1d BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS! u produk obat yang an oleh ih st mabe aril h preduk abut ¢ nt sehingga hanya tanggung jawab dokter: ata membeli obat. Untuk mempe and Drug Administration (EDA) menerbitk Produk-Produk Obat yang Disetujui pada Evaluasi sebagai Orange Book (veww.fda/eder/ob/default.him). Orange Book mengidentitika produk obat yang disctuy 3 dasar keamanan dan keefektifan oleh FDA dan mengandung eval i terapeutik untuk produk obat sumber ganda ng diresepkan yang disctyjui, Evaluasi ini bertindak sebagai informasi publik dan fc i Tembaga keschatan negara, penulis resep, «lan farmasis untuk Jam area pemilihan produk obat dan peniclihartan berikut adalah dari Orange Book 2003, Code of Federal DEFINISI —— (> Bioavaitabiites: Ménunjukkan suata pengukuran laju dan jommtah bahan akeif at bagian aktif yang diabsorpsi dari - i. Us | roduk obat yang tidak ditujukan diabsorpsi ke dalam aliran dara,454 BABS BOAVAILABITITAS DAN BIOEKUIVALENSL dapat ditetaphan dengan penguks clitgjukiane an minkan laju dan jumlah hahan abtif atau hagian aktit tersectia pracla sdeatksi yg dibuat oleh PDA untuk ji in tu, di mana persyararan tersebut vet ddan ata in vi rans dlipenubi sebay aGantatltensnatit fanny gjukkan bi dibawah.hondisi percobaan yang sama, U gba ui dgeuctih) ddan pembandling natn dagang) dianggap biocknivaken jika: () [auch jumbhabsorpsLobit ui tiditk menunjukkan swat perbedaan yang j i dari_obstt | ling. bia diber mpglacdosis.baban terapeutiksumadi bawah kondisi p a aed dosisunguitLatadosis ganda; atau (2) jumlah absorpsi_o sgcanbeumaknit dati jumlah absor dosis hahan_terapeutik yang. sa dghim losis uinggal atau dosis_ ganda d alam Tat abort ch disengaja, die ominka. sonia, lek 1 produk ekti pilitas ny pada inlet sama _baik embanding n_yang diusulkan, konsentrasi_obat_dalam_tubuh pada Bila metorle di sas te tidak diy ntuk produk obat yang lam aliran darah), metode uji in view atau in vitro yang Jain mungkin sesuai untuk menunjukkan | lensi. Kadang-kadang, biockuivalensi ditunjukkan dengan menggunakan suatu standar biiockuivalensi in ~ vitro, erutama bila uji a vil terscbut telah berkorelasi dengan data bioavailabilitas in vivo-Pada-keadaan,yang lain, biockuival melalui perbandingan percobaan klinis atau penelitian farmakodinamik. v Produk obat biockuivaled dapat mengandung bahan inaktif berbeda, membuat pab senile kasi perbedaan dan memberi informasi te Xk mempengarubi keamanan dan kemanjt lama dagang obat. Nama y atau distributor dan digunakan antuk membedakan produk obat tertenti dari produk pesaing-misal: Tylenol (McNeil Laboratories). ° lama ki ia organik untuk n akkan struktur nofenol. pi Pabrik it h gencrik tidak perlu mel toksikologi nonklinis. amas. i. Bentuk se akhir (misal tablet, kapsul, atau larutan) yang engandung bahan obat‘aktif dan umumnya tidak dikaitkan dengan bahan obat inaktif. . Proses pemilihan sediaan tertentu, — " ‘obat. Suatu bahan obat mer farmasctik aktif (API-active pharmacentical ingredient) atau komponen produk obat yang, melengkapi ak farmakodinamik. ¢) Ekuivalenst. Berhubuny standar yang ditetapka cleksi produk obat untuk suatu bentak dengan istilah bioavailabilitas, respons terapeutik ta i suatu proditk obat terhadap produk obat yang lain,v satan ee MOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS! BABIS 455 . Nama yang dit ko iilik, atau nama umum dari “obataktifdalam suat minofen. ‘Penggenian Gener ‘. ‘ghee merek seh 1 produk yang tanpa jam resep. Obat pengganti tuk garam oleh pabril ri ibuprofen, Dagian ter alan ester yang sama dalam bentuk se yang berbeda. Sebagai contoh, resep untuk obat paten Motrin ¢ dapat diganti oleh farmasis dengan ibuprofen paten Advil atau atau dengan suata ibuprofen generik nonpaten jiki penggantian generik diizinkan dan diinginkan a h dokter, f Faisal Proctk-produk obat yang, inengand apeutik Ma seperti garam atau ester, atau kompleks yang berbeda. Sebagai contoh, iklin fostat atau tetrasiklin ara dengan 250 mg tetrasiklin ap alternatif farmasetik. Bentuk sediaan dan kekuatan yang berbeda dalam suatu seri produk oleh pabrik tnggal merupakan alternatif farmasetik (misal, bentuk sediaan "extended release” dan bentuk sediaan pelepasan segera baku dari bahan aktif sama). Saat ini FDA mempertimbangkan suatu tablet dan kapsul yang mengandung bahan aktif sama dalam kekuatan dosis sama sebagai alternatif farmasetik. Produk-produk obat dalam bentuk sediaan yang sama yang mengandung bahan aktif sama, yakni garam atau ester dari bentuk sediaan ama, menggunakan rute pemakaian sama, dan identik dalam hal kekuatan atau konsentrasi (misal, klordiazepoksid hidroklorida, kapsul 5-mg). Produk obat ekuivalen farmasctik diformulasi untuk mengandung jumlah bahan aktif sama dalam bentuk sediaan sama dan memenuhi standar atau kompendial yang sama atau standar lain (yakni, kekuatan, kualitas, kemurnian, dan identitas), tetapi produk tersebut dapat berbeda dalam karakteristik seperti bentuk, konfigurasi goresan, mekanisme pelepasan, pengepakan, bahan tambahan (termasuk warna, flavor, pengawet, waktu kedaluwarsa, dan dalam batasan tertentu pelabelan, Bila diterapkan, ekuivalen farmasctik harus memenuhi keseragaman kandungan, waktu. disintegrasi, dan/atau laju pelarutan yang sama, Sediaan pelepasan modifikasi memerlukan suatu tandon (reservoir) atau jumlah lebih atau sediaan tertentu seperti spuit (syringe) di mana volume residu dapat berbeda, harus melepas jumlah bahan obat aktif yang identik pada waktu pendosisan yang identi < CERI PRAARTEBE Pace pomberian sua alter ; obat yang ditulis dalam, resep. Sebagai contoh, suspensi ampisilin digantikan oleh kapsul ampi au (etrasiklin HCL diganti oleh tetrasiklin fosfat. Pada unumnya penggantian farmasetik memerlukan persetujuran dokter ‘kasi oleh FDA sebagai produk ‘obst di mana pemohon mempercayakan saat meneari persetujuan dari suatn: Abbreviated New Drug Application (ANDA). Pada umumnya RED adalah obat nama dagang yang telah mempunyai Hak Terapan Obat B: penuh (NDA=New Drug Application). FDA menunjuk pembanding tnggal sebagai standar di mana senna versi generik harus bioekuivalen. FDA berharap dapat menjamin tidak terjadi perbedgan yang bermakn: ara obat gencrik dan rekan nama dagangnya. Perbedaan tersebut dapat ding yang berbeda.456 BABIS_BIQAVAILABILITAS DAN BIOFKUIVALENSI ee PTR. Produk obat ng dityjukan untuk terapentik atan tyjuan Klin alternatit peutik berasal di mempumai eek terapentik sama bila diber penggunaan, ibuprofen diberik wgandunng bahan aktif yang berbeda nn aktif dalam 7 simetidin dapat diberikan sebagai per AY + Phuivaten Terapentib Pushkar ckuivalen_terapeutik hanya jha_chuivalen farmasetik dan dilar crikan_cick_klinis dan profil NAN, JALN_SA _pasien_di_bawah_kondisi_yang.. Sinyatakan dalam labe tik bila memenuhi hriteria mun gkutivalen_tarmasetik, i sbataktif sama dalam bentuk aia memenuhi_kompendiun dan identit: n dan ru U1 potensial, dan_memenuhi standar in, yang diketali tai: potensial, maka wide, stan (b) jika menur ‘a te mel menuihi_standa standar lengan harapan_ bahwa roduk pengganti akan menghasilkan_efek klinis dan 4 RfOfil keamanan yanig sama sebagaimana produk yang diresepkan, +) Penggantian Terapeutit. Proses pemberian suati ‘alternatif terapeutik sebagai pengganti'produk obac yang ditulis dalam resep. Sebagai contoh, amoksilin sebagai pengganti untuk ampisilin atau ibuprofen diberikan sebagai pengganti . naproksen. Penggantian terapeutik juga dapat terjadi bila satu obat NDA yang disetujui diganti obat yang sama dari NDA lain yang telah disetujui, misal penggantian Nicoderm (sistem transcermal nikotin) untuk Nicotrol_(sistem transdermal nikotin) tclah disctujui. v MAKSUD STUDI BIOAVAILABILITAS ¢ Studi bioavailabilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif yang telah disetujui adap obat dengan efek terapeutik yang belum disetujui oleh FDA untuk dipasarkan, Formula baru dari bahan_obatakuiCatau_bagianterapeuuk sebelum— leh FDA. FDA. dalam menyeuyiti saat prod k_obat label indikasi : yal, produk ob x juga arts memenui sel andar yang di an, kualilas.dan_kemucnian, U hh dipenuhi, EDA menghendaki_ studi 1 bila pevu.studi_biockuivalensiuntuk semua Bi ilitas dapat dipertimbangkan yang mnengkaithan tampilan-in vivo produk Ji yang menunjukkan bukti kcamanan da é at-obat (New Drug Application)xa - MOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSL BAB IS 457 dni dan/atan irene harus dilakukan pada formulas: obat yang. diusulkan untuk dipasarkan sebagai produk obat generik. Lebih Linjut, farmakokinetik esensial dari dahan obat altif atin bagian Parameter brrmakokinetih ese sParulcliminasi, lain ekshrest poutik tersebut harus puts dikar Jypus Lagu ean jurnlal: absorp sistem, walt tabolisine harus ditetapkan sctelah. pember dlosis. tunggal dan_dosis ganda, Data studi bivawvailabilitas we cao int penting. untuk icnetaphan penganatan dods 1 relaci lan memante pemberiat Studi bioavailabititas i cree juga dilakukon terhadap formul danibabanobat aktit atau bagian terapounk yang telah mendapa NDA clan disetojuiumtuk dipas Maksud st bioavailabiuas dan harabterisasi farm entukan k sediaan, garam Bioavailabilitas dan biockuivalensi juga dapat dipertimba uk obat dinyatakan ik (sebagaimana dlidefinisikan di atas), maka profil kemanjuran kf nan produk obat tersebut dianggap sama dan + dapat digantikan satu dengan yang lain. AVAILABILITAS RELATIF DAN ABSOLUT Sempurna). Availabilitas RelatiffF 458 edatam persamaan be BAB 15 _BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS! di mana produk obat B schagai standar pembanding yang telah diketahui. Fraksi tersebur dapat dikalikan 100 untiak memberi pervwen availabilitas relatif, alika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti (15.2) Data ckskresi obat lewat urine, juga dapat digunakan untuk mengukur apabila jumlah total obat utuh yang dickskresi dalam urine dikumpulkan, Persen availabilitas relatif dengan menggunakan data ekskresi urine dapat ditentukan sebagai berik {Dale Persen availabilitas relatif = x 100 5. (Dale 58) mana[D,]” adalah jumlah total obat yang diekskresi dalam urine. Availabilitas Absolut —$<____ wailabilitas absolut obat adalah availabil cte akaian isal, oral, rektal, transclerma, subkutan) dibandingkan terhadap dos tas absolut suaiu obat biasanya diukur den; gkan AUC produk yang’ bersangkutan_setclah_pemberian_ekstravaskuler_dan_iv. Fengukuran dapat dilakukan_s sepanjang_Vy-dan_h.tidak_bergantung_pada_rue pemberian. Availabilitas absolut setclah pemakaian oral deny an data _ [AUC] ro/dosisro [AUC] y/dosisy: _— Availabilitas absolut = F Avai mengalikan F x 100. Availabilitas absolut yang menggunakan data ekskresi obat lewat urine dapat ditentykan sebagai beri Availabititas absotut = Pulto/dosisro, (15.5) —<—<—<— $< Availabilitas absolut juga sama dengan & fraksi dosis yang dapat tersedia dalam sistemik. Availabilitas absolut kaclang-kadang dinyatakan sebagai persen, yakni atau 100%. Untuk obatobat yang diberikan secara vaskuler seperti . bolus, 1h obat terabsorpsi sempurna. Untuk semua rite pemakaian ,ckstravaskuler, seperti rute oral (PO), bioavail jas absolut Ftidak melebihi 100% (F> 1), Fiasanya ditentukan dengan Persamaan rute oral atau rute pemakaisons BIOAVAILADILITAS DAN BIOEKUIVALENSL BAB IS 459 Bioavailabilitas suant obat yang b: sukarelawan menerima sane tablet om muri mengandung 200 mg bat, bat, Sampel plasma diperoteh se indung 200 mg obat bolus mn nelung 30 mg npai 48 jam sctelah pemberian obat, AUG ratarata (0-48 jam) dinyatakan dalam tabel di bawah, Dari ini hitung (4) bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan laruian oral dan (b) bioawailabilitas absolut obat dari tablet. Produk Obat —_Dosis(mg) AUC (yg jam/mL) — Simpangan baku Tablet oral 200 89.5 19.7 Larutan oral 200 86,1 18.1 Injeksi ix. bolus 50 378 37 Pemecahan Bioavailabilitas relatif tablet diperhitungkan dengan menggunakan Persamaan 13.1 tanpa penyesuaian dosis. t Availabilitas relatif = au 104% Bioavailabilitas relatif obat dari tablet adalah 1,04 atau 104% dibandingkan terhadap larutan. Pada pencelitian ini, perbedaan bioavailabilitas antara tablet dan laruran ini secara statistik tidak bermakna. Adalah memungkinkan bioavailabilitas relatif lebih besar dari 100%. Bioavailabilitas absolut obat dari tablet dihitung dengan menggunakan.Persamaan 15.4 dengan penyesuaian dosis. 89,5/200 _ i F= Biowailabilitas absolut = — = a 597 O92 atau wz Oleh karena F, fraksi dosis terabsorpsi dari tablet, kurang dari 1, secara sistemik obat tidak terabsorpsi dengan sempurna, sebagai akibat absorpsi yang jelek atau metabolisme fost pass fect. Biovailabitas relatif tablet kurang lebih 100% bila dibandingkan terhacap larutan oral. Hasil dari studi biockuivalensi mung) produk oral uji lebih besar dari, sama dengan produk obat oral pembanding. Akin tetapi hs tidak disalahtafsi n untuk menyatakan bioavailabiltas 100% kecuali injeksi iv. menunjukkan bahwa bioavailal vtaws kurang lari 100% i nya solut produk oral yang juga formulasi oral tersebut telah clibandingkan terhadap suatu obat ln460 BAB IS BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS) METODE PENILAIAN BIOAVAILABILITAS ian bioavailabilitas. yj dan jumlah terukur, misal, Metode tanj Bioavailabilitas in vive sta absorpsi, sebagaimana ditentuk Aonsentrasi bahan obat aktif dala fick farmakologi. Untuk produk obat yang tia ilabilitas dapat ditetapkan melalui | n yang ditujukan imkih bahan akti bagian aktif tersedia pada pilitas bergantung tujuan studi, ketersediaan armakodinamika bakan obat, Parameter farmakokinetika dan/atatt farmakodinamika dan juga pengan Klinis dan studi in vitro dapat digunakan untuk menentukan bioavailabilitas obat dari suatu produk obat (Tabel 15. Konsentrasi Obat Dalam Plasma _{ Cp) Pengukuran konsentrasi obat dalam darah, plasma, atau serum setelah pemakaian obat merupakan cara langsung dan paling objektif untuk menentukan Dioavailabilitas obat sistemik. Melalui pengambilan sampel darah yang tepat dan penggunaan penetapan kadar obat yang sahih dapat diperoleh gambaran yang akurat dari profil konsentrasi obat dalam plasma-wakru. Aq . Waktu konsentrasi plasma mencapai puncak, tmaks, dapat disamakan dengan diperlukan_untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah emberian obat, absorpsi_ obat adalah terbesar, dan laju absorpsi ~ gbat-sama. dengan. laju_climinasi_obat_ (Cb,_15-1), Absorpsi_masih berjalan_ vung dan tidak langsung dignnakan untuk per produk obat ditunjukkan melalu ke dalam aliran darah, bioa untuk meneerminkan lau dan site aksi, Rane jju-yang lebih lambat..Jika. membandingkan juk_obat, dapat digunakan scbagai petunjuk untuk memperkirakan Iaju.absorpsi, Harga tata menjadi lebih _kecil (berarti sedikit wakiw yang 1k mencapai konsentrasi plasma puncak) bila laju absorpsi obat menjadi Icbih cepat, aman fqa4,adalah satuan waktu (misal: jam, menit). [FABED ISI] Metode untuk Penilaian Bioavailablitas dan Bioekuivalens! Konsentrasi obat dalam plasma ‘Waktu konsentras! plasma (daran) mencapal punNcak (tua) Konsentvasi plasma puncak (Crass) ‘Atea at Dawah kurva kadar oDat dalam plasma-wakw (AUC) Ekskresi obat lewat urine Jumian lurrulatif obat yang diekskresi dalam urine (D,) e Lay etsiress obat dalam unine (4D./an) ‘Waltu unui terjadi ekskresi obat maksimum dalam urine (t Efek farmakodinamik akut Efek farmakodinannik maksimum (Ess) Waktu untuk mencapaiefek farmakodinami maksimum Area bawan kurva efek farmakodinamik-waktu c © “ula kena efek farmakoainamik Pengamatan klinis Uj kinis dengan kendall yang baik ‘Studi in vitro Pelantan obat 20BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI_ BAB IS 461 Kontenttasi chat dalom plume jag/mi) T T T 0 2 4 6 B 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 36 40 4? dad 46 48 ‘Wokw fiom) Gambar 15-1. _Kurva konsenviasi obat dalam plasma-waktu. Konsentrasi plasma pruncak, Gyayy. menunjukkan konsentrasi obat maksimum Sételah pemakaian oat sccara_oral. Untuk beberapa obat iperoieh suatu hubungan antara efek farmakologis suatu obat dan konsentrast Qbat_dalam_plasma. Coax memberi_suatu_petunjuk bahwa_obat_cukup diabsorpsi secara sistemik untuk member suatu respons terapeutik. Selain itu, juga memberi petunjuk cari kemungkinan alanya kadar toksik obat. fatuan Cyq,, adalah satuan ko’ sgtuan untuk Taj, Goats sering digunakai anti ukuran faju dengan jumlah obat tidak berubah yang mencapai sirkulast umum dibagi klirens. [AUC]? = [ Gat (15.6) 0 FDo Klirens AV [AUG]; = (15.7) g langsung dengan dosis, Sebagai far 250 ke 1000 ing.462 BAB IS BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS!__ _ Kedor dolom plosma g/ml) Gambar 15-2. Kuna kadar obat chtam piasmna- \waktu setetah pemberien dosis tunggal (A) 250 mg (8) $00 mg: dan (C} 1000 mg. Palam_beberapa hal, AUC tidak berbanding langsung dengan dosis yang.diberikan, Sebagai_cont ja dosis obat_dinaikkan,salah_satujalur— i asi dapat menjadi j 9-4). Elimis i inctabolisme dan ekskresi. Metabolisme obat adalah proses yang bergantung pada enzim. Untuk beberapa obat seperti salisilat dan fenitoin peningkatan dosis dapat menyebabkan penjenuhan salah satu jalur metabolisme dan hal ini dapat mémperpanjang waktu-paruh climinasi. Dengan demikian kenaikan AUC tidak scbanding dengan kenaikan dosis olch karena jumlah obat yang dicliminasi lebih kecil (lebih banyak obat yang ditahan). Jika AUC tidak berbanding fangsung dengan dosis, bioavailabilitas obat sulit untuk dicvaluasi karena kinetika obat bergantung dosis, ‘QL Data Ekskresi Obat Lewat Urine Data ekskresi obat lewat urine merupakan suatu metode tidak langsung untuk memperkirakan bioavailabilitas. Obat harus dickskresi dalam jumlah yang bermakna sebagai obat utuh di dalam urine. Selanjutnya, sampel urine harus dikumpulkan secara lengkap sctiap waktu dan jumlah total ekskresi obat lewat urine harus dipcroleh (lihat Bab 3). ‘Area di bawah kurva (AUC) ‘Aveo di bowah kveva AUC) 0 250 500 750 1000 Dosis ng) 1 Dosis fog) Gambar 15-3, Hubungan linier antara Gambar 15-4. Hubungen antara AUC ‘AUC dan dost dan dosis bila metabolsme dapat menjad (Dota deri Gb 152) Jenun._BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS!_BAB 15 463 Jumlah kumolati bat dalom utine Gambar 15-5 Gamte yang menunyuttan hubungan Jurva kadar obat dalam plasma warty dan jumlan Furnutatt obat yang diekstres: dalam urine 2A Dg Jumlah_humutatiy obat sang dicks Derhubungan dengan jumlah total obs pampel_urine dikumputkan secara berk lam _urin terabsorpsi De, secara_langsung Di dalam percobaan, ceria produk-obat:” chas dengan cara yang spesifik Acthadap jarak waktu penguny a Gh.15-5 3 Ses TEN ubungan antara jumlah_kumulatif obat yang diekskresi dalam Rurva_ kadar obat dalam plasma-waktu diperlihatkan dalam Gambar 15-6, ila obat dieliminasi secara sempuma (1itik C), konsentrasi ohat dala \ Mendekati nol dan diperoleh jumlah maksimum obat yang diekskresi dalam Qf. ,aminenbe. : @D,/at. Laju ckskresi obat. Oleh karena sebagian_besar bat dieliminasi.dengan— roses laju order Kesatu, maka laju ekskresi obat bergantung pada tetapan laju_ re order Kesatu, 1 ey adar obat dalam plasma C, Dalam Gambar 5-6, laj elskrest obat maksimum, (D,/dl)maxx, berada pada tik B, sedangkan jinimum berada pada ttik A dan C. Jadi, suatu grafik yan; membandingkan_Jaju_ekskresi_obat dengan_waktu akan identik dengan kurva kadar dalam plasma-waktu untuk obat tersebut (Gb. 15-7) A . a j | AB ¢ Woktu: . y ial $ eo AB Cc Ws Gambar 15-6. Gambat yang menunjukkan Gambar 15-7. Gambar yang menunjukkan hubungan kurva kadar obat dalam plasma hubungan kurva kadar obat dalam plasma waktu dan jumlah kumulatif obat yang waktu dan laju ekskres! obat dalam urine, iekskresi datam unne.mntuk absorpst di 1 obat, Dengan demikianae am studi biockw i empuina f= or sete aang, berg snant | Ainghan 4 Pengamatan Klinis tidak dapat dil jika diulang. U tuk aksi lokal, produk obat yang tidak diabsorpsi secara sistemik, seperti kortikosteroid topikal, ki m plasma tidak mencerminkan bioavailabilitas obat paula sile aksi, Efck farmakologis akut seperti efek pada daya volume ekspirasi (forced expiratry volume-FEV), FEV] (inhalasi bronkhodilator) s obat. Pada kasus ini, efek farmakodinamik akut diukur pada rentang waktu sctelah pemakaian produk obat. Pengukuran efek farmakodinamik hendaknya divkur dengan frekuensi yang cukup agar memungkinkan perkiraan yang layak pada satu jarak waktu tidak kurang dari tiga kali waktu paruh eliminasi obat (Gardner, 1977). Pendekatan ini terutama dapat digunakan untuk sediaan yang tidak ditujukan untuk melepas bahan aktif ke aliran darah untuk distribusi sistemik. Penggunaan efek farmakologis akut untuk menentukan bioavailabilitas pada umumnya memerlukan gambaran kurva dosis-respons (lihat Bab 19). Bioavailabilitas dapat ditentukan dengan memeriksa kurva dosis-respons. Untuk penentuan bioekuivalensi, parameter farmakodinamik meliputi total area bawah kurva efek farmakologis akut-waktu, efek farmakodinamik puncak, dan waktu untuk efek farmakodinamik pucak diperoleh dari kurva efek farmakodinamik-waktu. Mula kerja dan lama efek farmakodinamik juga dapat dimasukkan dalam analisis data. Penggunaan farmakodinamik untuk penentuan bioavailabilitas dan bioekuivalensi lebih bervariasi dibanding pengukuran konsentrasi obat dalam plasma atau urine. k pada m nenctapkan keamanan dan n untuk menentukan bioavailabilitas. kurang sensitif, dan kurang in vivo. FDA mempertimbangkan metode farmakodinamik tidak tan yang digambarkan di atas, jensi produk Uji klinis yang dikendalikan dengan be kemanjuran produk obat dan dapat digan Akan tetapi, pendek reprodusibel untuk penentran bi pendekatan ini hanya bila metode a tersedia untuk penggy hi satu dari pende' Perbandingan studi kli ran darah untuk distribusi na hanya bila metode analitik tidak dapat dikeinbangkan sehingga memungkinkan penggunaan satu dari pendekatan lai& Studi In Vitro Studi pe obat. Ide: BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS!_BAB1S 465 rutan obat di bawah kondisi tertentu memberi petunjuk bioavailabilitas nya, laju pelarutan in vilr berkorelasi dengan bioavailabilitas in vive (lihat Bab 7 dan MH pada korckisi in sivo-in witra, [VIVG). Studi pelarutan sering dilakukan pada beberapa uji formuls ang sama. Pada umumnya, uji formulas yang menunjukkan laj Jarutan obat paling cepat i vitro akan mempunyai laju 1 cepa ndekatan in vilzo lain untuk penetapan biockuivalensi. Sebagai contoh, resin kholestiramin adalah suatu resin penukar anion ammonium kuarterner yang hidrofilik, tidak larut air, dan tidak diabsorpsi dalam saluran cerna. Biockuivalensi resin kholestiramin dilakukan melalui studi kesetimbangan dan kinetika ikatan resin terhadap garam asam empedu (www.fda.gov/cder/guidance/ cholesty.pdf). STUDI BIOEKUIVALENSI Rerhedaan_dalam_ramalan respons klinis atau suatu_kejadian merugikan dapat discbabkan_perbedaan perilaku farmakokinetik dan/atau farmakodinamik obat gntarindividual atau perbedaan bioavailabilitas obat dari_produk obat. Produk obat__ biockuivalen yang mempunyai bioavailabilitas sistemik sama akan dapat diramalkan_ unyai_respons obat_yang sama. Akan tetapi_perbedaan_ respons klinis. tar-individu_yang tidak berkait dengan bioavailabilitas dapat disebabkan olch edaan_farmakodinamik obat, Perbedaan farmakodinamik, yakni_hubungan antara.obat dan. site reseptor.dapat_disebabkgn_olch_perbedaan_sensitivitas reseptor_ t. Berbagai faktor yang mempengaruhi perilaku farmakodinamik obat meliputi sia, toleransi obat, interaksi obat dan faktor patofisiologik yang tidak diketahui. Bioavailabilitas suatu obat lebih reprodusibel antarindividu yang puasa pada studi yang terkendali yang menggunakan obat dalam keadaan perut kosong, Bila obat digunakan sehari, sifat diet dan gaya hidup individual dapat mempengaruhi kadar obat dalam plasma karena perbedaan absorpsi dengan adanya makanan atau bahkan perubahan klirens metabolik obat. Feldman dkk (1982) mclaporkan bahwa teofilin pada pasien dengan diet karbohidrat tinggi mempunyai waktu paruh eliminasi yang lebih panjang, oleh karena penurunan klirens metabolik obat (2 18,1 jam) dibandingkan dengan pasien diet normal (11/2 = 6,76 jam). Studi sebelumnya menunjukkan bahwa produk obat teofilin sempurna terscdia dalam sistemik. Konsentrasi obat dalam plasma yang tinggi akibat dari dict karbohidrat dapat menempatkan pasien pada risiko intoksikasi teofilin yang lebih tinggi Pengaruh makanan pada availabilitas teofilin dilaporkan oleh FDA berkaitan dengan risiko konsentrasi plasma tcofilin yang lebih tinggi dari produk obat *suslained release” 24 jam yang digunakan dengan makanan. Walau sebagian besar bioavailabilitas obat menggunakan sukarelawan puasa, diet pasien pengguna produk obat dapat meningkatkan, menurunkan, atau tidak berpengaruh pada bioavailabilitas obat (Hendles dkk, 1984).466 BAB 15 BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI Dasar Untuk Penentuan Bioekuivalensi abilitas in civo dari suatu uji produk obat rbeda secara bermakna (yakni secara statistik inlah absorpsi obat, seperti ntukan melalui perbandingan paramet kur (misal, konsentrasi bahan obat aktifdalam darah, lajuckskresi lew: 1 efck farmakodinamik), dari obat pembanding procuk nama dagang) bila diberikan pada molar dosis bagian aktif yang isi percobaan yang sama, baik dosis tunggal atau dosis ganda. suatu produk obat berbeda dari obat pembanding dalam aju absorpsi, tetapi tidak dalam jumlah absorpsi, dapat dianggap biockuivalen jika perbedaan laju absorpsi disengaja dan dicerminkan secara tepat dalam label dan/ atau laju absorpsi tidak merugikan terhadap keamanan dan kemanjuran produk obat. ensi ditetapkan jika bi nya produk generik) tidak bei tidak bermakna) dalam ta 1 dan Produk Obat dengan Kemungkinan Masalah Bioavailabilitas dan Bioekuivalensi Kekurangan bioacilabiitas atau biockuivalens dapat cdg bla bubs dari ji lini luga bila bukti dari uji klinis dengan _kendali yang. baik dan_pengamatan_terkendali_ pada pasien dari berbaga Gael Sialsane tnmaitaiaisionemben lel can alievane seine ini_perlu_dievalu: itro (misal_uji_ pelarutan/pelepasan) RE a Le ea mempunyai_ masalah_bioavailabilitas (juga lihat US Code of Federal Regulation, 21 CFR 320.33). Lebih lanjut selama pengembangan suatu produk obat, sifat biofarmasetika bahan obat aktif atau formulasi produk obat dapat menunjukkan bahwa obat dapat mempunyai masalah bioavailabilitas dan/atau bioekuivalensi yang bervariasi. Beberapa sifat biofarmasctika tersebut meliputi: * Bahan obat aktif mempunyai kelarutan rendah dalam air (misal lebih keeil dari 5 mg/mL). © Laju pelarutan dari satir atau lebih produk rendah, (misal lebih kecil dari 50% m 30 menit bila diuji dengan metode umum yang ditetapkan oleh FDA). - © Ukuran partikel dan/atau luas permukaan bahan obat aktif merupakan hal yang sangat menentukan bioavailabilitas obat tersebut. © Bentuk struktur tertentu dari bahan obat aktif (misal bentuk polimorf, solvat, ompleks dan modifikasikristal) melarut sangat keel sehingga mempengaruhi absorpsi. * Produk-produk obat yang mempunyai perbandingan bahan tambahan yang besar terhadap bahan aktif, (misal lebih besar dari 5:1). © Bahan inaktif tertentu (misal bahan tambahan hidrofilik atau hidrofobik d; lubrikan) mungkin diperlukan untuk absorpsi bahan aktif atau bagian terapeut atau dapat mempengaruhi absorpsi. © Bahan obat aktif, bagian terapeutik, atau prekusornya diabsorpsi dalam jumlah besar pada bagian tertentu saluran cerna atau diabsorpsi pada suatu tempat le * Derajat absorpsi bahan obat aktif, bagian terapetitik atau prekusornya kecil (misal, lebih kecil dari 50% dibandingkan terhadap suatu dosis intravena) begitu pula bila diberikan dalam bentuk murni (misal dalam bentuk larutan)._MOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI BAB15 467 uusus atau ‘itt, schingga laju absorpsi efck terapeutik dhan/atau toksisitas produk jadi metabotisme cepat da hati selat diekskresi sec uta Kivi copat, schingga pels va. lam hagian tertentu saluran last tertentu (ini an absorpsi yang cukup. 1g dosis (dose-dependent kinetics) 1 serta jumlah absorpsi penting dan absorpsi vang cepat dipe * Bahan obat abt cerna dan memertikan ps enterik, dan salut film) untuk. * Produk obat yang mengikuti kinctika berg dalam atau dekat rentang terapeutike untuk biockuivalensi. 1, dapar, salut RANCANG BANGUN DAN PENILAIAN STUDI BIOEKUIVALENSI uicli_bioekui : iad untuk mendeteksi perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang tidak berkait dengan perbedaan su Sekali biockuivalensi ditetapkan, kedua sediaan generik dan nama dagang y sama. FDA menerbitkan tuntu) lensi (www.fda.gov/cder/guidance; lihat juga 21 CFR 320.25). Sponsor pertemuan dengan FDA untuk mer kembali rancangan untuk produk obat khusus. Rancang Bangun Rancang bangun dan penilaian stu ng dikendalikan dengan baik memerlukan kerja sama ahli farmakokinetik, statistik, klinisi, ahli kimia bioanalitik. dan eins f di biockuivalensi ditentukan olch (1) pertanyaan i yang akan dij sifat_bahan_pembanding dan sediaan yang divi ; abaaaa siudi ini, Scbagai contol dari FDA terseai TERT stk unluk Studi Bioekuivalensi Menggunakan suatu Rancang Bangun “standart Tiso-Trepttent Crossaver"; publikasi_mer Arn eigaleatammmn Tiersen Rea secara_Lerperinciel a Creare delat ‘Tabet 162. Seu bx _sediaan pelepasan terkendali embanding harus is sama sediaan tunggal dan/ataut dosis gand jonal (Institutional Review Board-IRB) davi fasilitas Klinis i mana penclitianTABELIS.2 _Unsur-unsur Protoko! Studi Bioavallatwitas tomy (Dred tu) B_ Nome chan ana! prove A Tune penetny WE Rancangan peneitan A Raxargn B Podotut 1 Peta uy 2 XkA pembondng © Auten pentose 1D Axhva pengumputin sempel E Peamaheviempnt perconann F xdaat punevmalan G Metode anaith Pops sau A Sui B_Pemithin subyek 1. Raya Kesehatan 2. Remenksaan tisk 3. Us Doratonum, dilakukan harus menyetujui penelit © Krteria withasekskius 1 Ketera neki 2 atone exsist © Batasarviarangan V_ Prosedur bin “A Dows dan pernakawan obat 1B Jaderal penepentalan sampel dan prosedur penanganan, Ata subyoe Vi Pertmtsangan et A Privy dasor D. Dewan peninyau ulang insttuvonat C informed coment D nditasi subyek terputus E_ Reaksi merughan dan prosedur daruret MIL Fasiitas ‘VIL Analsis data ‘A. Prosedur vatidasi analitk B, Pepakuan stauistk pada data DK Pertanggungjawaban obat X Apeniks n. IRB terdiri atas orang-orang profesional dan awam dengan latar belakang yang berbeda, yang mempunyai pengalaman dan keahlian klinis dan juga kepekaan terhadap isu etika dan sikap masyarakat. IRB bertanggung jawab atas perlindungan hak dan kesehatan subjek manusia. an_dasardalam_pelaksanaan_studi_adalah n_melakukan yang. tidak bermanfa faat/diperiukar \da_umumny: studi i nyataan_kesediaan_tertul pdrmcd onsnt Ipsrivataan kesediaan trill uns iba sexa_ daa penelican- Pasien-pasien dengan sakit kritis tidak diikutsertdkan dalam studi bioavailghilitas in wuwkecuali doktcr menetapkan bahwa ada maffaat potensial untuk pasie(S}umlah_ He ada vdriabilitas intersubj Nilihan subjek dilakukan_menurut cnelitian dapat_me inklusi dan ‘ugeluarkan_beberapa u)_sebelu amnya subjek acs min| Lenglitian. Perokok Sering Timasatkan dalam penelitian in jam (semalam) sebclum peiiakaian bat dan abilitas in vivo atau 1 bagiun terapeutik, 1 produk ckskresi, atau metode yang digunakan efck farmakologis akut, harus teliti/akurat dan cukup peka dan ng cukup untuk mengukur konsentrasi balan obat aktif atau at4u metabolitnya, yang mencapai dalam tubub. Pada umumnya, i induk dan metabolit aktifnya. Untuk studi Ktif, dakam tubub at untuk menguku dengan presisi bagian terapeut untuk studi bioaviylBIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI_ BABS 469 Diockuivalensi, diukur obat uth, Metabolit aktif dapat diukur untuk beberapa obat dengan Klirens hepatik yang sangat tinggl (firs! poss metahofism), bila konsentrasi obat utuh terlalu rendah, = Pembanding chal rte Janata rate ‘diperlul tik tertentu, Scbagai contoh, jikas i Jgrutan_oral_atau _injeksi intraven: ¢ senerik sang. cliajukan, produk, pembanding adalah_obat_ yang tercantum datam pembanding (RLD), yang tercanuum dalam. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Fvaluation-the Orange Book (www.{da.gov/cder/ob/defaylt.htm), produk pax esustik yang diajubsin sting dlschutschagai produk bat “Lie Pada umumnya, 1A yang telah h va ahih. iberikan sesuai rekomendasi dosis dalam label. ‘belum memulai studi bioekuivalensi in vivo, total kandungan bahan obat aktif’ dalam produk uji (biasanya produk generik) harus masuk dalam 5% dari produk pembanding, Lebih lanjut, bissanya stiidi perbandingan pelarutan atau pelepasan obat in vilrp di bawah berbagai kondisi yang dinyatakan baik untuk produk wji dan pembanding sebelum pelaksanaan studi bigekuivalensi in vive. Formulasi “Extended Release” / Maksud dari studi bioavailabilitas in vivo yang melibatkan produk obat “extended menentukan apakah (1) produk obat memenuhi Klaim pelepasan oa i_yang_dibuat untuk produk tersebut, (2) profil bioavailabili engesampingkan_kemungkinan_kejadian_dose mping, (3 jlan_keadaan tunak Kesetimbans n)_produk obat ekuivalen dc n_ extended release” yang saat ini dipasarkan, dan (4) formulast bat memberi tampilan farmakokinewk “Suatu studi perbandingan bioavailabilitas digunakan ak nee Bn roduk obat “rxiended release” yang baru di man larutan atau suspensi bahan aktifa yang sua yang. dibcrikan.satu kali bat “extended retease” generik bart, roduk obat “extended release” yang saat ini dipasarkai nmenurut rekomendasi dosi Bgok dan diberit:470 BAB IS_BIQAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENST Produk Obat Kombinasi Pada _unumny antuk me dagian tet terpisah. Bahan_pembanding. alain sind lebih produk obat bahan-tunggal vang saat ini a t inasi. Untuk a : ah m ing merupakan suatu_produk oi kombinasi_vang merupakan NDA yang telah disetujui. RANCANG BANGUN PERCOBAAN . Untuk beberapa produk obat, FDA, Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs, memberi tuntunan untuk tampilan pelarutan in vitrodan studi biockuivalensi in vivo. Tuntunan yang sara ada dalam United States Pharmacopoeia NF. Saat ini, tiga studi yang berbeda dapat dipersyaratkan untuk sediaan oral padat, meliputi (1) suatu studi pada keadaan puasa, (2) suatu studi intervensi makanan, dan/atau (3) suatu studi dosis ganda (keadaan tunak). Rancang bangun studi lain diusulkan oleh FDA. Scbagai contoh, FDA menerbitkan dua draft tuntunan pada Oktober dan Desember 1997 untuk mempertimbangkan tampilan studi biockuivalensi individual dengan menggunakan suatu rancang bangun replikasi dan studi intervensi makanan “two-way cross over". Rancang bangun studi dan evolusi statistik yang tepat merupakan pertimbangan penting untuk penentuan bioekuivalensi. Beberapa rancang bangun tercantum dalam dafiar di atas diringkas di sini. |. Studi- Puasa . Studi bioekui perlakuan, dua urutan, label-terbuk: dosis yang sama dari produk uji dan pembanding pada subjek p' sehat(Suudi ini dij peelukan umtuk semua sedinan,pelepas cra dan pelepasan ioe eens dae qnca taal comescnal kan gaumbaran oil konsentrasi obat dalam lensi biasanya dinilai dengan suavi dosis tunggal, duaswaktu, dua rancangan acakrandom membandingkan dev Sma ‘abilitas ntisujck yng besa. —,sy - _BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS! BABIS 471 Studi Intervensi Makanan . Renggunaan bersama ma dengan_suatu_produk_obat_oral_dapat ) kalori), Suatu na on”, dua lembar ro nan ti khusus adalah dua tclur goreng 1) mentega, 4 ons kentang cok: berturut-uirut menghasilkan kirackira 150, bohidrat, dan lemak (www.fda.gove/cder/ 50rekan 500-600 | guidance /A613df | bioavailabilitas obat dari kedua produk uji dan ing hendaknya dipengaruhi makanan yang sama. Rancang bangun studi menggunakan dosis tunggal, acak, dua-perlakuan, dua-waktu, studi acak silang yang membandingkan dosis sama dari produk uji dan pembanding. Setelah semalam berpuasa, paling sedikit 10 jam, 30 menit sebelum pendosisan subjek diberi makanan yang direkomendasikan/ Makanan dikonsumsi selama 30 menit, in produk obat dilakukan dengan segera setelah makan. Produk obat 1 240 mL (8 ons cairan) air. Pemberian makanan tidak diizinkan paling tidak {Jam setelah pendosisan. Studi ini dipersyaratkan unurk semua sediaan pelepasan modifikasi dan dapat dipersyaratkan untuk sediaan pelepasan segera jika bioavailabilitas bahan obat aktif dipengaruhi olch makanan (misal, ibuprofen, naproksen). Untuk kapsul “extended release” yang mengandung butiran bersalut, kandungan kapsul disebar pada makanan lunak seperti saus apel, digunakan oleh subjek puasa dan bioavailabilitas obat kemudian diukur. Studi bioavailabilitas juga dapat mengamati pengaruh makanan lain dan pembawa khusus seperti jus apel. ig Suet Dosis Ganda (Keadaan Tunak) . acak, dua-perlakukan, . sama dari produk uji dan . pembanding dilakukan’ pai subjek dewasa, schat- Untuk studi int Gga konsentrasi lembah yang berturutan (Cmin) pada tiga hari yang“berturutanhendakny: eeivion uinak-memasiikan bahia subjek pacts Kea z terakhir diberikan kepada subjek setelah puasi semalai ‘Ging RLS) 9 am setclal-pemaksian-doss. San yang sama dengan studi dosis tnggal. | Piel Hoek Selah ) Rancang Bangun Acak Silang (Crossover) Subjek yang memenubi kriteria inklusi dan eks! tudi dan telah diberi informed ‘Tancang banguit acak si Igngkap, di_mana tiap subjek menerima : Snot Faneang bangun Latin—square crossover untuk suat cian Be sykarelawan_manusia,. yang_membandingkan tiga formulasi Sale aie be manusia (A.B, C)acauempat for ‘i obat yang berbeda (A, B, C, D) digambarkan472 BABS _BIQAVAILABILITAS DAN BIOFKUIVALENS| _ _ ABEL 15.3 Rancang Bangun ‘Lavin Square Crossover” untuk Suatu Peneliian Bioekurvatensi dan Tiga Produk Odat pada Enam Sukarclawan Manusia Produk obat Subjek Waktu Percobaan 1 ‘Waktu Percobaan 3 1 A c 2 8 A 3 c 8 4 A 8 Ss © A 6 8 c . ~ —-Reypturgan Latin Square Cross Over = dalam Tabel 10.3 dan 1040Rancang bangun Latin square merencanakan_uji_Klinis_ sghingga tiap subjek_m produ hi satu kali, dengan waktu Smacocneca n cu ee climinasiobat. dari. tubuh_(Tabel-15.3)—Pada ngun i diri sendiri dan perbedaan_ spec waktu.dan-perlakuan ak mengrima produk obat yang a ruh efck_ bawaan mini fen 1_clengan_mengubah___ jek, Jadi produk obat B dapat diikuti subjek menerima suatu produk__ cpat schingga diperoleh ak wake hendakays sqma_pada hari yang, sang mhunghin swenjadi d duk obat yang diberikai AKU yang ahi diberikan chinggs kdnscntrasi puneak dalam darah, total fase absorpsi dan eliminasi dari kurva dapat digamban Waktu meruj TABEL 15.4. Rancang Bangun “Latin Square Crossover" untuk Suatu Penelitan Bioekuiayens! dan Empat Produk Obat pada Enam Belas Sukarelawan Produk obat Waktu Waldu ‘Waktu . Waktu Subjek Percobaan 1 Percobaan 2 Percobaan 3 ‘* Percobaan 4 H A 8 c a) 2 8 c o A 3 Cc o A 8 4 o A 8 € 5 A 8 1D, c 6 8 ° c A - 7 ° ic A 8 8 ¢ A B ° 9 A c 8 ° 10 c 8 o A n 5 8 ° A c 12 D A c 8 3 A G D B 4 ¢ oO 8 A 5 D B A ¢ 16 8 A ¢ DBIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSL BAB IS 473 1 masa prnghilangan (washing prriod) di mana tbuh—p pagian besar obat umumnya sekitar 10 waktu paruh climinasi. Crutan 1 kelompok perlakuan dalam suatu an duasirutan, duawaktw dirancang sebagai Periode 2 R di mana R = pembanding dan T = perlakuan. Tabel 15.3 memunjukkan suatu rancang bangun untuk tiga kelompok perlakuan obat yang berbeda yang diberikan pada suatn penelitian tiga-waktu dengan enam berbeda. Urutan perlakuan obat hendaknya tidak diberikan da yang sama untuk mencegah data yang hias oleh karena pengaruh residual (sisa) dari perlakuan sebelu Rancang Bangun "Replicate Crossover” Rancang bangun “replicate crossover” digunakan untuk penentuan biockuivalensi individual, untuk memperkirakan variasi dalam subjek untuk produk obat uji dan pembanding, dan untuk memperkirakan variasi interaksi subjek-formulasi. Pada umumnya, sua rancangan empatwaktu, dua-urutan, dua-formulasi dirckomendasikan olch FDA. Periode 1 Periode 2 Periode 3. Periode 4 Urutan 1 T R T R Urutan 2 R T R T, di mana R = pembanding dan T = perlakuan Produk pembanding yang sama dan produk uji yang sama masing-masing diberikan dua kali pada subjek yang sama. Urutan lain dimungkinkan. Pada ran bangun ini, juga dilakukan perbandingan pembanding terhadap pembanding ujiterhadap uj. PENILAIAN DATA Metode Analitik Metode palitik untuk pengukuran obat harus divalidasi untuk akurasi, presisi, as, dan spesifisitas. Penggunaan lebih dari satu metode analitik sclama suatu ockuivafensi tidak sahih oleh karcna perbedaan metode dapat menghasilkan harga yang berbeda, Data hendaknya disajikan dalam tabel dan gambar untuk nilaian, Kurva Konsentrasi obat dalam plasma-waktu untuk tiap produk obat dan tiap subjek hendaknya tersedia, P x—————— —_ ________BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI_ BAB IS 479 Suatu garis besar untuk pengusnlan su untuk pengusulan FDA ditunjukkan dalam Tabel 15.9. Peneliti hendak: bahwa studi telah dirancang dengan tepat, tuyjuan d metode analisis telah divalidast (yakni ditunjukkan untuk mengukur ko obat farmakokinetika, ini, bersama-sama dengan laporan kasts agi data pendukung kesahihan metode analitik, disertakan dalam pengusulan, FDA meninjau kembali studi secara terperinci menurut garis besar yang disajikan dalam Tabel 15.10. Bila perlu, peneliti FDA dapat menginspeksi fasilitas studi klinis dan analitik yang digunakan dalam studi dan mengaudit data kasar/mentah yang digunakan dalam mendukung studi bioavailabilitas. Untuk aplikasi ANDA, “FDA Office of Generic Drugs” meninjau kembali keseluruhan ANDA sebagaimana ditunjukkan dalam Gambar 15-10. Jika aplikasi tidak lengkap, FDA akan meninjau kembali usulan dan sponsor akan menerima suatu surat Penol studi bioavailabilitas yang ler Pembebasan Studi Bioekuivalensi In Vivo (Biowaivers) Pada beberapa kasus, uji_pelarutan_in_vitro dapat digunakan dalam lingkungan studi biockuivalensi_in_ vivo, Bila produk obat_ada dalam scdiaan_yang sama_tetapi “dalam kekuatan yang berbeda, dan perbandingan_bahan_inal ‘studi biockuivalensi in vivo dari sant atau lebih kekuatan ditiadakan be Tdealnys, ika verdapat slat Rorclasiyang kuaLantara pefarutan joavailabilitas obat,_perbandingan_uji_pelarutan yang membandingkan hadap produk pembancing cukup untuk menunjukkan biockuivalensi. Untuk sebagian oa produk obat.terutama tablet dan kapsul_ immediate release, Tidak terdapat korelasi yang kuat, dan FDA mensyaratkan suatu studi bioekuivalensi in vivo. SE a Steal eck orto li biockuivalen i dibutulikan untuk menduku jidengan k h_mengandui bab ab da inakiit sama, “aka dapat digunakan hanya perbandin; larutan_in_ vitro antara formulasiu Sebagai_contoh, suatn tablet pel epasasegers-tervedie-datar-hekuata 200- mg, 100-mg, can 50-mg. Tablet dengan kekuatan 100- but ah bioavatlabilitas, dfabsorpsi sistemik dengan baik, berkorelasi baik dengan pelarutan in vitro, dan mempunyai batas kea yang besar, maka argumentasi untuk tidak melakukan studi bioavailabilitas i menjadi shih. Metode untuk korelasi pelarutan obat in vitro dengan bioavailabilitas obat in vivo didiskusikan dalam Bab [4 dan 17, Pabrik tidak perlu melakukan studi biockuivalensi tambahan pada produk dengan kekuatan yang lebih rendah jika produk memenuhi semua kriteria in vitro v0 ails i dan 50-mg. Jika prod E obat ini ‘iketah aE ak mempunyar masal nananAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS! BAB 15 483 TABEL 15.1 1) Sistem Klasiiiaw Biofarmasetiea KLAS__KELARUTAN _PENEMBUSAN KOMENTAR Tag “Chat enetant tecana cept dan daiorps dengan thaw tera browartatits bdo anaraptan Untub grorhie ober peleperan seqera kaw? Renxton Tea Obet dengan reurutan terbatas dan datborps! Dak. Besrnalataiten divendetizan clen sedizan dan yu pelep.nian bahan abet kas 3 Tinga: Rendah bat dengan peniemtusan terbatas, boavaahtas dapat da sempumna ja obat nda dilepas dan melon daarn rentang abvonpri kasd Rendon Rendah Kesuitan data formulas produ obat yang aan imelepas broavalabiltas bat secara Konssen Mungian dipertutan rute pematanon penggart Kas t Tngq cPAYSt Ban FOA Gucane for Industry: Waner of Vio Boavalattty and Boequivelonce Studies for lrmece Release Sci Gra! Dosage Forms Contanang Certon Active MevevevAcine ingredients Based on a Boniarmucetts Chnsfeaon Syen 42000), an Amidon dik. (1995) Kelarutan . Tujuan dari pendekatan BCS adalah untuk menentukan kesetimbangan kelarutan dari suatu obat di bawah kondisi fisiologis yang mendekati. Untuk maksud ‘ini, penentuan profil pH-kelarutan diusulkan pada rentang pH 1-8, Kelas kelarutan ditentukan inelalui perhitungan volume media aqueous berapa yang mencukupi untuk melarutkan kekuatan dosis tertinggi yang diantisipasi. Bahan obat dianggap ~ sangat larut bi aan dosis teringgi larut dalam 25 ml, atau kurang media aqueous pada rentang pH 1-8, Perkiraan volume 250 ml didapat-dari protokol studi biockuivalensi yang memberikan suatt produk obat kepada sukarelawan manusia puasa dengan satu gelas (8 ons) air. Permeabilitas Penelitian tingkat absorpsi pada manusia, atau metode penembusan usus, dapat 1 anggota kelas penembusan suatt obat, Untuk Jompokau tingkat absorpsi > 90% paca man permeabilitas bahin obat juga cite oktanol: partisi air). Beberapa metode u (J) studi perfusi intesti avi saluran cerna alin raw pada manusias (2) studi perfusi intestinal” binatang nbusan # vido menggunakan potongan jaringan usus manusia atau binatang; dan (1) percobaan permeasi in vitro mel is Cunggal Kultur sel asus tn: akan metode ini, data penembusan percobaan hendaknya berkorelasi dengan data jumlah absorpsi yang dike pada manusia.484° BAB 15 BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENS! ee icant sais Pelarutan y aras Iaju pelarutan in vilro dari suatu produk obat tertenty dan ditujukan untuk menunjukkan dengan laju pengosongan . Sat produk obat pelepasan segera i 85% jumlah bahan obat yang it dengan menggunakan Alat I USP lat H pada 50 rpm dalam volume 900 ml atau Kelas pelarutan did pelepasan segera di ba pelarutan in vivo vang cep lambung pada manusia ch dianggap melarm cepat bi tereantum dalam label me (ihat Bab 14) ng dalam kondisi 1 dalam k in kondisi pu kurang d: luk Obat di mana Bioavailabilitas atau, Bioekuivalensi Tidak Memerlukan Pembuktian_(Self-Evident) Ukuran terbaik dari suatu tampilan produk obat adalah menentukan bioavailabilitas in vivo obat. Untuk beberapa produk obat dengan karakterisasi baik dan untuk produk obat tertentu di mana bioavailabilitas tidak memerlukan pembuktian (misal larutan steril untuk injeksi), studi bioavailabilitas in vivo tidak_perlu_atau_tidak penting untuk pencapaian maksud yang dituju produk. FDA akan meniadakan Pesaran penguin ann yng. jukkan_bioavailabilitas produk _ obat jika produk memenuhi satu kriteria berikut (US Code of Federal Regulation, 21 CFR 320.22). Akan tetapi, ada persyaratan khusus untuk produk obat tertentu, hendaknya dikonsultasikan dengan divisi FDA yang sesuai. 1. Produk obat (a) merupakan suatu Jarutan yang ditujukan semata untuk pemberian intravena, dan (b) mengandung suatu bahan obat aktif atau bagian terapeutik yang dicampur dengan pelarut yang sama dan dalam konsentrasi sama sebagaimana dalam suatu larutan intravena yang merupakan New Drug i Application yang telah disctujui. . Produk obat merupakan preparat yang dipakai secara topikal, (misal suatu krem, salep atau gel yang ditujukan untuk pengobatan setempat (lokal)). FDA memberikan tuntinan untuk tampilan studi biockuivalensi pacla kortikosteroid topikal dan bahan antifungi. FDA juga mempertimbangkan pelaksanaan studi dermatofarmakokinetik (DPK) pada produk obat topikal Iain. Di samping itu, studi pelepasan obat in vitrodan difusi dibutuhkan, 3. Produk obat bentuk sediaan oral yang tidak dityjukan unmk diabsorpsi ev (misal antasid atau media "radio-opaque”). Studi bioekuivalensi in vitro khusus isyaratkan oleh FDA. Sebgai contoh, bioekuivalensi resin kholestiramin i in wil atan asam empedu pada resin. hi kedua kondisi beriku nhalasi sebagai gas atau sebagai anestesi inhalasi). b. Mengandung bahan ob; yang seperti proc Application (NDA). 5, Produk obat memenuhi semua kriteria berikut: . (misal sebagai swat obat atau tif atau bagian terapeutik dalam bentuk sediaan obat yang telah disetujui pemakaiannya, New Drug