SECCION V: CAPITULO 31: ANTIBIOTICOS AMINOGLUCOSIDOS AZUCARES COMPLEJOS POLIPEPTIDICOS RIFAMICINAS Malgor- Valsecia AMINOGLUCOSIDOS Los aminoglucésidos son un grupo de anti- bidticos bactericidas y de espectro reducido, ‘que fue buscado cientificamente tratando de completar el espectro antimicrobiano para germenes Gram negatives. Origen y quimica: Se obtienen de distintas cepas de Streptomyces. Contienen glucési- dos unidos a aninoazucares por medio de enlaces glucosidicos, por ello también se llaman aminociciitoles. Son policationes y esa polaridad es en parte responsable de que todos los miembros del grupo posean propiedades farmacocinéticas comunes, por ej. ninguno se absorbe practicamente por via oral, tampoco penetran bien al liquido céfalo- raquideo y todos se excretan bien por el #- ‘ion normal. Se utlizan para gérmenes Gram CLASIFICACION ## Esveptomicina (Esteptomicha) ‘ Kanamicina (Cristalomicina) NNeomicina (conbinada para uso loca Graneodin, Neo-tiazo)) “Gentamicin (Gertarina) es el prototipo del grupo ‘Sisomicina(Sisomina) Netimicina (Netomicina) Tobramicina (Tobra) ’»amikacia (Bin) PParomomicina (Antiprotezoati) Ret: # Agentes dtl para el tratamiento de TBC. ‘Mas potentes y de mayor espectr. Mecanismo de a Los aminoglucésidos son bactericidas para los microorganismos susceptibies ya que inhiben en forma irreversible la sintesis pro- teica, sin embargo no se ha establecido ‘exactamente cual es el mecanismo bacter- ida. El fenémeno inicial consiste en la pe netracion del antibiético a través de la envol- tura celular. Esto se lleva a cabo: 1) por d- fusion pasiva y 2) por un proceso de trans- porte activo. La primera puede aumentar en presencia de medicamentos con actividad sobre la pared celular (ej. penicilinas). El transporte activo es un proceso oxigeno d- pendiente por este motivo los aminoglucési- dos son relativamente inactivos contra anae- robios estrictos. Una vez que el aminoglucé- sido penetra a la célula se fija a los recep- {ores en la subunidad 30S del ribosoma bac- teriano. Estos receptores son proteinas co- dificadas por control cromosémico, algunas de las cuales se han purificado (¢j. proteina P10) Los aminaglucésidos inhiben la sintesis pro- teica en los ribosomas por lo menos de tres ‘maneras: 1)interiendo con e! “codén de ini- Ciacién’ de la formacién de péptidos. 2induciendo una traduccién equivocada del ‘codén en la plantila del RNAm lo que causa la incorporacién incorrecta de aninodcidos en el péptido. '3)Separando los polisomas en monosomas rno funcionales. Todo esto se relaciona con la ruptura progresiva de la membrana cito-plasmatica del germen, lo que explicaria en parte la accién letal de los aminoglucésidos, fue comprobado que en esta etapa pasan io- nies, luego moléculas de mayor tamafo y a veces proteinas desde la bacteria al medio ambiente, momentos antes de la muerte ce- lular. Resistencia bacteriana: Se reconocen tres mecanismos principales: ‘)Alteracién en la superficie celular que inter- fiere con la permeabilidad o en el transporte activo del aminoglucésido al interior celular. Esto puede ser controlado por cromosomas © plasmides (por ej. en enterococos 0 pseu- domonas). El transporte activo hacia el inter- jor es oxigeno dependiente por ello las bac- tetias anaerobias estrictas no son sensibles al carecer del mecanismo de transporte acti- vo. Las anaerobias facultativas cuando se desarrollan en anaerobiosis también son e- sistentes. Algo semejante ocurre con los cocos G+ como los enterococos. 2)EI receptor (proteina) en la subunidad 30S ribosomal puede ser suprimido 0 alterado por mutacién eromosémica. 3)EI microorganismo adquiere la capacidad de producir enzimas que destruyen la accién del aminoglucéside o Io transforman en un metaboiito inactivo, ya sea por adenilacion, acetilacién 0 fosfoliracién de grupos OH o aminos especificos, impidiendo la accion del aminoglucésido sobre la subunidad 30S de! ribosoma. La informacion genética para e&- tas enzimas se adquiere por conjugacién. y transferencia de DNA en forma de plasmidos y factores de transferencia R. Fue compro- bado que estos plasmidos redujeron marca- damente el espectro de la kanamicina, ger tamicina y tobramicina. La amikacina y la netiimicina son muy resis- tentes ala accién de estas enzimas acetila- sas. Esta forma de resistencia transmisibie es de gran importancia en clinica y epide- rmiologia. 4)Resistencia ribosomal: son mutaciones que provocan sustitucién de un aminoacido ribosomal fundamental que puede impedit la Union de la droga (esto es comin con ‘reptomicina y raro con gentamicina). Actividad antimicrobiana: Estos antibiéticos actian principalmente so- bre bacilos aerobios Gram negativos, tie- rnen poca actividad contra anaerobios y bac- terias facultativas en andiciones anaerébi- cas. Su accién sobre bacterias G+ es limi- tada, solo son sensibles algunas como el Stafllococo aureus. Ei Mycobacterium de la TBC es sensible. La estreptomicina y gen- tamicina son activas clinicamente contra en- terococos cuando se combinan con penicil rna principalmente. Los aminoglucésidos son ‘actives contra estatilococos aureus y epi- dermidis. Todos los miembros de este grupo poseen actividad semejante antra los G - ‘aunque Ia tobramicina es mas activa contra pseudomona aeruginosa y algunas cepas de proteus. Fue observado que todas las cepas fesistentes a la gentamicina lo son a la to- bramicina menos la pseudomona. Es impor- tante destacar que la amikacina es resis- tente a las enzimas bacterianas que inacti- van a los aminoglucésidos, siendo esta pro- piedad muy util en el caso de infecciones hospitalarias. Farmacocinética: Absorcién: Como son cationes muy polares insolubles en lipidos, se absorben muy poco fen tracto gastrointestinal y son eliminados por las heces. Sin embargo si existen uloe- raciones a este nivel pueden ser absorbidos. La via intramuscular es la de eleccién, por ésta via se alcanzan concentraciones maxi- mas en 30-90 minutos. En ocasiones se puede utilizar la via intravenosa por infusion, ‘aunque se alcanza la misma concentracién ‘en 30’ de la administracién intramuscular. Distribucion: Debido a su natwaleza polar los aminoglucésidos estan excluidos de la mayoria de las células del SNC y del ojo. Se tunen poco a proteinas plasmaticas, menos del 10%. Las concentraciones en los telidos y en las secreciones son bajas. En corteza renal se hallan concentraciones alas, lo que ccontribuye a ia nefrotoxicidad. Las concen- traciones en bilis se acercan a un 30% de las prasmaticas por la activa secrecién hepa- tica de estos antibidticos, siendo esta unavia excretoria secundaria para los aminoglu- césidos. En la meningitis a Gram - en ios eonatos alcanzan mayores concentracio- nes en el LCR debido a la inmadurez de la barrera hematoencelélica; aunque a veces es necesaria la administracién intratecal 0 intraventricular para cbtener altas concentra- iones en el LCR. Eliminacién: Los aminoglucésidos no se metabolizan, se excretan casi totalmente Por fitrado glomerular. La excrecion se redu- ‘ce mucho, cuando existen alteraciones en la funcién renal. Gran parte de una dosis paren- teral se excreta en 24 hs. sin cambios y ca- si toda aparece las primeras 12 hs. La pre- sencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad tiene relacion directa con la concentra- cién del aminoglucésido, por lo tanto es esario reducir 0 adecuar Ia dosis on suficientes renales. Los aminoglucésidos se eliminan parcial- mente por dialsis peritoneal o hemodialisis, Efectos colaterales: A) OTOTOXICIDAD: Puede manifestarse como pérdida de la au- dicién (dafio coclear) que se aprecia ini- Cialmente con jos tonos de frecuencia eleva- da 0 como dafio vestibular evidenciado por vertigo, ataxia y pérdida de equilibrio, los aminoglucésidos se acumulan en la perilinfa del ofdo interno y son capaces de producir destruccién progresiva de las células sensiti- ves. B) NEFROTOXICIDAD: Producen necrosis tubular aguda que se manifiesta por incapa- cidad por parte de! rifén para concentrar la rina (proteinuria, insuficiencia renal, etc), En los pacientes con trastomos renales se deben administrar con cuidado. La nefrotoxi- cidad produce incremento de los niveles sé- ricos de creatinina; se han construido nomo- gramas y formulas que relacionan la concen- tracién sérica de creatinina con ciertos ajus- tes en los regimenes del tratamiento. Pue- den mantenerse constantes las dosis de! agente, aumentando los intervalos de su administracién 0 por e! contrario se mantie- nen los intervaios constantes y se reduce la dosis, para evitar que la droga se acumule y se presenten los efectos toxicos en pacien- tes con disminucién en la funcién renal. 29 ©) BLOQUEO NEUROMUSCULAR: Estos agentes producen bloqueo neuromuscular ‘semejante a los curarizantes, con efecto pe- riférico, pudiendo llevar al paciente a una pa- ralisis respiratoria postoperatoria. Se debe tener muy en cuenta este efecto colateral en los pacientes que padecen miastenia gravs. El antidoto para este efecto téxico es la neostigmina D) HIPERSENSIBILIDAD: Los fendmenos de hipersensibilidad son poco frecuentes con la utlizacién de éstos agentes. Indicaciones terapéuticas: Los aminoglucésidos son medicamentos primarios para el tratamiento de infecciones causadas por gérmenes 0 bacterias gram- negativas. Gentamicina, Tobramicina y ‘Amikacina tienen actividad contra cepas de Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia, y la elec- cién del agente depende de la sus- ceptibilidad. La asociacién con carbenicilina produce sinergia contra la Pseudomona, El Uso de Estreptomicina y Kanamicina es- 1a ahora limitado para el tratamiento del My- ‘cobacterium tuberculosis. El uso de neomi- Cina es limitado (excepto en aplicacién tépi- ca) por ser potencialmente la mas téxica del ‘grupo. ANTIBIOTICOS AZUCARES ‘COMPLEJOS LUNCOMICINA (Frademicina) (CLNDAMICINA@Daiacin C) La lincomicina es un antibidtico obtenido dol estreptomices lincolnensis, un actinomi- ceto aislado por primera vez en Lincoln (USA) de ahi su nombre. Es un azticar complejo formado por un ami- noacido unido a un polisacérido y un atomo de azutre. La Clindamicina es un derivado cclorado semisintético de la lincomicina, ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA: La linco y clindamicina tienen un espectro antibacte-riano semejante. Actian sobre: Stafilococo aureus (atin los resistontes a peniciiina) Es- ‘reptococo piogenes y viridans, D. neumo- niae y bacterias anaerobias principalmente el Bacteroides fragilis (siendo la clindamicina la de mayor actividad sobre éste tipo de gérmenes). También actian sobre Toxo- plasma gondii, Plasmodiun falciparum. En general se considera que su espectto es semejante al de Ia eritromicina aunque ente- robacterias, Haemofilus, Neisserias y Myco- plasmas son resistentes a dferencia de la eritromicina La lincomicina y clindamicina no tienen ac- clones sobre la mayoria de las bacterias Gram negativas, sin embargo son suscepti- bies los bacteroides y otros anaerobios. Mecanismo de accién: inhiben la sintesis proteica, interfiinndo con la iniciacion de los Ccomplejos de iniciacién y con la reaccién de trasiocacién del aminodcido. El receptor pa- ra lincomicina en la subunidad §0S de! ribo- soma bacteriano es un RNA-23S idéntico al receptor de eritromicina, por io tanto linco- micina y efitromicina pueden despiazarse tuna u otfa del receptor , motivo por el cual no se deben administrar conjuntamente. Resistencia bacteriana: La resistencia aparece lentamente por mutacién de los cromosomas. Algunos estafilococos, princi- palmente el aureus, neumococos y estrep- tococos desarrollan resistencia a lincomici- ra, siendo esta cruzada para los antibidticos del grupo. También pueden desarroliar resis~ tencia dgunos estafilococos resistentes a la eritromicina. Se cree que este fendmeno que ccurre en B. fragilis es mediado por plésmi- dos. Las cepas de Clostridium diffle son por lo general resistentes, Propiedades farmacocin jieas: La clindamicina se absorbe casi por comple- to luego de su administracién por via oral, sin que la presencia de alimentos eduzca dicha absorcién. La vida media del antbidti- 0 es de 2 y media hs. aproximadamente. ‘También se pusde utiizar la via parenteral ya sea i.m. 0 i.v. Aproximadamente el 90% de la droga circula en plasma unida a protel- nas, Aunque tiene una amplia distribucién inciuso en tejido ése0, no se alcanzan con- ccentraciones significativas en LCR, ni siquie- ra cuando las meninges estén inflamadas. Sin embargo cruza facilmente la barrera pla- centaria, Tanto la lincomicina como la clin- damicina son retabolizadas por el higado, 1 90% de la droga inactivada se elimina por la orina y el resto por bilis y heces. La vida media de la droga puede aumentar en pa cientes con marcada disminucién de la fun- ci6n renal, y/o en aquellos que presenten in- suficiencia hepatica. Efectos colaterales: Diarrea, aparece con tna frecuencia que oscila entre un 2 y 20% ‘Algunas pacientes han desarrollado una coli tis seudomembranosa, caracterizada por d- arrea, dolor abdominal, fiebre y heces con moco y sangre, Este sindrome puede ser fatal. Es provocado por una toxina secretada por copas de C. difficile, resistentes a ta clindamicina; que facilita el progreso de éste sgermen al inhibir la flora intestinal normal. Este germen crece en gran nimero en colon sigmoideo y segrega una toxina necrosante que produce la coltis seudomembranosa No se asocia con la dosis y puede aparecer después de la aiministracién oral y parente- ral El tratamiento de dicho sindrome se realiza ‘con vancomicina por via oral 0.5 gf. 4 a 6 ¥e- ces al dia durante 7 a 10 dias. Exantemas:de tipo sarampionoso, prurigi- nnoso, generalizado. Alteraciones sanguineas:trombocitopenia Y granulocitopenia Bloqueo neuromuscular. La clindamicina posee las siguientes venta- jas sobre la lincomicina’ a) La absorcién por via oral es mas elevada, b) La potencia antibidtica es mayor, c) Me- nor incidencia de efectos colaterales y d) Mayor efecto sobre infecciones anaerobias ‘graves por bacteroides (B.ragalis) y otros anaerobios que a menudo son resistentes a la penicilina y que con frecuencia participan ‘en infecciones mixtas. Usos terapéuticos: Aunque muchas hec- ciones por cocos Gram positives responden favorablemente, su uso esta limitado por la toxicidad. La clindamicina esta especialmen-te en infecciones por B. fragilis. Por ello es Util en_heridas penetrantes abdominales o petitonitis asociada generalmente a un ami- oglucésido. También esta indicada en abs- eso pulmonar, aborto séptico, 0 abscesos pélvicos que generaimente presentan alta Participacién de anaerobios. La lincomicina y clindamicina atraviesan la placenta pudiendo existir altas concentra- Ciones en el feto, siendo de utlidad en infec- ciones intrauterinas anaerobias. No se ben usar estos antibidticos en las meningitis por su pobre concentracién en LCR. ANTIBIOTICOS POLIPEPTIDICOS Son polipéptidos ciclicos naturales, de &- tructura compleja. Pertenecen a éste grupo: -Polimixina B (Polimixina B) -Colistina o polimixina E (Totazina) -Bacitracina (Trlets)tépico irotricina (Filotricin) uso local: c¢ fio ete. Origen y quimica: las polimixinas son un grupo de antibisicos estrechamente relacio- nados, son elaborados por cistintas pas de Baclos polimixa, un bacilo aerobio espo- rulado que se encuentra en el suolo. Las po- limixinas que son detergentes catiénicos, son péptidos basicos relativamente simples que forman fécimente sales hicrosolubies con dcidos minerales. Mecanismo de accién: Las polimixinas tienen porciones hidrofiicas y_lipoflcas. Gracias a éstas porciones se adhieren a fos- folipidos de las membranas celulares (prin- cipaimente fostatdilotanoiamina) — destru- yendo los mecanismos de transporte y las porciones osméticas de las bacterias, per- diendo la permeabiidad selectiva, con esca- pe de los metabolites e inhibicién de todos los procesos celulares. Estos antibiéticos son potencialmente téxicos para las células de los mamiteros, probablemente por un mecanismo similar. La accién de las poli mixinas es inhibida por cationes y por exu- dados puruientos. Espectro antibacteriano:Tanto la polimixi- na B como la colistina actiian sobre gérme- 3 nes Gram negativos, principalmente Pseu- domonas y organismos coliformes. Las bac- terias Gram negativas sensibies son: Ente- robacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella y Shigella Resistencia bacteriana: Proteus (G+), Neisseria y Brucella son muy resistentes a estos antibiéticos por la impermeabilidad que presentan en la pared extera estos ‘géimenes. En las especies susceptibles son raras las mutaciones. No se conoce rsis- tencia con mediacién plasmidica para estos antibidticos. Propiedades farmacocinéticas:Ni la pii- mixina B nila colisina se absorben cuando ‘se administran por via oral, permanecen en la luz intestinal por lo que ocasionalmente ‘se suelen utilizar para tratar diarreas bacte- fianas o para suprimir gérmenes GRAM- en. la "proflaxis” intestinal en inmunosuprimidos. La via parenteral se utiliza muy poco por los efectos t6xicos de estos antibiéticos. No se ‘concentra adecuadamente en LCR. La via més utiizada es la via tépica (piel, muco- ‘sa, etc). Las polimixinas se eliminan por ‘rina después de la fitacién giomeruiar, en forma lenta, Efectos colaterales: Estos antibidticos tie- nen efectos téxicos comunes, la nefrotoxi- cidad es la mas frecuente y grave; lesionan los tubulos contorneades y se detecta por la presencia en orina de ciindros y excrecion ‘aumentada de proteinas, También se obser- va aumento de urea en sengre. La existencia previa de insuficiencia renal potenciard la ne- frotoxicidad. La neurotoxicidad (parestesias, incoordinacién) y las reacciones de hiper- ssensibilidad no son tan comunes. Usos terapéuticos:Estos antibiéticos se ut lzan en infecciones de piel, mucosas, ojos y ‘cides causados por microorganismos sus- ceptibies. También en otitis externas 0 ulce- ras comeanas causadas por Pseudomonas. Las polimixinas adquirieron nuevas impor- tancia por el nimero de pacientes infectados ‘con pseudomonas y aterobacter que son resistentes a otfos antibidticos; generalmen- te son pacientes hospitalizados con inmu- nosupresién y enfermedad renal que necasi- tan cuidadosos ajustes en las dosis.RIFAMPICINA La ritampicina (Rifadin) es un antibidtico se- misintético derivado de la Ritamicina B, una de las rifamicinas producidas por Streptomi- ces mediterranei. Quimicamente es un ion bipolar soluble en solventes aganicos y en agua a pH acido. Actividad antibacteriana:La rifampicina in- hibe el crecimiento de casi todas las bacte- rias Gram+ y de muchos microorganismos Gram- como Escherichia coli, Pseudomo- nas, Proteus indol positives y negatives y Klebsiella, también algunas enterobacterias, micobacterias, Chiamidias y poxivirus. La mayor importancia reside en su gran poder tuberculostatico ya que hhibe el desarrollo. del M. tuberculosis y la mayoria de las mi- cobacierias atipicas. Ademas aumenta la actividad de la estreptomicina y de la iso- riacida contra dichos gérmenes, tendiendo a esterilizar tejidos, cavidades 0 esputos infec- tados. La rifampicina penetra facilmente a Células fagociticas pudiendo destruir las mi- cobacterias y otros microorganismos intra- Celulares. Por todo lo dicho se debe reservar @l uso de Ia rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis y otras micobacteriosis incluida la lepra. No obstante su actividad con los estafilococos, los bacilos gram re- gativos multiresistentes y los meningoco- cos han hecho considerar en estos ultimos aflos sus indicaciones al margen de la Ue berculosis. Es importante subrayar que és- tas indicaciones contindan siendo muy limi- tadas. Mecanismo de accién: La sifampicina se Une a la subunidad B de la RNA polimerasa dependiente del DNA bacteriano, nhibiendo la accién de esta enzima. De esta manera se suprime la formacién de cadenas (pero no la elongacion de las mismas) en la sintesis, del RNA de bacterias y chlamydias. No afec- ta RNA polimerasa humana. Para que ésto suceda en las mitocondrias de mamiferos se ecesitan concentraciones de la droga mu- cho mayores que para la inhibicién de Ia en- zima bacteriana. La rifampicina también in- hibe los poxivirus, bloqueando una etapa tar- dia en el ensamblado de los poxivirus; aun- 32 que no se usa en humanos para ello, es ca- paz de inhibir as lesiones vacunales. Resistencia bacteriana: La resistencia ala rifampicina no se debe a una alteracién qui- mica de la RNA polimerasa microbiana a pendiente del DNA. Se hallé que 1 de cada 10® bacilos tuberculosos son resistentes a la droga, por lo tanto este antibiético no de- bbe utlizarse como monodroga en la quimio- terapia de la TBC. Propiedades farmacocinéticas: Se admi nistra por via oral, no siendo bien absorbida por tubo digestivo, aleanzando maximas ‘concentraciones después de 2 a 4 hs. de la administracion de 600 mg. Esta absorcion se ve dificultada si se administra junto con alimentos 0 con el PAS (acido para-amino salicilico). Aproximadamente 1 85% de la droga circula unido a proteinas. La rifampici rna penetra bien en la mayoria de los aga- nos ¥ liquidos corporales, de tal manera que ‘olorea de naranja la orina, las heces, la sa- liva, el esputo, las lagrimas y el sudor. Esto ‘se debe advertr a los pacientes. La droga es desacetilada en el higado y eliminada por la bilis produciéndose circulacién enterohe- patica. E1 metabolito obtenido conserva su actividad antimicrobiana. Se elimina por hheces en su mayor parte, aunque un 30% se ‘excreta por orina. Efectos colaterales: Los efectos adversos de la titampicina son mitiples y variados. Los mas frecuentes se relacionan con apara- to digestivo y sistema nervioso. En aparato digestivo ademas de producr sintomas oo- munes como néuseas y vémitos, son capa- ‘ces de product lesion hepética que gene- ralmente se traduce con ictercia. La hepati- tis por titampicina es rara en pacientes con funcién hepatica normal, no asi en aquellos ‘con antecedentes de enfermedad hepatica cténica (Ej-lcoholismo) o cuando se admi- nistraconjuntamente con isoniacida. Los sintomas relacionados con sistema nervioso incluyen: fatiga, somnolencia, —mareos, ataxia, confusion, debilidad muscular etc. La terapéutica intermitente con rifampicina ‘generalmente se acompafia de reacciones adversas como ser anemia, trombocitopenia, eosinoflia, insuficiencia renal aguda, fiebre,mmialgias, artralgias, muchas de las cuales se sospecha que tengan una base inmuno- logica. Interaccién con otras drogas:La rifampici- fra es un potente inductor enzimatico a nivel ‘microsomal hepatico, siendo capaz de redu- cir la vida media de otras drogas al ser ai rministradas conjuntamente. Algunos agen- tes como la prednisolona, digitoxina, quinidi- na, ketoconazol, sulfonilureas y anticoa- gulantes y anticonceptivos orales. Usos terapéuticos:La rifampicina es una droga de primera linea en el tratamiento de la TBC pero nunca debe usarse sola debido a la rapidez con que se desarrolla resisten- cia bacteriana. Se la utliza asociada a la isoniacida. Resultando la asociacién alta- mente bactericida. La sifampicina también esté indicada para la quimioprofilaxis de la 33 ‘enfermedad meningocécica y en la meningi- tis por H. influenza, especialmente para con- tactos. Combinada con betaactamicos o ‘con vancomicina puede ser itil para ciertos casos de endocarditis en osteomielitis estatilocécica. La ritampicina también es efectiva en el tra- tamiento de la lepra cuando se administra ‘combinada con sulfonas. En las bronquitis Ccrénicas y en las infecciones de las vias uri- rrarias se producen con rapidez mutantes resistentes fo que impide su uso en la clini- Procaucién: El uso indiscriminado do rifam- ppicina para infecciones menores puede favo- recer la seleccién extensa de Mycobacterias resistentes a ella y privar al férmaco de su més importante utilidad.