DESCRICGAO Alteragées da série branca e das plaquetas: aspectos clinicos e laboratoriais. PROPOSITO ‘Compreender os principais transtornos de origem hematolégica, sejam eles de manifestagao aguda, crénica ou de natureza plaquetéria, é essencial para a rotina diagnéstica dos laboratérios clinicos e auxilia na conclusdo diagnéstica do paciente. OBJETIVOS MODULO 1 Descrever os aspectos clinicos e laboratoriais das leucemias agudas MODULO 2 Reconhecer os aspectos clinicos e laboratoriais dos linfomas MODULO 3 Descrever os aspectos clinicos laboratoriais das principais alteragdes plaquetariasINTRODUGAO As células sanguineas sao produzidas e renovadas pela medula éssea durante um processo altamente regulado e controlado conhecido como hematopoese. Em algumas condigdes patolégicas, podem ocorrer modificagdes do funcionamento normal da medula com alteragdes na produgao das células, que levam a proliferagaéo de um tipo celular em detrimento de outro, Vocé certamente jé ouviu falar em Leucemia Linfoide Aguda (LLA), uma neoplasia hematolégica com predominio de linfoblastos (células imaturas precursoras das células brancas), que é comum em criangas. Normalmente, 0 aumento do numero de blastos circulantes é acompanhado pela diminuico da quantidade de plaquetas e de hemacias. Entretanto, isso corresponde a um tipo de transtorno hematolégico, dentre varios outros tipos e subtipos ja descritos, cada um com diferentes manifestagées clinicas, tratamento e, principalmente, prognésticos, que podem ser bons, como na LLA infantil, ou ndo tao promissores. Ao longo desse contetido, conheceremos as alterages que ocorrem nas células brancas, nossas células de defesa, abordando os aspectos clinicos e laboratoriais das leucemias agudas e dos linfomas. E importante relatar que existem outros transtornos relacionados as células hematolégicas, os quais estudaremos em outro momento. Além disso, apresentaremos as principais alteragdes encontradas nas plaquetas, células importantes durante o proceso de coagulagao sanguinea, abordando também os aspectos clinicos e laboratoriais. MODULO 1 © Descrever os aspectos clinicos e laboratoriais das leucemias agudas LEUCEMIAS© termo leucemia refere-se a um grupo de doengas complexas e diferentes que ocorrem pela proliferagao desordenada de células hematolégicas malignas. Todo esse processo acontece na medula éssea, mas pode acometer ganglios linfaticos e outros érgaos do corpo, como bago, testiculos, figado e Sistema Nervoso Central (SNC). Glébulos brancos O@49 @e Plaquetas Glébulos vermethos Sangue de uma Sangue de uma @ pessoa saudavel pessoa com leucemia ® As células encontradas em uma pessoa saudavel e com leucemia O que é a medula 6ssea? Amedula éssea é um tecido esponjoso, que ocupa a cavidade central dos ossos. E a partir de um pequeno grupo de células, denominadas células-tronco hematoposticas, que todo 0 processo de formagao das células sanguineas se desencadeia, conforme demostraremos a seguir. Esquema classico representativo da hematopoese a partir de uma célula multtipotente.Ahematopoese normal nés ja conhecemos, entretanto, quando ha falhas na regulagao da proliferagao e diferenciagao, provavelmente estamos frente a um caso de leucemi E COMO ACONTECEM ESSAS ALTERAGOES? Basicamente, temos a ativagdo de genes que levam a proliferagao celular descontrolada com: inibigdo da aptoptose e dos genes relacionados a diferenciago celular; diminuigdo da produgao de células normais pela medula éssea; migragdo de células neoplasicas para outros érgos imunodeficiéncia. De modo geral, essas alteragées genéticas esto correlacionadas com fatores de risco extrinsecos, como exposicao a radiagao, agentes quimicos, radioterapia e quimioterapia prévias, infeccdes virais e sindromes genéticas. Além disso, envolve fatores relacionados ao hospedeiro, como predisposicao genética, doengas hematolégicas prévias e hereditariedade. MANIFESTAGOES CLINICAS DA LEUCEMIA Sistémicos ag" Psicolégicos -Perda de peso 22 -Fadiga -Febre -Perda de apetite -Infecgées frequentes Nédulos linféticos va -Inchago \ Figado e/ou bago -Enlargamento Pulmées -Perda de ar Pele ~Suor noturno -Facilmente ferida esangrando =Manchas e ppontinhos arroxeados Muscular ~Fraqueza Ossos e juntas -Dore sensibilidade@ Sintomas comuns da leucemia. A eucemia provoca manifestagées clinicas inespecificas e que, muitas vezes, sao similares a de muitas patologias, como a artrite reumatoide juvenil, a febre reumatica, o lupus eritematoso sistémico, a purpura trombocitopénica idiopatica, a aplasia medular e a mononucleose infecciosa, Faz-se necessario, portanto, o diagnéstico diferencial. ® Procedimento de pungao para obtengao de amostras da medula éssea. Uma das principais ferramentas de diagnéstico é o mielograma, ou seja, um exame que avalia a medula éssea do paciente, Para entendermos melhor, imagine um paciente que apresente predominio células imaturas (blastos) durante a andlise de uma distensao sanguinea em um exame de rotina. Esse paciente sera encaminhado ao médico com a suspeita de uma leucemia aguda, mas para confirmar deveré fazer um mielograma. Assim, a confirmagao diagnéstica da leucemia aguda ocorrera somente apés a andlise das células presentes na medula éssea e a constatagao da presenga de mais de 20% de blastos. MIELOGRAMA E realizado por pungao éssea, normalmente a partir dos ossos do ilfaco, do esterno e da tibia, seguida de aspiracdo, o que requer anestesia local. O diagnéstico da leucemia, no entanto, pode ser feito das seguintes maneiras:microscopia éptica com coloragao especial (andlise citoquimica); citometria de fluxo (imunofenotipagem); técnicas de biologia molecular; técnicas citogenéticas, ou seja, a partir da cariotipagem. @ VOCE SABIA No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Cancer (INCA, 2020), a leucemia representa um dos dez tipos de canceres mais incidentes, conforme observamos na imagem abaixo. Além disso, a leucemia ocorre mais frequentemente em adultos com mais de 55 anos, mas também é 0 cancer mais comum em criangas menores de 15 anos. Distribuigao proporcional dos der tipos de cancer mais incidentes estimados para 2020 por sexo, exceto pele ndo melanoma’ Powaa Niaratenunna ez 297% 202% Homans Me come reo 91% Gon ert 20870 92% Taquia, boas epunéo ie Calo wero wes 7.8 estimago 59% Taqieneoaioe puma 12440 «56% cate oa 50% Gira eo 11950 54% ofan ae Esomage Teo 358 Bega 3a ovo 5580 3.08 Litera Hosen 20% Ccxpa co tro o50 2% age 20% Lsiora nioWodoin 54502 Laveomes 20% Sisemarenosocenral $220 23% Tinos avdedas pam ®) Distribuigdo proporcional dos dez tipos de cancer mais incidentes para 2020 estimados no Brasil no puiblico adulto. Quanto ao tipo, a leucemia depende da célula sanguinea na qual o dano acontece, podendo ser linfoide ou mieloide. Além disso, a classificagao considera se a leucemia cresce répida ou lentamente e caracteriza a doenga em aguda ou crénica, respectivamente. A seguir, estudaremos as leucemias agudas de crescimento rapido e agressivo. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDABlastos no sangue periférico, Leucemia linfoide aguda (LLA) é uma alteragdo caracterizada pela produgao exacerbada dos linfoblastos (blastos) e pela diminuigao progressiva da produgdo de células normais (eritrécitos, outros leucécitos e plaquetas). Dentre as leucemias, a LLA tem maior incidéncia em pacientes de cor branca, com idade entre 25 anos. E menos frequente na adolescéncia e na idade adulta, voltando a tornar-se frequente na faixa etaria de 60 anos. O tipo de LA mais comum é a de células precursoras B, 6 a que predomina na infancia, com incidéncia igual em ambos os sexos. Essa leucemia aguda é mais frequente na América do Norte, na Oceania e no norte da Europa. LINFOBLASTOS Fase imatura, ou seja, com pouca ou nenhuma maturagao, que da origem aos linfécitos B e Te as células NK. MANIFESTAGOES CLiNICAS DA LLA ALLA apresenta como sintomas mais frequentes:fraqueza; aspecto palido; manchas roxas no corpo; taquicardia; manifestagdes hemorragicas; febre (devido a neutropenia) com favorecimento de infecgdes bacterianas e fiingicas; dispneia causada pela massa que eventualmente surge no mediastino; cefaleia causada pelo envolvimento com o SNC; adenomegalia; hepatomegalia; dor nos ossos. Esfregago sanguineo mostrando blastos de linhagem linfoide.CLASSIFICAGAO DALLA Aclassificagao da leucemia inicia sempre com a morfologia das células a partir da colorado do esfregaco sanguineo ou do mielograma geralmente pelo corante May-Grunwald-Giemsa. A partir de estratégias de colorago, a primeira tentativa de classificar a doenga foi proposta, em 1976, por um comité conhecido como Unido French-American-British (FAB). Com base na andlise dos critérios morfolégicos, esse comité classificou a LLA em trés subtitulos: CRITERIOS MORFOLOGICOS Tamanho celular, presenga ou ndo de nucléolo, cromatina e presenga de vactiolos no citoplasma. Na LLA-L1, hd predominio de linfoblastos pequenos, com alta relaco niicleo/citoplasma, e 0 citoplasma apresenta fraca basofilia e raras vacuolizagdes, A cromatina & homogénea, apresentando nticleo regular, sem a presenga do nuciéolo. O nuciéolo, entretanto, pode estar presente, mas é dificil sua detecgdo, j4 que nao é bem delimitado.Na LLA-L2, temos grandes variagdes no tamanho das células, do padrao da cromatina, na relag&o nticleo/citoplasma, na vacuolizagao e na basoflia citoplasmatica dos blastos. Apresenta, no entanto, um nticleo com formato irregular, podendo estar clivado. Diferentemente da LLA-L1, apresenta varios nucléolos de facil visualizagao. & Na LLA-L3, os blastos normalmente apresentam um tamanho grande, com baixa relago nuicleo/citoplasma e elevada basofilia citoplasmatica com a presenga de varios vactiolos. nticleo apresenta formato variado, mas normalmente é ovalado. O padrao de cromatina & variavel e apresenta varios nucléolos.© SAIBA MAIS Na crianga, aproximadamente 85% dos casos de LLA é do subtipo LLA-L1, cerca de 14% do ‘subtipo LLA-L2 e 1% do subtipo, LLA-L3. Atualmente, essa classificagao ainda é utiizada, mas esta em processo de desuso por sua dificuldade em classificar segundo a andlise morfolégica. Além disso, hoje existem outros pardmetros, mais simples e precisos, que dao maior nivel de caracterizagao da amostra Assim, a Organizagéo Mundial da Satide (OMS) propés uma classificagao, mais completa, baseada em dados citolégicos, imunofenotipicos, citogenéticos e moleculares, permitindo a classificagao de acordo com a linhagem B ou T. Conheceremos melhor essa classificagéo no quadro a seguir: Precursor linfoide da neoplasia Leucemia/linfoma linfoblastico de células B Leucemia/linfoma linfoblastico B nao caracterizada por outros critérios Leucemia/linfoma linfoblastico B com anormalidades genéticas recorrentes Leucemia/linfoma linfoblastico B com (9:22) (q34.1;q11.2), BCR-ALB1+ Leucemia/linfoma linfoblastico B com t(12;21) (p13.2;q22.1), ETV6-RUNX1 Leucemia/linfoma linfoblastico B com t(v;119q23.3), rearranjo KMT2A Leucemia/linfoma linfoblastico B com hiperdiploidia Leucemia/linfoma linfoblastico B com hipodiploidia Leucemia/linfoma linfoblastico B com t(5;14)(q31.1;q32.3),IL3-IGHLeucemia/linfoma linfoblastico B com t(1;19)(q23;p13.3), TCF3-PBX1 Precursor linfoide da neoplasia Leucemia/linfoma linfoblastico de células T > © Atengao! Para visualizagdo completa da tabela utilize a rolagem horizontal Quadro 1: Classificagao das LLA segundo a OMS. Adaptado de: ARBER et al ., 2016, p. 2392 por Ana Sheila Cypriano. @ COMENTARIO Achou confuso? O quadro oferece apenas uma ideia do quo complexa é a classificagao das leucemias, devendo ser feita a partir de diferentes critérios. Para aprofundar seu conhecimento a esse respeito, acesse o Explore+! ACHADOS LABORATORIAIS DA LLA diagnéstico da LLA é baseado principalmente nas andlises morfolégica, citoquimica, imunofenotipica e molecular das células neoplasicas. Esses métodos geralmente séo complementares e apresentam diferentes especificidades, sensibilidades e facilidades de uso, Durante 0 diagnéstico, devemos quantificar a populagao de interesse (os blastos), caracteriza- la e correlaciona-la com o contexto morfolégico e clinico a fim de classificar o subtipo de leucemia aguda, o que auxilia na predigao do prognéstico e direciona o tratamento. Entretanto, tudo comega com o conhecide hemograma HEMOGRAMANa maioria dos casos, observa-se leucocitose (contagem superior a 100.000 células/mmt), com a presenga de anemia normocrémica e normocitica, plaquetopenia de grau variavel e, como vocé ja sabe, blastos no esfregago do sangue periférico. Em alguns pacientes, no entanto, o ntimero de leucécitos pode estar normal ou diminuido (leucdcitos abaixo de 4.000 células/mm*), com blastos raros ou ausentes, B Esfregago sanguineo mostrando blastos ® ATENCAO E recomendado que 0 laudo liberado pelo profissional do laboratério apenas descreva a presenga de células imaturas e suas caracteristicas morfolégicas — tamanho, relagao nticleo- citoplasmatica, padrao de cromatina nuclear, nticleo (se regular e uniforme ou se irregular ou clivado), padrao de coloragao citoplasmatica (se leve, moderada ou intensamente basofilica), vacuolizagao (apenas se estiver presente) e presenga ou nao de granulos citoplasmaticos.® Mielograma de um paciente com LLA (note a presenga de numerosos blastos) MIELOGRAMA Deve ser realizado nos pacientes com suspeita de leucemia, Lembre-se que para confirmagao do diagnéstico de LA devemos ter uma contagem de biastos superior a 20%. Para quase todos os pacientes com LLA, a medula éssea apresenta hipercelularidade com intensa infiltragdo de linfoblastos que se espalham para os espagos adiposos e de outros elementos medulares normais. Os precursores mieloides e eritroides que sobrevivem a essa invasdo apresentam um aspecto normal e os megacariécitos geralmente estdo ausentes ou em baixa concentragao. CITOQUIMICA Ensaio de coloragao que permite verificar a presenga ou auséncia de algumas proteinas-chave na confirmago da linhagem celular e do grau de diferenciagao. Alguns dos marcadores principais sao:Fosfatase alcalina Mieloperoxidase (MPO) Sudan black. Esterases inespecificas, como alfa-naffil acetato esterase Reagao do Acido para-aminossalicilico — acido periédico de Schiff (PAS). Fosfatase dcida. CITOGENETICA Consiste na andlise de alteragdes cromossémicas nas células neoplasicas, auxiliando no diagnéstico, na classificagao, no prognéstico, no acompanhamento evolutivo, na orientagao e na monitoragao da terapia e do transplante de medula éssea. Algumas anormalidades citogenéticas so encontradas com maior frequéncia na LLA, e elas tém sido relacionadas com o prognéstico da doenga. Por exemplo, a hiperdiploidia é considerada um marcador de bom prognéstico. Além da hiperploidia, existe uma série de marcadores/achados citogenéticos que sao evidenciados de forma recorrente na leucemia e que podem ser detectados também pela biologia molecular. HIPERDIPLOIDIA Nome dado a um tipo de alteragdo genética numérica, na qual um lote de cromossomos & acrescentado. Por exemplo, 0 cariétipo normal é 46,XX, e o hiperploide é 60,XX.BIOLOGIA MOLECULAR Técnica que possibilita identificar sequéncias alteradas, inseridas ou deletadas dos nucleotideos na fita de DNA, em local especifico, para estabelecer o tipo de alteragao. Realizada pela reagao da cadeia da polimerase (PCR). Amostra Solugdo salina Fluorescéncia das células coradas Luz difundida de célulasdetectadas B Processo de citometria de fluxo. IMUNOFENOTIPAGEMAtualmente, é uma ferramenta importante para a definigao diagnéstica e para o acompanhamento da doenga ao longo de todo o tratamento. Esse método identifica os marcadores presentes nessas células, a partir da interagdo antigeno-anticorpo ligado a um croméforo e da analise em citometria de fluxo, como presenca de certos receptores nas membranas plasmaticas. A determinagao do fenétipo permite definir a linhagem, o grau de maturagao (quanto maior 0 numero de antigenos presentes maior a maturagao), bem como as alteragdes que surgem nas outras linhagens hematoposticas. Assim, conseguimos reconhecer e diagnosticar as LLAs de linhagem B, Te até mesmo aquelas leucemias que apresentam fenétipo misto, ou seja, que apresentam marcadores linfoides e mieloides. Essa técnica tem otima sensibilidade e especificidade, conferindo rapidez ao diagndstico. Na imagem a seguir, conseguimos observar um gréfico de citometria de fluxo mostrando todos 08 tipos de linfécitos encontrados em um paciente normal. Qualquer alteragao no perfil de células detectadas pelo equipamento indica uma alteragao nas células linfoides, que pode ser uma leucemia. is 4 Thelper a £4 = re : "iq 4 cust | 84 ; a ct "Gora * Goma LinféctosT ctotéxicos i] —_ sp] cauae a el) iF) 5 ie alt 4! ° ° “ee we corre cosATe-A cosere-x PY Grafico de citometria de fluxo. © SAIBA MAISOs blastos de linhagem B expressam marcadores de imaturidade, como os receptores CD34, assim dizemos que ele é positivo ou CD34+, além dos receptores TdT+, da auséncia da imunoglobulina de superficie - IgM e da auséncia do CD20 (CD20-). Os blastos da linhagem T também possuem marcadores de imaturidade, como CD34+ e TdT+, e sdo positives para CD3 no citoplasma e negativos para CD3 na membrana LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é a forma mais comum de leucemia aguda em adultos do sexo masculino, mas acomete todas as faixas etarias, sexos e etnias. Fatores externos, como exposigao prévia a quimioterapia, radiagao e/ou agentes quimicos, parecem estar relacionados ao aumento do risco do desenvolvimento dessa doenga Na LMA, ocorre a transformagao maligna e a proliferagao clonal de precursores de linhagem mieloide (mieloblastos). Assim como na LLA, ocorre a produgao insuficiente de células sanguineas, causando plaquetopenia, anemia, neutropenia e trombocitopenia A imagem abaixo apresenta as células que sao formadas a partir dos mieloblastos: Célula-tronco hhematopostica Célula-tronco étulatronco mieloide linfoide -—— t— | seo @ x @ Eritécitos __Mieloblastos Plaquetas Linfoblasto 8O6e0 Baséfilo Neutréflo Eosindfilo Monécito LinfécitoT —Linfécito 8 Célula NK @ Na LMA temos a hiperproliferagao dos mieloblastos que sao precursores dos granulécitos e dos monécitos.MANIFESTAGOES CLINICAS DALLA Normalmente, o individuo apresenta palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, febre com infecgdes recorrentes, manchas roxas pelo corpo (petéquias), faringite, dor éssea, hipertrofia gengival, pequenas hemorragias e infiltrages cutaneas. CLASSIFICAGAO DA LMA E DAS NEOPLASIAS RELACIONADAS As LMAs sao classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o estado de maturidade das células leucémicas. Assim como a LLA teve seus critérios classificatérios estabelecidos pela FAB, a LMA também foi descrita morfologicamente e subclassificada em oito tipos: = LMA -MO (LMA INDIFERENCIADA) Representa apenas 5% de todos os casos de LMA. Apresenta blastos pequenos, com cromatina frouxa, pouco diferenciados e sem granulagées. Normalmente esse subtipo de LMA pode ser confundido com LLA-L2, pois ambas apresentam o teste de mieloperoxidase (MPO) negative. Essa enzima esta presente em granulos de precursores de mieloblastos, sendo assim utilizada como um marcador de LMA, mas nao desse subtipo, pois séo células muito indiferenciadas. Veremos depois outras formas de chegar ao diagnéstico desse subtipo de LMA.LMA-M1 (LMA MIELOBLASTICA) Representa 10% de todos os casos de LMA. Apresenta alta concentragao de blastos na medula (90%), mas com baixa maturagao (10%). Os blastos podem apresentar as caracteristicas da linhagem mieloide com presenga de granulagées, bastonetes de Auer e alta positividade para Mieloperoxidase (MPO). Em alguns casos, no entanto, os blastos se assemelham aos linfoblastos, sem granulagées e com poucos blastos positivos para MPO. Na imagem, vemos blastos hipergranulados no sangue periférico (esquerda) e medula éssea com predominio de mieloblastos (direita). Na imagem vernos um esfregaco sanguineo contendo um blasto com granulacao citoplasmatica (seta) e 4 blastos. LMA-M2 (MIELOBLASTICA COM MATURAGAO) Normaimente, esta presente em criangas e jovens, representando de 5 a 10% de todos os casos de LMA. Na medula éssea, 0 numero de blastos deve estar entre 20 e 90% das célulasnucleadas, mas a porcentagem de células monociticas nao pode ser superior a 20%. O grau de maturagao € maior que 10%. As células apresentam uma morfolagia bem caracteristica, com a presenga de um a dois nucléolos, pequena relagao nucleo/citoplasma, citoplasma com granulos azuréfilos e presenga ‘ou nao dos bastonetes de Auer. MIELOPEROXIDASE Enzima presente nos leucécitos da linhagem granulociticas e monociticas que catalisa a formagao de diferentes espécies reativas de oxigénios (ROS). BASTONETES DE AUER ‘Também conhecidos como bastdo, sao inclusées citoplasmaticas cristalinas que representam agrupamento de materiais lisossomais LMA-M3 (Promielocitica hipergranular) Representa de 6 a 7% de todas as LMAs e é mais incidente entre 30 e 35 anos. As células apresentam citoplasma com muitas granulagées e bastonetes de Auer, sendo o nucleo excéntrico. As vezes, a quantidade de bastonetes é tao grande que fica dificil distinguir 0 nucleo do citoplasma; nesse caso, sdo chamados de células de Fogott. Entretanto, a presenga de granulos e bastonetes de Auer é rara em alguns pacientes com LLA-M3. Esse tipo & chamado de LLA-M3v (variante hipogranular). Nesses casos, 0 promielécito é bilobulado, reniforme ou monocitoide.° Promielécito com numerosos granulos e um nuciéolo (seta). Células de Fogott (seta).® Blasto mieloide com bastonete de Aurer (seta). LMA-M4 (mielomonocitica) Ocorre normaimente em adultos com mais de 50 anos e representam 28% de todas as LMAs. ‘So caracterizadas pela presenga de duas linhagens de células leucémicas na medula, as granulociticas e as monociticas, com predominancia das células monociticas (de 20 a 80%) Lembre-se de que essas células so originadas a partir do mesmo percursor. No sangue periférico, no entanto, nao s4o encontrados monoblastos,© SAIBA MAIS ~ re 23 Blasto mieloide com um precursor eosinofilico (granulocitico) com granulos eosinofilico e basofilicos. Em 5% dos pacientes com LMA, normalmente jovens, é apresentada uma variagdo da LMA- M4, chamada de mielomonocitica com eosinofilia (LMA-M4eo). Esse subtipo caracteriza-se pela hipercelularidade, pela presenga de blastos mieloides, um componente monocttico e aproximadamente 5% de eosinéfilos. Os eosinéfilos apresentam varios estagios de maturacao, misturando granulos eosinifilicos (normais) com granulos basofilicos (anormais). LMA-M5 Apresenta duas variagdes: LMA-MSa (monoblastica sem maturagao); LMA-MSb (monocitica com maturagao).i | ALMA-MSa representa 12% de todas as LMAs e é mais prevalente em pacientes jovens. Nesse subtipo, hd um predominio (280%) de monoblastos, promonécitos e monécitos na medula éssea, com elevada contagem de leucécitos no sangue periférico. Os blastos sao grandes, apresentando nticleo com uma cromatina frouxa, nucléolos, citoplasma abundante, basofilicos com pseudépodes (indicado na imagem pela seta), sem granulos e sem bastonetes de Aurer. are . 2 awe Aa Ja a LMA-M5b apresenta menos de 80% de monoblastos na medula, com mais de 20% das células com maturacdo. As células apresentam grénulos no citoplasma e nticleo com contornos irregulares. Assim como na LMA-MSa, hd hipercelularidade no sangue periférico, mas normalmente com valores menores que a do outro subtipo. A imagem apresenta os blastos (1); monécitos (2) e promonécitos (3).LMA-M6 (eritroleucemia) Representa apenas 3% de todas as LMAs e acomete pessoas com 50 anos, sendo mais frequente em homens do que em mulheres. Nesse tipo de leucemia, hd presenca de 50% de eritroblastos (precursores dos eritrécitos) e 30% de células nao eritroides. Os eritroblastos apresentam alteragées morfolégicas, como células grandes multinucleadas com niicleos atipicos, pseudépodes e vaciiolos. Varias formas da linhagem eritroide e blastos mieloides (direita). LMA-M7 (megacarioblastica)Representa apenas 3% de todas as leucemias e normalmente acomete pessoas com sindrome de Down. Nessa leucemia, sao vistos blastos da linhagem megacariocitica e mieloide. Os blastos da linhagem megacariocitica sao indiferenciados, mas podem apresentar um tamanho maior, com projegées citoplasmatticas em formato de cordao ou com bolhas citoplasmatticas. JA os blastos da linhagem mieloide encontram-se indiferenciados. Ww ~ ( “ ae - Megacarioblastos com bolhas citoplasmaticas (seta). 2 y Blasto mieloide. Note a auséncia de granulagao citoplasmatica e bastonetes de Auer. Conforme a OMS (2016), as LMAs sao classificadas em varios subtipos, conforme observamos a seguir. LMA com anormalidades genéticas recorrentesLMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 LMA com inv(16)(p13.1;422); CBFbeta-MYH11 LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL LMA com t(6;9)(p23:q34); DEK-NUP214 LMA com inv(3)(q21;426.2) ou t(3;3) (q21;926.2); RPN1-EVI1 LMA (megacariobléstica) com t(1;22) (p13;q13); RBM15-MKL1 LMA com mutagao de NPM1 LMA com mutagao de CEBPA DEE eee Su enews CLD) Neoplasias mieloides relacionadas com terapia (NM-T) SOLO}Neoplasia da célula dendritica plasmocitoide blastica (NCDPB) * © Atengao! Para visualizagéo completa da tabela utilize a rolagem horizontal Pee RSet cei iret oe eM) 3) LMA com diferenciagéo minima LMA sem maturagao LMA com maturagao Leucemia mielomonocitica aguda (LMMA) Leucemia monoblastica (LMoB) e leucemia monocitica (LMoC) Leucemia eritroide aguda (LEA) Leucemia megacariobldstica aguda (LMegA) Leucemia basofilica aguda (LBA) Panmielose aguda com mielofibrose (PMA-MF) Proliferagées mieloides relacionadas com sindrome de Down Leucemia mieloide associada a sindrome de Down (D-LMA)Mielopoese anormal transitéria (D-MAT) * © Atengaot Para visualizagdo completa da tabela utilize a rolagem horizontal €B Quadro: Classificagao da LMA segundo a OMS. Adaptado de: ARBER et al ., 2016, p. 2392 por Ana Sheila Cypriano. @ COMENTARIO Lembre-se de que o quadro serve apenas para vocé ter uma nogao da complexidade e da diversidade dos subtipos de LMA. ACHADOS LABORATORIAIS DA LMA Hemograma Caracteriza-se por anemia normocrémica e normocitica, com contagem total de leucécitos varidveis, entre 1.000 células/mm? a 200.000 células/mm®, neutropenia, trompocitopenia e presenca de blastos da linhagem mieloide no sangue periférico. Aimagem abaixo apresenta um exemplo cléssico de um esfregago de sangue periférico com as células com caracteristicas morfolégicas de blastos da linhagem mieloide. rBlastos da linhagem mieloide em esfregago de sangue periférico, compativel com LMA. Mielograma ‘Apés a pungao lombar, o diagnéstico ¢ confirmado com uma quantidade igual ou superior a 20% de blastos mieloides circulantes no sangue ou na medula éssea, segundo a OMS. De acordo com a FAB, esse diagnéstico ocorre com uma contagem superior a 30%. Semelhantemente a LLA, a medula apresenta hipercelularidade com intensa infiltragao de blastos. Citoquimica Apartir dessa analise, identificamos os subtipos de LMA e diferenciamos a LMA da LLA. No quadro a seguir, vemos a correlagao entre 0 subtipo de LMA e 0 padrao encontrado frente a algumas coloragées citoquimicas. Pete Trt Cre Tai) Micloperoxidase —- + + o 7 - - Cloroacetato = + + +h 5 5 - Alfa-Nafti - - + + - +h - acetato Sudan Black - + + o 7 - - PAS - - +h +h + - + % © Atengaot Para visualizagao completa da tabela utilize a rolagem horizontal Quadro: Subtipo de LMA (Classificagao FAB) e coloragao citoquimica. Extraido de: BRUTUS; CARMO; SOARES, 2019, p. 12. Anilise citogenéticaAtabela a seguir apresenta algumas alteragées encontradas nas LMAs durante a andlise citogenética e de acordo com o subtipo. ry INT () (%) OCC iret (8;21)(q22;q22) AMLI-ETO M2/M1 10-15 8-12 inv(16)(p13q22) CBFB-MYHII M4eo 6-12 8-12 (15;17)(q22:921) PML-RARa M3iM3v 8-15 8-10 £(9:11)(p22:q23) MLL-AF9, Mba 8-10 12 wa21yazeq2) “ME : 1 <1 EAP/EVII 1(6;9)(p23;434) DEK-CAN MtiM2 12 Rara inv(3)(q21:926) Evil z <1 12 £(1;22)(p13q13) OTT-MAL M7 2 <1 Trissomia do 8 » - 1-4 35 Trissomia do 11 - M1/M2 - <1 Complexo - = 6 10-20 t: Translocagdo | inv: Inversao |p: brago curto do cromossomo |q: brago longo docromossomo > © atengao! Para visualizagéo completa da tabela utilize a rolagem horizontal §B Tabela: Correlacao das anormalidades citogenéticas e moleculares com os subtipos LMA. Extraido de: SILVA et al ., 2006, p. 81. Imunofenotipagem Da mesma forma que a LLA, a LMA apresenta importantes marcadores imunofenotipicos, que ajudam a definir qual o subtipo de LMA. Correlacionamos alguns desses marcadores no quadro na sequéncia: Ua LMA- na uma- | LMA- Deity EI rr) De TT) rd D13/CD33 + + + + + cpés site + + t & MPO felt + + + - cDt1e -out : + - - cp14 - E +14 /4+ o - cD15 Ht/++ t : - - cD36 S s + Pas + H-antigeno S S - + + CD235a - - S + 3(Glicoforina A) cD41/cD61 - cD42 - cp34 beetle cp117 + HLA-DR tt /etl+ TdT + 3 © Atengao! Para visualizagdo completa da tabela utilize a rolagem horizontal Pa ttle + + + + Quadro: Classificagao da leucemia mieloide aguda, segundo marcadores imunofenotipicos. Extraido de: SILVA et al ., 2006, p. 81. © SAIBA MAIS E importante ressaltar que existem ainda as leucemias crénicas que se caracterizam pela proliferagdo das células da linhagem mieloide ou linfoide, mas, diferentemente da LLA, séo células diferenciadas (maduras). As leucemias crénicas acometem individuos com mais de 40 anos e apresentam como sinais clinicos mais comuns a esplenomegalia, adenomegalia, anemia e infecgdes causadas por microrganismos oportunistas. Estudaremos esses tipos de leucemia em outro momento, junto com os transtornos mieloproliferativos e linfoproliferativos. ®ALTERAGOES MOLECULARES NAS LEUCEMIAS AGUDAS Neste video, a especialista fala sobre a importancia do diagnéstico morfolégicos, imunofenotipicos, citogenéticos e moleculares para as leucemias agudas! VERIFICANDO O APRENDIZADO MODULO 2 @® Reconhecer os aspectos clinicos e laboratoriais dos linfomas LINFOMAS Os linfomas so neoplasias da linhagem linfohematoposticas, ou seja, das células que sdo as progenitoras das células sanguineas. @ VOCE SABIAtecido linfohematopostico ¢ um dos tecidos que apresentam maior taxa de proliferago celular do corpo, produzindo bilhdes de novas células por dia. Diferentemente do que ocorre na leucemia aguda, em que ocorrem a proliferagao das células imaturas ou indiferenciadas — e, por isso, hd um maior risco de infecga4o —, no linfoma, ocorre um aumento da produgao dos linfécitos maduros. Mas afinal o que ¢ 0 linfoma? ® RESPOSTA linfoma representa um conjunto de neoplasias linfoproliferativas com grande heterogeneidade clinica e biolégica, resultado do aciimulo de linfécitos malignos nos ganglios e nos érgaos linfoides, podendo infiltrar-se para outros érgaos e para o sangue. Linfécitos _Ganglios linfaticos cervicais com presenga de células neoplasicas. Antes de entendermos os linfomas, no entanto, temos de lembrar que, histologicamente, os linfonodos s&o divididos em centro germinativo e no tecido linforeticular, sendo compostos por trés tipos principais de células: linfoblasto, linfécito e células reticulares. As neoplasias malignas ocorrem a partir de qualquer uma dessas linhagens, em qualquer grau de maturacao Atualmente, existem mais de 60 tipos diferentes de linfomas, caracterizados a partir andlise morfolégica, imunofenotipica e genética Os linfomas nao sao as neoplasias mais frequentes quando comparados a outros tipos de canceres; mas dentro da realidade dos canceres de origem hematolégica, eles representampapel expressivo, conforme observamos nos graficos a seguir, que demonstram a distribuigo dos casos de cancer na populagao adulta: Homens Mulheres nam eden seven CLASSIFICAGAO DOS LINFOMAS Os dois principais grupos de linfomas sao clasificados morfologicamente como linfoma de Hodgkin e ndo Hodgkin. No entanto, como vocé ja sabe, os linfomas apresentam varios subtipos. Ao longo dos anos, as diferentes manifestagées clinicas associadas a grande diversidade de atipia celular encontrada transformaram a classificagao dos tipos de linfoma em um grandedesafio. Como uma forma de padronizar as nomenclaturas, em 1997, a OMS e a REAL passaram a estabelecer um consenso internacional para a classificagao dessas hematologias. Em 2016, foi publicada pela OMS a ultima classificagao das neoplasias linfoides, descrevendo mais de 60 subtipos de linfomas. Aseguir, conheceremos a classificagéo, segundo a OMS (2016), para as neoplasias de células linfoides maduras: REAL Revised European — American Classification of Lymphoid Neoplasms (Classificagao Revisada Europeu-Americana de Neoplasias Linfoides) 6 baseada no principio de que cada tipo de linfoma é uma doenga distinta definida pela morfologia, caracteristicas imunofenotipicas genéticas, apresentagao clinica e prognéstico. NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS Leucemia linfocitica crénica/linfoma linfocitico de células pequenas. Leucemia prolinfocitica de células B. Linfoma esplénico da zona marginal. Leucemia de Hairy Cells (células cabeludas), Linfoma linfoplasmocitico. Macroglobulinémia de Waldenstrém. Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS). Doenga da cadeia pesada y (mu). Doenga da cadeia pesada y (gamma)Doenga da cadeia pesada a (alfa). Mieloma multiplo. Plasmocitoma solitario do osso. Plasmocitoma extradsseo, Linfoma extranodal da zona marginal do tecido linfoide associado 4 mucosa (linfoma MALT). Linfoma da zona marginal ganglionar ou variante pediatrica Linfoma folicular ou variante pedidtrica. Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4. Linfoma cutaneo primario do centro folicular. Linfoma de células do manto. Linfoma difuso de grandes células B, sem outras especificagoes. Linfoma de grandes células B rico em células T, Linfoma difuso de grandes células B primario do sistema nervoso central. Linfoma difuso de grandes células B cutaneo primario, leg type . Linfoma difuso de grandes células B Epstein-Barr positivo do idoso. Linfoma difuso de grandes células B associado a inflamagao cronica. Granulomatose linfomatoide.Linfoma de grandes células B primario do mediastino (timico). Linfoma de grandes células B intravascular. Linfoma de grandes células B ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) positivo. Linfoma plasmablastico. Linfoma de grandes células B secundario a doenga de Castleman multicéntrica associada ao herpesvirus humano. Linfoma primario dos derrames. Linfoma de Burkitt. Linfoma de células B, inclassificvel, com carateristicas intermédias entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Burkitt. Linfoma de células B, inclassificdvel, com carateristicas intermédias entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Hodgkin classico. LINFOMA DE HODGKIN Linfoma de Hodgkin de predominio linfocitico nodular. Linfoma de Hodgkin classico: Linfoma de Hodgkin classico com esclerose nodular. Linfoma de Hodgkin classico com celularidade mista. Linfoma de Hodgkin classico rico em linfécitos, Linfoma de Hodgkin cléssico com deplegao linfocitaria. NEOPLASIAS DE CELULAS T E CELULAS NATURALKILLER MADURAS Leucemia pré-linfocitica de células T. Leucemia linfocitica de células T grandes granulares. Disturbio crénico linfoproliferativo de células natural killer . Leucemia de células natural killer agressiva Doenga linfoproliferativa de células T sistémica, Virus de Epstein-Barr positivo da Infancia. Desordem linfoproliferativa hidroa vaciniforme-simile. Leucemia/Linfoma de Células T do Adulto. Linfoma Extraganglionar de Células T/natural killer do tipo nasal. Linfoma de células T associado a enteropatia. Linfoma de células T hepatoesplénico. Linfoma de células T subcutaneo tipo paniculite. Micose fungoide. Sindrome de Sézary, OUTRAS NEOPLASIAS DE CELULAS LINFOIDES MADURAS Disturbios linfoproliferativos de células T CD30 positivas cutaneos primdrios Linfomas cutaneos primérios de células T gama/delta. Linfomas cutaneos primérios agressivos de células T citotéxicas CD8 positivas.Linfomas cutaneos primarios de células T pequenas/médias CD4 positivas. Linfoma de células T periférico, sem outras especificagées Linfoma de células T angioimunoblastico. Linfoma anaplasico de grandes Células, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase ) positivo. Linfoma anaplasico de grandes Células, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase ) negativo. A classificagao dos linfomas néo Hodgkin (LNH) baseia-se no tipo de célula e no fenétipo da célula B ou T. Atualmente, sao conhecidos mais de 30 tipos de LNH. ST eT eee tC RUC e ai) Linfoma difuso de grandes células B Linfoma de células B alto grau Linfoma folicular (grau 1, grau 2, grau 3) Linfoma de células B de zona marginal Linfoma de células B de zona marginal Linfoma e leucemia linfoblastica de associado 4 mucosa células T precursoras Linfomas de células T periférico Linfoma linfoplasmocitico Linfoma linfocitico/Leucemia linfocitica Linfoma de células V de zona marginal crénica esplénico Linfoma de células do manto Micose fungoide Linfoma mediastinal de grandes células B Linfoma de BurkittLinfoma sistémico primdrio de grandes Existem ainda outros tipos que células anaplasicas correspondem a 6,1% dos casos + © tengao! Para visualizagéo completa da tabela utilize a rolagem horizontal B Quadro: Subtipo de LNH segundo o consenso diagnéstico. Extraido de: NON-HODGKIN'S LYMPHOMA CLASSIFICATION PROJECT, 1997, p. 3910. Agora que ja conhecemos os diferentes subtipos de linfomas, estudaremos mais sobre os grupos principais. LINFOMA DE HODGKIN Linfoma de Hodgkin na regido cervical. O linfoma de Hodgkin ocorre, normalmente, nos linfonodos localizados acima do diafragma, principalmente os cervicais altos e supraclaviculares. Acomete pacientes em qualquer idade, mas a maior incidéncia é em adultos jovens (entre 25 e 30 anos) do sexo masculino. & uma neoplasia que responde bem ao tratamento, com altas taxas de cura, quase 80%. O sintoma inicial é 0 aumento indolor e perceptivel dos linfonodos no pescogo, nas axilas, na virilha, na porgdo superior e interna do peito (mediastino) e no abdémen. O envolvimento delinfonodos em outros locais ocorre com menor frequéncia e nos estagios mais avangados. Outros sintomas incluem febre, suores noturnos (que geralmente obrigam 0 doente a trocar a roupa de cama), perda de peso e coceira na pele. Quando o linfoma de Hodgkin afeta os gAnglios linfaticos do peito, o inchago desses ganglios pode comprimir a traqueia e causar tosse, falta de ar e dor tordcica. Além disso, o bago também pode aumentar, gerando a esplenomegalia Estégio! Estégio I Estégio ll Estigio 3 Estadiamento dos linfomas — estagios | ¢ II: linfomas localizados; estagio Ill e IV: doenga disseminada pelo corpo. Existem dois grupos de linfomas de Hodgkin: FORMA CLASSICA Apresenta células chamadas de Reed-Sternberg. Essas células sao as Unicas verdadeiramente neoplasicas no linfoma de Hodgkin e geralmente sao observadas em ntimero reduzido, em meio a uma mistura de células inflamatérias e estromais no tecido tumoral, nao sendo encontradas no sangue periférico. Elas so derivadas dos linfécitos B e apresentam uma morfologia bem caracteristica: séo muito grandes, com dois ou mais niicleos que parecem dois olhos de coruja, possuem nucléolos proeminentes e apresentam figuras de mitose e apoptose.oe PT LTP EneBe?: ee < Se & Microscopia de um nédulo linfatico obtido por biopsia mostrando duas células de Reed Sternberg (setas). Essas células esto presentes na forma classica da doenga, que é a mais comum (95% dos casos) e subdivide-se em quatro tipos: SUBTIPO ESCLEROSE NODULAR Tipo mais comum (60-80% dos casos), acomete geralmente adultos jovens e adolescentes. Os linfonodos afetados apresentam Areas com fibrose e células de Reed-Stemberg, mas também areas com células normais. SUBTIPO DE CELULARIDADE MISTA Acomete normalmente adultos com uma faixa etdria maior e representa de 25 a 30% dos casos. Os linfonodos afetados apresentam grande quantidade de células de Reed-Stemberg, além de outros tipos celulares. SUBTIPO RICO EM LINFOCITOS E raro, geralmente afeta a parte superior do corpo e costuma ser encontrado em poucos gAnglios linféticos SUBTIPO DE DEPLEGAO LINFOCITARIA E 0 subtipo mais raro, agressivo e geralmente diagnosticado em estagios avancados. Costuma alingir ganglios linfaticos do abdémen, baco, figado e medula. Atinge idosos e portadores do HIV,Microscopia do linfonodo mostrando células “pipoca’ (seta). FORMA NODULAR DE PREDOMINIO LINFOCITARIO Caracteriza-se pela presenga de variagdes das células de Reed-Sternberg que apresentam tamanho grande e aspecto que lembra o formato de pipoca. Ele é responsavel por apenas 5% dos casos e aparece em gainglios linfaticos do pescogo e da axila. LINFOMAS NAO HODGKIN (LNH) Os LNH também sao neoplasias linfoides originadas de populagdes de células B, T ou natural killer . Esse tipo de neoplasia é comum em pacientes pés-transplantados, que utllizam férmacos imunossupressores, ¢ tem uma forte ligago com casos de infec¢do pelo virus Epstein-Barr (EBV). Agentes ambientais, contato com pesticidas e anormalidades genéticas herdadas também estdo relacionadas ao desenvolvimento dessa patologia, © comportamento clinico e a histéria natural da doenga dependem do subtipo do linfoma de acordo com a classificagao. Além da classificagéo da OMS, os LNH também sao classificadosde acordo com a evolugao clinica, em INDOLENTES Normalmente acometem individuos idosos, apresenta uma evolugao lenta e sao de dificil tratamento. Exemplos: linfoma folicular, leucemia linfocitica crénica de células Bilinfoma linfocitico de células pequenas, linfoma da zona marginal e o linfoma linfoplasmocitico. AGRESSIVOS E MUITO AGRESSIVOS Apresentam evolugdo rapida, mas com maior chance de cura. O tipo mais comum de linfoma agressivo é 0 linfoma difuso de grandes células B. LINFOMA FOLICULAR E 0 subtipo com caracteristicas mais indolentes das células B no centro germinativo e é 0 segundo mais comum. @ COMENTARIO A prevaléncia dos LNHs varia conforme a regio geografica, porém, no Brasil, as informagées sobre a epidemiologia e o comportamento desses linfomas nao sao muito estudadas. Diferentemente do linfoma de Hodgkin, 0 néo Hodgkin nao tem um tipo celular caracteristico, apresentando expressiva heterogeneidade morfoldgica, imunofenotipica e genética. Outra diferenga é que hd uma menor quantidade de células inflamatérias e estromais no tecido tumoral, e a maioria das células é clonal, derivada de um precursor linfoide comum que sofreu transformagao neoplasica. Vamos conhecer os trés subtipos mais comuns de LNH:LINFOMA DE BURKITT linfoma de Burkitt é um LNH de células B altamente agressivo, com crescimento rapido, e corresponde a 35% dos linfomas em criangas. Normalmente, encontra-se uma massa na regido ileocecal, mas outras regides do corpo podem ser acometidas, como ovarios, rins e mamas. Ele pode ser classificado de forma endémica, em: LINFOMA DE BURKITT AFRICANO Associado a imunodeficiéncia resultante da infecgao por EBV e malaria. As criancas séo mais acometidas e aparecem com uma massa celular na mandibula. LINFOMA DE BURKITT ESPORADICO (NAO AFRICANOS) Nao esta associado a infecgao por EBV e acontece em qualquer lugar do mundo. Esse linfoma também tem sido associado as infecgdes pelo HIV. Morfologicamente, as células apresentam tamanho médio, nticleos redondos com nucléolos pequenos e citoplasma basofilico, podendo apresentar vactiolos no citoplasma. wali ® Linfomas de Burkitt. Células basofilicas com vactiolos citoplasmaticos e nticleos com cromatina frouxa (ou padrao variavel). O linfoma de Burkitt se apresenta de trés formas diferentes:LINFOMA DE BURKITT CLASSICO Apresenta a morfologia descrita anteriormente. LINFOMA DE BURKITT ATIPICO Apresenta achados morfolégicos semelhantes aos da forma classica, entretanto, essa variante ‘exibe maior variagdo no tamanho e na forma nuclear, apresentando nucléolo proeminente e em menor numero. LINFOMA DE BURKITT COM DIFERENCIAGAO PLASMOCITOIDE Também exibe pleomorfismo nuclear e apresenta citoplasma amplo e basofilico, com nucleo excéntrico. Essa variante morfolégica é a mais frequentemente associada a imunodeficiéncia. Do ponto de vista molecular, a doenga é caracterizada classicamente por translocagées dos cromossomos t(8;14), resultando na expressdo da proteina c-myc, um fator de transcrigo que estimula a proliferagao celular. TRANSLOCAGOES E um tipo de alteragaéo cromossémica estrutural, na qual ocorre a incorporagdo de uma por¢ao cromossémica de um cromossomo a outro nao homélogo.- oH mye Ss CCromossomo Cromossomo Transtocagéo do tinfoma 3 u de Burkite (14) 4 Translocagao classica do linfoma de Burkitt. As células do Burkitt expressam IgM de membrana e antigenos na superficie celular comuns dos linfécitos B (CD19, CD20, CD22), além de CD10 e BCL-6, com negatividade para CD3, BCL-2, CDS, CD23 e TdT. O indice de proliferagao celular, avaliado pela detecgao do antigeno Ki-67, 6 alto e préximo de 100%. Os estudos tém demonstrado expresso varidvel de CD10, BCL-6 e, ainda, expressao aberrante (ndo esperada) de BCL-2 (uma proteina com fungao antiapoptética). 1 ATENCAO Os exames de imagem desempenham papel fundamental na condugdo do tratamento a partir do diagnéstico, do estadiamento e da avaliagao da resposta ao tratamento para verificar complicagées relacionadas terapia LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CELULAS B (LDGCB) E 0 tipo de LNH mais comum no mundo. E muito agressivo, porém responde bem & quimioterapia, apresentando étima remissdo. Acomete todas as faixas etarias, entretanto, & mais frequente em pacientes com menos de 60 anos.Quanto 4 morfologia, as células bldsticas sao células grandes, com citoplasma basofilico, nucleo com a cromatina frouxa e nucléolo proeminente. No sangue periférico, observamos linfocitose e células linfoides grandes com a cromatina difusa. Amaioria dos casos de LDGCB tem um rearranjo dos genes da cadeia pesada e da cadeia leve da imunoglobulina e apresenta mutacdes somaticas na regido variavel. Além disso, em 20 a 30% dos casos, ocorre a translocagao entre os cromossomos 14 e 18 —t(14;18), 0 que sinaliza um prognéstico ruim, No entanto, estudos também mostram as translocagées entre os. cromossomos 11 ¢ 18. E interessante notar que tanto a t(11;18) quanto a t(14;18) sao caracteristicas do linfoma folicular, sendo, portanto, consideradas eventos iniciais da linfomagénese. lili ® LDGCB - células linfoides grandes com a cromatina difusa no sangue periférico. LINFOMAGENESE Nome dado para indicar o momento de surgimento da célula tumoral. © LDGB expressa os antigenos de superficie comuns da linhagem de linfécitos B (CD19, CD20 © CD79b), IgM e IgG com restrigao da cadeia leve da imunoglobulina e o marcador universal de linfécitos CD45, mas é negativo para CD5, CD10 e CD23. ®DIAGNOSTICO DO LINFOMA NAO-HODGKIN Neste video, abordaremos um pouco sobre 0 diagnéstico dos linfomas Nao-Hodgkin B Linfonodos com formagao de foliculos. LINFOMA FOLICULAR linfoma folicular é um LNH indolente que atinge as células B presentes no centro folicular. No Brasil, é o linfoma mais frequente; no mundo, & segundo mais comum (22% dos novos casos). Acomete adultos com idade superior a 50 e 60 anos de idade, fazendo com que os pacientes apresentem linfonodopatias indolores, quase sempre generalizadas. Como essa alteragdo do tamanho do linfonodo nao causa dor, no momento do diagnéstico, a doenga encontra-se bem avangada, nos estagios III e IV. Ele responde bem ao tratamento,mas néo é facil de ser curado, apresenta baixa taxa de sobrevida e muitas remissdes da doenga em curto periodo, Nesse linfoma, as células tumorais tm aparéncia de centroblastos e centrécitos que se proliferam em foliculos caracteristicos, no meio de uma rede de células normais, geralmente células T e células dendriticas folicutares. No sangue periférico, 6 comum o aparecimento de células linfoides com o nticleo clivado. Os linfécitos tumorais expressam antigenos de superficie comuns na linhagem B (CD19, CD20 CD7$a), além de IgM ou IgD. E observada também a expressao de CD10 e bcl-2 na maioria dos pacientes. Em 90% dos casos, os achados genéticos incluem a (14:18), que resulta na expresso da oncoproteina bel-2. : — wy a 0 a ar( B Célula linfoide clivada. CENTROBLASTOS Células com nucleos maiores, cromatina frouxa e nucléolos evidentes. CENTROCITOSCélulas com nticleos escuros e levemente irregular. VERIFICANDO O APRENDIZADO MODULO 3 © Descrever os aspectos clinicos e laboratoriais das principais alteragées plaquetarias INTRODUGAO AS ALTERAGOES PLAQUETARIAS Quando estudamos a hematopoese normal, aprendemos que as plaquetas sao fragmentos celulares derivados de grandes células multinucleadas situadas na medula éssea: os megacariécitos. A sobrevida desses fragmentos no sangue periférico varia em torno de oito dias e estima-se que sejam produzidas, em média, 3.500 novas plaquetas. Como vocé ja sabe, as plaquetas sao pegas fundamentais no processo de hemostasia primaria, a qual engloba desde a adeso das plaquetas no endotélio lesado e a agregagao até a completa reparagdo tecidual. Abordaremos, contudo, exemplos do mau funcionamento do circuito natural, ou seja, quando ha a quebra da hemostasia primaria e o surgimento de uma patologia de natureza genética, autoimune ou sem uma eticlogia bem estabelecida A imagem ao lado apesenta um exemplo de esfregago de sangue periférico visto sob microscopia ética, no qual podem ser observadas plaquetas grandes associadas a células brancas normais e hemacias800, 265 % o) ® » 6,0 > aw. 20° 5 1 Esfregago de sangue periférico com excesso de plaquetas grandes (seta) As alteragdes plaquetarias (puirpuras) podem ser quantitativas (ptirpuras plaquetopénicas ou trombocitopénica) ou funcionais (puirpuras plaquetarias nao plaquetopénicas congénitas e adquiridas), ou até mesmo, com dupla caracteristica. Além disso, as alteragdes plaquetérias podem ser congénitas ou adquiridas (por exemplo, leucemias, queimaduras graves e sindrome mielodisplasicas). PURPURAS PLAQUETOPENICAS Apresentam plaquetopenias devido a diminuigdo de produgao pela medula éssea, ao aumento de destruipao e a outras causas, como sequestro esplénico. Essas alteragdes so as mais encontradas na pratica clinica e podem ser de origem congénita ou adquiridas. S40 classificadas de acordo com a alteragdo que ocorre nas plaquetas:Falta de produgao das plaquetas, como na anemia de Fanconi (congénita) e nas infecgdes (adquiridas). Produgao ineficaz como ocorre nas sindromes mielodisplasicas (adquirida) e nas plaquetopenias hereditarias (congénito). Aumento da sua destruigéo por mecanismos imune, como na Purpura Trombocitopénica Idiopatica (PT!) e aloimunes apés a transfusdoAumento da sua destruigéo por mecanismos nao imunes, como na vasculite, nas neoplasias e nas infecgdes. PURPURAS FUNCIONAIS Como 0 nome ja sugere, estéo mais relacionadas ao comprometimento do desempenho da fungao plaquetaria ou de outro fator que atue em parceria com os fragmentos plaquetarios durante o proceso de coagulagao. Elas estao presentes em niimeros normais, mas nao desempenham a fungao normal de agregagao e adesao plaquetaria. Sao classificadas de acordo com sua alteragao: ALTERAGOES NA MEMBRANA Doenga de Bernard-Soulier (plaquetas maiores do que 0 normal); trombastenia de Glanzmann (deficiéncia das glicoproteinas Ilb/llla). ALTERAGAO NAS ORGANELAS DE DEPOSITO Sindrome de Chediak-Higashi; sindrome da plaqueta cinza (deficiéncia de granulos alfa). ALTERAGAO NA SINTESE DE TROMBOXANO Deficiéncia da cicloxigenase. OUTRAS ALTERAGOES Deficiéncia de hexoquinase. Estudaremos de forma mais detalhada as alteragées mais importantes, mas antes revisaremos alguns conceitos.HEMOSTASIA A hemostasia corresponde a uma sequéncia de eventos biolégicos que acontecem apés a lesdo do endotélio vascular com objetivo de evitar a hemorragia, sem que haja a formagaio de coagulos € 0 extravasamento sanguineo, Exposigaee colageno ‘Adesto de plaquetas Ativagdo plaquetaria ae | sanguinea ata a Diminuigéo. Tampao a \ Fbrina [ene] @ Esquema dos processos envolvidos na hemostasia. De modo didatico, podemos dividir a hemostasia em trés etapas: HEMOSTASIA PRIMARIA Ocorre vasoconstrigao local, adesdo e agregagao plaquetaria e formagao de um tampao plaquetario inicial ¥ HEMOSTASIA SECUNDARIA OU COAGULAGAOReagGes em cascata que resultam na formagao do coagulo estavel. ¥ FIBRINOLISE Dissolugao do coagulo estavel, pela agao de enzimas, e restauragao do fluxo sanguineo. Essas etapas ocorrem de forma rapida e coordenada e envolvem principalmente plaquetas e proteinas responsaveis pela coagulagao e pela fibrindlise. «i ATENGAO Esse processo depende da flexibilidade dos vasos sanguineos, da consfituigao e elasticidade dos tecidos, da atividade funcional das plaquetas, de um sistema adequado de coagulagao e da estabilidade do coagulo que se formara. PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA (PTI) As piirpuras trombocitopénicas, também conhecidas como purpura trombocitopénica imunolégica, autoimune ou isoimune, ocasiona sangramentos espontaneos e hematomas, como consequéncia direta da baixa concentragao de plaquetas. A diminuigo do numero de plaquetas esta relacionada a produgdo de anticorpos contra antigenos plaquetarios préprios que se ligam, reconhecendo e causando a sua destruigao precoce pelo bago. APTI pode ser classificada quanto a faixa etaria acometida (infantil ou adulta) e quanto ao tempo de evolugao (aguda ou crénica).© SAIBA MAIS A fase aguda da PTI é mais comum em criangas, que muitas vezes apresentam uma remissao espontanea, ou seja, a reversdo do quadro pelo préprio organismo, recuperando o numero de plaquetas. Quando essa reverséo no ocorre, pode evoluir para a fase ordnica da doenga. Mas o que causa a PTI? Ainda nao se sabe, por isso que originalmente ela é chamada de idiopatica. No entanto, pode ter origem priméria (quando aparece de forma isolada) ou secundaria, induzida por uma doenga de base, como drogas/medicamentos, ou ser consequéncia de uma manifestagao viral ou infecciosa. Os virus mais comuns sdo 0 HIV e o HCV (virus da hepatite C). Além disso, a PTI também pode aparecer apés uma desordem linfoproliferativa ou lupus eritematoso sistémico. MANIFESTAGOES CLINICAS DA PTI A principal manifestagdo dessa doenca sao petéquias e equimoses, no entanto, os sintomas so diferentes de acordo com a fase, aguda ou crénica, A fase aguda geralmente é assintomatica, nao precisando de tratamento, contudo, 0 diagnéstico clinico e laboratorial deve ser feito de modo a eliminar a possibilidade de doengas graves como leucemias, linfomas e outras alteragées medulares1 Equimoses na pele. ® Esfregago sanguineo de um paciente com PTI mostrando plaquetas macrociticas (setas). DIAGNOSTICO LABORATORIAL DA PTIO diagnéstico de PTI é realizado com base na histéria clinica e no exame fisico, bem como a partir do hemograma completo. © hemograma apresenta plaquetopenia, presenga de plaquetas macrociticas no esfregago de sangue periférico e discretas alteragées das linhagens granulocitica e eritroide. Pode haver leucocitose com desvio a esquerda na populagao neutrofilica e reticulocitose (aumento da produgéo neutrofilica e aumento dos reticulécitos). Nao ha células blasticas circulantes, sendo assim, 6 descartada a possibilidade de uma leucemia aguda. Além disso, o diagnéstico de PT! exclui também outras doengas mais graves como leucemias crénicas, linfomas e sindromes mielodisplasicas. © mielograma (ou a biépsia de medula) é necessario apenas para criangas com achados clinicos e laboratoriais atipicos ou para aquelas que nao respondem ao tratamento. © SAIBA MAIS Embora o mielograma seja 0 unico exame capaz de afastar de maneira definitiva outras patologias préprias da medula éssea, nem sempre é indicado, pois é um exame invasivo, principalmente para 0 piblico com maior incidéncia de casos, 0 puiblico infantil TRATAMENTO DA PTI tratamento depende da gravidade do perfil da doenga apresentada pelo paciente e deve permitir 0 controle dos sintomas da doenga, mas nao necessariamente o regresso do numero de plaquetas ao normal. As drogas utilizadas para tratamento, como os corticoides, so potenciaimente téxicas, j4 que muitas delas sdo imunossupressoras, aumentando o risco de infecgdes e de doengas malignas. Aesplenectomia é uma alternativa vidvel para tratamento de pacientes que tém PT! aguda refrataria e PTI crénica com necessidade de uso crénico de corticosteroides. Os riscos da esplenectomia incluem aqueles do procedimento cirtrgico propriamente dito e o maior risco de infeogdes subsequentes.PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA (PTT) ‘Também conhecida como sindrome de Moschowitz, a PTT é uma doenga rara que se instala de forma rdpida e afeta tanto homens quanto mulheres, mas principalmente mulheres entre 30 40 anos, podendo ser adquirida ou hereditaria. Trata-se de uma doenga hematolégica classica, na qual ocorre a formagao de microtrombos que frequentemente levam a uma oclusdo de arteriolas e capilares da microcirculagao, resultando em isquemia nos tecidos. Diferente do que acabamos de ver na PTI, a PTT apresenta uma origem: a formagao dos microtrombos, causados por multimeros de fator von Willebrand e bai a contagem de plaquetas. MULTIMEROS DE FATOR VON WILLEBRAND Glicoproteina produzida e armazenada pelas células endoteliais e pelos megacariécitos. Tem como fungao promover a adesao (fixagdio) das plaquetas ao endotélio lesado. Multimeros de fator von Willebrand (gmFvW) sao armazenados nas células endoteliais (nos corpos de Weibel-Palade) e nas plaquetas COMO ISSO ACONTECE? Os multimeros do fator von Willebrand nao sao encontrados no plasma de individuos normais. Sua liberagdo é limitada aos locais de leso endotelial em resposta a alguns estimulos, por exemplo, as citocinas interleucina-8 (IL-8), ao fator de necrose tumoral (TNF-a) e histamina. Em condigées fisiolégicas, os grandes multimeros do fvW sao liberados da célula endotelial, so clivados e removidos da circulacao pela enzima ADAMTS13 (Desintegrin and Metalloprotease with eight Thrombo Spondin-1-like_), que cliva o fator em unidades menores no funcionais. Pacientes com ADAMTS13 ausente ou alterada apresentam a formagao de agregados plaquetarios intravasculares, resultando em trombos vasculares.Fluxo sanguineo >> GPIb ADAMTS13 Hemostasia normal Ausén ADAMTS13 Parede vascular @ Esquema representando a fisiopatologia da PTT. APTT € subdividida em imunomediada (presenga de anticorpos antiADAMST13) e secundéria, com grande liberagdo de gmFvW, dificultando a degradagao destes devido a saturagdo da enzima ADAMTS13, que apresenta baixa concentracao. MANIFESTAGAO CLINICA DA PTT Aapresentagdo clinica da PTT geralmente é muito varidvel, pois esta relacionada a localizagao de trombos que se formam dentro dos vasos. Esses trombos podem causar diferentes sintomas, dependendo da sua localizagao. Existe um perigo que é a presenga da isquemia microvascular no sistema nervoso, a qual pode gerar cefaleias, paresia, afasia, deterioragdo cognitiva ¢ acidentes isquémicos transitérios DIAGNOSTICO LABORATORIAL DA PTT Do ponto de vista clinico, o diagnéstico constitui uma combinacao de fatores, como trombocitopenia acentuada, que pode levar a hemorragia espontanea e esquimoses, anemiahemolitica, febre, disfungao neurolégica (de uma simples dor de cabega até o coma) e disfungao renal (também amplamente variével). Nos exames laboratoriais, observa-se 0 aumento dos niveis da lactato desidrogenase (LDH) como marcador de isquemia tecidual e hemdlise. O EAS pode apresentar proteintiria hematiiria, o que nesse caso ¢ indicativo de insuficiéncia renal. O hemograma apresenta baixa de plaquetas e anemia, No sangue periférico, sdo observados esferécitos, esquistécitos (etitrécitos danificados), policromasia e, algumas vezes, eritroblastos. Além disso, sao encontrados niveis baixos de haptoglobina, uma glicoproteina que é produzida pelo figado e que se liga irreversivelmente & hemoglobina. Como na PTT ha grandes quantidades de hemoglobina livre devido a anemia hemolitica instalada, os niveis de haptoglobina se esgotam. Assim, a diminuigao da haptoglobina é um marcador significative de hemdlise. ® Esfregaco sanguineo de paciente com PTT, note a auséncia de plaquetas e a presenca de esferécitos, policromasia e esquistécitos. O teste direto de Coombs ¢ negativo, os testes de coagulagao, como tempo de protrombina (TP) ¢ tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e fibrinogénio, apresentam-se normais, Ha também maneiras de se investigar as alterages da proteina ADAMTS13, entretanto, os métodos laboratoriais de investigacao geralmente nao esto disponiveis, principalmente em emergéncias. Em situagdes de emergéncia, os sinais clinicos e os outros exames laboratoriais so suficientes para iniciar o tratamento do paciente com a plasmaférese.TEMPO DE PROTROMBINA Avalia as vias extrinseca e comum da coagulagao. E sensivel as deficiéncias dos fatores V, VII e X e menos sensivel a deficiéncia de fator Il e as formas leves de deficiéncia de fibrinogénio. TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADA E usado como teste de triagem para detectar deficiéncias de fatores e presenga de anticoagulante ldipico, além de monitorar niveis de heparina nao fracionada no plasma PLASMAFERESE © sangue do paciente é retirado e colocado em um aparelho de aférese que separa as células sanguineas da parte liquida do sangue (plasma). O plasma, que contém os anticorpos causadores da doenga, é descartado ¢ a reposigao do plasma retirado ¢ feita por meio de uma transfusdo, TRATAMENTO DA PTT Como tratamento, ¢ indicada a plasmaférese seguida da transfusao de plasma. Além disso, sao administrados corticoides e medicamentos como o rituximabe. Esse simples procedimento tem potencial de diminuir a mortalidade pela doenga, uma vez que cortige provisoriamente a deficiéncia da enzima ADATMS13 e remove autoanticorpos patogénicos.@_Exemplo de procedimento de plasmatérese. TROMBASTENIA DE GLANZMANN Em 1918, um novo tipo de piirpura foi descrito pela primeira vez, a trombastenia de Glanzmann, que é em uma doenga autoss6mica recessiva hereditaria rara, Pacientes com essa doenga apresentam contagem plaquetéria normal, mas com auséncia ou diminuigao da retragdo do codgulo e um tempo de sangramento muito prolongado. Essa patologia estd relacionada a defeitos quantitativos ou qualitativos do receptor de fibrinogénio presente na membrana celular das plaquetas, uma glicoproteina Gilb/llla (integrina allbB3), Nas plaquetas normais, esse receptor, apés a ativagao plaquetaria, apresenta uma mudanga conformacional e se liga a proteinas como fibrinogénio, fator von Willebrand, fibronectina e vitronectina, possibilitando a agregacdo entre as plaquetas.® oN | Fibtinogénto Plaqueta GP lb/llla 1 Esquema mostrando a interacdo entre o receptor Gllbillla e o fibrinogénio permitindo a agregagao plaquetaria. Assim, as alteragées nesses receptores impedem a agregagao plaquetaria A doenga pode ser classificada em dois tipos: Representa doenga grave, com menos de 5% de glicoproteina normal presente TIPO Il E um fenétipo moderado com niveis de glicoproteina de 10% a 20%. MANIFESTAGAO CLINICA DA TROMBASTENIA DE GLANZMANN Os pacientes com essa patologia geralmente apresentam sangramento de mucosas, puirpuras, sangramento gengival e nasal, e menorragia. Em casos mais graves, hemorragia gastrointestinal, hematuria e hemorragia intracraniana também podem acontecer.DIAGNOSTICO DA TROMBASTENIA DE GLANZMANN diagnéstico é confirmado quando sao encontradas plaquetas que nao conseguem se agregar apés exposicao a adrenalina, ao colageno ou mesmo aos altos niveis de ADP, entretanto, se agregam transitoriamente aps exposigdo a ristocetina. TRATAMENTO DA TROMBASTENIA DE GLANZMANN Para os casos mais graves, a transfusao de concentrado de plaquetas é necesséria para controlar o sangramento. Além disso, é importante promover a orientagao educacional a fim de que o paciente compreenda a importancia de evitar sangramentos e traumas. SINDROME DE BERNARD SOULIER Assim como a trombastenia de Glazmann, a sindrome de Bemard Soulier é uma rara desordem hemorragica autossémica recessiva de disfungao plaquetaria com macrotrombocitopenia (circulagao de plaquetas gigantes) e sangramento. Essa patologia é marcada por defeito quantitativo e/ou qualitativo no complexo GPIb/IX/V da membrana plaquetaria. QUAL E A FUNGAO DO COMPLEXO GPIB/IX/V DA MEMBRANA PLAQUETARIA? Esse grupamento proteico possibilita a adesao da plaqueta a parede de um vaso sanguineo no local de uma injuria, prendendo o fator de von Willebrand, e facilita a agao da trombina em baixas concentragées,Deficiéncia: Trombastenia Deficiéncia: Sindrome de Glanzmann de Bernard Soulier | I Complexe Gib/ia yy —— ab N Endotélio ~~ Fatorde van Willebrand Fibroblasto Subendotélio t Deficiéncia: Doenca de van Willebrand © Esquema mostrando a agregagao plaquetaria MANIFESTAGAO CLINICA DA SINDROME DE BERNARD SOULIER Os principais sintomas so perda de sangue, manchas roxas, sangramento uterino intenso, hemorragia gengival e sangramento gastrointestinal. Os episddios de sangramento mais graves esto associados a cirurgia, extragdo dentaria, menstruacdo, parto ou acidentes. Hemorragias fatais so raras. Alguns individuos heterozigotos apresentam sangramento moderado, macrotrombocitopenia leve e quantidade reduzida do complexo GPIb/IX/V. DIAGNOSTICO DA SINDROME DE BERNARD SOULIER Asindrome de Bernard-Soulier, assim como outras coagulopatias, é de dificil distingdo apenas por suas manifestagdes clinicas, sendo necessério, além de recursos analiticos, 0conhecimento sobre as caracteristicas patolégicas dessa desordem rara. diagnéstico caracteriza-se por tempo de sangramento prolongado e plaquetas morfologicamente aumentadas e quantitativamente diminuidas. Além disso, o diagnéstico é confirmado quando sao encontradas plaquetas que nao se agregam a ristocetina, mas se agregam normalmente ao ADP, ao colageno e a adrenalina ® O USO DA IMUNOFENOTIPAGEM NAS TROMBOPATIAS Assista a este video onde a especialista apresenta evidéncias de alteragées imunofenotipicas da trombastenia de Glazmann e da sindrome de Bernard Soulier por citometria de fluxo. TRATAMENTO DA SINDROME DE BERNARD SOULIER tratamento ¢ feito a partir da orientagao educacional, que visa informar ao paciente a origem de seus sangramentos, a importancia de evitar traumas e de ter cuidado ao higienizar os dentes e, por fim, aconselhar 0 nao uso de medicagdes antiplaquetérias, tais como aspirina. Além disso, podem ser indicados procedimentos cirtirgicos como a esplenectomia, que tem sido benéfica em caso de trombocitopenia moderada e severa. Os demais tratamentos requerem transfusdes de concentrado de hemacias e/ou plaquetas e uso de drogas antifibrinoliticas.VERIFICANDO O APRENDIZADO CONCLUSAO CONSIDERAGOES FINAIS Ao longo deste contetido, vimos algumas alteragées que acontecem nas oélulas da série branea, que sao nossas células de defesa. Estudamos as principais leucemias agudas, um transtorno neoplasico que resulta na proliferagao das células imaturas da linhagem mieloide (LMA) ou linfoide (LLA) na infiltragao das células neoplasias na medula éssea, impedindo o crescimento das células de outras linhagens. Além disso, estudamos os linfomas, uma neoplasia causada agora nao mais pelas células imaturas, e sim pelos linfécitos que esto presentes no tecido linfatico. Aprendemos também um pouco mais a fundo sobre as alteragdes ocasionadas nas plaquetas, que tém um papel fundamental no processo de coagulagao sanguinea. Vimos que essas alteragées podem ter origem genética ou adquirida e estdo relacionadas as alteragées na fungao das plaquetas, a destruigao precoce ou a diminuigao das células circulantes, como acontece devido a uma neoplasia. Todas essas alteragdes aumentam o risco de sangramentos. Quanto a esses grupos de transtornos, estudamos a epidemiologia, a morfologia, a classificagdo, as manifestagées clinicas e os diferentes tipos de diagnéstico laboratorial. Espera-se que essa jornada tenha sido produtiva. Lembre-se que seu papel no laboratorio essencial para a geragéo de laudos rapidos e assertivos. Quanto mais cedo essas patologias forem descobertas, mais rapidamente o paciente iniciara o tratamento, o que ocasiona um melhor prognéstico. PODCAST&© PODCAST Antes de finalizarmos, vamos ouvir uma entrevista com o professor Rony Schaffel sobre o linfoma de Hodgkin. REFERENCIAS AMARAL, A. B. R.; SOUZA, M. |. de; PAULA JUNIOR, M. R. de. Terapias adicionais a plasmaférese como tratamento da purpura trombocitopénica trombética. Vitalle - Revista de Ciéncias da Satide, Rio Grande, v. 32, n. 3, p. 247-256, 2020. ARBER, D.A. ef al . The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, Nova York, v. 127, n. 20, p. 2391-405, 2016. ATALLA, A.; HALLACK, N.; ABRAHAO, E. Purpura trombocitopénica imune na crianga: qual a nossa realidade? Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Sao Paulo, v. 31, n. 1, p. 3-4, 2009. BRUTUS, J. N.; CARMO, E. J.; SOARES, G. M. Diagnésticos da leucemia linfoide aguda: uma revisao de literatura. Boletim Informativo Unimotrisatide em Sociogerontologia, [s. |], v. 14, n, 8, 2019, Consultado na internet em: 8 maio 2021. GOMES, M. E. W et al . Antagonistas do receptor plaquetario GPllbillla. Revista da Associagao Médica Brasileira, Sao Paulo, v. 46, n. 3, p. 255-64, 2000. HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia [recurso eletrénico]. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. INSTITUTO NACIONAL DO CANCER JOSE ALENCAR GOMES DA SILVA. INCA. Estimativa 2020: incidéncia de cancer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2019. Consultado na internet em: 10 maio 2021. MALUF JUNIOR, P. T. Purpura trombocitopénica imune: diagndstico e tratamento. Pediatria, S4o Paulo, v. 3, n. 29, p. 222-231, 2007.MELO, M.; SILVEIRA, C. M. Laboratério de Hematologia: teorias, técnicas e atlas. 1. ed. Rio de Janeiro: Rubio, 2014. MROZEK K.; HARPER D. P.; APLAN P. D. Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. Hematology/Oncology Clinics of North America, Filadétfia, v. 23, n.5, p. 991-1010, out. 2009, MURAHOVSCHI, A. C. S. F. ef al . Protocolo Clinico e Diretrizes Terapéuticas: Purpura Trombocitopénica Idiopatica. 2013. NON-HODGKIN'S LYMPHOMA CLASSIFICATION PROJECT. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. Blood, Nova York, v. 89, n. 11, p. 3909-18, jun. 1997. SILVA, G. C. et al . Diagnéstico laboratorial das leucemias mieloides agudas. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, Rio de Janeiro, v. 42, n. 2, p. 77-84, 2006. SILVA, P. H. ef al . Hematologia laboratorial: teoria e procedimentos. [recurso eletrénico]. Porto Alegre: Artmed, 2016. SCHOCH, C.; HAFERLACH, T. Cytogenetics in acute myeloid leukemia, Current Oncology Reports, Filadélfia, v. 4, n. 5, p. 390-7, 2002 SWERDLOW, S. H. et a! . (ed.). World Health Organization classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: |ARC, 2008. SWERDLOW, S. H. ef al . The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, Nova York, v. 127, n. 20, p. 2375-90, maio 2016. SZCZEPANSKI, T.; VAN DER VELDEN, V. H.; VAN DONGEN, J. J. Classification systems for acute and chronic leukemias. Best Practice & Research: Clinical Haematology, [s. |], v. 16, n. 4, p. 561-82, dez. 2003. TONACO, L. C. ef al . Purpura trombocitopénica trombética: o papel do fator von Willebrand e da ADAMTS13. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Sdo Paulo, v. 32, n. 2, p. 155-61, 2010. EXPLORE+Para conhecer mais, visite o Atlas de Hematologia da Universidade Federal de Goias. Para conhecer mais sobre a classificagao das leucemias agudas pela OMS, nao deixe de ler o artigo Leucemias Agudas e a Classificagao da OMS: da Clinica e Morfologia aos Oncogenes , de Raimundo Antonio Gomes Oliveira (2018), disponivel no site Academia de Medicina Guanabara Koogan. Para conhecer mais sobre a LMA, leia os seguintes artigos: Leucemia Mieloide Aguda: Atualidade Brasileira de Diagnéstico e Tratamento_, de Ricardo Helman e colaboradores (2011), disponivel no portal SciELO. Leucemia Mieloide Aguda e Crénica: Diagnéstico e Possiveis Tratamentos , de Mirella Meireles Ferreira dos Santos e colaboradores (2019), disponivel na edigdo n.° 11 da Revista Satide (Unisepe). Leucemia Mieloide Aguda_, de Drielly Fernandes da Silva (2012). Leia mais sobre LLA nos artigos publicados na Revista Ciéncia News: Investigagao Laboratorial de LLA , de Ana Paula Fadel (s/d) Leucemia Linfoide Aguda: uma Revisao de Literatura , de Martinho de Palma e Mello Junior (s/d). Para saber mais sobre os linfomas, leia os artigos: Tipos de Diagnéstico em Linfomas de Hodgkin e nao Hodgkin , de Anaclaire Miari (Revista Ciéncia News, s/d), disponivel no site da Academia de Ciéncias ¢ Tecnologia. Linfoma de Hodgkin — Conceitos Actuais , de Mariana Machado e colaboradores (Revista Medicina Interna, v. 11, n. 4, 2004), disponivel no site da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna (SPMI).Linfoma de nao Hodgkin , de Jaqueline Marques Andreotti (Revista Ciéncias News, 2018), disponivel no site da Academia de Ciéncias e Tecnologia. Para saber mais sobre as alteracées plaquetérias, leia os artigos: Purpura Trombocitopénica Trombética: o Papel do Fator von Willebrand e da ADAMTS13 , de Leandro C. Tonaco e colaboradores (2010), disponivel no portal SciELO. Pdrpura Trombocitopénica: Autoimune e Trombética , de Thais Nogueira de Lima e colaboradores (s/d), disponivel no portal da Unisepe. Trombocitopenias e Trombocitopatias , de Joo Carlos de Campos Guerra e Dirceu Hamilton Cordeiro Campélo (s/d), disponivel no site Albert Einstein — Sociedade Beneficente Israelita Brasileira CONTEUDISTA Ana Sheila Cypriano Pinto Campos @ CURRICULO LATTES