Journal Reading

POLYCYSTIC OVARY SYNDROME: ETIOLOGY, CURRENT

MANAGEMENT, AND FUTURE THERAPEUTICS

Oleh :

Dicky Tama Jaya Pasa 21360242

Pembimbing :

dr. Fonda Octarianingsih Shariff, Sp.OG., M.Kes

KEPANITRAAN KLINIK ILMU OBSTETRIK DAN GENIKOLOGI

RUMAH SAKIT PERTAMINA BINTANG AMIN FAKULTAS
KEDOKTERAN UMUM UNIVERSITAS MALAHAYATI
2023
 Journal of
Clinical Medicine
Review
Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Current Management,
and Future Therapeutics
Samradhi Singh 1 , Namrata Pal 1 , Swasti Shubham 1 , Devojit Kumar Sarma 1 , Vinod Verma 2 ,
Francesco Marotta 3, * and Manoj Kumar 1, *
Citation: Singh, S.; Pal, N.; Shubham,
S.; Sarma, D.K.; Verma, V.; Marotta, F.;
Kumar, M. Polycystic Ovary
Syndrome: Etiology, Current
Management, and Future
Therapeutics. J. Clin. Med. 2023, 12,
1454. https://doi.org/10.3390/
jcm12041454
Academic Editor: Alberto Revelli
Received: 31 December 2022
Revised: 27 January 2023
Accepted: 8 February 2023
Published: 11 February 2023
Copyright: © 2023 by the authors.
Licensee MDPI, Basel, Switzerland.
This article is an open access article
distributed under the terms and
conditions of the Creative Commons
Attribution (CC BY) license (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454. https://doi.org/10.3390/jcm12041454
1 ICMR—National Institute for Research in Environmental Health, Bhopal Bypass Road, Bhopal 462030, India
2 Stem Cell Research Centre, Department of Hematology, Sanjay Gandhi Post-Graduate Institute of
MedicalSciences, Lucknow 226014, India
3 ReGenera R&D International for Aging Intervention, 20144 Milano, Lombardia, Italy
* Correspondence: fmarchimede@libero.it (F.M.); manoj15ndri@gmail.com (M.K.)
Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a complex endocrine and metabolic disorder, typically
characterized by anovulation, infertility, obesity, insulin resistance, and polycystic ovaries. Lifestyle
or diet, environmental pollutants, genetics, gut dysbiosis, neuroendocrine alterations, and obesity are
among the risk factors that predispose females to PCOS. These factors might contribute to upsurging
metabolic syndrome by causing hyperinsulinemia, oxidative stress, hyperandrogenism, impaired
folliculogenesis, and irregular menstrual cycles. Dysbiosis of gut microbiota may play a pathogenic
role in the development of PCOS. The restoration of gut microbiota by probiotics, prebiotics, or a fecal
microbiota transplant (FMT) might serve as an innovative, efficient, and noninvasive way to prevent
and mitigate PCOS. This review deliberates on the variety of risk factors potentially involved in the
etiology, prevalence, and modulation of PCOS, in addition to plausible therapeutic interventions,
including miRNA therapy and the eubiosis of gut microbiota, that may help treat and manage PCOS.
Keywords: PCOS; gut microbiome; probiotics; FMT; gut dysbiosis; hyperinsulinemia; hyperandrogenism;
metabolic disorders; miRNA therapy
1. Introduction
One of the most prevalent endocrine system conditions affecting women of reproduc-
tive age is polycystic ovary syndrome (PCOS), also known as hyperandrogenic anovulation
(HA) or Stein–Leventhal syndrome [1]. This chronic and heterogeneous disorder manifests
itself as menstrual dysfunction, infertility, hirsutism, acne, and obesity [2]. It describes
a condition where at least one ovary has an ovarian volume greater than 10 mL and at
least one ovary has an estimated ten small cysts, with diameters ranging from 2 to 9 mm,
develop [3]. It is usually only diagnosed when complications develop that significantly
reduce a patient’s quality of life (e.g., hair loss, alopecia, acne, and infertility-related prob-
lems) [4]. According to a systematic screening of women using the National Institutes of
Health (NIH) diagnostic standards, 4–10% of reproductive-age women are predicted to
have PCOS worldwide [1]. The World Health Organization (WHO) estimates that in 2012
PCOS affected 116 million women (3.4%) globally [5]. This high frequency, as well as its
link with ovulation and menstruation abnormalities, infertility, hair loss, and metabolic
issues, underscores PCOS’s significant financial burden [2,6]. Although PCOS can occur
at any age, beginning with menarche, the majority of instances are identified between the
ages of 20 and 30 [7]. PCOS affects 1.55 million women of reproductive age worldwide,
resulting in 0.43 million disability-adjusted life years (DALYs). The age-standardized in-
cidence rate of PCOS in women of reproductive age was 82.44 per 100,000 in 2017, 1.45%
higher than in 2007 [8]. Recent research reveals that PCOS is a lifelong syndrome that
first manifests during pregnancy, although it was traditionally thought to be a disorder
that only affected adult women [9]. While the exact cause of this multifactorial disorder
https://www.mdpi.com/journal/jcm
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 2 of 24

is unknown, a combination of inherited and environmental factors is thought to play a

primary role. The pathophysiology of PCOS is chiefly concerned with hormonal imbalance,
chronic low-grade inflammation, insulin resistance, and hyperandrogenism, which impair
folliculogenesis and increase the risk of related comorbidities, such as endometrial cancer
and type II diabetes. According to international recommendations, the three main factors
used to diagnose PCOS are hyperandrogenism, ovarian morphology, and anovulation [10].
A range of environmental factors, including geography, diet and nutrition, socioeconomic
status, and environmental pollutants, are possibly contributing to the development, oc-
currence, and management of PCOS [11]. In recent years, the link between PCOS and the
microbiome has been established, and it is believed to have contributed to the establishment
of the syndrome. Dysbiosis of the gut microbial community, caused by environmental
risk factors, might be a potential pathogenic factor in the development and progression
of PCOS. Different pathogenic aspects of PCOS are caused by different microbiota, and
essential routes linking their involvement in the onset of various clinical manifestations of
PCOS bring up new therapy options for the condition [12]. Prebiotics, probiotics, synbiotics,
and fecal microbiota transplants (FMTs) help manage the variety of phenotypes associated
with PCOS by boosting eubiosis and reducing the impact of altered microbial profiles.
Microbiota-mediated therapies might improve the metabolic, inflammatory, and hormonal
characteristics of PCOS women.
This review summarizes the risk factors that may contribute to the development,
prevalence, and modulation of PCOS, as well as its possible treatment approaches, including
IL-22 and miRNA therapy. Additionally, we discuss the importance of gut dysbiosis in the
pathogenesis of PCOS and evaluate several microbiota-focused intervention options that
could help manage the disorder.

2. Phenotypes of PCOS
Four phenotypes have been identified by the medical community that can be regarded
as variants of PCOS based on the three key parameters of PCOS, which are anovulation,
hyperandrogenism, and polycystic ovaries (Table 1) [13]. The four phenotypes consistently
range from the most severe (phenotype A) to the least severe (phenotype D) along an axis
of metabolic and ovarian dysfunction [1].

Table 1. Four major clinical phenotypes of PCOS.

Feature Phenotype A Phenotype B Phenotype C Phenotype D

Biochemical/clinical
+ + + −
hyperandrogenism
Chronic anovulation + + − +
Polycystic ovaries + − + +

3. Disease Pathophysiology
Across the globe, PCOS affects between 8% and 20% of women of reproductive age
annually, according to the diagnostic criteria [14].The pathophysiology of this condition
is influenced by alterations in steroidogenesis, ovarian folliculogenesis, neuroendocrine
function, metabolism, insulin production, insulin sensitivity, adipose cell activity, inflam-
matory factors, and sympathetic nerve function [15]. According to Barre et al., the high
consumption of carbohydrates, hyperinsulinemia, hyperandrogenemia, and persistent
low-grade inflammation are the four key contributors to pathophysiological alterations in
PCOS [16]. (Figure 1).
J. Clin.
J. Clin. Med.
Med. 2023, 12, x1454
2023, 12, FOR PEER REVIEW 33 of
of 24
24

Figure 1. This schematic illustration shows the proposed pathophysiology and features of PCOS.
Figure 1. This schematic illustration shows the proposed pathophysiology and features of PCOS.
The risk factors like environmental toxins, genetics, gut dysbiosis, and diet responsible for the
The risk factors like environmental toxins, genetics, gut dysbiosis, and diet responsible for the
pathophysiology of the PCOS and subsequent development of clinical, reproductive and meta-
pathophysiology
bolic of thepatients.
features in PCOS PCOS and subsequent
LH: luteinizingdevelopment of clinical,
hormone; FSH: Follicle reproductive and metabolic
stimulating hormone;
features in PCOS patients. LH: luteinizing
SHBG: Sex hormone binding globulin. hormone; FSH: Follicle stimulating hormone; SHBG: Sex
hormone binding globulin.
3.1. Hyperandrogenism
3.1. Hyperandrogenism
The
The biochemical
biochemical hallmark
hallmark of of PCOS
PCOS is is hyperandrogenemia,
hyperandrogenemia, which which manifests
manifests clinically
clinically
as hirsutism, acne,
as hirsutism, acne, and alopecia. High
and alopecia. High levels
levels ofof androgens
androgens are are observed
observed in in 75–90%
75–90% of of
PCOS
PCOS patients
patientswith witholigomenorrhea,
oligomenorrhea,and and their concentrations
their concentrations frequently
frequently increase
increasewithwith
the
severity of the
the severity ofphenotype.
the phenotype. Excessive androgen
Excessive synthesis
androgen by the by
synthesis ovaries as well as
the ovaries as well
the ad- as
renals contributes to hyperandrogenism [17]. Increased levels
the adrenals contributes to hyperandrogenism [17]. Increased levels of free (unbound) of free (unbound) testos-
terone, a major
testosterone, hormone
a major contributing
hormone to thetopathogenesis
contributing the pathogenesis of PCOS, are indicative
of PCOS, are indicativeof hy-of
perandrogenism.
hyperandrogenism. Abnormal
Abnormal ovarian
ovarianor adrenal
or adrenal function
function leadsleadsto the overproduction
to the overproduction of
androgens.
of androgens. In PCOS,
In PCOS, impaired
impaired folliculogenesis
folliculogenesis is the
is initial effect
the initial of excess
effect androgens
of excess androgens dis-
rupting normal androgen synthesis. At the early gonadotropin
disrupting normal androgen synthesis. At the early gonadotropin stage, excess androgens stage, excess androgens
encourage
encourage the the growth
growthof ofprimordial
primordialfollicles
folliclesand anda arise inin
rise thetheantral
antralfollicles [18].
follicles TheThe
[18]. re-
lease of gonadotropin hormones from the pituitary is triggered
release of gonadotropin hormones from the pituitary is triggered by GnRH production by GnRH production from
the
from hypothalamus.
the hypothalamus. To increase androgen
To increase androgensynthesis in ovarian
synthesis thecatheca
in ovarian cells,cells,
luteinizing hor-
luteinizing
mone
hormone (LH) (LH)activates
activatesthetheLHLH receptor.
receptor.AtAtthe thesame
sametime,time, follicle-stimulating
follicle-stimulating hormone
(FSH) activates
activates the theFSHFSHreceptor
receptorininovarian
ovarian granulosa
granulosa cells to to
cells convert
convertandrogens
androgens intointo
es-
trogens, which stimulate follicle growth. The dysregulation of the
estrogens, which stimulate follicle growth. The dysregulation of the neuroendocrine system neuroendocrine system
is thought
thoughttotocausecause anan imbalance
imbalance in hypothalamic–pituitary–ovarian
in the the hypothalamic–pituitary–ovarian (HPO)(HPO) axis,
axis, which
which then to
then leads leads to an excess
an excess of gonadotropin.
of gonadotropin. The The
rise rise in GnRH
in GnRH promotes
promotes thethe production
production of
of
LHLH over
over FSH, FSH, resulting
resulting in ainsubstantial
a substantial hormonal
hormonal surge surge
in thein LH:FSH
the LH:FSH ratioratio in PCOS
in PCOS [19].
[19].
ThecaTheca
cells cells
in the inovaries
the ovaries undergo
undergo hyperplasia
hyperplasia as a as a result
result of increased
of increased LH LH stimula-
stimulation,
tion, which
which also causes
also causes a build-up
a build-up of follicular
of follicular fluid
fluid that that cystic
forms formsstructures
cystic structures
along the along the
ovary’s
ovary’s periphery, giving it the appearance of a string of pearls. This is because many
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 4 of 24

periphery, giving it the appearance of a string of pearls. This is because many follicles in
the theca cells of the ovaries become arrested, mostly in the preantral and antral stages.
Due to a rise in follicles and the expression of essential enzymes involved in androgen
synthesis, an excessive amount of androgens are produced [20].
An altered cortisol metabolism is another proposed mechanism that contributes to ex-
cess androgens in PCOS patients. The enhanced inactivation of cortisol by 5alpha-reductase
(5alpha-R), or the impaired reactivation of cortisol from cortisone by 11 beta-hydroxysteroid
dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1), may cause increased peripheral cortisol metabolism,
which results in less negative feedback suppression of adrenocorticotropic hormone (ACTH)
secretion while maintaining normal plasma cortisol concentrations at the expense of excess
androgens [21]. Various genetic factors are associated with abnormal steroidogenesis. CYP
genes involved in steroidogenesis play an important role in androgen production and are
considered key players in hyperandrogenism in PCOS [20].

3.2. Hyperinsulinemia
Insulin is the main hormone in charge of both lipogenesis and glucose homeostasis.
Insulin serves as a mitogenic hormone in addition to having an impact on the metabolism
of carbohydrates, fats, and proteins. Insulin receptors, which are present in many tissues
of the HPO axis, mediate the activities of insulin. Insulin potentiates the corresponding
trophic hormones in steroidogenic tissues, such as the ovary and the adrenal cortex, to
encourage steroidogenesis [14]. As insulin directly mimics the action of LH and indirectly
raises GnRH, hyperinsulinemia is the primary cause of excessive androgen production. Sex
hormone binding globulin (SHBG), a key circulatory protein that regulates testosterone
levels, is decreased by insulin. Therefore, lower SHBG levels would lead to higher levels of
free androgens, which cause clinical symptoms of PCOS, such as hirsutism, alopecia, and
acne [18]. Numerous studies have shown that lowering insulin resistance will ultimately
result in reduced androgens and an improvement in the disease condition [22–24].

4. Causes and Risk Factors

It is difficult to identify the causative factors of this multifactorial condition due to
its complex interlinked pathophysiology. The origin, prevalence, and modulation of the
PCOS phenotype may be affected by environmental pollutants, diet and lifestyle choices,
genetic factors, obesity, and gut dysbiosis. These factors might lead to the cause of excessive
androgen secretion from the ovaries, the onset of insulin resistance, partial folliculogenesis
arrest, and the chronic low-grade release of inflammatory mediators from white blood cells,
upsurging metabolic syndrome.

4.1. Etiological Role of Environmental Pollutants

Various studies have shown that environmental pollutants, such as heavy metals, insec-
ticides, and endocrine-disrupting chemicals (EDCs), significantly affect human health and
reproduction. Indeed, there is mounting evidence that environmental pollutants contribute
to the development of PCOS. Takeuchi and Kandaraki et al. discovered that serum BPA
levels in hyperandrogenic women with PCOS were greater than in non-hyperandrogenic
women with PCOS and healthy controls [25,26]. A separate study found that increases in
blood BPA levels were positively associated with serum testosterone levels in PCOS women
versus healthy women [27]. To ascertain the relationship between various environmental
pollutants and PCOS, Vagi et al. carried out a case–control study that reported higher serum
levels of perfluorooctanoate and perfluorooctane sulfonate in women with PCOS [28]. A
negative association between phthalate body burden and PCOS was also noted by the
group. To be more precise, mono benzyl phthalate (mBzP) urine concentrations were lower
in PCOS-afflicted women [28], indicating an impaired xenobiotic metabolism. Previously,
it was thought that EDCs, including BPA and phthalates, mostly affected thyroid, estrogen,
progesterone, and androgen receptors in the nuclear hormone system; however, subsequent
research has revealed that, in addition to other reproductive routes, EDCs can influence
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 5 of 24

nonnuclear hormone receptors, orphan receptors, and receptors for neurotransmitters,

as well as being able to directly change steroidogenesis and hormonal metabolism [29].
EDCs are a group of ubiquitous contaminants that have been well-researched as potential
environmental contributors to the pathophysiology of PCOS. This disorder is linked to
higher levels of oxidative stress and inflammation, which contribute to insulin resistance,
obesity, and infertility; all these dysfunctions can be connected with EDC exposure, either
directly or indirectly. Additionally, PCOS has neurotransmitter profile alterations similar
to those seen in animals exposed to EDCs [30]. Endocrine disruptors are implicated in
the induction of metabolic and reproductive abnormalities that resemble PCOS symptoms
in vitro and animal investigations [31]. It is conceivable that developmental exposure to
particular EDCs could alter metabolic, reproductive, and neuroendocrine regulation per-
manently in ways that favor PCOS development in people who are genetically predisposed
to it, or that it could hasten and/or exacerbate the syndrome’s natural course throughout
life cycle exposure [31]. EDCs may also result in epigenetic alterations in the DNA of
the female reproductive system that may affect subsequent generations and result in the
transmission of potential PCOS traits [32]. Overall, EDCs can interfere with the regulation
of hypothalamic–gonadal hormones, as well as local paracrine and autocrine systems,
which can eventually result in PCOS pathogenesis.
Numerous studies have found a positive correlation between PCOS incidence, smok-
ing, and exposure to cigarette smoke [33–35]. Smoking was found to be associated with ovu-
latory dysfunction in a dose-dependent manner in a study that included oligo-anovulatory
women with PCOS, women with normal anovulation in PCOS, and healthy controls [33].
An inflammatory condition characterized by an increase in mononuclear cells, mitochon-
drial dysfunction, a reduction in GSH (glutathione) as well as oxygen uptake, and an
oxidative state with decreased antioxidant levels are all well-associated with PCOS and
smoking [34]. These inflammatory stimuli can, in turn, alter the enzymes and cause
steroidogenesis in theca cells. Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) produced from
cigarette smoke, burnt coal, gas, wood, garbage, and meat cooked at high temperatures
constitute a major part of the air pollutants that are positively correlated with the risk
of developing PCOS [35]. Air pollutants, such as nitrogen oxides, sulfur dioxide, PAHs,
and particulate matter (PM) 2.5, may increase inflammatory mediators in exposed women
and alter normal steroidogenesis, which may contribute to the development of PCOS.
Results from a population-based cohort study conducted in Taiwan showed that increased
exposure to fine air pollutant particles and pollutant gases, namely SO2 , NO, NO2 , NOx,
and PM2.5 , was associated with increased PCOS risk [36]. A connection between PCOS
and environmental pollutants is also supported by animal models. According to recent
research, the direct exposure of pregnant rats to either fungicide vinclozolin or insecticide
DDT was associated with the development of ovarian abnormalities consistent with PCOS
in three subsequent generations via epigenetic processes [37,38].

4.2. Role of Diet and Lifestyle

Lifestyle changes are the primary line of treatment for women with PCOS, but they are
not an alternative to pharmacological treatments. Regular physical exercise, maintaining
a healthy body weight, adhering to healthy dietary habits, and abstaining from tobacco
use are all important in the prevention and treatment of metabolic diseases, and are
recommended in clinical guidelines for a variety of ailments.
High-calorie diets and sedentary lifestyles might be possible causes of exacerbating
PCOS. High-sugar diets may contribute to PCOS by altering gut flora, inducing chronic in-
flammation, increasing insulin resistance, and increasing androgen production. Obesity and
weight gain worsen defining features of this syndrome. In comparison to high-glycemic-
index (HGI) meals, low-GI (LGI) diets reduced fasting insulin, total and LDL-C, TGs, waist
circumference, and total testosterone without altering fasting glucose, HDL-C, weight,
or the free androgen index in PCOS patients. Additionally, the addition of an LGI diet,
exercise, and/or omega-3 supplementation boosted HDL, SHBG synthesis, and body fat
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 6 of 24

reduction [39,40]. Gonzales et al. reported that saturated fat ingestion promotes LPS-
mediated inflammation and insulin resistance by enhancing the circulation of TNF-α and
peripheral leukocytic suppressor of cytokine-3 (SOCS-3) expression in PCOS [41]. As a
result, removing saturated fats from these patients’ diets is critical. In rats, dietary α-
linolenic-acid-rich flaxseed oil ameliorated PCOS via the sex steroid hormone–microbiota–
inflammation axis, although other sources of α-linolenic acid are likely to generate an
equivalent effect [42]. Based on epidemiological evidence and, more recently, confirmed
via genetic investigations, obesity and PCOS are closely related [43]. PCOS is aggravated
by obesity, primarily through worsening insulin resistance (IR). Obesity has been linked to
PCOS development due to aberrant activity of the HPO axis. Obesity is associated with
hyperinsulinemia, which worsens PCOS patients’ glucose intolerance and lipid profile.
By stimulating LH, obesity increases androgen production, which in turn causes hyper-
androgenism [44]. Fermentable fiber offers metabolic benefits for the gut flora, resulting
in the release of SCFAs [45]. Low-GI diets may alter appetite-regulating hormones, such
as ghrelin and glucagon [46,47]. In women with PCOS, low-GI meals lowered ghrelin
while increasing glucagon [47]. High fructose consumption (HFC) exacerbated endocrine
but not metabolic alterations in PCOS, implying that HFC may worsen endocrine-related
phenotypes in PCOS [48]. A meta-analysis and systematic review concluded that an LGI
diet is an effective, acceptable, and safe intervention for IR relief, and that professional
dietary counselling should be provided to all PCOS patients [49,50]. Another low-GI diet
adjustment appears to be a ketogenic diet (KD), which restricts total carbohydrate con-
sumption in favor of plant-based fat. In obese women with PCOS and liver dysfunction, a
KD improves the menstrual cycle, lowers blood glucose and body weight, improves liver
function, and treats fatty liver [51]. Paoli et al. discovered even more intriguing results
after utilizing KDs for 12 weeks in women with PCOS [52]. Anthropometric and body com-
position measures demonstrated a considerable decrease in body weight, BMI, and fat-free
body mass. There was a considerable decrease in glucose and insulin blood levels, as well
as a significant improvement in HOMA-IR scores. TGs, total cholesterol, and LDL levels all
decreased significantly, while HDL levels increased. In addition, estradiol, progesterone,
and SHBG levels increased, while the LH/FSH ratio, LH total as well as free testosterone,
and DHEAS blood levels decreased dramatically [52]. Therefore, a KD may yield even
better benefits than a diet with an LGI in PCOS patients who have severe obesity and/or
obesity coupled with full-blown metabolic syndrome; however, a general conclusion may
be drawn that, by adhering to the fundamentals of a healthy diet, physiological homeostasis
can be regulated and faster disease recovery can be accomplished. Women with PCOS who
lose excess weight through alterations in their lifestyles experience regulated menstruation
and improved reproductive outcomes [53]. Physical exercise in the management of PCOS
is becoming more recognized and accepted among patients as well as professionals in
the health sector [54]. By optimizing glucose transport and metabolism, physical exercise
enhances the effects of insulin sensitivity. Improvements in health outcomes are more
reliant on exercise intensity than dose, according to a recent meta-analysis. The analyses’
findings show that exercise is beneficial and suggest that vigorous exercise may have the
biggest effects on body composition, insulin resistance, and cardiorespiratory fitness [55].
Women with PCOS should engage in vigorous aerobic exercise and resistance training to
improve their insulin sensitivity and androgen levels [54].

4.3. Role of Genes and Genetics

PCOS is a polygenic and multifaceted disorder, and it has been shown that certain
genes, gene–gene interactions, or interactions between genes and the environment might
affect a person’s propensity to develop PCOS [56]. Several genetic studies have revealed that
several potential genes with single-nucleotide polymorphisms or mutations are connected
to a variety of PCOS symptoms. PCOS is linked to all genes and mutations that directly
or indirectly impact the ovaries [57]. The pathophysiology of PCOS is most frequently
mediated by genes encoding signaling elements related to steroidogenesis, steroid hormone
 that several potential genes with single-nucleotide polymorphisms or mutations are con-
nected to a variety of PCOS symptoms. PCOS is linked to all genes and mutations that
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 directly or indirectly impact the ovaries [57]. The pathophysiology of PCOS is most7 of 24
fre-
quently mediated by genes encoding signaling elements related to steroidogenesis, ster-
oid hormone action, gonadotrophin action and control, insulin action and secretion, en-
ergy metabolism,
action, and action
gonadotrophin chronic andinflammation
control, insulin(Figure
action2)and
[57,58]. Finding
secretion, significant
energy gene
metabolism,
variants
and thatinflammation
chronic may alter a gene’s expression
(Figure or Finding
2) [57,58]. subsequent protein gene
significant function is necessary
variants that may to
delineate
alter the expression
a gene’s genetic architecture
or subsequent of this complex
protein disorder.
function The identification
is necessary of genetic
to delineate the
architecture
markers may ofenhance
this complex disorder. The
the diagnosis identification
of this syndrome,ofenabling
genetic markers may enhance
early intervention in the
co-
diagnosis
morbiditiesof that
this syndrome,
are relatedenabling early intervention
to the syndrome as well asinitsco-morbidities
phenotypes andthatmore
are related to
tailored
the syndrome
treatments. as well as its phenotypes and more tailored treatments.

Figure 2. Summary of the genes involved in the pathophysiology of PCOS. CYP: cytochrome family
Figure 2. Summary of the genes involved in the pathophysiology of PCOS. CYP: cytochrome family
p450; IRS: insulin receptor substrate; INS: insulin gene; INSR: insulin receptor; AR: androgen recep-
p450; IRS:SHBG:
tor gene; insulin sex
receptor substrate;
hormone bindingINS:globulin;
insulin gene;
FSHR:INSR: insulin receptor;hormone
follicle-stimulating AR: androgen receptor
receptor; LH:
gene; SHBG: sex hormone binding globulin; FSHR: follicle-stimulating hormone receptor;
lutein hormone; AMH: anti-Mullerian hormone; FTO: fat mass obesity; PAI-1: plasminogen activa- LH: lutein
hormone; AMH:
tor inhibitor 1; andanti-Mullerian hormone; FTO: fat mass obesity; PAI-1: plasminogen activator
CAPN10: caplain-10.
inhibitor 1; and CAPN10: caplain-10.
4.4. Gut Microbiota Dysbiosis: Critical Correlation
4.4. Gut Microbiota Dysbiosis: Critical Correlation
The gut microbiome is made up of approximately 10 13 to 1014 microorganisms that
The gut microbiome is made up of approximately 1013 to 1014 microorganisms that
collectively have almost 200 times more genes than the human genome, making it an “or-
collectively have almost 200 times more genes than the human genome, making it an
gan” on its own [59]. Gut dysbiosis appears to be the root of the inflammation and altera-
“organ” on its own [59]. Gut dysbiosis appears to be the root of the inflammation and
tion of gut permeability, which can then affect a host’s health. Under physiological condi-
alteration of gut permeability, which can then affect a host’s health. Under physiological
tions, a delicate
conditions, balance
a delicate exists
balance between
exists thethe
between gutgut
microbiota
microbiotaand
andthe
thehost
hostthat
that influences
influences
physiology,metabolism,
physiology, metabolism,nutrition,
nutrition,and
and immune
immune function,
function, in addition
in addition to playing
to playing a signif-
a significant
role in the prevention of various diseases. Between healthy adults there are substantial
variances in microbiome composition, and these variations may contribute to susceptibility
to certain diseases.
Numerous studies in recent years have examined the connection between PCOS and
alterations in the gut microbiota [60–62]. These investigations revealed a significant differ-
ence in the composition of the gut microbiome between healthy controls and PCOS patients.
Studies indicate that the diversity and structure of the gut microbiota in PCOS-affected
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 8 of 24

women may be impacted by insulin resistance, sex hormone levels, and obesity [53]. Gut
microbiota and their metabolites share a close association with PCOS. Significant differ-
ences between PCOS and the control group were found in the number of species and
metabolites produced, mostly indicated by a decline in microbial diversity, which was
characterized by a decrease in beneficial bacteria (Lactobacilli and Bifidobacteria) and
an increase in pathogenic bacteria (Escherichia and Shigella) [60,61]. Gut microbiota me-
tabolize the substrates entering the gut via diets and produce metabolites that may act
directly on the intestines or enter systemic circulation and influence various host tissues
such as the ovary, liver, skeletal muscle, and adipose tissue, whose functions are altered in
PCOS. Secondary bile acids, short-chain fatty acids (SCFAs), and trimethylamine (TMA)
are a few gut bacterial metabolites altered in PCOS [62]. Numerous human and rodent
model studies have shown an association between changes in gut microbiota and PCOS,
including a decline in biodiversity and alterations in particular bacterial taxa, despite the
wide variation in the results from 16S rRNA and metagenomic gene sequencing. Studies
have reported a change in α and β diversity as well as an alteration in the balance of some
species of bacteria, such as Bacteroidetes and Firmicutes, in patients with PCOS. Three
basic aspects— of the syndrome anovulation/menstrual irregularity, hyperandrogenism
(acne, hirsutism), and the emergence of numerous small ovarian cysts—can be explained by
the dysbiosis of gut microbiota (DOGMA) theory of PCOS [63]. According to the DOGMA
theory, poor-diet-induced gut microbiota dysbiosis may lead to an increase in the perme-
ability of the gut mucosa, which in turn increases the passage of lipopolysaccarides (LPS)
from Gram-negative colonic bacteria into the blood stream. The resulting immune system
activity disrupts insulin receptor function, elevating serum insulin levels, increasing the
production of androgens in the ovaries, and interfering with normal follicle formation [63].

5. Treatment and Management

Treatments of PCOS must be tailored to the specific needs of each patient; goals of
therapy may include ameliorating hyperandrogenic symptoms, inducing ovulation, reg-
ulating menstruation, and preventing cardiometabolic complications. For women with
PCOS, irregular menstruation, hirsutism, and infertility are the most distressing symptoms.
Due to the complex etiology of PCOS, its treatment is rarely monotherapeutic, rather being
personalized based on prevailing signs and symptoms. Several complementary therapies
have been suggested for the management and treatment of PCOS. Diet and lifestyle changes
are regarded as the cornerstone of PCOS management. Different pharmacological and
non-pharmacological interventions can be used to relieve the most prominent symptoms of
PCOS, such as menstrual irregularities, androgen-related symptoms, and infertility-causing
anovulation. For the regulation of metabolic comorbidities in PCOS, there are numerous
therapeutic approaches with potential benefits; however, it is also crucial to acknowledge
that no single treatment can fully address the range of metabolic abnormalities in PCOS-
diagnosed women. Combining lifestyle changes with medications for various ailments
results in greater metabolic benefits and improvements in metabolic comorbidity parame-
ters than monotherapies do. Additionally, treatment should also take into consideration
increased levels of anti-Müllerian hormone (AMH), plasma metabolomics, and gut micro-
biota composition, which are severe characteristics of PCOS, in addition to focusing on
primary traits.

5.1. Oral Contraceptives and Anti-Androgens

Oral contraceptives (OCs) are the first-line management protocol for menstrual ab-
normalities and hirsutism/acne in women with PCOS [64]. OCs function by encouraging
negative feedback on LH secretion, which leads to less androgen production in the ovaries
and reduces hyperandrogenism. They raise liver-produced SHBG while lowering blood
levels of free androgens. OCs also work by inhibiting the peripheral conversion of testos-
terone into dihydrotestosterone(DHT), binding DHT to androgen receptors, and decreasing
the release of adrenal androgens [65]. The risk–benefit ratios of OC preparations can vary
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 9 of 24

depending on their doses and medication combinations. The majority of OC prepara-

tions include estrogen (ethinylestradiol) and anti-androgens, such as cyproterone acetate
(CPA), drospirenone, norgestimate, levonorgestrel, and desogestrel [66]. Anti-androgens,
including spironolactone, CPA, flutamide, and finasteride, systematically lower levels of
androgens [66], therefore being used in the medical management of hyperandrogenism.
Antiandrogens are frequently used to treat PCOS because they help with hirsutism and
other androgen-related issues. The anti-androgens have slightly distinct mechanisms of
action, but they all impede testosterone’s function. Anti-androgen receptor drugs have
been effective in treating PCOS characteristics. The main result of using OCs is a decrease
in hyperandrogenism due to its effects on the hypothalamus and pituitary, in addition to
ovarian steroidogenesis [67]. Due to these effects it is an effective pharmacological interven-
tion for the treatment of menstrual irregularity, acne, hirsutism, and androgenic alopecia
linked to PCOS [68,69]. Third-generation combination OCs, which contain antiandrogenic
compounds, have been shown to improve the metabolic phenotypes of PCOS, lipid, and
adipokine profiles in patients. The most prevalent competitive antagonist of ARs, flutamide,
has been shown to benefit PCOS-affected women by reducing hirsutism and acne [70–72].
Patients with PCOS receiving flutamide medication also reported improved ovulation and
menstrual cycle regularity [73,74]. Additionally, therapy with flutamide in both obese
and lean PCOS women showed that flutamide improved the lipid profiles of women with
PCOS, with a substantial decrease in total cholesterol, LDL, and TGs, regardless of weight
changes [75]. Steroidal AR blockers, such as CPA and spironolactone, compete with T and
DHT for binding to ARs. In PCOS patients, both of these AR blockers have been found to
dramatically reduce hirsutism and acne [76]. Additionally, spironolactone medication was
found, in one trial, to improve metabolic characteristics in PCOS-affected individuals [77].
Finasteride, a 5-alpha reductase inhibitor that inhibits the conversion of T into DHT, is
another treatment used to effectively manage hirsutism and alleviate hyperandrogenic
symptoms in PCOS patients [78,79]. When considered collectively, findings from the use of
anti-androgenic medications in PCOS patients, either alone or in combination, have shown
that the targeted reduction in hyperandrogenism and consequently androgenic activity
has a positive effect, with improvements seen in a variety of PCOS traits. Comprehensive
screening should be performed on women with PCOS to identify risk factors for severe side
effects from OCs, such as a history of smoking, the presence of hypertension and obesity,
and a history of clotting issues, to name a few very important factors.

5.2. Insulin Sensitizers

Defective insulin secretion and function are part of the pathophysiology of PCOS [80].
The elevated levels of androgens in PCOS are known to be influenced by hyperinsulinemia
and insulin resistance. Ovarian function is regulated by insulin, and excessive insulin levels
can have negative effects on ovarian function. In reaction to excessive insulin, theca cells
release large levels of androgens, which in turn cause follicular maturation to be arrested,
which increases the risk of polycystic ovarian morphology, a sign of PCOS [80]. In addition
to playing a crucial part in the pathophysiology of PCOS, insulin resistance negatively
affects PCOS patients by predisposing them to long-term health issues, such as T2DM and
CVD. To effectively manage PCOS, a therapeutic approach that addresses insulin resistance,
including pharmaceutical and lifestyle changes, is essential. By reducing insulin secretion
and stabilizing glucose tolerance, insulin sensitizers increase insulin sensitivity in target
tissues [81]. It has been demonstrated that insulin sensitizers, such as metformin and
thiazolidinediones (TZDs), can trigger ovulation by reducing insulin resistance. Metformin
(a biguanide) use is linked to improved ovulation, decreased levels of circulating androgens,
and enhanced menstrual cyclicity [66]. It acts by reducing hepatic glucose synthesis,
increasing glucose absorption, and improving peripheral tissues’ sensitivity to insulin. In
research comparing metformin and lifestyle interventions in PCOS-afflicted women both
groups experienced a significant decrease in BMI; however, only the metformin group
experienced a decrease in testosterone levels [82]. Another RCT evaluating the impact
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 10 of 24

of metformin on body weight in obese and severely obese PCOS women found that the
drug significantly reduced BMI without the need for lifestyle changes [83]. Metformin has
been shown in numerous trials to have a significant effect on dyslipidemia [84,85]. It either
directly affects the hepatic metabolism of free fatty acids or indirectly acts by lowering
hyperinsulinemia to improve dyslipidemia [86]. Additionally, TZDs (pioglitazone and
rosiglitazone) lower insulin levels by increasing insulin sensitivity, which reduces levels
of androgens in the blood [87]. Women with PCOS have reported that pioglitazone had
an impact on reducing insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction.
It significantly decreased fasting serum insulin and free androgen levels while increasing
SHBG levels in an RCT that compared the effectiveness of the drug vs. a placebo in PCOS
patients [88]. In a meta-analysis comparing the effectiveness of metformin and pioglitazone
in treating PCOS, the pioglitazone group showed a substantial improvement in ovulation
and the menstrual cycle [89]. According to the findings of a meta-analysis of 22 trials
for women with PCOS, metformin combined with TZD appear to be more effective than
metformin alone in improving insulin resistance and lipid metabolism while lowering total
testosterone levels [90].

5.3. Ovulation Inducers

Ovulatory dysfunction is one of the diagnostic criteria for PCOS patients, and ovu-
lation induction is an effective treatment for PCOS patients with fertility requirements.
Anovulation in PCOS is associated with low FSH levels and the arrest of antral follicle
growth during its final stages of maturation. The overproduction of LH, androgens, and
insulin may all work together or separately to influence this process directly or indirectly,
enhancing steroidogenesis but preventing follicular growth. The first-line medication for
ovulation induction is still clomiphene citrate (CC), a partially selective estrogen receptor
modulator [91]. As an estrogen receptor antagonist, CC inhibits negative feedback in the
estrogen signaling pathway, leading to increased FSH availability. Increased FSH causes fol-
licular growth, which is followed by an LH surge and ovulation. Low-dose gonadotropin
therapy can also be used for the induction of ovulation and mono-follicular develop-
ment [92]. It is thought that women with PCOS have a relative decrease in aromatase,
which reduces the production of follicles responsible for effective ovulation. Aromatase
inhibitors (AIs) are considered to induce ovulation because of their selective action of
blocking the conversion of androgens into estrogens in ovarian follicles, peripheral tissues,
and the brain, creating a positive feedback loop with the estrogen of the HPO axis, which
causes the endogenous release of GnRH, promotes FSH secretion, and causes follicular
growth. Selective Ais, such as letrozole and anastrozole, have been suggested as primary
and secondary treatments for ovulation induction [76,93,94]. Letrozole has the advan-
tage of avoiding peripheral antiestrogenic effects on the endometrium while stimulating
mono-follicular growth [95].

5.4. Calcium and Vitamin D Supplements

Vitamin D plays a physiologic role in reproduction, including in ovarian follicular de-
velopment and luteinization, via altering AMH signaling, FSH sensitivity, and progesterone
production in human granulosa cells. Through a variety of functions, it also impacts glucose
homeostasis [96]. The presence of a specific vitamin D receptor (VDR) in pancreatic β-cells
and skeletal muscle, the expression of the enzyme 1α-hydroxylase, which can catalyze
the conversion of 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] into 1,25-dihydroxyvitamin D, and the
presence of a vitamin D response element in the human insulin gene promoter are some of
the potential effects of vitamin D on glucose homeostasis [96]. Low 25(OH)D levels may ag-
gravate PCOS symptoms, such as insulin resistance, ovulatory and menstrual irregularities,
infertility, hyperandrogenism, and obesity, as well as increase the risk of cardiovascular
disease. In vitamin-D-deficient individuals with PCOS, vitamin D administration can lower
abnormally increased serum AMH levels while increasing serum anti-inflammatory soluble
receptors for advanced glycation end products. In particular, vitamin D and calcium supple-
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 11 of 24

mentation, in addition to metformin therapy, may improve menstrual regularity, ovulation,

hyperandrogenism, and follicular development in PCOS patients [97,98]. Women with
PCOS have high AMH levels, which lead to aberrant ovarian folliculogenesis. Vitamin
D therapy restores serum AMH levels, which may lead to improved folliculogenesis [99].
Results from a meta-analysis showed that combining metformin with a calcium/vitamin D
supplement improved menstrual regularity and follicular maturation, significantly reduced
serum insulin levels, fasting blood sugar (FBS), and homeostasis model assessment insulin
resistance (HOMA-IR), and significantly increased the quantitative insulin sensitivity check
index (QUICKI). Additionally, it decreased hirsutism and testosterone levels, serum TG
and VLDL-C levels, and cholesterol as well as LDL levels in PCOS patients [100].

6. Emerging Therapeutics
6.1. Statins
Women with PCOS frequently have dyslipidemia, which is a significant predictor of
cardiovascular risk due to increased LDL-C, triglyceride (TG), and low HDL-C levels [101].
Therefore, the effective treatment of PCOS involves improving the lipid profile and sub-
sequently reducing cardiovascular disease morbidity. Statins (atorvastatin, pravastatin,
rosuvastatin, fluvastatin, and simvastatin) help treat PCOS because they lower sex steroid
production, improve dyslipidemia, improve inflammation, and lower ovarian androgen
production by preventing thecal cells from producing androgen [102]. The rate-regulating
enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, which is nec-
essary for the process of cholesterol production, is inhibited by statins. By blocking this
enzyme, cholesterol formation will also be prevented because HMG-CoA will not be
converted into mevalonate [103]. When the atorvastatin and placebo groups were both
given metformin for another 12 weeks, the atorvastatin pretreated group significantly
outperformed the placebo pretreated group in terms of HOMA-IR, the free androgen in-
dex (FAI), total testosterone, and SHBG, indicating that atorvastatin enhances the effect
of metformin [104]. In this investigation, atorvastatin dramatically decreased acylation
stimulating protein (ASP), IL-6, and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), which
are markers of inflammation and adipose tissue dysfunction, followed by a significant
improvement in HOMA-IR and testosterone levels [105]. In randomized placebo-controlled
research, atorvastatin significantly decreased hyperandrogenism, inflammatory markers,
and insulin resistance in PCOS-affected women compared to a placebo [106,107]. A mea-
sure of oxidative stress, serum malondialdehyde (MDA), was dramatically lowered in
obese women with PCOS receiving atorvastatin treatment [108]. In addition, the group
of PCOS-afflicted women had considerably lower levels of androstenedione and dehy-
droepiandrosterone sulfate (DHEAS) after taking atorvastatin [109]. Additionally, com-
pared to a placebo, a 12-week course of atorvastatin significantly increased the levels of
serum vitamin D (25OH-D) in PCOS women [104]. The results of a meta-analysis of nine
RCTs supported the use of statins as a viable treatment for PCOS by showing that they
could lower androgen levels and improve the cutaneous symptoms of hyperandrogenism
in PCOS patients [110]. Another meta-analysis revealed that the statin group experienced a
significant drop in total testosterone, free testosterone, androstenedione, DHEAS, LH, the
LH-to-FSH ratio, and prolactin. In addition to demonstrating a significant drop in fasting
glucose, the insulin sensitivity index, and high-sensitivity C-reactive protein, the study also
showed a significant decline in total cholesterol, LDL-C, and TGs in the statin group [111].

6.2. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Agonist

Incretin hormones, such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent
insulinotropic polypeptide (GIP), are well-known stimulators of glucose-dependent insulin
release, particularly after a meal, a phenomenon known as the incretin effect [112]. In cases
of insulin resistance, incretin action is frequently impaired. According to a recent study,
lower levels of the incretin hormone have been found in PCOS patients. This being the case,
targeting this mechanism might be a useful therapeutic strategy for PCOS treatment. Given
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 12 of 24

that insulin resistance is the primary cause of metabolic and endocrine dysfunction in PCOS,
GLP-1 agonist therapy has obvious therapeutic benefits in this population. Although the
primary effect of GLP-1 agonists is not to stimulate insulin secretion, their weight loss effect
may indirectly improve insulin sensitivity. According to a study, these agents improve
insulin sensitivity by acting on eight different molecular pathways, including those of
inflammation, oxidative stress, lipid metabolism, GLUT-4 expression/translation, β-cell
function, the endoplasmic reticulum (ER), and insulin signaling [113]. Commercially
available GLP-1 agonists include liraglutide, semaglutide, dulaglutide, and exenatide. A
recent systematic review and meta-analysis that compared the efficacy of GLP-1 agonists
and metformin in women with PCOS have shown a significant improvement in insulin
sensitivity, reduced BMI, and abdominal girth compared with metformin [114]. In addition,
GLP-1 receptor agonist therapy has shown positive results in terms of weight reduction
and a decrease in testosterone levels in obese women with PCOS [115]. Another study
that examined the effect of liraglutide on depression and quality of life (QOL) in obese
PCOS patients found a significant improvement in QOL with dramatic weight loss [116].
Dual GLP-1/GIP receptor agonists (twincretins) have shown better potency in inducing
glycemic control and weight loss, reducing hepatic fat content, and improving adiposity,
lipid profiles, and metabolic parameters than GLP-1 agonists alone in different disease
models. From the current data, it would seem that these are promising new therapies
with potential utility for PCOS treatment. Therefore, these could potentially be novel
therapeutic options in women with PCOS to improve metabolic risk if proven beneficial in
clinical studies.

6.3. Inositols
Inositol is a carbocyclic sugar found in high concentrations in human and plant cells.
It exists in nine different isomeric forms, the most common of which are myoinositol (MI)
and d-chiro-inositol (DCI). The inositols found in fruits and beans are incorporated into
cell membranes as phosphatidyl-MI, a precursor of inositol triphosphate (InsP3). InsP3
acts as an intracellular second messenger and regulates a variety of hormones, including
thyroid-stimulating hormone (TSH), FSH, and insulin [117]. MI-based secondary messenger
activation regulates glucose intake by increasing the activity of glucose transport proteins,
whereas DCI secondary messenger activation stimulates glycogen synthesis. Defects in this
pathway can cause insulin resistance by impairing insulin signaling. The enzyme epimerase
converts MI into DCI while maintaining a physiological ratio that varies from tissue to
tissue. A 40:1 ratio is thought to be physiological for most tissues [118]. Insulin triggers the
NAD–NADH-dependent enzyme epimerase to function in accordance with tissue needs.
When there is insulin resistance in the systemic milieu, this stimulus is lost. The main
inositol isomers are distributed differently in the three insulin target organs—adipose tissue,
liver, and skeletal muscle—and each requires a substantially higher proportion of DCI to
maintain homeostasis. In the presence of epimerase deficiency, less MI can be converted
into DCI, resulting in a state of relative DCI deficiency and the promotion of insulin
resistance [118]. This, in turn, causes the metabolic complications of hyperinsulinemia, a
feature of PCOS.
In PCOS-afflicted women who are otherwise infertile, MI intake has been demon-
strated to improve ovulation and responsiveness to fertility treatments. A recent systematic
analysis that evaluated the effects of MI in PCOS-affected women concluded that MI
supplements improved PCOS-related hormonal and reproductive issues. Additionally, it
improved oocyte maturation as well as follicular development and raised the likelihood
of clinical pregnancies in PCOS patients. With MI therapy, ovulation induction time and
recombinant FSH dosage requirements were both dramatically reduced [119]. As a re-
sult, it positively modifies the reproductive axis. Treatment with MI markedly decreased
LH, prolactin, androstenedione, insulin, and LH/FSH ratio concentrations, in addition to
enhancing insulin sensitivity [120]. Since MI supplements are often well-tolerated at the
current dose recommendations of 2–4 g/day with few safety concerns, their clinical use in
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 13 of 24

the management of PCOS is worth taking into account. It has been demonstrated that DCI
plays a role in insulin metabolism. Both at baseline and after the administration of glucose
loads, women with PCOS are reported to have decreased serum levels of DCI. In PCOS
patients, DCI therapy has been shown to improve endocrine, metabolic, and reproductive
parameters by lowering blood pressure, lipid, and insulin levels as well as improving the
maturity and quality of oocytes significantly, while reducing oxidative stress in follicular
fluid [121–124]. All PCOS symptoms, signs, and test abnormalities may be improved with
Myo- + D-chiro-inositol (MDI) therapy. Together, the two inositols should be able to in-
crease the necessary inositol concentrations in the ovary and systemic circulation, resolving
the ovarian inositol paradox. The metabolic characteristics of PCOS will be treated by MI,
which will correct systemic insulin resistance. A healthy intraovarian environment will
be produced simultaneously by sufficient DCI levels, which will treat hyperandrogenism,
enhance menstrual regularity, and promote ovulation as well as fertility [120]. Exogenous
DCI administration may be a method of circumventing defective epimerase activity and
achieving the downstream metabolic effects of insulin in DCI-deficient tissue. Due to the
unidirectional nature of epimerase activity, administering DCI by itself will not be able to
imitate the effects of MI. As a result, it makes sense to provide a combination of both to
ensure optimal insulin sensitivity. At the same time, the beneficial effect of MI on ovarian
physiology could be attributed to its low conversion into DCI. Lower doses of MI may
be enough if coadministered with DCI, according to this hypothesis. Considering the
physiologic and pharmacological evidence presented above, we propose the pragmatic
use of inositol therapy in the prevention and management of PCOS. Through the use of
MDI therapy, MI and DCI deficiency can be treated concurrently, which may help to reduce
the menstrual/ovulatory, metabolic, and cutaneous hyperandrogenic symptoms of PCOS.
The above being the case, MDI, both as a monotherapy and in combination, is a sensible
treatment option for PCOS management. Ongoing research will contribute to increased
confidence in the scientific application of these molecules.

6.4. MicroRNA (miRNA) Therapy

Evidence is growing about the therapeutic potential of miRNAs in the management
of numerous diseases, including PCOS [125,126]. The post-transcriptional regulation
of gene expression is carried out by miRNAs, which are small non-coding RNAs with
a length of about 22 nucleotides. They attach selectively to the 3’ untranslated region
(UTR) of the target genes, inhibiting their translation and/or causing instability [127]. Their
binding to target messenger RNA (mRNA) causes mRNA cleavage, translational repression,
and mRNA decay [128,129]. These small RNA molecules participate in a wide range of
physiological activities, including differentiation, apoptosis, proliferation, inflammation,
metabolism, and stress responses [125]. Nearly 30% of human genes are known to act as
miRNA target sites [125]. A single miRNA can influence the activity and expression of a
wide range of target genes, and the amplification or inhibition of a miRNA signal via the
regulatory feedback mechanism may result in a significant alteration in miRNA expression
that contributes to various diseases, including ovarian cancer, endometriosis, cardiovascular
disease, inadequate ovarian responses, diabetes, PCOS, and others [127,130,131]. In recent
years, mounting data have suggested that aberrant miRNA expression is seen in the
theca cells, adipose tissue [132], follicular fluid, cumulus cells, granulosa cells [133,134],
serum [135], and peripheral blood leukocytes of PCOS-affected women in addition to
playing a critical role in the onset and progression of the condition [125]. It regulates
steroid hormone synthesis, follicular development and maturation, adipogenesis, and
insulin signaling pathways. Recent research has found differences in the expression of
certain miRNAs between women with PCOS and healthy women, suggesting that miRNAs
may be crucial in the emergence and progression of PCOS [135]. In PCOS, miRNAs
contribute to inflammation, ovarian insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and oocyte
quality [125]. MiRNAs can be used to distinguish between various phenotypes according
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 14 of 24

to the Rotterdam criteria and may develop into distinct and reliable biomarkers for the
diagnosis of PCOS due to their specificity.
Certain miRNAs might serve as novel biomarkers for a PCOS-related aberrant metabolism,
decreased oocyte quality, and low endometrial receptivity [126]. For instance, by controlling
steroidogenesis, inducing proliferation, and apoptosis, miR-182 and miR-15a are crucial
for the physiology of GCs in the ovaries; however, their levels were noticeably low in
the ovarian cells of a PCOS rat model [136]. Therefore, by targeting the GnRH pathway,
the expression of these miRNAs may affect the timing of the development as well as the
maturation of the oocyte and subsequently folliculogenesis, making it a potential target
for assessing ovulation in PCOS. Similarly, several miRNAs regulating steroidogenesis are
differentially expressed in the FF of women with PCOS and normal control women [126].
An in-depth understanding of the correlation between miRNAs and the synthesis of steroid
hormones will potentially aid in the diagnosis of PCOS and help predict its metabolic con-
sequences. Additionally, via influencing the expression of GLUT4, proteins, and enzymes
involved in glucose metabolism, miRNA expression regulates glucose metabolism, the
insulin signaling system, and the development of IR in women with PCOS. It is gener-
ally known that miRNAs have a significant impact on cholesterol homeostasis and lipid
metabolism. MiRNAs linked with LDL-C metabolism, BMI, and adipogenesis, such as
miR-128-1, miR-185, miR-148a, and miR-375, exhibit abnormal expressions in PCOS. A
strong correlation between miRNAs, obesity, and dyslipidemia establishes its potential as a
therapeutic target in the treatment of the metabolic symptoms of PCOS. Considering all
of this, miRNAs could potentially be clinical biomarkers for the diagnosis of PCOS and a
therapeutic target for the treatment of PCOS. Potential miRNA-based therapeutic strate-
gies for PCOS include the restoration or inhibition of miRNA function through miRNA
mimics and inhibitors (anti-miRs). An altered miRNA profile holds the potential for new
methods with which to stratify PCOS patients and may contribute to as well as partially
explain heterogeneity in PCOS women. This may facilitate a personalized level of medical
care for women with PCOS and predict outcomes. High-throughput miRNA profiling
and sequencing can be used as a general tool with which to examine various signaling
pathways, enhance clinical management, and choose an appropriate infertility treatment
based on aberrant follicular development in PCOS patients. MiRNA can provide us with
the exquisite analysis, prevention, and management of reproductive disorders, such as
PCOS, with the use of cutting-edge technology and searchable databases. The primary
goal is to carry out extensive replication experiments to find specific miRNAs that have
significant modulating effects on PCOS. Considering the fact that miRNAs often exist in
families, an increasingly crucial approach is to regulate the levels of entire miRNA families
or coregulated miRNAs together as well as separately to define their roles in intact tissues
or organs. Additionally, we may examine the functional significance of individual miRNAs
in the pathology of PCOS and confirm their functionality both in vivo and in vitro. The
potential miRNA-based therapeutic options will provide new horizons and compelling
alternatives for the treatment of PCOS and its related metabolic complications. Small
interfering RNA (siRNA) therapies, anti-miRNA oligonucleotides, and miRNA mimics
are all currently being studied. There is not currently a medication that specifically targets
the miRNAs involved in PCOS; however, researching related miRNAs may open up new
avenues for future PCOS research that uses miRNAs as biomarkers. Several clinical trials
are currently underway to evaluate the potential therapeutic effects of targeting miRNAs in
obesity and its associated metabolic disorders, which may also benefit women with PCOS.

6.5. Interleukin (IL)-22 Therapy

IL-22, a cytokine produced by intestinal immune cells, is crucial in the regulation
and function of host defense as well as inflammatory diseases. IL-22 promotes wound
healing and restores tissue integrity in addition to homeostasis in tissues and organs with
high IL-22 receptor expression by preventing cell death and tissue damage brought on
by inflammation and infection. IL-22 exerts an important role in eliciting antimicrobial
 J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 15 of 24

immunity and maintaining mucosal barrier integrity within the intestine. It shows a variety
of metabolic benefits, as it improves insulin sensitivity, preserves the gut mucosal barrier
and endocrine functions, decreases endotoxemia and chronic inflammation, and regulates
lipid metabolism in the liver and adipose tissues [24]. A recent study reported reduced
levels of IL-22 in the serum and follicular fluid of PCOS patients, in addition to the fact that
IL-22 administration could help to improve insulin resistance, ovarian dysfunction, and
infertility in intestinal bacteria or a prenatal AMH-induced PCOS mice model [137]. In high-
androgen-induced PCOS mice, Xinyu et al. found that IL-22 could reverse insulin resistance,
disrupt the estrous cycle as well as aberrant ovarian morphology, and decrease the embryo
number. This study showed that insulin sensitivity and ovarian functions in PCOS were
modulated by IL-22-associated browning of white adipose tissue, indicating that IL-22 may
help treat PCOS with a hyperandrogenism phenotype [138]. Clinical trials have shown that
the administration of exogenous IL-22 could provide therapeutic benefits [139]. The above
being the case, the IL-22 pathway may act as a novel target for therapeutic intervention in
metabolic disorders such as PCOS.

6.6. Restoration of the Gut Microbiome: Towards Treatment

Dysbiosis of gut microbiota may be a potential driver in the development of PCOS
symptoms. With a greater understanding of the microbiome’s role in the pathophysiology of
PCOS, significant attempts have been undertaken to create novel management strategies for
this disorder. Probiotics (living microorganisms), prebiotics (sources of food for beneficial
J. Clin. Med. 2023, 12, x FOR PEER REVIEW 16 of 24
gut bacteria), synbiotics, and more recent therapies including FMTs are among the treatment
possibilities for the altered gut microbiome that causes PCOS [140] (Figure 3).

Figure 3. Plausible mechanisms of action of probiotics, prebiotics, and FMTs in restoring gut micro-
Figure 3. Plausible mechanisms of action of probiotics, prebiotics, and FMTs in restoring gut micro-
biota and alleviating PCOS. LPS: lipopolysaccharides; SCFAs: short-chain fatty acids; and BCAAs:
biota and alleviating PCOS. LPS: lipopolysaccharides; SCFAs: short-chain fatty acids; and BCAAs:
branched-chain amino acid and FMTs; Fecal microbiota transplantation.
branched-chain amino acid and FMTs: Fecal microbiota transplantation.

6.6.1. Probiotics and Prebiotics

According to the World Health Organization (WHO), probiotics are “live microor-
ganisms that, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the
host” [141]. Probiotic microorganisms are naturally found in fermented foods and have
anti-oxygenic, anti-microbial, and anti-inflammatory properties, as well as the ability to
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 16 of 24

6.6.1. Probiotics and Prebiotics

According to the World Health Organization (WHO), probiotics are “live microor-
ganisms that, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the
host” [141]. Probiotic microorganisms are naturally found in fermented foods and have
anti-oxygenic, anti-microbial, and anti-inflammatory properties, as well as the ability to
improve metabolic parameters, modulate intestinal microbiota, and regulate the immune
system. The most popular bacterial genera utilized as probiotics include Lactobacillus, Bacil-
lus, Bifidobacterium, Streptococcus, and Enterococcus [142]. Probiotic supplements have been
demonstrated to improve the metabolic profile of PCOS [143–146]. According to Ahmadi
et al., probiotic supplementation (L. acidophilus, L. casei, and B. bifidum) for 12 weeks led to
a statistically significant reduction in weight and BMI in PCOS patients compared to the
placebo, with positive effects on glycemia, TGs, and VLDL-C [143]. Women with PCOS
reported similar outcomes after taking supplements of L. casei, L. acidophilus, L. rhamnosus,
L. bulgaricus, B. breve, B. longum, and Streptococcus thermophiles for 8 weeks. These supple-
ments led to a significant drop in plasma glucose and serum insulin levels [145]. Recent
meta-analysis reports indicated that probiotics have a significant impact on the regulation
of hormonal and inflammatory indicators, with a significant decrease in the free androgen
index (FAI) and malondialdehyde (MDA), an increase in SHBG and nitric oxide (NO), and
an improvement in the weight, BMI, insulin, HOMA-IR, TGs, VLDL-cholesterol, hirsutism,
and total testosterone of PCOS patients [147–149].
Prebiotics are fermented substances that cause specific changes in the composition
and/or activity of a host’s gut microbiota. Prebiotics include polyunsaturated fatty acids
(PUFAs), polyphenols, and carbohydrates, such as inulin, lactulose, fructans, fructooligosac-
charides (FOS), galactooligosaccharides (GOS), and xylooligosaccharides (XOS). Prebiotics
work through a variety of mechanisms, including the selective induction of beneficial
intestinal bacteria growth or activity, fermentation via gut microbiota, and preventing
pathogen colonization by interacting with them. Prebiotics stimulate the growth of both
Bifidobacterium and Lactobacillus, which results in a significant decrease in fasting plasma
glucose, the levels of serum TG, total cholesterol, and LDL-C, as well as a significant increase
in HDL-C levels, according to some studies [144,145]. These results indicate that prebiotics
has positive effects on metabolic markers and immunomodulatory properties [150]. Ac-
cording to a study, the regular consumption of resistant dextrin, which is prebiotic, can
help in the regulation of metabolic parameters and could reduce hyperandrogenism as well
as menstrual cycle abnormalities in PCOS women [151]. Additional studies are required
to elucidate the effectiveness of different prebiotics and probiotic strains and dosages, to
determine the ideal course of treatment, and to show the positive effects of probiotics,
prebiotics, and synbiotics on clinical outcomes in PCOS.

6.6.2. Fecal Microbiota Transplantations (FMTs)

FMTs are an intriguing and innovative biotherapeutic approach that involve trans-
planting the fecal fluid of treated healthy people into the intestines of diseased patients
to treat certain diseases by reconstructing the intestinal flora. FMTs have now become a
successful method for treating metabolic disorders. By boosting the production of SCFAs,
especially butyrate, which protects the integrity of the epithelial barrier, FMTs can reduce
intestinal permeability. FMTs activate the intestinal adaptive immune response through the
TLR pathway, which speeds up the production of immunoglobulins and defends the in-
testinal mucosa [152]. FMTs can regulate the diversity of gut microbiota, blood sugar level,
and insulin sensitivity, in addition to mediating the release of inflammatory cytokines [153].
It might be a viable cutting-edge PCOS treatment approach. FMTs reduce blood androgen
levels, elevate estrogen levels, and help to maintain a regular menstrual cycle, according
to an in vivo study [154]. In PCOS rat models, treatment with Lactobacillus and FMTs
improved hyperandrogenism and influenced insulin function [154]. In a study, PCOS
rat models treated with FMTs had improved menstrual cycles and decreased androgen
biosynthesis as compared to the untreated group [155]. Based on numerous mechanisms
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 17 of 24

and research, a new theory is being posited that predicts that the combination of FMTs
and curcumin will be a successful and long-lasting treatment for PCOS with substantially
lower rates of remission [156]; however, aside from murine models, there are no clinical
reports on the use of FMT to treat PCOS. Prospective results from laboratory studies should
motivate additional human investigations.

7. Future Perspectives
Clinically, PCOS is a complex condition with lifelong complications, and it is becoming
a prevalent disorder in women of reproductive age. The most challenging aspects of this
syndrome are the imprecise diagnostic criteria and the enormous complexity of its char-
acteristics. The timely implementation of personalized therapy approaches will enhance
PCOS management overall, reduce comorbidities, and improve quality of life. To improve
its prognosis, early detection and treatment are necessary for females who may experience
infertility during their reproductive years. Key gene polymorphisms might be useful for
early PCOS subtype diagnosis and screening. Further studies on the genetics and patho-
physiology of PCOS will be necessary for identifying both effective prevention strategies
and therapeutic approaches. Additional research is required to check if the composition of
intestinal microbes changes as a result of steroid alterations and the processes behind it in
PCOS patients. Prebiotic, probiotic, and synbiotic supplementation in women with PCOS
appears to improve numerous biochemical findings and have favorable effects, although
the mechanisms are yet unknown. More research is needed to determine the significance of
these medications in PCOS therapy or, maybe, prevention. Randomized clinical trials are
needed to elucidate the mechanisms underlying the association between gut microbiota
dysbiosis and PCOS. Future comprehensive and functional research will allow for the use
of gut microbiota as a biomarker for PCOS, and the targeted personalized manipulation
of gut microbiota will help advance the research. There is no panacea because treatments
have, so far, been directed at symptoms rather than the illness itself. Extensive efforts
should be undertaken to thoroughly investigate the syndrome to improve therapy and
delay the serious long-term impacts of the disease on patients’ health. Several emerging
therapies for the treatment of T2DM may have direct utility in the management of the
metabolic aspects of PCOS; however, clinical studies are needed to evaluate their clinical
efficacy and safety in women with PCOS. Additional investigations are required to prove
the potential of emerging therapeutics, such as miRNA therapy, IL-22 therapy, and others,
in positively treating PCOS.

Author Contributions: Original draft preparation and conceptualization, S.S. (Samradhi Singh) and
M.K.; review and editing, N.P., S.S. (Swasti Shubham), D.K.S. and F.M.; visualization, V.V. and F.M.
All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.
Funding: This research received no external funding.
Institutional Review Board Statement: Not applicable.
Informed Consent Statement: Not applicable.
Data Availability Statement: Not applicable.
Acknowledgments: The authors wish to thank all of the colleagues and collaborators that provided
suggestions for and feedback on this work.
Conflicts of Interest: The authors declare no conflict of interest.

References
1. El Hayek, S.; Bitar, L.; Hamdar, L.H.; Mirza, F.G.; Daoud, G. Poly Cystic Ovarian Syndrome: An Updated Overview. Front. Physiol.
2016, 7, 124. [CrossRef]
2. Motlagh Asghari, K.; Nejadghaderi, S.A.; Alizadeh, M.; Sanaie, S.; Sullman, M.J.M.; Kolahi, A.-A.; Avery, J.; Safiri, S. Burden of
polycystic ovary syndrome in the Middle East and North Africa region, 1990–2019. Sci. Rep. 2022, 12, 7039. [CrossRef] [PubMed]
3. Balen, A.H.; Tan, S.L.; MacDougall, J.; Jacobs, H.S. Miscarriage rates following in-vitro fertilization are increased in women with
polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Hum. Reprod. 1993, 8, 959–964. [CrossRef]
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 18 of 24

4. Azziz, R.; Woods, K.S.; Reyna, R.; Key, T.J.; Knochenhauer, E.S.; Yildiz, B.O. The prevalence and features of the polycystic ovary
syndrome in an unselected population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 2745–2749. [CrossRef] [PubMed]
5. Vidya Bharathi, R.; Swetha, S.; Neerajaa, J.; Varsha Madhavica, J.; Janani, D.M.; Rekha, S.N.; Ramya, S.; Usha, B. An epidemi-
ological survey: Effect of predisposing factors for PCOS in Indian urban and rural population. Middle East Fertil. Soc. J. 2017,
22, 313–316. [CrossRef]
6. Azziz, R.; Marin, C.; Hoq, L.; Badamgarav, E.; Song, P. Health care-related economic burden of the polycystic ovary syndrome
during the reproductive life span. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 4650–4658. [CrossRef]
7. Bremer, A.A. Polycystic ovary syndrome in the pediatric population. Metab. Syndr. Relat. Disorders 2010, 8, 375–394. [CrossRef]
8. Liu, J.; Wu, Q.; Hao, Y.; Jiao, M.; Wang, X.; Jiang, S.; Han, L. Measuring the global disease burden of polycystic ovary syndrome in
194 countries: Global Burden of Disease Study 2017. Hum. Reprod. 2021, 36, 1108–1119. [CrossRef]
9. Hashemipour, M.; Amini, M.; Iranpour, R.; Sadri, G.H.; Javaheri, N.; Haghighi, S.; Hovsepian, S.; Javadi, A.A.; Nematbakhsh, M.;
Sattari, G. Prevalence of congenital hypothyroidism in Isfahan, Iran: Results of a survey on 20,000 neonates. Horm. Res. 2004,
62, 79–83. [CrossRef]
10. Lujan, M.E.; Chizen, D.R.; Pierson, R.A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: Pitfalls and controversies. J. Obstet.
Gynaecol. Can. 2008, 30, 671–679. [CrossRef] [PubMed]
11. Merkin, S.S.; Phy, J.L.; Sites, C.K.; Yang, D. Environmental determinants of polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2016, 106,
16–24. [CrossRef]
12. Batra, M.; Bhatnager, R.; Kumar, A.; Suneja, P. Interplay between PCOS and microbiome: The road less travelled. Am. J. Reprod.
Immunol. 2022, 88, e13580. [CrossRef] [PubMed]
13. Mumusoglu, S.; Yildiz, B.O. Polycystic ovary syndrome phenotypes and prevalence: Differential impact of diagnostic criteria and
clinical versus unselected population. Curr. Opin. Endocr. Metab. Res. 2020, 12, 66–71. [CrossRef]
14. Witchel, S.F.; Oberfield, S.E.; Peña, A.S. Polycystic Ovary Syndrome: Pathophysiology, Presentation, and Treatment With Emphasis
on Adolescent Girls. J. Endocr. Soc. 2019, 3, 1545–1573. [CrossRef]
15. Ibáñez, L.; Oberfield, S.E.; Witchel, S.; Auchus, R.J.; Chang, R.J.; Codner, E.; Dabadghao, P.; Darendeliler, F.; Elbarbary, N.S.;
Gambineri, A.; et al. An International Consortium Update: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of Polycystic Ovarian
Syndrome in Adolescence. Horm. Res. Paediatr. 2017, 88, 371–395. [CrossRef] [PubMed]
16. Barrea, L.; Marzullo, P.; Muscogiuri, G.; Di Somma, C.; Scacchi, M.; Orio, F.; Aimaretti, G.; Colao, A.; Savastano, S. Source
and amount of carbohydrate in the diet and inflammation in women with polycystic ovary syndrome. Nutr. Res. Rev. 2018,
31, 291–301. [CrossRef] [PubMed]
17. Kanbour, S.A.; Dobs, A.S. Hyperandrogenism in Women with Polycystic Ovarian Syndrome: Pathophysiology and Controversies.
Androg. Clin. Res. Ther. 2022, 3, 22–30. [CrossRef]
18. Bulsara, J.; Patel, P.; Soni, A.; Acharya, S. A review: Brief insight into Polycystic Ovarian syndrome. Endocr. Metab. Sci. 2021,
3, 100085. [CrossRef]
19. Walters, K.A.; Gilchrist, R.B.; Ledger, W.L.; Teede, H.J.; Handelsman, D.J.; Campbell, R.E. Metabolism. New perspectives on the
pathogenesis of PCOS: Neuroendocrine origins. Trends Endocrinol. Metab. 2018, 29, 841–852. [CrossRef]
20. Ashraf, S.; Nabi, M.; Rasool, S.u.A.; Rashid, F.; Amin, S. Hyperandrogenism in polycystic ovarian syndrome and role of CYP gene
variants: A review. Egypt. J. Med. Hum. Genet. 2019, 20, 25. [CrossRef]
21. Tsilchorozidou, T.; Honour, J.W.; Conway, G.S. Altered cortisol metabolism in polycystic ovary syndrome: Insulin enhances
5alpha-reduction but not the elevated adrenal steroid production rates. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 5907–5913. [CrossRef]
22. Ding, H.; Zhang, J.; Zhang, F.; Zhang, S.; Chen, X.; Liang, W.; Xie, Q. Resistance to the Insulin and Elevated Level of Androgen: A
Major Cause of Polycystic Ovary Syndrome. Front. Endocrinol. 2021, 12, 741764. [CrossRef]
23. Marshall, J.C.; Dunaif, A. Should all women with PCOS be treated for insulin resistance? Fertil Steril 2012, 97, 18–22. [CrossRef]
24. De Leo, V.; la Marca, A.; Petraglia, F. Insulin-Lowering Agents in the Management of Polycystic Ovary Syndrome. Endocr. Rev.
2003, 24, 633–667. [CrossRef]
25. Kandaraki, E.; Chatzigeorgiou, A.; Livadas, S.; Palioura, E.; Economou, F.; Koutsilieris, M.; Palimeri, S.; Panidis, D.; Diamanti-
Kandarakis, E. Endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome (PCOS): Elevated serum levels of bisphenol A in women
with PCOS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, E480–E484. [CrossRef] [PubMed]
26. Takeuchi, T.; Tsutsumi, O.; Ikezuki, Y.; Takai, Y.; Taketani, Y. Positive relationship between androgen and the endocrine disruptor,
bisphenol A, in normal women and women with ovarian dysfunction. Endocr. J. 2004, 51, 165–169. [CrossRef] [PubMed]
27. Konieczna, A.; Rachoń, D.; Owczarek, K.; Kubica, P.; Kowalewska, A.; Kudłak, B.; Wasik, A.; Namieśnik, J. Serum bisphenol
A concentrations correlate with serum testosterone levels in women with polycystic ovary syndrome. Reprod. Toxicol. 2018,
82, 32–37. [CrossRef] [PubMed]
28. Vagi, S.J.; Azziz-Baumgartner, E.; Sjödin, A.; Calafat, A.M.; Dumesic, D.; Gonzalez, L.; Kato, K.; Silva, M.J.; Ye, X.; Azziz, R.
Exploring the potential association between brominated diphenyl ethers, polychlorinated biphenyls, organochlorine pesticides,
perfluorinated compounds, phthalates, and bisphenol a in polycystic ovary syndrome: A case–control study. BMC Endocr. Disord.
2014, 14, 86. [CrossRef]
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 19 of 24

29. Priya, K.; Setty, M.; Babu, U.V.; Pai, K.S.R. Implications of environmental toxicants on ovarian follicles: How it can adversely
affect the female fertility? Environ. Sci. Pollut. Res. 2021, 28, 67925–67939. [CrossRef]
30. Ananthasubramanian, P.; Ananth, S.; Kumaraguru, S.; Barathi, S.; Santosh, W.; Vasantharekha, R. Associated Effects of Endocrine
Disrupting Chemicals (EDCs) on Neuroendocrine Axes and Neurotransmitter Profile in Polycystic Ovarian Syndrome Condition.
Proc. Zool. Soc. 2021, 74, 378–386. [CrossRef]
31. Palioura, E.; Diamanti-Kandarakis, E. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and endocrine disrupting chemicals (EDCs). Rev.
Endocr. Metab. Disord. 2015, 16, 365–371. [CrossRef] [PubMed]
32. Rutkowska, A.Z.; Diamanti-Kandarakis, E.J. Polycystic ovary syndrome and environmental toxins. Fertil. Steril. 2016, 106, 948–958.
[CrossRef]
33. Zhang, B.; Zhou, W.; Shi, Y.; Zhang, J.; Cui, L.; Chen, Z.-J. Lifestyle and environmental contributions to ovulatory dysfunction in
women of polycystic ovary syndrome. BMC Endocr. Disord. 2020, 20, 19. [CrossRef] [PubMed]
34. Victor, V.M.; Rocha, M.; Banuls, C.; Alvarez, A.; de Pablo, C.; Sanchez-Serrano, M.; Gomez, M.; Hernandez-Mijares, A. Induction of
oxidative stress and human leukocyte/endothelial cell interactions in polycystic ovary syndrome patients with insulin resistance.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 3115–3122. [CrossRef] [PubMed]
35. Yang, Q.; Zhao, Y.; Qiu, X.; Zhang, C.; Li, R.; Qiao, J. Association of serum levels of typical organic pollutants with polycystic
ovary syndrome (PCOS): A case–control study. Hum. Reprod. 2015, 30, 1964–1973. [CrossRef]
36. Lin, S.Y.; Yang, Y.C.; Chang, C.Y.; Lin, C.C.; Hsu, W.H.; Ju, S.W.; Hsu, C.Y.; Kao, C.H. Risk of Polycystic Ovary Syndrome in
Women Exposed to Fine Air Pollutants and Acidic Gases: A Nationwide Cohort Analysis. Int. J. Env. Res. Public Health 2019,
16, 4816. [CrossRef] [PubMed]
37. Nilsson, E.; Klukovich, R.; Sadler-Riggleman, I.; Beck, D.; Xie, Y.; Yan, W.; Skinner, M.K. Environmental toxicant induced
epigenetic transgenerational inheritance of ovarian pathology and granulosa cell epigenome and transcriptome alterations:
Ancestral origins of polycystic ovarian syndrome and primary ovarian insufficiency. Epigenetics 2018, 13, 875–895. [CrossRef]
38. Mimouni, N.E.H.; Paiva, I.; Barbotin, A.-L.; Timzoura, F.E.; Plassard, D.; Le Gras, S.; Ternier, G.; Pigny, P.; Catteau-Jonard, S.;
Simon, V. Polycystic ovary syndrome is transmitted via a transgenerational epigenetic process. Cell Metab. 2021, 33, 513–530.e518.
[CrossRef]
39. Kazemi, M.; Hadi, A.; Pierson, R.A.; Lujan, M.E.; Zello, G.A.; Chilibeck, P.D. Effects of dietary glycemic index and glycemic load
on cardiometabolic and reproductive profiles in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis
of randomized controlled trials. Adv. Nutrit. 2021, 12, 161–178. [CrossRef]
40. Szczuko, M.; Skowronek, M.; Zapalowska-Chwyc, M.; Starczewski, A. Quantitative assessment of nutrition in patients with
polycystic ovary syndrome (PCOS). Roczniki Państwowego Zakładu Higieny 2016, 67, 4.
41. González, F.; Considine, R.V.; Abdelhadi, O.A.; Acton, A.J. Saturated fat ingestion promotes lipopolysaccharide-mediated
inflammation and insulin resistance in polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 934–946. [CrossRef]
42. Wang, T.; Sha, L.; Li, Y.; Zhu, L.; Wang, Z.; Li, K.; Lu, H.; Bao, T.; Guo, L.; Zhang, X.; et al. Dietary α-Linolenic acid-rich flaxseed
oil exerts beneficial effects on polycystic ovary syndrome through sex steroid hormones—Microbiota—Inflammation axis in rats.
Front. Endocrinol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]
43. Barber, T.M.; Hanson, P.; Weickert, M.O.; Franks, S. Obesity and Polycystic Ovary Syndrome: Implications for Pathogenesis and
Novel Management Strategies. Clin. Med. Insights. Reprod. Health 2019, 13, 1179558119874042. [CrossRef] [PubMed]
44. Glueck, C.J.; Goldenberg, N. Characteristics of obesity in polycystic ovary syndrome: Etiology, treatment, and genetics. Metabolism
2019, 92, 108–120. [CrossRef] [PubMed]
45. Barber, T.M.; Kabisch, S.; Pfeiffer, A.F.; Weickert, M.O. The health benefits of dietary fibre. Nutrients 2020, 12, 3209. [CrossRef]
46. Szczuko, M.; Zapalowska-Chwyć, M.; Drozd, R. A low glycemic index decreases inflammation by increasing the concentration of
uric acid and the activity of glutathione peroxidase (GPx3) in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Molecules 2019,
24, 1508. [CrossRef]
47. Hoover, S.E.; Gower, B.A.; Cedillo, Y.E.; Chandler-Laney, P.C.; Deemer, S.E.; Goss, A.M. Changes in Ghrelin and Glucagon
following a Low Glycemic Load Diet in Women with PCOS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e2151–e2161. [CrossRef]
48. Akintayo, C.O.; Johnson, A.D.; Badejogbin, O.C.; Olaniyi, K.S.; Oniyide, A.A.; Ajadi, I.O.; Ojewale, A.O.; Adeyomoye, O.I.;
Kayode, A.B. High fructose-enriched diet synergistically exacerbates endocrine but not metabolic changes in letrozole-induced
polycystic ovarian syndrome in Wistar rats. Heliyon 2021, 7, e05890. [CrossRef]
49. Porchia, L.M.; Hernandez-Garcia, S.C.; Gonzalez-Mejia, M.E.; López-Bayghen, E. Diets with lower carbohydrate concentrations
improve insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome: A meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020,
248, 110–117. [CrossRef]
50. Shang, Y.; Zhou, H.; Hu, M.; Feng, H.J. Effect of diet on insulin resistance in polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab.
2020, 105, 3346–3360. [CrossRef]
51. Shishehgar, F.; Mirmiran, P.; Rahmati, M.; Tohidi, M.; Ramezani Tehrani, F. Does a restricted energy low glycemic index diet have
a different effect on overweight women with or without polycystic ovary syndrome? BMC Endocr. Disord. 2019, 19, 93. [CrossRef]
52. Paoli, A.; Mancin, L.; Giacona, M.C.; Bianco, A.; Caprio, M. Effects of a ketogenic diet in overweight women with polycystic
ovary syndrome. J. Transl. Med. 2020, 18, 104. [CrossRef]
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 20 of 24

53. Kshetrimayum, C.; Sharma, A.; Mishra, V.V.; Kumar, S. Polycystic ovarian syndrome: Environmental/occupational, lifestyle
factors; an overview. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2019, 20, 255–263. [CrossRef] [PubMed]
54. Szczuko, M.; Kikut, J.; Szczuko, U.; Szydłowska, I.; Nawrocka-Rutkowska, J.; Zi˛etek, M.; Verbanac, D.; Saso, L. Nutrition Strategy
and Life Style in Polycystic Ovary Syndrome-Narrative Review. Nutrients 2021, 13, 2452. [CrossRef] [PubMed]
55. Patten, R.K.; Boyle, R.A.; Moholdt, T.; Kiel, I.; Hopkins, W.G.; Harrison, C.L.; Stepto, N.K.J.F.i.p. Exercise interventions in
polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Front. Physiol. 2020, 11, 606. [CrossRef] [PubMed]
56. Kumar, R.; Minerva, S.; Shah, R.; Bhat, A.; Verma, S.; Chander, G.; Bhat, G.R.; Thapa, N.; Bhat, A.; Wakhloo, A.; et al. Role of
genetic, environmental, and hormonal factors in the progression of PCOS: A review. J. Reprod. Healthc. Med. 2022, 3, 3. [CrossRef]
57. Khan, M.J.; Ullah, A.; Basit, S. Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Current Perspectives. Appl. Clin. Genet. 2019,
12, 249–260. [CrossRef]
58. Ajmal, N.; Khan, S.Z.; Shaikh, R. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and genetic predisposition: A review article. Eur. J. Obstet.
Gynecol. Reprod. Biol. X 2019, 3, 100060. [CrossRef]
59. Singh, S.; Sharma, P.; Pal, N.; Kumawat, M.; Shubham, S.; Sarma, D.K.; Tiwari, R.R.; Kumar, M.; Nagpal, R. Impact of
Environmental Pollutants on Gut Microbiome and Mental Health via the Gut–Brain Axis. Microorganisms 2022, 10, 1457.
[CrossRef]
60. Yurtdaş, G.; Akdevelioğlu, Y. A New Approach to Polycystic Ovary Syndrome: The Gut Microbiota. J. Am. Coll. Nutr. 2020,
39, 371–382. [CrossRef]
61. Liu, R.; Zhang, C.; Shi, Y.; Zhang, F.; Li, L.; Wang, X.; Ling, Y.; Fu, H.; Dong, W.; Shen, J.; et al. Dysbiosis of gut microbiota
associated with clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Front. Microbiol. 2017, 8, 324. [CrossRef]
62. Rizk, M.G.; Thackray, V.G. Intersection of Polycystic Ovary Syndrome and the Gut Microbiome. J. Endocr. Soc. 2020, 5, bvaa177.
[CrossRef]
63. Tremellen, K.; Pearce, K. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)—A novel theory for the development of Polycystic Ovarian
Syndrome. Med. Hypotheses 2012, 79, 104–112. [CrossRef]
64. Martin, K.A.; Chang, R.J.; Ehrmann, D.A.; Ibanez, L.; Lobo, R.A.; Rosenfield, R.L.; Shapiro, J.; Montori, V.M.; Swiglo, B.A.
Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: An endocrine society clinical practice guideline. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2008, 93, 1105–1120. [CrossRef]
65. Rotterdam, E.S.; ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and
long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004, 81, 19–25.
66. Rashid, R.; Mir, S.A.; Kareem, O.; Ali, T.; Ara, R.; Malik, A.; Amin, F.; Bader, G.N. Polycystic ovarian syndrome-current
pharmacotherapy and clinical implications. Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2022, 61, 40–50. [CrossRef]
67. Zimmerman, Y.; Eijkemans, M.; Coelingh Bennink, H.; Blankenstein, M.; Fauser, B. The effect of combined oral contraception on
testosterone levels in healthy women: A systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 2014, 20, 76–105. [CrossRef]
68. Mendoza, N.; Simoncini, T.; Genazzani, A.D. Hormonal contraceptive choice for women with PCOS: A systematic review of
randomized trials and observational studies. Gynecol. Endocrinol. 2014, 30, 850–860. [CrossRef]
69. Rodriguez Paris, V.; Bertoldo, M.J. The Mechanism of Androgen Actions in PCOS Etiology. Med. Sci. 2019, 7, 89. [CrossRef]
[PubMed]
70. Moghetti, P.; Tosi, F.; Tosti, A.; Negri, C.; Misciali, C.; Perrone, F.; Caputo, M.; Muggeo, M.; Castello, R. Comparison of
spironolactone, flutamide, and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: A randomized, double blind, placebo-controlled
trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, 89–94. [CrossRef] [PubMed]
71. Venturoli, S.; Marescalchi, O.; Colombo, F.; Macrelli, S.; Ravaioli, B.; Bagnoli, A.; Paradisi, R.; Flamigni, C. A prospective
randomized trial comparing low dose flutamide, finasteride, ketoconazole, and cyproterone acetate-estrogen regimens in the
treatment of hirsutism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 1304–1310. [CrossRef] [PubMed]
72. Calaf, J.; Lopez, E.; Millet, A.; Alcañiz, J.; Fortuny, A.; Vidal, O.; Callejo, J.; Escobar-Jimenez, F.; Torres, E.; Espinos, J.J.; et al.
Long-term efficacy and tolerability of flutamide combined with oral contraception in moderate to severe hirsutism: A 12-month,
double-blind, parallel clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, 3446–3452. [CrossRef]
73. Paradisi, R.; Fabbri, R.; Battaglia, C.; Venturoli, S. Ovulatory effects of flutamide in the polycystic ovary syndrome. Gynecol.
Endocrinol. 2013, 29, 391–395. [CrossRef]
74. De Leo, V.; Lanzetta, D.; D’Antona, D.; La Marca, A.; Morgante, G. Hormonal effects of flutamide in young women with polycystic
ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 99–102. [CrossRef] [PubMed]
75. Diamanti-Kandarakis, E.; Mitrakou, A.; Raptis, S.; Tolis, G.; Duleba, A.J. The effect of a pure antiandrogen receptor blocker,
flutamide, on the lipid profile in the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 2699–2705. [CrossRef]
76. Badawy, A.; Elnashar, A.J. Treatment options for polycystic ovary syndrome. Int. J. Women’s Health. 2011, 3, 25. [CrossRef]
77. Zulian, E.; Sartorato, P.; Benedini, S.; Baro, G.; Armanini, D.; Mantero, F.; Scaroni, C.J. Spironolactone in the treatment of polycystic
ovary syndrome: Effects on clinical features, insulin sensitivity and lipid profile. J. Endocrinol. Investig. 2005, 28, 49–53. [CrossRef]
78. Tartagni, M.V.; Alrasheed, H.; Damiani, G.R.; Montagnani, M.; Maria, A.; De Pergola, G.; Tartagni, M.; Loverro, G.J. Intermittent
low-dose finasteride administration is effective for treatment of hirsutism in adolescent girls: A pilot study. J. Pediatr. Adolesc.
Gynecol. 2014, 27, 161–165. [CrossRef]
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 21 of 24

79. Lakryc, E.; Motta, E.; Soares, J.; Haidar, M.A.; Rodrigues de Lima, G.; Baracat, E. The benefits of finasteride for hirsute women
with polycystic ovary syndrome or idiopathic hirsutism. Gynecol. Endocrinol. 2003, 17, 57–63. [CrossRef] [PubMed]
80. Abdalla, M.A.; Deshmukh, H.; Atkin, S.; Sathyapalan, T. A review of therapeutic options for managing the metabolic aspects of
polycystic ovary syndrome. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2020, 11, 2042018820938305. [CrossRef]
81. Grundy, S.M. Obesity, metabolic syndrome, and coronary atherosclerosis. Circulation 2002, 105, 2696–2698. [CrossRef] [PubMed]
82. Curi, D.D.; Fonseca, A.M.; Marcondes, J.A.M.; Almeida, J.A.M.; Bagnoli, V.R.; Soares, J.M., Jr.; Baracat, E.C. Metformin versus
lifestyle changes in treating women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2012, 28, 182–185. [CrossRef]
83. Harborne, L.R.; Sattar, N.; Norman, J.E.; Fleming, R. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome:
Comparison of doses. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 4593–4598. [CrossRef]
84. Fleming, R.; Hopkinson, Z.E.; Wallace, A.M.; Greer, I.A.; Sattar, N. Ovarian function and metabolic factors in women with
oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002,
87, 569–574. [CrossRef]
85. Ng, E.H.Y.; Wat, N.M.S.; Ho, P.C. Effects of metformin on ovulation rate, hormonal and metabolic profiles in women with
clomiphene-resistant polycystic ovaries: A randomized, double-blinded placebo-controlled trial. Hum. Reprod. 2001, 16,
1625–1631. [CrossRef] [PubMed]
86. Sin, H.Y.; Kim, J.Y.; Jung, K.H. Total cholesterol, high density lipoprotein and triglyceride for cardiovascular disease in elderly
patients treated with metformin. Arch. Pharmacal Res. 2011, 34, 99–107. [CrossRef]
87. Madnani, N.; Khan, K.; Chauhan, P.; Parmar, G. Polycystic ovarian syndrome. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2013, 79, 310–321.
[CrossRef]
88. Brettenthaler, N.; De Geyter, C.; Huber, P.R.; Keller, U. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance,
hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89,
3835–3840. [CrossRef] [PubMed]
89. Xu, Y.; Wu, Y.; Huang, Q. Comparison of the effect between pioglitazone and metformin in treating patients with PCOS: A
meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2017, 296, 661–677. [CrossRef]
90. Zhao, H.; Xing, C.; Zhang, J.; He, B. Comparative efficacy of oral insulin sensitizers metformin, thiazolidinediones, inositol, and
berberine in improving endocrine and metabolic profiles in women with PCOS: A network meta-analysis. Reprod. Health 2021,
18, 171. [CrossRef]
91. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to
polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2008, 23, 462–477. [CrossRef] [PubMed]
92. Christin-Maitre, S.; Hugues, J.N. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus step-down protocol
in polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2003, 18, 1626–1631. [CrossRef] [PubMed]
93. Gysler, M.; March, C.M.; Mishell, D.R., Jr.; Bailey, E.J. A decade’s experience with an individualized clomiphene treatment
regimen including its effect on the postcoital test. Fertil. Steril. 1982, 37, 161–167. [CrossRef]
94. Casper, R.F.; Mitwally, M.F. Use of the aromatase inhibitor letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian
syndrome. Clin. Obstet. Gynecol. 2011, 54, 685–695. [CrossRef] [PubMed]
95. Carroll, N.; Palmer, J.R. A comparison of intrauterine versus intracervical insemination in fertile single women. Fertil. Steril. 2001,
75, 656–660. [CrossRef]
96. Lin, M.W.; Wu, M.H. The role of vitamin D in polycystic ovary syndrome. Indian J. Med. Res. 2015, 142, 238–240. [CrossRef]
97. dehghani Firouzabadi, R.; Aflatoonian, A.; Modarresi, S.; Sekhavat, L.; MohammadTaheri, S. Therapeutic effects of calcium &
vitamin D supplementation in women with PCOS. Complement. Ther. Clin. Pract. 2012, 18, 85–88.
98. Rashidi, B.; Haghollahi, F.; Shariat, M.; Zayerii, F.J. The effects of calcium-vitamin D and metformin on polycystic ovary syndrome:
A pilot study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009, 48, 142–147. [CrossRef]
99. Irani, M.; Minkoff, H.; Seifer, D.B.; Merhi, Z. Vitamin D increases serum levels of the soluble receptor for advanced glycation end
products in women with PCOS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014, 99, E886–E890. [CrossRef] [PubMed]
100. Shojaeian, Z.; Sadeghi, R.; Latifnejad Roudsari, R. Calcium and vitamin D supplementation effects on metabolic factors, menstrual
cycles and follicular responses in women with polycystic ocvary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Casp. J.
Intern. Med. 2019, 10, 359–369. [CrossRef]
101. Kodaman, P.H.; Duleba, A.J. HMG-CoA Reductase Inhibitors: Do they have potential in the treatment of polycystic ovary
syndrome? Drugs 2008, 68, 1771–1785. [CrossRef] [PubMed]
102. Izquierdo, D.; Foyouzi, N.; Kwintkiewicz, J.; Duleba, A.J. Mevastatin inhibits ovarian theca–interstitial cell proliferation and
steroidogenesis. Fertil. Steril. 2004, 82, 1193–1197. [CrossRef] [PubMed]
103. Kodaman, P.H.; Duleba, A.J. Statins in the treatment of polycystic ovary syndrome. Semin. Reprod. Med. 2008, 26, 127–138.
[CrossRef] [PubMed]
104. Sathyapalan, T.; Kilpatrick, E.S.; Coady, A.M.; Atkin, S.L. Atorvastatin pretreatment augments the effect of metformin in patients
with polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin. Endocrinol. 2010, 72, 566–568. [CrossRef]
105. Sathyapalan, T.; Hobkirk, J.P.; Javed, Z.; Carroll, S.; Coady, A.-M.; Pemberton, P.; Smith, A.; Cianflone, K.; Atkin, S.L. The effect
of atorvastatin (and subsequent metformin) on adipose tissue acylation-stimulatory-protein concentration and inflammatory
biomarkers in overweight/obese women with polycystic ovary syndrome. Front. Endocrinol. 2019, 10, 394. [CrossRef]
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 22 of 24

106. Sathyapalan, T.; Kilpatrick, E.S.; Coady, A.-M.; Atkin, S.L. The effect of atorvastatin in patients with polycystic ovary syndrome:
A randomized double-blind placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, 103–108. [CrossRef]
107. Chen, L.-L.; Zheng, J.-H. Effects of atorvastatin on the insulin resistance in women of polycystic ovary syndrome: A systematic
review and meta-analysis. Medicine 2021, 100, e26289. [CrossRef]
108. Sathyapalan, T.; Shepherd, J.; Coady, A.-M.; Kilpatrick, E.S.; Atkin, S.L. Atorvastatin reduces malondialdehyde concentrations in
patients with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 3951–3955. [CrossRef]
109. Sathyapalan, T.; Smith, K.A.; Coady, A.-M.; Kilpatrick, E.S.; Atkin, S.L. Atorvastatin therapy decreases androstenedione and
dehydroepiandrosterone sulphate concentrations in patients with polycystic ovary syndrome: Randomized controlled study.
Ann. Clin. Biochem. 2012, 49, 80–85. [CrossRef]
110. Chen, J.; Huang, C.; Zhang, T.; Gong, W.; Deng, X.; Liu, H.; Liu, J.; Guo, Y. The effects of statins on hyperandrogenism in women
with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Reprod. Biol. Endocrinol.
2021, 19, 189. [CrossRef]
111. Miao, K.; Zhou, H. Effect of statins combined or not combined with metformin on polycystic ovary syndrome: A systematic
review and meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022, 48, 1806–1815. [CrossRef]
112. Cefalu, W.T. The physiologic role of incretin hormones: Clinical applications. J. Osteopath. Med. 2010, 110, 8–14.
113. Yaribeygi, H.; Sathyapalan, T.; Sahebkar, A.J. Molecular mechanisms by which GLP-1 RA and DPP-4i induce insulin sensitivity.
Life Sci. 2019, 234, 116776. [CrossRef]
114. Han, Y.; Li, Y.; He, B.J.R.b.o. GLP-1 receptor agonists versus metformin in PCOS: A systematic review and meta-analysis. Reprod.
Biomed. Online 2019, 39, 332–342. [CrossRef] [PubMed]
115. Tzotzas, T.; N Karras, S.; Katsiki, N. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists in the treatment of obese women with
polycystic ovary syndrome. Curr. Vasc. Pharmacol. 2017, 15, 218–229. [CrossRef] [PubMed]
116. Kahal, H.; Kilpatrick, E.; Rigby, A.; Coady, A.; Atkin, S. The effects of treatment with liraglutide on quality of life and depression
in young obese women with PCOS and controls. Gynecol. Endocrinol. 2019, 35, 142–145. [CrossRef]
117. Unfer, V.; Facchinetti, F.; Orrù, B.; Giordani, B.; Nestler, J. Myo-inositol effects in women with PCOS: A meta-analysis of
randomized controlled trials. Endocr. Connect. 2017, 6, 647–658. [CrossRef]
118. Kalra, B.; Kalra, S.; Sharma, J.B. The inositols and polycystic ovary syndrome. Indian J. Endocrinol. Metab. 2016, 20, 720–724.
[CrossRef] [PubMed]
119. Papaleo, E.; Unfer, V.; Baillargeon, J.-P.; De Santis, L.; Fusi, F.; Brigante, C.; Marelli, G.; Cino, I.; Redaelli, A.; Ferrari, A. Myo-inositol
in patients with polycystic ovary syndrome: A novel method for ovulation induction. Gynecol. Endocrinol. 2007, 23, 700–703.
[CrossRef]
120. Artini, P.G.; Di Berardino, O.M.; Papini, F.; Genazzani, A.D.; Simi, G.; Ruggiero, M.; Cela, V. Endocrine and clinical effects of
myo-inositol administration in polycystic ovary syndrome. A randomized study. Gynecol. Endocrinol. Off. J. Int. Soc. Gynecol.
Endocrinol. 2013, 29, 375–379. [CrossRef]
121. Piomboni, P.; Focarelli, R.; Capaldo, A.; Stendardi, A.; Cappelli, V.; Cianci, A.; La Marca, A.; Luddi, A.; De Leo, V. Protein
modification as oxidative stress marker in follicular fluid from women with polycystic ovary syndrome: The effect of inositol and
metformin. J. Assist. Reprod. Genet. 2014, 31, 1269–1276. [CrossRef] [PubMed]
122. Genazzani, A.D.; Santagni, S.; Rattighieri, E.; Chierchia, E.; Despini, G.; Marini, G.; Prati, A.; Simoncini, T. Modulatory role of
D-chiro-inositol (DCI) on LH and insulin secretion in obese PCOS patients. Gynecol. Endocrinol. 2014, 30, 438–443. [CrossRef]
[PubMed]
123. Nestler, J.E.; Jakubowicz, D.J.; Reamer, P.; Gunn, R.D.; Allan, G. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the
polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1314–1320. [CrossRef]
124. Iuorno, M.J.; Jakubowicz, D.J.; Baillargeon, J.-P.; Dillon, P.; Gunn, R.D.; Allan, G.; Nestler, J.E. Effects of d-chiro-inositol in lean
women with the polycystic ovary syndrome. Endocr. Pr. 2002, 8, 417–423. [CrossRef]
125. Luo, Y.; Cui, C.; Han, X.; Wang, Q.; Zhang, C. The role of miRNAs in polycystic ovary syndrome with insulin resistance. J. Assist.
Reprod. Genet. 2021, 38, 289–304. [CrossRef]
126. Vitale, S.G.; Fulghesu, A.M.; Mikuš, M.; Watrowski, R.; D’Alterio, M.N.; Lin, L.T.; Shah, M.; Reyes-Muñoz, E.; Sathyapalan, T.;
Angioni, S. The Translational Role of miRNA in Polycystic Ovary Syndrome: From Bench to Bedside-A Systematic Literature
Review. Biomedicines 2022, 10, 1816. [CrossRef]
127. Abdalla, M.; Deshmukh, H.; Atkin, S.L.; Sathyapalan, T. miRNAs as a novel clinical biomarker and therapeutic targets in
polycystic ovary syndrome (PCOS): A review. Life Sci. 2020, 259, 118174. [CrossRef] [PubMed]
128. Lee, Y.; Kim, M.; Han, J.; Yeom, K.H.; Lee, S.; Baek, S.H.; Kim, V.N. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II.
EMBO J. 2004, 23, 4051–4060. [CrossRef] [PubMed]
129. Krol, J.; Loedige, I.; Filipowicz, W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay. Nat. Rev. Genet. 2010,
11, 597–610. [CrossRef] [PubMed]
130. Guay, C.; Regazzi, R. Circulating microRNAs as novel biomarkers for diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2013, 9, 513–521.
[CrossRef]
131. Sørensen, A.E.; Udesen, P.B.; Wissing, M.L.; Englund, A.L.M.; Dalgaard, L.T. MicroRNAs related to androgen metabolism and
polycystic ovary syndrome. Chem. Interact. 2016, 259, 8–16. [CrossRef] [PubMed]
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 23 of 24

132. Wu, H.-L.; Heneidi, S.; Chuang, T.-Y.; Diamond, M.P.; Layman, L.C.; Azziz, R.; Chen, Y.-H. The expression of the miR-25/93/106b
family of micro-RNAs in the adipose tissue of women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014, 99,
E2754–E2761. [CrossRef] [PubMed]
133. Xu, B.; Zhang, Y.-W.; Tong, X.-H.; Liu, Y.-S. Characterization of microRNA profile in human cumulus granulosa cells: Identification
of microRNAs that regulate Notch signaling and are associated with PCOS. Mol. Cell. Endocrinol. 2015, 404, 26–36. [CrossRef]
[PubMed]
134. Naji, M.; Aleyasin, A.; Nekoonam, S.; Arefian, E.; Mahdian, R.; Amidi, F. Differential expression of miR-93 and miR-21 in
granulosa cells and follicular fluid of polycystic ovary syndrome associating with different phenotypes. Sci. Rep. 2017, 7, 14671.
[CrossRef]
135. Long, W.; Zhao, C.; Ji, C.; Ding, H.; Cui, Y.; Guo, X.; Shen, R.; Liu, J. Characterization of serum microRNAs profile of PCOS and
identification of novel non-invasive biomarkers. Int. J. Exp. Cell. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2014, 33, 1304–1315. [CrossRef]
136. Sirotkin, A.V.; Kisová, G.; Brenaut, P.; Ovcharenko, D.; Grossmann, R.; Mlyncek, M. Involvement of microRNA Mir15a in
control of human ovarian granulosa cell proliferation, apoptosis, steroidogenesis, and response to FSH. MicroRNA 2014, 3, 29–36.
[CrossRef] [PubMed]
137. Qi, X.; Yun, C.; Sun, L.; Xia, J.; Wu, Q.; Wang, Y.; Wang, L.; Zhang, Y.; Liang, X.; Wang, L. Gut microbiota–bile acid–interleukin-22
axis orchestrates polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. 2019, 25, 1225–1233.
138. Qi, X.; Yun, C.; Liao, B.; Qiao, J.; Pang, Y. The therapeutic effect of interleukin-22 in high androgen-induced polycystic ovary
syndrome. J. Endocrinol. 2020, 245, 281–289. [CrossRef]
139. Wang, X.; Ota, N.; Manzanillo, P.; Kates, L.; Zavala-Solorio, J.; Eidenschenk, C.; Zhang, J.; Lesch, J.; Lee, W.; Ross, J. Interleukin-22
alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes. Nature 2014, 514, 237–241. [CrossRef]
140. Giampaolino, P.; Foreste, V.; Di Filippo, C.; Gallo, A.; Mercorio, A.; Serafino, P.; Improda, F.P.; Verrazzo, P.; Zara, G.; Buonfantino,
C.J. Microbiome and PCOS: State-of-art and future aspects. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2048. [CrossRef]
141. Guarner, F.; Khan, A.G.; Garisch, J.; Eliakim, R.; Gangl, A.; Thomson, A.; Krabshuis, J.; Lemair, T.; Kaufmann, P.; De Paula,
J.A. World gastroenterology organisation global guidelines: Probiotics and prebiotics october 2011. J. Clin. Gastroenterol. 2012,
46, 468–481. [CrossRef]
142. Bhalla, P.; Rengaswamy, R.; Karunagaran, D.; Suraishkumar, G.; Sahoo, S. Metabolic modeling of host–microbe interactions for
therapeutics in colorectal cancer. NPJ Syst. Biol. Applicat. 2022, 8, 1. [CrossRef]
143. Ahmadi, S.; Jamilian, M.; Karamali, M.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Taghizadeh, M.; Memarzadeh, M.R.; Asemi, Z. Probiotic
supplementation and the effects on weight loss, glycaemia and lipid profiles in women with polycystic ovary syndrome: A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hum. Fertil. 2017, 20, 254–261. [CrossRef] [PubMed]
144. Rashad, N.M.; Amal, S.; Amin, A.I.; Soliman, M.H. Effects of probiotics supplementation on macrophage migration inhibitory
factor and clinical laboratory feature of polycystic ovary syndrome. J. Funct. Foods. 2017, 36, 317–324. [CrossRef]
145. Askari, G.; Shoaei, T.; Tehrani, H.G.; Heidari-Beni, M.; Feizi, A.; Esmaillzadeh, A. Effects of probiotic supplementation on
pancreatic β-cell function and c-reactive protein in women with polycystic ovary syndrome: A randomized double-blind
placebo-controlled clinical trial. Int. J. Prev. Med. 2015, 6, 27. [CrossRef]
146. Heshmati, J.; Farsi, F.; Yosaee, S.; Razavi, M.; Rezaeinejad, M.; Karimie, E.; Sepidarkish, M. The effects of probiotics or synbiotics
supplementation in women with polycystic ovarian syndrome: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical
trials. Probiotics Antimicrob. Proteins 2019, 11, 1236–1247. [CrossRef] [PubMed]
147. Shamasbi, S.G.; Ghanbari-Homayi, S.; Mirghafourvand, M. The effect of probiotics, prebiotics, and synbiotics on hormonal and
inflammatory indices in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Nutr. 2020,
59, 433–450. [CrossRef]
148. Xu, L.-H.; Zhang, F. Meta-analysis of the endocrine and metabolic effects of probiotics on polycystic ovary syndrome. Res. Sq. 2022.
[CrossRef]
149. Tabrizi, R.; Ostadmohammadi, V.; Akbari, M.; Lankarani, K.B.; Vakili, S.; Peymani, P.; Karamali, M.; Kolahdooz, F.; Asemi, Z.
The Effects of Probiotic Supplementation on Clinical Symptom, Weight Loss, Glycemic Control, Lipid and Hormonal Profiles,
Biomarkers of Inflammation, and Oxidative Stress in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and
Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Probiotics Antimicrob Proteins 2022, 14, 1–14. [CrossRef]
150. Fernandes, R.; do Rosario, V.A.; Mocellin, M.C.; Kuntz, M.G.; Trindade, E.B. Effects of inulin-type fructans, galacto-
oligosaccharides and related synbiotics on inflammatory markers in adult patients with overweight or obesity: A systematic
review. Clin. Nutr. 2017, 36, 1197–1206. [CrossRef]
151. Gholizadeh Shamasbi, S.; Dehgan, P.; Mohammad-Alizadeh Charandabi, S.; Aliasgarzadeh, A.; Mirghafourvand, M. The effect of
resistant dextrin as a prebiotic on metabolic parameters and androgen level in women with polycystic ovarian syndrome: A
randomized, triple-blind, controlled, clinical trial. Eur. J. Nutr. 2019, 58, 629–640. [CrossRef]
152. Shen, Z.-H.; Zhu, C.-X.; Quan, Y.-S.; Yang, Z.-Y.; Wu, S.; Luo, W.-W.; Tan, B.; Wang, X.-Y. Relationship between intestinal
microbiota and ulcerative colitis: Mechanisms and clinical application of probiotics and fecal microbiota transplantation. World J.
Gastroenterol. 2018, 24, 5. [CrossRef] [PubMed]
153. Kang, Y.; Cai, Y. Gut microbiota and obesity: Implications for fecal microbiota transplantation therapy. Hormones 2017, 16, 223–234.
[CrossRef] [PubMed]
J. Clin. Med. 2023, 12, 1454 24 of 24

154. Guo, Y.; Qi, Y.; Yang, X.; Zhao, L.; Wen, S.; Liu, Y.; Tang, L. Association between polycystic ovary syndrome and gut microbiota.
PLoS ONE 2016, 11, e0153196. [CrossRef]
155. Quaranta, G.; Sanguinetti, M.; Masucci, L. Fecal microbiota transplantation: A potential tool for treatment of human female
reproductive tract diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 2653. [CrossRef] [PubMed]
156. Corrie, L.; Gulati, M.; Vishwas, S.; Kapoor, B.; Singh, S.K.; Awasthi, A.; Khursheed, R. Combination therapy of curcumin and fecal
microbiota transplant: Potential treatment of polycystic ovarian syndrome. Med. Hypotheses 2021, 154, 110644. [CrossRef]

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual
author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to
people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.
Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
Jurnal dari
Obat klinis
Tinjauan
Sindrom Ovarium Polikistik: Etiologi, Penatalaksanaan Saat Ini,
dan Terapi Masa Depan
Samradhi Singh1, Namrata Pal1, Swasti Shubham1, Devojit Kumar Sarma1, Vinod Verma2,
Francesco Marotta3,* dan Manoj Kumar1,*
Kutipan:Singh, S.; Sobat, N.; Shubham, S.;
Sarma, DK; Verma, V.; Marotta, F.; Kumar,
M. Ovarium Polikistik
Sindrom: Etiologi, Manajemen
Saat Ini, dan Masa Depan
Terapi.J.Clin. Kedokteran2023,12,
1454. https://doi.org/10.3390/
jcm12041454
Editor Akademik: Alberto Revelli
Diterima: 31 Desember 2022
Direvisi: 27 Januari 2023
Diterima: 8 Februari 2023
Diterbitkan: 11 Februari 2023
Hak cipta:© 2023 oleh penulis.
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
yang didistribusikan berdasarkan
syarat dan ketentuan lisensi Creative
Commons Attribution (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
J.Cli N. Kedokteran2023,12, 1454. https://doi.org/10.3390/jcm12041454
1 ICMR—Lembaga Nasional untuk Penelitian dalam Kesehatan Lingkungan, Bhopal Bypass Road, Bhopal 462030,
2 Pusat Penelitian Sel Punca India, Departemen Hematologi, Sanjay Gandhi Institut Pascasarjana Ilmu Kedokteran,
Lucknow 226014, India
3 ReGenera R&D International untuk Intervensi Penuaan, 20144 Milano, Lombardia, Italia
* Korespondensi: fmarchimede@libero.it (FM); manoj15ndri@gmail.com (MK)
Abstrak:Sindrom ovarium polikistik (PCOS) adalah gangguan endokrin dan metabolisme yang
kompleks, biasanya ditandai dengan anovulasi, infertilitas, obesitas, resistensi insulin, dan ovarium
polikistik. Gaya hidup atau pola makan, polutan lingkungan, genetika, disbiosis usus, perubahan
neuroendokrin, dan obesitas adalah beberapa faktor risiko yang mempengaruhi wanita terkena
PCOS. Faktor-faktor ini mungkin berkontribusi terhadap peningkatan sindrom metabolik dengan
menyebabkan hiperinsulinemia, stres oksidatif, hiperandrogenisme, gangguan folikulogenesis,
dan siklus menstruasi yang tidak teratur. Dysbiosis mikrobiota usus dapat memainkan peran
patogen dalam perkembangan PCOS. Pemulihan mikrobiota usus dengan probiotik, prebiotik, atau
transplantasi mikrobiota tinja (FMT) dapat berfungsi sebagai cara inovatif, efisien, dan non-invasif
untuk mencegah dan mengurangi PCOS.
Kata kunci:PCOS; mikrobioma usus; probiotik; FMT; disbiosis usus; hiperinsulinemia; hiperandrogenisme;
gangguan metabolisme; terapi miRNA
1. Perkenalan
Salah satu kondisi sistem endokrin yang paling umum mempengaruhi wanita usia reproduksi
adalah sindrom ovarium polikistik (PCOS), juga dikenal sebagai anovulasi hiperandrogenik (HA) atau
sindrom Stein-Leventhal.1]. Gangguan kronis dan heterogen ini memanifestasikan dirinya sebagai
disfungsi menstruasi, infertilitas, hirsutisme, jerawat, dan obesitas.2]. Ini menggambarkan suatu kondisi
di mana setidaknya satu ovarium memiliki volume ovarium lebih besar dari 10 mL dan setidaknya satu
ovarium memiliki sekitar sepuluh kista kecil, dengan diameter mulai dari 2 hingga 9 mm.3]. Biasanya
hanya didiagnosis ketika komplikasi berkembang yang secara signifikan mengurangi kualitas hidup
pasien (misalnya, rambut rontok, alopecia, jerawat, dan masalah terkait ketidaksuburan) [4]. Menurut
skrining sistematis wanita menggunakan standar diagnostik National Institutes of Health (NIH), 4-10%
wanita usia reproduksi diperkirakan memiliki PCOS di seluruh dunia.1]. Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) memperkirakan bahwa pada tahun 2012 PCOS mempengaruhi 116 juta wanita (3,4%) secara
global [5]. Frekuensi tinggi ini, serta kaitannya dengan kelainan ovulasi dan menstruasi, infertilitas,
rambut rontok, dan masalah metabolisme, menggarisbawahi beban keuangan PCOS yang signifikan [2,6
]. Meskipun PCOS dapat terjadi pada usia berapa pun, dimulai dengan menarche, sebagian besar kasus
diidentifikasi antara usia 20 dan 30 tahun.7]. PCOS mempengaruhi 1,55 juta wanita usia reproduksi di
seluruh dunia, menghasilkan 0,43 juta tahun hidup yang disesuaikan dengan kecacatan (disability-
adjusted life years/DALYs). Tingkat insiden PCOS berdasarkan usia pada wanita usia reproduksi adalah
82,44 per 100.000 pada tahun 2017, 1,45% lebih tinggi dibandingkan tahun 2007 [8]. Penelitian terbaru
mengungkapkan bahwa PCOS adalah sindrom seumur hidup yang pertama kali bermanifestasi selama
kehamilan, meskipun secara tradisional dianggap sebagai kelainan yang hanya menyerang wanita
dewasa.9]. Sedangkan penyebab pasti gangguan ini multifaktorial
https://www.mdpi.com/journal/jcm
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 2 dari 24

tidak diketahui, kombinasi faktor keturunan dan lingkungan dianggap memainkan peran utama.
Patofisiologi PCOS terutama berkaitan dengan ketidakseimbangan hormon, peradangan kronis
tingkat rendah, resistensi insulin, dan hiperandrogenisme, yang mengganggu folikulogenesis dan
meningkatkan risiko penyakit penyerta terkait, seperti kanker endometrium dan diabetes tipe II.
Menurut rekomendasi internasional, tiga faktor utama yang digunakan untuk mendiagnosis PCOS
adalah hiperandrogenisme, morfologi ovarium, dan anovulasi.10]. Berbagai faktor lingkungan,
termasuk geografi, pola makan dan gizi, status sosial ekonomi, dan polutan lingkungan, mungkin
berkontribusi terhadap perkembangan, kejadian, dan pengelolaan PCOS.11]. Dalam beberapa
tahun terakhir, hubungan antara PCOS dan microbiome telah ditetapkan, dan diyakini telah
berkontribusi pada pembentukan sindrom tersebut. Dysbiosis komunitas mikroba usus, yang
disebabkan oleh faktor risiko lingkungan, mungkin menjadi faktor patogen potensial dalam
perkembangan dan perkembangan PCOS. Aspek patogenik yang berbeda dari PCOS disebabkan
oleh mikrobiota yang berbeda, dan rute penting yang menghubungkan keterlibatan mereka dalam
timbulnya berbagai manifestasi klinis PCOS memunculkan pilihan terapi baru untuk kondisi
tersebut [12]. Prebiotik, probiotik, sinbiotik, dan transplantasi mikrobiota tinja (FMT) membantu
mengelola berbagai fenotipe yang terkait dengan PCOS dengan meningkatkan eubiosis dan
mengurangi dampak dari profil mikroba yang berubah. Terapi yang dimediasi mikrobiota dapat
meningkatkan karakteristik metabolisme, inflamasi, dan hormonal wanita PCOS.

Ulasan ini merangkum faktor risiko yang dapat berkontribusi pada perkembangan,
prevalensi, dan modulasi PCOS, serta kemungkinan pendekatan pengobatannya, termasuk terapi
IL-22 dan miRNA. Selain itu, kami membahas pentingnya dysbiosis usus dalam patogenesis PCOS
dan mengevaluasi beberapa opsi intervensi yang berfokus pada mikrobiota yang dapat membantu
mengelola gangguan tersebut.

2. Fenotipe PCOS
Empat fenotipe telah diidentifikasi oleh komunitas medis yang dapat dianggap sebagai
varian PCOS berdasarkan tiga parameter utama PCOS, yaitu anovulasi, hiperandrogenisme,
dan ovarium polikistik (Tabel1) [13]. Keempat fenotipe secara konsisten berkisar dari yang
paling parah (fenotipe A) hingga yang paling tidak parah (fenotipe D) di sepanjang sumbu
disfungsi metabolik dan ovarium.1].

Tabel 1.Empat fenotipe klinis utama PCOS.

Fitur Fenotipe A Fenotip B Fenotip C Fenotip D

Biokimia/klinis
+ + + −
hiperandrogenisme

anovulasi kronis + + − +
Ovarium polikistik + − + +

3. Patofisiologi Penyakit
Di seluruh dunia, PCOS mempengaruhi antara 8% dan 20% wanita usia reproduksi
setiap tahunnya, menurut kriteria diagnostik.14]. Patofisiologi kondisi ini dipengaruhi
oleh perubahan steroidogenesis, folikulogenesis ovarium, fungsi neuroendokrin,
metabolisme, produksi insulin, sensitivitas insulin, aktivitas sel adiposa, faktor inflamasi,
dan fungsi saraf simpatis [15]. Menurut Barre et al., konsumsi karbohidrat yang tinggi,
hiperinsulinemia, hiperandrogenemia, dan peradangan tingkat rendah yang persisten
adalah empat kontributor utama perubahan patofisiologis pada PCOS.16]. (Angka1).
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 3 dari 24

Gambar 1.Ilustrasi skematis ini menunjukkan patofisiologi dan fitur PCOS yang diusulkan. Faktor
risiko seperti racun lingkungan, genetika, disbiosis usus, dan pola makan bertanggung jawab atas
patofisiologi PCOS dan perkembangan selanjutnya dari fitur klinis, reproduksi, dan metabolik pada
pasien PCOS. LH: hormon luteinisasi; FSH: Hormon perangsang folikel; SHBG: Globulin pengikat
hormon seks.

3.1. Hiperandrogenisme
Ciri biokimia PCOS adalah hiperandrogenemia, yang bermanifestasi secara klinis sebagai
hirsutisme, jerawat, dan alopecia. Tingkat androgen yang tinggi diamati pada 75-90% pasien PCOS
dengan oligomenore, dan konsentrasinya sering meningkat dengan tingkat keparahan fenotipe.
Sintesis androgen yang berlebihan oleh ovarium serta adrenal berkontribusi terhadap
hiperandrogenisme.17]. Peningkatan kadar testosteron bebas (tidak terikat), hormon utama yang
berkontribusi pada patogenesis PCOS, merupakan indikasi hiperandrogenisme. Fungsi ovarium
atau adrenal yang tidak normal menyebabkan produksi androgen yang berlebihan. Pada PCOS,
gangguan folikulogenesis adalah efek awal dari kelebihan androgen yang mengganggu sintesis
androgen normal. Pada tahap awal gonadotropin, kelebihan androgen mendorong pertumbuhan
folikel primordial dan peningkatan folikel antral.18]. Pelepasan hormon gonadotropin dari hipofisis
dipicu oleh produksi GnRH dari hipotalamus. Untuk meningkatkan sintesis androgen dalam sel
teka ovarium, hormon luteinizing (LH) mengaktifkan reseptor LH. Pada saat yang sama, hormon
perangsang folikel (FSH) mengaktifkan reseptor FSH di sel granulosa ovarium untuk mengubah
androgen menjadi estrogen, yang merangsang pertumbuhan folikel. Disregulasi sistem
neuroendokrin diduga menyebabkan ketidakseimbangan aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium
(HPO), yang kemudian menyebabkan kelebihan gonadotropin. Peningkatan GnRH meningkatkan
produksi LH di atas FSH, mengakibatkan lonjakan hormon yang substansial pada rasio LH:FSH
pada PCOS.19]. Sel-sel teka di ovarium mengalami hiperplasia akibat peningkatan stimulasi LH,
yang juga menyebabkan penumpukan cairan folikel yang membentuk struktur kistik di sepanjang
ovarium.
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 4 dari 24

pinggiran, membuatnya tampak seperti untaian mutiara. Ini karena banyak folikel di sel
teka ovarium yang tertahan, sebagian besar pada tahap preantral dan antral. Karena
peningkatan folikel dan ekspresi enzim esensial yang terlibat dalam sintesis androgen,
jumlah androgen yang berlebihan diproduksi.20].
Metabolisme kortisol yang berubah adalah mekanisme lain yang diusulkan yang berkontribusi
terhadap kelebihan androgen pada pasien PCOS. Peningkatan inaktivasi kortisol oleh 5alpha-reductase
(5alpha-R), atau gangguan reaktivasi kortisol dari kortison oleh 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase
type 1 (11beta-HSD1), dapat menyebabkan peningkatan metabolisme kortisol perifer, yang
menghasilkan umpan balik negatif yang lebih sedikit. penekanan sekresi hormon adrenokortikotropik
(ACTH) sambil mempertahankan konsentrasi kortisol plasma normal dengan mengorbankan kelebihan
androgen.21]. Berbagai faktor genetik dikaitkan dengan steroidogenesis abnormal. Gen CYP yang
terlibat dalam steroidogenesis memainkan peran penting dalam produksi androgen dan dianggap
sebagai pemain kunci dalam hiperandrogenisme pada PCOS.20].

3.2. Hiperinsulinemia
Insulin adalah hormon utama yang bertanggung jawab atas lipogenesis dan homeostasis
glukosa. Insulin berfungsi sebagai hormon mitogenik selain berdampak pada metabolisme
karbohidrat, lemak, dan protein. Reseptor insulin, yang hadir di banyak jaringan sumbu HPO,
memediasi aktivitas insulin. Insulin mempotensiasi hormon trofik yang sesuai dalam jaringan
steroidogenik, seperti ovarium dan korteks adrenal, untuk mendorong steroidogenesis.14]. Karena
insulin secara langsung meniru aksi LH dan secara tidak langsung meningkatkan GnRH,
hiperinsulinemia adalah penyebab utama produksi androgen yang berlebihan. Sex hormone
binding globulin (SHBG), protein sirkulasi utama yang mengatur kadar testosteron, diturunkan
oleh insulin. Oleh karena itu, kadar SHBG yang lebih rendah akan menyebabkan kadar androgen
bebas yang lebih tinggi, yang menyebabkan gejala klinis PCOS, seperti hirsutisme, alopesia, dan
jerawat.18]. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa menurunkan resistensi insulin pada
akhirnya akan menghasilkan penurunan androgen dan perbaikan kondisi penyakit.22–24].

4. Penyebab dan Faktor Risiko

Sulit untuk mengidentifikasi faktor penyebab dari kondisi multifaktorial ini karena
patofisiologinya yang saling terkait dan kompleks. Asal, prevalensi, dan modulasi fenotip PCOS
dapat dipengaruhi oleh polutan lingkungan, pilihan pola makan dan gaya hidup, faktor genetik,
obesitas, dan disbiosis usus. Faktor-faktor ini dapat menyebabkan penyebab sekresi androgen
yang berlebihan dari ovarium, timbulnya resistensi insulin, penghentian folikulogenesis parsial,
dan pelepasan mediator inflamasi tingkat rendah kronis dari sel darah putih, peningkatan sindrom
metabolik.

4.1. Peran Etiologi Polutan Lingkungan

Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa polutan lingkungan, seperti logam berat,
insektisida, dan bahan kimia pengganggu endokrin (EDC), secara signifikan memengaruhi
kesehatan dan reproduksi manusia. Memang, ada banyak bukti bahwa polutan lingkungan
berkontribusi terhadap perkembangan PCOS. Takeuchi dan Kandaraki dkk. menemukan bahwa
kadar BPA serum pada wanita hiperandrogenik dengan PCOS lebih besar daripada wanita non-
hiperandrogenik dengan PCOS dan kontrol yang sehat [25,26]. Sebuah studi terpisah menemukan
bahwa peningkatan kadar BPA darah berhubungan positif dengan kadar testosteron serum pada
wanita PCOS dibandingkan wanita sehat.27]. Untuk memastikan hubungan antara berbagai
polutan lingkungan dan PCOS, Vagi et al. melakukan studi kasus-kontrol yang melaporkan kadar
perfluorooctanoate dan perfluorooctane sulfonate serum yang lebih tinggi pada wanita dengan
PCOS [28]. Hubungan negatif antara beban tubuh phthalate dan PCOS juga dicatat oleh kelompok
tersebut. Lebih tepatnya, konsentrasi urin mono benzyl phthalate (mBzP) lebih rendah pada wanita
yang menderita PCOS.28], menunjukkan gangguan metabolisme xenobiotik. Sebelumnya,
diperkirakan bahwa EDC, termasuk BPA dan ftalat, sebagian besar memengaruhi reseptor tiroid,
estrogen, progesteron, dan androgen dalam sistem hormon nuklir; namun, penelitian selanjutnya
mengungkapkan bahwa, selain rute reproduksi lainnya, EDC dapat memengaruhi
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 5 dari 24

reseptor hormon nonnuklir, reseptor anak yatim, dan reseptor untuk neurotransmiter, serta
mampu secara langsung mengubah steroidogenesis dan metabolisme hormonal.29]. EDC adalah
sekelompok kontaminan di mana-mana yang telah diteliti dengan baik sebagai kontributor
lingkungan potensial untuk patofisiologi PCOS. Gangguan ini terkait dengan tingkat stres oksidatif
dan peradangan yang lebih tinggi, yang berkontribusi terhadap resistensi insulin, obesitas, dan
infertilitas; semua disfungsi ini dapat dihubungkan dengan paparan EDC, baik secara langsung
maupun tidak langsung. Selain itu, PCOS memiliki perubahan profil neurotransmitter yang mirip
dengan yang terlihat pada hewan yang terpapar EDC [30]. Pengganggu endokrin terlibat dalam
induksi kelainan metabolisme dan reproduksi yang menyerupai gejala PCOS in vitro dan
penyelidikan pada hewan [31]. Dapat dibayangkan bahwa paparan perkembangan terhadap EDC
tertentu dapat mengubah regulasi metabolisme, reproduksi, dan neuroendokrin secara permanen
dengan cara yang mendukung perkembangan PCOS pada orang yang secara genetik cenderung
untuk itu, atau dapat mempercepat dan/atau memperburuk perjalanan alami sindrom ini
sepanjang siklus hidup. paparan [31]. EDC juga dapat mengakibatkan perubahan epigenetik pada
DNA sistem reproduksi wanita yang dapat memengaruhi generasi berikutnya dan mengakibatkan
transmisi sifat PCOS potensial.32]. Secara keseluruhan, EDC dapat mengganggu pengaturan
hormon hipotalamus-gonad, serta sistem parakrin dan autokrin lokal, yang pada akhirnya dapat
menyebabkan patogenesis PCOS.
Sejumlah penelitian telah menemukan korelasi positif antara kejadian PCOS, merokok,
dan paparan asap rokok.33–35]. Merokok ditemukan terkait dengan disfungsi ovulasi dengan
cara yang bergantung pada dosis dalam sebuah penelitian yang melibatkan wanita oligo-
anovulator dengan PCOS, wanita dengan anovulasi normal pada PCOS, dan kontrol yang
sehat.33]. Kondisi inflamasi yang ditandai dengan peningkatan sel mononuklear, disfungsi
mitokondria, penurunan GSH (glutathione) serta pengambilan oksigen, dan keadaan oksidatif
dengan penurunan kadar antioksidan semuanya terkait dengan PCOS dan merokok.34].
Rangsangan inflamasi ini pada gilirannya dapat mengubah enzim dan menyebabkan
steroidogenesis pada sel teka. Hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH) yang dihasilkan dari
asap rokok, batu bara yang dibakar, gas, kayu, sampah, dan daging yang dimasak pada suhu
tinggi merupakan bagian utama dari polutan udara yang berkorelasi positif dengan risiko
pengembangan PCOS.35]. Polutan udara, seperti nitrogen oksida, sulfur dioksida, PAH, dan
partikulat (PM) 2.5, dapat meningkatkan mediator inflamasi pada wanita yang terpapar dan
mengubah steroidogenesis normal, yang dapat berkontribusi pada perkembangan PCOS.
Hasil dari studi kohort berbasis populasi yang dilakukan di Taiwan menunjukkan bahwa
peningkatan paparan partikel polutan udara halus dan gas polutan, yaitu SO22, TIDAK TIDAK2
, NOx, dan PM2.5, dikaitkan dengan peningkatan risiko PCOS [36]. Hubungan antara PCOS dan
polutan lingkungan juga didukung oleh model hewan. Menurut penelitian terbaru, paparan
langsung tikus hamil baik fungisida vinclozolin atau insektisida DDT dikaitkan dengan
perkembangan kelainan ovarium yang konsisten dengan PCOS pada tiga generasi berikutnya
melalui proses epigenetik.37,38].

4.2. Peran Diet dan Gaya Hidup

Perubahan gaya hidup adalah pengobatan utama untuk wanita dengan PCOS, tetapi itu
bukan alternatif untuk pengobatan farmakologis. Latihan fisik secara teratur, menjaga berat
badan yang sehat, mengikuti kebiasaan makan yang sehat, dan tidak menggunakan tembakau
semuanya penting dalam pencegahan dan pengobatan penyakit metabolik, dan
direkomendasikan dalam pedoman klinis untuk berbagai penyakit.
Diet tinggi kalori dan gaya hidup yang tidak banyak bergerak mungkin menjadi penyebab PCOS
yang memburuk. Diet tinggi gula dapat menyebabkan PCOS dengan mengubah flora usus, menginduksi
peradangan kronis, meningkatkan resistensi insulin, dan meningkatkan produksi androgen. Obesitas
dan penambahan berat badan memperburuk ciri khas sindrom ini. Dibandingkan dengan makanan
indeks glikemik tinggi (HGI), diet rendah GI (LGI) mengurangi insulin puasa, total dan LDL-C, TG, lingkar
pinggang, dan testosteron total tanpa mengubah glukosa puasa, HDL-C, berat badan, atau bebas indeks
androgen pada pasien PCOS. Selain itu, penambahan diet LGI, olahraga, dan/atau suplemen omega-3
meningkatkan HDL, sintesis SHBG, dan lemak tubuh.
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 6 dari 24

pengurangan [39,40]. Gonzales dkk. melaporkan bahwa konsumsi lemak jenuh meningkatkan
peradangan yang dimediasi LPS dan resistensi insulin dengan meningkatkan sirkulasi TNF-α dan
penekan leukosit perifer ekspresi sitokin-3 (SOCS-3) pada PCOS [41]. Akibatnya, menghilangkan
lemak jenuh dari diet pasien ini sangat penting. Pada tikus, minyak biji rami yang kaya asam α-
linolenat memperbaiki PCOS melalui sumbu hormon steroid seks-mikrobiotaininflamasi, meskipun
sumber asam α-linolenat lainnya cenderung menghasilkan efek yang setara [42]. Berdasarkan
bukti epidemiologi dan, baru-baru ini, dikonfirmasi melalui penyelidikan genetik, obesitas dan
PCOS terkait erat [43]. PCOS diperparah oleh obesitas, terutama melalui memburuknya resistensi
insulin (IR). Obesitas telah dikaitkan dengan perkembangan PCOS karena aktivitas menyimpang
dari sumbu HPO. Obesitas dikaitkan dengan hiperinsulinemia, yang memperburuk intoleransi
glukosa dan profil lipid pasien PCOS. Dengan merangsang LH, obesitas meningkatkan produksi
androgen, yang pada gilirannya menyebabkan hiperandrogenisme.44]. Serat yang dapat
difermentasi menawarkan manfaat metabolik bagi flora usus, menghasilkan pelepasan SCFA [45].
Diet rendah GI dapat mengubah hormon pengatur nafsu makan, seperti ghrelin dan glukagon.46,
47]. Pada wanita dengan PCOS, makanan rendah GI menurunkan ghrelin sambil meningkatkan
glukagon.47]. Konsumsi fruktosa tinggi (HFC) memperburuk endokrin tetapi bukan perubahan
metabolik pada PCOS, menyiratkan bahwa HFC dapat memperburuk fenotip terkait endokrin pada
PCOS [48]. Sebuah meta-analisis dan tinjauan sistematis menyimpulkan bahwa diet LGI adalah
intervensi yang efektif, dapat diterima, dan aman untuk meredakan IR, dan bahwa konseling diet
profesional harus diberikan kepada semua pasien PCOS [49,50]. Penyesuaian diet rendah GI
lainnya tampaknya adalah diet ketogenik (KD), yang membatasi konsumsi karbohidrat total demi
lemak nabati. Pada wanita gemuk dengan PCOS dan disfungsi hati, KD memperbaiki siklus
menstruasi, menurunkan glukosa darah dan berat badan, memperbaiki fungsi hati, dan mengobati
perlemakan hati.51]. Paoli et al. menemukan hasil yang lebih menarik setelah menggunakan KD
selama 12 minggu pada wanita dengan PCOS [52]. Ukuran antropometri dan komposisi tubuh
menunjukkan penurunan berat badan, BMI, dan massa tubuh bebas lemak yang cukup besar. Ada
penurunan kadar glukosa dan insulin darah yang cukup besar, serta peningkatan yang signifikan
dalam skor HOMA-IR. TG, kolesterol total, dan kadar LDL semuanya menurun secara signifikan,
sementara kadar HDL meningkat. Selain itu, kadar estradiol, progesteron, dan SHBG meningkat,
sedangkan rasio LH/FSH, total LH serta testosteron bebas, dan kadar darah DHEAS menurun
drastis.52]. Oleh karena itu, KD dapat menghasilkan manfaat yang lebih baik daripada diet dengan
LGI pada pasien PCOS yang mengalami obesitas berat dan/atau obesitas yang disertai dengan
sindrom metabolik yang parah; namun, kesimpulan umum dapat ditarik bahwa, dengan mengikuti
dasar-dasar diet sehat, homeostasis fisiologis dapat diatur dan pemulihan penyakit lebih cepat
dapat dicapai. Wanita dengan PCOS yang kehilangan kelebihan berat badan melalui perubahan
gaya hidup mengalami menstruasi yang teratur dan hasil reproduksi yang lebih baik.53]. Latihan
fisik dalam pengelolaan PCOS menjadi lebih dikenal dan diterima di kalangan pasien serta
profesional di bidang kesehatan [54]. Dengan mengoptimalkan transportasi dan metabolisme
glukosa, latihan fisik meningkatkan efek sensitivitas insulin. Peningkatan hasil kesehatan lebih
bergantung pada intensitas olahraga daripada dosis, menurut meta-analisis baru-baru ini. Temuan
analisis menunjukkan bahwa olahraga bermanfaat dan menunjukkan bahwa olahraga berat
mungkin memiliki efek terbesar pada komposisi tubuh, resistensi insulin, dan kebugaran
kardiorespirasi.55]. Wanita dengan PCOS harus melakukan latihan aerobik yang kuat dan latihan
ketahanan untuk meningkatkan sensitivitas insulin dan kadar androgen mereka.54].

4.3. Peran Gen dan Genetika

PCOS adalah kelainan poligenik dan multifaset, dan telah ditunjukkan bahwa gen tertentu,
interaksi gen-gen, atau interaksi antara gen dan lingkungan dapat memengaruhi kecenderungan
seseorang untuk mengembangkan PCOS [56]. Beberapa studi genetik telah mengungkapkan bahwa
beberapa gen potensial dengan polimorfisme atau mutasi nukleotida tunggal terkait dengan berbagai
gejala PCOS. PCOS terkait dengan semua gen dan mutasi yang secara langsung atau tidak langsung
berdampak pada ovarium.57]. Patofisiologi PCOS paling sering dimediasi oleh gen yang mengkodekan
elemen pensinyalan yang terkait dengan steroidogenesis, hormon steroid
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 7 dari 24

aksi, aksi dan kontrol gonadotropin, aksi dan sekresi insulin, metabolisme energi, dan
peradangan kronis (Gambar2) [57,58]. Menemukan varian gen signifikan yang dapat
mengubah ekspresi gen atau fungsi protein selanjutnya diperlukan untuk menggambarkan
arsitektur genetik dari kelainan kompleks ini. Identifikasi penanda genetik dapat
meningkatkan diagnosis sindrom ini, memungkinkan intervensi dini pada komorbiditas yang
terkait dengan sindrom serta fenotipe dan perawatan yang lebih disesuaikan.

Gambar 2.Ringkasan gen yang terlibat dalam patofisiologi PCOS. CYP: keluarga sitokrom p450; IRS:
substrat reseptor insulin; INS: gen insulin; INSR: reseptor insulin; AR: gen reseptor androgen; SHBG:
globulin pengikat hormon seks; FSHR: reseptor hormon perangsang folikel; LH: hormon lutein; AMH:
hormon anti-Mullerian; FTO: obesitas massa lemak; PAI-1: penghambat aktivator plasminogen 1; dan
CAPN10: caplain-10.

4.4. Dysbiosis Mikrobiota Usus: Korelasi Kritis

Mikrobioma usus terdiri dari sekitar 1013ke 1014mikroorganisme yang secara kolektif
memiliki gen hampir 200 kali lebih banyak daripada genom manusia, menjadikannya sebuah
"organ" sendiri [59]. Dysbiosis usus tampaknya merupakan akar dari peradangan dan perubahan
permeabilitas usus, yang kemudian dapat memengaruhi kesehatan inang. Dalam kondisi
fisiologis, terdapat keseimbangan antara mikrobiota usus dan inang yang memengaruhi fisiologi,
metabolisme, nutrisi, dan fungsi kekebalan, selain memainkan peran penting dalam pencegahan
berbagai penyakit. Di antara orang dewasa yang sehat terdapat perbedaan substansial dalam
komposisi mikrobioma, dan variasi ini dapat menyebabkan kerentanan terhadap penyakit
tertentu.
Sejumlah penelitian dalam beberapa tahun terakhir telah meneliti hubungan antara
PCOS dan perubahan mikrobiota usus.60–62]. Investigasi ini mengungkapkan perbedaan
yang signifikan dalam komposisi mikrobioma usus antara kontrol sehat dan pasien PCOS.
Studi menunjukkan bahwa keragaman dan struktur mikrobiota usus pada PCOS terpengaruh
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 8 dari 24

wanita dapat dipengaruhi oleh resistensi insulin, kadar hormon seks, dan obesitas [53]. Mikrobiota
usus dan metabolitnya memiliki hubungan yang erat dengan PCOS. Perbedaan signifikan antara
SOPK dan kelompok kontrol terdapat pada jumlah spesies dan metabolit yang dihasilkan, sebagian
besar ditunjukkan dengan penurunan keragaman mikroba yang ditandai dengan penurunan
bakteri menguntungkan (Lactobacilli dan Bifidobacteria) dan peningkatan bakteri patogen
(Escherichia dan Shigella) [60,61]. Mikrobiota usus memetabolisme substrat yang memasuki usus
melalui makanan dan menghasilkan metabolit yang dapat bekerja langsung di usus atau
memasuki sirkulasi sistemik dan memengaruhi berbagai jaringan inang seperti ovarium, hati, otot
rangka, dan jaringan adiposa, yang fungsinya diubah pada PCOS. Asam empedu sekunder, asam
lemak rantai pendek (SCFA), dan trimetilamina (TMA) adalah beberapa metabolit bakteri usus yang
diubah pada PCOS.62]. Banyak studi model manusia dan tikus telah menunjukkan hubungan
antara perubahan mikrobiota usus dan PCOS, termasuk penurunan keanekaragaman hayati dan
perubahan taksa bakteri tertentu, meskipun hasil dari 16S rRNA dan sekuensing gen metagenomik
sangat bervariasi. Studi telah melaporkan perubahan keragaman α dan β serta perubahan
keseimbangan beberapa spesies bakteri, seperti Bacteroidetes dan Firmicutes, pada pasien
dengan PCOS. Tiga aspek dasar—dari sindrom anovulasi/ketidakteraturan menstruasi,
hiperandrogenisme (jerawat, hirsutisme), dan munculnya banyak kista ovarium kecil—dapat
dijelaskan oleh teori dysbiosis mikrobiota usus (DOGMA) PCOS [63]. Menurut teori DOGMA,
disbiosis mikrobiota usus yang diinduksi oleh pola makan yang buruk dapat menyebabkan
peningkatan permeabilitas mukosa usus, yang pada gilirannya meningkatkan perjalanan
lipopolysaccarides (LPS) dari bakteri kolon Gram-negatif ke dalam aliran darah. Aktivitas sistem
kekebalan yang dihasilkan mengganggu fungsi reseptor insulin, meningkatkan kadar insulin
serum, meningkatkan produksi androgen di ovarium, dan mengganggu pembentukan folikel
normal.63].

5. Perawatan dan Penatalaksanaan

Perawatan PCOS harus disesuaikan dengan kebutuhan spesifik setiap pasien; tujuan terapi mungkin termasuk memperbaiki gejala hiperandrogenik, menginduksi ovulasi, mengatur menstruasi, dan

mencegah komplikasi kardiometabolik. Bagi wanita dengan PCOS, menstruasi tidak teratur, hirsutisme, dan infertilitas adalah gejala yang paling menyusahkan. Karena etiologi PCOS yang kompleks,

pengobatannya jarang bersifat monoterapi, melainkan dipersonalisasi berdasarkan tanda dan gejala yang ada. Beberapa terapi komplementer telah disarankan untuk penatalaksanaan dan pengobatan PCOS.

Perubahan pola makan dan gaya hidup dianggap sebagai landasan manajemen PCOS. Intervensi farmakologis dan non-farmakologis yang berbeda dapat digunakan untuk meredakan gejala PCOS yang paling

menonjol, seperti ketidakteraturan menstruasi, gejala terkait androgen, dan anovulasi penyebab infertilitas. Untuk pengaturan komorbiditas metabolik pada PCOS, ada banyak pendekatan terapeutik dengan

manfaat potensial; namun, penting juga untuk mengakui bahwa tidak ada pengobatan tunggal yang dapat sepenuhnya mengatasi berbagai kelainan metabolisme pada wanita yang didiagnosis PCOS.

Menggabungkan perubahan gaya hidup dengan obat-obatan untuk berbagai penyakit menghasilkan manfaat metabolisme yang lebih besar dan peningkatan parameter komorbiditas metabolik daripada

monoterapi. Selain itu, pengobatan juga harus mempertimbangkan peningkatan kadar hormon anti-Müllerian (AMH), metabolisme plasma, dan komposisi mikrobiota usus, yang merupakan karakteristik PCOS

yang parah, selain berfokus pada sifat primer. ada banyak pendekatan terapeutik dengan manfaat potensial; namun, penting juga untuk mengakui bahwa tidak ada pengobatan tunggal yang dapat sepenuhnya

mengatasi berbagai kelainan metabolisme pada wanita yang didiagnosis PCOS. Menggabungkan perubahan gaya hidup dengan obat-obatan untuk berbagai penyakit menghasilkan manfaat metabolisme yang

lebih besar dan peningkatan parameter komorbiditas metabolik daripada monoterapi. Selain itu, pengobatan juga harus mempertimbangkan peningkatan kadar hormon anti-Müllerian (AMH), metabolisme

plasma, dan komposisi mikrobiota usus, yang merupakan karakteristik PCOS yang parah, selain berfokus pada sifat primer. ada banyak pendekatan terapeutik dengan manfaat potensial; namun, penting juga

untuk mengakui bahwa tidak ada pengobatan tunggal yang dapat sepenuhnya mengatasi berbagai kelainan metabolisme pada wanita yang didiagnosis PCOS. Menggabungkan perubahan gaya hidup dengan

obat-obatan untuk berbagai penyakit menghasilkan manfaat metabolisme yang lebih besar dan peningkatan parameter komorbiditas metabolik daripada monoterapi. Selain itu, pengobatan juga harus

mempertimbangkan peningkatan kadar hormon anti-Müllerian (AMH), metabolisme plasma, dan komposisi mikrobiota usus, yang merupakan karakteristik PCOS yang parah, selain berfokus pada sifat primer.

Menggabungkan perubahan gaya hidup dengan obat-obatan untuk berbagai penyakit menghasilkan manfaat metabolisme yang lebih besar dan peningkatan parameter komorbiditas metabolik daripada

monoterapi. Selain itu, pengobatan juga harus mempertimbangkan peningkatan kadar hormon anti-Müllerian (AMH), metabolisme plasma, dan komposisi mikrobiota usus, yang merupakan karakteristik PCOS

yang parah, selain berfokus pada sifat primer. Menggabungkan perubahan gaya hidup dengan obat-obatan untuk berbagai penyakit menghasilkan manfaat metabolisme yang lebih besar dan peningkatan

parameter komorbiditas metabolik daripada monoterapi. Selain itu, pengobatan juga harus mempertimbangkan peningkatan kadar hormon anti-Müllerian (AMH), metabolisme plasma, dan komposisi mikrobiota usus, yang meru

5.1. Kontrasepsi Oral dan Anti-Androgen

Kontrasepsi oral (OC) adalah protokol manajemen lini pertama untuk kelainan menstruasi dan
hirsutisme/jerawat pada wanita dengan PCOS [64]. OCs berfungsi dengan mendorong umpan balik
negatif pada sekresi LH, yang menyebabkan berkurangnya produksi androgen di ovarium dan
mengurangi hiperandrogenisme. Mereka meningkatkan SHBG yang diproduksi hati sambil menurunkan
kadar androgen bebas dalam darah. OC juga bekerja dengan menghambat konversi perifer testosteron
menjadi dihidrotestosteron (DHT), mengikat DHT ke reseptor androgen, dan mengurangi pelepasan
androgen adrenal.65]. Rasio risiko-manfaat dari persiapan kontrasepsi oral dapat bervariasi
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 9 dari 24

tergantung dosis dan kombinasi obatnya. Mayoritas sediaan kontrasepsi oral termasuk estrogen
(ethinylestradiol) dan antiandrogen, seperti cyproterone acetate (CPA), drospirenone,
norgestimate, levonorgestrel, dan desogestrel.66]. Anti-androgen, termasuk spironolactone, CPA,
flutamide, dan finasteride, secara sistematis menurunkan kadar androgen [66], oleh karena itu
digunakan dalam manajemen medis hiperandrogenisme. Antiandrogen sering digunakan untuk
mengobati PCOS karena membantu mengatasi hirsutisme dan masalah terkait androgen lainnya.
Anti-androgen memiliki mekanisme aksi yang sedikit berbeda, tetapi semuanya menghambat
fungsi testosteron. Obat anti-reseptor androgen telah efektif dalam mengobati karakteristik PCOS.
Hasil utama penggunaan kontrasepsi oral adalah penurunan hiperandrogenisme akibat efeknya
pada hipotalamus dan hipofisis, selain steroidogenesis ovarium.67]. Karena efek ini, intervensi
farmakologis yang efektif untuk pengobatan ketidakteraturan menstruasi, jerawat, hirsutisme, dan
alopesia androgenik terkait dengan PCOS [68,69]. OC kombinasi generasi ketiga, yang
mengandung senyawa antiandrogenik, telah terbukti meningkatkan fenotipe metabolik profil
PCOS, lipid, dan adipokin pada pasien. Antagonis kompetitif AR yang paling umum, flutamide, telah
terbukti bermanfaat bagi wanita yang terkena PCOS dengan mengurangi hirsutisme dan jerawat.
70–72]. Pasien dengan PCOS yang menerima obat flutamide juga melaporkan perbaikan ovulasi
dan keteraturan siklus menstruasi.73,74]. Selain itu, terapi dengan flutamide pada wanita obesitas
dan PCOS kurus menunjukkan bahwa flutamide meningkatkan profil lipid wanita dengan PCOS,
dengan penurunan substansial dalam kolesterol total, LDL, dan TG, terlepas dari perubahan berat
badan [75]. Pemblokir AR steroid, seperti CPA dan spironolactone, bersaing dengan T dan DHT
untuk berikatan dengan AR. Pada pasien PCOS, kedua penghambat AR ini telah ditemukan secara
dramatis mengurangi hirsutisme dan jerawat.76]. Selain itu, obat spironolakton ditemukan, dalam
satu percobaan, untuk meningkatkan karakteristik metabolisme pada individu yang terkena PCOS [
77]. Finasteride, penghambat reduktase 5-alfa yang menghambat konversi T menjadi DHT, adalah
pengobatan lain yang digunakan untuk mengelola hirsutisme secara efektif dan meringankan
gejala hiperandrogenik pada pasien PCOS [78,79]. Ketika dipertimbangkan secara kolektif, temuan
dari penggunaan obat anti-androgenik pada pasien PCOS, baik sendiri atau dalam kombinasi, telah
menunjukkan bahwa pengurangan hiperandrogenisme yang ditargetkan dan akibatnya aktivitas
androgenik memiliki efek positif, dengan perbaikan yang terlihat pada berbagai sifat PCOS.
Skrining komprehensif harus dilakukan pada wanita dengan PCOS untuk mengidentifikasi faktor
risiko efek samping yang parah dari kontrasepsi oral, seperti riwayat merokok, adanya hipertensi
dan obesitas, dan riwayat masalah pembekuan, untuk menyebutkan beberapa faktor yang sangat
penting.

5.2. Sensitizer Insulin

Sekresi dan fungsi insulin yang rusak merupakan bagian dari patofisiologi PCOS.80]. Peningkatan
kadar androgen pada PCOS diketahui dipengaruhi oleh hiperinsulinemia dan resistensi insulin. Fungsi
ovarium diatur oleh insulin, dan kadar insulin yang berlebihan dapat berdampak negatif pada fungsi
ovarium. Sebagai reaksi terhadap insulin yang berlebihan, sel teka melepaskan androgen dalam jumlah
besar, yang pada gilirannya menyebabkan pematangan folikel terhenti, yang meningkatkan risiko
morfologi ovarium polikistik, tanda PCOS.80]. Selain memainkan peran penting dalam patofisiologi PCOS,
resistensi insulin berdampak negatif pada pasien PCOS dengan membuat mereka rentan terhadap
masalah kesehatan jangka panjang, seperti T2DM dan CVD. Untuk mengelola PCOS secara efektif,
pendekatan terapeutik yang mengatasi resistensi insulin, termasuk perubahan farmasi dan gaya hidup,
sangat penting. Dengan mengurangi sekresi insulin dan menstabilkan toleransi glukosa, sensitizer
insulin meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan target.81]. Telah dibuktikan bahwa sensitizer
insulin, seperti metformin dan thiazolidinediones (TZDs), dapat memicu ovulasi dengan mengurangi
resistensi insulin. Penggunaan metformin (biguanida) terkait dengan peningkatan ovulasi, penurunan
kadar androgen yang bersirkulasi, dan peningkatan siklus menstruasi.66]. Kerjanya dengan mengurangi
sintesis glukosa hati, meningkatkan penyerapan glukosa, dan meningkatkan sensitivitas jaringan perifer
terhadap insulin. Dalam penelitian yang membandingkan metformin dan intervensi gaya hidup pada
wanita penderita PCOS, kedua kelompok mengalami penurunan BMI yang signifikan; Namun, hanya
kelompok metformin yang mengalami penurunan kadar testosteron.82]. RCT lain mengevaluasi
dampaknya
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 10 dari 24

metformin pada berat badan pada wanita obesitas dan obesitas berat PCOS menemukan bahwa obat
tersebut secara signifikan mengurangi BMI tanpa perlu perubahan gaya hidup [83]. Metformin telah
ditunjukkan dalam banyak percobaan memiliki efek yang signifikan pada dislipidemia.84,85]. Itu baik
secara langsung mempengaruhi metabolisme asam lemak bebas di hati atau secara tidak langsung
bertindak dengan menurunkan hiperinsulinemia untuk memperbaiki dislipidemia.86]. Selain itu, TZDs
(pioglitazone dan rosiglitazone) menurunkan kadar insulin dengan meningkatkan sensitivitas insulin,
yang menurunkan kadar androgen dalam darah.87]. Wanita dengan PCOS telah melaporkan bahwa
pioglitazone berdampak pada penurunan resistensi insulin, hiperandrogenisme, dan disfungsi ovulasi.
Ini secara signifikan menurunkan insulin serum puasa dan kadar androgen bebas sambil meningkatkan
kadar SHBG dalam RCT yang membandingkan keefektifan obat vs. plasebo pada pasien PCOS [88]. Dalam
meta-analisis yang membandingkan keefektifan metformin dan pioglitazone dalam mengobati PCOS,
kelompok pioglitazone menunjukkan peningkatan substansial dalam ovulasi dan siklus menstruasi.89].
Menurut temuan meta-analisis dari 22 percobaan untuk wanita dengan PCOS, kombinasi metformin
dengan TZD tampaknya lebih efektif daripada metformin saja dalam meningkatkan resistensi insulin dan
metabolisme lipid sambil menurunkan kadar testosteron total.90].

5.3. Penginduksi ovulasi

Disfungsi ovulasi adalah salah satu kriteria diagnostik untuk pasien PCOS, dan induksi ovulasi
adalah pengobatan yang efektif untuk pasien PCOS dengan kebutuhan fertilitas. Anovulasi pada
PCOS dikaitkan dengan kadar FSH yang rendah dan terhentinya pertumbuhan folikel antral selama
tahap akhir pematangannya. Kelebihan produksi LH, androgen, dan insulin semuanya dapat
bekerja sama atau terpisah untuk mempengaruhi proses ini secara langsung atau tidak langsung,
meningkatkan steroidogenesis tetapi mencegah pertumbuhan folikel. Obat lini pertama untuk
induksi ovulasi masih berupa clomiphene citrate (CC), modulator reseptor estrogen selektif parsial.
91]. Sebagai antagonis reseptor estrogen, CC menghambat umpan balik negatif pada jalur
pensinyalan estrogen, yang menyebabkan peningkatan ketersediaan FSH. Peningkatan FSH
menyebabkan pertumbuhan folikel, yang diikuti oleh lonjakan LH dan ovulasi. Terapi gonadotropin
dosis rendah juga dapat digunakan untuk induksi ovulasi dan perkembangan monofolikuler.92].
Diperkirakan bahwa wanita dengan PCOS memiliki penurunan aromatase relatif, yang mengurangi
produksi folikel yang bertanggung jawab untuk ovulasi yang efektif. Inhibitor aromatase (AIs)
dianggap menginduksi ovulasi karena tindakan selektif mereka memblokir konversi androgen
menjadi estrogen di folikel ovarium, jaringan perifer, dan otak, menciptakan umpan balik positif
dengan estrogen dari sumbu HPO, yang menyebabkan pelepasan GnRH endogen, meningkatkan
sekresi FSH, dan menyebabkan pertumbuhan folikel. Selektif Ais, seperti letrozole dan anastrozole,
telah diusulkan sebagai pengobatan primer dan sekunder untuk induksi ovulasi [76,93,94].
Letrozole memiliki keuntungan untuk menghindari efek antiestrogenik perifer pada endometrium
sambil merangsang pertumbuhan monofolikuler.95].

5.4. Suplemen Kalsium dan Vitamin D

Vitamin D memainkan peran fisiologis dalam reproduksi, termasuk dalam perkembangan
folikel ovarium dan luteinisasi, melalui perubahan pensinyalan AMH, sensitivitas FSH, dan produksi
progesteron dalam sel granulosa manusia. Melalui berbagai fungsi, itu juga berdampak pada
homeostasis glukosa [96]. Adanya reseptor vitamin D (VDR) spesifik pada sel β pankreas dan otot
rangka, ekspresi enzim 1α-hidroksilase, yang dapat mengkatalisis konversi 25-hidroksivitamin D
[25(OH)D] menjadi 1,25 -dihidroksivitamin D, dan adanya elemen respons vitamin D pada promotor
gen insulin manusia adalah beberapa efek potensial vitamin D pada homeostasis glukosa.96].
Kadar 25(OH)D yang rendah dapat memperburuk gejala PCOS, seperti resistensi insulin,
ketidakteraturan ovulasi dan menstruasi, infertilitas, hiperandrogenisme, dan obesitas, serta
meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Pada individu yang kekurangan vitamin D dengan
PCOS, pemberian vitamin D dapat menurunkan kadar AMH serum yang meningkat secara
abnormal sambil meningkatkan reseptor larut antiinflamasi serum untuk produk akhir glikasi
lanjut. Secara khusus, suplemen vitamin D dan kalsium
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 11 dari 24

Terapi, selain terapi metformin, dapat meningkatkan keteraturan menstruasi, ovulasi,

hiperandrogenisme, dan perkembangan folikel pada pasien PCOS [97,98]. Wanita dengan PCOS
memiliki kadar AMH yang tinggi, yang menyebabkan folikulogenesis ovarium yang menyimpang.
Terapi vitamin D mengembalikan kadar AMH serum, yang dapat menyebabkan peningkatan
folikulogenesis.99]. Hasil dari meta-analisis menunjukkan bahwa menggabungkan metformin
dengan suplemen kalsium/vitamin D meningkatkan keteraturan menstruasi dan pematangan
folikel, secara signifikan mengurangi kadar insulin serum, gula darah puasa (FBS), dan penilaian
model homeostasis resistensi insulin (HOMA-IR), dan secara signifikan meningkatkan indeks
pemeriksaan sensitivitas insulin kuantitatif (QUICKI). Selain itu, menurunkan kadar hirsutisme dan
testosteron, kadar serum TG dan VLDL-C, dan kadar kolesterol serta LDL pada pasien PCOS [100].

6. Terapi Baru
6.1. Statin
Wanita dengan PCOS sering mengalami dislipidemia, yang merupakan prediktor signifikan
risiko kardiovaskular karena peningkatan LDL-C, trigliserida (TG), dan kadar HDL-C yang rendah.
101]. Oleh karena itu, pengobatan PCOS yang efektif melibatkan peningkatan profil lipid dan
selanjutnya mengurangi morbiditas penyakit kardiovaskular. Statin (atorvastatin, pravastatin,
rosuvastatin, fluvastatin, dan simvastatin) membantu mengobati PCOS karena menurunkan
produksi steroid seks, memperbaiki dislipidemia, memperbaiki peradangan, dan menurunkan
produksi androgen ovarium dengan mencegah sel thecal memproduksi androgen.102]. Enzim
pengatur laju 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktase, yang diperlukan untuk
proses produksi kolesterol, dihambat oleh statin. Dengan memblokir enzim ini, pembentukan
kolesterol juga akan dicegah karena HMG-CoA tidak akan diubah menjadi mevalonat.103]. Ketika
kelompok atorvastatin dan plasebo sama-sama diberikan metformin selama 12 minggu, kelompok
pra-perawatan atorvastatin secara signifikan mengungguli kelompok pra-perawatan plasebo
dalam hal HOMA-IR, indeks androgen bebas (FAI), testosteron total, dan SHBG, menunjukkan
bahwa atorvastatin meningkatkan efek metformin [104]. Dalam penyelidikan ini, atorvastatin
secara dramatis menurunkan protein perangsang asilasi (ASP), IL-6, dan protein kemoatraktan
monosit-1 (MCP-1), yang merupakan penanda peradangan dan disfungsi jaringan adiposa, diikuti
oleh peningkatan yang signifikan pada HOMA-IR dan kadar testosteron [105]. Dalam penelitian
terkontrol plasebo acak, atorvastatin secara signifikan menurunkan hiperandrogenisme, penanda
inflamasi, dan resistensi insulin pada wanita yang terkena PCOS dibandingkan dengan plasebo [
106,107]. Ukuran stres oksidatif, serum malondialdehyde (MDA), secara dramatis diturunkan pada
wanita obesitas dengan PCOS yang menerima pengobatan atorvastatin [108]. Selain itu, kelompok
wanita yang menderita PCOS memiliki tingkat androstenedione dan dehydroepiandrosterone
sulfate (DHEAS) yang jauh lebih rendah setelah mengonsumsi atorvastatin.109]. Selain itu,
dibandingkan dengan plasebo, pemberian atorvastatin selama 12 minggu secara signifikan
meningkatkan kadar serum vitamin D (25OH-D) pada wanita PCOS [104]. Hasil meta-analisis dari
sembilan RCT mendukung penggunaan statin sebagai pengobatan yang layak untuk PCOS dengan
menunjukkan bahwa mereka dapat menurunkan kadar androgen dan memperbaiki gejala kulit
hiperandrogenisme pada pasien PCOS [110]. Meta-analisis lain mengungkapkan bahwa kelompok
statin mengalami penurunan yang signifikan dalam total testosteron, testosteron bebas,
androstenedion, DHEAS, LH, rasio LH-ke-FSH, dan prolaktin. Selain menunjukkan penurunan yang
signifikan pada glukosa puasa, indeks sensitivitas insulin, dan protein C-reaktif sensitivitas tinggi,
penelitian ini juga menunjukkan penurunan yang signifikan pada kolesterol total, LDL-C, dan TG
pada kelompok statin.111].

6.2. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Agonist

Hormon inkretin, seperti glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glucose-dependent insulinotropic
polypeptide (GIP), dikenal sebagai stimulator pelepasan insulin yang bergantung pada glukosa, terutama
setelah makan, sebuah fenomena yang dikenal sebagai efek inkretin. [112]. Dalam kasus resistensi
insulin, kerja inkretin sering terganggu. Menurut sebuah penelitian baru-baru ini, kadar hormon inkretin
yang lebih rendah telah ditemukan pada pasien PCOS. Karena itu, menargetkan mekanisme ini mungkin
menjadi strategi terapi yang berguna untuk pengobatan PCOS. Diberikan
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 12 dari 24

bahwa resistensi insulin adalah penyebab utama disfungsi metabolik dan endokrin pada PCOS, terapi
agonis GLP-1 memiliki manfaat terapeutik yang jelas pada populasi ini. Meskipun efek utama agonis
GLP-1 bukan untuk merangsang sekresi insulin, efek penurunan berat badannya secara tidak langsung
dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Menurut sebuah penelitian, agen ini meningkatkan sensitivitas
insulin dengan bekerja pada delapan jalur molekuler yang berbeda, termasuk peradangan, stres
oksidatif, metabolisme lipid, ekspresi/translasi GLUT-4, fungsi sel β, retikulum endoplasma (ER), dan
insulin. memberi sinyal [113]. Agonis GLP-1 yang tersedia secara komersial meliputi liraglutide,
semaglutide, dulaglutide, dan exenatide. Tinjauan sistematis dan meta-analisis baru-baru ini yang
membandingkan kemanjuran agonis GLP-1 dan metformin pada wanita dengan PCOS telah
menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam sensitivitas insulin, penurunan BMI, dan lingkar perut
dibandingkan dengan metformin.114]. Selain itu, terapi agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan hasil
positif dalam hal penurunan berat badan dan penurunan kadar testosteron pada wanita obesitas dengan
PCOS.115]. Studi lain yang meneliti efek liraglutide pada depresi dan kualitas hidup (QOL) pada pasien
PCOS obesitas menemukan peningkatan QOL yang signifikan dengan penurunan berat badan yang
dramatis.116]. Agonis reseptor GLP-1/GIP ganda (twincretins) telah menunjukkan potensi yang lebih baik
dalam menginduksi kontrol glikemik dan penurunan berat badan, mengurangi kandungan lemak hati,
dan meningkatkan adipositas, profil lipid, dan parameter metabolik daripada agonis GLP-1 saja pada
model penyakit yang berbeda. Dari data saat ini, tampaknya ini adalah terapi baru yang menjanjikan
dengan kegunaan potensial untuk pengobatan PCOS. Oleh karena itu, ini berpotensi menjadi pilihan
terapi baru pada wanita dengan PCOS untuk meningkatkan risiko metabolisme jika terbukti bermanfaat
dalam studi klinis.

6.3. Inositol
Inositol adalah gula karbosiklik yang ditemukan dalam konsentrasi tinggi pada sel manusia
dan tumbuhan. Itu ada dalam sembilan bentuk isomer yang berbeda, yang paling umum adalah
myoinositol (MI) dan d-chiro-inositol (DCI). Inositol yang ditemukan dalam buah-buahan dan
kacang dimasukkan ke dalam membran sel sebagai fosfatidil-MI, prekursor inositol trifosfat
(InsP3). InsP3 bertindak sebagai pembawa pesan kedua intraseluler dan mengatur berbagai
hormon, termasuk hormon perangsang tiroid (TSH), FSH, dan insulin.117]. Aktivasi messenger
sekunder berbasis MI mengatur asupan glukosa dengan meningkatkan aktivitas protein transpor
glukosa, sedangkan aktivasi messenger sekunder DCI merangsang sintesis glikogen. Cacat pada
jalur ini dapat menyebabkan resistensi insulin dengan merusak pensinyalan insulin. Enzim
epimerase mengubah MI menjadi DCI sambil mempertahankan rasio fisiologis yang bervariasi dari
jaringan ke jaringan. Rasio 40:1 dianggap fisiologis untuk sebagian besar jaringan [118]. Insulin
memicu epimerase enzim yang bergantung pada NAD-NADH untuk berfungsi sesuai dengan
kebutuhan jaringan. Ketika ada resistensi insulin di lingkungan sistemik, stimulus ini hilang. Isomer
inositol utama didistribusikan secara berbeda di tiga organ target insulin—jaringan adiposa, hati,
dan otot rangka—dan masing-masing memerlukan proporsi DCI yang jauh lebih tinggi untuk
mempertahankan homeostasis. Di hadapan defisiensi epimerase, lebih sedikit MI yang dapat
diubah menjadi DCI, menghasilkan keadaan defisiensi DCI relatif dan peningkatan resistensi
insulin.118]. Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan komplikasi metabolik hiperinsulinemia, ciri
PCOS.
Pada wanita penderita PCOS yang dinyatakan tidak subur, asupan MI telah terbukti
meningkatkan ovulasi dan daya tanggap terhadap perawatan kesuburan. Analisis sistematis baru-
baru ini yang mengevaluasi efek MI pada wanita yang terkena PCOS menyimpulkan bahwa
suplemen MI meningkatkan masalah hormonal dan reproduksi terkait PCOS. Selain itu,
meningkatkan pematangan oosit serta perkembangan folikel dan meningkatkan kemungkinan
kehamilan klinis pada pasien PCOS. Dengan terapi MI, waktu induksi ovulasi dan persyaratan dosis
FSH rekombinan keduanya berkurang secara dramatis [119]. Akibatnya, secara positif
memodifikasi sumbu reproduksi. Pengobatan dengan MI secara nyata menurunkan konsentrasi
rasio LH, prolaktin, androstenedion, insulin, dan rasio LH/FSH, selain meningkatkan sensitivitas
insulin.120]. Karena suplemen MI sering ditoleransi dengan baik pada rekomendasi dosis saat ini
2-4 g/hari dengan sedikit masalah keamanan, penggunaan klinisnya di
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 13 dari 24

manajemen PCOS layak diperhitungkan. Telah dibuktikan bahwa DCI berperan dalam metabolisme
insulin. Baik pada awal maupun setelah pemberian beban glukosa, wanita dengan PCOS
dilaporkan mengalami penurunan kadar serum DCI. Pada pasien PCOS, terapi DCI telah terbukti
memperbaiki parameter endokrin, metabolik, dan reproduksi dengan menurunkan tekanan darah,
kadar lipid, dan insulin serta meningkatkan maturitas dan kualitas oosit secara signifikan, sekaligus
mengurangi stres oksidatif pada cairan folikel.121–124]. Semua gejala, tanda, dan kelainan PCOS
dapat diperbaiki dengan terapi Myo- + D-chiro-inositol (MDI). Bersama-sama, kedua inositol harus
dapat meningkatkan konsentrasi inositol yang diperlukan dalam ovarium dan sirkulasi sistemik,
menyelesaikan paradoks inositol ovarium. Karakteristik metabolik PCOS akan diobati dengan MI,
yang akan mengoreksi resistensi insulin sistemik. Lingkungan intraovarium yang sehat akan
dihasilkan secara bersamaan oleh tingkat DCI yang cukup, yang akan mengobati
hiperandrogenisme, meningkatkan keteraturan menstruasi, dan meningkatkan ovulasi serta
kesuburan.120]. Pemberian DCI eksogen dapat menjadi metode untuk menghindari aktivitas
epimerase yang rusak dan mencapai efek metabolik hilir insulin pada jaringan yang kekurangan
DCI. Karena sifat aktivitas epimerase yang searah, pemberian DCI dengan sendirinya tidak akan
dapat meniru efek MI. Akibatnya, masuk akal untuk memberikan kombinasi keduanya untuk
memastikan sensitivitas insulin yang optimal. Pada saat yang sama, efek menguntungkan MI pada
fisiologi ovarium dapat dikaitkan dengan konversinya yang rendah menjadi DCI. Dosis MI yang
lebih rendah mungkin cukup jika digunakan bersama dengan DCI, menurut hipotesis ini.
Mempertimbangkan bukti fisiologis dan farmakologis yang disajikan di atas, kami mengusulkan
penggunaan terapi inositol secara pragmatis dalam pencegahan dan pengelolaan PCOS. Melalui
penggunaan terapi MDI, Defisiensi MI dan DCI dapat diobati secara bersamaan, yang dapat
membantu mengurangi gejala hiperandrogenik menstruasi/ovulasi, metabolik, dan kulit dari
PCOS. Kasus di atas, MDI, baik sebagai monoterapi dan kombinasi, adalah pilihan pengobatan
yang masuk akal untuk manajemen PCOS. Penelitian yang sedang berlangsung akan berkontribusi
pada peningkatan kepercayaan pada aplikasi ilmiah dari molekul-molekul ini.

6.4. Terapi MikroRNA (miRNA).

Bukti berkembang tentang potensi terapeutik miRNA dalam pengelolaan berbagai
penyakit, termasuk PCOS [125,126]. Regulasi ekspresi gen pasca-transkripsi dilakukan oleh
miRNA, yang merupakan RNA non-coding kecil dengan panjang sekitar 22 nukleotida.
Mereka menempel secara selektif pada 3' untranslated region (UTR) dari gen target,
menghambat translasinya dan/atau menyebabkan ketidakstabilan.127]. Pengikatannya pada
target messenger RNA (mRNA) menyebabkan pembelahan mRNA, represi translasi, dan
peluruhan mRNA.128,129]. Molekul RNA kecil ini berpartisipasi dalam berbagai aktivitas
fisiologis, termasuk diferensiasi, apoptosis, proliferasi, peradangan, metabolisme, dan
respons stres.125]. Hampir 30% gen manusia diketahui bertindak sebagai situs target miRNA
[125]. Satu miRNA dapat memengaruhi aktivitas dan ekspresi berbagai gen target, dan
amplifikasi atau penghambatan sinyal miRNA melalui mekanisme umpan balik pengaturan
dapat menghasilkan perubahan signifikan dalam ekspresi miRNA yang berkontribusi
terhadap berbagai penyakit, termasuk kanker ovarium. endometriosis, penyakit
kardiovaskular, respons ovarium yang tidak memadai, diabetes, PCOS, dan lain-lain [127,130,
131]. Dalam beberapa tahun terakhir, data yang meningkat menunjukkan bahwa ekspresi
miRNA yang menyimpang terlihat di sel teka, jaringan adiposa [132], cairan folikel, sel
kumulus, sel granulosa [133,134], serum[135], dan leukosit darah perifer wanita yang terkena
PCOS selain memainkan peran penting dalam onset dan perkembangan kondisi [125]. Ini
mengatur sintesis hormon steroid, perkembangan dan pematangan folikel, adipogenesis,
dan jalur pensinyalan insulin. Penelitian terbaru telah menemukan perbedaan dalam ekspresi
miRNA tertentu antara wanita dengan PCOS dan wanita sehat, menunjukkan bahwa miRNA
mungkin penting dalam kemunculan dan perkembangan PCOS.135]. Pada PCOS, miRNA
berkontribusi terhadap inflamasi, sensitivitas insulin ovarium, hiperinsulinemia, dan kualitas
oosit.125]. MiRNA dapat digunakan untuk membedakan antara berbagai fenotipe menurut
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 14 dari 24

dengan kriteria Rotterdam dan dapat berkembang menjadi biomarker yang berbeda dan dapat diandalkan
untuk diagnosis PCOS karena spesifisitasnya.
MiRNA tertentu mungkin berfungsi sebagai biomarker baru untuk metabolisme menyimpang terkait PCOS,
penurunan kualitas oosit, dan penerimaan endometrium yang rendah [126]. Misalnya, dengan mengendalikan
steroidogenesis, menginduksi proliferasi, dan apoptosis, miR-182 dan miR-15a sangat penting untuk fisiologi GC di
ovarium; namun, kadarnya terlihat rendah pada sel ovarium model tikus PCOS [136]. Oleh karena itu, dengan
menargetkan jalur GnRH, ekspresi miRNA ini dapat mempengaruhi waktu perkembangan serta pematangan oosit dan
selanjutnya folikulogenesis, menjadikannya target potensial untuk menilai ovulasi pada PCOS. Demikian pula, beberapa
miRNA yang mengatur steroidogenesis diekspresikan secara berbeda dalam FF wanita dengan PCOS dan wanita kontrol
normal [126]. Pemahaman mendalam tentang korelasi antara miRNA dan sintesis hormon steroid berpotensi
membantu diagnosis PCOS dan membantu memprediksi konsekuensi metaboliknya. Selain itu, dengan memengaruhi
ekspresi GLUT4, protein, dan enzim yang terlibat dalam metabolisme glukosa, ekspresi miRNA mengatur metabolisme
glukosa, sistem pensinyalan insulin, dan perkembangan IR pada wanita dengan PCOS. Secara umum diketahui bahwa
miRNA memiliki dampak signifikan pada homeostasis kolesterol dan metabolisme lipid. MiRNA terkait dengan
metabolisme LDL-C, BMI, dan adipogenesis, seperti miR-128-1, miR-185, miR-148a, dan miR-375, menunjukkan ekspresi
abnormal pada PCOS. Korelasi yang kuat antara miRNA, obesitas, dan dislipidemia menetapkan potensinya sebagai
target terapi dalam pengobatan gejala metabolik PCOS. Mempertimbangkan semua ini, miRNA berpotensi menjadi
biomarker klinis untuk diagnosis PCOS dan target terapi untuk pengobatan PCOS. Strategi terapeutik berbasis miRNA
yang potensial untuk PCOS meliputi pemulihan atau penghambatan fungsi miRNA melalui peniruan dan penghambat
miRNA (anti-miRs). Profil miRNA yang diubah memiliki potensi untuk metode baru yang dapat digunakan untuk
mengelompokkan pasien PCOS dan dapat berkontribusi serta menjelaskan sebagian heterogenitas pada wanita PCOS.
Ini dapat memfasilitasi tingkat perawatan medis yang dipersonalisasi untuk wanita dengan PCOS dan memprediksi
hasil. Profil dan pengurutan miRNA throughput tinggi dapat digunakan sebagai alat umum untuk memeriksa berbagai
jalur pensinyalan, meningkatkan manajemen klinis, dan memilih pengobatan infertilitas yang tepat berdasarkan
perkembangan folikel yang menyimpang pada pasien PCOS. MiRNA dapat memberi kami analisis, pencegahan, dan
pengelolaan gangguan reproduksi yang sangat bagus, seperti PCOS, dengan penggunaan teknologi mutakhir dan
database yang dapat dicari. Tujuan utamanya adalah melakukan eksperimen replikasi ekstensif untuk menemukan
miRNA spesifik yang memiliki efek modulasi signifikan pada PCOS. Mempertimbangkan fakta bahwa miRNA sering ada
dalam keluarga, pendekatan yang semakin penting adalah untuk mengatur tingkat seluruh keluarga miRNA atau miRNA
yang dikoregulasi bersama-sama serta secara terpisah untuk menentukan peran mereka dalam jaringan atau organ
utuh. Selain itu, kami dapat memeriksa signifikansi fungsional miRNA individu dalam patologi PCOS dan
mengkonfirmasi fungsinya baik in vivo maupun in vitro. Pilihan terapeutik berbasis miRNA yang potensial akan
memberikan cakrawala baru dan alternatif yang menarik untuk pengobatan PCOS dan komplikasi metabolik terkaitnya.
Terapi kecil RNA (siRNA) yang mengganggu, oligonukleotida anti-miRNA, dan miRNA semuanya sedang dipelajari. Saat
ini belum ada obat yang secara khusus menargetkan miRNA yang terlibat dalam PCOS; namun, meneliti miRNA terkait
dapat membuka jalan baru untuk penelitian PCOS di masa depan yang menggunakan miRNA sebagai biomarker.
Beberapa uji klinis saat ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi potensi efek terapeutik penargetan miRNA pada
obesitas dan gangguan metabolisme terkait, yang mungkin juga bermanfaat bagi wanita dengan PCOS. Saat ini belum
ada obat yang secara khusus menargetkan miRNA yang terlibat dalam PCOS; namun, meneliti miRNA terkait dapat
membuka jalan baru untuk penelitian PCOS di masa depan yang menggunakan miRNA sebagai biomarker. Beberapa uji
klinis saat ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi potensi efek terapeutik penargetan miRNA pada obesitas dan
gangguan metabolisme terkait, yang mungkin juga bermanfaat bagi wanita dengan PCOS. Saat ini belum ada obat yang
secara khusus menargetkan miRNA yang terlibat dalam PCOS; namun, meneliti miRNA terkait dapat membuka jalan
baru untuk penelitian PCOS di masa depan yang menggunakan miRNA sebagai biomarker. Beberapa uji klinis saat ini
sedang dilakukan untuk mengevaluasi potensi efek terapeutik penargetan miRNA pada obesitas dan gangguan
metabolisme terkait, yang mungkin juga bermanfaat bagi wanita dengan PCOS.

6.5. Terapi Interleukin (IL)-22

IL-22, sitokin yang diproduksi oleh sel imun usus, sangat penting dalam pengaturan dan fungsi
pertahanan inang serta penyakit inflamasi. IL-22 mempromosikan penyembuhan luka dan
mengembalikan integritas jaringan selain homeostasis pada jaringan dan organ dengan ekspresi
reseptor IL-22 yang tinggi dengan mencegah kematian sel dan kerusakan jaringan yang disebabkan oleh
peradangan dan infeksi. IL-22 memberikan peran penting dalam memunculkan antimikroba
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 15 dari 24

kekebalan dan menjaga integritas penghalang mukosa dalam usus. Ini menunjukkan berbagai
manfaat metabolik, karena meningkatkan sensitivitas insulin, mempertahankan penghalang
mukosa usus dan fungsi endokrin, mengurangi endotoksemia dan peradangan kronis, dan
mengatur metabolisme lipid di hati dan jaringan adiposa.24]. Sebuah studi baru-baru ini
melaporkan penurunan kadar IL-22 dalam serum dan cairan folikel pasien PCOS, selain fakta
bahwa pemberian IL-22 dapat membantu meningkatkan resistensi insulin, disfungsi ovarium, dan
infertilitas pada bakteri usus atau AMH- prenatal. model tikus PCOS yang diinduksi [137]. Pada
tikus PCOS yang diinduksi androgen tinggi, Xinyu et al. menemukan bahwa IL-22 dapat
membalikkan resistensi insulin, mengganggu siklus estrus serta morfologi ovarium yang
menyimpang, dan menurunkan jumlah embrio. Studi ini menunjukkan bahwa sensitivitas insulin
dan fungsi ovarium pada PCOS dimodulasi oleh pencoklatan terkait IL-22 pada jaringan adiposa
putih, menunjukkan bahwa IL-22 dapat membantu mengobati PCOS dengan fenotip
hiperandrogenisme.138]. Uji klinis telah menunjukkan bahwa pemberian IL-22 eksogen dapat
memberikan manfaat terapeutik [139]. Kasus di atas, jalur IL-22 dapat bertindak sebagai target
baru untuk intervensi terapeutik pada gangguan metabolisme seperti PCOS.

6.6. Pemulihan Mikrobioma Usus: Menuju Pengobatan

Dysbiosis mikrobiota usus dapat menjadi pendorong potensial dalam perkembangan gejala
PCOS. Dengan pemahaman yang lebih besar tentang peran mikrobioma dalam patofisiologi PCOS,
upaya signifikan telah dilakukan untuk membuat strategi manajemen baru untuk gangguan ini.
Probiotik (mikroorganisme hidup), prebiotik (sumber makanan untuk bakteri usus yang
bermanfaat), sinbiotik, dan terapi yang lebih baru termasuk FMT termasuk dalam pengobatan
kemungkinan mikrobioma usus yang berubah yang menyebabkan PCOS [140] (Angka3).

Gambar 3.Mekanisme aksi probiotik, prebiotik, dan FMT yang masuk akal dalam memulihkan mikrobiota
usus dan mengurangi PCOS. LPS: lipopolisakarida; SCFA: asam lemak rantai pendek; dan BCAA: asam
amino rantai cabang dan FMT: Transplantasi mikrobiota tinja.
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 16 dari 24

6.6.1. Probiotik dan Prebiotik

Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), probiotik adalah "mikroorganisme hidup yang,
bila diberikan dalam jumlah yang cukup, memberikan manfaat kesehatan pada inang" [141].
Mikroorganisme probiotik secara alami ditemukan dalam makanan fermentasi dan memiliki sifat
anti-oksigen, anti-mikroba, dan anti-inflamasi, serta kemampuan untuk meningkatkan parameter
metabolisme, memodulasi mikrobiota usus, dan mengatur sistem kekebalan tubuh. Genera bakteri
yang paling populer digunakan sebagai probiotik meliputiLactobacillus, Bacillus, Bifidobacterium,
Streptococcus, DanEnterococcus[142]. Suplemen probiotik telah terbukti meningkatkan profil
metabolisme PCOS [143–146]. Menurut Ahmadi et al., suplementasi probiotik (L. acidophilus, L.
casei,DanB.bifidum) selama 12 minggu menyebabkan penurunan berat badan dan BMI yang
signifikan secara statistik pada pasien PCOS dibandingkan dengan plasebo, dengan efek positif
pada glikemia, TG, dan VLDL-C [143]. Wanita dengan PCOS melaporkan hasil yang serupa setelah
mengonsumsi suplemendari L. casei, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve, B.
longum,Dantermofil Streptococcusselama 8 minggu. Suplemen ini menyebabkan penurunan kadar
glukosa plasma dan insulin serum yang signifikan.145]. Laporan meta-analisis baru-baru ini
menunjukkan bahwa probiotik memiliki dampak yang signifikan terhadap pengaturan hormonal
dan indikator inflamasi, dengan penurunan indeks androgen bebas (FAI) dan malondialdehid
(MDA) yang signifikan, peningkatan SHBG dan oksida nitrat (NO), dan peningkatan berat badan,
BMI, insulin, HOMA-IR, TGs, VLDL-kolesterol, hirsutisme, dan testosteron total pasien PCOS [147–
149].
Prebiotik adalah zat yang difermentasi yang menyebabkan perubahan spesifik dalam
komposisi dan/atau aktivitas mikrobiota usus inang. Prebiotik termasuk asam lemak tak
jenuh ganda (PUFA), polifenol, dan karbohidrat, seperti inulin, laktulosa, fruktan,
fruktooligosakarida (FOS), galaktooligosakarida (GOS), dan xylooligosaccharides (XOS).
Prebiotik bekerja melalui berbagai mekanisme, termasuk induksi selektif pertumbuhan atau
aktivitas bakteri usus yang menguntungkan, fermentasi melalui mikrobiota usus, dan
mencegah kolonisasi patogen dengan berinteraksi dengannya. Prebiotik merangsang
pertumbuhan Bifidobacterium dan Lactobacillus, yang menghasilkan penurunan signifikan
dalam glukosa plasma puasa, kadar TG serum, kolesterol total, dan LDL-C, serta peningkatan
signifikan dalam kadar HDL-C, menurut beberapa studi [144,145]. Hasil ini menunjukkan
bahwa prebiotik memiliki efek positif pada penanda metabolisme dan sifat imunomodulator.
150]. Menurut sebuah penelitian, konsumsi rutin resisten dekstrin, yang merupakan
prebiotik, dapat membantu pengaturan parameter metabolisme dan dapat mengurangi
hiperandrogenisme serta kelainan siklus menstruasi pada wanita PCOS.151]. Studi tambahan
diperlukan untuk menjelaskan keefektifan prebiotik dan strain dan dosis probiotik yang
berbeda, untuk menentukan pengobatan yang ideal, dan untuk menunjukkan efek positif
probiotik, prebiotik, dan sinbiotik pada hasil klinis pada PCOS.

6.6.2. Transplantasi Mikrobiota Tinja (FMT)

FMT adalah pendekatan bioterapi yang menarik dan inovatif yang melibatkan pencangkokan cairan
tinja dari orang sehat yang dirawat ke dalam usus pasien yang sakit untuk mengobati penyakit tertentu
dengan merekonstruksi flora usus. FMT sekarang telah menjadi metode yang berhasil untuk mengobati
gangguan metabolisme. Dengan meningkatkan produksi SCFA, terutama butirat, yang melindungi
integritas penghalang epitel, FMT dapat mengurangi permeabilitas usus. FMT mengaktifkan respon imun
adaptif usus melalui jalur TLR, yang mempercepat produksi imunoglobulin dan melindungi mukosa usus.
152]. FMT dapat mengatur keragaman mikrobiota usus, kadar gula darah, dan sensitivitas insulin, selain
memediasi pelepasan sitokin inflamasi.153]. Ini mungkin merupakan pendekatan pengobatan PCOS
mutakhir yang layak. FMT mengurangi kadar androgen darah, meningkatkan kadar estrogen, dan
membantu mempertahankan siklus menstruasi yang teratur, menurut sebuah studi in vivo [154]. Pada
model tikus PCOS, pengobatan dengan Lactobacillus dan FMT memperbaiki hiperandrogenisme dan
mempengaruhi fungsi insulin [154]. Dalam sebuah penelitian, model tikus PCOS yang diobati dengan
FMT mengalami perbaikan siklus menstruasi dan penurunan biosintesis androgen dibandingkan dengan
kelompok yang tidak diobati [155]. Berdasarkan banyak mekanisme
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 17 dari 24

dan penelitian, sebuah teori baru dikemukakan yang memprediksi bahwa kombinasi FMT dan
kurkumin akan menjadi pengobatan yang sukses dan tahan lama untuk PCOS dengan tingkat
remisi yang jauh lebih rendah [156]; namun, selain model murine, tidak ada laporan klinis tentang
penggunaan FMT untuk mengobati PCOS. Hasil prospektif dari studi laboratorium harus
memotivasi penyelidikan manusia tambahan.

7. Perspektif Masa Depan

Secara klinis, PCOS merupakan kondisi yang kompleks dengan komplikasi seumur hidup, dan menjadi gangguan umum pada wanita usia

reproduksi. Aspek yang paling menantang dari sindrom ini adalah kriteria diagnostik yang tidak tepat dan kompleksitas karakteristiknya yang luar biasa.

Implementasi tepat waktu dari pendekatan terapi pribadi akan meningkatkan manajemen PCOS secara keseluruhan, mengurangi komorbiditas, dan

meningkatkan kualitas hidup. Untuk meningkatkan prognosisnya, deteksi dan pengobatan dini diperlukan bagi wanita yang mungkin mengalami

infertilitas selama masa reproduksinya. Polimorfisme gen kunci mungkin berguna untuk diagnosis dan skrining subtipe PCOS dini. Studi lebih lanjut

tentang genetika dan patofisiologi PCOS akan diperlukan untuk mengidentifikasi strategi pencegahan yang efektif dan pendekatan terapeutik. Penelitian

tambahan diperlukan untuk memeriksa apakah komposisi mikroba usus berubah akibat perubahan steroid dan proses di baliknya pada pasien PCOS.

Suplementasi prebiotik, probiotik, dan sinbiotik pada wanita dengan PCOS tampaknya memperbaiki banyak temuan biokimia dan memiliki efek

menguntungkan, walaupun mekanismenya belum diketahui. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan pentingnya obat ini dalam terapi

PCOS atau, mungkin, pencegahan. Uji klinis acak diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari hubungan antara mikrobiota usus dysbiosis

dan PCOS. Penelitian komprehensif dan fungsional di masa depan akan memungkinkan penggunaan mikrobiota usus sebagai biomarker untuk PCOS,

dan manipulasi mikrobiota usus yang ditargetkan secara khusus akan membantu memajukan penelitian. Tidak ada obat mujarab karena perawatan

memiliki, sejauh ini, diarahkan pada gejala daripada penyakit itu sendiri. Upaya ekstensif harus dilakukan untuk menyelidiki sindrom secara menyeluruh

untuk meningkatkan terapi dan menunda dampak jangka panjang yang serius dari penyakit pada kesehatan pasien. Beberapa terapi baru untuk

pengobatan T2DM mungkin memiliki kegunaan langsung dalam pengelolaan aspek metabolik PCOS; namun, studi klinis diperlukan untuk mengevaluasi

efikasi dan keamanan klinisnya pada wanita dengan PCOS. Investigasi tambahan diperlukan untuk membuktikan potensi terapi yang muncul, seperti

terapi miRNA, terapi IL-22, dan lainnya, dalam mengobati PCOS secara positif. Upaya ekstensif harus dilakukan untuk menyelidiki sindrom secara

menyeluruh untuk meningkatkan terapi dan menunda dampak jangka panjang yang serius dari penyakit pada kesehatan pasien. Beberapa terapi baru

untuk pengobatan T2DM mungkin memiliki kegunaan langsung dalam pengelolaan aspek metabolik PCOS; namun, studi klinis diperlukan untuk

mengevaluasi efikasi dan keamanan klinisnya pada wanita dengan PCOS. Investigasi tambahan diperlukan untuk membuktikan potensi terapi yang

muncul, seperti terapi miRNA, terapi IL-22, dan lainnya, dalam mengobati PCOS secara positif. Upaya ekstensif harus dilakukan untuk menyelidiki

sindrom secara menyeluruh untuk meningkatkan terapi dan menunda dampak jangka panjang yang serius dari penyakit pada kesehatan pasien.

Beberapa terapi baru untuk pengobatan T2DM mungkin memiliki kegunaan langsung dalam pengelolaan aspek metabolik PCOS; namun, studi klinis

diperlukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan klinisnya pada wanita dengan PCOS. Investigasi tambahan diperlukan untuk membuktikan potensi

terapi yang muncul, seperti terapi miRNA, terapi IL-22, dan lainnya, dalam mengobati PCOS secara positif.

Kontribusi Penulis:Penyusunan draf asli dan konseptualisasi, SS (Samradhi Singh) dan MK; ulasan
dan pengeditan, NP, SS (Swasti Shubham), DKS dan FM; visualisasi, VV dan FM Semua penulis telah
membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:Tak dapat diterapkan.

Ucapan terima kasih:Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada semua rekan dan kolaborator yang
memberikan saran dan umpan balik pada pekerjaan ini.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. El Hayek, S.; Bitar, L.; Hamdar, LH; Mirza, FG; Daoud, G. Sindrom Ovarium Kistik Poli: Tinjauan yang Diperbarui.Depan. Fisik. 2016,
7, 124. [CrossRef]
2. Motlagh Asghari, K.; Nejadghaderi, SA; Alizadeh, M.; Sanaie, S.; Sullman, MJM; Kolahi, A.-A.; Avery, J.; Safiri, S. Beban sindrom
ovarium polikistik di wilayah Timur Tengah dan Afrika Utara, 1990–2019.Sains. Reputasi.2022,12, 7039. [CrossRef] [PubMed]
3. Balen, AH; Tan, SL; MacDougall, J.; Jacobs, HS Tingkat keguguran setelah fertilisasi in-vitro meningkat pada wanita dengan ovarium polikistik dan
dikurangi dengan desensitisasi hipofisis dengan buserelin.Bersenandung. Reproduksi1993,8, 959–964. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 18 dari 24

4. Azziz, R.; Woods, KS; Reyna, R.; Kunci, TJ; Knochenhauer, ES; Yildiz, BO Prevalensi dan fitur sindrom ovarium polikistik pada
populasi yang tidak dipilih.J.Clin. Endokrinol. Metab.2004,89, 2745–2749. [CrossRef] [PubMed]
5. Vidya Bharathi, R.; Swetha, S.; Neerajaa, J.; Varsha Madhavica, J.; Janani, DM; Rekha, SN; Ramya, S.; Usha, B. Survei epidemiologis:
Pengaruh faktor predisposisi PCOS pada populasi perkotaan dan pedesaan India.Subur Timur Tengah. Soc. J.2017, 22, 313–
316. [CrossRef]
6. Azziz, R.; Marin, C.; Hoq, L.; Badamgarav, E.; Song, P. Beban ekonomi terkait perawatan kesehatan dari sindrom ovarium polikistik
selama masa reproduksi.J.Clin. Endokrinol. Metab.2005,90, 4650–4658. [CrossRef]
7. Bremer, AA Sindrom ovarium polikistik pada populasi anak.Metab. Syndr. Relat. Gangguan2010,8, 375–394. [CrossRef]
8. Liu, J.; Wu, Q.; Hao, Y.; Jiao, M.; Wang, X.; Jiang, S.; Han, L. Mengukur beban penyakit global sindrom ovarium polikistik di 194 negara:
Studi Beban Penyakit Global 2017.Bersenandung. Reproduksi2021,36, 1108–1119. [CrossRef]
9. Hashemipour, M.; Amin, M.; Iranpour, R.; Sadri, GH; Javaheri, N.; Haghighi, S.; Hovsepian, S.; Javadi, AA; Nematbakhsh, M.; Sattari,
G. Prevalensi hipotiroidisme kongenital di Isfahan, Iran: Hasil survei pada 20.000 neonatus.Horm. Res.2004, 62, 79–83. [
CrossRef]
10. Lujan, AKU; Chizen, DR; Pierson, RA Kriteria diagnostik untuk sindrom ovarium polikistik: Jebakan dan kontroversi.J. Obstet.
Ginekol. Bisa.2008,30, 671–679. [CrossRef] [PubMed]
11. Merkin, SS; Phi, JL; Situs, CK; Yang, D. Penentu lingkungan sindrom ovarium polikistik.Subur. Steril.2016,106, 16–24. [CrossRef]

12.Batra, M.; Bhatnager, R.; Kumar, A.; Suneja, P. Interaksi antara PCOS dan microbiome: Jalan yang jarang dilalui.Saya. J.Reprod.
Imunol.2022,88, e13580. [CrossRef] [PubMed]
13. Mumusoglu, S.; Yildiz, BO Fenotipe dan prevalensi sindrom ovarium polikistik: Dampak diferensial dari kriteria diagnostik dan populasi
klinis versus populasi yang tidak dipilih.Kur. Opin. Endokr. Metab. Res.2020,12, 66–71. [CrossRef]
14. Penyihir, SF; Oberfield, SE; Peña, AS Sindrom Ovarium Polikistik: Patofisiologi, Presentasi, dan Pengobatan Dengan Penekanan pada
Remaja Putri.J.Endokr. Soc.2019,3, 1545–1573. [CrossRef]
15.IbAñez, L.; Oberfield, SE; Witchel, S.; Auchus, RJ; Chang, RJ; Codner, E.; Dabadghao, P.; Darendeliler, F.; Elbarbary, NS; Gambineri,
A.; et al. Pembaruan Konsorsium Internasional: Patofisiologi, Diagnosis, dan Pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik pada
Masa Remaja.Horm. Res. Pediatr.2017,88, 371–395. [CrossRef] [PubMed]
16. Barrea, L.; Marzullo, P.; Muscogiuri, G.; Di Somma, C.; Scacchi, M.; Orio, F.; Aimaretti, G.; Colao, A.; Savastano, S. Sumber dan
jumlah karbohidrat dalam diet dan peradangan pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik.Nutr. Res. Putaran.2018, 31,
291–301. [CrossRef] [PubMed]
17. Kanbour, SA; Dobs, AS Hiperandrogenisme pada Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik: Patofisiologi dan Kontroversi.
Androg. Klinik. Res. Ada.2022,3, 22–30. [CrossRef]
18. Bulsara, J.; Patel, P.; Soni, A.; Acharya, S. Ulasan A: Wawasan singkat tentang sindrom ovarium polikistik.Endokr. Metab. Sains.2021, 3,
100085. [CrossRef]
19. Walters, KA; Gilchrist, RB; Buku besar, WL; Teede, HJ; Handelsman, DJ; Campbell, RE Metabolisme. Perspektif baru tentang
patogenesis PCOS: Asal neuroendokrin.Tren Endokrinol. Metab.2018,29, 841–852. [CrossRef]
20. Ashraf, S.; Nabi, M.; Rasool, SuA; Rasyid, F.; Amin, S. Hiperandrogenisme pada sindrom ovarium polikistik dan peran varian gen CYP:
Tinjauan.Mesir. J.Med. Bersenandung. Genet.2019,20, 25. [CrossRef]
21. Tsilchorozidou, T.; Kehormatan, JW; Conway, GS Metabolisme kortisol yang berubah pada sindrom ovarium polikistik: Insulin meningkatkan
pengurangan 5alpha tetapi tidak meningkatkan tingkat produksi steroid adrenal.J.Clin. Endokrinol. Metab.2003,88, 5907–5913. [CrossRef]
22. Ding, H.; Zhang, J.; Zhang, F.; Zhang, S.; Chen, X.; Liang, W.; Xie, Q. Resistensi terhadap Insulin dan Peningkatan Tingkat Androgen:
Penyebab Utama Sindrom Ovarium Polikistik.Depan. Endokrinol.2021,12, 741764. [CrossRef]
23. Marshall, JC; Dunaif, A. Haruskah semua wanita dengan PCOS dirawat karena resistensi insulin?Steril Subur2012,97, 18–22. [CrossRef]
24. De Leo, V.; la Marca, A.; Petraglia, F. Agen Penurun Insulin dalam Pengelolaan Sindrom Ovarium Polikistik.Endokr. Putaran. 2003
,24, 633–667. [CrossRef]
25. Kandaraki, E.; Chatzigeorgiou, A.; Livadas, S.; Palioura, E.; Economou, F.; Koutsilieris, M.; Palimeri, S.; Panidis, D.; Diamanti-Kandarakis, E.
Pengganggu endokrin dan sindrom ovarium polikistik (PCOS): Peningkatan kadar serum bisphenol A pada wanita dengan PCOS.J.Clin.
Endokrinol. Metab.2011,96, E480–E484. [CrossRef] [PubMed]
26. Takeuchi, T.; Tsutsumi, O.; Ikezuki, Y.; Takai, Y.; Taketani, Y. Hubungan positif antara androgen dan pengganggu endokrin, bisphenol A,
pada wanita normal dan wanita dengan disfungsi ovarium.Endokr. J.2004,51, 165–169. [CrossRef] [PubMed]
27. Konieczna, A.; Rachoń, D.; Owczarek, K.; Kubica, P.; Kowalewska, A.; Kudłak, B.; Wasik, A.; Namieśnik, J. Konsentrasi serum bisphenol A
berkorelasi dengan kadar testosteron serum pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik.Reproduksi Toksikol.2018, 82, 32–37. [
CrossRef] [PubMed]
28.Vagi, SJ; Azziz-Baumgartner, E.; Sjödin, A.; Calafat, AM; Dumesik, D.; Gonzales, L.; Kato, K.; Silva, MJ; Kamu, X.; Azziz, R. Menjelajahi
hubungan potensial antara eter difenil terbrominasi, bifenil poliklorinasi, pestisida organoklorin, senyawa perfluorinasi, ftalat,
dan bisfenol a dalam sindrom ovarium polikistik: Studi kasus-kontrol.BMC Endokr. Gangguan. 2014,14, 86. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 19 dari 24

29. Priya, K.; Setty, M.; Babu, UV; Pai, KSR Implikasi toksikan lingkungan pada folikel ovarium: Bagaimana pengaruhnya terhadap kesuburan
wanita?Mengepung. Sains. Polusi. Res.2021,28, 67925–67939. [CrossRef]
30. Ananthasubramanian, P.; Ananth, S.; Kumaraguru, S.; Barathi, S.; Santosh, W.; Vasantharekha, R. Associated Effects of Endocrine
Disrupting Chemicals (EDCs) pada Sumbu Neuroendokrin dan Profil Neurotransmitter pada Kondisi Sindrom Ovarium Polikistik.
Proses Kebun binatang. Soc.2021,74, 378–386. [CrossRef]
31. Palioura, E.; Diamanti-Kandarakis, E. Sindrom ovarium polikistik (PCOS) dan bahan kimia pengganggu endokrin (EDC).Pendeta Endocr.
Metab. Gangguan.2015,16, 365–371. [CrossRef] [PubMed]
32. Rutkowska, AZ; Diamanti-Kandarakis, sindrom ovarium polikistik EJ dan racun lingkungan.Subur. Steril.2016,106, 948–958. [
CrossRef]
33. Zhang, B.; Zhou, W.; Shi, Y.; Zhang, J.; Cui, L.; Chen, Z.-J. Kontribusi gaya hidup dan lingkungan terhadap disfungsi ovulasi pada wanita
sindrom ovarium polikistik.BMC Endokr. Gangguan.2020,20, 19. [CrossRef] [PubMed]
34. Victor, VM; Rocha, M.; Banuls, C.; Alvarez, A.; de Pablo, C.; Sanchez-Serrano, M.; Gomez, M.; Hernandez-Mijares, A. Induksi stres
oksidatif dan interaksi sel leukosit/endotel manusia pada pasien sindrom ovarium polikistik dengan resistensi insulin.
J.Clin. Endokrinol. Metab.2011,96, 3115–3122. [CrossRef] [PubMed]
35. Yang, Q.; Zhao, Y.; Qiu, X.; Zhang, C.; Li, R.; Qiao, J. Asosiasi kadar serum polutan organik khas dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS):
Sebuah studi kasus-kontrol.Bersenandung. Reproduksi2015,30, 1964–1973. [CrossRef]
36. Lin, SY; Yang, YC; Chang, CY; Lin, CC; Hsu, WH; Ju, SW; Hsu, CY; Kao, CH Risiko Sindrom Ovarium Polikistik pada Wanita yang
Terpapar Polutan Udara Halus dan Gas Asam: Analisis Kohort Nasional.Int. J.Env. Res. Kesehatan masyarakat2019, 16, 4816. [
CrossRef] [PubMed]
37. Nilsson, E.; Klukovich, R.; Sadler-Riggleman, I.; Beck, D.; Xie, Y.; Yan, W.; Skinner, MK Toksikan lingkungan menginduksi
pewarisan transgenerasional epigenetik dari patologi ovarium dan perubahan epigenom dan transkriptom sel granulosa: Asal
usul sindrom ovarium polikistik dan insufisiensi ovarium primer.Epigenetik2018,13, 875–895. [CrossRef]
38. Mimouni, NEH; Paiva, saya.; Barbotin, A.-L.; Timzoura, FE; Plassard, D.; Le Gras, S.; Ternier, G.; Pigny, P.; Catteau-Jonard, S.; Simon, V.
Sindrom ovarium polikistik ditularkan melalui proses epigenetik transgenerasional.Metabolisme Sel.2021,33, 513–530.e518. [CrossRef]

39. Kazemi, M.; Hadi, A.; Pierson, RA; Lujan, AKU; Zello, GA; Chilibeck, PD Pengaruh indeks glikemik makanan dan beban glikemik pada profil
kardiometabolik dan reproduksi pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba
terkontrol secara acak.Lanjut Nutrisi.2021,12, 161–178. [CrossRef]
40. Szczuko, M.; Skowronek, M.; Zapalowska-Chwyc, M.; Starczewski, A. Penilaian kuantitatif gizi pada pasien dengan sindrom
ovarium polikistik (PCOS).Roczniki Państwowego Zakładu Higieny2016,67, 4.
41. GonzAlez, F.; Konsidin, RV; Abdelhadi, OA; Acton, AJ Konsumsi lemak jenuh meningkatkan peradangan yang dimediasi
lipopolisakarida dan resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2019,104, 934–946. [CrossRef]
42. Wang, T.; Sha, L.; Li, Y.; Zhu, L.; Wang, Z.; Li, K.; Lu, H.; Bao, T.; Guo, L.; Zhang, X.; et al. Minyak biji rami kaya asam α-Linolenat memberi efek
menguntungkan pada sindrom ovarium polikistik melalui hormon steroid seks — Mikrobiota — Sumbu peradangan pada tikus. Depan.
Endokrinol.2020,11, 284. [CrossRef] [PubMed]
43. Tukang Cukur, TM; Hanson, P.; Weickert, MO; Franks, S. Obesitas dan Sindrom Ovarium Polikistik: Implikasi untuk Patogenesis dan Strategi
Manajemen Novel.Klinik. Kedokteran Wawasan. Reproduksi Kesehatan2019,13, 1179558119874042. [CrossRef] [PubMed]
44. Glueck, CJ; Goldenberg, N. Karakteristik obesitas pada sindrom ovarium polikistik: Etiologi, pengobatan, dan genetika.Metabolisme 2019
,92, 108–120. [CrossRef] [PubMed]
45. Tukang cukur, TM; Kabisch, S.; Pfeiffer, AF; Weickert, MO Manfaat kesehatan dari serat makanan.Nutrisi2020,12, 3209. [CrossRef]
46. Szczuko, M.; Zapalowska-Chwyć, M.; Drozd, R. Indeks glikemik rendah menurunkan peradangan dengan meningkatkan konsentrasi
asam urat dan aktivitas glutathione peroksidase (GPx3) pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS).Molekul2019, 24, 1508.
[CrossRef]
47. Hoover, SE; Gower, BA; Cedillo, YE; Chandler-Laney, PC; Deemer, SE; Goss, Perubahan AM pada Ghrelin dan Glukagon setelah
Diet Beban Glikemik Rendah pada Wanita dengan PCOS.J.Clin. Endokrinol. Metab.2021,106, e2151–e2161. [CrossRef]
48. Akintayo, CO; Johnson, AD; Badejogbin, OC; Olaniyi, KS; Oniyide, AA; Ajadi, IO; Ojewale, AO; Adeyomoye, OI; Kayode, AB Diet kaya
fruktosa tinggi secara sinergis memperburuk endokrin tetapi bukan perubahan metabolik pada sindrom ovarium polikistik yang
diinduksi letrozole pada tikus Wistar.Heliyon2021,7, e05890. [CrossRef]
49. Porchia, LM; Hernandez-Garcia, SC; Gonzalez-Mejia, SAYA; LHaipez-Bayghen, E. Diet dengan konsentrasi karbohidrat yang lebih rendah
meningkatkan sensitivitas insulin pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Sebuah meta-analisis.eur. J. Obstet. Ginekol. Reproduksi Biol.
2020, 248, 110–117. [CrossRef]
50. Shang, Y.; Zhou, H.; Hu, M.; Feng, HJ Pengaruh diet pada resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.
2020,105, 3346–3360. [CrossRef]
51. Shishehgar, F.; Mirmiran, P.; Rahmati, M.; Tohidi, M.; Ramezani Tehrani, F. Apakah diet indeks glikemik rendah energi terbatas memiliki efek
berbeda pada wanita kelebihan berat badan dengan atau tanpa sindrom ovarium polikistik?BMC Endokr. Gangguan.2019,19, 93. [CrossRef]
52. Paoli, A.; Mancin, L.; Giacona, MC; Bianco, A.; Caprio, M. Pengaruh diet ketogenik pada wanita kelebihan berat badan dengan sindrom ovarium
polikistik.J.Transl. Kedokteran2020,18, 104. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 20 dari 24

53. Kshetrimayum, C.; Sharma, A.; Mishra, VV; Kumar, S. Sindrom ovarium polikistik: Faktor lingkungan/pekerjaan, gaya hidup;
gambaran.J.Turk. Ger. Ginekol. Asosiasi2019,20, 255–263. [CrossRef] [PubMed]
54. Szczuko, M.; Kikut, J.; Szczuko, AS; Szydłowska, I.; Nawrocka-Rutkowska, J.; Ziętek, M.; Verbanac, D.; Saso, L. Strategi Nutrisi dan
Gaya Hidup dalam Tinjauan Narasi Sindrom Ovarium Polikistik.Nutrisi2021,13, 2452. [CrossRef] [PubMed]
55. Patten, RK; Boyle, RA; Moholdt, T.; Kiel, saya.; Hopkins, WG; Harrison, CL; Stepto, intervensi Latihan NKJFip pada sindrom
ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.Depan. Fisik.2020,11, 606. [CrossRef] [PubMed]
56. Kumar, R.; Minerva, S.; Syah, R.; Bhat, A.; Verma, S.; Chander, G.; Bhat, GR; Thapa, N.; Bhat, A.; Wakhloo, A.; et al. Peran faktor genetik,
lingkungan, dan hormonal dalam perkembangan PCOS: Tinjauan.J.Reprod. Kesehatanc. Kedokteran2022,3, 3. [CrossRef]
57. Khan, MJ; Ullah, A.; Basit, S. Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Perspektif Saat Ini.Aplikasi Klinik. Genet.2019, 12, 249–
260. [CrossRef]
58. Ajmal, N.; Khan, SZ; Shaikh, R. Sindrom ovarium polikistik (PCOS) dan predisposisi genetik: Sebuah artikel ulasan.eur. J. Obstet. Ginekol.
Reproduksi Biol. X2019,3, 100060. [CrossRef]
59. Singh, S.; Sharma, P.; Sobat, N.; Kumawat, M.; Shubham, S.; Sarma, DK; Tiwari, RR; Kumar, M.; Nagpal, R. Dampak Polutan
Lingkungan pada Mikrobioma Usus dan Kesehatan Mental melalui Gut-Brain Axis.Mikroorganisme2022,10, 1457. [CrossRef]

60. Yurtdaş, G.; Akdevelioğlu, Y. Pendekatan Baru untuk Sindrom Ovarium Polikistik: Mikrobiota Usus.Selai. Kol. Nutr.2020, 39, 371–
382. [CrossRef]
61. Liu, R.; Zhang, C.; Shi, Y.; Zhang, F.; Li, L.; Wang, X.; Ling, Y.; Fu, H.; Dong, W.; Shen, J.; et al. Disbiosis mikrobiota usus terkait
dengan parameter klinis pada sindrom ovarium polikistik.Depan. Mikrobiol.2017,8, 324. [CrossRef]
62. Rizk, MG; Thackray, Persimpangan VG dari Sindrom Ovarium Polikistik dan Mikrobioma Usus.J.Endokr. Soc.2020,5, bvaa177. [
CrossRef]
63. Tremellen, K.; Pearce, K. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)—Sebuah teori baru untuk perkembangan Sindrom Ovarium Polikistik.
Kedokteran Hipotesis2012,79, 104–112. [CrossRef]
64. Martin, KA; Chang, RJ; Ehrmann, DA; Ibanez, L.; Lobo, RA; Rosenfield, RL; Shapiro, J.; Montori, VM; Swiglo, BA Evaluasi dan
pengobatan hirsutisme pada wanita premenopause: Pedoman praktik klinis masyarakat endokrin.J.Clin. Endokrinol. Metab.
2008,93, 1105–1120. [CrossRef]
65. Rotterdam, ES; Grup Lokakarya Konsensus PCOS yang disponsori ASRM. Konsensus tahun 2003 yang direvisi tentang kriteria diagnostik dan risiko
kesehatan jangka panjang terkait dengan sindrom ovarium polikistik.Subur. Steril.2004,81, 19–25.
66. Rasyid, R.; Mir, SA; Karim, O.; Ali, T.; Ara, R.; Malik, A.; Amin, F.; Bader, GN Sindrom ovarium polikistik-farmakoterapi saat ini dan
implikasi klinis.Taiwan. J. Obstet. Ginekol.2022,61, 40–50. [CrossRef]
67. Zimmerman, Y.; Eijkemans, M.; Coelingh Bennink, H.; Blankenstein, M.; Fauser, B. Pengaruh kontrasepsi oral kombinasi pada kadar testosteron
pada wanita sehat: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.Bersenandung. Reproduksi Memperbarui2014,20, 76–105. [CrossRef]
68. Mendoza, N.; Simoncini, T.; Genazzani, Pilihan kontrasepsi hormonal AD untuk wanita dengan PCOS: Tinjauan sistematis uji
coba acak dan studi observasi.Ginekol. Endokrinol.2014,30, 850–860. [CrossRef]
69. Rodriguez Paris, V.; Bertoldo, MJ Mekanisme Aksi Androgen pada Etiologi PCOS.Kedokteran Sains.2019,7, 89. [CrossRef] [
PubMed]
70. Moghetti, P.; Tosi, F.; Tosti, A.; Negri, C.; Misciali, C.; Perron, F.; Caputo, M.; Muggeo, M.; Castello, R. Perbandingan kemanjuran
spironolactone, flutamide, dan finasteride dalam pengobatan hirsutisme: Uji coba acak, buta ganda, terkontrol plasebo.J.Clin.
Endokrinol. Metab.2000,85, 89–94. [CrossRef] [PubMed]
71. Venturoli, S.; Marescalchi, O.; Kolombo, F.; Macrelli, S.; Ravaioli, B.; Bagnoli, A.; Paradisi, R.; Flamigni, C. Sebuah percobaan acak
prospektif membandingkan rejimen flutamide dosis rendah, finasteride, ketoconazole, dan cyproterone acetate-estrogen dalam
pengobatan hirsutisme.J.Clin. Endokrinol. Metab.1999,84, 1304–1310. [CrossRef] [PubMed]
72. Calaf, J.; Lopez, E.; Millet, A.; Alcaniz, J.; Fortuny, A.; Vidal, O.; Callejo, J.; Escobar-Jimenez, F.; Torres, E.; Espinos, JJ; et al. Kemanjuran jangka
panjang dan tolerabilitas flutamide dikombinasikan dengan kontrasepsi oral pada hirsutisme sedang hingga berat: Uji klinis paralel
selama 12 bulan, tersamar ganda.J.Clin. Endokrinol. Metab.2007,92, 3446–3452. [CrossRef]
73. Paradisi, R.; Fabbri, R.; Battaglia, C.; Venturoli, S. Efek ovulasi dari flutamide pada sindrom ovarium polikistik.Ginekol. Endokrinol.
2013,29, 391–395. [CrossRef]
74. De Leo, V.; Lanzetta, D.; D'Antona, D.; La Marca, A.; Morgante, G. Efek hormonal flutamide pada wanita muda dengan sindrom ovarium
polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.1998,83, 99–102. [CrossRef] [PubMed]
75. Diamanti-Kandarakis, E.; Mitrakou, A.; Raptis, S.; Tolis, G.; Duleba, AJ Efek penghambat reseptor antiandrogen murni, flutamide,
pada profil lipid pada sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.1998,83, 2699–2705. [CrossRef]
76. Badawy, A.; Elnashar, AJ Pilihan pengobatan untuk sindrom ovarium polikistik.Int. J. Kesehatan Wanita.2011,3, 25. [CrossRef]
77. Zulian, E.; Sartorato, P.; Benedini, S.; Baro, G.; Armanini, D.; Mantero, F.; Scaroni, CJ Spironolactone dalam pengobatan sindrom ovarium
polikistik: Efek pada gambaran klinis, sensitivitas insulin dan profil lipid.J.Endokrinol. Selidiki.2005,28, 49–53. [CrossRef]
78. Tartagni, MV; Alrasheed, H.; Damiani, GR; Montagnani, M.; Maria, A.; De Pergola, G.; Tartagni, M.; Loverro, GJ Administrasi finasteride
dosis rendah intermiten efektif untuk pengobatan hirsutisme pada remaja putri: Sebuah studi percontohan.J. Pediatr. Remajac.
Ginekol.2014,27, 161–165. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 21 dari 24

79. Lakryc, E.; Motta, E.; Soares, J.; Haidar, MA; Rodrigues de Lima, G.; Baracat, E. Manfaat finasteride untuk wanita berbulu dengan sindrom
ovarium polikistik atau hirsutisme idiopatik.Ginekol. Endokrinol.2003,17, 57–63. [CrossRef] [PubMed]
80. Abdalla, MA; Deshmukh, H.; Atkin, S.; Sathyapalan, T. Tinjauan pilihan terapi untuk mengelola aspek metabolisme sindrom
ovarium polikistik.Ada. Lanjut Endokrinol. Metab.2020,11, 2042018820938305. [CrossRef]
81. Grundy, SM Obesitas, sindrom metabolik, dan aterosklerosis koroner.Sirkulasi2002,105, 2696–2698. [CrossRef] [PubMed]
82. Curi, DD; Fonseca, AM; Marcondes, JAM; Almeida, JAM; Bagnoli, VR; Soares, JM, Jr.; Baracat, EC Metformin versus perubahan gaya hidup
dalam merawat wanita dengan sindrom ovarium polikistik.Ginekol. Endokrinol.2012,28, 182–185. [CrossRef]
83. Harborne, LR; Sattar, N.; Norman, JE; Fleming, R. Metformin dan penurunan berat badan pada wanita gemuk dengan sindrom ovarium polikistik:
Perbandingan dosis.J.Clin. Endokrinol. Metab.2005,90, 4593–4598. [CrossRef]
84. Fleming, R.; Hopkinson, ZE; Wallace, AM; Greer, IA; Sattar, N. Fungsi ovarium dan faktor metabolik pada wanita dengan oligomenore
yang diobati dengan metformin dalam uji coba terkontrol plasebo buta ganda acak.J.Clin. Endokrinol. Metab.2002, 87, 569–574. [
CrossRef]
85. Ng, EHY; Apa, NMS; Ho, PC Efek metformin pada tingkat ovulasi, profil hormonal dan metabolik pada wanita dengan ovarium polikistik yang
resisten terhadap clomiphene: Sebuah uji coba terkontrol plasebo secara acak dan tersamar ganda.Bersenandung. Reproduksi2001,16, 1625–
1631. [CrossRef] [PubMed]
86. Dosa, HY; Kim, JY; Jung, KH Kolesterol total, lipoprotein densitas tinggi dan trigliserida untuk penyakit kardiovaskular pada pasien lanjut usia yang
diobati dengan metformin.Lengkungan. Res Farmasi.2011,34, 99–107. [CrossRef]
87. Madnani, N.; Khan, K.; Chauhan, P.; Parmar, G. Sindrom ovarium polikistik.India J. Dermatol. Venereol. Leprol.2013,79, 310–321. [
CrossRef]
88. Brettenthaler, N.; De Geyter, C.; Huber, Humas; Keller, U. Pengaruh insulin sensitizer pioglitazone pada resistensi insulin,
hiperandrogenisme, dan disfungsi ovulasi pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2004,89,
3835–3840. [CrossRef] [PubMed]
89. Xu, Y.; Wu, Y.; Huang, Q. Perbandingan efek antara pioglitazone dan metformin dalam merawat pasien dengan PCOS: Sebuah meta-
analisis.Lengkungan. Ginekol. Obstet.2017,296, 661–677. [CrossRef]
90. Zhao, H.; Xing, C.; Zhang, J.; Dia, B. Kemanjuran komparatif insulin oral sensitizers metformin, thiazolidinediones, inositol, dan berberine dalam
meningkatkan profil endokrin dan metabolik pada wanita dengan PCOS: Sebuah meta-analisis jaringan.Reproduksi Kesehatan2021, 18, 171. [
CrossRef]
91. Grup Lokakarya Konsensus PCOS yang disponsori oleh ESHRE/ASRM Thessaloniki. Konsensus pengobatan infertilitas terkait dengan sindrom
ovarium polikistik.Bersenandung. Reproduksi2008,23, 462–477. [CrossRef] [PubMed]
92. Christin-Maitre, S.; Hugues, JN Sebuah studi multisentrik acak komparatif yang membandingkan protokol step-up versus step-down pada
sindrom ovarium polikistik.Bersenandung. Reproduksi2003,18, 1626–1631. [CrossRef] [PubMed]
93. Gysler, M.; Maret, CM; Mishell, DR, Jr.; Bailey, EJ Pengalaman satu dekade dengan rejimen pengobatan clomiphene individual
termasuk efeknya pada tes postcoital.Subur. Steril.1982,37, 161–167. [CrossRef]
94. Casper, RF; Mitwally, MF Penggunaan letrozole inhibitor aromatase untuk induksi ovulasi pada wanita dengan sindrom ovarium
polikistik.Klinik. Obstet. Ginekol.2011,54, 685–695. [CrossRef] [PubMed]
95. Carroll, N.; Palmer, JR Perbandingan inseminasi intrauterin versus intraservikal pada wanita lajang yang subur.Subur. Steril.2001, 75,
656–660. [CrossRef]
96. Lin, MW; Wu, MH Peran vitamin D dalam sindrom ovarium polikistik.India J. Med. Res.2015,142, 238–240. [CrossRef]
97. dehghani Firouzabadi, R.; Aflatonian, A.; Modarresi, S.; Sekhavat, L.; MohammadTaheri, S. Efek terapeutik suplementasi kalsium
& vitamin D pada wanita dengan PCOS.Melengkapi. Ada. Klinik. Praktek.2012,18, 85–88.
98. Rashidi, B.; Haghollahi, F.; Syariah, M.; Zayerii, FJ Efek kalsium-vitamin D dan metformin pada sindrom ovarium polikistik: Sebuah studi
percontohan.eur. J. Obstet. Ginekol. Reproduksi Biol.2009,48, 142–147. [CrossRef]
99. Irani, M.; Minkoff, H.; Seifer, DB; Merhi, Z. Vitamin D meningkatkan kadar serum dari reseptor larut untuk produk akhir glikasi lanjut
pada wanita dengan PCOS.J.Clin. Endokrinol. Metab.2014,99, E886–E890. [CrossRef] [PubMed]
100. Shojaeian, Z.; Sadeghi, R.; Latifnejad Roudsari, R. Efek suplementasi kalsium dan vitamin D pada faktor metabolik, siklus menstruasi,
dan respons folikel pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.Casp. J.Magang. Kedokteran
2019,10, 359–369. [CrossRef]
101. Kodaman, PH; Duleba, AJ HMG-CoA Reductase Inhibitors: Apakah mereka memiliki potensi dalam pengobatan sindrom ovarium
polikistik?Narkoba2008,68, 1771–1785. [CrossRef] [PubMed]
102. Izquierdo, D.; Foyouzi, N.; Kwintkiewicz, J.; Duleba, AJ Mevastatin menghambat proliferasi sel theca-interstitial ovarium dan
steroidogenesis.Subur. Steril.2004,82, 1193–1197. [CrossRef] [PubMed]
103. Kodaman, PH; Duleba, AJ Statin dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik.Sem. Reproduksi Kedokteran2008,26, 127–138. [CrossRef
] [PubMed]
104. Sathyapalan, T.; Kilpatrick, ES; Coady, AM; Atkin, SL Pretreatment Atorvastatin menambah efek metformin pada pasien dengan
sindrom ovarium polikistik (PCOS).Klinik. Endokrinol.2010,72, 566–568. [CrossRef]
105. Sathyapalan, T.; Hobkirk, JP; Javed, Z.; Carrol, S.; Coady, A.-M.; Pemberton, P.; Smith, A.; Cianflone, K.; Atkin, SL Efek atorvastatin (dan
metformin selanjutnya) pada konsentrasi protein stimulasi asilasi jaringan adiposa dan biomarker inflamasi pada wanita kelebihan
berat badan/obesitas dengan sindrom ovarium polikistik.Depan. Endokrinol.2019,10, 394. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 22 dari 24

106. Sathyapalan, T.; Kilpatrick, ES; Coady, A.-M.; Atkin, SL Efek atorvastatin pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik: Sebuah
studi terkontrol plasebo double-blind acak.J.Clin. Endokrinol. Metab.2009,94, 103–108. [CrossRef]
107. Chen, L.-L.; Zheng, J.-H. Efek atorvastatin pada resistensi insulin pada wanita sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis
dan meta-analisis.Obat2021,100, e26289. [CrossRef]
108. Sathyapalan, T.; Gembala, J.; Coady, A.-M.; Kilpatrick, ES; Atkin, SL Atorvastatin mengurangi konsentrasi malondialdehyde pada pasien
dengan sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2012,97, 3951–3955. [CrossRef]
109. Sathyapalan, T.; Smith, KA; Coady, A.-M.; Kilpatrick, ES; Terapi Atkin, SL Atorvastatin menurunkan konsentrasi androstenedione
dan dehydroepiandrosterone sulfate pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik: Studi terkontrol acak.
Ann. Klinik. Biokimia.2012,49, 80–85. [CrossRef]
110. Chen, J.; Huang, C.; Zhang, T.; Gong, W.; Deng, X.; Liu, H.; Liu, J.; Guo, Y. Efek statin pada hiperandrogenisme pada wanita dengan
sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba terkontrol secara acak.Reproduksi Biol. Endokrinol. 2021,19,
189. [CrossRef]
111. Miao, K.; Zhou, H. Pengaruh statin dikombinasikan atau tidak dikombinasikan dengan metformin pada sindrom ovarium polikistik: Tinjauan
sistematis dan meta-analisis.J. Obstet. Ginekol. Res.2022,48, 1806–1815. [CrossRef]
112. Cefalu, WT Peran fisiologis hormon inkretin: Aplikasi klinis.J. Osteopat. Kedokteran2010,110, 8–14.
113. Yaribeygi, H.; Sathyapalan, T.; Sahebkar, AJ Mekanisme molekuler dimana GLP-1 RA dan DPP-4i menginduksi sensitivitas insulin. Sains
Kehidupan.2019,234, 116776. [CrossRef]
114. Han, Y.; Li, Y.; Dia, agonis reseptor BJRbo GLP-1 versus metformin di PCOS: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.Reproduksi Bioma. On
line2019,39, 332–342. [CrossRef] [PubMed]
115. Tzotzas, T.; N Karras, S.; Katsiki, agonis reseptor N. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dalam pengobatan wanita obesitas dengan sindrom
ovarium polikistik.Kur. Vasc. Pharmacol.2017,15, 218–229. [CrossRef] [PubMed]
116. Kahal, H.; Kilpatrick, E.; Rigby, A.; Coady, A.; Atkin, S. Efek pengobatan dengan liraglutide pada kualitas hidup dan depresi pada wanita
gemuk muda dengan PCOS dan kontrol.Ginekol. Endokrinol.2019,35, 142–145. [CrossRef]
117. Unfer, V.; Facchinetti, F.; Orrù,B.; Giordani, B.; Nestler, efek J. Myo-inositol pada wanita dengan PCOS: Sebuah meta-analisis dari uji coba
terkontrol secara acak.Endokr. Menghubung.2017,6, 647–658. [CrossRef]
118. Kalra, B.; Kalra, S.; Sharma, JB Inositol dan sindrom ovarium polikistik.India J.Endokrinol. Metab.2016,20, 720–724. [CrossRef] [
PubMed]
119. Papaleo, E.; Unfer, V.; Baillargeon, J.-P.; De Santis, L.; Fusi, F.; Brigante, C.; Marelli, G.; Cino, saya.; Redaelli, A.; Ferrari, A. Myo-inositol
pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik: Metode baru untuk induksi ovulasi.Ginekol. Endokrinol.2007,23, 700–703. [CrossRef]

120. Artini, PG; Di Berardino, OM; Papini, F.; Genazani, AD; Simi, G.; Ruggiero, M.; Cela, V. Endokrin dan efek klinis pemberian myo-
inositol pada sindrom ovarium polikistik. Sebuah studi acak.Ginekol. Endokrinol. Mati. J.Int. Soc. Ginekol. Endokrinol.2013,29,
375–379. [CrossRef]
121. Piomboni, P.; Focarelli, R.; Capaldo, A.; Stendardi, A.; Cappelli, V.; Cianci, A.; La Marca, A.; Luddi, A.; De Leo, V. Modifikasi protein sebagai
penanda stres oksidatif dalam cairan folikel dari wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Efek inositol dan metformin.J.Asisten.
Reproduksi Genet.2014,31, 1269–1276. [CrossRef] [PubMed]
122. Genazzani, AD; Santagni, S.; Rattighieri, E.; Chierchia, E.; Despini, G.; Marini, G.; Prati, A.; Simoncini, T. Peran modulasi D-chiro-
inositol (DCI) pada sekresi LH dan insulin pada pasien PCOS obesitas.Ginekol. Endokrinol.2014,30, 438–443. [CrossRef] [
PubMed]
123. Nestler, JE; Jakubowicz, DJ; Reamer, P.; Gunn, RD; Allan, G. Efek ovulasi dan metabolisme D-chiro-inositol pada sindrom
ovarium polikistik.N.Engl. J.Med.1999,340, 1314–1320. [CrossRef]
124. Iorno, MJ; Jakubowicz, DJ; Baillargeon, J.-P.; Dillon, P.; Gunn, RD; Allan, G.; Nestler, JE Efek d-chiro-inositol pada wanita kurus
dengan sindrom ovarium polikistik.Endokr. Pr.2002,8, 417–423. [CrossRef]
125. Luo, Y.; Cui, C.; Han, X.; Wang, Q.; Zhang, C. Peran miRNAs dalam sindrom ovarium polikistik dengan resistensi insulin.J.Asisten.
Reproduksi Genet.2021,38, 289–304. [CrossRef]
126. Vitale, SG; Fulghesu, AM; Mikuš, M.; Watrowski, R.; D'Alterio, MN; Lin, LT; Syah, M.; Reyes-Muñoz, E.; Sathyapalan, T.; Angioni, S.
Peran Translasi miRNA dalam Sindrom Ovarium Polikistik: Dari Bench ke Bedside-A Systematic Literature Review.Biomedis
2022,10, 1816. [CrossRef]
127. Abdalla, M.; Deshmukh, H.; Atkin, SL; Sathyapalan, T. miRNAs sebagai biomarker klinis baru dan target terapi pada sindrom ovarium
polikistik (PCOS): Tinjauan.Sains Kehidupan.2020,259, 118174. [CrossRef] [PubMed]
128. Lee, Y.; Kim, M.; Han, J.; Yeom, KH; Lee, S.; Baek, SH; Gen Kim, VN MicroRNA ditranskripsi oleh RNA polimerase II. EMBO J.2004,
23, 4051–4060. [CrossRef] [PubMed]
129. Krol, J.; Loedige, I.; Filipowicz, W. Regulasi luas biogenesis, fungsi, dan pembusukan microRNA.Nat. Pendeta Genet.2010, 11,
597–610. [CrossRef] [PubMed]
130. Guay, C.; Regazzi, R. Beredar mikroRNA sebagai biomarker baru untuk diabetes mellitus.Nat. Pendeta Endokrinol.2013,9, 513–521. [
CrossRef]
131. Sørensen, AE; Udesen, PB; Wissing, ML; Englund, ALM; Dalgaard, LT MicroRNA terkait dengan metabolisme androgen dan sindrom
ovarium polikistik.kimia Berinteraksi.2016,259, 8–16. [CrossRef] [PubMed]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 23 dari 24

132. Wu, H.-L.; Heneidi, S.; Chuang, T.-Y.; Berlian, MP; Awam, LC; Azziz, R.; Chen, Y.-H. Ekspresi keluarga mikro-RNA miR-25/93/106b
dalam jaringan adiposa wanita dengan sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2014,99, E2754–E2761. [CrossRef] [
PubMed]
133. Xu, B.; Zhang, Y.-W.; Tong, X.-H.; Liu, Y.-S. Karakterisasi profil microRNA dalam sel cumulus granulosa manusia: Identifikasi microRNA
yang mengatur pensinyalan Notch dan berhubungan dengan PCOS.Mol. Sel. Endokrinol.2015,404, 26–36. [CrossRef] [PubMed]

134. Naji, M.; Aleyasin, A.; Nekoonam, S.; Arefian, E.; Mahdian, R.; Amidi, F. Ekspresi diferensial miR-93 dan miR-21 dalam sel granulosa dan
cairan folikel sindrom ovarium polikistik yang berhubungan dengan fenotip berbeda.Sains. Reputasi.2017,7, 14671. [CrossRef]

135. Panjang, W.; Zhao, C.; Ji, C.; Ding, H.; Cui, Y.; Guo, X.; Shen, R.; Liu, J. Karakterisasi profil mikroRNA serum PCOS dan identifikasi
biomarker non-invasif baru.Int. J.Exp. Sel. Fisik. Biokimia. Pharmacol.2014,33, 1304–1315. [CrossRef]
136. Sirotkin, AV; KisovA,G.; Brenaut, P.; Ovcharenko, D.; Grossmann, R.; Mlyncek, M. Keterlibatan microRNA Mir15a dalam mengendalikan
proliferasi sel granulosa ovarium manusia, apoptosis, steroidogenesis, dan respons terhadap FSH.MikroRNA2014,3, 29–36. [CrossRef]
[PubMed]
137. Qi, X.; Yun, C.; Sun, L.; Xia, J.; Wu, Q.; Wang, Y.; Wang, L.; Zhang, Y.; Liang, X.; Wang, L. Gut sumbu mikrobiota-asam empedu-
interleukin-22 mengatur sindrom ovarium polikistik.J.Endokrinol.2019,25, 1225–1233.
138. Qi, X.; Yun, C.; Liao, B.; Qiao, J.; Pang, Y. Efek terapeutik interleukin-22 pada sindrom ovarium polikistik yang diinduksi
androgen tinggi.J.Endokrinol.2020,245, 281–289. [CrossRef]
139. Wang, X.; Ota, N.; Manzanillo, P.; Kates, L.; Zavala-Solorio, J.; Eidenschenk, C.; Zhang, J.; Lesch, J.; Lee, W.; Ross, J. Interleukin-22 meredakan
gangguan metabolisme dan mengembalikan kekebalan mukosa pada diabetes.Alam2014,514, 237–241. [CrossRef]
140. Giampaolino, P.; Foreste, V.; Di Filippo, C.; Gallo, A.; Mercorio, A.; Serafino, P.; Improda, FP; Verrazzo, P.; Zara, G.; Buonfantino,
CJ Microbiome dan PCOS: Aspek canggih dan masa depan.Int. J.Mol. Sains.2021,22, 2048. [CrossRef]
141. Penjamin, F.; Khan, AG; Garisch, J.; Elyakim, R.; Gangl, A.; Thomson, A.; Krabshuis, J.; Lemair, T.; Kaufmann, P.; De Paula,
Pedoman global organisasi gastroenterologi dunia JA: Probiotik dan prebiotik oktober 2011.J.Clin. Gastroenterol.2012, 46, 468–
481. [CrossRef]
142. Bhalla, P.; Rengaswamy, R.; Karunagaran, D.; Suraishkumar, G.; Sahoo, S. Pemodelan metabolik interaksi inang-mikroba untuk terapi
pada kanker kolorektal.Sistem NPJ. Biol. Aplikasi.2022,8, 1. [CrossRef]
143. Ahmadi, S.; Jamilawan, M.; Karamali, M.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Taghizadeh, M.; Memarzadeh, MR; Asemi, Z. Suplementasi
probiotik dan efeknya pada penurunan berat badan, glikemia, dan profil lipid pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Uji
coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.Bersenandung. Subur.2017,20, 254–261. [CrossRef] [PubMed]
144. Rashad, NM; Amal, S.; Amin, AI; Soliman, MH Efek suplementasi probiotik pada faktor penghambat migrasi makrofag dan fitur
laboratorium klinis sindrom ovarium polikistik.J.Fungsi. Makanan.2017,36, 317–324. [CrossRef]
145. Askari, G.; Shoaei, T.; Teheran, HG; Heidari-Beni, M.; Feizi, A.; Esmaillzadeh, A. Efek suplementasi probiotik pada fungsi sel β
pankreas dan protein c-reaktif pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Uji klinis terkontrol plasebo double-blind acak.
Int. J. Sebelumnya Kedokteran2015,6, 27. [CrossRef]
146. Heshmati, J.; Farsi, F.; Yosaee, S.; Razavi, M.; Rezaeinejad, M.; Karimie, E.; Sepidarkish, M. Efek suplementasi probiotik atau
sinbiotik pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis uji klinis acak.Probiotik
Antimikroba. Protein2019,11, 1236–1247. [CrossRef] [PubMed]
147. Shamasbi, SG; Ghanbari-Homayi, S.; Mirghafourvand, M. Pengaruh probiotik, prebiotik, dan sinbiotik pada indeks hormonal
dan inflamasi pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.eur. J.Nutr.2020, 59, 433–
450. [CrossRef]
148. Xu, L.-H.; Zhang, F. Meta-analisis efek endokrin dan metabolik probiotik pada sindrom ovarium polikistik.Res. persegi2022. [
CrossRef]
149. Tabrizi, R.; Ostadmohammadi, V.; Akbari, M.; Lankarani, KB; Vakili, S.; Peymani, P.; Karamali, M.; Kolahdooz, F.; Asemi, Z.
Pengaruh Suplementasi Probiotik pada Gejala Klinis, Penurunan Berat Badan, Kontrol Glikemik, Profil Lipid dan Hormon,
Biomarker Peradangan, dan Stres Oksidatif pada Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik: Tinjauan Sistematis dan Meta-
analisis dari Uji Coba Terkontrol Acak.Protein Antimikroba Probiotik2022,14, 1–14. [CrossRef]
150. Fernandes, R.; lakukan Rosario, VA; Mocellin, MC; Kuntz, MG; Trindade, EB Efek fruktan tipe inulin, galaktooligosakarida, dan
sinbiotik terkait pada penanda inflamasi pada pasien dewasa dengan kelebihan berat badan atau obesitas: Tinjauan
sistematis.Klinik. Nutr.2017,36, 1197–1206. [CrossRef]
151. Gholizadeh Shamasbi, S.; Dehgan, P.; Mohammad-Alizadeh Charandabi, S.; Aliasgarzadeh, A.; Mirghafourvand, M. Pengaruh dekstrin
resisten sebagai prebiotik pada parameter metabolik dan tingkat androgen pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Uji klinis
acak, tersamar tiga, terkontrol.eur. J.Nutr.2019,58, 629–640. [CrossRef]
152. Shen, Z.-H.; Zhu, C.-X.; Quan, Y.-S.; Yang, Z.-Y.; Wu, S.; Luo, W.-W.; Tan, B.; Wang, X.-Y. Hubungan antara mikrobiota usus dan
kolitis ulserativa: Mekanisme dan aplikasi klinis probiotik dan transplantasi mikrobiota tinja.Dunia J. Gastroenterol.2018,24, 5. [
CrossRef] [PubMed]
153. Kang, Y.; Cai, mikrobiota Y. Gut dan obesitas: Implikasi untuk terapi transplantasi mikrobiota tinja.Hormon2017,16, 223–234. [CrossRef]
[PubMed]
J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 24 dari 24

154. Guo, Y.; Qi, Y.; Yang, X.; Zhao, L.; Wen, S.; Liu, Y.; Tang, L. Asosiasi antara sindrom ovarium polikistik dan mikrobiota usus. PLo
SATU2016,11, e0153196. [CrossRef]
155. Karantina, G.; Sanguinetti, M.; Masucci, L. Transplantasi mikrobiota tinja: Alat potensial untuk pengobatan penyakit saluran reproduksi
wanita manusia.Depan. Imunol.2019,10, 2653. [CrossRef] [PubMed]
156. Corrie, L.; Gulati, M.; Vishwas, S.; Kapoor, B.; Singh, SK; Awasthi, A.; Khursheed, R. Terapi kombinasi kurkumin dan transplantasi
mikrobiota tinja: Pengobatan potensial sindrom ovarium polikistik.Kedokteran Hipotesis2021,154, 110644. [CrossRef]

Penafian/Catatan Penerbit:Pernyataan, opini, dan data yang terkandung dalam semua publikasi semata-mata milik masing-masing
penulis dan kontributor, bukan MDPI dan/atau editor. MDPI dan/atau editor tidak bertanggung jawab atas cedera apa pun pada orang atau
properti yang diakibatkan oleh ide, metode, instruksi, atau produk apa pun yang disebutkan dalam konten.
Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Current
Management, and Future Therapeutics

Pembimbing :
dr. Fonda Octarianingsih Shariff, Sp.OG., M.Kes

Presentasi :
Dicky Tama Jaya Pasa S.ked (21360247)

SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RS PERTAMINA BINTANG AMIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UMUM
2023
 JURNAL
Judul Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Current
Management, and Future Therapeutics

Penulis • Samradhi Singh

• Namrata Pal
• Swasti Shubham
• Devojit Kumar Sarma
• Vinod Verma
• Francesco Marotta
• Manoj Kumar
Terbit 13 Februari 2023
 REFERENSI
1. El Hayek, S.; Bitar, L.; Hamdar, LH; Mirza, FG; Daoud, G. Sindrom Ovarium Kistik Poli: Tinjauan yang Diperbarui.Depan.
Fisik. 2016, 7, 124. [CrossRef]
2. Motlagh Asghari, K.; Nejadghaderi, SA; Alizadeh, M.; Sanaie, S.; Sullman, MJM; Kolahi, A.-A.; Avery, J.; Safiri, S. Beban
sindrom ovarium polikistik di wilayah Timur Tengah dan Afrika Utara, 1990–2019.Sains. Reputasi.2022,12, 7039.
[CrossRef] [PubMed]
3. Balen, AH; Tan, SL; MacDougall, J.; Jacobs, HS Tingkat keguguran setelah fertilisasi in-vitro meningkat pada wanita
dengan ovarium polikistik dan dikurangi dengan desensitisasi hipofisis dengan buserelin.Bersenandung.
Reproduksi1993,8, 959–964. [CrossRef] J.Clin. Kedokteran2023,12, 1454 18 dari 24
4. Azziz, R.; Woods, KS; Reyna, R.; Kunci, TJ; Knochenhauer, ES; Yildiz, BO Prevalensi dan fitur sindrom ovarium
polikistik pada populasi yang tidak dipilih.J.Clin. Endokrinol. Metab.2004,89, 2745–2749. [CrossRef] [PubMed]
5. Vidya Bharathi, R.; Swetha, S.; Neerajaa, J.; Varsha Madhavica, J.; Janani, DM; Rekha, SN; Ramya, S.; Usha, B. Survei
epidemiologis: Pengaruh faktor predisposisi PCOS pada populasi perkotaan dan pedesaan India.Subur Timur Tengah.
Soc. J.2017, 22, 313 316. [CrossRef]
6. Azziz, R.; Marin, C.; Hoq, L.; Badamgarav, E.; Song, P. Beban ekonomi terkait perawatan kesehatan dari sindrom
ovarium polikistik selama masa reproduksi.J.Clin. Endokrinol. Metab.2005,90, 4650–4658. [CrossRef]
7. Bremer, AA Sindrom ovarium polikistik pada populasi anak.Metab. Syndr. Relat. Gangguan2010,8, 375–394. [CrossRef]
8. Liu, J.; Wu, Q.; Hao, Y.; Jiao, M.; Wang, X.; Jiang, S.; Han, L. Mengukur beban penyakit global sindrom ovarium
polikistik di 194 negara: Studi Beban Penyakit Global 2017.Bersenandung. Reproduksi2021,36, 1108–1119. [CrossRef]
9. Hashemipour, M.; Amin, M.; Iranpour, R.; Sadri, GH; Javaheri, N.; Haghighi, S.; Hovsepian, S.; Javadi, AA;
Nematbakhsh, M.; Sattari, G. Prevalensi hipotiroidisme kongenital di Isfahan, Iran: Hasil survei pada 20.000
neonatus.Horm. Res.2004, 62, 79–83. [ CrossRef]
10. Lujan, AKU; Chizen, DR; Pierson, RA Kriteria diagnostik untuk sindrom ovarium polikistik: Jebakan dan kontroversi.J.
Obstet. Ginekol. Bisa.2008,30, 671–679. [CrossRef] [PubMed]
11. Merkin, SS; Phi, JL; Situs, CK; Yang, D. Penentu lingkungan sindrom ovarium polikistik.Subur. Steril.2016,106, 16–24.
[CrossRef]
12.Batra, M.; Bhatnager, R.; Kumar, A.; Suneja, P. Interaksi antara PCOS dan microbiome: Jalan yang jarang dilalui.Saya.
J.Reprod. Imunol.2022,88, e13580. [CrossRef] [PubMed]
13. Mumusoglu, S.; Yildiz, BO Fenotipe dan prevalensi sindrom ovarium polikistik: Dampak diferensial dari kriteria diagnostik dan
populasi klinis versus populasi yang tidak dipilih.Kur. Opin. Endokr. Metab. Res.2020,12, 66–71. [CrossRef]
14. Penyihir, SF; Oberfield, SE; Peña, AS Sindrom Ovarium Polikistik: Patofisiologi, Presentasi, dan Pengobatan Dengan
Penekanan pada Remaja Putri.J.Endokr. Soc.2019,3, 1545–1573. [CrossRef]
15.IbAñez, L.; Oberfield, SE; Witchel, S.; Auchus, RJ; Chang, RJ; Codner, E.; Dabadghao, P.; Darendeliler, F.; Elbarbary, NS;
Gambineri, A.; et al. Pembaruan Konsorsium Internasional: Patofisiologi, Diagnosis, dan Pengobatan Sindrom Ovarium
Polikistik pada Masa Remaja.Horm. Res. Pediatr.2017,88, 371–395. [CrossRef] [PubMed]
16. Barrea, L.; Marzullo, P.; Muscogiuri, G.; Di Somma, C.; Scacchi, M.; Orio, F.; Aimaretti, G.; Colao, A.; Savastano, S. Sumber dan
jumlah karbohidrat dalam diet dan peradangan pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik.Nutr. Res. Putaran.2018, 31,
291–301. [CrossRef] [PubMed]
17. Kanbour, SA; Dobs, AS Hiperandrogenisme pada Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik: Patofisiologi dan Kontroversi.
Androg. Klinik. Res. Ada.2022,3, 22–30. [CrossRef]
18. Bulsara, J.; Patel, P.; Soni, A.; Acharya, S. Ulasan A: Wawasan singkat tentang sindrom ovarium polikistik.Endokr. Metab.
Sains.2021, 3, 100085. [CrossRef]
19. Walters, KA; Gilchrist, RB; Buku besar, WL; Teede, HJ; Handelsman, DJ; Campbell, RE Metabolisme. Perspektif baru tentang
patogenesis PCOS: Asal neuroendokrin.Tren Endokrinol. Metab.2018,29, 841–852. [CrossRef]
20. Ashraf, S.; Nabi, M.; Rasool, SuA; Rasyid, F.; Amin, S. Hiperandrogenisme pada sindrom ovarium polikistik dan peran varian
gen CYP: Tinjauan.Mesir. J.Med. Bersenandung. Genet.2019,20, 25. [CrossRef]
21. Tsilchorozidou, T.; Kehormatan, JW; Conway, GS Metabolisme kortisol yang berubah pada sindrom ovarium polikistik: Insulin
meningkatkan pengurangan 5alpha tetapi tidak meningkatkan tingkat produksi steroid adrenal.J.Clin. Endokrinol.
Metab.2003,88, 5907–5913. [CrossRef
22. Ding, H.; Zhang, J.; Zhang, F.; Zhang, S.; Chen, X.; Liang, W.; Xie, Q. Resistensi terhadap Insulin dan Peningkatan Tingkat
Androgen: Penyebab Utama Sindrom Ovarium Polikistik.Depan. Endokrinol.2021,12, 741764. [CrossRef]
23. Marshall, JC; Dunaif, A. Haruskah semua wanita dengan PCOS dirawat karena resistensi insulin?Steril Subur2012,97, 18–22.
[CrossRef]
24. De Leo, V.; la Marca, A.; Petraglia, F. Agen Penurun Insulin dalam Pengelolaan Sindrom Ovarium Polikistik.Endokr. Putaran.
2003 ,24, 633–667. [CrossRef]
25. Kandaraki, E.; Chatzigeorgiou, A.; Livadas, S.; Palioura, E.; Economou, F.; Koutsilieris, M.; Palimeri, S.; Panidis, D.; Diamanti-
Kandarakis, E. Pengganggu endokrin dan sindrom ovarium polikistik (PCOS): Peningkatan kadar serum bisphenol A pada
wanita dengan PCOS.J.Clin. Endokrinol. Metab.2011,96, E480–E484. [CrossRef] [PubMed]
26. Takeuchi, T.; Tsutsumi, O.; Ikezuki, Y.; Takai, Y.; Taketani, Y. Hubungan positif antara androgen dan pengganggu endokrin,
bisphenol A, pada wanita normal dan wanita dengan disfungsi ovarium.Endokr. J.2004,51, 165–169. [CrossRef] [PubMed]
27. Konieczna, A.; Rachoń, D.; Owczarek, K.; Kubica, P.; Kowalewska, A.; Kudłak, B.; Wasik, A.; Namieśnik, J. Konsentrasi serum
bisphenol A berkorelasi dengan kadar testosteron serum pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik.Reproduksi
Toksikol.2018, 82, 32–37. [ CrossRef] [PubMed]
28.Vagi, SJ; Azziz-Baumgartner, E.; Sjödin, A.; Calafat, AM; Dumesik, D.; Gonzales, L.; Kato, K.; Silva, MJ; Kamu, X.; Azziz, R.
Menjelajahi hubungan potensial antara eter difenil terbrominasi, bifenil poliklorinasi, pestisida organoklorin, senyawa
perfluorinasi, ftalat, dan bisfenol a dalam sindrom ovarium polikistik: Studi kasus-kontrol.BMC Endokr. Gangguan. 2014,14,
86. [CrossRef]
29. Priya, K.; Setty, M.; Babu, UV; Pai, KSR Implikasi toksikan lingkungan pada folikel ovarium: Bagaimana pengaruhnya terhadap
kesuburan wanita?Mengepung. Sains. Polusi. Res.2021,28, 67925–67939. [CrossRef]
30. Ananthasubramanian, P.; Ananth, S.; Kumaraguru, S.; Barathi, S.; Santosh, W.; Vasantharekha, R. Associated Effects of
Endocrine Disrupting Chemicals (EDCs) pada Sumbu Neuroendokrin dan Profil Neurotransmitter pada Kondisi Sindrom
Ovarium Polikistik. Proses Kebun binatang. Soc.2021,74, 378–386. [CrossRef]
31. Palioura, E.; Diamanti-Kandarakis, E. Sindrom ovarium polikistik (PCOS) dan bahan kimia pengganggu endokrin
(EDC).Pendeta Endocr. Metab. Gangguan.2015,16, 365–371. [CrossRef] [PubMed]
32. Rutkowska, AZ; Diamanti-Kandarakis, sindrom ovarium polikistik EJ dan racun lingkungan.Subur. Steril.2016,106, 948–958. [
CrossRef]
33. Zhang, B.; Zhou, W.; Shi, Y.; Zhang, J.; Cui, L.; Chen, Z.-J. Kontribusi gaya hidup dan lingkungan terhadap disfungsi ovulasi
pada wanita sindrom ovarium polikistik.BMC Endokr. Gangguan.2020,20, 19. [CrossRef] [PubMed]
34. Victor, VM; Rocha, M.; Banuls, C.; Alvarez, A.; de Pablo, C.; Sanchez-Serrano, M.; Gomez, M.; Hernandez-Mijares, A. Induksi
stres oksidatif dan interaksi sel leukosit/endotel manusia pada pasien sindrom ovarium polikistik dengan resistensi insulin.
J.Clin. Endokrinol. Metab.2011,96, 3115–3122. [CrossRef] [PubMed]
35. Yang, Q.; Zhao, Y.; Qiu, X.; Zhang, C.; Li, R.; Qiao, J. Asosiasi kadar serum polutan organik khas dengan sindrom ovarium
polikistik (PCOS): Sebuah studi kasus-kontrol.Bersenandung. Reproduksi2015,30, 1964–1973. [CrossRef]
36. Lin, SY; Yang, YC; Chang, CY; Lin, CC; Hsu, WH; Ju, SW; Hsu, CY; Kao, CH Risiko Sindrom Ovarium Polikistik pada Wanita
yang Terpapar Polutan Udara Halus dan Gas Asam: Analisis Kohort Nasional.Int. J.Env. Res. Kesehatan masyarakat2019, 16,
4816. [ CrossRef] [PubMed]
37. Nilsson, E.; Klukovich, R.; Sadler-Riggleman, I.; Beck, D.; Xie, Y.; Yan, W.; Skinner, MK Toksikan lingkungan menginduksi
pewarisan transgenerasional epigenetik dari patologi ovarium dan perubahan epigenom dan transkriptom sel granulosa:
Asal usul sindrom ovarium polikistik dan insufisiensi ovarium primer.Epigenetik2018,13, 875–895. [CrossRef]
38. Mimouni, NEH; Paiva, saya.; Barbotin, A.-L.; Timzoura, FE; Plassard, D.; Le Gras, S.; Ternier, G.; Pigny, P.; Catteau-Jonard,
S.; Simon, V. Sindrom ovarium polikistik ditularkan melalui proses epigenetik transgenerasional.Metabolisme Sel.2021,33,
513–530.e518. [CrossRef]
39. Kazemi, M.; Hadi, A.; Pierson, RA; Lujan, AKU; Zello, GA; Chilibeck, PD Pengaruh indeks glikemik makanan dan beban
glikemik pada profil kardiometabolik dan reproduksi pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis
dan meta-analisis uji coba terkontrol secara acak.Lanjut Nutrisi.2021,12, 161–178. [CrossRef]
40. Szczuko, M.; Skowronek, M.; Zapalowska-Chwyc, M.; Starczewski, A. Penilaian kuantitatif gizi pada pasien dengan sindrom
ovarium polikistik (PCOS).Roczniki Państwowego Zakładu Higieny2016,67, 4. 41. GonzAlez, F.; Konsidin, RV; Abdelhadi, OA;
Acton, AJ Konsumsi lemak jenuh meningkatkan peradangan yang dimediasi lipopolisakarida dan resistensi insulin pada
sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2019,104, 934–946. [CrossRef]
41. GonzAlez, F.; Konsidin, RV; Abdelhadi, OA; Acton, AJ Konsumsi lemak jenuh meningkatkan peradangan yang dimediasi
lipopolisakarida dan resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2019,104, 934–946.
[CrossRef]
42. Wang, T.; Sha, L.; Li, Y.; Zhu, L.; Wang, Z.; Li, K.; Lu, H.; Bao, T.; Guo, L.; Zhang, X.; et al. Minyak biji rami kaya asam α-
Linolenat memberi efek menguntungkan pada sindrom ovarium polikistik melalui hormon steroid seks — Mikrobiota —
Sumbu peradangan pada tikus. Depan. Endokrinol.2020,11, 284. [CrossRef] [PubMed]
43. Tukang Cukur, TM; Hanson, P.; Weickert, MO; Franks, S. Obesitas dan Sindrom Ovarium Polikistik: Implikasi untuk
Patogenesis dan Strategi Manajemen Novel.Klinik. Kedokteran Wawasan. Reproduksi Kesehatan2019,13,
1179558119874042. [CrossRef] [PubMed]
44. Glueck, CJ; Goldenberg, N. Karakteristik obesitas pada sindrom ovarium polikistik: Etiologi, pengobatan, dan
genetika.Metabolisme 2019 ,92, 108–120. [CrossRef] [PubMed]
45. Tukang cukur, TM; Kabisch, S.; Pfeiffer, AF; Weickert, MO Manfaat kesehatan dari serat makanan.Nutrisi2020,12, 3209.
[CrossRef]
46. Szczuko, M.; Zapalowska-Chwyć, M.; Drozd, R. Indeks glikemik rendah menurunkan peradangan dengan meningkatkan
konsentrasi asam urat dan aktivitas glutathione peroksidase (GPx3) pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik
(PCOS).Molekul2019, 24, 1508. [CrossRef]
47. Hoover, SE; Gower, BA; Cedillo, YE; Chandler-Laney, PC; Deemer, SE; Goss, Perubahan AM pada Ghrelin dan Glukagon
setelah Diet Beban Glikemik Rendah pada Wanita dengan PCOS.J.Clin. Endokrinol. Metab.2021,106, e2151–e2161. [CrossRef]
48. Akintayo, CO; Johnson, AD; Badejogbin, OC; Olaniyi, KS; Oniyide, AA; Ajadi, IO; Ojewale, AO; Adeyomoye, OI; Kayode, AB Diet
kaya fruktosa tinggi secara sinergis memperburuk endokrin tetapi bukan perubahan metabolik pada sindrom ovarium
polikistik yang diinduksi letrozole pada tikus Wistar.Heliyon2021,7, e05890. [CrossRef]
49. Porchia, LM; Hernandez-Garcia, SC; Gonzalez-Mejia, SAYA; LHaipez-Bayghen, E. Diet dengan konsentrasi karbohidrat yang
lebih rendah meningkatkan sensitivitas insulin pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Sebuah meta-analisis.eur.
J. Obstet. Ginekol. Reproduksi Biol. 2020, 248, 110–117. [CrossRef]
50. Shang, Y.; Zhou, H.; Hu, M.; Feng, HJ Pengaruh diet pada resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik.J.Clin.
Endokrinol. Metab. 2020,105, 3346–3360. [CrossRef]
51. Shishehgar, F.; Mirmiran, P.; Rahmati, M.; Tohidi, M.; Ramezani Tehrani, F. Apakah diet indeks glikemik rendah energi
terbatas memiliki efek berbeda pada wanita kelebihan berat badan dengan atau tanpa sindrom ovarium polikistik?BMC
Endokr. Gangguan.2019,19, 93. [CrossRef]
52. Paoli, A.; Mancin, L.; Giacona, MC; Bianco, A.; Caprio, M. Pengaruh diet ketogenik pada wanita kelebihan berat badan dengan
sindrom ovarium polikistik.J.Transl. Kedokteran2020,18, 104. [CrossRef]
53. Kshetrimayum, C.; Sharma, A.; Mishra, VV; Kumar, S. Sindrom ovarium polikistik: Faktor lingkungan/pekerjaan, gaya hidup;
gambaran.J.Turk. Ger. Ginekol. Asosiasi2019,20, 255–263. [CrossRef] [PubMed]
54. Szczuko, M.; Kikut, J.; Szczuko, AS; Szydłowska, I.; Nawrocka-Rutkowska, J.; Ziętek, M.; Verbanac, D.; Saso, L. Strategi
Nutrisi dan Gaya Hidup dalam Tinjauan Narasi Sindrom Ovarium Polikistik.Nutrisi2021,13, 2452. [CrossRef] [PubMed]
55. Patten, RK; Boyle, RA; Moholdt, T.; Kiel, saya.; Hopkins, WG; Harrison, CL; Stepto, intervensi Latihan NKJFip pada sindrom
ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.Depan. Fisik.2020,11, 606. [CrossRef] [PubMed]
56. Kumar, R.; Minerva, S.; Syah, R.; Bhat, A.; Verma, S.; Chander, G.; Bhat, GR; Thapa, N.; Bhat, A.; Wakhloo, A.; et al. Peran
faktor genetik, lingkungan, dan hormonal dalam perkembangan PCOS: Tinjauan.J.Reprod. Kesehatanc. Kedokteran2022,3,
3. [CrossRef]
57. Khan, MJ; Ullah, A.; Basit, S. Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Perspektif Saat Ini.Aplikasi Klinik.
Genet.2019, 12, 249– 260. [CrossRef]
58. Ajmal, N.; Khan, SZ; Shaikh, R. Sindrom ovarium polikistik (PCOS) dan predisposisi genetik: Sebuah artikel ulasan.eur. J.
Obstet. Ginekol. Reproduksi Biol. X2019,3, 100060. [CrossRef]
59. Singh, S.; Sharma, P.; Sobat, N.; Kumawat, M.; Shubham, S.; Sarma, DK; Tiwari, RR; Kumar, M.; Nagpal, R. Dampak Polutan
Lingkungan pada Mikrobioma Usus dan Kesehatan Mental melalui Gut-Brain Axis.Mikroorganisme2022,10, 1457. [CrossRef]
60. Yurtdaş, G.; Akdevelioğlu, Y. Pendekatan Baru untuk Sindrom Ovarium Polikistik: Mikrobiota Usus.Selai. Kol. Nutr.2020,
39, 371– 382. [CrossRef]
60. Yurtdaş, G.; Akdevelioğlu, Y. Pendekatan Baru untuk Sindrom Ovarium Polikistik: Mikrobiota Usus.Selai. Kol. Nutr.2020, 39,
371– 382. [CrossRef]
61. Liu, R.; Zhang, C.; Shi, Y.; Zhang, F.; Li, L.; Wang, X.; Ling, Y.; Fu, H.; Dong, W.; Shen, J.; et al. Disbiosis mikrobiota usus
terkait dengan parameter klinis pada sindrom ovarium polikistik.Depan. Mikrobiol.2017,8, 324. [CrossRef]
62. Rizk, MG; Thackray, Persimpangan VG dari Sindrom Ovarium Polikistik dan Mikrobioma Usus.J.Endokr. Soc.2020,5, bvaa177.
[ CrossRef]
63. Tremellen, K.; Pearce, K. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)—Sebuah teori baru untuk perkembangan Sindrom Ovarium
Polikistik. Kedokteran Hipotesis2012,79, 104–112. [CrossRef]
64. Martin, KA; Chang, RJ; Ehrmann, DA; Ibanez, L.; Lobo, RA; Rosenfield, RL; Shapiro, J.; Montori, VM; Swiglo, BA Evaluasi dan
pengobatan hirsutisme pada wanita premenopause: Pedoman praktik klinis masyarakat endokrin.J.Clin. Endokrinol.
Metab. 2008,93, 1105–1120. [CrossRef]
65. Rotterdam, ES; Grup Lokakarya Konsensus PCOS yang disponsori ASRM. Konsensus tahun 2003 yang direvisi tentang
kriteria diagnostik dan risiko kesehatan jangka panjang terkait dengan sindrom ovarium polikistik.Subur. Steril.2004,81, 19–
25.
66. Rasyid, R.; Mir, SA; Karim, O.; Ali, T.; Ara, R.; Malik, A.; Amin, F.; Bader, GN Sindrom ovarium polikistik-farmakoterapi saat ini
dan implikasi klinis.Taiwan. J. Obstet. Ginekol.2022,61, 40–50. [CrossRef]
67. Zimmerman, Y.; Eijkemans, M.; Coelingh Bennink, H.; Blankenstein, M.; Fauser, B. Pengaruh kontrasepsi oral kombinasi pada
kadar testosteron pada wanita sehat: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.Bersenandung. Reproduksi
Memperbarui2014,20, 76–105. [CrossRef]
68. Mendoza, N.; Simoncini, T.; Genazzani, Pilihan kontrasepsi hormonal AD untuk wanita dengan PCOS: Tinjauan sistematis uji
coba acak dan studi observasi.Ginekol. Endokrinol.2014,30, 850–860. [CrossRef]
69. Rodriguez Paris, V.; Bertoldo, MJ Mekanisme Aksi Androgen pada Etiologi PCOS.Kedokteran Sains.2019,7, 89. [CrossRef] [
PubMed]
70. Moghetti, P.; Tosi, F.; Tosti, A.; Negri, C.; Misciali, C.; Perron, F.; Caputo, M.; Muggeo, M.; Castello, R. Perbandingan
kemanjuran spironolactone, flutamide, dan finasteride dalam pengobatan hirsutisme: Uji coba acak, buta ganda, terkontrol
plasebo.J.Clin. Endokrinol. Metab.2000,85, 89–94. [CrossRef] [PubMed]
71. Venturoli, S.; Marescalchi, O.; Kolombo, F.; Macrelli, S.; Ravaioli, B.; Bagnoli, A.; Paradisi, R.; Flamigni, C. Sebuah percobaan
acak prospektif membandingkan rejimen flutamide dosis rendah, finasteride, ketoconazole, dan cyproterone acetate-
estrogen dalam pengobatan hirsutisme.J.Clin. Endokrinol. Metab.1999,84, 1304–1310. [CrossRef] [PubMed]
72. Calaf, J.; Lopez, E.; Millet, A.; Alcaniz, J.; Fortuny, A.; Vidal, O.; Callejo, J.; Escobar-Jimenez, F.; Torres, E.; Espinos, JJ; et
al. Kemanjuran jangka panjang dan tolerabilitas flutamide dikombinasikan dengan kontrasepsi oral pada hirsutisme sedang
hingga berat: Uji klinis paralel selama 12 bulan, tersamar ganda.J.Clin. Endokrinol. Metab.2007,92, 3446–3452. [CrossRef]
73. Paradisi, R.; Fabbri, R.; Battaglia, C.; Venturoli, S. Efek ovulasi dari flutamide pada sindrom ovarium polikistik.Ginekol.
Endokrinol. 2013,29, 391–395. [CrossRef]
74. De Leo, V.; Lanzetta, D.; D'Antona, D.; La Marca, A.; Morgante, G. Efek hormonal flutamide pada wanita muda dengan
sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.1998,83, 99–102. [CrossRef] [PubMed]
75. Diamanti-Kandarakis, E.; Mitrakou, A.; Raptis, S.; Tolis, G.; Duleba, AJ Efek penghambat reseptor antiandrogen murni,
flutamide, pada profil lipid pada sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.1998,83, 2699–2705. [CrossRef]
76. Badawy, A.; Elnashar, AJ Pilihan pengobatan untuk sindrom ovarium polikistik.Int. J. Kesehatan Wanita.2011,3, 25.
[CrossRef]
77. Zulian, E.; Sartorato, P.; Benedini, S.; Baro, G.; Armanini, D.; Mantero, F.; Scaroni, CJ Spironolactone dalam pengobatan
sindrom ovarium polikistik: Efek pada gambaran klinis, sensitivitas insulin dan profil lipid.J.Endokrinol. Selidiki.2005,28,
49–53. [CrossRef]
78. Tartagni, MV; Alrasheed, H.; Damiani, GR; Montagnani, M.; Maria, A.; De Pergola, G.; Tartagni, M.; Loverro, GJ Administrasi
finasteride dosis rendah intermiten efektif untuk pengobatan hirsutisme pada remaja putri: Sebuah studi percontohan.J.
Pediatr. Remajac. Ginekol.2014,27, 161–165. [CrossRef]
79. Lakryc, E.; Motta, E.; Soares, J.; Haidar, MA; Rodrigues de Lima, G.; Baracat, E. Manfaat finasteride untuk wanita berbulu
dengan sindrom ovarium polikistik atau hirsutisme idiopatik.Ginekol. Endokrinol.2003,17, 57–63. [CrossRef] [PubMed]
80. Abdalla, MA; Deshmukh, H.; Atkin, S.; Sathyapalan, T. Tinjauan pilihan terapi untuk mengelola aspek metabolisme sindrom
ovarium polikistik.Ada. Lanjut Endokrinol. Metab.2020,11, 2042018820938305. [CrossRef]
81. Grundy, SM Obesitas, sindrom metabolik, dan aterosklerosis koroner.Sirkulasi2002,105, 2696–2698. [CrossRef] [PubMed]
82. Curi, DD; Fonseca, AM; Marcondes, JAM; Almeida, JAM; Bagnoli, VR; Soares, JM, Jr.; Baracat, EC Metformin versus
perubahan gaya hidup dalam merawat wanita dengan sindrom ovarium polikistik.Ginekol. Endokrinol.2012,28, 182–185.
[CrossRef]
83. Harborne, LR; Sattar, N.; Norman, JE; Fleming, R. Metformin dan penurunan berat badan pada wanita gemuk dengan
sindrom ovarium polikistik: Perbandingan dosis.J.Clin. Endokrinol. Metab.2005,90, 4593–4598. [CrossRef]
84. Fleming, R.; Hopkinson, ZE; Wallace, AM; Greer, IA; Sattar, N. Fungsi ovarium dan faktor metabolik pada wanita dengan
oligomenore yang diobati dengan metformin dalam uji coba terkontrol plasebo buta ganda acak.J.Clin. Endokrinol.
Metab.2002, 87, 569–574. [ CrossRef]
85. Ng, EHY; Apa, NMS; Ho, PC Efek metformin pada tingkat ovulasi, profil hormonal dan metabolik pada wanita dengan ovarium
polikistik yang resisten terhadap clomiphene: Sebuah uji coba terkontrol plasebo secara acak dan tersamar
ganda.Bersenandung. Reproduksi2001,16, 1625– 1631. [CrossRef] [PubMed]
86. Dosa, HY; Kim, JY; Jung, KH Kolesterol total, lipoprotein densitas tinggi dan trigliserida untuk penyakit kardiovaskular pada
pasien lanjut usia yang diobati dengan metformin.Lengkungan. Res Farmasi.2011,34, 99–107. [CrossRef]
87. Madnani, N.; Khan, K.; Chauhan, P.; Parmar, G. Sindrom ovarium polikistik.India J. Dermatol. Venereol. Leprol.2013,79, 310–
321. [ CrossRef]
88. Brettenthaler, N.; De Geyter, C.; Huber, Humas; Keller, U. Pengaruh insulin sensitizer pioglitazone pada resistensi insulin,
hiperandrogenisme, dan disfungsi ovulasi pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol.
Metab.2004,89, 3835–3840. [CrossRef] [PubMed]
89. Xu, Y.; Wu, Y.; Huang, Q. Perbandingan efek antara pioglitazone dan metformin dalam merawat pasien dengan PCOS: Sebuah
metaanalisis.Lengkungan. Ginekol. Obstet.2017,296, 661–677. [CrossRef]
90. Zhao, H.; Xing, C.; Zhang, J.; Dia, B. Kemanjuran komparatif insulin oral sensitizers metformin, thiazolidinediones, inositol,
dan berberine dalam meningkatkan profil endokrin dan metabolik pada wanita dengan PCOS: Sebuah meta-analisis
jaringan.Reproduksi Kesehatan2021, 18, 171. [ CrossRef]
91. Grup Lokakarya Konsensus PCOS yang disponsori oleh ESHRE/ASRM Thessaloniki. Konsensus pengobatan infertilitas terkait
dengan sindrom ovarium polikistik.Bersenandung. Reproduksi2008,23, 462–477. [CrossRef] [PubMed]
92. Christin-Maitre, S.; Hugues, JN Sebuah studi multisentrik acak komparatif yang membandingkan protokol step-up versus
step-down pada sindrom ovarium polikistik.Bersenandung. Reproduksi2003,18, 1626–1631. [CrossRef] [PubMed]
93. Gysler, M.; Maret, CM; Mishell, DR, Jr.; Bailey, EJ Pengalaman satu dekade dengan rejimen pengobatan clomiphene individual
termasuk efeknya pada tes postcoital.Subur. Steril.1982,37, 161–167. [CrossRef]
94. Casper, RF; Mitwally, MF Penggunaan letrozole inhibitor aromatase untuk induksi ovulasi pada wanita dengan sindrom
ovarium polikistik.Klinik. Obstet. Ginekol.2011,54, 685–695. [CrossRef] [PubMed]
95. Carroll, N.; Palmer, JR Perbandingan inseminasi intrauterin versus intraservikal pada wanita lajang yang subur.Subur.
Steril.2001, 75, 656–660. [CrossRef]
96. Lin, MW; Wu, MH Peran vitamin D dalam sindrom ovarium polikistik.India J. Med. Res.2015,142, 238–240. [CrossRef]
97. dehghani Firouzabadi, R.; Aflatonian, A.; Modarresi, S.; Sekhavat, L.; MohammadTaheri, S. Efek terapeutik suplementasi
kalsium & vitamin D pada wanita dengan PCOS.Melengkapi. Ada. Klinik. Praktek.2012,18, 85–88.
98. Rashidi, B.; Haghollahi, F.; Syariah, M.; Zayerii, FJ Efek kalsium-vitamin D dan metformin pada sindrom ovarium polikistik:
Sebuah studi percontohan.eur. J. Obstet. Ginekol. Reproduksi Biol.2009,48, 142–147. [CrossRef]
99. Irani, M.; Minkoff, H.; Seifer, DB; Merhi, Z. Vitamin D meningkatkan kadar serum dari reseptor larut untuk produk akhir glikasi
lanjut pada wanita dengan PCOS.J.Clin. Endokrinol. Metab.2014,99, E886–E890. [CrossRef] [PubMed]
100. Shojaeian, Z.; Sadeghi, R.; Latifnejad Roudsari, R. Efek suplementasi kalsium dan vitamin D pada faktor metabolik, siklus
menstruasi, dan respons folikel pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-
analisis.Casp. J.Magang. Kedokteran 2019,10, 359–369. [CrossRef]
101. Kodaman, PH; Duleba, AJ HMG-CoA Reductase Inhibitors: Apakah mereka memiliki potensi dalam pengobatan sindrom
ovarium polikistik?Narkoba2008,68, 1771–1785. [CrossRef] [PubMed]
102. Izquierdo, D.; Foyouzi, N.; Kwintkiewicz, J.; Duleba, AJ Mevastatin menghambat proliferasi sel theca-interstitial ovarium
dan steroidogenesis.Subur. Steril.2004,82, 1193–1197. [CrossRef] [PubMed]
103. Kodaman, PH; Duleba, AJ Statin dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik.Sem. Reproduksi Kedokteran2008,26, 127–
138. [CrossRef ] [PubMed]
104. Sathyapalan, T.; Kilpatrick, ES; Coady, AM; Atkin, SL Pretreatment Atorvastatin menambah efek metformin pada pasien
dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS).Klinik. Endokrinol.2010,72, 566–568. [CrossRef]
105. Sathyapalan, T.; Hobkirk, JP; Javed, Z.; Carrol, S.; Coady, A.-M.; Pemberton, P.; Smith, A.; Cianflone, K.; Atkin, SL Efek
atorvastatin (dan metformin selanjutnya) pada konsentrasi protein stimulasi asilasi jaringan adiposa dan biomarker
inflamasi pada wanita kelebihan berat badan/obesitas dengan sindrom ovarium polikistik.Depan. Endokrinol.2019,10, 394.
[CrossRef]
106. Sathyapalan, T.; Kilpatrick, ES; Coady, A.-M.; Atkin, SL Efek atorvastatin pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik:
Sebuah studi terkontrol plasebo double-blind acak.J.Clin. Endokrinol. Metab.2009,94, 103–108. [CrossRef]
107. Chen, L.-L.; Zheng, J.-H. Efek atorvastatin pada resistensi insulin pada wanita sindrom ovarium polikistik: Tinjauan
sistematis dan meta-analisis.Obat2021,100, e26289. [CrossRef]
108. Sathyapalan, T.; Gembala, J.; Coady, A.-M.; Kilpatrick, ES; Atkin, SL Atorvastatin mengurangi konsentrasi malondialdehyde
pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2012,97, 3951–3955. [CrossRef]
109. Sathyapalan, T.; Smith, KA; Coady, A.-M.; Kilpatrick, ES; Terapi Atkin, SL Atorvastatin menurunkan konsentrasi
androstenedione dan dehydroepiandrosterone sulfate pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik: Studi terkontrol
acak. Ann. Klinik. Biokimia.2012,49, 80–85. [CrossRef]
110. Chen, J.; Huang, C.; Zhang, T.; Gong, W.; Deng, X.; Liu, H.; Liu, J.; Guo, Y. Efek statin pada hiperandrogenisme pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba terkontrol secara acak.Reproduksi Biol.
Endokrinol. 2021,19, 189. [CrossRef]
111. Miao, K.; Zhou, H. Pengaruh statin dikombinasikan atau tidak dikombinasikan dengan metformin pada sindrom ovarium
polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.J. Obstet. Ginekol. Res.2022,48, 1806–1815. [CrossRef]
112. Cefalu, WT Peran fisiologis hormon inkretin: Aplikasi klinis.J. Osteopat. Kedokteran2010,110, 8–14.
113. Yaribeygi, H.; Sathyapalan, T.; Sahebkar, AJ Mekanisme molekuler dimana GLP-1 RA dan DPP-4i menginduksi sensitivitas
insulin. Sains Kehidupan.2019,234, 116776. [CrossRef]
114. Han, Y.; Li, Y.; Dia, agonis reseptor BJRbo GLP-1 versus metformin di PCOS: Tinjauan sistematis dan meta-
analisis.Reproduksi Bioma. On line2019,39, 332–342. [CrossRef] [PubMed]
115. Tzotzas, T.; N Karras, S.; Katsiki, agonis reseptor N. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dalam pengobatan wanita obesitas
dengan sindrom ovarium polikistik.Kur. Vasc. Pharmacol.2017,15, 218–229. [CrossRef] [PubMed]
116. Kahal, H.; Kilpatrick, E.; Rigby, A.; Coady, A.; Atkin, S. Efek pengobatan dengan liraglutide pada kualitas hidup dan depresi
pada wanita gemuk muda dengan PCOS dan kontrol.Ginekol. Endokrinol.2019,35, 142–145. [CrossRef]
117. Unfer, V.; Facchinetti, F.; Orrù,B.; Giordani, B.; Nestler, efek J. Myo-inositol pada wanita dengan PCOS: Sebuah meta-
analisis dari uji coba terkontrol secara acak.Endokr. Menghubung.2017,6, 647–658. [CrossRef]
118. Kalra, B.; Kalra, S.; Sharma, JB Inositol dan sindrom ovarium polikistik.India J.Endokrinol. Metab.2016,20, 720–724.
[CrossRef] [ PubMed]
119. Papaleo, E.; Unfer, V.; Baillargeon, J.-P.; De Santis, L.; Fusi, F.; Brigante, C.; Marelli, G.; Cino, saya.; Redaelli, A.; Ferrari, A.
Myo-inositol pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik: Metode baru untuk induksi ovulasi.Ginekol.
Endokrinol.2007,23, 700–703. [CrossRef]
120. Artini, PG; Di Berardino, OM; Papini, F.; Genazani, AD; Simi, G.; Ruggiero, M.; Cela, V. Endokrin dan efek klinis pemberian
myoinositol pada sindrom ovarium polikistik. Sebuah studi acak.Ginekol. Endokrinol. Mati. J.Int. Soc. Ginekol.
Endokrinol.2013,29, 375–379. [CrossRef]
121. Piomboni, P.; Focarelli, R.; Capaldo, A.; Stendardi, A.; Cappelli, V.; Cianci, A.; La Marca, A.; Luddi, A.; De Leo, V. Modifikasi
protein sebagai penanda stres oksidatif dalam cairan folikel dari wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Efek inositol
dan metformin.J.Asisten. Reproduksi Genet.2014,31, 1269–1276. [CrossRef] [PubMed]
122. Genazzani, AD; Santagni, S.; Rattighieri, E.; Chierchia, E.; Despini, G.; Marini, G.; Prati, A.; Simoncini, T. Peran modulasi D-
chiroinositol (DCI) pada sekresi LH dan insulin pada pasien PCOS obesitas.Ginekol. Endokrinol.2014,30, 438–443.
[CrossRef] [ PubMed]
123. Nestler, JE; Jakubowicz, DJ; Reamer, P.; Gunn, RD; Allan, G. Efek ovulasi dan metabolisme D-chiro-inositol pada sindrom
ovarium polikistik.N.Engl. J.Med.1999,340, 1314–1320. [CrossRef]
124. Iorno, MJ; Jakubowicz, DJ; Baillargeon, J.-P.; Dillon, P.; Gunn, RD; Allan, G.; Nestler, JE Efek d-chiro-inositol pada wanita
kurus dengan sindrom ovarium polikistik.Endokr. Pr.2002,8, 417–423. [CrossRef] 125. Luo, Y.; Cui, C.; Han, X.; Wang, Q.;
Zhang, C. Peran miRNAs dalam sindrom ovarium polikistik dengan resistensi insulin.J.Asisten. Reproduksi Genet.2021,38,
289–304. [CrossRef]
125. Luo, Y.; Cui, C.; Han, X.; Wang, Q.; Zhang, C. Peran miRNAs dalam sindrom ovarium polikistik dengan resistensi
insulin.J.Asisten. Reproduksi Genet.2021,38, 289–304. [CrossRef]
126. Vitale, SG; Fulghesu, AM; Mikuš, M.; Watrowski, R.; D'Alterio, MN; Lin, LT; Syah, M.; Reyes-Muñoz, E.; Sathyapalan, T.;
Angioni, S. Peran Translasi miRNA dalam Sindrom Ovarium Polikistik: Dari Bench ke Bedside-A Systematic Literature
Review.Biomedis 2022,10, 1816. [CrossRef]
127. Abdalla, M.; Deshmukh, H.; Atkin, SL; Sathyapalan, T. miRNAs sebagai biomarker klinis baru dan target terapi pada sindrom
ovarium polikistik (PCOS): Tinjauan.Sains Kehidupan.2020,259, 118174. [CrossRef] [PubMed]
128. Lee, Y.; Kim, M.; Han, J.; Yeom, KH; Lee, S.; Baek, SH; Gen Kim, VN MicroRNA ditranskripsi oleh RNA polimerase II. EMBO
J.2004, 23, 4051–4060. [CrossRef] [PubMed]
129. Krol, J.; Loedige, I.; Filipowicz, W. Regulasi luas biogenesis, fungsi, dan pembusukan microRNA.Nat. Pendeta Genet.2010,
11, 597–610. [CrossRef] [PubMed]
130. Guay, C.; Regazzi, R. Beredar mikroRNA sebagai biomarker baru untuk diabetes mellitus.Nat. Pendeta Endokrinol.2013,9,
513–521. [ CrossRef]
131. Sørensen, AE; Udesen, PB; Wissing, ML; Englund, ALM; Dalgaard, LT MicroRNA terkait dengan metabolisme androgen dan
sindrom ovarium polikistik.kimia Berinteraksi.2016,259, 8–16. [CrossRef] [PubMed]
132. Wu, H.-L.; Heneidi, S.; Chuang, T.-Y.; Berlian, MP; Awam, LC; Azziz, R.; Chen, Y.-H. Ekspresi keluarga mikro-RNA miR-
25/93/106b dalam jaringan adiposa wanita dengan sindrom ovarium polikistik.J.Clin. Endokrinol. Metab.2014,99, E2754–
E2761. [CrossRef] [ PubMed]
133. Xu, B.; Zhang, Y.-W.; Tong, X.-H.; Liu, Y.-S. Karakterisasi profil microRNA dalam sel cumulus granulosa manusia:
Identifikasi microRNA yang mengatur pensinyalan Notch dan berhubungan dengan PCOS.Mol. Sel. Endokrinol.2015,404,
26–36. [CrossRef] [PubMed]
134. Naji, M.; Aleyasin, A.; Nekoonam, S.; Arefian, E.; Mahdian, R.; Amidi, F. Ekspresi diferensial miR-93 dan miR-21 dalam sel
granulosa dan cairan folikel sindrom ovarium polikistik yang berhubungan dengan fenotip berbeda.Sains. Reputasi.2017,7,
14671. [CrossRef]
135. Panjang, W.; Zhao, C.; Ji, C.; Ding, H.; Cui, Y.; Guo, X.; Shen, R.; Liu, J. Karakterisasi profil mikroRNA serum PCOS dan
identifikasi biomarker non-invasif baru.Int. J.Exp. Sel. Fisik. Biokimia. Pharmacol.2014,33, 1304–1315. [CrossRef]
136. Sirotkin, AV; KisovA,G.; Brenaut, P.; Ovcharenko, D.; Grossmann, R.; Mlyncek, M. Keterlibatan microRNA Mir15a dalam
mengendalikan proliferasi sel granulosa ovarium manusia, apoptosis, steroidogenesis, dan respons terhadap
FSH.MikroRNA2014,3, 29–36. [CrossRef] [PubMed]
137. Qi, X.; Yun, C.; Sun, L.; Xia, J.; Wu, Q.; Wang, Y.; Wang, L.; Zhang, Y.; Liang, X.; Wang, L. Gut sumbu mikrobiota-asam
empeduinterleukin-22 mengatur sindrom ovarium polikistik.J.Endokrinol.2019,25, 1225–1233.
138. Qi, X.; Yun, C.; Liao, B.; Qiao, J.; Pang, Y. Efek terapeutik interleukin-22 pada sindrom ovarium polikistik yang diinduksi
androgen tinggi.J.Endokrinol.2020,245, 281–289. [CrossRef]
139. Wang, X.; Ota, N.; Manzanillo, P.; Kates, L.; Zavala-Solorio, J.; Eidenschenk, C.; Zhang, J.; Lesch, J.; Lee, W.; Ross, J.
Interleukin-22 meredakan gangguan metabolisme dan mengembalikan kekebalan mukosa pada diabetes.Alam2014,514,
237–241. [CrossRef]
140. Giampaolino, P.; Foreste, V.; Di Filippo, C.; Gallo, A.; Mercorio, A.; Serafino, P.; Improda, FP; Verrazzo, P.; Zara, G.;
Buonfantino, CJ Microbiome dan PCOS: Aspek canggih dan masa depan.Int. J.Mol. Sains.2021,22, 2048. [CrossRef]
141. Penjamin, F.; Khan, AG; Garisch, J.; Elyakim, R.; Gangl, A.; Thomson, A.; Krabshuis, J.; Lemair, T.; Kaufmann, P.; De Paula,
Pedoman global organisasi gastroenterologi dunia JA: Probiotik dan prebiotik oktober 2011.J.Clin. Gastroenterol.2012, 46,
468– 481. [CrossRef]
142. Bhalla, P.; Rengaswamy, R.; Karunagaran, D.; Suraishkumar, G.; Sahoo, S. Pemodelan metabolik interaksi inang-mikroba
untuk terapi pada kanker kolorektal.Sistem NPJ. Biol. Aplikasi.2022,8, 1. [CrossRef]
143. Ahmadi, S.; Jamilawan, M.; Karamali, M.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Taghizadeh, M.; Memarzadeh, MR; Asemi, Z.
Suplementasi probiotik dan efeknya pada penurunan berat badan, glikemia, dan profil lipid pada wanita dengan sindrom
ovarium polikistik: Uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.Bersenandung. Subur.2017,20, 254–261. [CrossRef]
[PubMed]
144. Rashad, NM; Amal, S.; Amin, AI; Soliman, MH Efek suplementasi probiotik pada faktor penghambat migrasi makrofag dan
fitur laboratorium klinis sindrom ovarium polikistik.J.Fungsi. Makanan.2017,36, 317–324. [CrossRef]
145. Askari, G.; Shoaei, T.; Teheran, HG; Heidari-Beni, M.; Feizi, A.; Esmaillzadeh, A. Efek suplementasi probiotik pada fungsi sel
β pankreas dan protein c-reaktif pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Uji klinis terkontrol plasebo double-blind
acak. Int. J. Sebelumnya Kedokteran2015,6, 27. [CrossRef]
146. Heshmati, J.; Farsi, F.; Yosaee, S.; Razavi, M.; Rezaeinejad, M.; Karimie, E.; Sepidarkish, M. Efek suplementasi probiotik
atau sinbiotik pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis uji klinis
acak.Probiotik Antimikroba. Protein2019,11, 1236–1247. [CrossRef] [PubMed]
147. Shamasbi, SG; Ghanbari-Homayi, S.; Mirghafourvand, M. Pengaruh probiotik, prebiotik, dan sinbiotik pada indeks hormonal
dan inflamasi pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.eur. J.Nutr.2020, 59,
433– 450. [CrossRef]
148. Xu, L.-H.; Zhang, F. Meta-analisis efek endokrin dan metabolik probiotik pada sindrom ovarium polikistik.Res. persegi2022.
[ CrossRef]
149. Tabrizi, R.; Ostadmohammadi, V.; Akbari, M.; Lankarani, KB; Vakili, S.; Peymani, P.; Karamali, M.; Kolahdooz, F.; Asemi, Z.
Pengaruh Suplementasi Probiotik pada Gejala Klinis, Penurunan Berat Badan, Kontrol Glikemik, Profil Lipid dan Hormon,
Biomarker Peradangan, dan Stres Oksidatif pada Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik: Tinjauan Sistematis dan
Metaanalisis dari Uji Coba Terkontrol Acak.Protein Antimikroba Probiotik2022,14, 1–14. [CrossRef]
150. Fernandes, R.; lakukan Rosario, VA; Mocellin, MC; Kuntz, MG; Trindade, EB Efek fruktan tipe inulin, galaktooligosakarida,
dan sinbiotik terkait pada penanda inflamasi pada pasien dewasa dengan kelebihan berat badan atau obesitas: Tinjauan
sistematis.Klinik. Nutr.2017,36, 1197–1206. [CrossRef]
151. Gholizadeh Shamasbi, S.; Dehgan, P.; Mohammad-Alizadeh Charandabi, S.; Aliasgarzadeh, A.; Mirghafourvand, M. Pengaruh
dekstrin resisten sebagai prebiotik pada parameter metabolik dan tingkat androgen pada wanita dengan sindrom ovarium
polikistik: Uji klinis acak, tersamar tiga, terkontrol.eur. J.Nutr.2019,58, 629–640. [CrossRef]
152. Shen, Z.-H.; Zhu, C.-X.; Quan, Y.-S.; Yang, Z.-Y.; Wu, S.; Luo, W.-W.; Tan, B.; Wang, X.-Y. Hubungan antara mikrobiota usus
dan kolitis ulserativa: Mekanisme dan aplikasi klinis probiotik dan transplantasi mikrobiota tinja.Dunia J.
Gastroenterol.2018,24, 5. [ CrossRef] [PubMed]
153. Kang, Y.; Cai, mikrobiota Y. Gut dan obesitas: Implikasi untuk terapi transplantasi mikrobiota tinja.Hormon2017,16, 223–234.
[CrossRef] [PubMed]
154. Guo, Y.; Qi, Y.; Yang, X.; Zhao, L.; Wen, S.; Liu, Y.; Tang, L. Asosiasi antara sindrom ovarium polikistik dan mikrobiota usus.
PLo SATU2016,11, e0153196. [CrossRef]
155. Karantina, G.; Sanguinetti, M.; Masucci, L. Transplantasi mikrobiota tinja: Alat potensial untuk pengobatan penyakit saluran
reproduksi wanita manusia.Depan. Imunol.2019,10, 2653. [CrossRef] [PubMed]
156. Corrie, L.; Gulati, M.; Vishwas, S.; Kapoor, B.; Singh, SK; Awasthi, A.; Khursheed, R. Terapi kombinasi kurkumin dan
transplantasi mikrobiota tinja: Pengobatan potensial sindrom ovarium polikistik.Kedokteran Hipotesis2021,154, 110644.
[CrossRef]
 PENDAHULUAN

Salah satu kondisi sistem endokrin yang paling umum mempengaruhi

wanita usia reproduksi adalah sindrom ovarium polikistik (PCOS), yang juga
dikenal sebagai anovulasi hiperandrogenik (HA) atau sindrom Stein-Leventha.
Ini menggambarkan suatu kondisi di mana setidaknya satu ovarium
memiliki volume ovarium lebih besar dari 10 mL dan setidaknya satu ovarium
memiliki sekitar sepuluh kista kecil, dengan diameter mulai dari 2 hingga 9 mm.
Menurut skrining sistematis wanita menggunakan standar diagnostik
National Institutes of Health (NIH), 4-10% wanita usia reproduksi
diperkirakan memiliki PCOS di seluruh dunia.
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan bahwa pada
tahun 2012 PCOS mempengaruhi 116 juta wanita (3,4%) secara
global.
 Meskipun PCOS dapat terjadi pada usia berapa pun, dimulai dengan menarche,
sebagian besar kasus diidentifikasi antara usia 20 dan 30 tahun.

Sedangkan penyebab pasti gangguan ini multifactorial tidak diketahui, kombinasi

faktor keturunan dan lingkungan dianggap memainkan peran utama.
 Menurut rekomendasi internasional, tiga faktor utama yang digunakan untuk
mendiagnosis PCOS adalah hiperandrogenisme, morfologi ovarium, dan anovulasi.

Berbagai faktor lingkungan, termasuk geografi, pola makan dan gizi, status
sosial ekonomi, dan polutan lingkungan, mungkin berkontribusi terhadap perkembangan,
kejadian, dan pengelolaan PCOS.
 FENOTIPE PCOS
Empat fenotipe telah diidentifikasi oleh komunitas medis yang dapat dianggap sebagai varian PCOS
berdasarkan tiga parameter utama PCOS, yaitu anovulasi, hiperandrogenisme, dan ovarium polikistik.

Keempat fenotipe secara konsisten berkisar dari yang paling parah (fenotipe A) hingga yang paling
tidak parah (fenotipe D) di sepanjang sumbu disfungsi metabolik dan ovarium.
 Patofisiologi Penyakit
Patofisiologi kondisi ini dipengaruhi oleh perubahan
steroidogenesis, folikulogenesis ovarium, fungsi neuroendokrin,
metabolisme, produksi insulin, sensitivitas insulin, aktivitas sel adiposa,
faktor inflamasi, dan fungsi saraf simpatis.
Menurut Barre et al., konsumsi karbohidrat yang tinggi,
hiperinsulinemia, hiperandrogenemia, dan peradangan tingkat rendah
yang persisten adalah empat kontributor utama perubahan patofisiologis
pada PCOS.
 Patofisiologi Penyakit
Patofisiologi kondisi ini dipengaruhi oleh perubahan
steroidogenesis, folikulogenesis ovarium, fungsi neuroendokrin,
metabolisme, produksi insulin, sensitivitas insulin, aktivitas sel adiposa,
faktor inflamasi, dan fungsi saraf simpatis.
Menurut Barre et al., konsumsi karbohidrat yang tinggi,
hiperinsulinemia, hiperandrogenemia, dan peradangan tingkat rendah
yang persisten adalah empat kontributor utama perubahan patofisiologis
pada PCOS.
 Penyebab dan Faktor Risiko

1. Peran Etiologi Polutan Lingkungan

2. Peran Diet dan Gaya Hidup
3. Peran Gen dan Genetika
4. Dysbiosis Mikrobiota Usus: Korelasi
Kritis.
 Perawatan dan Penatalaksanaan
Perawatan PCOS harus disesuaikan dengan kebutuhan spesifik setiap pasien;
tujuan terapi mungkin termasuk memperbaiki gejala hiperandrogenik, menginduksi
ovulasi, mengatur menstruasi, dan mencegah komplikasi kardiometabolik

1. Kontrasepsi Oral dan Anti-Androgen

2. Sensitizer Insulin
3. Penginduksi ovulasi
4. Suplemen Kalsium dan Vitamin D
 Terapi Baru
1. Statin
2. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Agonist
3. Inositol
4. Terapi MikroRNA (miRNA)
5. Terapi Interleukin (IL)-22
6.Pemulihan Mikrobioma Usus: Menuju Pengobatan
6.1. Probiotik dan Prebiotik
6.2. Transplantasi Mikrobiota Tinja (FMT)
 Perspektif Masa Depan
Secara klinis, PCOS merupakan kondisi yang kompleks dengan
komplikasi seumur hidup, dan menjadi gangguan umum pada wanita
usia reproduksi. Aspek yang paling menantang dari sindrom ini
adalah kriteria diagnostik yang tidak tepat dan kompleksitas
karakteristiknya yang luar biasa. Implementasi tepat waktu dari
pendekatan terapi pribadi akan meningkatkan manajemen PCOS
secara keseluruhan, mengurangi komorbiditas, dan meningkatkan
kualitas hidup.
Studi lebih lanjut tentang genetika dan patofisiologi PCOS akan diperlukan untuk
mengidentifikasi strategi pencegahan yang efektif dan pendekatan terapeutik

Penelitian komprehensif dan fungsional di masa depan akan memungkinkan

penggunaan mikrobiota usus sebagai biomarker untuk PCOS, dan manipulasi
mikrobiota usus yang ditargetkan secara khusus akan membantu memajukan
penelitian.
 Tidak ada obat mujarab karena perawatan memiliki, sejauh ini,
diarahkan pada gejala daripada penyakit itu sendiri.

Upaya ekstensif harus dilakukan untuk menyelidiki sindrom secara

menyeluruh untuk meningkatkan terapi dan menunda dampak jangka
panjang yang serius dari penyakit pada kesehatan pasien
TERIMAKASIH