Este material solo se emplea para fines educativos. Eleje hipotalamo-hipéfisis-ovarios Un viejo conocido, nuevos hallaz- gos y mas por conocer ‘Angelia Tullo Herndndec!. Gabriela Paola Gulerrex Gutirre, Roso Linares Culebro2. Ma. del Carmen Cortés3 y lore Rammén Eguibar3.4 Sin duda uno de los paradigmas cruciales en la biolo- gfa es la reproduccién, proceso por el cual se asegu- ra la continuidad de las especies. Este proceso hi sido de interés para muchos investigadores a lo largo de la historia de la ciencia, uno de los hallazgos mas impor- tantes dentro de la fisiologia fue la descripcién del eje neuroendocrino de regulacién de la funcién reproduc- tiva a saber el eje hipotélamo-hipofisis-ovarios. Este eje involucra la participacién de la hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH) de origen hipotalémico, de las hormonas hipofisarias (FSH y LH) y de las hor- monas esteroideas ovéricas (progesterona, testostero na y estradiol). En este capitulo se hace una revision general de cada uno de los componentes recordando, los principios basicos de la regulacién neuroendocrina de este ee, asi como también algunos datos recientes, que nos ayudan a entender la regulacion del proceso. reptoductivo y a darnos cuenta de que hay més por conocer. En las mujeres hay aproximadamente unas 1000 neu- ronas secretoras de GnRH que constituyen la via final comén por medio de la cual el sistema nervioso central controla la secrecién de las gonadotropinas. La GnRHes sintetizada por neuronas peptidérgicas que se ori- ginan de la placoda olfatoria desde donde migran y se ubican preponderantemente en areas rostrales del digncefalo que incluye el Srgano vasculoso de la lami na terminal: el area predptica hipotalémica anterior y los nticleos ventromedial y arcuato del hipotalamo. La GnRH es un decapéptido que es codificado por el gen GnRH, este gen ha sido aislado en la rata, el ratén y la mujer, en este ultimo caso dicho gen se localiza en el cromosoma 8 y transcribe una pre-proteina de 92 aminoscidos que da lugar a la GnRH y un péptido de 56 aminoscidos llamado GAP y que esté asociado a la neurohormona. La GnRH es una molécula que se ha conservado desde los peces hasta el hombre, se reportan al menos cinco variantes. Le secuencia lineal de GnRH en mamiferos es: yroGlul-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg6-Pr09-Glylo-NH2 La GnRH ¢5 liberada en las terminales axénicas de las neuronas GnRHérgicas, localizadas en la eminencia media, hacia ta circulacién portal-hipotélamo-hipofi- saria y por esta via la GnRH ejerce su efecto sobre los gonadotropos localizados en la adenohipéfisis. Dicha Tiberaci6n se da gracias a la Ilegada de un potencial de accién que provoca la entrada de iones de calcio a tra- vés de canales dependientes de voltaje, estos eventos provocan la fusién de vesfculas que contienen al GnRH sobre la membrana de la terminal axénica, lo que final- mente resulta en la liberacién de GnRH por exocitosis. Lasecrecién de GnRH, en los mamiferos y en especifico en las hembras de mamiferos, es pulsstil. esta secrecién varia tanto en frecuencia como en amplitud durante las diferentes etapas reproductivas de la hembra. En las nifias pre paberes, la frecuencia de estos pulsos es de uno cada 3 a 4 horas. En la mujer adulta la frecuencia de secrecién de GnRH es de un pulso cada 90 a 100 mi: nnutos en la fase folicular temprana, mientras que hay un pulso de GnRH cada 60 minutos en la fase folicular tardia (Tabla 1). 1250 26 20109 100-1000py/mi FASE PULSOVS0- Wim Wit past FOUCULAR 100) minutos ast 3820640100400 1000-2000 p/m ove in PULSOISO. W/m Wiel pt ase 28°38 50200 4000-15000 p/m TEAL Wim! WW) pa eto 1. Ds or erin pte ye oncntans de gonohiny Temenos naar on tetra co masa ae aa, La frecuencia de secrecién de GnRH es regulada por va- rios factores entre los que podemos citar a los opioides endégenos, la noradrenalina (NA), la dopamina (DA), la serotonina (5-H), el écido. gamma-aminobutirico (GABA), entre otros. En etapas puberales de los primates, la sectecién de GnRH es inhibida por el GABA y la re- mocién de esta inhibici6n coincide con el establecimiento de la pubertad. Con la perdida de cicha inhibicién el eje reproductivo es susceptible de ser estimulado por ami- nodcidos excitatorios tales como el glutamato (Figura 1). &no 1 Reprmacn equends des repo peed del de pata iter i ect, nin i or trar &stcoahae ‘tc opera Soh pep orn copes nW hrmsre teed obs goss Wopnon Ft homond fla erode Lt hormarahenan En la tltima década se han desctito nuevas molécu- las que regulan también la secreci6n pulsatil de GnRH, a saber, el receptor acoplado a proteina G llamado: GPR54 y sus ligandos, las kisspeptinas, péptidos que son codificados por el gen KissI. Este relativamente nuevo descubrimiento marco un relevante avance en la fisiologia de la reproduccién. y dio luz a una serie de investigaciones que siguen ain en dia y que nos muestran que en la biologia atin hay mucho por co- ocer. En el afio 2003 tas kisspeptinas aparecieron en el ambito de la reproduccién. Dos grupos de investi gadores independientes, comandados por los doctores, Roux y Seminara respectivamente, demostraron que las mutaciones que inactivaban el gen para el receptor GPR54, ahora catalogado como gen KissIR, inducian hipogonadismo hipogonadotrépico, esta condicién no estaba relacionada con un defecto a nivel de la res- puesta hipofisaria a GnRH, ni con la alteracién de los procesos de migracién de las neuronas GnRHérgicas en etapas tempranas del desarrollo, La ausencia de GPRS4 ¥. por lo tanto, de los efectos biol6gicos de las kiss- Peptinas. parecian inducir alteracién en la capacidad secretora de la neurona GnRHeérgica, Io que abrié la puerta a numerosos estudios para tratar de explicar el papel que las kisspeptinas tienen en la regulacién del eje hipotdtamo-hipéfisis-ovario. Las investigaciones han puesto de manifiesto que exis- te un intrincado sistema de regulacién del eje hipoté- lamo-hipéfisis-ovario en el que participan activamente las kisspeptinas. Este sistema de regulacién involucra varios pasos: 1) Aumento de la expresién de kisspepti- nas en el hipotélamo: 2) Incremento en la sensibilidad de las neuronas GnRH a la estimulacién por kisspepti- nas y 3) En la etapa puberal las neuronas kispetinérgi- cas muestran ineremento en el nimero de sus dendritas y en consecuencia se presenta un incremento en el nd- mero de sinapsis con neuronas GnRHérgicas. Sin embargo, queda atin por explicar que sefiales ponen fen marcha este grupo de cambios en la expresion de kisspeptinas, asi como dilucidar si son las kisspeptinas tun mecanismo desencadenante primario de la puber- tad 0 aparecen cémo sefiales posteriores que coadyu- van a la activacién del ee hipotélamo-hipéfisis-ovario. En este sentido, hay algunas evidencias que postulan la participacion de las kisspeptinas en la regulaci6n del eje hipotélamo-hip6fisis-ovario. En el afio 2004, los prime- 105 datos experimentales mostraban que los esteroides &‘ovaricos eran capaces de inhibir la expresion hipotalé mica del gen kiss1. Posteriormente se publicé que los estrégenos y andrégenos podian suprimir la expresiOn de kissl especificamente en el niicleo arcuato: lo que ponfa de manifiesto que las hormonas ovéricas podian regular la expresi6n de kisspeptinas y por esta via par- ticipar también en la regulacion del eje neuroendéc: no. hipotélamo-hipéfisis-ovario. Controversialmente, ottos trabajos mostraron que la poblacién de neuro- nas kisspetinérgicas no es homogénea, y que mientras, tunas neuronas responden de manera inhibitoria ante la accién de hormonas esteroideas, hay otras neuronas que responde de manera estimulante. La testosterona y los estrégenos inhiben la expresién del ARNm de Kiss- Ten el nucleo arcuato del hipotalamo, mientras que los estrégenos aumentan la expresién del gen kiss-l en el nticleo periventricular anterior hipotaldmico. Dado que la regulacién esteroidea de la expresion de kiss-1 parece ser nticleo especifica, es muy probable que tan- to la posicién de las neuronas kisspeptidérgicas, como las aferencias provenientes de otras dreas neuronales expliquen su heterogeneidad. Como se podra notar el papel del sistema kisspeptidérgico y su participacion y control en los eventos reproductivos es atin incierto y representa un campo abierto en la biologia de la repro- ducci6n esperando a ser explorado. En el eje clésico de regulacién hipotélamo-hipéfi- sis-ovarios, la GnRH estimula tanto la liberaci6n de la LH como de la FSH mediante la union a receptores especificos de alta afinidad localizados en las membra- nas plasmaticas de los gonadotropos localizados en la adenohipéfiss. EI desarrollo del linaje celular de la hi- Péfisis, entre los que se encuentran los gonadotropos, depende de la especie, ya que en oveja los gonadotro- os se pueden detectar a partir del dia 49 de gestacion. enel cerdo desde el dia 45 y en mono en el dia 53 ges tacional. En el humano, la LH aparece durante el tercer mes de gestacién y la FSH a comienzos del cuarto mes. La FSH y la LH son glicoproteinas estructuralmente re- lacionadas. ya que poseen una subunidad a comin y tuna subunidad B especifica de cada hormona. En la mujer la subunidad a contiene 92 aminoécidos y esté codificada por un gen situado en el brazo corto del ‘cromosoma 6. Las subunidades B estan codificadas por dos genes ubicados en el cromosoma 19 para LH y en el cromosoma 13 para FSH; ambas hormonas poseen moléculas de oligosacdridos en cantidad variable. A pesar de recibir sefales hormonales autocrinas, paracri- nas y endocrinas idénticas, la sintesisy liberacion de LH y FSH parece estar regulada diferencialmente durante el ciclo estral (en roedores) y menstrual (en la mujer) y esta regulacién tiene lugar principalmente a nivel de la transcripcién de las subunidades B que constituyen ambos péptidos. El aumento en la frecuencia de pul- sos de GnRH favorece la expresion de la subunidad B de LH, mientras que, una disminuci6n en la frecuencia pulsatil de GnRH resulta en la expresién de los genes de la subunidad 8 de FSH. Una vez sintetizadas, las go- nadotropinas se almacenan en grénulos para ser libe- radas de forma pulsétil bajo el estimulo de la GnRH y viajan en la sangre hasta unirse a sus receptores que se encuentran en los ovarios y ejercer su efecto biologico. Las acciones de las gonadotropinas son conocidas des- de hace muchos afios. Estas hormonas participan en la regulacién de las dos funciones ovaricas, la ovulacién y la esteroidogénesis. Aunque los estadios iniciales delfoliculo no dependen de las gonadotropinas, se sabe que la FSH es indispensable en la regulacién del creci- miento y maduracién folicular, fendmeno que culmi naré con la ovulacién. Los cambios en la concentracion, fisiolégica de FSH durante el desarrollo folicular tienen un papel fundamental en la seleccién del foliculo que iniciara su crecimiento y legaré a ovular en respuesta al estimulo de la LH. La participacion de las gonadotropinas en la regulacién de la esteroidogénesis ha sido ampliamente estudiada. Diversos estudios han reportado que la LH estimula la produccién de andrégenos por parte de las células de la teca. Mientras que. la FSH actia sobre las células de la granulosa y estimula la actividad de la aromatasa, la enzima que interviene en la conversion de los andré- genos en estrOgenos. La secrecién de FSH y LH esté regulada por mecanis- mos de retrocontrol que involucran la participacion del hipotdlamo y de los ovarios. Este evento se mantiene durante la mayor parte de la vida reproductiva y se da de manera pulsatil (Tabla 1). A continuacién haremos una breve descripcion de la anatomia y fisiologia ovarica, relacionando el papel de las gonadotropinas con el funcionamiento de la gonada femenina, asi como el papel de las hormones ovaricas en la regulacién del eje hipotélamo-hipéfisis-ovario. El ovario de los mamiferos es un érgano complejo cuya unidad morfolégica y funcional es el folfculo ovarico. Este esté constituido por: 1) el ovocito primario dete- nido en la profase de la primera divisién meidtica, 2) las células de te granulosa conectadas entre st y con el ‘ovocito por uniones de tipo comunicante, 3) la lémi- na basal que las rodea, 4) células de la teca dispuestas alrededor de la membrana basal, vasos sanguineos y linféticos que no Hlegan a la capa granulosa, E1 foliculo ovérico tiene un proceso de maduracion y desarrollo que se inicia con el foliculo primordial cons- tituido por el ovocito y una capa de células granuloses aplanadas, también llamadas células foliculeres. De. pendiendo de la especie, esta etapa se completa duran- te el desarrollo fetal (humano. mono Rhesus, cobaya, oveja) 0 en la etapa perinatal (rata, coneja, armifio). A partir de este momento las etapas siguientes en la vida del folfculo pueden detenerse por lapsos de tiempo prolongados (dias @ décadas) hasta que una o varias se- ales (netviosas, endecrinas y ambientales) lo inducen a continuar su proceso de crecimiento y maduracién. Los cambios mas evidentes de este proceso son: el au- mento de tamafio del ovocito. las células de la gra- nulosa cambian su forme de aplanadas a cuboidales, se dividen por mitosis y se forma la zona pelicida Cuando se completan de tres a cuatro capas de células granulosas, los capilares invaden la zona fibrosa que rodea al ovocito y junto con las células teco-intersti- iales constituyen la teca interna. Esta fase, llamada preantral. finaliza cuando entre las células granulosas aparecen acimulos multifocales de fluido, que se cons- tituyen por extravasacién de plasma y que contiene di- ferentes sustancias elaboradas por las células granulosas en respuesta al estimulo de le FSH.A medida que aumenie la cantidad de liquido se cons- tituye una cavidad que lo contiene: el antro folicular, or lo cual las etapas posteriores del desarrollo del fo- Iiculo se conocen como antrales, Antes de la pubertad, algunos foliculos antrales entran fen un proceso conocido como atresia, el cual implica la muerte y degeneracién del ovocito y de las células de la granulosa, asi como la diferenciacién de las células tecales que son incorporadas a las células del estroma constituyendo la glandula intersticial Al final de la etapa peri puberal, tiene luger el proceso conocido como ovulacién, durante el cual el foliculo de Graff libera el ovocito maduro hacia la superficie del ovario. el ovocito atraviesa toda la pared folicular y el epitelio superficial del ovario. para que se pro- duzca tal evento son necesarios varios cambios en la pared del foliculo, mediados por cambios hormonales y efectos enzimaticos. Después de la ovulacién y de la eliminacién det liquido folicular. la pared del foliculo se colapsa y se tiene lu- gar la luteinizacién, que se caracteriza por una serie de cambios morfolégicos y bioquimicos en las células de la granulosa y de la teca interna. El inicio del proceso. de luteinizacin parece no estar sujeto al control hor. monal sino que es iniciado precisamente por la salida del ovocito del folfculo durante la ovulacién. Estudios in vitro han mostrado que el ovocito inhibe los cam- bios morfolégicos que se presentan en las células de la granulosa durante la luteinizacién. En los primates el cuerpo liteo esté formado por dos clases de células: las, células teco-lutefnicas, que se otiginan de las células de la teca interna; y las células granuloso-lutefnicas que se originan de la capa de células de la granulosa En la luteinizacién de las células de la granulosa hay tun cambio en la forma de las mitocondrias, una trans- formacién del patrén heterocromatico del nicleo que da como resultado un nucleoplasma mas homogéneo donde resalta la presencia de un nucléolo iinico, trans- formacién del aparato de Golgi y aumento en el ni mero de lisosomas: lo que culmina con la formacién del cuerpo liteo. La adquisicién de las caracteristicas ultraestructurates de las células luteinicas se correlacio- na con la sintesis de cantidades progresivamente cre- ientes de progesterona. Después de la ovulacién, este cuerpo lite constituye la mayor fuente de hormonas esteroideas, Los cambios morfoldgicos que experimentan los folt- culos ovaricos dependen de variaciones hormonales. La FSH transportada al ovario por la sangre, se une su receptor membranal que se encuentra en las células de la granulosa activando al sistema de la adenilato ciclasa, provocando la conversién de ATP a AMPc. un. segundo mensajero que estimula la sintesis y la activi dad de la aromatasa, enzima indispensable en la sinte- sis de estrégenos, asi la FSH estimula el crecimiento y la maduracién de los foliculos en el ovario. A mitad del ciclo estral cuando el foliculo o foliculos dominantes alcanzan su madurez, el estradiol circulante llega a un umbral critico que ejerce un efecto estimulante sobre la hipéfisis, dando por resultado el aumento brusco en. las concentraciones de LH, lo que desencadena la rup- tura del foliculo y la expulsién del ovocito.Desde que la estrecha relacién entre la hipéfisis y los ovatios fue revelada, la LH. la FSH. y sus receptores se han estudiado intensamente con el objetivo de com- prender la funci6n y las anomalias en el funcionamien- to de las génades. La pérdida de la funcion por muta- ciones en cualquiera de los genes que codifican para la sintesis de las gonadotropinas 0 de sus receptores conduce al retraso de la pubertad, hipogonadismo, amenortea primaria, y en consecuencia la infertilidad. En ausencia de sefializacién de FSH o LH. el crecimien- to del foliculo ovérico no avanza més allé de la etapa preantral o antral temprana, respectivamente, lo que leva aun déficit en la produccién de estrégenos y progesterona, Io cual trae como resultado ausencia de ovulacién, tanto en humanos como en roedores. La dependencia del ovario hacia las gonadotropinas en las diterentes etapas de la vida reproductiva ha sido bien estudiada. Por ejemplo, el receptor de FSH (FSHr) se expresa en el ovario del ratén neonatal y su expre- sion aumenta significativamente en los tres primeros dias de vida junto con la FSH sérica. La FSH promueve la supervivencia in vitro de ovocitos de ratén durante la formacién del foliculo primordial por la disminucién de la apoptosis de los ovocitos. La mayor parte de los autores concuerdan en que el desarrollo del foliculo preantral es independiente de las gonadotropinas. Por el contrario, el de los folfculos antrales depende de éstas y adernds de hormonas esteroideas. Mientras que la LH es esencial para las etapas preovulatoria y la ovulacién. ‘Ante una alteracién fisioldgica que provoque la dismi- nucién de la produccién de hormonas ovéricas se pre- senta atrofia uterina y trastornos de los ciclos estrales, que se acompafia de alteracién en el mecanismo de re- troalimentacion negativa del eje hipotalamo-hipofisia- rio ello resulta en la secrecién crénica de FSH y LH. El eje hipotélamo-hipéfiss-ovario es altamente sensi- ble a cualquier cambio 0 modificacién de los elemen- tos involuerados en el mismo. en los tiltimos afios se han utilizados modelos animales con alteraciones en la secrecion de hormonas o de receptores, y los resulta- dos son variedos y complejos, lo que nos ayuda a en- tender los mecanismos entre el defecto genético inicial ¥ el fenotipo final y son stiles para predecir los posibles resultados de defectos similares en los seres humanos lo que abre el camino para mejorar las estrategias diag- nosticas y terapéuticas para muchas enfermedades. Un ejemplo de estos estudios es el relacionado con le fertilidad femenina. Se sabe que para mantener dicha fertilidad es crucial mantener la reserva folicular pri- mordial y asegurar un desarrollo foliculer adecuado que culmine con la ovulacién. Utilizando como mode- lo animal varias lineas de ratén genéticamente modi- ficados con alteracion de la accién de gonadotropinas se demostré que un ligero incremento en la secrecién y accién de la FSH puede resultar en un incremento en la fertilidad, pero si la secrecién es excesiva tanto de FSH como de LH conducen a una pérdida acelerada de folt culos primordiales, un desarrollo folicular inadecuado, luna mayor produccién de hormonas ovéricas, anovu- lacién y, finalmente, a la interrupcién de la funcion del eje hipotélamo-hipéfisis -gonadas.Como ya se ha mencionado el sistema KiSS-/GPR54 esté actuando principalmente en el hipotélamo. Sin embargo, la evidencia actual muestra que tanto KiSS-1 como los genes GPR54 también se expresan de manera, importante en el ovatio de le rata, pero ni su patron de expresiOn. ni sus posibles funciones en el ovatio han sido exploradas. En particular, el mecanismo por el cual las kisspeptinas impiden la metdstasis tumoral probablemente implica la inhibicién de proteasas, tales como la MMP-9, que ha sido implicada en la remode- lacién tisular y la ruptura folicular. Esto plantea la intri- ~gante posibilidad de que, ademas de su papel esencial en el control hipotalémico de secrecién de LH, la pro- duccién local de kisspeptinas podria conttibuir directa- mente a la regulacién de la ovulaci6n, aunado a esto se ha mostrado que la expresién de las kisspeptinas varia a lo largo del ciclo estral, lo que puede indicar un papel funcional de estos péptidos no s6lo en la ovulacién, sino en el desarrollo folicular y probablemente en la secrecién de hormonas ovaricas. Es indiscutible el importante papel que juegan la LH y FSH en el fenémeno de la reproduccién. como ya hemos mencionado las acciones que dichas hormonas hipofisiarias tienen a nivel del ovario y la regulacién y que las hormonas esteroideas ejercen sobre la hipofisis, ast mismo debemos mencionar que dichas hormonas hipofisiarias también estén reguladas a través de un sis tema de retrocontrol por otras hormonas peptidicas sectetadas por el propio ovario, tales como la activina, inhibina, y la folistatina a inhibina es un péptido formado por dos subuni- dades. una de 230 aminoacidos y otra de 134 ami nodcidos; la activina es, también un péptido dimérico constituido por dos unidades B de la inhibina (268 ami- nodcidos), mientras que la folistatina tiene una estruc- tura diferente, siendo mas semejante estructuralmente al factor de crecimiento epidérmico. Curiosamente, ac tivina, inhibina y folistatina también se expresan en los gonadotropos adenchipofisiarios en la mujer adulta. Inhibina y activina pueden tener una funci6n autocrina en dicho nivel. Mientras que folistatina puede regular la disponibilidad de activina de manera paracrina En el foliculo, la FSH estimula las células de la granu- losa para inducir la secrecién de inhibina, la cual au- ‘menta en forma sostenida durante la fase folicular, al- canzando un pico simulténeo con el de LH: esto ayuda a frenar la secreci6n de FSH y asegurar la dominancia del foliculo. Después de la ovulacién la cantidad de inhibina secretada es mayor que en la fase folicular, lo que permite que en el ovario se suprima la sintesis de andrégenos dependiente de gonadotropinas. Por otro lado, la activina es un péptido similar a la inhibina pero con accién opuesta, Su accién en el foliculo consiste en aumentar la unién de FSH a las células de la granu losa e incrementar el estimulo para la aromatizacién y secreci6n de inhibina. Existe evidencia que tanto la inhibina como la activina actéan sobre las células de la teca, regulando la sintesis de androgenos. La inhibina aumenta el poder estimulador de LH, mientras que la activina lo suprime. Antes de la ovulacién la activina suprime la produccién de progesterona en la granu: losa, impidiendo una luteinizacién precoz. También incrementa la accién de le FSH para inducir los recep- tores de LH en la granulosa, La folistatina por su parte modifica la accién de la FSH inhibiendo a la activina,ademés posee una débil accién similar a la inhibina, frenando la liberacién de FSH hipofisiaria. Datos de hace unas dos décadas indican que el circuito activina/folistatina/inibina es importante para la sinte- diferencial de las subunidades B de LH y FSH. La inhibina de origen ovérico suprime la produccién de FSH durante el metaestro y diestto, fases del ciclo es- tral en donde la presencia de inhibina es abundante: sin embargo, la presencia de inhibina se reduce en el estro, por lo tanto, existen mayores concentraciones biodisponibles de activina, lo que se postula puede far vorecer selectivamente la sintesis de la subunidad B de FSH. Por otro lado, también se ha reportado que, las hormonas esteroideas tales como progesterona, testos- terona, y los glucocorticoides son capaces de inducir ta expresion de la subunidad B de la FSH pero inhibir la expresién de la subunidad B de la LH. lo que da cuenta del intrincado mecanismo de regulacién de la secrecion de gonadotropinas via las sefales emitidas por los ovatios. Sin duda el eje hipotélamo-hipéfisis-ovario es uno de los hitos de la biologia de la reproduccién mejor cono- cidos, sin embargo. tal y como se ha intentado mostrar en el presente escrito, atin hay mucho més por saber, dado el intrincado y complejo sistema de retrocontrol que subyace en este sistema neuroendécrino aunado al hecho de que cada fase 0 etapa del ciclo reproductive implica la presencia de sefiales y ambientes neuroendo- crinos diferentes, lo cual dificulta atin més el emitir una sola teoria sobre los mecanismos de regulacién del eje hipotdlamo-hipéfisis-ovarios. El permanente estudio de este efe y la aparici6n de nuevos datos experimentales nos permitirén entender mejor el complicado mecanis- @ mo en el que se basa cada nivel de regulacién y nos dard acceso a plantear soluciones a complejos fenémenos re- productivos tales como la infertilidad, el sindrome det ovario poliquistico, el hipogonadismo, entre otras. que permitan mejorar la calidad de vida de la mujer.