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  • Inmunologia Capitulo 19 R

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    Inmunologia Capitulo 19 R

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    % carituto 19 Trastornos por hipersensibilidad ‘CAUSAS DEAS ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD, 99 [MECANISMOS Y CLASIFICACIONES DE LAS REACCIONES DEHIPERSENSIBILIDAD, 400, ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS, 401 FEnfemedaes causadss pr anticuerpos carte angers collares viislares edo, 402 Exfermedaces medidas por innunocompljos, 403, ENFERMEDADES CAUSADAS POR LOS LINFOCITOS T, 405, Enfemedaes causadss por lainfamar'én medataporcitcinas, 405 Enfemedasescausads pore infacnsT edo, 405 LENFOQUES TERAPEUTICOS DE LAS ENFERMEDADES. INMUNITARIAS, 409 LENFERMEDADES INMUNITARIAS SELECCIONADAS: PATOGENIA YESTRATEGIAS TERAPEUTICAS, (11 Lupus ertatoso sstémic (LES a enfermedad mediads or inmunocompleosprotaica, 411 Autti reumatoide, 412 Eselrsis mile, 413 Diabetes melitus dl po, 414 Extrmedas intamatoria intestinal, 615, RESUMEN, 615, La inmunidad adaptativa sirve a la importante funcién de defender al anfitrién contra las infecciones microbianas, pero las respuestas inmunitarias también son capaces de provocar Iesiones tisulares y enfermedades. Los trastornos causados por respuestas inmunitarias se aman enfermedades por hipersensibilidad. Este término surge de la definicién clinica de la inmunidad como sensibilidad, que se basa en la obser- vacién de que un sujeto que se ha expuesto a un antfgeno exhibe una reaccién detectable o es sensible a encuentros posteriores con ese antigeno. Las respuestas inmunitarias erradican normalmente a Ios microorganismos infecciosos sin una lesién importante de los tejidos del anfitrisn. Sin embargo, estas respuestas se controlan en ocasiones de forma inadecuada, se dirigen inadecuadamente a los tejidos det anfitrién o las desencadenan microorganismos comensales © antigenos ambientales habitualmente inocuos. En estas situaciones, la respuesta inmunitaria normalmente beneficiosa produce la enfermedad. En este capitulo describiremos la patogenia de diferentes tipos de reacciones de hipersensibilidad, poniendo énfasis en los mecanismos efectores que causan lesiones tisulares. Con- cluiremos con una breve consideracién del tratamiento de las enfermedades inmunitarias y ejemplos de enfermedades que ilustran prineipios importantes, CAUSAS DE LAS ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD Las respttestas inmunitarias contra antigenos de diferentes fuentes pueden ser la causa subyacente de los trastornos por hipersensibilidad. © Autoinmunidad: reacciones contra los antigenos propios. El fracaso de los mecanismos de tolerancia normales frente a lo propio da lugar a reacciones contra las células y tejidos propios que se llaman autoinmunidad (v. capitulo 15) Las enfermedades causadas por la autoinmunidad se deno- minan enfermedades autoinmunes. Se calcula que las enfermedades autoinmunes afectan al menos al 2-5% de la poblacién en los paises desarrollados, y la incidencia de estos trastornos est aumentando. Muchas de estas enfermedades son frecuentes en sujetos de 20 a 40 aos. También son més frecuentes en las mujeres que en los varones, por razones que no estén claras. Las enfermedades autoinmunes son crdnicas y debilitantes y una enorme carga médica y econdmica. Aunque estos trastornos han sido resistentes al tratamiento en el pasado, se han desa~ rrollado nuevos métodos eficaces en la primera parte del siglo xx basados en principios cientificos. Los mecanismos de la autoinmunidad se describieron en el capitulo 15; en este capitulo nos referiremos a varias enfermedades autoinmunes para ilustrar cémo la autoinmunidad puede ‘causar enfermedades. © Reacciones contra los microbios. Las espuestas inmunitarias contra los antigenos microbianos pueden causar enfer- medad si las reacciones son excesivas o los microbios son inusualmente persistentes. Las respuesias de linfocitos T contra microbios persistentes pueden dar lugar a una in: flamacién acentuada, a veces con Ia formacién de granu- lomas; esta es la causa de la lesi6n tisular en la tuberculosis y en algunas otras infecciones crdnicas. Si se producen ‘400 Captula 19 Trastrnos por hipersensibiaé anticuerpos contra antigenos microbianos, los anticuerpos pueden unirse a antigenos para producir inmunocom- plejos, que se depositan en los tejidas y desencadenan la Inflamaci6n. En casos raros, los anticuerpos 0 los linfocitos Teontra un microbio reaccionarén de forma cruzada con un. tejido del anfitrién. En algunas enfermedades que afectan al Intestino, llamadas enfermedades inflamatorias intes- tinales, la respuesta inmunitaria se dirige contra bacterias, ‘comensales que residen normalmente en el intestino y no provocan ningéin dafio. En ocasiones, los mecanismos que ‘usa una respuesta inmunitaria para erradicar un microbio patégeno exigen matar a las células tanto daiian los tejidos del anfitriG hepatitis virica, el virus que infecta las células hepéticas no es citopatico, pero es reconocido como extrafio por cl sistema inmunitario. Los linfocitos T citot6xicos (CTL) intentan eliminar a las células infectadas, y esta respuesta inmunitaria normal datia los hepatocitos. Este tipo de re- accién normal no se considera de hipersensibilidad. © Reacciones contra antigenos ambientales. La mayoria de los ‘sujetos sanos no reaccionan contra sustancias ambientales frecuentes y generalmente inocuas, pero casi el 20% de la poblacién responde de manera anémala a una o mas de estas sustancias. Estos sujetos producen anticuerpos inmu- noglobulina E (IgE), que causan enfermedades alérgicas (v- capitulo 20). Algunos sujetos se sensibilizan a antigenos ambientales y sustancias quimicas que contactan con la ‘ly producen reacciones de linfocitos T que conducen a tuna inflamacién mediada por citocinas, lo que provoca una sensibilidad por contacto, En todos estos trastornos, los mecanismos de lesi6n tisular son los mismos que actan normalmente para eliminar a los microorganismos patégenos infecciosos. Estos mecanismos son las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, los Linfocitos T, los mastocitos, otras células efectoras diversas y mediadores de la inflamacién. El problema en las enfermeda: des por hipersensibilidad es que la respuesta inmunitaria no se controla de forma adecuada, Como los estimulos para estas respuestas inmunitarias anémalas son dificiles o imposibles de climinar (p. ¢j., antigenos propios, microbios comensales y antigenos ambientales) y el sistema inmunitario tiene mu- chos mecanismos de retroalimentacién positives (mecanis mos de amplificacién), una vez.que comienza una respuesta inmunitaria patol6gica, es difeil controlarla o terminarla. Por tanto, estas enfermedades por hipersensibilidad tienden a ser ‘xénicas y progresivas, y constituyen los principales desatios terapéuticos de la medicina clinica, MECANISMOS Y CLASIFICACIONES DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Las enfermedades por frecuencia en funcin del tipo de respuesta inmunitaria y de los mecanismos efectores responsables de las lesiones celular y tisular (tabla 19-1), © Lahipersensibilidad inmediata (hipersensibilidad del tipo 1) causada por anticuerpos IgE especificos frente a antigenos ambientales es el tipo mas frecuente de enfermedad por hipersensibilidad y se describira por separado en el capitu- Jo 20, Las enfermedades por hipersensibilidad inmediata, lamadas con frecuencia trastornos alérgicos o at6picos, son los prototipos de las enfermedades causadas por 1a activacién linfocitos T cooperadores productores de IL-4, IL-5 e IL-13, clésicamente los linfocitos T,2, en las que los linfocitos T estimulan la produccién de anticuerpos IgE y Ja inflamacién. ‘© Los anticuerpos IgG e IgM pueden provocar lesiones tisu- Jares al activar el sistema del complemento, reclutar células inflamatorias ¢ interferir con las funciones celulares nor- ‘ales. Algunos de estos anticuerpos son especifcos frente a antigenos de células particulares o de la matriz extracelular, y se encuentran unidos a estas células 0 a los tejidos 0 en forma de anticuerpos libres en la circulacién; las enferme- dades inducidas por tales anticuerpos se llaman trastornos por hipersensibilidad del tipo Il, Otros anticuerpos pueden formar inmunocomplejos en la circulacién y los complejos depositarse después en los tejidos, particularmente en las paredes de los vasos sanguincos, y producir lesiones. Las enfermedades por inmunocomplejos también se llaman trastornos por hipersensiblidad del tipo I. © La lesin tisular puede deberse a linfocitos T que inducen inflamacién o matan directamente a las eélulas diana; tales tastornos se llaman trastornos por hipersensibilidad del tipo IV. Se deben sobre todo a la activacién de linfocitos T cooperadores CD4*, que secretan citocinas que promueven Ja inflamacién y activan a los leucocitos, sobre todo los neutrofilos y los macr6fagos. Los linfocitos T cooperadores también estimulan la proxiuecién de anticuerpos que dafian los tejidos ¢ inducen inflamacién. Los CTL pueden cor ‘nibuir también a la lesi6n tisular en algunas enfermedades. TABLA 19-1 Clasificacién de las enfermedades inmunitari “Tipo de hperonsblidad Mecanismesiamuntario patlicos Mecanismas de sign lr enfermedad Tomei: tp “Ancwepo aE, infos Tz ‘swoon, esidlios ys mediadoes omins varcorves, mododore Tipe, etcinas). Mesiaapor anceps: to I Opsonzacin yfagoctosis de bas Recutariono mciao por el complement ve ‘de eucoetosinetrotes, macréopes) Aeracones de ls farcsanes cellars, or ejemplo sales dercestores| honmonales, baqueo d receptors para nourtensmisores Inmunaconpleos de anignoscreuartosy arteueros hla Recutarions media por el complemanto vel acepar para ol Fey actvacin ‘deleucoetoe 1, nfostos TCO infocios Tal ¥ TT) 2 emer 1; trfamaién medida por cocina 2. Muenasiecta de eds saa, ntamacién mead por etacnas sun det (© Bhevier,Fotocopir Esta clasificacién es util porque diferentes tipos de res- ucstas inmunitarias patologicas muestran diferentes pa- trones de lesidn tisular y pueden variar en su especificidad tisular. Como resultado de ello, los diferentes mecanismos inmunitarios causan trastornos con caracteristicas clinicas y anatomopatolégicas distintas. Sin embargo, las enfer- medades inmunitarias en el ser humano son, a menudo, ‘complejas y se deben a combinaciones de respuestas inmu- nitarias humorales y celulares y a miiltiples mecanismos cefectores, Esta complejidad no es sorprendente, dado que un solo antigeno puede estimular normalmente las respuestas inmunitarias humorales y cclulares, en las que se producen varios tipos de anticuerpos y de linfocitos T efectores. De~ bido a que pueden estar implicados maltiples mecanismos ¥ los brotes repetitivos de inflamacién son componentes importantes de los trastornos y las manifestaciones clinicas de estas enfermedades, a veces se las agrupa bajo la r brica de enfermedades inflamatorias inmunitaria Considerar en su conjunto estas enfermedades tiene cierto valor clinico, porque, como expondremos mas adelante en el capitulo, muchas de ellas se tratan con los mismos productos biolégicos o relacionados. En la exposicién que sigue, usaremos descripciones que identificardn los meca~ nismos patogénicos en lugar de designaciones numéricas menos informativas para los tipos de hipersensibilidad. Mecanismo del depésito de anticuerpos (By Lesion causada por anticuerpo ants ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS 401 Con este trasfondo procederemos a exponer las enfermeda- des mediadas por anticuerpos y infocitos T. ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS Las enfermedades mediadas por anticuerpos se producen bien or anticuerpos que se unen a antigenos situados en células articulares 0 en tejidos extracelulares, o por complejas antigeno- ‘anticuerpo que se forman en la circulacién y se depositan ent las paredes vasculares (ig. 19-1). Para demostrar que una enferme- dad se debe a anticuerpos, deberiamos demostrar que las lesiones pueden inducrse en un animal normal mediante la tansferencia adoptiva de inmunoglobulinas purificadas procedentes de la sangre o de los tejidos afectados de los sujetos con la enfermedad. En ocasiones se observa un experiment de la naturaleza en los nifios nacidos de madres que sufren enfermedades mediadas por anticuetpos. Estos lactantes pueden nacer con manifestaciones transitorias de tales enfermedades debido al paso transplacentario de anticuerpos. Sin embargo, en la dinica, el diagnstico de las, enfermedades causadas por anticuerpos o inmunocomplejos se basa habitualmente en la demostracién de anticuerpos 0 ‘inmunocomplejos en la circulacién o depositados en los tejidos, as{como en sus similitudes clinico-patoldgicas con enfermedades ‘experimentales que se saben mediadas por anticuerpos mediante transferencia adoptiva, Mecanismos efectores de la lesion tisular nay Pchtariot yeti enstode meer eee capers eae, erate wt ‘Antigeno én la matriz extracelular ¢ |B Lesion tisular meciada por inmunacomplejos complejos tes Enzimas lisosén ‘especies reactiv del oxigeno Lesién tisular } ‘eclutamionto y activacién de células inflamatorias mediados por el ccomplemento y el receptor para el Fc aso uineo de inmunocomplejos Enzimas lisosémicas, ‘especies rea del oxigeno FIGURA 19-1 Tipos de enfermedades modiadas por anticuerpos. A. Los antiovepos pueden une se. forma aspecion#arigenae taulars ins laueootas recltados pric lasiones tiles B.Puedan formarse compejos de aneuerps yantigends en la eculacin y depostars en la vasossanguinecs otros lugares. eto inmunocomplejes mducen una inamacicn vascular y la coneiguentslesén iequémca de es twjdos. Los ancuorpos conta las protohnas cluiares puoden provocar también fa elminacion do as clas y anomie funeenses fo masta. 402 Captula 19 Trastrnos por hipersensibias Enfermedades causadas por anticuerpos contra antigenos celulares y tisulares fijados Los anticuerpos contra antigenos celulares o de la mattiz pro- ‘ucen enfermedades que alectan especificamente a las élulas, ‘0s tefdos donde estos antigenos estin presentes, y estas enfer- ‘medades no son, a menudo, sistémicas. Los anticuerpos contra antigens tisulares producen enfermedades por tres mecanismos principales (fig. 19-2), © Opsonizacién y fagocitosis. Los anticuerpos que se unen a antigenos de la superficie celular pueden opsonizar direc- tamente las células o activar el sistema del complemento, lo que provoca la produccién de proteinas del complemento ‘que opsonizan las células. Estas eélulas opsonizadas son fagocitadas y destruidas por los fagocitos que expresan receptores para las porciones Fe de los anticuerpos IgG ¥y receptores para las protefnas del complemento. Este ¢s el principal mecanismo de destruccién celular en la anemia hemolitica autoinmune y en la pirpura trombocitopénica autoinmune, en las que anticuerpos espeeificos frente alos eritrocitos o las plaquetas levan, respectivamente, a la op- sonizacion y eliminacién de estas células de la circulacién, | mismo mecanismo es responsable de la hemdlisis en las reacciones transfusionales (v. capitulo 17). © Inflamacién. Los anticuerpos depositados en los tejidos reclutan neutrofilos y macrofagos, que se unen a los anti- cuerpos 0 a protesnas del complemento unidas a través del Fe de la IgG y de receptores para el complement. Estos Jeucocitos se activan gracias a las sefiales generadas en los, receptores (particularmente los receptores para el Fe) y se liberan productos del leucocito, como las enzimas lisos6- micas ¥ las especies reactivas del oxigeno, y producen una Jesién tisular. EI mecanismo de lesin en la glomeruloneti- tis mediada por anticuerpos y muchas otras enfermedades ¢ la inflamaci6n y la activacién del leucocito ‘Opsonizacién y fagocitosis Célula fagocitada vara el C3b Mae —___—_> Célula Fagoctto apsonizada |'c95* \Receptor para Fo ‘Anticuerpo Fagocitosis (@ " itanacon meciada por ol complemen ol eceior pare lo FIGURA 19-2 Mecanismos efectores delas py, ‘onformodados modiadas por anticuerpos. ge ‘Los antcuoroos opsonzan cus y también pub 5 ‘den acter el complement Io que genera productos ‘el compemento que también opsorizan ls clus Y producer la fagocitosis de as células através de Teceptores para el Fo para 3b studs ene fg0- ‘ta B. Loe anicuepes recltanlouccitos a unico & tecoptares para el Feo acta el complemento y oer ‘231 productos dervados que son quimiotéticos par los leucoetos. €. Los anicuerpas especics frente ‘a recoptores dela suparcie clu para hormonas © nourovansmisores puodon estrus actividad dos fecoptoas incluso si a hormona, como an la anf edad de Graves Pperioidimo) lustacen aqua ‘inh a unién de neworarsisora su receptor, como (© Respuestas fisiolégicas andmalas sin lesiOn celular ni tisular nla mastona gave fiusacondeecha) TSH to dca co — ee 21 receptor para la TSH Receptor para la TSH : | Cétuia epiteial \@) iioicea & Hormonas tiroideas el cancer ent estimula } [et eee Inhibe la uni al receptor sin letra aintnanes| del eae al receptor sun det (© Bhevier,Fotocopir © Funciones celulares anémalas. Los anticuerpos que se ‘unen a receptores celulares normales u otras proteinas pueden interferir con las funciones de estos receptores 0 proteinas y causar enfermedad sin inflamacién ni lesién. tisular. Los anticuerpos especifcos frente al receptor para la tirotropina o el receptor para la acetileolina nicotinica ‘causan anomalias funcionales que provocan la enferme- dad de Graves y a la miastenia grave, respectivamente (fig. 19-2, €), Los anticuerpos especificos frente al factor Intrinseco, necesario para la absorcién de vitamina By, ‘ausan la anemia perniciosa, Los anticuerpos que causan enfermedades especificas de ‘élulas o tejidos son habitualmente autoanticuerpos produci- dos como parte de una reaccién autoinmunitaria, pero a veces {os anticuerpos son especificos frente a los microbios. Se ent meran ejemplos de estos autoanticuerpos en la tabla 19-2. Con menor frecuencia, pueden producirse anticuerpos con tra un antigeno extrano (p. ej., mierobiano) que presente reactividad cruzada inmunitaria con un componente de los tejidos propios. En una rara secuela de una infeccién estreptocécica llamada fiebre rcumatica, los anticuerpos producidos contra las bacterias reaccionan de forma cruza- da con antigenos cardiacos, se depositan en este Grgano y provocan una inflamacién y una lesi6n tisular. Los depésitos tisulares de anticuerpos pueden detectarse mediante una exploracién morfolégica de algunas de estas enfermedades y el depésito de anticuerpo se asocia a menudo a la activacién local del complemento, la inflamacién y la lesi6n tisular (fig. 19-3, 4), ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS 403 Enfermedades mediadas por inmunocomplejos Los inmunocomplejos que causan enfermedades pueden componerse de anticuerpos unidos a antigenos propios 0 a antigenos extrafios. Las caracteristicas anatomopatol6gicas de las enfermedades causadas por los inmunocomplejos reflejan el lugar de depésito de inmunocomplejos y no estin determinadas por la fuente celular del antigeno. Por tanto, las enfermedades mediadas por inmunocomplejos tienden a ser sistémicas y a afectar a miltiples tejidos y Srganos, aunque algunos son particularmente sensibles, como los rifiones y las ariculaciones. La aparicién de enfermedades causadas por inmunocom- plejos la sospech6 ya a principios del siglo xx un astuto médico amado Clemens von Pirquet. En aquel tiempo, la difteria se tataba con suero procedente de caballos inmunizados con la toxina diftérica, que es un ejemplo de inmunizacién pasiva contra la toxina por la transferencia de suero que contiene anticuerpos antitoxinicos. Von Pirquet observ6 la aparicién, de inflamacién articular (artrtis), exantema y fiebre en los pacientes a los que habia inyectado el sueto equino con la antitoxina. Dos caracteristicas clinicas de esta reacci6n indicaron, ‘que no se debia a la infeccién ni a un componente t6xico del, ‘propio suero. Primero, estos sintomas aparecian incluso después de la inyeccién de suero equino desprovisto de la antitoxina, de manera que las lesiones no podian atribuirse al anticuerpo antidiftérico. Segundo, los sintomas aparecian al menos 1 semana después de la primera inyeccién del suero equino y nds répidamente con cada inyeccién repetida. Von Pirquet ‘concluyé que esta enfermedad se debja a una respuesta del anfitrién a algtin componente del sueto, Sefalé que el anfiteién TABLA19-2_Ejemplos Entered ia hemalica aoe Protas doa ‘a ertroezo Pispura wanbackapéiceatoinmune Proteins dela membrana d a Pio wl ‘Vesieuas canes (ampotas) ‘Vowels eavads por ANCA otf ectvacoe ranvlscin eo neue dhe iamacién Vases Protein no eologenose NOT de Basal en glmirlos ‘Sinrome de Goodpestire Inflsmacién media por el complemento Nets hemor Yelrecepar para Fe Fabre rounitia agus ‘taoo dela paedeaelar Infsmacén,actvacin del macréfago Micardis, its esvapmoeéeles el anicuerpo reaccions deforma cruada an el angen miocécico Miastoia grave Receptor pata la aceslctna lancuerpoinhibe a nin dea Debined muscu sceticalng, reduce ls receives Enformodadde Graves hiparriisme) Receptor parala TSH Etinlo medio po ol aicuerp0 Hipertiismo a receparas parale TSH Diabetes resstonta ainsuina| ecoptor praia insula lanicuerpoinhibela rin dolainsuina Dlabtos mols neni pmicions ctor intiseco de elulos Newrazcio defector tins; Esiropoyess anon, ane, pitas géseas reduecin de absorcéndovianine 8, sitomasnewaégcos ANCA, tices conto citplsma dl neutto, TSH, rtp ‘404 captula 19 Trastorno por hipersensbiisaé ——— Glomerulonetritis mediada Por anticuerpos contra la membrana basal § 7 : i i Inmunofluorescencia Microscopia electrénica GGoodpastut a miroftogretadptica mucst cencia muestra depts liso Wineares} de ant pore doposto de nmunocomplaioa (ups ertematoso sista: le 1 la mcrfatograis electronica muestan eutofa, yl inmunofvere {ei Dr Joan Olson, 0 fo moma basa producia anticuerpos frente a las protefnas séricas equinas, ‘que estos anticuerpos formaban complejos con las protefnas Inyectadas y que la enfermedad se debia a los anticuerpos © a los inmunocomplejos. Ahora sabemos que sus conclusiones ran completamente precisas, 4 esta enfermedad la llam6 mal ‘el suero. Se observé la misma reaccién en los seres huma nnos que recibian tratamientos séricos para el tétanos, y ahora se la conoce de modo mas frecuente como enfermedad del, suero, Actualmente siguen utilizindose en la elinica en una proporcién de ls sujetas que reciben anticuerpos monodlonales, terapéuticos derivados de roedores o amtisueros humanos poli 3, Univers of Calon, San Francisco, y 8 miro Department of Pathology. Bigham and Women's Ho — Glomerulonefritis, mediada por inmunocomplejos S 53 glomerulonefritis mediadas por ‘lomerulonefii induc por un anticuero conta la membrana baal omerulr(indrome de ilamacon glomorlr yuna lesion aoentuads, yl inmunotuores- 2 reo de a memorons basa. fotografia Optics muestra la intamacion rafiaeectréncy os Boston Massachuse's) clonales para tratar las mordeduras de serpientes o la rabia. Las ‘enfermedades sistémicas por inmunocomplejos no relacionadas con la inyeccidn de proteinas extraiias comparten los mismos ‘mecanismos de lesidn tisular que la enfermedad del suero, ‘Modelos experimentates de enfermedades mediadas por inmunocomplejos Enfermedad del suero Gran parte de nuestro conocimiento actual de las enferme- dades por inmunocomplejos se basa en el andlisis de modelos sun det (© Bhevier,Fotocopiar: Cor 8 10 12 14 16 18 20 Antigeno FIGURA 19-4 Secuencia de respuestas inmunitarias en la en- fermedad del suero aguda experimental. 3 nyecodn de sums séricaboving en un conejo lev ls producion de anicuerpos ecpections ya le formacion de inmunocompljs. Estos complejo se depostan en matiples ‘ojos, actvan ol complement toque reduce las concentracones sercas de complement) yprovocan lesiones inlamatari, que 8 revolven a media «que os complejosy ol esto del antigeno se eliminan y el anticuerp libre {ho undo el enigenol aparece en la ceulbcsn, Adgprado de Cochrane CG Immune complex-medisted tissue injury. n Cohen S, Ward Pa, McCluskey ‘AT led. Mochaniamsofimmunopatholog, Now York, 1978, Werbel & Pack. p20-48. Copyright © 1979, Wileyiss, Inc) cexperimentales de enfermedad del suero. Ta inmunizacién de un animal como un conejo con una dosis elevada de un antigeno proteinico extrafio lleva a la formacin de anticuerpos contra el antigeno (fig. 19-4). Estos anticuerpos se unen al antigeno Gireulante y forman complejos, que inicialmente eliminan los macrétagos del higado y del bazo, A medida que se forman is y mas complejos antigeno-anticuerpo, algunos de ellos se depositan en los lechos vasculares. En estos tejidos, los com- plejos inducen una inflamacién rica en neutrofilos al activar Ja via clisica del complemento y unirse a los receptores para cl Fe del leucocito. Como los complejos se depositan, sobre todo, n arterias pequeitas, os glomérulos renales y la sinovial de las articulaciones, las manifestaciones clinicas y anatomopatolégi- ‘as més frecuentes son la vasculitis, la nefits y la artitis. Los sintomas clinicos suelen ser de corta duracién y las lesiones curan a no ser que se inyecte de nuevo el antigeno. Este tipo de enfermedad es un ejemplo de enfermedad del sueto aguda, Una enfermedad més indolente y protongada, llamada enfer- medad del suero crénica, se debe a miiliples inyecciones del sno, lo que Tleva a la formacion de complejos de menor tamafio que se depositan, sobre todo, en los rfiones, las arterias y los pulmones. Reaccién de Arthus Una forma localizada de vasculitis experimental mediada por smunocomplejos se llama reaecién de Arthus. La induce la inyeccién de un antigeno por via subcutdnea en un animal inmunizado antes 0 en un animal que ha recbido un anticuerpo «spectico frente al antigeno por via intravenosa. Los anticuerpos irculantes se unen con rapidez al antigeno inyectado y forma inmunocomplejos que se depositan en las paredes de la arterias _ENFERMEDADES CAUSADAS POR LOS LINFOCITOS T 405 ‘pequefias en el lugar de inyeccion, Este depésito da lugara una vvasculitis cuténea local, con trombosis de los vasos afectados, Jo que conduce a la necrosis tisular. La relevancia elinica de la reaccidn de Arthus es limitada; en ocasiones, un sujeto que recibe una dosis de recuerdo de una vacuna puede sufrir una inflamacién en la zona de inyeccién por una acumulacin local de inmunocomplejos, como en una reacci6n de Arthus. Patogenia de las enfermedades mediadas por inmunocomplejos La cantidad de inmunocomplejos depositados en los tefidos estd determinada por la naturaleza de los complejos y las caracteris- ticas de los vasos sanguineos. Durante las respuestas inmuni- tarias normales se producen complejos antigeno-anticuerpo, pero provocan enfermedades solo cuando se producen en can- tidades excesivas, no se eliminan lo suficiente y se depositan en los tejidos. Los complejos pequefios no se fagocitan a menudo y tienden a depositarse en los vasos mds que los complejos ‘grandes, que habitualmente eliminan los fagocitos. Los com- plejos que contienen antigenos catiénicos se unen con avidez ‘alos components de las membranas basales de carga negativa de os vasos sanguineos y de los glomérulos renales. Tales com- plejos suelen producir lesiones tisulares intensas y duraderas. Los capilares de los glomérulos renales y de la sinovial son sitios em los que se ultrafitra el plasma (para formar orina y Iquido sinovial, respectivamente) al pasar a través de mem- branas basales especializadas, y estos lugares se encuentran, centre los més frecuentes en que se depositan los inmunocom: ples. Sin embargo, los inmunocomplejos pueden depositarse cen vasos pequeiios en casi cualquier tejido. Los depésitos de anticuerpos y complemento pueden detectarse en los vasos y, sise conoce el antigeno, es posible identificar también las moléculas de antigeno en los depésitos (lig. 19-3, B). Los inmunocomplejos depositados en las paredes vas- cculares y los tefidos activan a los leucocitos y los mastocitos para que secreten citocinas y mediadores vasoactivos. Estos rmediadores pueden provocar el depésito de més inmunocom- plejos en las paredes vasculares, al aumentarla permeabilidad vascular y el flujo sanguineo. ‘Muchas enfermedades inmunitarias sistémicas de los seres ‘humanos se deben al depésito de inmunocomplejos en las vasos Sanguineos (\abla 19-3). El lupus eritematoso sistémico (LES) ‘estunaenfermedad autoinmuneen la que complejoscompuestosde antigenos nucleares y anticuerpos se depositan en los rinones, los vasos sanguincos, la piel y otros tejidos. En casi el 50% ‘de los casos de un tipo de vasculitis mediada por inmunocom- plejos que afecta a las arterias musculares de tamafio mediano, Hamada panarteritis nudosa, los complejos estén compuestos de un antigeno virico y de anticuerpos, y la enfermedad es una ‘complicaci6n tardia de lainfecci6n vitica, sobre todo del virus de lahepattisB. Este es también el mecanismo de una enfermedad llamada glomerulonetritis postestreptocdcica, que aparece en ‘easos raros después de una infecci6n estreptocécica y se debe al ‘depésito de complejos de antigenos estreptocscicos y anticuerpos ‘enlos glomérulos del rin. En algunas formas de glomerulone- frtis, no se detectan inmunocomplejos en la circulaci6n, lo que lleva al postulado de que primero se plantan los antigenos en el rifi6n y los complejos se forman all de forma local. ENFERMEDADES CAUSADAS POR LOS LINFOCITOS T Los linfocitos T darian los tejidos porque desencadenan ta in- flamacién o matan directamente a las lls diana (ig. 19-5). Las reacciones inflamatorias las desencadenan, sobre todo, los ‘406 captula 19 Trastrnos por hipersensibiias TABLA 19-3 _Ejomplas de enfermedades humanas m Enlemedad ‘Agen inplcado Manlestciones clinic ptolapicas Lupus ertenaiososmumico "AON, nleopratnas, Ove Not, ts, vasculis Pans dos Vascults ‘Glomeruloatiispostesvepncbcica Nef Enfermedad del sro Varia prtinas linfocitos T CD4* de los subgrupos Ty] y Ty17, que secretan ct tocinas que reclutan y activan leucocitos. En algunos trastornos ‘mediados por el linfocto T, los CTL CD8* matan a las lula del anfittién, Los linfocitos T que causan lesiones tisulares pueden ser autorreactivos o ser espectlicos frente a amtigenos protefnicos extraios presentes en las células o tejidos 0 unidosa ellos. La le sin tisular mediada por el linfocito T también puede acompaftar a respuesias inmunitarias protectoras intensas frente a microbi persistentes, especialmente frente a microbios intracelulares que se resisten a ser erradicados por fagocitos y anticuerpos. 1a pantcipacién de los infocitos T en la produccién de enfer- :medades inmunitarias particulares se sospecha en gran parte por Ja demostracién de linfocitos T en las lesiones y la deteccion de concentraciones aumentadas de citocinas en a sangre o los teji- «dos que pueden derivar de los linfocitos‘. Los modelos animales hhan sido muy titiles para adarar la patogenia de estos trastornos. Enfermedades causadas por la inflamacién mediada por citocinas. En la inflamacion inmunitaria, los Tinfocitos Ty y Ty17 sccretan citocinas que reclutan y activan a lo leucoctas. La @ Inllamacin mediada por ctocinas antigeno ‘T¢| fiuar 'C afocit cost oaisiaio) "Tejido normal (© “Groce necaa por ttooT FIGURA 19-5 Mecanismo: ‘ois vascults,nets| 1-17, productda por los linfocitos Ty17, promueve el recluta- miento de neutréfilos; el interfer6n- (IFN-y), producido por Jos linfocitos Ty]. activa los macrotagos: y el lactor de necrosis tumoral (TNF) y las quimiocinas, producidos por los infocitos Ty otras células, participan en el reclutamiento y activacion cde muchos tipos de leucacitos. Aunque ponemos de relieve a los linfocitos Tl y T17 como fuentes de estas citocinas, ‘muchas otras células pueden producir las mismas citocinas ‘en ls lesiones. Por ejemplo, en algunos modelos animales de inflamacion cutanea crénica, la fuente de la IL-17 al principio de la enfermedad parecen ser los linfocitos T 8. a lesi6n tisular se debe a los productos de los neutréfilos y macréfagos reclutados y activados, como las enzimas liso- sémicas, las especies reactivas del oxigeno, el 6 ‘itocinas proinflamatorias (y. capitulo 10). Las células endo- teliales vasculares en las lesiones pueden expresar cantidades altas de proteinas de superficie reguladas por citocinas como ‘moléculas de adhesin y moléculas de la clase Tr del MHC. La inflamacién asociada alas enfermedades mediadas por el lin- fodio T suelen ser crénicas, pero pueden superponerse brotes de inflamacién aguda a un fondo de inflamacién erénica. La hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) es un ejemplo de ->o oO ‘modiadas por ol linfocito . A. Enos scones inflametarias medieds por ctocnas, los infoctos T CDM ya veces ls lnfocstos CDS" responden a los antigenostislaressecretanco ctocins que estimulaniailamaconyactvan ls fegoctos, lo que conduce 2 [lesion tsular APC, cule presentadors de eniigenos. B.En algunas enfermedades, ls CTL COB matan tirectamenta a las cluas sure. sun det (© Bhevier,Fotocopir ENFERMEDADES CAUSADAS PORLOS LINFOCITOS T 407 TABLA19-4. Enfermedades m 8 por el linfocito T Externe specified de lot locos T ptogénices Principales mecenismos de esis ‘rset ‘aauera? Tnlamacon medias por ciocas Ty yTyi7 {Protinespropias crainados? {Pape a anicuerpossmunacompleos? Eselrois mito ‘Anigoospretiicos dea mina (po). protuinaBisicaInamacionmodiada por etocinas Tl y Ti deleting). Destuceign de a misinapormacrilgosaevados Diabetes melts de po 1 ‘Anigenos de ctuas dist pancradtco insuina, _Inamaciénmedada por elintocto T ‘seo gtimic deseatboriass, ora) Destuccin d clas de sists por TL. Enfrmededintanstoiimesinal Bacteria entries Inflsmacion medias por ctocins Ty yTut? ‘Aigenos propos? Pris ‘Aniaeoscutineos eesconoidos Inflamacin media or ctocns derivado nfoetosT ‘Se numeran spas de enfermedades harans medias pr infocios. En muchos casos, specifica de foe infos T ydefasmecanismas desi iar inferen nunc dea sn con modeas nals experiments de as enfernecaes Las focones de snot yyy shan infrd de mates, ‘wpermones ya pesona de cucnas expecta de subuns en ks eines hun {is ensayesclnces en marcha qu abrean ests ccs porn prapacioar nur infemecn ste ls contibaares das acinasaditeentes nferedaes 5 Las cca pudenprodsias elas ctrees al infects TCO tales reacciones inflamatorias y se describiré més adelamte. Las reacciones inflamatorias erdnicas producen a menudo fibrosis como resultado de la secrecién de citocinas y factores de crecimiento por los macréfagos y los linfocitos T, ‘Muchas enfermedades autoinmunes especificas de érganos se deben a la interaccidn de linfocitos autorreactivos T con ‘antigenos propios, lo que conduce a la liberacién de citocinas yalla inflamacién. Se cree que este es el principal mecanismo que subyace a la artrtis reumatoide (AR), la esclerosis mii tiple, la diabetes del tipo 1, la psoriasis y otras enfermedades autoinmunes (tabla 19-4), Algunas de ellas se describiran com mis detalle al final del capitulo. Las reacciones del linfocito T especificas contra tos mi- crobios y otros antigenos extraiios pueden conducir también a 1a inflamacién y la lesin tisular, Las bacterias intracclulares, como Mycobacterium tuberculosis, nducen fuertes respuestas de linfocitos T y macrétagos que dan lugar a una inflamacién granulomatosa y a una fibrosis (deserito mas adelante); la inflamacién y la fibrosis pueden provocar una destruccién tisular extensa y una alteraci6n funcional, en este caso en los pulmones. La tuberculosis es un buen ejemplo de una enfermedad infecciosa en la que la lesi6n tisular se debe, sobre todo, ala respuesta inmunitaria del anfitridn (v. capitulo 16), Varias enfermedades cutdneas debidas a la exposici6n t6pica a sustancias quimicas y antigenos ambientales, llamada sen- idad por contacto, se deben a reacciones inflamatorias, probablemente desencadenadas por neoantigenos formados por la unién de sustancias quimicas a proteinas propias. Tan- to los linfocitos T CD4* como los CD8* pueden ser fuente de citocinas en las reacciones de sensibilidad por contacto. Ejemplos de sensibilidad por contacto son las erupciones indu- cidas por el veneno de la hiedra venenosa y el roble venenoso (en las que los linfocitos T reaccionan contra proteinas propias que son modificadas por sustancias quimicas producidas por Jas plantas que contienen urusiol) y los exantemas inducidos por el contacto con metales (niquel y berilio) y diversas sus- {ancias quimicas, como el tiuram, que se utiliza en la fabrics iGn de los guantes de Iétex. Algunas de estas reacciones se cronifican y se denominan eecema. Se cree que las respuestas de los linfocitos T contra las bacterias intestinales subyacen a algunas formas de enfermedad inflamatoria intestinal La clésica reaccién inflamatoria mediada por el linfocito Tse llama hipersensibilidad de tipo retardado y se des- cribiré a continuacion. Hipersonsibilidad de tipo retardado La hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) es una reaccién inflamatoria perjudicial mediada por citocinas debida a la activacién de los linfocitos T, particularmente de los linfocitos TCD4*, La reaccién se llama tardia porque suele aparecer 24- 48 h después de la exposicién al antigeno, al contrario de las, reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgicas), que se desarrollan en minutos (lo que se describiré en el capitulo 20). En el modelo animal cldsico de HTR, a una cobaya se la sensibiliza, en. primer lugar, mediante la administracion de ‘un antigeno protefnico en un adyuvante: este paso se llama izacién. Alrededor de 2 semanas después se administra al animal por via subcutanea el mismo antfgeno y se analiza la reaccién consiguiente; esta fase se llama de provocacién, Los seres humanos pueden sensibilizarse mediante estas reacciones de HTR por una infeccién microbiana, por una izacion por contacto a sustancias quimicas y antigenos ambientales 0 por una inyeccién intradérmica 0 subcuténea de antigenos proteinicos (fig. 19-6). La exposicién posterior al mismo antigeno (Ilamada provocacién) desencadena la reaccidn, Por ejemplo, el derivado proteinico puriticado (PPD), un antigeno proteinico de Mycobacterium tuberculosis, desencadena una reaccién de HTR, Hamada la reacci6n de la tuberculina, cuando se inyecta a sujetos que se han expuesto ‘aM. tuberculosis. Una respuesta cuténea positivaa a tuberculina se usa ampliamente como un indicador clinico de la presencia de una infecci6n tuberculosa previa 0 activa. a respuesta de HTR caracteristica evoluciona durante 24 a 48 h. Alrededor de 4 h después de la inyeccién del antigeno en tun individuo sensibilizado, se acumulan neutréilos alrededor de las vénulas poscapilares en el lugar de inyeccién. Al cabo de unas 12 h, el lugar de inyeccién lo infiltran linfocitos T y monocitos, sanguineos, también organizados en una distibucion perivenu- lar (ig. 19-7). Las oélulas endoteliales que recubren estas vénulas aumentan de tamafio, muestran un aumento de orgénulos Diosintéticos y se hacen permeables a las macromoléculas plas- mticas. FI fbrindgeno se escapa de los vasos sanguineos hacia los tejidos que los rodean, donde se convierte en fibrina. El depésito de fibrina, cl edema y la acumulacién de linfocitos T y ‘monocitos dentro del espacio del tejido extravascular que hay alrededor del lugar de inyeccién hace que el tefido se vuelva tumefacto y adquiera firmeza (se indure). La induracién, una caracteristica diagndstica de la HTR, es detectable al cabo de ‘408 captula 19 Trastrnes por hipersensibias Infecei6n Sensibilizacién: infeccién aclorto ceo vacunacién — Aa iycain —— nee, Provocacién de antigeno FIGURA 19-6 Reaccién de hipersensibilidad de tipo retardado. Lainfecion ole inmunizacion(ecunscion) sensibiizan a un sujet la pos terior powocacin con un antigeno precedente del mixoo;genismointeccoso

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