Să înțelegem

Angioedemul Ereditar
Noémi-Anna Bara
Centrul de Expertiză de Angioedem Ereditar
Sângeorgiu de Mureș
 1. Prezentare de caz
2. Definiție
3. Clasificare

Agenda 4. Fiziopatologie
5. Manifestări clinice
6. Diagnostic
7. Tratament
DC, 47 de ani
6 ani 6-16 ani 16 ani

• Edem facial la aprox. • Edeme periferice (mâini, • Dureri abdominale

24 de ore după un picioare) recurente cu colicative recurente,
durată de câteva zile uneori severe, asociate
traumatism minor, cu
• Mai multe episoade de cu grețuri, vărsături,
durata de 4 zile edem facial, uneori meteorism accentuat,
asociate cu disfonie, astenie, fatigabilitate și
disfagie transpirații. Durată de
3-5 zile

Informații din baza de date a RRAEE.

DC, 47 de ani
16-31 de ani 31 de ani
• Episoade recurente de • Edem facial sever asociat
edeme periferice (mâini, cu edem laringian - nu
picioare, față), dureri reacționează la
abdominale recurente tratament cu
antihistaminice,
corticosteroizi și
adrenalină - intubare.
Edemul facial a apărut la
>12 ore de la o extracție
dentară

Informații din baza de date a RRAEE

Angioedem

Histaminergic?
Non-
histaminergic?
DC, 47 de ani

! lipsa urticariei

AHC: bunicul patern, tatăl, mătuși și veri cu

simptome similare

Informații din baza de date a RRAEE

Angioedem

Histaminergic?
Non-histaminergic

Ereditar
Angioedem
• Edem localizat și autolimitat de la nivelul țesutului subcutanat și/sau submucos
care apare ca urmare a creșterii temporare a permeabilității vasculare în urma
eliberării de mediatori vasoactivi
• Angioedem – cu urticarie
– fără urticarie

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Angioedemul fără
urticarie este o
entitate de sine
stătătoare

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
 Dobândit
Angioedem
fără urticarie
Ereditar

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Angioedemul recurent fără urticarie
Angioedem idioptaic
Răspunde la histaminergic
antihistaminice AE-IH
Cauză necunoscută
Angioedem idiopatic
Nu răspunde la non-histaminergic
antihistaminice AE-INH
Dobândit
Deficineță dobîndită
Fără istoric familial
Cu deficiență de de C1-INH
Debut >40 ANI.
C1-INH AED-C1-INH

Fără alte cauze de Angioedem indus de

Tratament cu IECA angioedem IECA
AE-IECA
ANGIOEDEM
fără urticarie
Deficiență ereditară
Deficiență genetică
Cu deficiență de de C1-INH
de C1-INH
C1-INH AEE-C1-INH

Ereditar Mutația FXII

Mutația FXII AEE-FXII

Valori normale de
Angioedem ereditar
C1-INH Istoric familial de cu valori normale de
angioedem C1-INH
AEE-nC1-INH

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
2021: Clasificarea angioedemului:
Bradikinin induced AE Mast cell mediator- Unknown
induced AE mediator
C1-INH C1-INH IgE mediated non-IgE mediated
Deficiency/defect Normal

Inherited Acquired Inherited Acquired

Idiopathic AE
HAE-1 AAE-C1-INH HAE-nC1-INH ACEI-AE Angioedema with Angioedema with or
(HAE-FXII, HAE- Anaphylaxis without wheals
PLG, HAE- (Urticaria)
HAE-2 Other drug-
KNG1, HAE- induced AE* Angioedema with or
HS3ST6, HAE- without wheals
(Urticaria)
ANGPTI+, HAE-
MYOF+, HAE-
UNK)

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press., in press
Angioedemul ereditar (AEE):
Bork K. Hereditary Angioedema with normal C1-Inh
activity in woman. Lancet 2000; 356:213-17.
Angioedemul ereditar:

AEE-C1-INH: cu deficiență de C1- AEE-nC1-INH: cu valori normale de C1-

inhibitor-esterază inhibitor-esterază
• Mutație la nivelul genei SERPING1 Mutație la nivelul genei:
• FXII
• PLG (plasminogen)
• ANGPT1 (angiopoetina 1)
• KNG1 (kininogenul 1)
• MYOF (myoferlina)
• HS3OST6 (heparan sulfate 3-O-
sulfotransferase 6)
• cauză necunoscută

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press., in press
 Boală genetică rară, debilitantă și cu
potențial letal

Angioedemul
Prevalență 1:50.000 de locuitori
ereditar
cu deficiență
de C1-INH Apare în mod egal la ambele sexe
(AEE-C1-INH):

Cauzat de deficiența de C1-INH-esterază

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary angioedema,
consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
C1-INH-esterază (C1-INH):

Agostoni et al. Annals Int Med 1976: 84 590-593.

C1-INH:

• proteină din grupa serin-proteazelor

• sintetizat de hepatocite și monocite
• rol inhibitor la nivelul sistemului
complement (C1r, C1s, MASP 1 și 2 -
mannose-binding lectin-associated serine
protease) și de contact (kalikreina
plasmatică și factor XIIa de coagulare),
precum și cu efect inhibitor minor pe
sistemul fibrinolitic (plasminogenul)

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press., in press
C1-INH – gena SERPING1, cromozomul 11

Localization and types of mutation in the SERPING1 gene of Romanian C1-INH-HAE patients

Gabos G. et al: Mutational spectrum and genotype-phenotype relationships in a cohort of Romanian HAE patients caused by C1-INH deficiency, 2017.
C1-INH - gena SERPING1, cromozomul 11

Registrul internațional:
> 700 de mutații
(Online Mendelian Inheritance in Man—
OMIM ID 106100, HAEdb, hae.enzim.hu)

Gabos G. et al: Mutational spectrum and genotype-phenotype relationships in a

Distribution of the SERPING1 mutation mechanisms in the cohort of Romanian HAE patients caused by C1-INH deficiency, 2017.

Stenson PD, Mort M, Ball EV, Shaw K, Phillips A, Cooper DN (2014) The Human Gene
Romanian HAE patients Mutation Database: building acomprehensive mutation repository for clinical and
molecular genetics,diagnostic testing and personalized genomic medicine. Hum
Genet 133:1-9.

Kalmár L, Hegedüs T, Farkas H, Nagy M, Tordai A (2005) HAEdb: a novel interactive,

locus-specific mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum Mutat 25:1-5.
 Transmitere

❖ Autosomal dominantă (50% dintre

descendenți pot moșteni boala)

❖ Mutații identice – fenotipuri

diferite

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary angioedema, consensus
eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Gabos G. et al: Mutational spectrum and genotype-phenotype relationships in a cohort of Romanian
HAE patients caused by C1-INH deficiency, 2017.
AEE-C1-INH - clasificare:
AEE-C1-INH tip 1
C1-INH cant ↓ Fenotip Loc. mutației C1-INH

C1-INH activitate ↓
HAE-I Prin genă Sinteză scăzută
85%

Substituția unui
HAE-II singur aminoacid, Proteină disfuncțională
AEE-C1-INH tip2 exonul 8
C1-INH cant N sau ↑
▪ Simptome similare
C1-INH activitate ↓ ▪ Tratament identic
▪ Nivelul seric de C1-INH nu este un factor predictor
15% pentru severitatea bolii

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Davis AE 3rd Annu Rev Immunol 1988; 6: 595-628.
Patofiziologie
Edem

Vasodilatație
↑ creșterea permeabilitații
Click to add text capilare

Celula endotelială

Bork et al Overview of HAE-C1-INH: assessment and clinical management, European Annals of All and Clin Immun, 2013.
Tabloul clinic
➢ Episoade recurente de angioedem fără urticarie

➢ Localizare: țesut subcutanat și/sau submucos - tract gastrointestinal, căi

respiratorii superioare

➢ Fără tratament, durată de 2-5 zile

➢ Neresponsiv la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi, epinefrină

➢ Simptome prodromale - eritem marginat, astenie, fatigabilitate

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Eritemul marginat

• Rash serpiginos, nepruriginos

necompresibil

• Poate să apară cu câteva ore/zile înainte

de un atac de AEE

• Nu este întotdeauna urmat de un atac

Farkas et al International Consensus on the diagnosis and management Imagine din baza de date a RRAEE
of pediatric patients with HAE, Allergy 2017, 72: 300-313.
Atac periferic

• Cel mai frecvent la nivelul

membrelor (superioare, inferioare),
limbii, buzelor, feței
• În orice parte a corpului
• Durată: 2-5 zile
• Durere, functio leza
• Uneori - formare de bulă
• Prezent în 96% din pacienți

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Imagini din baza de date a RRAEE
 Atac facial

• Reprezintă cea mai deranjantă manifestare a AEE

• Desfigurarea temporară inhibă marcant viaţa socială

a pacientului

• Fără tratament, în aproape 30% din cazuri se

soldează cu edem glotic şi risc de asfixiere!
Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary Imagine din baza de date a RRAEE
angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Atac uro-genital

• Activități fizice: călărit, mers cu

bicicleta etc.
• După contact sexual

Farkas et al International Consensus on the diagnosis and management of Imagini din baza de date a RRAEE
pediatric patients with HAE, Allergy 2017, 72: 300-313.
 Atac abdominal

• Durere abdominală colicativă

• Grețuri, vărsături ± diaree
• Astenie, fatigabilitate
• Distensie abdominală
• Hipotensiune
• Stare de leșin
• Uneori este prima manifestare a bolii
• Prezent la 85% din pacienți

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16. Imagini din baza de date a RRAEE
 Atac abdominal

• Formele severe mimează abdomenul acut

chirurgical
• Intervenții chirurgicale inutile

Gábos G et al. Lancet. 2017.

Imagini din baza de date a RRAEE Gábos G et al. Lancet. 2017.

Edem de căi respiratorii
superioare

epiglottis

• Disfagie false vocal fold

• Senzație de nod în gât
true vocal fold
• Schimbarea vocii: NU este afectat
în angioedemul
– răgușeală mediat de
– voce aspră subglottis bradikinină

• Stridor
trachea
• Dispnee
• Afonie

Farkas et al International Consensus on the diagnosis Bas M. Laryngorhinootologie. 2007.

and management of pediatric patients with HAE,
Allergy 2017, 72: 300-313.
Edem de căi respiratorii superioare
suffocation

fulminant course

generally over several hours

resolve spontaneously
severity

20 minutes median: 8.3 hours time

< few hours
Bork K. Transfus Apher Sci 2003.
Farkas H. Allergy Asthma Clin Immunol 2010.
Maurer M. Allergy 2018.
 Edem de căi respiratorii superioare
La copii - obstrucția apare mai rapid
Diametrul căilor respiratorii mici

Farkas H. Allergy Asthma Clin Immunol 2010

➢ 50% din pacienți au cel puțin 1 atac laringian

➢ Fără tratament, risc de deces 30%
➢ Diagnostic precoce și disponibilitate medicație de urgență!
Farkas et al International Consensus on the diagnosis and management
of pediatric patients with HAE, Allergy 2017, 72: 300-313.
Localizări și simptome rare în atacul de AEE
• Sist cranio-cerebral:
- cefalee de tip migrenă, senzație de presiune la nivelul capului, ochilor, tulburări de vedere
• Tractul urinar:
- retenție urinară, disurie
• Sistemul muscular:
- angioedem palpabil și dureros
• Sistemul osteoarticular:
- durere - artic. scapulo-humerale, șold
• Torace:
- senzație de presiune și apăsare, durere severă, dispnee
• Esofag:
- disfagie
• Rinichi:
- colică renală, durere continuă

Bork K. Am J Med 2006.

Vârsta apariției simptomelor

În majoritatea cazurilor, simptomele

apar în primele două decade de viață

Bork K et al, Am J Med 2006: 119: 267-274.

Factori declanșatori Traumatisme
fizice,
extracție
dentară

Infecțiile Stresul

Factori
declanșatori

IECA,
Menstruația
estrogenii

Farkas H. Allergy Asthma Clin Immunol 2010.

Atacurile:

▪ apar imprevizibil

▪ au localizare aleatoare

▪ în lipsa tratamentului, durează 2-5 zile

▪ frecvență variabilă: 1 atac/an - 2-3 atacuri/săptămână

▪ între atacuri, pacientul este asimptomatic

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the

management of HAE, 2017 revision and update.
Povara bolii
▪ Afectarea calității vieții, performanțelor școlare, la locul de muncă și avansarea în
carieră
▪ Limitarea activităților sociale
▪ Impact negativ pe relațiile familiale
▪ În caz de atac: 40-60% fie au lipsit o zi de lucru, fie au ratat o zi de școală sau nu
au putut face ce plănuiseră să facă în ziua respectivă
▪ Anual, 20 până la 100 de zile afectate din cauza atacurilor
▪ Imprevizibilitatea apariției atacurilor creează anxietate, depresie

Castaldo AJ, et al, Annu Aller and Clin Immunol 2009, 102 A92
Devercelli G et al, J allergy and Clin Immunol 2018.
Diagnostic

Este deseori întârziat cu ani buni din cauza rarității bolii și a faptului că simptomele
sunt similare cu alte forme de angioedem

1976 - SUA 2013 - Eu 2020 - Ro

• 22 de ani • 13,5 ani • 16,7 ani

Frank Mmet al, Ann Int Med, 1976. Zanichelli A, Magerl M, Longhurst H, Fabien V, Gabos G et al, Iranian Journal of Immunology, 2020.
Maurer M. Hereditary angioedema with C1
inhibitor deficiency: delay in diagnosis in Europe.
Allergy Asthma Clin Immunol. 2013;9:29.
DC, 47 ani

6 ani 31 ani
25 ani

Informații din baza de date a Centrului de Expertiza de AEE.

Diagnostic
Manifestări clinice specifice

Anamneza familială

Analize de laborator

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary angioedema,
consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, 2017 revision and update,
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.
 1. Manifestări clinice specifice

Suspiciune de AEE

• 1. Episoade recurente de edem la nivelul țesutului subcutanat

(membre, genital, față) și/sau submucos - tractul gastrointestinal și de
căi respiratorii superioare
• 2. Debutul simptomelor în copilărie/adolescență
• 3. Lipsa răspunsului la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi,
epinefrină sau omalizumab
• 4. Prezența de semne/simptome prodromale
• 5. Lipsa urticariei (! eritem marginat)
Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
2. Anamneza familială

75% • pozitivă

25% • mutații de novo

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Caracteristici de laborator – AEE-C1-INH
C1-INH
C1-INH
dozare C4
activitate
proteică
AEE-C1-INH tip 1 ↓ ↓ ↓

AEE-C1-INH tip 2 N/↑ ↓ ↓

Testare genetică rareori necesară – gena SERPING1

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary
angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72
Caracteristici de laborator – AEE-nC1-INH

C1-INH dozare C1-INH

C4
proteică activitate
AEE-nC1-INH N N N

FXII
PLG
Testare genetică: ANGPT1
KNG1
MYOF
genei HS3OST6
cauză necunoscută
Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
DC, 47 ani Angioedem ereditar prin deficiență
de C1-INH tip1
Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
C1-INH-AEE – tratament

Scop:
• a salva vieți
• a preveni/a reduce frecvența atacurilor
• a reduce intensitatea/severitatea atacurilor
• a normaliza calitatea vieții
• a obține controlul (total) bolii

Se va stabili un plan de tratament personalizat!

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE,
2017 revision and update, in press.
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.
C1-INH-AEE – tratament
C1-INH-AEE – tratament copii, sarcină/alăptare
C1-INH-AEE – tratament

Educare și consiliere

Evitarea factorilor declanșatori

Tratament medicamentos

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management

of HAE, 2017 revision and update, in press.
Educare și consiliere

Boală
genetică, Relația genotip-
transmitere fenotip: mutații
identice pot fi asociate
autosomal- cu fenotipuri diferite
dominantă

Screening Plan de
tratament
familial: individualizat -
identificarea
persoanelor plan de tratament
asimptomatice de urgență!

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management

of HAE, 2017 revision and update, in press.
Evitarea factorilor declanșatori

Gabos G, et al. Iran J Immunol. 2020; 17(3):226-235.

https://doi.org/ 10.22034/iji.2020.85416.1709.
Zotter Z. Orphanet J Rare Dis. 2014.
Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management
of HAE, the 2021 revision and update, in press.
C1-INH-AEE – tratament medicamentos
C1-INH(pd și rh)
Factor XII Factor XIIa

Ecallantide
C1-INH(pd și rh)
Prekalikreină Kalikreină Lanadelumab
BCX7353

C1-INH(pd și rh)
HMW kininogen Bradikinină

Plasma proaspăt congelată

Androgenii atenuați B2-R
Agenții antifibrinolitici Angioedem Icatibant

Adapted from Chen M, Riedl MAImmun and Allery Clin North America 2017, 37(3).
C1-INH-AEE – tratament medicamentos

C1-INH(pd și rh)
Factor XII Factor XIIa CSL-312
ARC-F12, ALN-F12 KVD900, ATN249
Ecallantide
C1-INH(pd și rh)
PKKRx Prekalikreină Kalikreină Lanadelumab
BCX7353
Terapia genică
C1-INH(pd și rh)
HMW kininogen Bradikinină

Plasma proaspăt congelată B2-R Icatibant

Androgenii atenuați angioedem
Agenții antifibrinolitici
PHA121

Adapted from Chen M, Riedl MAImmun and Allery Clin North America 2017, 37(3).
C1-INH-AEE – tratament medicamentos

Tratament de Profilaxie de
urgență scurtă durată Profilaxie de
(on-demand, al lungă durată
(pre-procedurală)
atacurilor)

NU răspunde la corticosteroizi, antihistaminice sau adrenalină!

Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary

angioedema, consensus eport from HAWK, Allergy. 2014 May;69(5):602-16.
1. C1-INH-AEE – tratament medicamentos

Scop:
- a salva vieți
Tratamentul atacurilor - a ameliora durerea
(de urgență, on-demand) - a opri rapid un atac
- a minimaliza severitatea
simptomelor

Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.

 Tratamentul atacurilor
(de urgență, on-demand)

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
 Tratamentul atacurilor
(de urgență, on-demand)

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
C1-INH-AEE – tratament on-demand/de urgență,
al atacurilor
C1-INH(pd și rh)
Factor XII Factor XIIa

C1-INH(pd și rh)
Prekalikreină Kalikreină Ecallantide

C1-INH(pd și rh)
HMW kininogen Bradikinină

B2-R Icatibant
Angioedem

Adapted from Chen M, Riedl MAImmun and Allery Clin North America 2017, 37(3).
 Tratamentul atacurilor
(de urgență, on-demand)

Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.

C1-INH-AEE – tratamentul atacurilor: concentrat de C1-INH

• Tratament de substituție, se administrează C1-INH-esterază

activă

• Efect inhibitor pe sistemul complement, de contact și

fibrinolitic

• Scade sinteza de bradikinină

Maurer M et al. Allergy. 2018: doi:10.1111/all.13384 [Epub ahead of print].

C1-INH-AEE – tratamentul atacurilor: concentrat de C1-INH

• Utilizat de peste 40 de ani în Europa

• Pentru AEE - utilizat prima oară în 1973
• 1UI de C1-INH este echivalent cu cantitatea de C1-INH din 1 ml de
plasmă umană

Maurer M et al. Allergy. 2018: doi:10.1111/all.13384 [Epub ahead of print].

C1-INH-AEE – tratamentul atacurilor: concentrat de C1-INH

• A. Derivatul din plasmă umană: extragere și apoi purificare

• B. Forma recombinantă: formă complet umanizată, obținută din laptele de
iepure transgenic
• Eficacitate similară
• Administrare i.v.

Maurer M et al. Allergy. 2018: doi:10.1111/all.13384 [Epub ahead of print].

 rhC1-INH – conestat alfa
• Analog uman de C1-INH
• Indicație: tratamentul episoadelor acute de angioedem
ereditar
• Adulți și adolescenți (≥ 2 ani)
• Mod de administrare: injecție i.v., max. 2 inj/24 de ore
• Doza: 50 UI/kg corp sub 84 kg și 4200 UI (2 flacoane) la
pacienții cu ≥ 84 kg
• Aprobat pentru autoadministrare
• ES: cefalee
• CI: r. de hipersensibilitate la conestat alfa sau oricare
dintre ingredientele produsului
• Anamneză pozitivă pt.r. de hipersensibilitate la iepure
- testare

La 95% din pacienții tratați cu conestat alfa, debutul ameliorării simptomatologiei a fost atins
în decurs de 4 ore.
Moldovan et al. Efficacy and safety of recombinant human C1-INH for the treatment of Hae Attacks, Clin and Experim Allergy2012, 42: 929-935.
pdC1-INH i.v. - Berinert P 500UI
• Este prezent în plasmă imediat
după administrare
• C% plasmatică max. este atinsă la
0,8 ore după administrare
Berinert 20 IU/kg
• Recomandare: copii ( > 2 ani),

Patients (%)
(n=43)
Berinert 10 IU/kg
adolescenți și adulți (n=39)
Placebo (n=42)
• Doza: 20 UI/kgc, injecție i.v. sau
microperfuzie, cu posibilitatea
repetării dozei la nevoie și prin Time to onset of symptom relief (h)

autoadministrare
• CI: r. de hipersensibilitate la
substanța activă sau excipienți La 1 oră post-adm. de 20 UI pdC1-INH /Kg , > 75% din pacienți au relatat
• La pac cu adm. repetate - ameliorarea simptomelor, versus 40% la cei care au primit placebo.
vaccinare antihepatita A și B
Craig TJ et al. J Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;124(4):801–8.
pdC1-INH i.v. – Cinryze 500 UI/10 mg/ml
• Produs obținut din plasmă umană, purificat prin pasteurizare și nanofiltrare
• La o oră post-administrare crește semnificativ nivelul seric de C1-INH
• La 12 ore post-administrare crește nivelul seric de C4
• Farmacocinetica și excreția produsului nu sunt influențate de tulburări hepatice sau
renale
• Recomandare: copii (≥ 2 ani), adolescenți și adulți
• Doză: 1000 UI/500 UI /per atac, cu posibilitatea repetării dozei la nevoie
• Injecție i.v. lentă, self-administrare
• În caz de administrări repetate se recomandă vaccinare antihepatita A și B
• EA: urticarie, rush, dispnee, hipotensiune, șoc anafilactic, tromboză

La 4 ore post-administrare de 1000 UI s-a obținut ameliorarea semnificativă a

simptomelor la 89% din pacienți.
M.Lunn et al, Cinryze as the firrst C1-INH approved in SUA, for treatment of HAE, Hematology research and review, 2010.
Icatibant
- Antagonist selectiv de receptor de bradikinină de tip 2
- Recomandări: ≥ 2 ani, dolescenți și adulți
- Administrare s.c., 30 mg, max. 3 doze în 24 de ore, la copii 1
doză/atac
- Tratament la domiciliu prin autoadministrare
- CI: reacții de hipersensibilitate la substanța activă sau oricare Imagine din baza de date a FRRAEE.
dintre excipienți
- RA: r. la locul de injectare - eritem, edem, durere (ușor, Icatibant o doză: ~ 50% din pacienți
moderat), senzație de arsură, cefalee, amețeli au experimentat ameliorarea
simptomelor la o oră și ~ 90% la
- Precauție: boală cardiacă ischemică acută, angină pectorală două ore după administrare.
instabilă, AVC recent

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE,

2017 revision and update
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.
 Ecallantide

▪ Inhibitor de kalikreină plasmatică

▪ Aprobat doar în SUA
▪ Indicație: adolescenți și adulți
▪ Adm. prin inj. s.c., (3 inj./doză), doar de către un
cadru medical - anafilaxie! Cicardi M et al, Ecallantide for the treatment of acute attacks of HAE,
N Engl J Med 2010; 363:523-531 DOI: 10.1056/NEJMoa0905079
▪ RA: cefalee, grețuri, fatigabilitate, diaree, infecții de
căi resp. Sup. r. locală la locul de adm., prurit,
vărsături, dureri abdominale Ecallantide s-a dovedit a fi superioară
placebo în ameliorarea simptomelor,
Kalbitor (ecallantide): Prescribing Information. Food and Drug Administration (FDA). Available at:
scăderea severității atacurilor și
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125277s071lbl.pdf [accessed Sep 2018]. scurtarea duratei acestora.

Farkas H, Varga L: Ecallantide is a novel treatment for HAE, Clinical,

Cosmetic and Investigational Dermatology 2011:4 61–68
Plasmă proaspăt congelată

❑ Mod de acțiune:
- este tratament substitutiv, conține C1-INH
- conține și alte componente plasmatice cu rol în inducerea angioedemului, astfel încât
uneori poate duce la agravarea acestuia

❑ Indicație: tratament on-demand și profilaxie de scurtă durată, în caz de

indisponibilitate de medicamente specifice

❑ Mod de administrare:
- intravenoasă
- administrare doar în unitate medicală
- risc de transmitere virală (?)
Zuraw BL. AACI 2010; 100(1) (Suppl 2): S13-18.
Tratament de urgență

În caz de edem de căi respiratorii

superioare (laringian), pacientul necesită
Intubarea traheală, traheostomia se iau
supraveghere medicală atentă într-un
în considerare în cazul edemului
serviciu de urgență timp de 24 de ore
progresiv al căilor aeriene superioare
din cauza impredictibilității evoluției
severității obstrucției

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Autoadministrare

↓ șansa
↓ morbiditatea și
↓ posibilitatea administrării unui
dizabilitățile cauzate
netratării unui atac tratament
de atac
necorespunzător

↓ șansa unui ↓ durata și ↓ costul

tratament întârziat severitatea atacului tratamentului

îmbunătățește
calitatea vieții și
productivitatea la
școală și locul de
muncă
Aceste efecte sunt obținute indiferent de medicamentul utilizat! Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Se poate aplica atât pentru administrare i.v., cât și s.c.
2. C1-INH-AEE - profilaxie de scurtă durată (pre-procedurală)

Scop: a reduce riscul apariției unui atac de AEE la factori declanșatori

cunoscuți

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
C1-INH-AEE - profilaxie de scurtă durată (pre-procedurală)

1. Risc de atac dacă C1-INH

activitate ↓ 40%
2. Scop: de a ↑ activ C1-INH
la > 40%
- Atacul apare, de obicei, la 24-
72 de ore post-procedură

Zhang Y, CPT Pharmacometrics and Systems Pharmacology, 2018

C1-INH-AEE - profilaxie de scurtă durată
(pre-procedurală) pdC1-INH
✓scădere de mai mult de 2 ori a numărului de episoade de AEE comparativ cu placebo
(valoarea medie 6,3 episoade în grupul de tratament cu pdC1-INH comparativ cu 12,8
episoade în grupul la care s-a administrat placebo, p <0,0001)

✓episoadele de angioedem au fost mai puţin severe în cursul tratamentului profilactic cu

pdC1-INH, în comparaţie cu administrarea placebo (scorul mediu de severitate 1,3
comparativ cu 1,9 sau o reducere de 32%, p=0,0008) şi,

✓ totodată, au avut durată mai scurtă (valoarea medie 2,1 zile comparativ cu 3,4 zile sau o
reducere de 38%, p=0,0004)
Shire Cinryze (pdC1-INH ) Summary of Product Caracteristic, July 2015.
C1-INH-AEE - profilaxie de scurtă durată (pre-procedurală)

Mod de administrare: 1000 UI pd C1-INH cu max. 6/24

de ore înainte de procedură, în funcție de produsul
utilizat
Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.
C1-INH-AEE - profilaxie de scurtă durată (pre-procedurală)

• rhC1-INH: date din literatură - eficient ca profilaxie pre-

procedurală
• Plasmă proaspăt congelată
• Androgenii atenuați: 5 zile pre- și 2-3 zile post-procedură
• Nu există (date insuficiente) recomandare concretă de profilaxie
pre-procedurală la pacienții asimptomatici pe profilaxie de lungă
durată

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
 Danazol Danazol

Androgenii atenuați 100

600 mg/day 600 mg/day

90 C4

80
• Modul de acțiune: nu este pe deplin cunoscut,
70
crește nivelul seric de C1-INH și C4 60 C1-Inh antigen

Percentage
50
• Administrare p.o.
40 C1-Inh function
• Doza: 2,5-10 mg/kgc/zi, max. 600 mg/zi 30
20
• EA: creștere în G, dereglări menstruale, virilizare,
10
cefalee, mialgii, depresie, anxietate, favorizează 0
1 4 5 6 Weeks
aterogeneza (modificarea profilului lipidic), acnee
Agostoni et al, Lancet 1978.

• CI: sarcină, alăptare, pubertate, copii, porfirie,

afecțiuni tromboembolice, afecțiuni hepatice,
renale severe
Maurer M et al. J Dtsch Dermatol Ges 2011; 9(2): 99–107.
Zuraw BL et al. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(6): 1491–1493.
C1-INH-AEE - profilaxie de scurtă durată (pre-procedurală)

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.
3. C1-INH-AEE – profilaxie de lungă durată

• Scop: a preveni apariția atacurilor și de a asigura o viață normală

• Presupune administrare regulată de tratament
• Nu se aplică la fiecare pacient, dar se ia în considerare la fiecare
vizită de reevaluare la fiecare pacient în parte
• Decizia se ia de comun acord cu pacientul

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.
C1-INH-AEE – profilaxie de lungă durată

• Frecvența și severitatea atacurilor QoL

• Controlul insuficient al bolii cu tratamentul de urgență
• Scorul de activitate al bolii
• Disponibilitatea de resurse medicale

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.
Profilaxia de lungă durată

We recommend the use We recommend the use We recommend the use

of pdC1-INH as first-line of Lanadelumab as first- of Berostralstat as first-
long-term prophylaxis line long-term prophylaxis line long-term prophylaxis

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
pdC1-INH i.v.

• Indicație: copii ( ≥ 6 ani), adolescenți și adulți

• Tratament substitutiv, crește nivelul seric de
C1-INH și C4
• Mod de administrare: i.v. de 2x/săpt. 1000
UI/500 UI
• Doza și intervalul de administrare pot fi
ajustate în funcție de răspunsul individual

Reduce frecvența și severitatea atacurilor

Și îmbunătățește calitatea vieții pacienților.

Shire Cinryze (pdC1-INH ) Summary of Product Caracteristic, July 2015.

M.Lunn et al, Cinryze as the firrst C1-INH approved in SUA, for treatment of HAE,
Hematology research and review, 2010.
 pdC1-INH s.c.

• Indicație: profilaxie de lungă durată la

adolescenți și adulți

• Mod de administrare: s.c., aprobat și

pentru autoadministrare

• Doza: 60 Ui/kgc, 2x/săpt.

• RA: reacție locală, hipersensibilitate,

Longhurst H et al. Prevention of HSE attacks with sc C1-INH, American Journal of
nasofaringită, amețeli Allergy and Clin Immunl , 2017, march.

Aprox. 40% din pacienți nu au

avut atac pe perioada
CSL Behring. Haegarda. Prescribing Information (updated Oct 2017). Food and Drug Administration
(FDA). Available at: www.haegarda.com/prescribing-information [accessed Sep 2018].
administrării tratamentului
 Lanadelumab
• Mod de acțiune: Ac monoclonal integral
uman antikalikreină plasmatică (inhibă
activitatea proteolitică a kalikreinei
plasmatice)
• Indicație: : ≥ 12 ani și adulți
• Mod de administrare: injecție s.c.,
aprobată și pentru autoadministrare
• RA: reacție locală la locul administrării,
infecții de căi respiratorii superioare,
cefalee, rash, mialgii, amețeli, diaree
Allergy, Volume: 75, Issue: 11, Pages: 2879-2887, First published: 26 May 2020,
DOI: (10.1111/all.14416) .

100% dintre subiecții cărora li s-a administrat doza de 300 mg

Shire. Takhzyro (lanadelumab-flyo) Prescribing Information (updated TBC) Food 1x la 2 săpt. sau 1x la 4 săpt. și 89% dintre subiecții cărora li s-a
and Drug Administration (FDA). Available at: https://www.accessdata.fda.gov/ administrat doza de 150 mg 1x la 4 săpt. s-a obținut o reducere
drugsatfda_docs/label/2018/761090s000lbl.pdf [accessed Sep 2018]. de cel puțin 50% a frecvenței atacurilor de AEE.
Berotralstat

• Mod de acțiune: inhibitor al kalikreinei

plasmatice
• Indicație: ≥ 12 ani și adulți
• Mod de administrare: per os, 1x/zi

• EA: dureri abdominale, vărsături, diaree,

BRGE Zuraw B. et al, Oral once-daily berotralstat for the prevention of HAE
attacks, JACI, oct 2020.

Berotralstat 150 mg /zi a redus frecvența atacurilor cu

peste 50% la 58% din pacienți
Profilaxia de
lungă durată Androgenii atenuați

• Doza: 2,5-10 mg/kgc/zi, max 600 mg/zi

• EA: creștere în G, dereglări menstruale, virilizare, cefalee,
mialgii, depresie, anxietate, favorizează aterogeneza
(modificarea profilului lipidic), acnee
• CI: sarcină, alăptare, pubertate, copii, porfirie, afecțiuni
tromboembolice, afecțiuni hepatice, renale severe
Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Profilaxia de Agenții antifibrinolitici - acid tranexamic,
lungă durată acid epsilon aminocaproic

➢ Mod de acțiune: inhibă transformarea plasminogenului în

plasmină; în condiții fiziologice, acest proces fiind blocat de C1-
INH, astfel încât prin utilizarea lor nu se consumă C1-INH și
↑nivelul plasmatic de C1-INH
➢ Mod de administrare: p.o., acid aminocaproic și i.v.
➢ Doza: acid tramnexamic: 20-50 mg/kg/zi, maximum 3-6 g/zi;
acidul epsilon aminocaproic este util; mai rar
➢ EA: slăbiciune musculară, hipotensiune, cefalee, amețeli,
confuzii, diaree, grețuri, prelungirea ciclului menstrual, tulburări
de vedere, tromboză
➢ CI: istoric de afecțiuni trombotice, afecțiuni renale severe,
antecedente de convulsii
➢ Eficacitate la o proporție mică de pacienți

Gompels MM et al. Am J Clin Exp Immunol 2005; 139(3): 379–394.

C1-INH-AEE – profilaxie de lungă durată

Betschel et al. Allergy Asthma Clin Immunol (2019) 15:72.

C1-INH-AEE – îngrijire și monitorizare

Specialist expert în diagnosticarea și tratamentul AEE

Îngrijire specifică integrată, comprehensivă

Controale regulate (min. 1x/an într- un centru specializat în AEE)

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
C1-INH-AEE – monitorizare

- în special în caz de profilaxie de lungă durată

Activitatea Impactul Controlul

bolii bolii bolii

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
C1-INH-AEE – profilaxie de lungă durată / monitorizare

AAS
(angioedema activity score)

AECT HAE-AS
(Hereditary Angioedema
(Angioedema Control Test)
Activity Score)

HAE-QoL AE-QoL
(Hereditary Angioedema (Angioedema Quality of Life
Quality of Life Questioonaire) Questioonaire)

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
AEE-C1-INH la populația pediatrică – particularități
❖ În 50% din cazuri, simptomele apar înaintea vârstei de 10 ani.
❖ Debutul precoce al simptomelor poate prezice o evoluție ulterioară
mai severă a bolii.
❖ Durerile abdominale recurente pot fi un simptom nerecunoscut în
copilărie.
❖ Atacurile de AEE devin, de obicei, mai severe la pubertate, în
special la fete, sau ele pot apărea pentru prima dată la utilizarea
anticoncepționale estrogenice.
❖ De obicei, primul atac laringian apare între 11 și 45 de ani, decesul
prin asfixiere fiind mai rar întâlnit la copii.
❖ O incidență mai mare a bolii celiace a fost observată la copii și
adolescenții cu AEE-C1-INH.
❖ Diagnostic:↓ C4, C1-INH (dozare proteică și activitate < 1 an - se
vor repeta determinările la vârsta de > 1 an sau se va efectua testare
genetică.
Farkas et al International Consensus on the diagnosis and management
of pediatric patients with HAE, Allergy 2017, 72: 300-313.
C1-INH-AEE – tratament la populația pediatrică

Educare și consiliere
❖ Nu se utilizează androgenii atenuați
pentru profilaxie de lungă durată
Evitarea factorilor declanșatori sub stadiul Tanner V
❖ Se recomandă calendarul obișnuit
Tratament de urgență de vaccinare
❖ Nu se recomandă evitarea unor
Profilaxie de scurtă durată activități specifice

Profilaxie de lungă durată

Farkas H et al. Allergy 2017; 72: 300–313.

Produse utilizate la populația pediatrică
Cale de Mod de
Mod de acțiune Medicament Copii/Adolescenți
administrare administrare

Tratament substitutiv pdC1-INH ≥ 2 ani i.v. Autoadministrare

(2 produse) ≥ 6 ani s.c

rHC1-INh ≥ 2 ani i.v. Autoadministrare

Antagonist de receptor Icatibant ≥ 2 ani s.c. Autoadministrare

de bradikinină tip 2

Inhibitor de kalikreină Ecallantide ≥ 12 ani s.c. Unitate medicală

Lanadelumab s.c. Autoadministrare
Berotralstat p.o.

Farkas et al International Consensus on the diagnosis and management

of pediatric patients with HAE, Allergy 2017, 72: 300-313.
C1-INH-AEE – tratament la populația pediatrică

Tratamentul • pdC1-INH ≥ 2 ani

• Icatibant ≥ 2 ani • PPC
atacurilor • Ecallantide ≥ 12 ani

Profilaxie de • pdC1-INH i.v. ≥ 2 ani

• PPC
scurtă durată
• pdC1-INH – de preferat i.v. ≥ 6 ani
Profilaxie de • ≥ 6 ani – sc C1-INH
• ≥ 12 ani – Lanadelumab
• Agenți antifibrinolitici
lungă durată • ≥ 12 ani - Berotralstat
• Evitarea androgenilor

Indicațiile pentru tratamentul de urgență, profilaxia de scurtă și de lungă durată - similar cu cel pentru adulți

Busse PJ et al, Jaller Clin Immunol, 2021Ș 9,132-150.

AEE-C1-INH – sarcină/alăptare
➢ Frecvența atacurilor: la fel, mai frecvent sau mai
puține
➢ Frecvența atacurilor din sarcina precedentă nu este
un factor predictor pentru sarcinile următoare
➢ Simptomele sunt mai severe de obicei în primul
trimestru de sarcină
➢ Făt cu deficiență de C1-INH poate determina
creșterea numărului de atacuri
➢ Predomină, de obicei, atacurile abdominale

Caballero et al:International consensus and practical guideline on the gynecologic and obstetric
management of female patients with HAE, J Allergy and Clin Immunol, vol 129 no 2, 2012.
AEE-C1-INH – sarcină/alăptare

➢ Nașterea fiziologică rar determină apariția unui atac

de AEE
➢ Nașterea prin cezariană nu este mai frecvent întâlnită
decât la populația generală
➢ La nevoie: pdC1-INH - tratament de atac, profilaxie de
scurtă și/sau de lungă durată
➢ În caz de indisponibilitate, se recomandă PPC pentru
tratamentul de urgență și
➢ Acid tranexamic - profilaxie de lungă durată
➢ Cezariană: anestezie epidurală, profilaxie de scurtă
durată cu pdC1-INH și supraveghere 72 de ore
Caballero et al:International consensus and practical guideline on the gynecologic and obstetric
management of female patients with HAE, J Allergy and Clin Immunol, vol 129 no 2, 2012.
DC, 47 de ani Screening familial (copii) negativ
Plan de tratament - pacient, medic de familie,
alergolog, stomatolog, serviciul de urgență
Jurnal de atacuri
Reevaluare anuală și la nevoie la Centrul de Expertiză
Help-line telefonic

• Icatibant - tratament la domiciliu, autoadministrare - 2019

Tratamentul
atacurilor
• La nevoie: rhC1-INH sau PPC - Serviciul de Urgență

Profilaxie pre-
• pdC1-INH 1000 UI i.v cu max. 6/24 de ore înainte de procedură - 2021
procedural

Profilaxie
lungă durată • Evaluare periodică - pdC1-INH i.v. 1000UI 2x/săpt. - 2021

Informații din baza de date a Centrului de Expertiza de AEE.

Concluzii

Episoade recurente de edem

fără urticarie, neresponsiv/slab
responsiv la tratamentul cu Confirmare de diagnostic: valori
Boală genetică rară, potențial
antihistaminice, corticosteroizi ± serice scăzute de C1-INH dozare Screening familial
fatală
dureri abdominale recurente ± proteică și activitate, C4
edem de căi respiratorii
superioare

Tratament de urgență pentru

toți pacienții cu diagnostic La nevoie: profilaxie pre- Cazuri selectate: profilaxie de
confirmat, inclusiv cei procedurală lungă durată
asimptomatici

Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
Bibliografie
1. Cicardi et al: Classification, diagnosis and approach to treatment for hereditary angioedema, consensus eport
from HAWK. Allergy 2014 May;69(5):602-16.
2. Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, the 2021 revision and update, in press.
3. Bork K. Hereditary Angioedema with normal C1-Inh activity in woman. Lancet 2000; 356:213-17
4. Agostoni et al. Annals Int Med 1976: 84 590-593.
5. Gabos G. et al: Mutational spectrum and genotype-phenotype relationships in a cohort of Romanian HAE
patients caused by C1-INH deficiency, 2017.
6. Stenson PD, Mort M, Ball EV, Shaw K, Phillips A, Cooper DN (2014) The Human Gene Mutation Database:
building acomprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and
personalized genomic medicine. Hum Genet 133:1–9.
7. Kalmár L, Hegedüs T, Farkas H, Nagy M, Tordai A (2005)HAEdb: a novel interactive, locus-specific
mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum Mutat 25:1–5.
8. Davis AE 3rd Annu Rev Immunol 1988; 6: 595-628.
9. Bork et al Overview of HAE-C1-INH: assessment and clinical management, European Annals of All and
Clin Immun, 2013.
10. Farkas et al International Consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with HAE,
Allergy 2017, 72: 300-313.
11. Gabos G et al, Lancet 2017.
Bibliografie
12. Bas M. Laryngorhinootologie. 2007.
13. Farkas H. Allergy Asthma Clin Immunol 2010.
14. Bork K et al, Am J Med 2006: 119: 267-274.
15. Maurer et al. WAO/EAACI guidline for the management of HAE, 2017 revision and update
16. Castaldo AJ, et al, Annu Aller and Clin Immunol 2009, 102 A92.
17. Devercelli G et al, J allergy and Clin Immunol 2018.
18. Frank Mmet al, Ann Int Med, 1976.
19. Zanichelli A, Magerl M, Longhurst H, Fabien V, Maurer M. Hereditary angioedema with C1 inhibitor
deficiency: delay in diagnosis in Europe. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013;9:29.
20. Gabos G, et al. Iran J Immunol. 2020; 17(3):226-235 https://doi.org/ 10.22034/iji.2020.85416.1709.
21. Zotter Zs Orphanet j Rare Disease, 2014.
22. Betchel et al International/Canadian Guideline for HAE, Allergy Asthma and Clin Immunol 2019, 15:72.
23. Adaptrd from Chen M, Riedl MAImmun and Allery Clin North America 2017, 37(3).
24. Maurer M et al. Allergy. 2018: doi:10.1111/all.13384 [Epub ahead of print].
Bibliografie
25. Moldovan et al. Efficacy and safety of recombinant human C1-INH for the treatment of Hae Attacks, Clin
and Experim Allergy2012, 42: 929-935.
26. Craig TJ et al. J Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;124(4):801–8.
27. M.Lunn et al, Cinryze as the firrst C1-INH approved in SUA, for treatment of HAE, Hematology research
and review, 2010.
28. Farkas H, Varga L: Ecallantide is a novel treatment for HAE, Clinical, Cosmetic and Investigational
Dermatology 2011:4 61–68.
29. Kalbitor (ecallantide): Prescribing Information. Food and Drug Administration (FDA). Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125277s071lbl.pdf [accessed Sep 2018.
30. Zuraw BL. AACI 2010; 100(1) (Suppl 2): S13-18.
31. Zhang Y, CPT Pharmacometrics and Systems Pharmacology, 2018.
32. Shire Cinryze (pdC1-INH ) Summary of Product Caracteristic, July 2015.
33. Maurer M et al. J Dtsch Dermatol Ges 2011; 9(2): 99–107.
34. Zuraw BL et al. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(6): 1491–1493.
35. Agostoni et al, Lancet 1978.
Bibliografie
36. M.Lunn et al, Cinryze as the firrst C1-INH approved in SUA, for treatment of HAE, Hematology research
and review, 2010.
37. Longhurst H et al. Prevention of HSE attacks with sc C1-INH, American Journal of Allergy and Clin
Immunl , 2017, march.
38. Allergy, Volume: 75, Issue: 11, Pages: 2879-2887, First published: 26 May 2020, DOI: (10.1111/all.14416).
39. Shire. Takhzyro (lanadelumab-flyo) Prescribing Information (updated TBC) Food and Drug Administration
(FDA). Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761090s000lbl.pdf
[accessed Sep 2018].
40. Zuraw B. et al, Oral once-daily berotralstat for the prevention of HAE attacks, JACI, oct 2020.
41. Gompels MM et al. Am J Clin Exp Immunol 2005; 139(3): 379–394.
42. Busse PJ et al, Jaller Clin Immunol, 2021/9,132-150.