20/84 2 Eurofarma PRAIVA® Moxifloxacino 400 mg Comprimido recubierto 4. IDENTIFICACION DE LA ESPECIALIDAD FARMACEUTICA Praiva®400 mg comprimido recubierto 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA, Cada comprimido recubierto contiene: Moxifloxacin0.....occe sn 400mg (como Clorhidrato de Moxifloxacino) Excipientes os Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccién 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Comprimido recubierto 4. DATOS CLINICOS 44.1. Neumonia adquirida en la comunidad Moxitioxacino comprimido recubierto esta indicado en pacientes adultos para el tratamiento de neumonia adquirida en la comunidad causada por cepas susceptibles de Streptococcus pneumoniae (incluyendo Streptococcus pneumoniae multidrogo resistente [MDRSP), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus sensible a la meticilina, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae o Chlamydophila pneumoniae. Los aislados de MDRSP son aisiados resistentes a dos o mas de los siguientes farmacos antibacterianos: penicilna (concentraciones minimas inhibitorias (CIM) > 2 meg / mL), cefalosporinas de segunda generacién (por ejemplo, cefuroxima), macrolides, tetraciclinas y trimetoprima / sulfametoxazol 4.1.2. Infecciones de la piel y estructuras de la piel no complicadas Moxifloxacino comprimido recubierto esté indicado en pacientes adultos para el tratamiento de infecciones no complicadas de la piel y de estructuras de la piel causadas por aislados susceptibles de Staphylococcus aureus 0 Streptococcus pyogenes sensibles a la meticiina 4.1.3. __ Infecciones de la piel y estructuras de la piel complicadas Moxifloxacino comprimido recubierto esté indicado en pacientes adultos para el tratamiento de infecciones de la piel y de estructuras de la piel complicadas causadas por aislados susceptibles de Staphylococcus aureus susceptibies a la meticlina, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae © Enterobacter cloacae, 4.1.4. Infecciones intraabdominales complicadas Moxifioxacino comprimido recubierto esta indicado en pacientes adultos para el tratamiento de Infecciones Intraabdominales Complicadas (cIAl) incluyendo infecciones polimicrobianas como24/84 abscesos causados por aislados susceptibies de Escherichia col, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Bacteroides thetaiotaomicron o especies de Peptostreptococcus. 44.5. Peste Moxifloxacino comprimido recubierto estd indicado en pacientes adultos para el tratamiento de la peste, incluidas la peste neuménica y septicémica, debido a los aislados susceptibles de Yersinia pestis y la profilaxis de la peste en pacientes adultos. No se han realizado estudios de eficacia de moxifloxacino en humanos con peste por razones de viabllidad. Por lo tanto, esta indicacion se basa en un estudio de eficacia realizado solo en animales. 4.41.6. Sinusitis bacteriana aguda Moxifloxacino comprimido recubierto esta indicado en pacientes adultos (2 de 18 afios) para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda causada por cepas susceptibles de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae 0 Moraxella catarrhalis. Debido a que las fluoroquinolonas, incluyendo Moxifloxacino comprimido recubierto, se han asociado con reacciones adversas graves para algunos pacientes en los que la sinusitis bacteriana aguda es autolimitante, reservar Moxioxacino comprimido recubierto para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda en pacientes que no tienen opciones de tratamiento alternativo, En Sinusitis bacteriana aguda, Praiva® 400mg Comprimido recubierto s6lo se debe utilizar ‘cuando no se considere apropiado el uso de otros antibacterianos recomendados de forma habitual para el tratamiento de estas infecciones. 4a7. Exacerbacién aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crénica (incluyendo bronquitis) Moxiffoxacino comprimido recubierto esté indicado en pacientes adultos para el tratamiento de la Exacerbacién aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crénica (incluyendo bronquitis) causada por cepas susceptibles de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus sensible a la meticina 0 Moraxella catarrhalis. Debido a que las fluoroquinolonas, incluyendo Moxifloxacino comprimido recubierto, se han ‘asociado con reacciones adversas graves y para algunos pacientes en los que Exacerbacién aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crénica (incluyendo bronquitis) es autolimitante, reserve Moxiloxacino comprimido recubierto para el tratamiento de Exacerbacion aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crénica (incluyendo bronquitis)en pacientes que no tienen opciones de tratamiento alternativo. En Exacerbacién aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crénica (incluyendo bronquitis), Praiva® 400mg Comprimido recubierto s6lo se debe utiizar cuando no se considere apropiado el uso de otros antibacterianos recomendados de forma habitual para el tratamiento de estas infecciones. 418. Uso Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de Moxifloxacino comprimido recubierto y otros medicamentos antibacterianos, moxifloxacino comprimido recubierto debe usarse solo para tratar 0 prevenir infecciones comprobadas 0 de las. cuales se sospecha que son causadas por bacterias susceptibles. En caso se disponga de informacién de cuttivo y susceptibilidad, deberd considerarse al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de tales datos, la epidemiologia local y los patrones de ‘susceptiblidad pueden contribuir a la eleccién empirica de la terapia. 42 Dosis y via de administraci6n22/84 La dosis de Moxifloxacino comprimido recubierto es de 400 mg (por via oral) una vez cada 24 horas. La duracion de la terapia depende del tipo de infeccién, seguin se describe en la Tabla 1. Tabla 1: Dosificacién y duracién de la terapia en pacientes adultos Tipo de infecorsn* Dosis cada 24 Buracion ® (dias) jeumonia adquirda en la comunidad 00mg Tata Infecciones de la piel y estructuras de Ta pel 400mg 7 (SSSI) no complicadas 5SSIcomplicadas 00mg Taai_ nfecciones intraabdominales complcadas 400mg Sais Peste™ 400mg 10a 14 Binusitis bacteriana aguda (ABS) 400mg 70 eo ‘aguda de [a enfermedad 400mg 3 ulmonar obstructiva crénica (incluyendo ronqui # Seguin los patégenos designados La terapia secuencial (intravenosa a oral) puede ser instituida segtin criterio del médico. © La administracion de medicamentos debe comenzar tan pronto como sea posible después de luna exposicién sospechosa o confirmada a Yersinia pestis. Conversion de la dosificaci6n intravenosa a oral en adultos La formulacién intravenosa esté indicada cuando oftece una via de administracién ventajosa para el paciente (por ejemplo, el paciente no puede tolerar una forma de dosificacion oral) Al cambiar de formulacién intravenosa a oral, no es necesario ajustar la dosis. Los pacientes cuyo tratamiento se inicie con la inyeccién de Moxifloxacino pueden migrar a Moxifloxacino comprimido recubierto cuando esté clinicamente indicado segiin crterio del mécico. = Instrucciones de administracién importantes ‘Mxifioxacino comprimido recubierto Con cationes muttivalentes ‘Administre Moxifloxacino comprimido recubierto al menos 4 horas antes u 8 horas después de productos que contengan magnesio, aluminio, hierro 0 zinc, incluyendo antidcidos, sucralfato, ‘muttivitaminas 0 con didanosina comprimidos tamponadas para suspensién oral 0 polvo pedidtrico para solucién oral. Con alimentos Moxifloxacino comprimido recublerto se puede tomar con o sin alimentos, ingerir con abundante liquido. 4.3 _ Contraindicaciones Moxifloxacino comprimido recubierto esta contraindicado en personas con antecedentes de hipersensiblidad a moxifloxacino o a cualquier antibacteriano de la clase de las quinolonas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Antes de empezar a tomar dicamento: No debe tomar medicamentos antibacterianos que contengan fluoroquinolonas o quinolonas, incluido Praiva® 400mg Comprimido recubierto, si ha experimentado alguna reaccién adversa grave con anterioridad al tomar una quinolona © una fluoroquinolona. Si este es su caso, debe informar a su médico lo antes posible.23/84 * _ Ruptura del tendén o hinchazén del tendén (tendinitis): Los problemas de los tendones pueden ocurrir en personas de todas las edades que toman moxiffoxacino. Los sintomas de problemas en los tendones pueden inclu: Dolor e hinchazén de los tendones incluyendo la parte posterior del tobillo (Aquiles), el hombro, la mano, y otros tendones. . El sgode tener problemas en los tendons —mientras toma moxifloxacino, es mayor si usted: + Tiene mas de 60 afios de edad, esta tomando esteroides (corticosteroides), ha tenido un trasplante de rifén, corazén o pulmeén. + _Lospproblemas de tendén pueden ocurrren personas que no tienen los factores de riesgo antes mencionados cuando toman moxifoxacino. + Otras razones que pueden aumentar el iesgo de problemas de tendones pueden incluir: Actividad fisica 0 ejercicio, insuficiencia renal, antecedentes de problemas en el tendén, como en personas con artritis reumiatoide + __Deje de tomar maxifloxacino de inmediato y obtenga ayuda médica si nota alguno de los siguientes signos o sintomas de ruptura del tendén: Escuchar o sentir un chasquido o estallido ‘enun drea del tendén, moretones justo después de una lesién en un dea tendinosa, incapacidad de mover el dea afectada 0 soportar peso. + Cambios en la sensibilidad y posibles dafios en los nervios (Neuropatia periférica) Puede ocurtir dafios a los nervios en los brazos, manos, piemnas o pies; en personas que tomian fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino. Deje de tomar moxifioxacino inmediatamente y able con su profesional de la salud si nota alguno de los siguientes sintomas de neuropatia periférica en sus brazos, manos, piernas 0 pies: Dolor, entumecimiento, ardor, debilidad, estremecimiento, Puede ser necesario suspender moxifoxacino para prevenir dafio permanente del nervo. 444 Reacciones adversas graves, discapacitantes y potencialmente irreversibles incluyendo tendinitis y ruptura del tendén, neuropatia periférica y efectos del sistema nervioso central: Las fluoroquinoionas, incluyendo moxifloxacino, se han asociado con reacciones adversas graves, discapacitantes y potencialmente itreversibles de diferentes sistemas del cuerpo que pueden ocurrir en el mismo paciente. Las reacciones adversas mas frecuentes incluyen tendinitis, ruptura del tendén, artralgia, mialgia, neuropatia periférica y efectos sobre el sistema nervioso central (alucinaciones, ansiedad, depresién, insomnio, dolores de cabeza severos y confusién). Estas reacciones pueden ocurrir dentro de unas horas (© semanas después de iniciar moxifloxacino. Los pacientes de cualquier edad o sin factores de riesgo preexistentes han experimentado estas reacciones adversas. Suspenda moxifloxacino inmediatamente en los primeros signos o sintomas de cualquier reaccién adversa grave. Ademas, evite el uso de fluoroquinolonas incluyendo moxifloxacino en pacientes que han experimentado cualquiera de estas reacciones adversas graves asociadas con fluoroquinolonas. 442 Tendinitis y ruptura del tondén: Las fluoroquinolonas incluyendo moxifloxacin se han asociado con un mayor riesgo de tendinitis y ruptura del tendén en todas las edades. Esta reaccion adversa frecuentemente implica ai tendén de Aquiles, aunque también se han reportado casos en el manguito de los rotadores (hombro), mano, pie, biceps, pulgar, y otros tendones. La tendinitis 0 ruptura del tendén puede ocurrir, en cuestién de horas 0 dias de comenzar moxifioxacino, © varios meses después de la finalizacién de la terapia con fluoroquinolona. La tendinitis y ruptura del tendén puede ocurrir de forma bilateral. El riesgo de desarrollar tendinitis y ruptura de tendén asociada a fluoroquinolonas se incrementa en pacientes mayores de 60 afios de edad, en pacientes que toman24186 corticoesteroides y en pacientes con trasplantes de rifién, corazén o pulmén. Otros factores que pueden aumentar de forma independiente el riesgo de ruptura de tendén incluyen actividad fisica extenuante, insuficiencia renal y trastornos de tendones previos como la artrtis reumatoide. La tendinitis y ruptura del tendén han ocurrido también en pacientes que toman fluoroquinolonas y que no tienen factores de riesgo mencionados. Se debe suspender el tratamiento con moxifioxacino inmediatamente si el paciente experimenta dolor, hinchazén, inflamacién o ruptura de un tendén. Evitar fluoroquinolonas incluyendo moxifloxacin, en pacientes que tienen antecedentes de trastornos de los tendones 0 han experimentado tendinitis o ruptura del tendén, Durante el tratamiento con este medicamento: La inflamacién y la rotura de tendones se Puede producir en las primeras 48 horas de tratamiento e incluso hasta varios meses después de interrumpir el tratamiento con Moxifloxacino Evite cualquier ejercicio innecesario, ya que este podria aumentar el riesgo de rotura de un tendén. 443 Neuropatia periférica Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, se han asociado con un mayor riesgo de neuropatia periférica. Se han notificado casos de polineuropatia axonal sensorial 0 sensoriomotora que afecta a axones pequefios y/o grandes que producen parestesias, hipoestesias, disestesias y debilidad en pacientes que reciben fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino. Los sintomas pueden aparecer poco después del inicio de la administracion de moxifloxacino y pueden ser irreversibles en algunos pacientes. Interrumpa moxifloxacino inmediatamente si el paciente experimenta sintomas de neuropatia periférica que incluyen dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento y/o debilidad u otras alteraciones de la sensibilidad, como tacto ligero, dolor, temperatura, sensacion de posicién y sensacién vibratoria, Evite las fluoroquinoionas, incluyendo moxifloxacino, en pacientes que hayan experimentado previamente neuropatia periférica. 444 Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifioxacino, se han asociado con un mayor riesgo de reacciones en el sistema nervioso central (SNC), que incluyen: convulsiones y aumento de la presién intracraneal (incluyendo pseudotumor cerebral) y psicosis toxica. Las fluoroquinolonas también pueden causar reacciones nerviosas, agitacién, insomnio, ansiedad, pesadillas, paranoia, mareos, confusién, temblores, alucinaciones, depresién y pensamientos o actos suicidas. Estas reacciones adversas pueden ocurrir después de la primera dosis. Si estas reacciones ocurren en pacientes que reciben moxifloxacino, interrumpa moxifloxacino inmediatamente y administre las medidas apropiadas. Al igual que con todas las fluoroquinolonas, use moxifloxacino cuando los beneficios del tratamiento excedan los riesgos en pacientes con trastornos conocidos 0 sospechados del SNC (por ejemplo, arteriosclerosis cerebral grave, epilepsia) o en presencia de otros factores de riesgo que pueden predisponer a las convulsiones o disminuir la convulsion umbral ‘Se han notificado convuisiones en personas que toman medicamentos antibacterianos fluoroquinolonas, incluido Moxifloxacino. Informe a su proveedor de atencién médica sitiene un historial de ‘convulsiones antes de comenzar a tomar Moxifioxacino. Los efectos secundarios del SNC pueden ocurrir tan pronto como se toma la primera dosis de Moxifloxacino. Deje de tomar Moxifloxacino de inmediato y hable con su proveedor de atencién médica de inmediato si tiene alguno de estos efectos secundarios u otros cambios en el estado de énimo o el comportamiento: + convulsiones * problemas para dormir. + escuchar voces, ver cosas o sentir cosas que no existen (alucinaciones)25/84 pesadillas. sentirse mareado 0 con vértigo. sentirse intranquilo. sentirse mas sospechoso (paranoia) tembiores. pensamientos 0 actos suicidas, sentirse ansioso 0 nervioso. dolores de cabeza que no desaparecen, con o sin vision borrosa confusion. depresién, 445 Exacerbacién de miastenia gravis Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifioxacino, tienen actividad _bloqueante neuromuscular y pueden exacerbar la debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis. Las reacciones adversas graves posteriores a _la comercializacién, incluidas las muertes y el requerimiento de soporte ventilatorio, se han asociado con el uso de fluoroquinolonas en pacientes con miastenia gravis. Evite moxifloxacino en pacientes con antecedentes conocidos de miastenia gravis. 4.46 Prolongacién del intervalo QT ‘Se ha demostrado que moxifloxacino prolonga el intervalo QT del electrocardiograma en algunos pacientes. Después de la administracién oral con 400 mg de moxifloxacino, el cambio medio (+ DE) en QT respecto al valor previo a la dosis en el momento de la concentracién maxima del farmaco fue de 6 mseg (+ 26) (n = 787). Tras un ciclo de dosificacién intravenosa diaria (400 mg, 1 hora de infusién cada dia), el cambio medio en OTe desde el dia 1 antes de la dosis fue de 10 mseg (+ 22) el dia 1 (n = 667) y 7 mseg (+ 24) en el dia 3 (n= 667). No administrar moxifloxacino en pacientes con los siguientes factores de riesgo (debido ala falta de experiencia clinica con el medicamento en estas poblaciones de pacientes): + Prolongacién conocida del intervalo QT. . Arritmias ventriculares que incluyen torsade de pointes, ya que la prolongacién del intervalo QT puede conducir a un mayor riesgo de estas afecciones. + Condiciones proarritmicas en curso, como bradicardia clinicamente significativa e isquemia miocardica aguda. : Hipocalemia o hipomagnesemia no corregida. : Antiarritmicos de Clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o Clase II! (por ‘ejemplo, amiodarona, sotalol) : Otros medicamentos que prolongan el intervalo QT como cisaprida, eritromicina, antipsicéticos y antidepresivos triciclicos Los pacientes de edad avanzada que usan moxifloxacino por via intravenosa pueden ser mas susceptibles a la prolongacién del intervalo QT asociada al férmaco. En pacientes con cirrosis hepatica leve, moderada o grave, las alteraciones metabélicas asociadas con la insuficiencia hepética pueden conducir a la prolongacién del intervalo QT. Monitorizar el ECG en pacientes con cirrosis hepatica tratados con moxifloxacino, La magnitud de la prolongacién del intervalo QT puede aumentar con el aumento de las concentraciones del férmaco 0 el aumento de las tasas de infusién de la formulacién intravenosa. Por lo tanto, no se debe exceder la dosis recomendada o la velocidad de infusion En los ensayos clinicos previos a la comercializacién, la tasa de reacciones adversas26/84 cardiovasculares fue similar en 798 pacientes tratados con moxifioxacino y 702 pacientes tratados con el comparador que recibieron terapia concomitante con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc. No se produjo exceso en la morbilidad 0 mortalidad cardiovascular atribuible a la prolongacién de! QTc con el tratamiento con moxifioxacino en mas de 15 500 pacientes en estudios clinicos controlados, incluidos 759 pacientes que eran hipopotasémicos al inicio del tratamiento; y no hubo aumento en la mortalidad en mas de 18 000 pacientes tratados con moxifioxacino en un estudio observacional posterior a la comercializacion en el que no se realizaron los ECG. 447 Otras reacciones adversas graves y en ocasiones fatales Se han notificado otras reacciones adversas graves y, en ocasiones, fatales, algunas debidas a la hipersensibilidad y algunas debido a una etiologia incierta en pacientes que recibieron terapia con fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, Estas reacciones pueden ser graves y generaimente ocurren después de la administracién de dosis miitiples. Las manifestaciones clinicas pueden incluir uno 0 mas de los siguientes sintomas: : Fiebre, erupcién cuténea o reacciones dermatolégicas graves (por ejemplo, necrélisis epidérmica toxica, sindrome de Stevens Johnson) : Vasculitis; artralgia, mialgia; enfermedad del suero : Neumonitis alérgica : Nefritis intersticialinsuficiencia renal o insuficiencia renal aguda : Hepatitis; ictericia; necrosis o insuficiencia hepética o insuficiencia hepatica aguda . Anemia, incluyendo anemia hemolitica y aplasica; trombocitopenia, incluyendo la trombocitopénica trombstica purpura; leucopeni anormalidades hematologicas Suspenda moxifloxacino inmediatamente después de la aparicion de una erupcion cutanea, ictericia o cualquier otro signo de hipersensibilidad y administre medidas de soporte. agranulocitosis; pancitopenia; y/u otras 448 Reacciones de hipersensibilidad Se han notificado reacciones anafilécticas graves, algunas después de la primera dosis, en pacientes que recibieron terapia con fluoroquinolona, incluyendo moxifloxacino. Algunas eacciones se acompafiaron de colapso cardiovascular, pérdida de conciencia, hormigueo, edema faringeo o facial, disnea, urticaria y picazon Suspenda moxifloxacino a la primera aparicién de erupcién cuténea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. 449 Diarrea asociada a Clostridium difficile Se ha reportado diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo moxifloxacino, y puede variar en gravedad desde diarrea leve a colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos attera la flora normal del colon y da lugar al crecimiento excesivo de C. difficile. C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas productoras de hipertoxina de C. difficile causan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomia. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibacterianos. Se debe procurar una historia médica cuidadosa ya que se ha informado que la CDAD puede producirse hasta en mas de dos meses después de la administracién de agentes antibacterianos, Si se sospecha o se confirma CDAD, puede ser necesario suspender el uso de antibisticos en curso no dirigidos contra C. difficile. El manejo apropiado de liquidos y electrolitos, la suplementacién de proteinas, el tratamiento antibiético de C. difficile y la evaluacién quirirgica deben instituirse segiin lo indicado clinicamente.27184 4.4.10 Efectos artropaticos en animales. En perros inmaduros, la administracién oral de moxifloxacino causé cojera. El examen histopatol6gico de las articulaciones que soportan el peso de estos perros reveld lesiones. permanentes del cartilago. Los férmacos de tipo quinolona relacionados también producen erosiones del cartilago de las articulaciones que soportan peso y otros signos de artropatia en animales inmaduros de varias especies. 444 Alteraciones de glucosa en sangre ‘AI igual que con todas las fluoroquinolonas, se han informado alteraciones en la glucosa sanguinea, que incluyen hipoglucemia e hiperglucemia con moxifloxacino, En pacientes tratados con moxifloxacino, la disglucemia se produjo predominantemente en pacientes diabéticos ancianos que recibian tratamiento concomitante con un agente hipoglucemiante oral (por ejemplo, sulfonilurea) 0 con insulina. En pacientes diabéticos, se recomienda una monitorizacién cuidadosa de la glucosa en sangre. Si se produce una reaccién hipoglucémica, se debe suspender la administracién de moxifloxacino y debe iniciarse la terapia apropiada de inmediato. 4442 Fotosensibilidad / Fototoxicidad Se pueden asociar reacciones de fotosensibilidad / fototoxicidad de moderadas a severas con el uso de fluoroquinolonas, incluyendo moxifioxacino; estas tltimas pueden manifestarse como reacciones exageradas de quemaduras solares (por ejemplo, ardor, eritema, exudacién, vesiculas, ampollas, edema) que involucran areas expuestas a la luz (tipicamente la cara, el area "V" del el cuello, las superficies extensoras de los antebrazos, el dorso de las manos), después de la exposicién al sol o a la luz ultravioleta. Por lo tanto, se debe evitar la exposicion excesiva a estas fuentes de luz, La terapia con moxifioxacino debe suspenderse si se produce fototoxicidad. 44.13 Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos Es poco probable que la prescripcién de moxifloxacino en ausencia de una infeccién bacteriana demostrada 0 con una fuerte sospecha o una indicacién profilactica proporcione beneficios al paciente: y es probable que aumente el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos. Efectos_adversos_araves_incapacitantes,_de_duracién_prolongada, ncialmente itreversibles: Los medicamentos antibacterianos que contienen fluoroquinolonas 0 quinolonas, inclvido Moxifioxacino, se han asociado a efectos adversos muy raros pero graves, algunos de ellos fueron de larga duracion (persistentes durante meses 0 alos), incapacitantes 0 potencialmente irreversibles. Esto incluye dolor en los tendones, los musculos y las atticulaciones de las extremidades superiores e inferiores, dificultad para caminar, sensaciones anémalas tales como pinchazos, hormigueo, cosquilleo, entumecimiento o quemazén (parestesia), trastornos sensitivos tales como disminucion de la visién, del gusto, del olfato y de fa audicién, depresion, disminucién de la memoria, fatiga intensa y trastornos graves del suefio. Si experimenta cualquiera de estos efectos adversos después de tomar Moxifloxacino, péngase en contacto de forma inmediata con su médico, antes de continuar con el tratamiento. Usted y su médico decidiran si continuar 0 no el tratamiento, considerando también el uso de un antibiético de otra clase farmacolégica, 4.5. Interaccién con otros medicamentos y otras formas de interaccion28/84 Antidcidos, sucralfato, multivitaminas y otros productos que contienen nes multivalentes Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, forman quelatos con cationes alcalinotérreos y de metales de transicién. La administracién oral de moxifioxacino con antidcidos que Contienen aluminio 0 magnesio, con sucralfato, con cationes metélicos como hietro 0 con ‘multivitaminas que contienen hierro 0 zinc, 0 con formulaciones que contienen cationes divalentes y trivalentes, como didanosina comprimidos tamponados para suspensién oral 0 polvo pedidtrico para solucién oral, puede interferir sustancialmente con la absorcién de moxifloxacino, dando como resultado concentraciones sistémicas considerablemente mas bajas que las deseadas. Por lo tanto, moxiloxacino se debe tomar al menos 4 horas antes u 8 horas después de estos agentes. 45.2 Warfarina Se ha informado que las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, aumentan los efectos anticoagulantes de la warfarina o sus derivados en la poblacién de pacientes. Ademés, las enfermedades infecciosas y su proceso iinflamatorio acompafante, la edad y el estado general del paciente son factores de riesgo para una mayor actividad anticoagulante. Por lo tanto, el tiempo de protrombina, el indice internacional normalizado (INR) u otras pruebas adecuadas de anticoagulacién se deben monitorear estrechamente si se administra moxifioxacino de forma concomitante con warfarina o sus derivados, 453 Agentes antidiabéticos Se han notificado alteraciones de la glucosa en sangre, incluida la hiperglucemia y la hipoglucemia, en pacientes tratados concomitantemente con fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, y un agente antidiabético. Por lo tanto, se recomienda una monitorizacion cuidadosa de la glucosa en sangre cuando estos agentes se administren conjuntamente. Si se produce una reaccién hipoglucémica, se debe suspender la administracién de ‘moxifloxacino y debe iniciarse la terapia apropiada inmediatamente. 454 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos La administracién concomitante de un férmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con una fluoroquinolona, incluyendo moxifloxacino, puede aumentar los riesgos de estimulacién del sistema nervioso central y convulsiones 455 Farmacos que prolongan el intervalo QT Existe informacién limitada sobre la posibilidad de una interaccion farmacodinémica en humanos entre moxifloxacino y otros farmacos que prolongan el intervalo QTc del electrocardiograma. Se ha demostrado que el sotalol, un antiarritmico de clase Ill, aumenta atin mas el intervalo QTc cuando se combina con altas dosis de moxifloxacino intravenosa, (IV) en perros. Por lo tanto, se debe evitar moxifloxacino con antiarritmicos de Clase IA y Clase Il 4.6 — Advertencias especiales (Fertilidad, embarazo, lactancia, entre otros) 461 Embarazo Resumen de riesgo No hay datos disponibles en humanos que establezcan un riesgo asociado al medicamento con el uso de moxifloxacino. Segiin estudios en animales tratados con moxifloxacino, moxifloxacin puede causar dafio al29/84 eto. Moxifloxacino no resulté teratogénico cuando se administré a ratas gestantes (IV y orales), conejos (IV) y monos (orales) a exposiciones que fueron de 0.25 a 2.5 veces las de la dosis clinica en humanos (400 mg / dia de moxifloxacino). Sin embargo, cuando se administré moxifloxacino a ratas y conejos durante el embarazo y durante la lactancia (solo Tatas) a dosis asociadas con toxicidad materna, se observaron menores pesos corporales eonatales, mayor incidencia de variaciones esqueléticas (combinacién de costillas y vertebras) y aumento de la pérdida fetal (ver datos). Aconseje a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. ‘Se desconoce el escenario de riesgo de los principales defectos de nacimiento y aborto espontaneo para la poblacién indicada. Sin embargo, el escenario de riesgo en la poblacién general de EE. UU. para defectos congénitos mayores es de 2 - 4% y del aborto esponténeo es de 15 - 20% de los embarazos clinicamente reconocidos. Datos Datos en animales Los estudios de reproduccién y desarrollo animal se realizaron en ratas, conejos y macacos cynomolgus. Moxifioxacino no resultd teratogénico cuando se administré a ratas gestantes durante la organogénesis (dias de gestacion de 6 a 17) a dosis orales de hasta 500 mg/kg / dia 0 0.24 veces la dosis maxima recomendada para humanos basada en la exposicion sistémica (AUC), pero se observaron pesos fetales disminuidos y desarrollo esquelético fetal levemente retrasado. La administracién intravenosa de 80 mg / kg / dia (aproximadamente 2 veces la dosis humana recomendada maxima basada en el area de superficie corporal) a ratas embarazadas resulté en toxicidad matema y un efecto marginal sobre el peso fetal y placentario y la aparicién de la placenta (dias de gestacién 6 a 17). No hubo evidencia de teratogenicidad a dosis intravenosas de hasta 80 mg / kg / dia (aproximadamente 2 veces la dosis maxima recomendada para humanos basada en el area de superficie corporal) en ratas gestantes durante la organogénesis (dias de gestacién 6 a 17). La administracién intravenosa de 20 mg / kg / dia (aproximadamente igual a la dosis oral humana maxima recomendada basada en la exposicion sistémica) a conejas prefiadas durante la organogenesis (dias de gestacién 6 a 20) dio como resultado una disminuci6n del peso corporal fetal y retraso en la osificacién esquelética fetal. Al combinar ias matformaciones de costillas y vertebras, hubo un aumento en la incidencia de estos efectos en los conejos. Los signos de toxicidad materna en conejos a esta dosis incluyeron mortalidad, abortos, reduccién marcada del consumo de alimentos, disminucién de la ingesta de agua, pérdida de peso corporal e hipoactividad. No hubo evidencia de teratogenicidad cuando las hembras de macacos cynomolgus prefiadas recibieron dosis orales de hasta 100 mg / kg / dia (2.5 veces la dosis maxima recomendada para humanos basada en la exposicién sistémica) durante la organogénesis (dias de gestacién de 20 a 50). Se observé una mayor incidencia de fetos mas pequefios a 100 mg / kg//dia en macacos. En un estudio de desarrollo pre y postnatal realizado en ratas a las dosis orales del dia 6 de gestacién, durante la gestacion y la crianza hasta el dia 21 postparto, se observaron efectos a 500 mg / kg / dia (0.24 veces la dosis humana maxima recomendada ten funci6n de la exposicién sistémica AUC) que incluyeron leves incrementos en la duracién del embarazo y la pérdida prenatal, reduccién del peso al nacer de las crias y disminucién de la supervivencia neonatal. Para este estudio, la mortalidad materna relacionada con el tratamiento se produjo durante la gestacién a 500 mg / kg / dia. 46.2 Lactancia Resumen de riesgo No se sabe si moxifioxacino esta presente en la leche humana. Segiin estudios en animales en ratas, moxifioxacino puede excretarse en la leche humana (ver Datos). Los beneficios del desarrollo y la salud de la lactancia materna deben con: la necesidad clinica de la madre de moxifloxacino y cualquier posible efecto adverso sobre el niio amamantado de moxifloxacino o de la condicién materna jerarse junto con30/84 subyacente. Datos En ratas lactantes a las que se administré una dosis oral tinica de 4.59 mg / kg de moxifloxacino (aproximadamente 9 veces menos que la dosis humana recomendada basada ‘en el area de superficie corporal) 8 dias después del parto, hubo muy baja excrecién de radiactividad relacionada con sustancias en la leche, aproximadamente 0.03% de la dosis. 46.4 Uso pediatrico No se ha establecido la efectividad en pacientes pediatricos y adolescentes menores de 18 atios. Moxifloxacino causa artropatia en animales jévenes. La informacion limitada sobre fa ‘seguridad de moxifloxacino en 301 pacientes pediatricos esta disponible en el ensayo clAl La informacién que se describe un estudio clinico en cIAl en el que no se demostré la eficacia en pacientes pediatricos esta aprobada para AVELOX (Moxifioxacino) de Bayer Healthcare Pharmaceuticals inc. Sin embargo, debido a los derechos de exclusividad de comercializacion de Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc., este producto farmacéutico no esté etiquetado con esa informacién pediatrica. 465 Uso geriatrico Los pacientes geridtricos tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos graves de tendén, incluida la ruptura de tendn, cuando se los trata con una fluoroquinolona, como moxifloxacino. Este riesgo aumenta alin més en los pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides. La tendinitis 0 la ruptura de tendén pueden afectar el tendén de Aquiles, la mano, el hombro u otros sitios del tendén y pueden ocurrir durante o después de finalizar la terapia; se ha reportado casos que ocurren hasta varios meses después del tratamiento con fluoroquinolona. Se debe tener precaucién cuando se prescribe moxifioxacino en pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos que toman corticosteroides. Se debe informar a los pacientes sobre este posible efecto secundario y recomendarles suspender la administracién de moxifioxacino y contactar a su proveedor de atencién médica si se presentan sintomas de tendinitis o ruptura de tendon. En ensayos clinicos controlados con dosis multiples * 23% de los pacientes que recibieron moxifloxacino por via oral tenian una edad 2 a 65 afius y el 9% tentan una edad 2 a 75 afios. Los datos de los ensayos clinicos demuestran que no existe diferencia en la seguridad y eficacia de moxifloxacino oral en pacientes 2 65 afios en comparacién con los adultos mas jovenes. En ensayos de uso intravenoso, el 42% de los pacientes con moxiloxacino tenian una edad 2 a 65 afios y el 23% tenia una edad = a 75 afios. Los datos de los ensayos clinicos demuestran que la seguridad de moxifloxacino intravenosa en pacientes de 65 afios o mas era similar a la de los pacientes tratados con un comparador. En general, los pacientes de edad avanzada pueden ser mas susceptibles a los efectos sobre el intervalo QT asociados a los farmacos. Por lo tanto, se debe evitar moxifioxacino en pacientes que toman medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (por ejemplo, antiarritmicos de clase IA © clase Ill) 0 en pacientes con factores de riesgo para forsade de pointes (por ejemplo, prolongacién del intervalo QT conocida, hipocalemia no corregida). 46.6 Los parametros farmacocinéticos de moxifloxacino no se alteran significativamente en la ‘enfermedad renal leve, moderada, grave o en etapa terminal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos pacientes que requieren hemodilisis, (HD) 0 didlisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD).31/84 46.7 Insuficiencia hep: No se recomienda ajustar la dosis para la insuficiencia hepatica leve, moderada o grave (Child-Pugh clases A, 8 0 C). Sin embargo, debido a alteraciones metabdlicas asociadas con insuficiencia hepética que pueden conducir a la prolongacién del interval QT, moxifloxacino debe usarse con precaucion en estos pacientes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar méquinas No se han descrito 48 _ Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas graves y de cualquier otra forma importantes se discuten ‘con mayor detalle en la seccién de advertencias y precauciones: + __Reacciones adversas graves incapacitantes y potencialmente irreversibles que incluyen tendinitis y ruptura de tendén, neuropatia periférica y efectos sobre el sistema nervioso central Tendinitis y ruptura de tendon Neuropatia peritérica Efectos sobre el sistema nervioso central Exacerbacién de miastenia gravis Prolongacién de QT Otras reacciones adversas graves y, a veces, fatales Reacciones de hipersensibilidad Diarrea asociada @ Clostridium difficile Trastornos de glucosa en sangre Fotosensibilidad / Fototoxicidad Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos 4.8.1 Experiencia en ensayos clinicos Debido a que los ensayos clinicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clinicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clinicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la practica Los datos que se describen a continuacién reflejan la exposicién a moxifloxacino en 14 981 pacientes en 71 ensayos clinicos de control activo de fase Il a IV en diferentes indicaciones. La poblacion estudiada tenia una edad media de 50 afios (aproximadamente el 73% de la poblacién tenia menos de 65 afios), el 50% eran hombres, el 63% eran caucasicos, el 12% eran asiticos y el 9% eran negros. Los pacientes recibieron 400 mg de moxifloxacino una vez al dia por via oral, intravenosa o secuencial (por via intravenosa seguida por via oral). La duracién del tratamiento en general fue de 6 a 10 dias, y la cantidad media de dias de tratamiento fue de 9 dias. La interrupcién de moxifloxacino debido a reacciones adversas ocurrié en el 5% de los pacientes del total, el 4% de los pacientes tratados con 400 mg por via oral, el 4% con 400 Img intravenoso y el 8% con terapia secuencial de 400 mg por via oral / inravenosa. Las reacciones adversas mas frecuentes (> 0.3%) que llevaron a la interrupcién con las dosis orales de 400 mg fueron nauseas, diarrea, mareos y vémitos. La reaccién adversa mas comuin que condujo a la interrupcién con la dosis intravenosa de 400 mg fue erupoién cutanea (0.5%). Las reacciones adversas mas frecuentes que condujeron a la interrupcién con la dosis, intravenosa / secuencial oral de 400 mg fueron diarrea, pirexia.Las reacciones adversas que ocurrieron en el y las reacciones adversas menos comunes, 32/84 1% de los pacientes tratados con moxifloxacino que ocurrieron en 0.1 a 1% de los pacientes tratados con moxifloxacin, se muestran en las Tablas 2 y 3, respectivamente. Las reacciones adversas mas comunes (3%) fueron nduseas, diarrea, dolor de cabeza y mareos. Tabla 2: Reacciones adversas comunes (1% 0 mas) informadas en ensayos clinicos de control activo con Moxifloxacino Ciasificacién por érganos y sistemas Reacciones advereas fl (N=14981) FTrastomos dela sangre y del sistema ‘Anemia 7 linttioo Nauseas Z Diarea 3 Vemitos 2 ‘Trastomos gastrointestinales Gn Z Dolor abdominal z Diapepsia 7 Trastornos generales y Pirexia 7 condiciones en el sitio de administracion ‘Andis cinieas Tnerervento de alain 7 ‘aminotransferasa Trastomos del metabolleme y Ta Fiposaleria 7 nutricién ‘Trastornos del satema nervioso | Dolor de cabezs, Wareos a Trastornos psiquiatricos Thsomnio z Tabla en ensayos cl 3: Reacciones adversas menos comunes (de 0.1 a menos de 1%) informadas icos de contro! activo con moxifloxacino (N= 14 981) (Glasificacion istemas por 6rganos 7 fossronesaoras [Trastornos dola sangre y del istema lint rombocitemia osinofilia leutropenia rombocitopenia feucopenia eucocitosis [Trastornos car ibrlacion auricular ‘alpitaciones raquicardia ingina de pecho alla cardiaca aro cardiaco jradicardia [Trastomnos del ofdo y laberinto rarigo innitus [Trastornos oculares Mision borrosa33/84 [Irastomnos gastrointestinales j0ca Seca falestar abdominal latulencia [Trastomos ‘generales jondiciones. en el sitio \dministracion jolestias en el pecho olor facial [Trastornos hepatobiliares [Funcién hepatica anormal randidiasis lnfeccién vaginal lnfeccién micética astroenterits incremento de la aspartato aminotransferasa Incremento de la gamma-glutamitransferasa incremento de la fosfatasa alcalina en sangre lectrocardiograma QT prolongado Incremento de la lactato deshidrogenasa en la sangre Incremento de la amilasa en sangre Incremento dela lipasa Incremento de la creatinina en ta sangre Incremento de la urea en la sangre sminucién del hematocrito iempo de protrombina prolongado Incremento en el recuento de eosinéfilos jempo de tromboplastina parcial activado prolongado Incremento de triglicéridos en sangre Incremento de Acido urico en la sangre mos del motabolismo y la Hiperglucemia utricion norexia iperlipidemia \isminucién del apetto \eshidratacién |Trastornos en el __tejido = ‘espalda, dolor en las extremidades: Jnusculoesqueléticoy conectivo —_firtralgia. sspasmosmusculares olor musculoesquelético femblor targo arestesia ipoestesia incope iTrastornos delsistemanervioso _pisgeusia ;omnolencia34/84 [Trastornos psiquidtricos wsiedad [Trastornos renales y urinarios linsuficiencia renal DDisuria ifrastornos ‘del sistema Prurto vulvovaginal feproductor y mamario [Trastornos Tespiratorios, [Disnea racicos y mediastinicos Asma {Sibilancias, [Broncoespasmo [Trastornos de la piel y del tejido [Erupcién ubcutaneo rurito iperhidrosis ritema ricaria jermatitis alérgica tudores noctumos [Trastornos vasculares HHipertension HHipotensin Fievitis Cambios en pruebas de laboratorio. Los cambios en los pardmetros de laboratorio que no figuran en la lista anterior y que ocurrieron en el 2% o ms de los pacientes y con una incidencia mayor que en los controles incluyeron: incremento en la hemoglobina corpuscular media (MCH), neutréfilos, gldbulos blancos (WBC), tiempo de indice de protrombina (PT), calcio ionizado, cloruro, albumina, globulina, bilirrubina; disminucién en hemoglobina, glébulos rojos (RBC), neutréfilos, eosinéfilos, baséfilos, glucosa, presién parcial de oxigeno (pOz), bilirubina y amilasa. No se puede determinar si alguna de las anormalidades de laboratorio anteriores fue causada por el medicamento o la afeccién subyacente que se esta tratando, 6.2 Experiencia posterior comercializacion La Tabla 4 a continuacién enumera las reacciones adversas que se han identificado durante e! uso posterior a la aprobacién de moxifloxacino, Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una poblacién de tamafio incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relacién causal con la exposicion al farmaco. Tabla 4: Reporte de reacciones adversas posteriores a la comercializacién del medicamento35/84 ranulodtosis itopeni Tastomnos cardiacos ‘aquiarrimias ventriculares (incluso en casos muy raros, paro cardiaco y torsade de pointes, y jeneraimente en pacientes con condiciones arritmicas subyacentes graves concurrentes) [Trastornos del oido y laberinto |mpedimento avdivo, Incuida sordera (reversible en ja mayoria de os casos) [Trastornos oculares [Pérdida de la vision (especialmente en el curso de las reacciones de! SNC, transitoria en la mayoria de Jos casos) rastornos hepatobiliares lepaiitis (predominantemente colestasica) insuficiencia hepatica (incluidos los casos mortales) Ictericia lecrosis hepatica aguda iTrastornos delsistema inmune _ Reaccion anaflacica hock anafilactico ‘ngioedema (incluido el edema rastornos wusculoesqueléticos © y del ido conjuntivo tuptura de tendén, det IMiastenia gravis (exacerbacién) Debitidad muscular INeuropatia periférica (que puede ser irreversible), fpolineuropatia [Trastornos psiquiatricos jeaccion psicélica (muy raramente culmina en un iportamiento auto agresiv, como ideas! Jensamientos suicidas 0 intentos de suicidio rastornos renal yurinarios _ Nefitis interstcia Tastornos, Tespiratorios, Neumonitisalergica iFrastornos dela piely del tojido bubcutaneo feaction folosensibilidad/ Tolotoxicidad indrome de Stevens-Johnson jecrdlisis epidérmica t6xica La administracion de antibiticos que contienen quinolonas y fluoroquinolonas se ha asociado a casos muy raros de reacciones adversas de larga duracién (incluso meses 0 afios) 0 permanentes, tales como inflamacién de tendones, rotura de tendones, dolor en las articulaciones, dolor en las extremidades, dificultad para caminar, sensaciones anémalas tales como pinchazos, hormigueo, cosquilleo, quemazén, entumecimiento o dolor (neuropatia), depresién, fatiga, trastommos del suefio, disminucién de la memoria y disminucién de la audicién, la visién, el gusto y el olfato, en algunos casos con independencia de la presencia de factores de riesgo preexistentes Aneurisma y diseccién aértica: Informe a su proveedor de atencion médica si alguna vez le han36/84 dicho que tiene un aneurisma aértico, una inflamacién de la arteria grande que lleva fa sangre del corazén al cuerpo. Busque atencion médica de emergencia de inmediato si tiene dolor repentino en el pecho, el estémago o la espalda Cambios en_el_azticar_en_la sangre: Las personas que toman Moxifloxacino y otros medicamentos que contienen fluoroquinolona con medicamentos orales contra la diabetes o ‘con insulina pueden tener un nivel bajo de azticar en la sangre (hipoglucemia) y un nivel alto de aziicar en la sangre (hiperglucemia). Siga las instrucciones de su profesional médico sobre la frecuencia con la que debe controlar su nivel de azicar en la sangre. Si tiene diabetes y tiene Un nivel bajo de azicar en la sangre mientras toma Moxifioxacino, deje de tomar Moxifloxacino y lame a su proveedor de atencién médica de inmediato. Es posible que deba cambiar su medicamento antibidtico. ificacién has de reacciones diversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacion. Ello permite una supervisién continuada de la relacién beneficiolriesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. También puede comunicarlos directamente a través de la Central de Atencién Farmacovigilancia: Teléfono 610 3100 anexo 148 0 al correo electrénico: farmacovigilancia@eurofarma.com.pe Mediante la comunicacién de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar més informacion sobre la seguridad de este medicament. 4.9 — Sobredosis Las sobredosis orales Gnicas de hasta 2.8 g no se asociaron con ningin evento adverso grave. En caso de sobredosis aguda, vacie el estémago y mantenga una hidratacién adecuada. Monitorice el ECG debido a la posibiidad de prolongacién del intervalo QT. Observe cuidadosamente al paciente y brinde un tratamiento de apoyo. La administracién de carbén activado tan pronto como sea posible después de una sobredosis oral puede prevenir el aumento excesivo de la exposicién sistémica a moxifloxacino, Aproximadamente €1 3% y el 9% de la dosis de moxifloxacino, asi como aproximadamente el 2% y el 4.5% de su metabolito glucurénido se eliminan mediante dialisis peritoneal ambulatoria continua y hemodidlisis, respectivamente. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1 Accién farmacolégica Medicamento Antibacteriano 5.2 Propiedades farmacodinamicas. Grupo farmacoterapéutico: Quinolonas antibacterianas, fluoroquinolona, cédigo ATC: JOIMAI4 Fotosensibilidad potencial. Un estudio de la respuesta de la piel a la radiacién ultravioleta (UVA y UVB) y radiacién visible realizada en 32 voluntarios sanos (8 por grupo) demostré que moxifioxacino no presenta fototoxicidad en comparacién con el placebo. La dosis eritematosa minima (MED) se midié antes y después del tratamiento con moxifloxacino (200 mg 0 400 mg una vez al dia), lomefloxacina (400 mg una vez al dia) o placebo. En este estudio, el MED medido para ambas dosis de moxiffoxacino no fue significativamente diferente del placebo, mientras que la lomefloxacina redujo significativamente el MED. 5.3 Propiedades farmacocinéticas. Absorcién37184 Moxifloxacino, administrado como un comprimido oral, se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de moxifloxacino es aproximadamente del 90 or ciento, La administracién conjunta con una comida rica en grasas (es decir, 500 calorias de grasa) no afecta la absorcién de moxifloxacino. El consumo de 1 taza de yogurt con moxifioxacino no afecta la tasa o el alcance de la absorcién sistémica (es decir, el area bajo la curva de tiempo de concentracién plasmatica (AUC). Tabla 7: Valores medios ( DE) Cmax y AUC después de dosis tnicas y miittiples de moxifloxacino 400mg administrado por via oral kb uc Vida media fregiuy fra = BV) he) passoarancacnnanaaes —BT2T Ler, liste 372) Dosis oralmiitipie areas Hombre /mujerjoven sano (n= S05 fez27 | [Hombre anciano sano (n = 8) 840.3 [51.8267 IMujerancianasana(n=8) 6x06 fe6s67 |Hombre joven sano (n = 8) 640.5 48229 lujer joven sana (n = 9) 2405 493295 “Rango de promedios de diferentes estudios Las concentraciones plasmaticas aumentan proporcionalmente con la dosis hasta la do mas alta analizada (1200 mg de dosis oral tinica). El promedio de la semivida de eliminacion (DE) del plasma es de 12 + 1.3 horas; el estado estacionario se logra después de al menos tres dias con un régimen de 400 mg una vez al dia. Concentraciones plasméticas medias en estado estacionario de Moxifloxacino nica de 400 mg, ya sea por via oral (n = 10) 0 por usién intravenosa (n= 12) Concentracién den Plasma (ugimL) Tiempo (horas)38/84 Distribucién Moxifloxacino se une aproximadamente en un 30 a 50% a las proteinas plasmaticas, independientemente de la concentracién del farmaco. El volumen de distribucién de moxifloxacino varia de 1.7 a 2.7 L/ kg. Moxifioxacino se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, con concentraciones de tejido que a menudo exceden las concentraciones plasmaticas. Se ha detectado moxifioxacino en la saliva, las secreciones nasales y bronquiales, la mucosa de los senos paranasales, en el fluido de ampollas de la piel, el tejido subcuténeo, el misculo esquelético y los tejidos y fluidos abdominales después de la administracién oral de 400 mg. Las concentraciones de moxifioxacino medidas después de la dosis en diversos tejidos y fluidos después de una dosis oral de 400 mg se resumen en la Tabla 7. Las tasas de eliminacién de moxifloxacino de los tejidos generalmente son paralelas alla eliminacién del plasma. Tabla 9: Concentraciones de moxifloxacino (media + DE) en los tejidos y las concentraciones plasmaticas correspondientes después de una dosis oral nica * de 400 mg [Poncentracion [Concentra do [Fasa do plasma [Tejido o fluido Iv plasmatica (meg/ {tejido 0 fluido (meg / fisular iL) iLomeg/g) RRespiratorio jAlveotar 5 Bas07 pisea73 Rize 10 facrofagos 8 b3s07 5413 7#03 jwcosabronquial §=— | 5 [320.7 baaeia7 7464 Revestimiento epitetal Fiuido Seno io alae a praie S217 B03 lucosa 3 brave 8443 2206 tmoidesanterior = | 4 7 #119 8245 bes08 lucosa lipo nasales al, ftaseuloesquatsce uidodeampola | 8 E05" pez08 3202 ejidosubcuténeo |6 b3+0 903° 4408 jisculoesquelético |6 3204 9202 4404 Jntraabdominal edo abdominal & os05 [e22 B7208 xudado abdominal 10 b3#0.5 5x12 hie 20.7 tuidode absceso _|¢6_b.7#0.7 3215 8204 *Todas las concentraciones de moxifloxacino se midieron 3 horas después de una sola dosis de 400 mg, except el tejido abdominal y las concentraciones de exudado que se midieron 2 horas después de ia dosis y las concentraciones sinusales que se midieron 3 horas después de la dosis después de 5 dias de dosificacién. NES °N=7 N= 12 * Refleja solo concentraciones de farmaco no unidas a proteinas. Metabolismo ‘Aproximadamente el 52% de una dosis oral o intravenosa de moxifloxacino se metaboliza via glucuronidacién y conjugacién de sulfato. El sistema del citocromo P450 no esta involucrado en30/84 ‘1 metabolismo de moxifloxacino y no se ve afectado por moxiffoxacino. El conjugado de sulfato (M1) representa aproximadamente et 38% de la dosis y se elimina principalmente en las heces. Aproximadamente el 14% de una dosis oral o intravenosa se convierte en un conjugado de glucurénido (M2), que se excreta exclusivamente en la orina. Las concentraciones plasmaticas maximas de M2 son aproximadamente el 40% del férmaco original, mientras que las concentraciones plasmaticas de M1 son generalmente menos del 10% de moxiioxacino. Los estudios in vitro con enzimas citocromo (CYP) P450 indican que moxiffoxacino no inhibe CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 0 CYPIA2 Excreci6n Aproximadamente el 45% de una dosis oral o intravenosa de moxiloxacino se excreta como {farmaco inaiterado (~ 20% en la orina y ~ 25% en las heces). Un total de 96% + 4% de una dosis. oral se excreta como férmaco inalterado o metabolitos conocidos. El aciaramiento corporal total aparente medio (+ DE) y el aclaramiento renal son 122 L /hry 2.6 40.5 L/h, tespectivamente. Farmacocinética en poblaciones espectficas Geriatrico ‘Tras la administracién oral de 400 mg de moxifloxacino durante 10 dias en 16 voluntarios sanos. de edad avanzada (8 varones, 8 mujeres) y 17 j6venes (8 varones, 9 mujeres), no se observaron Cambios relacionados con la edad en la farmacocinética de moxifloxacino, En 16 voluntarios masculinos sanos (8 jévenes y 8 ancianos) a los que se les administré una dosis tinica de 200 mg de moxiloxacino oral, el grado de exposicién sistémica (AUC y Crnsx) NO fue estadisticamente diferente entre hombres jévenes y ancianos y la semivida de eliminacién permanecié inalterada. No es necesario ajustar la dosis en funcién de la edad. En grandes estudios de fase Ill, las concentraciones alrededor del momento del final de la infusion en pacientes de edad avanzada después de la infusin intravenosa de 400 mg fueron similares a las observadas en pacientes jévenes. Género Tras la administracion oral de 400 mg de moxifloxacino al dia durante 10 dias a 23 hombres sanos (19 a 75 aos) y 24 mujeres sanas (19 a 70 afios), el AUC y la C macmedios fueron 8% y 16% mas altos, respectivamente, en mujeres en comparacién con ios hombres. No existen diferencias significativas en la farmacocinética de moxiloxacino entre sujetos masculinos y femeninos cuando se tienen en cuenta las diferencias en el peso corporal. Se realizé un estudio de dosis tinica de 400 mg en 18 hombres y mujeres jOvenes. La ‘comparacién de la farmacocinética de moxifloxacino en este estudio (9 mujeres jévenes y 9 hombres jévenes) no mostré diferencias en el AUC 0 C max respecto al sexo. Los ajustes de dosis basados en el sexo no son necesarios. Raza La farmacocinética de moxifloxacino en estado estable en sujetos masculinos japoneses fue similar a la determinada en caucasicos, con una Cina: media de 4.1 mog / mL, un AUC 24 de 47 meg *h/ mL y una vida media de eliminacién de 14 horas, después de la administracién oral de 400 mg al dia. Insuficiencia renal Los parametros farmacocinéticos de moxifloxacino no se alteran significativamente en la enfermedad renal leve, moderada, grave o en etapa terminal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos pacientes que requieren hemodidlisis (HD) 0 dialisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC), En un tinico estudio de dosis oral de 24 pacientes con grados variables de funcién renal de normal a grave, las concentraciones maximas medias (Cra) de moxiffoxacino se redujeron en40184 tun 21% y 28% en los pacientes con moderada (CLes 2 30 y < 60 mL/min) y grave (Clon <30 ‘mL / min) insuficiencia renal, respectivamente. La exposiciin sistémica media (AUC) en estos pacientes aumenté un 13%. En los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, el AUC ‘medio para el conjugado de sulfato (M1) aumenté en 1.7 veces (hasta 2.8 veces) y el AUC medio Y Cmax para el conjugado de glucurénido (M2) aumenté 2.8 veces (hasta 4.8 veces) y 1.4 veces (hasta 2.5 veces), respectivamente. La farmacocinética de la dosis tinica y de la dosis miltiple de moxifioxacino se estudié en pacientes con Clee <20 mL. / min en hemodialisis 0 en didlisis peritoneal ambulatoria continua (8 HD, 8 CAPD). Después de una sola dosis oral de 400 mg, el AUC de moxifloxacino en estos pacientes con HD y CAPD no varié significativamente con respecto al AUC generalmente encontrado en voluntarios sanos. Los valores de Crax de moxifloxacino se redujeron en aproximadamente 45% y 33% en pacientes con HD y CAPD, respectivamente, en comparacion ‘con controles sanos ¢ histsricos. La exposicién (AUC) al conjugado de sulfato (M1) aument6 de 1.4. 1.5 veces en estos pacientes. El AUC medio del conjugado de glucurénido (M2) aumentd en un factor de 7.5, mientras que los valores medios de Cru del conjugado de glucurénido (M2) ‘aumentaron en un factor de 2.5 a 3, en comparacién con los sujetos sanos. Los conjugados de sulfato y glucurénido de moxifioxacino no son microbiolégicamente activos, y no se ha estudiado laimplicacién clinica de una mayor exposicién a estos metabolites en pacientes con enfermedad renal, inciuidos los sometidos a HD y CAPD. La administracion oral de 400 mg QD de moxiloxacino durante 7 dias a pacientes en HD o CAPD produjo una exposicién sistémica media (AUCs) a moxifloxacino similar a la que se observa generalmente en voluntarios sanos. Los valores de Crax en estado estable fueron aproximadamente un 22% més bajos en pacientes con HD, pero fueron comparables entre pacientes con CAPD y voluntarios sanos. Tanto HD como CAPD eliminaron solo pequefias cantidades de moxiffoxacino del cuerpo (aproximadamente 9% por HD y 3% por CAPD). HD y CAPD también eliminaron aproximadamente 4% y 2% del metabolito glucurénido (M2), respectivamente. Insuficiencia hepatica No se recomienda ajustar la dosis en insuficiencia hepatica leve, moderada o grave (clases A, B ‘©C de Child-Pugh). Sin embargo, debido a alteraciones metabolicas asociadas con insuficiencia hepatica que pueden conducir a la prolongacién del intervalo QT, moxifloxacino debe usarse con precaucién en estos pacientes. En estudios de dosis oral nica de 400 mg en 6 pacientes con insuficiencia hepatica leve (Child- Pugh clase A) y 10 pacientes con insuficiencia hepatica moderada (Child-Pugh clase B), la exposicién sistémica media de moxifloxacino (AUC) fue del 78% y 102%, respectivamente, de los 18 controles sanos y la concentracién maxima media (Cex) fue del 79% y el 84% de los controles, EIAUC medio del conjugado de sulfato de moxifloxacino (M1) aumenté en 3.9 veces (hasta 5.9 veces) y 5.7 veces (hasta 8 veces) en los grupos leve y moderado, respectivamente. La Crs media de M1 aumento aproximadamente 3 veces en ambos grupos (oscilando hasta 4.7 y 3.9 veces). EI AUC medio del conjugado glucurénido de moxifioxacino (M2) aumenté 1.5 veces (hasta 2.5 veces) en ambos grupos. La Cmax media de M2 aumenté en 1.6 y 1.3 veces (oscilando hasta 2.7 y 2.1 veces), respectivamente. La importancia clinica de una mayor exposicion a los conjugados de sulfato y glucurénido no se ha estudiado. En un subgrupo de pacientes que participaron en un ensayo clinico, las concentraciones plasméticas de moxifloxacino y metabolites determinados aproximadamente en moxifoxacino Tex después de la primera dosis. intravenosa u oral de moxifioxacino en los pacientes de Child-Pugh Clase C (n= 10) fueron similares a los de los pacientes de Clase A’/ B Child-Pugh (n = 5), y también similares a los observados en estudios voluntarios sanos, Interacciones medicamentosas Las siguientes interacciones medicamentosas se estudiaron en voluntarios sanos o pacientes,44184 Los antidcidos y el hierro redujeron significativamente la biodisponi ‘como se observé con otras fluoroquinolonas. Caio, digoxina, itraconazol, morfina, probenecid, ranitidina, teofiina, ciclosporina y warfarina no afectaron significativamente la farmacocinética de moxifloxacino. Estos resultados y los datos de los estudios in vitro sugieren que es poco probable que moxifloxacino atere sighificativamente la depuracién metabdlica de los farmacos metabolizados por las enzimas CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 0 CYP1A2 Moxiffoxacino no tuvo un efecto clinicamente signifcativo en la fatmacocinética de atenolol, digoxina, gliburida, itraconazol, anticonceptivos orales, teofiina, ciclosporina y warfarina. Sin embargo, se ha informado que las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, aumentan los efectos anticoagulantes de la warfarina o sus derivados en la poblacién de pacientes. fad de moxifloxacino, Antiacidos Cuando se administré moxifoxacino (dosis tinica de 400 mg en comprimido recubierto) dos horas antes, concomitantemente, o 4 horas después de un antiécido que contiene aluminio / magnesio (900 mg de hidréxido de aluminio y 600 mg de hidréxido de magnesio en una sola dosis oral) a 12 voluntarios sanos; hubo una reduccién del 26%, 60% y 23% del AUC medio de ‘moxifloxacino, respectivamente..Moxifloxacino se debe tomar al menos 4 horas antes u 8 horas después de los antiacidos que contienen magnesio o aluminio, asi como sucralfato, cationes: metaicos como hierro y preparaciones multivtaminicas con zinc, 0 didanosina comprimidos tamponados para suspensién oral o el polvo pediatrico para solucién oral. Atenolol En un estudio cruzado que involucré a 24 voluntarios sanos (12 varones y 12 mujeres), el AUC medio de atenolol después de una dosis oral tinica de 50 mg de atenolol con placebo fue similar al observado cuando se administré atenolol con una sola dos's oral de 400 mg de moxiffoxacino La Crax media de la dosis tinica de atenolol disminuyé aproximadamente un 10% después de la administracién concoritante con una dosis (nica de moxifloxacin. Calcio Dove voluntarios sanos recibieron moxifloxacino (dosis tinica de 400 mg) y calcio (dosis Gnica de 500 mg de suplemento dietético Ca'*) de manera concomitante seguido de dos dosis adicionales de calcio 12 y 24 horas después de la administracién de moxiffoxacino. El calcio no tuvo un efecto significativo sobre el AUC medio de moxifloxacino. La Cmm media se redujo ligeramente y el tiempo hasta la concentracién plasmatica maxima se prolongé cuando se administré moxifioxacino con calcio en comparacién cuando se administré moxiflaxacino solo (2.5 horas frente a 0.9 horas). Estas diferencias no se consideran clinicamente significativas. Digoxina No se detect ningiin efecto significativo de moxifloxacino (400 mg una vez al dia durante dos dias) con digoxina (0.6 mg como dosis Unica). Se detecto AUC en 12 voluntarios sanos. La media de la Cra de digoxina aumenté en aproximadamente un 50% durante la fase de distribucién de la digoxina. Este aumento transitorio de la digoxina Cmax no se considera icamente significativo. La farmacocinética de moxifloxacino fue similar en presencia 0 ausencia de digoxina. No se requiere ajuste de dosis para moxifloxacino o digoxina cuando estos medicamentos se administran concomitantemente. Gliburida En diabéticos, gliburida (2.5 mg una vez al dia durante dos semanas de pretratamiento y durante cinco dias ai mismo tiempo), el AUC y Ca fueron 12% y 21% menores, respectivamente, cuando se tomaron con moxifloxacino (400 mg una vez al dia durante cinco42184 dias) en comparacién con placebo. No obstante, los niveles de glucosa en sangre disminuyeron levemente en los pacientes que tomaron gliburida y moxiloxacino en comparacién con los que tomaron gliburida sola, lo que no sugiere interferencia por parte de moxifioxacino en la actividad de la gliburida, Estos resultados de interaccién no se consideran clinicamente significativos. Hierro Cuando moxifloxacino comprimidos recubiertos se administraron concomitantemente con hierro (100 mg de sulfato ferroso una vez al dia durante dos dias), el AUC y la Cmax media de moxifloxacino se redujeron en un 39% y 59%, respectivamente. Moxifloxacino solo debe tomarse mas de 4 horas antes u 8 horas después del tratamiento con productos a base de hierro. {traconazol En un estudio que involucré a 11 voluntarios sanos, no hubo un efecto significativo de itraconazol (200 mg una vez al dia durante 9 dias), un potente inhibidor del citocromo P4503A4, sobre la farmacocinética de moxifloxacino (una dosis unica de 400 mg administrada en el dia 7 de la dosificacién con itraconazol). Ademas, se demostré que moxifloxacino no afecta la farmacocinética de itraconazol. Morfina No se observé un efecto significativo del sulfato de morfina (una nica dosis intramuscular de 10 mg) sobre el AUC y Crnax medios de moxifloxacino (dosis unica de 400 mg) en un estudio de 20 voluntarios sanos de ambos sexos. Anticonceptivos orales Un estudio controlado con placebo en 29 mujeres sanas mostré que moxifloxacino 400 mg al dia durante 7 dias no interfirié con la supresién hormonal de la anticoncepcién oral con (0.15 mg de levonorgestrel / 0.03 mg de etinilestradiol (medido con progesterona sérica, FSH, estradiol y LH), 0 con la farmacocinética de los agentes anticonceptivos administrados Probenecid El probenecid (500 mg dos veces al dia durante dos dias) no alteré el actaramiento renal y la cantidad total de moxifloxacino (dosis tnica de 400 mg) excretada por via renal en un estudio de 12 voluntarios sanos. Ranitidina No se detecté ningiin efecto significativo de ranitidina (150 mg dos veces al dia durante tres dias como pretratamiento) sobre la farmacocinética de moxifloxacino (dosis tinica de 400 mg) en un estudio que involucré a 10 voluntarios sanos. Teofiina No se detecté un efecto significativo de moxifioxacino (200 mg cada doce horas durante 3 dias) sobre la farmacocinética de la teofilna (400 mg cada doce horas durante 3 dias) en un estudio que incluyé a 12 voluntarios sanos. Ademas, no se demostré que la teofilina afectara la farmacocinética de moxifloxacino. El efecto de la administracién conjunta de moxifloxacino 400 mg una vez al dia con teofilina no ha sido estudiado, Warfarina No se detecté ningiin efecto significativo de moxifloxacino (400 mg una vez al dia durante ocho dias) sobre la farmacocinética de R y S-warfarina (dosis tinica de 25 mg de warfarina43184 sédica en el quinto dia) en un estudio que incluyé 24 voluntarios sanos. No se observé un cambio significativo en el tiempo de protrombina. Sin embargo, se ha informado que las fluoroquinolonas, incluyendo moxifioxacino, aumentan los efectos anticoagulantes de la warfarina 0 sus derivados en la poblacién de pacientes, 12.4 Microbiolog Mecanismo de accion La accién bactericida de moxifioxacino resulta de la inhibicién de la topoisomerasa Il (ADN girasa) y la topoisomerasa IV requerida para la replicacién, la transcripcion, la reparacién y la recombinacién del ADN bacteriano. Resistencia El mecanismo de accién de las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, es diferente al de los macrélides, betalactémicos, aminoglucésidos 0 tetraciclinas; por lo tanto, los microorganismos resistentes a estas clases de medicamentos pueden ser susceptibles a moxifloxacino, Se produce resistencia a las fluoroquinolonas principalmente por una mutacién en la topoisomerasa II (ADN girasa) 0 en los genes de la topoisomerasa IV, la disminucion de la.permeabilidad.de la. membrana externa.o.la salida del férmaco._La.resistencia in vitro a. moxifloxacino se desarrolla lentamente a través de mutaciones de pasos multiples. La resistencia a moxifloxacino se produce in vitro a una frecuencia general de entre 1.8 x 10° a < 1x 10" para bacterias grampositivas Resistencia cruzada Se ha observado resistencia cruzada entre moxifloxacino y otras fluoroquinolonas contra bacterias gramnegativas. Las bacterias grampositivas resistentes a otras fluoroquinolonas pueden, sin embargo, ser susceptibles a moxifioxacino. No se conoce resistencia cruzada entre moxifloxacino y otras clases de antimicrobianos, Actividad antimicrabiana Moxifloxacino ha demostrado ser activa contra la mayoria de los aislados de las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clinicas. Bacterias grampositivas Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (incluidos aislados resistentes a multiples farmacos [MDRSP] *), Streptococcus pyogenes * MDRSP, Streptococcus pneumoniae resistente a miltiples medicamentos, incluye aislados conocidos previamente como PRSP (S. pneumoniae resistente a la penicilina), y son aislados resistentes a dos o mas de los siguientes antibidticos: penicilina (CIM) 22 meg / mL), cefalosporinas de segunda generacién (por ejemplo, cefuroxima), macrélidos, tetraciclinas y trimetoprima / sulfametoxazol. Bacterias gramnegativas Enterobacter cloacae, Escherichia coll, Haemophilus influenzae, ‘Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis, Yersinia pestis Bacterias anaerébicas Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium perfringens, Especies de Peptostreptococcus. Otros microorganisms Chiamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Los siguientes datos in vitro estan disponibles, pero se desconoce su importancia clinica. Al menos el 90 por ciento de las siguientes bacterias exhiben una concentracion inhibidoraminima (CIM) in vitro menor o igual al punto de corte susceptible para moxifloxacin contra aislados de un género 0 grupo de organismos similar. Sin embargo, la eficacia de moxifloxacino en el tratamiento de infecciones clinicas ‘ocasionadas por estas bacterias no se ha establecido en ensayos clinicos adecuados y bien controlados. Bacterias grampositivas Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae Grupo Streptococcus viridans Bacterias gramnegativas Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila Bacterias anaerdbicas Especies de Fusobacterium, Especie Prevotella, Meétodos de pruebas de susceptibilidad Cuando esté disponible, el laboratorio de microbiologia clinica debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de susceptibildad in vitro para los medicamentos antimicrobianos utiizados en hospitales residentes, como informes periédicos que describen el perfil de susceptibiidad de los patégenos adquiridos en la comunidad y nosocomiales. Estos informes deberan ayudar al médico a seleccionar un medicamento antibacteriano para el tratamiento. Técnicas de dilucién Los métodos cuantitativos se utiiizan para determinar las concentraciones inhibidoras minimas (CIM) antimicrobianas. Estas CIM brindan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CIM deben determinarse utiizando un procedimiento estandarizado. Los procedimientos estandarizados se basan en un método de dilucién (caldo y / 0 agar). 1, 2, 4 Los valores CIM deben interpretarse de acuerdo con los criterios de la Tabla 10. Técnicas de Difusién Los métodos cuantitativos que requieren la medicién de los diémetros de zona también pueden proporcionar estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los. ‘compuestos antimicrobianos. El tamafio de la zona proporciona una estimacién de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. La prueba del tamario de la zona debe determinarse utiizando un método de prueba estandarizado. ?° Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 5 meg de moxifloxacino para evaluar la susceptibilidad de las bacterias a moxifloxacino. Los criterios interpretativos de difusion de disco se proporcionan en la Tabla 10. Técnicas Anaerébicas Para las bacterias anaerébicas, la susceptibilidad a moxifloxacino puede determinarse mediante un método de prueba estandarizado. *° Los valores CIM obtenidos deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la Tabla 10. Tabla 10: Criterios de interpretacién de la prueba de susceptibilidad para Moxifloxacino CIM (megiml) jiametro de la zona (mm) species R is [Enterobacferiacae 2 Ke be ie heaie E15 [Enterococcus faecalis 7 ba bie Sai7 E14 [Staphylococcus aureus Fos ft B2 24 1a23_ 20 Haemophilus influenzae E14 b 16. B Haemophilus parainfuenzae 1 b B R16 Bp fa [streptococcus pneumoniae 1 b ba pie isa? ia [Especies de Streptococcus Et 6 Ba 18 fisat7 eta [Bacteria anaerobica Eo Ee Wyersinia pests E02 a fk S = Susceptible, | = Intermedio y R = Resistente.48/84 *La ausencia actual de datos sobre aislados resistentes a moxifloxacino impide definir cualquier otro resultado diferente a “Susceptible”. Los aislados que produzcan resultados de la prueba (CIM o diémetro de la zona) que no sean susceptibles, deben enviarse a un laboratorio de referencia para realizar pruebas adicionales. Un informe de “Susceptible” indica que es probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patégeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones en el sitio de infeccién necesarias para inhibir el crecimiento del patégeno. Un informe de “Intermedio” indica que el resultado debe considerarse equivoco, y, si el microorganismo no es completamente susceptible a farmacos alternativos, clinicamente viables, la prueba debe repetirse. Esta categoria implica una posible aplicabilidad clinica en los sitios del cuerpo donde el farmaco esta fisiolégicamente concentrado o en situaciones donde se puede usar una dosis alta del farmaco. Esta categoria también proporciona una zona de amortiguacién que evita que pequeios factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretacin. Un informe de “Resistente’ indica que es poco probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patégeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones usualmente alcanzables en el sitio de la infeccién: por lo tanto, otra terapia debe ser seleccionada Control de calidad Los procedimientos de prueba de susceptibilidad estandarizados requieren el uso de controles de laboratorio para monitorear y asegurar la exactitud y precision de los suministros y reactivos usados en el ensayo y las técnicas de los individuos que realizan la prueba. ‘2°45 El polvo estandar de moxifloxacino debe proporcionar el siguiente rango de valores de CIM {que se indica en la Tabia 11. Para la técnica de difusi6n que utiliza el disco de moxifioxacino de 5 meg, se deben alcanzar los crterios de la Tabla 11 Tabla 11: Rangos de control aceptables para Moxifloxacino jepas fango CIM (megimL) [Didmotro dea zona (mm) iz Re [Dia ‘nlerocoGcus Taecals 06805 TOC 29212 7 “scherichia coll een f.008 2 0.06 be ass Haemophilus influenzae eC 49247 (008 0.03 1.439 IStaphylococous aureus \TOC29213 pis sni2 [Staphylococcus aureus T6C25923 pba [Streptococcus pneumoniae repens fos 20.25 bsast jacteroides fragilis roe 35088 przsaos } ecorkes tateomie +} i ‘TCC 29741 a4 -ubacterium lentum 66 #5055 prsaos f - Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No se han realizado estudios a largo plazo en animales para determinar el potencial carcinogénico de moxifioxacino. Moxifloxacino no resulté mutagénico en 4 cepas bacterianas (TA 98, TA 100, TA 1535, TA461.84 1537) utlizadas en el ensayo de reversion de Ames Salmonella. Al igual que con otras fluoroquinolonas, la respuesta positiva observada con moxifioxacino en la cepa TA 102 utilzando el mismo ensayo puede deberse a la inhibicién de la ADN girasa. Moxifloxacino no resulté mutagénica en el ensayo de mutacién del gen de células de mamiferos CHO / HGPRT. Se obtuvo un resultado equivoco en el mismo ensayo cuando se usaron células v79. Moxifloxacino fue clastogénico en el ensayo de aberracién cromosémica V7, pero no indujo la sintesis de ADN no programada en hepatocitos de rata cultivados, No hubo pruebas de genotoxicidad in vivo en una prueba de micronticleo o en una prueba letal dominante en ratones. Moxifloxacino no tuvo efecto sobre la fertlidad en ratas machos y hembras en dosis orales tan altas como 500 mg / kg / dia, aproximadamente 12 veces la dosis maxima recomendada para humanos basada en el area de superficie corporal, o en dosis intravenosas de hasta 45 mg / kg / dia, aproximadamente igual a la dosis humana recomendada maxima en funcién del 4rea de superficie corporal. A 500 mg / kg por via oral hubo ligeros efectos sobre la morfologia espermatica (separacién cabeza- cola) en ratas macho y en el ciclo estral en ratas hembras. = Toxicologia animal y / 0 farmacologia ‘Se ha demostrado que las fluoroquinolonas causan artropatia en animales inmaduros. En estudios en perros jévenes, las dosis orales de moxifloxacino 30 mg / kg / dia o mas (aproximadamente 1.5 veces la dosis maxima recomendada en humanos basada en la exposicién sistémica) durante 28 dias dieron como resultado una artropatia. No hubo evidencia de artropatia en monos maduros y ratas en dosis orales de hasta 135 y 500 mg / kg / dia, respectivamente. Moxifloxacino en una dosis oral de 300 mg / kg no presenté un aumento en la toxicidad aguda o potencial para la toxicidad del SNC (por ejemplo, convulsiones) en ratones cuando se usa en combinacién con AINEs como diclofenaco, ibuprofeno o fenbufeno. Se ha informado que __ algunas fluoroquinolonas tienen. actividad proconvulsiva que se exacerba con el uso concomitante de AINES. ‘Se encontré un efecto de prolongacién del intervalo QT de moxifloxacin en estudios con perros, a concentraciones plasmaticas de aproximadamente cinco veces el nivel terapéutico humano. La infusién combinada de sotalol, un agente antiarritmico de Clase Ill, con moxifioxacino indujo un mayor grado de prolongacién del QTc en perros que el inducido por la misma dosis (30 mg / kg) de moxifloxacino sola. Los estudios electrofisiolégicos in vitro sugitieron una inhibicién del componente de activacién répida de la corriente de potasio rectificador retardada (IKr) como mecanismo subyacente, No se observaron signos de intolerabilidad local en perros cuando se administré moxifioxacino por via intravenosa. Después de la inyeccién intraarterial, se observaron cambios inflamatorios que afectaban al tejido blando periarterial, lo que sugiere que debe evitarse la administracién intraarterial de moxifloxacino, 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidratada, croscarmelosa_sédica, hipromelosa (hidroxipropiimetiicelulosa), diéxido de silicio (coloidal), estearil fumarato sodico, Opadry KB blanco, Opadry KB amarillo, Opadry KB rojo, agua purificada. 6.2 —_ Incompatibilidades No se han reportado. 6.3 Petiodo de validez Consumir antes de la fecha de expira indicada en el envase.47184 6.4 Precauciones especiales de conservacion Conservar a temperatura entre 15°C y 30 °C. 6.5 — Precauciones especiales de No aplica. inacién y otras manipulaciones D eurofarma