anca Lupu Laurentia Minea Viorica Nagy | Gabriela Rahnea Membri ai Comisiei Nationale de Oncologie a Ministerului Sanatatii Traducere efectuata cu permisiunea Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK si European Society of Medical Oncology, Education Department, Via L. Taddei 4, CH-6962 Lugano, Switzerland