Journal reading

Maternal Antipsychotic Use During Pregnancy and

Congenital Malformations

Oleh :
Bambang Triatmojo
21360245

Pembimbing :
Dr. Fonda Octarianingsih Shariff, Sp.OG,
M.Kes

KEPANITRAAN KLINIK ILMU OBSTETRI DAN GENIKOLOGI

RUMAH SAKIT BINTANG AMIN FAKULTAS KEDOKTERAN
UMUMUNIVERSITAS MALAHAYATI TAHUN 2023
Original Research
Maternal antipsychotic use during pregnancy and
congenital malformations
Xiaoqin Liu, PhD; Line Kolding, PhD; Natalie Momen, PhD; Christiane Gasse, PhD;
Lars Henning Pedersen, PhD

BACKGROUND: Existing data may underestimate the potential terato-
genic effects of prenatal antipsychotic exposure because of lacking data
on miscarriages and induced abortions.
OBJECTIVE: This study aimed to present a comprehensive analysis
based on information on pregnancies ending in termination, miscarriage,
stillbirth, and live birth.
STUDY DESIGN: We conducted a population-based cohort study in
Denmark of clinically recognized singleton pregnancies with the first-
trimester scan performed from 2008 to 2017. We compared the risk
of major malformations between pregnancies exposed to antipsychotics
in the first trimester and unexposed pregnancies. In secondary analy-
ses, the comparison was made with pregnancies of women who used
antipsychotics before but not during pregnancy (discontinuers). We
used weighted log-binomial regression to estimate adjusted prevalence
ratios and propensity score fine stratifications for confounding control.
We performed 4 sensitivity analyses, including a sibling-controlled
analysis.
RESULTS: Of the 503,158 pregnancies, 1252 (0.2%) were of women
who filled an antipsychotic prescription in the first trimester. Major malfor-
mations were present in 7.3% of antipsychotic-exposed pregnancies, 5.1%
of unexposed pregnancies, and 6.0% of discontinuers’ pregnancies. The
adjusted prevalence ratio was 1.23 (95% confidence interval, 1.01−1.50)
among exposed pregnancies compared with unexposed pregnancies. The
prevalence ratio was attenuated to 1.14 (95% confidence interval, 0.88
−1.48) compared with discontinuers and 1.08 (95% confidence interval,
0.47−2.49) in the sibling analysis. Similar findings were observed with car-
diac malformations. Results were consistent for classes and individual anti-
psychotics, and remained robust across the 4 sensitivity analyses.
CONCLUSION: Our findings suggest limited or no overall teratogenic
effect of first-trimester antipsychotic exposure. For individual antipsy-
chotics, with estimations based on very few cases, further studies with
sufficient sample sizes are warranted.
Key words: antipsychotics, cohort study, malformations, pregnancy, registers

Introduction disorders can also have detrimental data from 5 Nordic countries and the

A ntipsychotics are commonly pre-

scribed to women of childbearing
age to treat schizophrenia and bipolar
disorder and, less frequently, depression
and anxiety disorders.1 The number of
women who receive antipsychotic pre-
scriptions during pregnancy has
increased in most countries, including
the United States, with the prevalence
varying from 0.3% to 4.6%.2−4 How-
ever, evidence on the safety of antipsy-
chotic treatment during pregnancy
remains limited. Antipsychotics cross
the placenta and accumulate in the fetal
tissue,5,6 and thus could interfere with
fetal development. Conversely,
untreated or undertreated mental
Cite this article as: Liu X, Kolding L, Momen N, et al.
Maternal antipsychotic use during pregnancy and con-
genital malformations. Am J Obstet Gynecol MFM
2023;5:100950.
2589-9333/$36.00
© 2023 The Author(s). Published by Elsevier Inc. This is
an open access article under the CC BY license (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
http://dx.doi.org/10.1016/j.ajogmf.2023.100950
implications for the health of both the
mother and her child.7 Thus, whether
to continue antipsychotic treatment
during pregnancy is a complex decision.
Several epidemiologic studies have
evaluated the potential teratogenic risk
associated with antipsychotic exposure
during pregnancy.8−16 Results have
been conflicting: 6 studies suggested no
association,8,10,11,14−16 whereas another
3 reported an increased risk related
explicitly to second-generation
antipsychotics.9,12,13 A published meta-
analysis pooling the results from
>2.5 million children (including 16,125
exposed to antipsychotics) reported a
combined relative risk of 1.23 (95%
confidence interval [CI], 0.96−1.58)
associated with any antipsychotics;
when considering only second-genera-
tion antipsychotics, the relative risk was
1.35 (95% CI, 0.73−2.47),17 suggesting
that antipsychotic use during pregnancy
did not meaningfully increase the risk
of offspring malformations. This find-
ing is further confirmed by a recent
population-based study that combined
US cohort comprising approximately
6.4 million children.16 A major limita-
tion of existing studies is that most anal-
yses are restricted to live births or
stillbirths without data on malforma-
tions ending in induced abortions or
miscarriages. Approximately 3% to 4%
of pregnancies with nonchromosomal
congenital malformations end in termi-
nations and are thus not observed at
birth.18 If antipsychotics cause lethal or
severe malformations, failure to account
for congenital malformations from ter-
minated pregnancies will lead to selec-
tion bias and underestimation of risk.
In light of these considerations, we
conducted a register-based study to
examine the associations of first-trimes-
ter antipsychotic treatment with major
malformations diagnosed prenatally
and postnatally among clinically recog-
nized pregnancies from gestational
week 11 onward. Furthermore, we
investigated whether associations dif-
fered by class of antipsychotic (first- vs
second-generation antipsychotics) or
individual antipsychotic agent.

June 2023 AJOG MFM 1

Original Research

AJOG MFM at a Glance onward. Information on major malfor-

mations diagnosed up to 1 year after
Why was this study conducted? birth (primary and secondary diagno-
Existing studies on maternal antipsychotic use in early pregnancy and child ses) was obtained from the National
malformation risk are restricted to live births without data on malformations Patient Registry. We determined major
ending in terminations or miscarriages, thus potentially leading to risk malformations and cardiac malforma-
underestimation. tions according to the EUROCAT
Key findings Guide 1.4.25 We excluded minor mal-
We found limited or no overall teratogenic effect associated with first-trimester formations and defined major congeni-
antipsychotic exposure. tal malformations as all singular and
combined structural defects, syndromes,
What does this add to what is known? sequences, and associations (Interna-
The study examined malformation risk following antipsychotic use in the first tional Classification of Diseases, Tenth
trimester among all pregnancies, regardless of fetal survival status. Our findings Revision [ICD-10] codes Q00‒Q89).
provide further reassuring data on offspring malformation risk associated with Cardiac malformations were defined as
antipsychotic treatment in early pregnancy. the heart chambers, heart valves, great
arteries, veins and septal defects (ICD-
10 codes Q20−Q26), excluding atrial
septal defect (ICD-10 code Q21.1) and
Materials and Method December 31, 2017 to ensure that all patent ductus arteriosus (ICD-10 code
Study population pregnancies had data on malformations Q25.0) in infants born before 37 weeks
We conducted a population-based 1 year after delivery. We excluded 3278 of gestation.
cohort study using Danish national pregnancies with fetal chromosomal
registers. The study followed the abnormalities and 546 with coding Potential confounders
RECORD Statement for Pharmacoepi- errors, resulting in 503,158 pregnancies We identified potential confounders a
demiology (RECORD-PE).19 The study in the final analyses. priori using directed acyclic graphs:
was approved by the Danish Data Pro- maternal ethnicity (White, others,
tection Agency. No informed consent is Exposure of interest: antipsychotic including Asian, Afro-Caribbean); age
required for register-based studies using exposure in the first trimester at the index pregnancy (<25, 25−34,
anonymized data according to Danish Data on antipsychotic use were ≥35 years); primiparity (yes, no);
legislation. All residents in Denmark retrieved from the National Prescription maternal highest education in the year
are assigned a unique personal identifier Registry.24 The register holds informa- of pregnancy (mandatory school, high
(CPR) recorded in the Civil Registration tion on all redeemed prescriptions dis- school or vocational school, college or
System.20 This unique CPR number pensed in community pharmacies in university); prepregnancy body mass
enables accurate individual-level data Denmark since 1995, which contains index (<25, 25−29.9, ≥30 kg/m2);
linkage. The study cohort consisted of data on the Anatomical Therapeutic smoking during pregnancy (yes, no);
all clinically recognized singleton preg- Chemical (ATC) classification codes marital status (married or cohabiting/
nancies with a fetus alive at the nuchal and the dispensing date. We defined single, divorced, widowed); psychiatric
scan from gestational week 11 from Jan- antipsychotic use in the first trimester diagnosis at the start of pregnancy (sub-
uary 1, 2008 to December 31, 2017 as filling a prescription for any antipsy- stance abuse disorder, schizophrenia,
(n=535,343). We estimated the start of chotic (ATC code N05A), excluding bipolar disorder, depression, other
pregnancy from gestational age, ascer- lithium (N05AN01) because of different mood disorder, neurotic disorders, per-
tained through the first- or second-tri- pharmacologic actions, from 30 days sonality disorders, child-onset disor-
mester ultrasound scan.21 If ultrasound before pregnancy to 84 days, that is, 12 ders, and other mental illnesses);
data were unavailable, the first day of weeks of gestation. hospital contact for psychiatric disor-
the last menstrual period reported by ders within 1 year before the start of
the woman was used to indicate the Major congenital malformations and pregnancy (yes, no); and prescriptions
start of pregnancy. Pregnancies leading cardiac malformations in the fetus for antiseizure medications (ATC code
to singleton births (live births or still- or infant N03A), anxiolytics, hypnotics, and sed-
births) from 22 weeks of gestation were Information on prenatally diagnosed atives (ATC codes N05B, N05CD,
identified using the Medical Birth Regis- congenital malformations was retrieved N05CF), antidepressants (ATC code
try,22 and pregnancies ending in termi- from the Fetal Medicine Database,21 N06A) from 1 month before pregnancy
nations or miscarriages before 22 weeks which holds data on malformations throughout the first trimester. In addi-
using the National Patient Registry.23 diagnosed prenatally from all first-tri- tion, considering that the clinical prac-
We limited our analyses to 506,982 mester screenings from week 11 and tice may change over time, we included
pregnancies that ended before malformation scans during pregnancy the calendar year of the start of

2 AJOG MFM June 2023


pregnancy (2007−2010, 2011−2014, or
2015−2017) to account for the calendar
effect. Information on maternal psychi-
atric history was obtained from the Psy-
chiatric Central Research Register.26
Details of the specific diagnoses within
each mental disorder group are pre-
sented in eTable 1. Data on covariates
came from the above-mentioned regis-
ters and Statistics Denmark (education
level).27
Statistical analysis
The unadjusted and adjusted prevalence
ratios (PRs) with 95% CIs were esti-
mated by log-binomial regression and
weighted log-binomial regression. We
estimated the PRs of major malforma-
tions and cardiac malformations sepa-
rately. We compared pregnancies of
women with and without a filled anti-
psychotic prescription in the first tri-
mester. The robust variance was used to
account for weighting. We used propen-
sity score (PS) stratification for con-
founding adjustment, an approach
commonly used in pharmacoepidemio-
logic studies, especially when exposure
is infrequent and many confounders are
present.28 The PS was the predicted
probability of taking antipsychotics as
opposed to no antipsychotic treatment
in the first trimester, estimated by logis-
tic regression of all the potential con-
founders. After trimming patients in
the nonoverlapping parts of the PS dis-
tribution, we created 50 strata based on
the PS distribution among the exposed
children. A weight of 1 was assigned to
the exposed group, and the unexposed
was weighted using the formula: (Nex-
posed in PS stratum i/Ntotal exposed)/(Nunex-
posed in PS stratum i/Ntotal unexposed).
29
We
calculated standardized differences to
assess covariate balance before and after
PS weighting between groups; meaning-
ful imbalances were defined by an abso-
lute standardized difference of >0.1.30
Analyses were conducted for any
antipsychotic prescription combined, as
well as separately for the first- and sec-
ond-generation antipsychotics (ATC
codes for individual antipsychotics are
included in eTable 2). Furthermore, we
examined the associations among the 5
most frequently used antipsychotics in
the first trimester: chlorprothixene, per-
phenazine, quetiapine, olanzapine, and
risperidone. We recalculated PS and
applied PS stratification separately for
each comparison by class and individual
antipsychotic as well as for the sensitiv-
ity analyses. When interpreting the
results, we focused on the magnitude of
the estimates instead of statistical signif-
icance.31 Analyses were performed in
Stata, version 16.0 (StataCorp LLC, Col-
lege Station, TX) and SAS 9.4
(SAS Institute Inc, Cary, NC).
Sensitivity analysis
We performed 4 sensitivity analyses to
test the robustness of the results. First,
to account for confounding by treat-
ment indication, we compared pregnan-
cies by women who filled an
antipsychotic prescription in the first
trimester with pregnancies by women
who filled an antipsychotic prescription
from 2 years to 1 month before preg-
nancy but did not during the first tri-
mester (discontinuers). Second, to
reduce misclassification, we redefined
antipsychotic exposure as filling ≥2
antipsychotic prescriptions in the first
trimester, and reclassified women with
1 antipsychotic prescription as unex-
posed. Through this approach, we
excluded women who may have decided
not to take antipsychotics and did not
renew their prescriptions from the
exposed group. Third, we repeated our
analyses in discordant sibling pairs to
account for underlying maternal disor-
ders and shared family factors. We
adjusted for potential nonshared con-
founders, including all covariates in the
PS models except for maternal ethnicity.
Fourth, to assess the impact of selection
bias owing to the exclusion of congeni-
tal malformations among terminated
pregnancies, miscarriages, and still-
births, we repeated our analyses in sin-
gleton live births only.
Results
The study included 503,158 pregnancies
that led to miscarriages (0.7%), termina-
tions (1.5%), stillbirths (0.3%), or live
births (97.6%). Of these, 1252 (0.2%)
were by women who were exposed to
antipsychotics in the first trimester,
Original Research
among whom 297 (23.7%) filled a pre-
scription for a first-generation antipsy-
chotic only, and 868 (69.3%) filled a
prescription for a second-generation
antipsychotic only. The most frequently
prescribed antipsychotic monotherapy,
that is, therapy with no other antipsy-
chotic treatment in the first trimester,
was quetiapine (n=594), followed by
chlorprothixene (n=152), olanzapine
(n=81), perphenazine (n=60), and ris-
peridone (n=60).
The characteristics of antipsychotic-
exposed and -unexposed women before
and after fine stratification are pre-
sented in Table 1. Trimming nonover-
lapping regions of the PS distribution
resulted in the exclusion of 46,143
(9.2%) women. After PS fine stratifica-
tion, the characteristics between these 2
groups were well balanced. Characteris-
tics between exposed pregnancies and
discontinuers before and after PS strati-
fication are shown in eTable 3.
The prevalence of congenital malfor-
mations was 7.3% among antipsy-
chotic-exposed pregnancies, 5.1%
among unexposed pregnancies, and
6.0% among discontinuers (Table 2).
The adjusted PR for major malforma-
tions among exposed pregnancies was
1.23 (95% CI, 1.01−1.50) compared
with unexposed pregnancies and 1.14
(95% CI, 0.88−1.48) compared with
discontinuers. The corresponding PRs
for cardiac malformations were 1.18
(95% CI, 0.77−1.80) compared with
unexposed pregnancies and 1.10 (95%
CI, 0.65−1.52) compared with discon-
tinuers.
The prevalence of major malforma-
tions was 6.7% for those treated with
first-generation antipsychotics only and
7.0% for those treated with second-gen-
eration antipsychotics only. Compared
with unexposed pregnancies, a higher
prevalence of malformations was also
observed for pregnancies treated with
the most common antipsychotic mono-
therapies, including chlorprothixene,
perphenazine, quetiapine, and risperi-
done, ranging from 6.9% to 10.0%.
There was no evidence that classes of
antipsychotics or individual antipsy-
chotic monotherapies were associated
with increased risk of major
June 2023 AJOG MFM 3
4 AJOG MFM June 2023

Original Research
TABLE 1
Characteristics before and after propensity score weighting
Unadjusted Adjusted
Exposure to Absolute Exposure to Absolute
antipsychotics Unexposed standardized antipsychotics Unexposed standardized
Characteristics (N=1252) (N=501,906) differences (N=1252) (N=455,763) differences
Age at the index pregnancy
<25 290 (23.2) 70,941 (14.1) 0.29 290 (23.2) 117,637 (25.8) 0.06
25−34 680 (54.3) 340,400 (67.8) 680 (54.3) 238,116 (52.2)
≥35 282 (22.5) 90,565 (18.0) 282 (22.5) 100,010 (21.9)
Primiparous
Yes 559 (44.6) 171,831 (34.2) 0.21 559 (44.6) 203,381 (44.6) 0.01
No 687 (54.9) 327,469 (65.2) 687 (54.9) 250,595 (55.0)
Missing 6 (0.5) 2606 (0.5) 6 (0.5) 1787 (0.4)
Maternal ethnicity
White 1169 (93.4) 464,670 (92.6) 0.04 1169 (93.4) 424,262 (93.1) 0.02
Others (Asian, Afro-Caribbean) 64 (5.1) 26,744 (5.3) 64 (5.1) 23,425 (5.1)
Missing 19 (1.5) 10,492 (2.1) 19 (1.5) 8076 (1.8)
Marital status in the year of pregnancy
Married or cohabiting 814 (65.0) 439,732 (87.6) 814 (65.0) 292,929 (64.3) 0.02
a
Single, divorced, or widowed 438 (35.0) 62,174 (12.4) 438 (35.0) 162,834 (35.7)
Maternal highest education in the year of pregnancy
Mandatory school 612 (48.9) 75,511 (15.0) 0.89 612 (48.9) 242,129 (53.1) 0.10
High school or vocational school 424 (33.9) 193,537 (38.6) 424 (33.9) 146,348 (32.1)
College or university 174 (13.9) 217,350 (43.3) 174 (13.9) 51,459 (11.3)
Missing 42 (3.4) 15,508 (3.1) 42 (3.4) 15,827 (3.5)
Psychiatric diagnoses at the start of pregnancy
Substance abuse disorder 244 (19.5) 3349 (0.7) 0.66 244 (19.5) 85,395 (18.7) 0.02
Psychotic disorders 360 (28.8) 3188 (0.6) 0.87 360 (28.8) 127,468 (28.0) 0.02
Bipolar disorder 151 (12.1) 1076 (0.2) 0.51 151 (12.1) 48,574 (10.7) 0.04
Depression 594 (47.4) 18,272 (3.6) 1.16 594 (47.4) 232,062 (50.9) 0.07
Other mood disorders 62 (5.0) 1390 (0.3) 0.30 62 (5.0) 20,287 (4.5) 0.02
Neurotic, stress-related, and somatoform disorders 679 (54.2) 31,720 (6.3) 1.22 679 (54.2) 267,324 (58.7) 0.09
Personality disorders 484 (38.7) 13,108 (2.6) 0.99 484 (38.7) 183,672 (40.3) 0.03

(continued)
 TABLE 1
Characteristics before and after propensity score weighting (continued)
Unadjusted Adjusted
Exposure to Absolute Exposure to Absolute
antipsychotics Unexposed standardized antipsychotics Unexposed standardized
Characteristics (N=1252) (N=501,906) differences (N=1252) (N=455,763) differences
Child-onset disorders 183 (14.6) 5542 (1.1) 0.52 183 (14.6) 70,918 (15.6) 0.03
Other mental illnesses 261 (20.8) 12,337 (2.5) 0.60 261 (20.8) 94,592 (20.8) 0.00
Hospital contacts for mental illnesses within 1 year before pregnancy 546 (43.6) 7282 (1.5) 1.17 546 (43.6) 196,562 (43.1) 0.01
Coprescribed medications in the first trimester
Antiseizure medications 221 (17.7) 2186 (0.4) 0.63 221 (17.7) 64,487 (14.1) 0.10
Anxiolytics, hypnosis, and sedatives 176 (14.1) 1745 (0.3) 0.55 176 (14.1) 53,332 (11.7) 0.07
Antidepressants 606 (48.4) 10,647 (2.1) 1.26 606 (48.4) 230,467 (50.6) 0.04
Lithium 31 (2.5) 65 (<0.1) 0.22 31 (2.5) 10,002 (2.2) 0.02
Smoking in pregnancy
Yes 476 (38.0) 46,315 (9.2) 0.73 476 (38.0) 174,845 (38.4) 0.03
No 765 (61.1) 453,385 (90.3) 765 (61.1) 275,747 (60.5)
Missing 11 (0.9) 2206 (0.4) 11 (0.9) 5171 (1.1)
Prepregnancy body mass index (kg/m2)
<25 572 (45.7) 322,788 (64.3) 0.43 572 (45.7) 207,480 (45.5) 0.02
25−29.9 316 (25.2) 106,121 (21.1) 316 (25.2) 117,599 (25.8)
≥30 339 (27.1) 62,824 (12.5) 339 (27.1) 122,541 (26.9)
Missing 25 (2.0) 10,173 (2.0) 25 (2.0) 8143 (1.8)
Calendar year of the start of pregnancy
2007−2010 302 (24.1) 174,967 (34.9) 0.27 302 (24.1) 105,186 (23.1) 0.03
2011−2014 528 (42.2) 204,403 (40.7) 528 (42.2) 191,616 (42.0)
2015−2017 422 (33.7) 122,536 (24.4) 422 (33.7) 158,961 (34.9)
Pregnancy outcomes

Original Research
Miscarriage 6 (0.5) 3381 (0.7) 0.04 6 (0.5) 2867 (0.6) 0.03
Terminations 15 (1.2) 7349 (1.5) 15 (1.2) 4965 (1.1)
Stillbirths 6 (0.5) 1515 (0.3) 6 (0.5) 1427 (0.3)
June 2023 AJOG MFM

Live births 1225 (97.8) 489,661 (97.6) 1225 (97.8) 446,504 (98.0)
Data are the number (percentage) of pregnancies unless stated otherwise.
a
A total of 4973 pregnancies were in women with unknown marital status.
Liu. First-trimester antipsychotic use and malformations. Am J Obstet Gynecol MFM 2023.
5
Original Research
TABLE 2
Absolute and relative risk of major malformations and cardiac malforma-
tions among pregnancies exposed to antipsychotics during the first tri-
mester compared with unexposed pregnancies or pregnancies with
antipsychotic exposure before pregnancy
Variable
Number of pregnancies
Major malformations
Number of cases
Prevalence (%)
Unadjusted prevalence ratio
Propensity score−adjusted risk ratio
Unadjusted prevalence ratio
Propensity score−adjusted risk ratio
Cardiac malformations
Number of cases
Prevalence (%)
Unadjusted prevalence ratio
Propensity score−adjusted risk ratio
Unadjusted prevalence ratio
Propensity score−adjusted risk ratio
Liu. First-trimester antipsychotic use and malformations. Am J Obstet Gynecol MFM 2023.
malformations. However, all the
adjusted point estimates of PRs were >1
(Figure). The point estimate of PR was
1.69 for perphenazine (95% CI, 0.79
−3.61) and 1.41 for risperidone (95%
CI, 0.61−3.26) compared with unex-
posed pregnancies, and remained >1
when comparing with discontinuers.
Sensitivity analyses
When we redefined antipsychotic expo-
sure as ≥2 prescriptions, we found a
more pronounced risk of major malfor-
mations and cardiac malformations
among exposed pregnancies compared
with unexposed pregnancies. However,
the associations were attenuated to the
null when compared with discontinuers
(Table 3). The analyses evaluating
potential confounding by treatment
indication (Table 2), antipsychotic
exposure misclassification (Table 3), the
restriction to live births only (Table 4),
and shared familial and genetic factors
consistently confirmed that maternal
6 AJOG MFM June 2023
pregnancies ending in miscarriage, ter-
mination, stillbirth, and live birth, preg-
nancies exposed to antipsychotics in the
first trimester had a higher prevalence
of major malformations and cardiac
malformations than unexposed preg-
Exposure to nancies. However, the associations may
Unexposed Discontinuers antipsychotics be because of confounding and were
501,906 3284 1252 attenuated in the PS-adjusted model.
The risks shifted to the null compared
with discontinuers and further shifted
25,432 198 91 to the null in the sibling analyses. Taken
5.1 6.0 7.3 together, these results suggest little or
Reference — 1.43 (1.17−1.75) no increased risk of major malforma-
tions for antipsychotics overall.
Reference — 1.23 (1.01−1.50)
— Reference 1.21 (0.95−1.53) Results in context and clinical
— Reference 1.14 (0.88−1.48) implications
In this study, we included major malfor-
mations diagnosed both prenatally and
5523 42 21
postnatally among clinically recognized
1.1 1.3 1.7 pregnancies. The prevalence of major
Reference — 1.52 (1.00−2.33) malformations was 7.3% among anti-
Reference — 1.18 (0.77−1.80) psychotic-exposed pregnancies, higher
than the 4.3% reported in a study of
— Reference 1.31 (0.78−2.20)
live-born children based on postnatal
— Reference 1.10 (0.65−1.87) diagnosis data from 5 Nordic countries
and a US cohort,16 indicating that rely-
ing on postnatal diagnosis may miss
some malformation cases. However, it
is reassuring that our results are consis-
antipsychotic prescription during early tent with findings from this study16 and
pregnancy had limited or no overall ter- from others,8,10,11,14,15 regardless of fetal
atogenic effect on major malformations. survival, but we had no knowledge
In the sibling analysis comprising 635 about these before our analyses. The
pregnancies by 306 mothers to further risk for major malformations was 1.23
control for shared familial and genetic (95% CI, 1.01−1.50) among pregnan-
factors, the prevalence was 6.2% among cies exposed to antipsychotics com-
exposed siblings and 4.9% among unex- pared with unexposed pregnancies. This
posed siblings. The adjusted PR was is comparable to a recent meta-analysis
1.22 (95% CI, 0.58−2.58) in the that reported a pooled relative risk of
unmatched sibling cohort analysis, 1.23 (95% CI, 0.96−1.58).17 However,
which was similar to the result (albeit the risk was reduced to 1.14 (95% CI,
with reduced precision) of 1.23 (95% 0.88−1.48) when we compared the
CI, 1.01−1.50) in the primary analysis, exposed group with discontinuers and
indicating that the associations in the 1.08 (95% CI, 0.47−2.49) in the sibling
sibling cohort were comparable to the analysis that targeted residual con-
entire cohort. In the sibling-matched founding, suggesting that part of the
analysis, antipsychotic exposure was association may be explained by, for
not associated with congenital malfor- example, the underlying maternal disor-
mations (PR, 1.08; 95% CI, 0.47−2.49). ders and shared familial factors.
We did not find an increased malfor-
Comment mation risk associated with first-
Principal findings generation or second-generation anti-
In this population-based cohort study psychotics, as reported by previous
comprising 503,168 recognized studies.9,12,13,16 However, we observed a
 Original Research

FIGURE
The adjusted relative risk of malformations among antipsychotic-exposed pregnancies by class and individual
antipsychotic

The prevalence ratios were estimated by comparing pregnancies exposed to individual antipsychotics only with 501,906 unexposed pregnancies and
3284 discontinuers; <5 major malformation cases occurred among pregnancies exposed to olanzapine only and thus could not provide accurate
estimates.
CI, confidence interval.
Liu. First-trimester antipsychotic use and malformations. Am J Obstet Gynecol MFM 2023.

point estimate of 1.41 with a 95% CI
including the null for risperidone, simi-
lar in magnitude to the 1.26 point esti-
mate (95% CI, 1.02−1.56) reported by a
previous study.8 Although the above-
mentioned associations had 95% CIs
that include the null, potentially because
of insufficient statistical power, the
associations persisted in comparison
with unexposed pregnancies and dis-
continuers. These findings should be
interpreted with caution and as a poten-
tial safety signal that will require repli-
cation in other studies with adequate
statistical power and proper adjustment
for confounding. Regardless, given the
increased crude PRs, maternal antipsy-
chotic exposure in early pregnancy may
be an important marker for the need for
early screening, although this study is
unable to determine a causal association
with an acceptable degree of certainty.
Strengths and limitations
Our study has a number of strengths.
First, our study examined the associa-
tion between antipsychotic use during
pregnancy and congenital malforma-
tion, including all singleton pregnancies
ending in live births, stillbirths, miscar-
riages, and terminations in a representa-
tive population. Second, information on
this association was collected indepen-
dently, minimizing information bias.
We retrieved information on congenital
malformations from the Fetal Medicine
Database and the National Patient Reg-
istry, which have acceptable complete-
ness and validity for research on
congenital malformations.32
Our study also has some limitations.
First, miscarriages that occurred before
the 11th gestational week, the time we
started follow-up, were not identified in
our study. If antipsychotics cause lethal
or severe malformations and lead to
fetal death before the 11th gestational
week, we would have underestimated
the malformation risk. Second, some
patients may receive antipsychotics only
in the hospital, and are thus not cap-
tured by the prescription register. How-
ever, psychiatric episodes treated at
inpatient facilities during pregnancy are
rare (<0.03%),33 and thus the impact of
inpatient treatment is negligible. Con-
versely, patients with psychiatric disor-
ders may have poor adherence to
antipsychotic treatment or intermittent
treatment.34 Women who redeem

June 2023 AJOG MFM 7

Original Research

antipsychotic prescriptions do not nec-

TABLE 3
essarily take them. The misclassification
Absolute and relative risk of major malformations and cardiac malforma-
is likely nondifferential and would have
tions among pregnancies of women who filled ≥2 antipsychotic prescrip-
biased the findings toward the null.
tions during the first trimester compared with unexposed pregnancies or
pregnancies with antipsychotic exposure before pregnancy (discontinuers) Moreover, the results were consistent
when we redefined antipsychotic expo-
Exposure to sure as filling 2 antipsychotic prescrip-
Variable Unexposed Discontinuers antipsychotics tions in the first trimester. Third,
Number of pregnancies 502,657 3792 501 although we had a large sample, we can-
Major malformations not exclude the possibility of a smaller
Number of cases 25,477 238 46 increase in malformation risk than we
detected. Moreover, the malformation
Prevalence (%) 5.1 6.3 9.2
risk may vary by type of malformation,
Unadjusted prevalence ratio Reference — 1.81 (1.38−2.38)
daily dosage, or individual antipsy-
Propensity score−adjusted risk ratio Reference — 1.47 (1.13−1.93) chotic. Our study has limited power to
Unadjusted prevalence ratio — Reference 1.46 (1.08−1.98) detect potential malformation risks
Propensity score−adjusted risk ratio — Reference 1.24 (0.93−1.65) linked to individual antipsychotics or to
Cardiac malformations evaluate the dose−response relation or
specific malformations. Fourth,
Number of cases 5531 49 13
although we considered various con-
Prevalence (%) 1.1 1.3 2.6 founders in our study, residual con-
Unadjusted prevalence ratio Reference — 2.36 (1.38−4.03) founding from unmeasured factors
Propensity score−adjusted risk ratio Reference — 2.12 (1.24−3.63) cannot be ruled out. Lastly, our study
Unadjusted prevalence ratio — Reference 2.01 (1.10−3.67) population was homogeneous, with
Propensity score−adjusted risk ratio — Reference 1.18 (0.66−2.10)
approximately 93% of white women.
Our findings may not be generalizable
Liu. First-trimester antipsychotic use and malformations. Am J Obstet Gynecol MFM 2023.
to other populations of different ethnic-
ities.

TABLE 4 Conclusions
Absolute and relative risk of major malformations and cardiac malforma- In this register-based cohort study com-
tions among pregnancies exposed to antipsychotics during the first trimes- prising 503,158 clinically recognized
ter compared with unexposed pregnancies or pregnancies with pregnancies, regardless of the survival
antipsychotic exposure before pregnancy among 490,886 live-born children status of the fetus, we found limited or
no overall teratogenic effect of early
Exposure to
Variable Unexposed Discontinuers antipsychotics pregnancy antipsychotic use. Our find-
ings confirmed previous findings
Number of pregnancies 489,661 3220 1225
among live-born children only. How-
Major malformations
ever, given our sample size, we cannot
Number of cases 24,127 190 88 rule out a small increase in the overall
Prevalence (%) 4.9 5.9 7.2 risk or increased risks of specific but
Unadjusted prevalence ratio Reference — 1.46 (1.19−1.78) rare malformations. For individual anti-
Propensity score−adjusted risk ratio Reference — 1.19 (0.98−1.44) psychotics, with estimations based on
very few cases, further studies with suf-
Unadjusted prevalence ratio — Reference 1.22 (0.95−1.56)
ficient power are warranted. &
Propensity score−adjusted risk ratio — Reference 1.17 (0.93−1.48)
Cardiac malformations Supplementary materials
Number of cases 5417 42 21 Supplementary material associated with
Prevalence (%) 1.1 1.3 1.7 this article can be found in the online
Unadjusted prevalence ratio Reference — 1.55 (1.01−2.37) version at doi:10.1016/j.ajogmf.2023.
Propensity score−adjusted risk ratio Reference — 1.17 (0.76−1.78)
100950.
Unadjusted prevalence ratio — Reference 1.32 (0.78−2.21) References
Propensity score−adjusted risk ratio — Reference 1.16 (0.89−1.50) 1. Barbui C, Conti V, Purgato M, et al. Use of
Liu. First-trimester antipsychotic use and malformations. Am J Obstet Gynecol MFM 2023. antipsychotic drugs and mood stabilizers in
women of childbearing age with schizophrenia

8 AJOG MFM June 2023


and bipolar disorder: epidemiological survey.
Epidemiol Psychiatr Sci 2013;22:355–61.
2. Toh S, Li Q, Cheetham TC, et al. Prevalence
and trends in the use of antipsychotic medica-
tions during pregnancy in the U.S., 2001
−2007: a population-based study of 585,615
deliveries. Arch Womens Ment Health
2013;16:149–57.
3. Park Y, Huybrechts KF, Cohen JM, et al.
Antipsychotic medication use among publicly
insured pregnant women in the United States.
Psychiatr Serv 2017;68:1112–9.
4. Reutfors J, Cesta CE, Cohen JM, et al. Anti-
psychotic drug use in pregnancy: a multina-
tional study from ten countries. Schizophr Res
2020;220:106–15.
5. Schoretsanitis G, Westin AA, Deligiannidis
KM, Spigset O, Paulzen M. Excretion of anti-
psychotics into the amniotic fluid, umbilical
cord blood, and breast milk: a systematic criti-
cal review and combined analysis. Ther Drug
Monit 2020;42:245–54.
6. Paulzen M, Goecke TW, Kuzin M, Augustin
M, Gru €nder G, Schoretsanitis G. Pregnancy
exposure to quetiapine − therapeutic drug
monitoring in maternal blood, amniotic fluid and
cord blood and obstetrical outcomes. Schiz-
ophr Res 2018;195:252–7.
7. Bode n R, Lundgren M, Brandt L, Reutfors J,
Andersen M, Kieler H. Risks of adverse preg-
nancy and birth outcomes in women treated or
not treated with mood stabilisers for bipolar dis-
order: population based cohort study. BMJ
(Clin Res Ed) 2012;345:e7085.
8. Huybrechts KF, Herna ndez-Díaz S, Patorno
E, et al. Antipsychotic use in pregnancy and the
risk for congenital malformations. JAMA Psy-
chiatry 2016;73:938–46.
9. Ellfolk M, Leinonen MK, Gissler M, Kiuru-
Kuhlefelt S, Saastamoinen L, Malm H. Second-
generation antipsychotic use during pregnancy
and risk of congenital malformations. Eur J Clin
Pharmacol 2021;77:1737–45.
10. Vigod SN, Gomes T, Wilton AS, Taylor VH,
Ray JG. Antipsychotic drug use in pregnancy:
high dimensional, propensity matched, popula-
tion based cohort study. BMJ (Clin Res Ed)
2015;350:h2298.
11. Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA,
et al. Reproductive safety of second-generation
antipsychotics: current data from the Massa-
chusetts General Hospital National Pregnancy
Registry For Atypical Antipsychotics. Am J Psy-
chiatry 2016;173:263–70.
12. Anderson KN, Ailes EC, Lind JN, et al.
Atypical antipsychotic use during pregnancy
and birth defect risk: National Birth Defects Pre-
vention Study, 1997−2011. Schizophr Res
2020;215:81–8.
13. Habermann F, Fritzsche J, Fuhlbru €ck F,
et al. Atypical antipsychotic drugs and preg-
nancy outcome: a prospective, cohort study. J
Clin Psychopharmacol 2013;33:453–62.
14. Reis M, Ka €lle
n B. Maternal use of antipsy-
chotics in early pregnancy and delivery out-
come. J Clin Psychopharmacol 2008;28:279–
88.
15. Petersen I, McCrea RL, Sammon CJ, et al.
Risks and benefits of psychotropic medication
in pregnancy: cohort studies based on UK elec-
tronic primary care health records. Health Tech-
nol Assess 2016;20:1–176.
16. Huybrechts KF, Straub L, Karlsson P, et al.
Association of in utero antipsychotic medication
exposure with risk of congenital malformations
in Nordic countries and the US. JAMA Psychia-
try 2023;80:156–66.
17. Wang Z, Brauer R, Man KKC, Alfageh B,
Mongkhon P, Wong ICK. Prenatal exposure to
antipsychotic agents and the risk of congenital
malformations in children: a systematic review
and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol
2021;87:4101–23.
18. Sedgh G, Bearak J, Singh S, et al. Abortion
incidence between 1990 and 2014: global,
regional, and subregional levels and trends.
Lancet 2016;388:258–67.
19. Langan SM, Schmidt SA, Wing K, et al. The
reporting of studies conducted using observa-
tional routinely collected health data statement
for pharmacoepidemiology (RECORD-PE).
BMJ (Clin Res Ed) 2018;363:k3532.
20. Pedersen CB. The Danish Civil Registration
System. Scand J Public Health 2011;39(7)
(Suppl):22–5.
21. Ekelund CK, Kopp TI, Tabor A, Petersen
OB. The Danish Fetal Medicine Database. Clin
Epidemiol 2016;8:479–83.

22. Bliddal M, Broe A, Pottegard A, Olsen J,
Langhoff-Roos J. The Danish Medical Birth
Register. Eur J Epidemiol 2018;33:27–36.
23. Schmidt M, Schmidt SA, Sandegaard JL,
Ehrenstein V, Pedersen L, Sørensen HT. The
Danish National Patient Registry: a review of
content, data quality, and research potential.
Clin Epidemiol 2015;7:449–90.
24. Kildemoes HW, Sørensen HT, Hallas J. The
Danish National Prescription Registry. Scand J
Public Health 2011;39(7)(Suppl):38–41.
25. EUROCAT. Guide 1.4 and Reference
Documents. European Surveillance of Congeni-
tal Anomalies. 2018. Available from https://eu-
rd-platform.jrc.ec.europa.eu/sites/default/files/
Full_Guide_1_4_version_28_DEC2018.pdf.
Accessed 23 July 2022.
26. Mors O, Perto GP, Mortensen PB. The
Danish Psychiatric Central Research Register.
Scand J Public Health 2011;39(7)(Suppl):54–7.
27. Petersson F, Baadsgaard M, Thygesen LC.
Danish registers on personal labour market affil-
iation. Scand J Public Health 2011;39(7)
(Suppl):95–8.
28. Desai RJ, Rothman KJ, Bateman BT, Her-
nandez-Diaz S, Huybrechts KF. A propensity-
score-based fine stratification approach for
confounding adjustment when exposure is
Original Research
infrequent. Epidemiol (Camb Mass)
2017;28:249–57.
29. Desai RJ, Franklin JM. Alternative
approaches for confounding adjustment in
observational studies using weighting based on
the propensity score: a primer for practitioners.
BMJ (Clin Res Ed) 2019;367:l5657.
30. Savas M, Vinkers CH, Rosmalen JGM,
et al. Systemic and local corticosteroid use is
associated with reduced executive cognition,
and mood and anxiety disorders. Neuroendo-
crinology 2020;110:282–91.
31. Sedgwick PM, Hammer A, Kesmodel US,
Pedersen LH. Current controversies: null
hypothesis significance testing. Acta Obstet
Gynecol Scand 2022;101:624–7.
32. Larsen H, Nielsen GL, Bendsen J, Flint C,
Olsen J, Sørensen HT. Predictive value and
completeness of the registration of congenital
abnormalities in three Danish population-based
registries. Scand J Public Health 2003;31:12–
6.
33. Munk-Olsen T, Maegbaek ML, Johannsen
BM, et al. Perinatal psychiatric episodes: a pop-
ulation-based study on treatment incidence
and prevalence. Transl Psychiatry 2016;6:
e919.
34. Valenstein M, Blow FC, Copeland LA, et al.
Poor antipsychotic adherence among patients
with schizophrenia: medication and patient fac-
tors. Schizophr Bull 2004;30:255–64.
Author and article information
From the National Centre for Register-based Research,
Aarhus University, Aarhus, Denmark (Drs Liu and
Momen); Department of Obstetrics and Gynaecology,
Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark (Drs Kolding
and Pedersen); Department of Clinical Medicine, Aarhus
University, Aarhus, Denmark (Drs Gasse and Pedersen);
Department of Affective Disorders, Aarhus University
Hospital Psychiatry, Aarhus, Denmark (Dr Gasse); Psy-
chosis Research Unit, Aarhus University Hospital Psychia-
try, Aarhus, Denmark (Dr Gasse); Department of
Biomedicine, Aarhus University, Aarhus, Denmark (Dr
Pedersen).
Received Jan. 3, 2023; revised Mar. 24, 2023;
accepted Mar. 28, 2023.
The authors report no conflict of interest.
X.L. is supported by the European Union’s Horizon
2020 research and innovation program under the Marie
Sklodowska-Curie grant agreement number 891079. L.
H.P. is supported by a Borregaard Clinical Ascending
Investigator grant from the Novo Nordisk Foundation
(NNF18OC0054457). The funders had no role in the
study design or conduct of the study; collection, manage-
ment, analysis, or interpretation of the data; preparation,
review, or approval of the manuscript; or the decision to
submit the manuscript for publication.
Corresponding author: Xiaoqin Liu, PhD. lxq.
ncrr@au.dk
June 2023 AJOG MFM 9
Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com

Riset Asli
Penggunaan antipsikotik ibu selama kehamilan dan
malformasi kongenital
Xiaoqin Liu, PhD; Jalur Kolding, PhD; Natalie Momen, PhD; Christiane Gasse, PhD; Lars
Henning Pedersen, Ph.D

LATAR BELAKANG:Data yang ada mungkin meremehkan potensi efek
teratogenik dari paparan antipsikotik prenatal karena kurangnya data
tentang keguguran dan aborsi yang diinduksi.
OBJEKTIF:Penelitian ini bertujuan untuk menyajikan analisis yang komprehensif
berdasarkan informasi tentang kehamilan yang berakhir dengan terminasi,
keguguran, lahir mati, dan lahir hidup.
DESAIN STUDI:Kami melakukan studi kohort berbasis populasi di Denmark
tentang kehamilan tunggal yang diakui secara klinis dengan pemindaian
trimester pertama yang dilakukan dari tahun 2008 hingga 2017. Kami
membandingkan risiko malformasi mayor antara kehamilan yang terpapar
antipsikotik pada trimester pertama dan kehamilan yang tidak terpapar. Dalam
analisis sekunder, perbandingan dibuat dengan kehamilan wanita yang
menggunakan antipsikotik sebelum tetapi tidak selama kehamilan
(penghentian). Kami menggunakan regresi log-binomial tertimbang untuk
memperkirakan rasio prevalensi yang disesuaikan dan stratifikasi skor
kecenderungan yang baik untuk kontrol perancu. Kami melakukan 4 analisis
sensitivitas, termasuk analisis yang dikendalikan saudara kandung.
HASIL:Dari 503.158 kehamilan, 1252 (0,2%) adalah wanita yang memenuhi resep
antipsikotik pada trimester pertama. Malformasi mayor terdapat pada 7,3%
kehamilan yang terpajan antipsikotik, 5,1% kehamilan yang tidak terpajan, dan
6,0% kehamilan yang dihentikan. Rasio prevalensi yang disesuaikan adalah 1,23
(interval kepercayaan 95%, 1,01-1,50) di antara kehamilan yang terpapar
dibandingkan dengan kehamilan yang tidak terpapar. Rasio prevalensi
dilemahkan menjadi 1,14 (interval kepercayaan 95%, 0,88
− 1,48) dibandingkan dengan diskontinu dan 1,08 (interval kepercayaan 95%,
0,47−2,49) dalam analisis saudara kandung. Temuan serupa diamati dengan
malformasi jantung. Hasilnya konsisten untuk kelas dan antipsikotik individu,
dan tetap kuat di 4 analisis sensitivitas. KESIMPULAN:Temuan kami menunjukkan
terbatas atau tidak ada efek teratogenik keseluruhan dari paparan antipsikotik
trimester pertama. Untuk antipsikotik individu, dengan perkiraan berdasarkan
kasus yang sangat sedikit, diperlukan penelitian lebih lanjut dengan ukuran
sampel yang cukup.
Kata kunci:antipsikotik, studi kohort, malformasi, kehamilan, register

Perkenalan gangguan juga dapat memiliki implikasi yang data dari 5 negara Nordik dan kelompok AS

A antipsikotik biasanya diresepkan

untuk wanita usia subur untuk
mengobati skizofrenia dan gangguan
merugikan bagi kesehatan ibu dan anaknya.7
Jadi, apakah melanjutkan pengobatan
antipsikotik selama kehamilan adalah
yang terdiri dari sekitar 6,4 juta anak.16
Keterbatasan utama dari studi yang ada
adalah bahwa sebagian besar analisis
bipolar dan, lebih jarang, gangguan keputusan yang kompleks. dibatasi pada kelahiran hidup atau lahir mati
depresi dan kecemasan.1Jumlah wanita Beberapa studi epidemiologi telah tanpa data tentang malformasi yang berakhir
yang menerima pra antipsikotik mengevaluasi potensi risiko teratogenik dengan aborsi yang diinduksi atau
deskripsi selama kehamilan telah dikaitkan dengan keguguran paparan antipsikotik. Sekitar 3% sampai 4% meningkat di
sebagian besar negara, termasuk selama masa kehamilan.8−16Hasilnya saling kehamilan dengan malformasi kongenital
Amerika Serikat, dengan prevalensi bertentangan: 6 studi menyarankan tidak ada nonkromosomal berakhir dengan penghentian
bervariasi dari 0,3% menjadi 4,6%.2−4 hubungan,8,10,11,14−16sedangkan 3 lainnya dan dengan demikian tidak diamati saat lahir.18
Namun, bukti tentang keamanan antipsy- melaporkan peningkatan risiko terkait Jika antipsikotik menyebabkan kematian atau
pengobatan chotic selama kehamilan secara eksplisit untuk malformasi parah generasi kedua, kegagalan untuk memperhitungkan
tetap terbatas. Antipsikotik lintas antipsikotik.9,12,13Meta yang diterbitkan untuk malformasi kongenital dari ter-
plasenta dan menumpuk di analisis janin mengumpulkan hasil dari kehamilan yang diminimalkan akan menyebabkan
masalah pilih,5,6sehingga dapat mengganggu perkembangan
> 2,5 janin. Sebaliknya,
juta anak (termasuk 16.125 yang bias dan meremehkan risiko.
terpapar antipsikotik) melaporkan a Sehubungan dengan pertimbangan tersebut, kami
risiko relatif gabungan mental yang tidak diobati atau terobati sebesar 1,23 (95% melakukan studi berbasis register untuk
interval kepercayaan [CI], 0,96−1,58) memeriksa hubungan pengobatan

Kutip artikel ini sebagai:Liu X, Kolding L, Momen N, dkk.

Penggunaan antipsikotik ibu selama kehamilan dan
malformasi kongenital. Am J Obstet Gynecol MFM
2023;5:100950.
2589-9333/$36,00
© 2023 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah
artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/) http://dx.doi.org/
10.1016/j.ajogmf.2023.100950
terkait dengan antipsikotik apa pun; antipsikotik trimester pertama dengan mayor
ketika mempertimbangkan hanya second-generamalformations didiagnosis sebelum lahir
tion antipsikotik, risiko relatif dan postnatal antara klinis recog-1,35 (95% CI,
0,73-2,47),17menyarankan kehamilan dari kehamilan yang menggunakan
antipsikotik selama kehamilan minggu 11 dan seterusnya. Selanjutnya,
tidak berarti meningkatkan risiko malformasi kami menyelidiki apakah asosiasi
keturunan. Temuan ini selanjutnya berbeda dengan kelas antipsikotik
dikonfirmasi oleh studi berbasis populasi (antipsikotik generasi pertama vs
baru-baru ini yang digabungkan kedua) atau agen antipsikotik individu.

Juni 2023MFM AJOG1

Riset Asli

Sekilas AJOG MFM maju. Informasi tentang malformasi

mayor yang didiagnosis hingga 1 tahun
Mengapa penelitian ini dilakukan? setelah kelahiran (diagnosis primer dan
Studi yang ada tentang penggunaan antipsikotik ibu pada awal kehamilan dan risiko malformasi
sekunder) diperoleh dari National Patient
anak terbatas pada kelahiran hidup tanpa data tentang malformasi yang berakhir dengan
Registry. Kami menentukan malformasi
penghentian atau keguguran, sehingga berpotensi menyebabkan perkiraan risiko yang terlalu
mayor dan malformasi jantung menurut
rendah.
Panduan EUROCAT 1.4.25Kami
mengecualikan malformasi minor dan
Temuan Utama
mendefinisikan malformasi kongenital
Kami menemukan terbatas atau tidak ada efek teratogenik keseluruhan terkait dengan paparan
mayor sebagai semua cacat struktural
antipsikotik trimester pertama.
tunggal dan gabungan, sindrom, urutan,
Apa yang ditambahkan ini pada apa yang diketahui? dan asosiasi (Klasifikasi Penyakit
Studi tersebut meneliti risiko malformasi setelah penggunaan antipsikotik pada trimester Internasional, Revisi Kesepuluh [ICD-10]
pertama di antara semua kehamilan, terlepas dari status kelangsungan hidup janin. Temuan kode Q00‒Q89). Malformasi jantung
kami memberikan data meyakinkan lebih lanjut tentang risiko malformasi keturunan yang terkait didefinisikan sebagai bilik jantung, katup
dengan pengobatan antipsikotik pada awal kehamilan. jantung, arteri besar, vena, dan defek
septum (kode ICD-10 Q20−Q26), tidak
termasuk defek septum atrium (kode
ICD-10 Q21.1) dan paten ductus arteriosus
Bahan dan Metode 31 Desember 2017 untuk memastikan semua (ICD-10 kode Q25.0) pada bayi yang lahir
Populasi studi kehamilan memiliki data malformasi sebelum 37 minggu
Kami melakukan populasi berdasarkan 1 tahun setelah melahirkan. Kami mengecualikan 3278 kehamilan. studi
kohort menggunakan kehamilan nasional Denmark dengan kromosom janin
register. Studi mengikuti kelainan dan 546 dengan pengkodeanPembaur potensial
Pernyataan RECORD untuk kesalahan, menghasilkan 503.158 kehamilan Kami mengidentifikasi pembaur
Pharmacoepidemiology (RECORD-PE).19Studi dalam analisis akhir. potensial secara apriori menggunakan
ini disetujui oleh Badan Perlindungan Data grafik asiklik terarah: etnis ibu (Putih,
Denmark. Tidak diperlukan informed consent Paparan yang menarik: paparan lainnya, termasuk Asia, Afro-Karibia);
untuk studi berbasis register menggunakan antipsikotik pada trimester pertama usia pada indeks kehamilan (<25, 25−34,
data anonim menurut Data Denmark tentang penggunaan antipsikotik≥35 tahun); primipara (ya, tidak); legislasi.
Semua penduduk di Denmark diambil dari Registri Resep Nasional.24 pendidikan tertinggi ibu pada tahun
diberi pengenal pribadi unik (CPR) yang Register menyimpan informasi tentang kehamilan (sekolah wajib, SMA atau SMK,
dicatat dalam Sistem Pencatatan Sipil.20 semua resep yang ditebus yang dibagikan di perguruan tinggi atau universitas); indeks
Nomor CPR unik ini memungkinkan apotek komunitas di Denmark sejak 1995, massa tubuh sebelum hamil (<25, 25−29.9,
penautan data tingkat individu yang akurat. yang berisi data tentang kode klasifikasi ≥30kg/m2); merokok selama kehamilan
Kohort penelitian terdiri dari semua Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) dan (ya, tidak); status perkawinan (menikah
kehamilan tunggal yang diakui secara klinis tanggal pengeluaran. Kami mendefinisikan atau kumpul kebo/lajang, cerai, janda);
dengan janin hidup pada pemindaian nuchal penggunaan antipsikotik pada trimester diagnosis psikiatri pada awal kehamilan
dari minggu kehamilan 11 dari 1 Januari 2008 pertama sebagai mengisi resep untuk obat (gangguan penyalahgunaan zat,
hingga 31 Desember 2017. antipsikotik apa pun. skizofrenia,
(n=535.343). Kami memperkirakan awal chotic (kode ATC N05A), tidak termasuk gangguan bipolar, depresi, kehamilan
lain dari usia kehamilan, ascer- lithium (N05AN01) karena tindakan gangguan mood, gangguan neurotik, gangguan
farmakologis yang berbeda, dari 30 hari kepribadian, gangguan awitan anak
dipertahankan melalui tri-pertama atau kedua-
pemindaian ultrasonografi meter.21Jika USG sebelum kehamilan hingga 84 hari, yaitu 12 ders, dan penyakit mental lainnya);
data tidak tersedia, hari pertama minggu kehamilan. kontak rumah sakit untuk gangguan
periode menstruasi terakhir yang dilaporkan oleh kejiwaan dalam 1 tahun sebelum awal
wanita tersebut digunakan untuk menunjukkan Malformasi kongenital mayor dan kehamilan (ya, tidak); dan resep obat
awal kehamilan. Kehamilan yang mengarah ke malformasi jantung pada janin atau anti kejang (kode ATC N03A), ansiolitik,
kelahiran tunggal (lahir hidup atau lahir mati) dari bayi hipnotik, dan obat penenang (kode ATC
usia kehamilan 22 minggu diidentifikasi Informasi tentang malformasi kongenital N05B, N05CD, N05CF), antidepresan
menggunakan Medical Birth Registry,22dan yang didiagnosis sebelum lahir diambil (kode ATC N06A) dari 1 bulan sebelum
kehamilan yang berakhir dengan penghentian atau dari Fetal Medicine Database,21 kehamilan selama trimester pertama.
keguguran sebelum 22 minggu menggunakan yang menyimpan data tentang malformasi yang Selain itu, mengingat praktik klinis
National Patient Registry.23 didiagnosis sebelum lahir dari semua skrining dapat berubah dari waktu ke waktu,
Kami membatasi analisis kami pada 506.982 trimester pertama dari minggu ke-11 dan kami menyertakan tahun kalender
kehamilan yang berakhir sebelumnya pemindaian malformasi selama kehamilan dimulainya

2MFM AJOGJuni 2023

 Riset Asli

kehamilan (2007−2010, 2011−2014, atau trimester pertama: chlorprothixene, di antaranya 297 (23,7%) memenuhi
2015−2017) untuk memperhitungkan perphenazine, quetiapine, olanzapine, dan resep untuk antipsikotik generasi
efek kalender. Informasi tentang risperidone. Kami menghitung ulang PS pertama saja, dan 868 (69,3%) mengisi
riwayat kejiwaan ibu diperoleh dari dan menerapkan stratifikasi PS secara resep untuk antipsikotik generasi kedua
Psychiatric Central Research Register.26 terpisah untuk setiap perbandingan saja. Monoterapi antipsikotik yang
Rincian diagnosis spesifik dalam setiap berdasarkan kelas dan antipsikotik paling sering diresepkan, yaitu terapi
kelompok gangguan mental disajikan di individu serta untuk analisis sensitivitas. tanpa pengobatan antipsikotik lain pada
eTabel 1.Data kovariat berasal dari Saat menginterpretasikan hasil, kami trimester pertama, adalah quetiapine
register yang disebutkan di atas dan berfokus pada besaran estimasi, bukan (n=594), diikuti oleh chlorprothixene
Statistik Denmark (tingkat pendidikan). signifikansi statistik.31Analisis dilakukan di (n=152), olanzapine (n=81),
27 Stata, versi 16.0 (StataCorp LLC, Col- perphenazine (n=60). ), dan ris-
lege Station, TX) dan SAS 9.4 peridone (n=60). (SAS
Analisis statistik Institut Inc, Cary, NC). Karakteristik wanita antipsikotik
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan terpajan dan -tidak terpajan sebelum dan
dan disesuaikan (PR) dengan CI 95% Analisis sensitivitas sesudah stratifikasi halus disajikan pada
diperkirakan dengan regresi log-binomial Kami melakukan 4 analisis sensitivitas untuk Tabel 1. Pemangkasan daerah distribusi
dan regresi log-binomial tertimbang. Kami menguji kekokohan hasil. Pertama, untuk PS yang tidak tumpang tindih
memperkirakan PR malformasi mayor dan memperhitungkan perancu dengan indikasi menghasilkan pengecualian 46.143 (9,2%)
malformasi jantung terpisah pengobatan, kami membandingkan perempuan. Setelah stratifikasi halus PS
rata-rata. Kami membandingkan kehamilan cies dengan wanita yang diisi, karakteristik antara 2 wanita dengan
dan tanpa diisi anti- resep antipsikotik pada trimester kelompok telah seimbang dengan baik.
pertama dengan kehamilan oleh wanita Karakteristik antara kehamilan yang terpapar
resep psikotik pada trimester pertama. Varian
yang kuat digunakan untuk memperhitungkan yang mengisi resep antipsikotik dari 2 dan penghentian sebelum dan sesudah
bobot. Kami menggunakan stratifikasi skor tahun sampai 1 bulan sebelum stratifikasi PS ditunjukkan padaTabel 3.
kecenderungan (PS) untuk kehamilan tetapi tidak selama tri- Prevalensi malformasi kongenital
penyesuaian pendiri, meteran pendekatan (discontinuers). Kedua, untuk mations adalah 7,3% di antara antipsycommonly
digunakan dalam pharmacoepidemi- mengurangi kesalahan klasifikasi, kami terkena chotic kehamilan, 5,1%
studi logika, terutama ketika paparan jarang mendefinisikan kembali paparan antipsikotik di antara kehamilan yang tidak terpajan, dan
dan banyak pembaur hadir.28PS adalah sebagai pengisian≥2 resep antipsikotik pada 6,0% di antara yang tidak melanjutkan (Meja
probabilitas yang diprediksi untuk trimester pertama, dan mereklasifikasi wanita 2). PR yang disesuaikan untuk malformasi
menggunakan antipsikotik dibandingkan dengan 1 resep antipsikotik sebagai tidak mayor di antara kehamilan yang terpapar
dengan tidak ada pengobatan antipsikotik terpajan. Melalui pendekatan ini, kami adalah 1,23 (95% CI, 1,01−1,50) dibandingkan
pada trimester pertama, diperkirakan mengecualikan wanita yang mungkin telah dengan kehamilan yang tidak terpapar dan
dengan regresi logistik dari semua pembaur memutuskan untuk tidak menggunakan 1,14 (95% CI, 0,88−1,48) dibandingkan
potensial. Setelah memangkas pasien di antipsikotik dan tidak memperbaharui resep dengan penghentian. PR yang sesuai untuk
bagian distribusi PS yang tidak tumpang mereka dari kelompok yang terpapar. Ketiga, malformasi jantung adalah 1,18 (95% CI, 0,77
tindih, kami membuat 50 strata berdasarkan kami mengulangi analisis kami pada pasangan −1,80) dibandingkan dengan kehamilan yang
distribusi PS di antara anak-anak yang saudara kandung yang sumbang untuk tidak terpajan dan 1,10 (95% CI, 0,65−1,52)
terpapar. Bobot 1 diberikan pada kelompok memperhitungkan gangguan ibu yang dibandingkan dengan penghentian.
yang terpapar, dan yang tidak terpapar mendasari dan faktor keluarga bersama. Kami
ditimbang menggunakan rumus: (Nmantan- menyesuaikan potensi perancu yang tidak Prevalensi malformasi mayor adalah
ditempatkan di PS strata i/Ntotal terpapar)/(Nunex- dibagi, termasuk semua kovariat dalam model 6,7% untuk mereka yang diobati dengan
ditempatkan di PS strata i/Ntotal tidak terpapar).29Kami PS kecuali untuk etnis ibu. Keempat, untuk antipsikotik generasi pertama saja dan
menghitung perbedaan standar untuk menilai dampak bias seleksi karena 7,0% untuk mereka yang diobati dengan
menilai keseimbangan kovariat sebelum dan pengecualian malformasi kongenital di antara antipsikotik generasi kedua saja.
sesudah pembobotan PS antar kelompok; kehamilan yang dihentikan, keguguran, dan Dibandingkan dengan kehamilan yang
ketidakseimbangan yang berarti didefinisikan lahir mati, kami mengulangi analisis kami hanya tidak terpajan, prevalensi malformasi yang
oleh perbedaan standar mutlak >0,1.30 pada kelahiran hidup tunggal. lebih tinggi juga diamati untuk kehamilan
Analisis dilakukan untuk kombinasi yang diobati dengan monoterapi
resep antipsikotik apa pun, serta secara Hasil antipsikotik yang paling umum, termasuk
terpisah untuk antipsikotik generasi Studi ini melibatkan 503.158 kehamilan klorprotixen, perphenazine, quetiapine,
pertama dan kedua (kode ATC untuk yang menyebabkan keguguran (0,7%), dan risperidone, mulai dari 6,9% hingga
antipsikotik individu disertakan dalam terminasi (1,5%), lahir mati (0,3%), atau 10,0%. Tidak ada bukti bahwa kelas
eTabel 2). Selanjutnya, kami memeriksa lahir hidup (97,6%). Dari jumlah tersebut, antipsikotik atau monoterapi antipsikotik
asosiasi di antara 5 1252 (0,2%) adalah wanita yang terpapar individu dikaitkan
antipsikotik yang paling sering digunakan dalam antipsikotik pada trimester pertama, dengan ditingkatkan dari besar
mempertaruhkan

Juni 2023MFM AJOG3

4MFM AJOGJuni 2023

Riset Asli
TABEL 1
Karakteristik sebelum dan sesudah pembobotan skor kecenderungan

Tidak disesuaikan Disesuaikan

Paparan pada Mutlak Paparan pada Mutlak

antipsikotik Tidak terpapar terstandarisasi antipsikotik Tidak terpapar terstandarisasi
Karakteristik (N=1252) (N=501.906) perbedaan (N=1252) (N=455.763) perbedaan

Usia pada indeks kehamilan

<25 290 (23.2) 70.941 (14,1) 0,29 290 (23.2) 117.637 (25,8) 0,06
25−34 680 (54.3) 340.400 (67,8) 680 (54.3) 238.116 (52,2)

≥35 282 (22.5) 90.565 (18,0) 282 (22.5) 100.010 (21,9)

Primipara

Ya 559 (44.6) 171.831 (34,2) 0,21 559 (44.6) 203.381 (44,6) 0,01
TIDAK 687 (54.9) 327.469 (65,2) 687 (54.9) 250.595 (55,0)

Hilang 6 (0,5) 2606 (0,5) 6 (0,5) 1787 (0,4)

Etnis ibu
Putih 1169 (93.4) 464.670 (92,6) 0,04 1169 (93.4) 424.262 (93,1) 0,02
Lainnya (Asia, Afro-Karibia) 64 (5.1) 26.744 (5,3) 64 (5.1) 23.425 (5,1)

Hilang 19 (1.5) 10.492 (2,1) 19 (1.5) 8076 (1.8)

Status perkawinan pada tahun kehamilan

Menikah atau hidup bersama 814 (65.0) 439.732 (87,6) 814 (65.0) 292.929 (64,3) 0,02
Lajang, cerai, atau jandaA 438 (35.0) 62.174 (12,4) 438 (35.0) 162.834 (35,7)

Pendidikan ibu tertinggi pada tahun kehamilan

Sekolah wajib 612 (48.9) 75.511 (15,0) 0,89 612 (48.9) 242.129 (53,1) 0,10
SMA atau SMK 424 (33.9) 193.537 (38,6) 424 (33.9) 146.348 (32,1)

Perguruan Tinggi atau universitas 174 (13.9) 217.350 (43,3) 174 (13.9) 51.459 (11,3)

Hilang 42 (3.4) 15.508 (3,1) 42 (3.4) 15.827 (3,5)

Diagnosis psikiatrik pada awal kehamilan

Gangguan penyalahgunaan zat 244 (19,5) 3349 (0,7) 0,66 244 (19,5) 85.395 (18,7) 0,02
Gangguan psikotik 360 (28.8) 3188 (0,6) 0,87 360 (28.8) 127.468 (28,0) 0,02
Gangguan bipolar 151 (12.1) 1076 (0,2) 0,51 151 (12.1) 48.574 (10,7) 0,04
Depresi 594 (47.4) 18.272 (3,6) 1.16 594 (47.4) 232.062 (50,9) 0,07
Gangguan mood lainnya 62 (5.0) 1390 (0,3) 0,30 62 (5.0) 20.287 (4,5) 0,02
Gangguan neurotik, terkait stres, dan somatoform 679 (54.2) 31.720 (6,3) 1.22 679 (54.2) 267.324 (58,7) 0,09
Gangguan kepribadian 484 (38.7) 13.108 (2,6) 0,99 484 (38.7) 183.672 (40,3) 0,03

(lanjutan)
 TABEL 1
Karakteristik sebelum dan sesudah pembobotan skor kecenderungan(lanjutan)

Tidak disesuaikan Disesuaikan

Paparan pada Mutlak Paparan pada Mutlak

antipsikotik Tidak terpapar terstandarisasi antipsikotik Tidak terpapar terstandarisasi
Karakteristik (N=1252) (N=501.906) perbedaan (N=1252) (N=455.763) perbedaan

Gangguan onset anak 183 (14.6) 5542 (1.1) 0,52 183 (14.6) 70.918 (15,6) 0,03
Penyakit jiwa lainnya 261 (20.8) 12.337 (2,5) 0,60 261 (20.8) 94.592 (20,8) 0,00
Kontak rumah sakit untuk penyakit mental dalam 1 tahun sebelum kehamilan 546 (43.6) 7282 (1.5) 1.17 546 (43.6) 196.562 (43,1) 0,01
Obat yang diresepkan bersama pada trimester pertama

Obat anti kejang 221 (17.7) 2186 (0,4) 0,63 221 (17.7) 64.487 (14,1) 0,10
Ansiolitik, hipnosis, dan obat penenang 176 (14.1) 1745 (0,3) 0,55 176 (14.1) 53.332 (11,7) 0,07
Antidepresan 606 (48.4) 10.647 (2,1) 1.26 606 (48.4) 230.467 (50,6) 0,04
Litium 31 (2.5) 65 (<0,1) 0,22 31 (2.5) 10.002 (2,2) 0,02
Merokok saat hamil

Ya 476 (38.0) 46.315 (9,2) 0,73 476 (38.0) 174.845 (38,4) 0,03
TIDAK 765 (61.1) 453.385 (90,3) 765 (61.1) 275.747 (60,5)

Hilang 11 (0,9) 2206 (0,4) 11 (0,9) 5171 (1.1)

Indeks massa tubuh sebelum hamil (kg/m22)

<25 572 (45.7) 322.788 (64,3) 0,43 572 (45.7) 207.480 (45,5) 0,02
25−29.9 316 (25.2) 106.121 (21,1) 316 (25.2) 117.599 (25,8)

≥30 339 (27.1) 62.824 (12,5) 339 (27.1) 122.541 (26,9)

Hilang 25 (2.0) 10.173 (2,0) 25 (2.0) 8143 (1.8)

Tahun kalender awal kehamilan

2007−2010 302 (24.1) 174.967 (34,9) 0,27 302 (24.1) 105.186 (23,1) 0,03
2011−2014 528 (42.2) 204.403 (40,7) 528 (42.2) 191.616 (42,0)

2015−2017 422 (33.7) 122.536 (24,4) 422 (33.7) 158.961 (34,9)

Hasil kehamilan

Riset Asli
Keguguran 6 (0,5) 3381 (0,7) 0,04 6 (0,5) 2867 (0,6) 0,03
Penghentian 15 (1.2) 7349 (1.5) 15 (1.2) 4965 (1.1)

Lahir mati 6 (0,5) 1515 (0,3) 6 (0,5) 1427 (0,3)

Juni 2023MFM AJOG5

Kelahiran hidup 1225 (97.8) 489.661 (97,6) 1225 (97.8) 446.504 (98,0)
Data adalah jumlah (persentase) kehamilan kecuali dinyatakan lain.

ASebanyak 4973 kehamilan terjadi pada wanita dengan status pernikahan yang tidak diketahui.

Liu. Penggunaan dan malformasi antipsikotik trimester pertama. Am J Obstet Ginecol MFM 2023.
Riset Asli

kehamilan yang berakhir dengan keguguran,

MEJA 2
terminasi, lahir mati, dan lahir hidup,
Risiko absolut dan relatif malformasi mayor dan malformasi jantung di antara
kehamilan yang terpapar antipsikotik pada
kehamilan yang terpapar antipsikotik selama trimester pertama dibandingkan
trimester pertama memiliki prevalensi
dengan kehamilan yang tidak terpapar atau kehamilan dengan paparan
malformasi mayor dan malformasi jantung
antipsikotik sebelum kehamilan
yang lebih tinggi daripada kehamilan yang
Paparan pada tidak terpapar. Namun, asosiasi tersebut
Variabel Tidak terpapar Discontinuer antipsikotik mungkin karena perancu dan dilemahkan
Jumlah kehamilan 501.906 3284 1252 dalam model yang disesuaikan dengan PS.
Risiko bergeser ke nol dibandingkan dengan
Malformasi mayor
diskontinu dan selanjutnya bergeser ke nol
Jumlah kasus 25.432 198 91 dalam analisis sibling. Secara keseluruhan,
Prevalensi (%) 5.1 6.0 7.3 hasil ini menunjukkan sedikit atau tidak ada
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan Referensi — 1,43 (1,17−1,75) peningkatan risiko malformasi mayor untuk
antipsikotik secara keseluruhan.
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan Referensi — 1,23 (1,01−1,50)

Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan — Referensi 1,21 (0,95−1,53) Hasil dalam konteks dan
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan — Referensi 1,14 (0,88−1,48) implikasi klinis
Malformasi jantung Dalam penelitian ini, kami menyertakan
malformasi mayor yang didiagnosis sebelum
Jumlah kasus 5523 42 21
dan sesudah melahirkan di antara kehamilan
Prevalensi (%) 1.1 1.3 1.7 yang diakui secara klinis. Prevalensi
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan Referensi — 1,52 (1,00−2,33) malformasi mayor adalah 7,3% di antara

Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan Referensi — 1,18 (0,77−1,80) kehamilan yang terpapar antipsikotik, lebih
tinggi dari 4,3% yang dilaporkan dalam studi
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan — Referensi 1,31 (0,78−2,20)
anak lahir hidup berdasarkan data diagnosis
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan — Referensi 1,10 (0,65−1,87) postnatal dari 5 negara Nordik dan kohort
Liu. Penggunaan dan malformasi antipsikotik trimester pertama. Am J Obstet Ginecol MFM 2023. AS,16menunjukkan bahwa mengandalkan
diagnosis postnatal mungkin melewatkan
beberapa kasus malformasi. Namun,
meyakinkan bahwa hasil kami konsisten
malformasi. Namun, semua resep antipsikotik selama tenda awal dengan temuan dari penelitian ini16Dan
perkiraan poin PR yang disesuaikan kehamilan memiliki efek teratogenik yang terbatas dari orang lain,8,10,11,14,15terlepas dari
adalah> 1 (Angka). Estimasi titik PR adalah atau tidak ada secara keseluruhan pada malformasi kelangsungan hidup janin, tetapi kami tidak
1,69 untuk perphenazine (95% CI, 0,79 mayor. Dalam analisis saudara kandung yang terdiri memiliki pengetahuan tentang ini sebelum
− 3.61) dan 1.41 untuk risperidone (95% CI, dari 635 kehamilan oleh 306 ibu untuk lebih analisis kami. Risiko malformasi mayor adalah
0.61−3.26) dibandingkan dengan kehamilan mengontrol faktor keluarga dan genetik bersama, 1,23 (95% CI, 1,01−1,50) di antara kehamilan
yang tidak terpajan, dan tetap >1 saat prevalensinya adalah 6,2% di antara saudara yang terpapar antipsikotik dibandingkan dengan
membandingkan dengan penghentian. kandung yang terpajan dan 4,9% di antara saudara kehamilan yang tidak terpapar. Ini sebanding
kandung yang tidak terpajan. PR yang disesuaikan dengan meta-analisis baru-baru ini yang
Analisis sensitivitas adalah 1,22 (95% CI, 0,58−2,58) di melaporkan risiko relatif gabungan dari
Ketika kami mendefinisikan ulang analisis kohort saudara kandung eksponen antipsikotik yang tak tertandingi, 1,23 (95% CI, 0,96
−1,58).17Namun, tentu saja≥2 resep, kami menemukan risiko
yang serupa malformasi
dengan mayor dan malformasi
hasil (walaupun risiko jantung
berkurangyang lebih 1,14
menjadi jelas(95%
di antara
CI, 0,88
kehamilan yang terpapar dibandingkan dengan kehamilan
dengan presisiyang
yangtidak terpapar.
dikurangi) Namun, asosiasi
sebesar −1,48) dilemahkan menjadi nol bila
ketika kami membandingkan
dibandingkan dengan discontinuers (Tabel 3).1,23
Analisis
(95%mengevaluasi
CI, 1,01−1,50)potensi perancu dengan
dalam analisis indikasiyang
kelompok pengobatan
terpapar (Meja
dengan 2),
antipsikotik primer, yang menunjukkan bahwa asosiasi penghentian dan 1,08 (95% CI, 0,47−2,49)
dalam kelompok saudara sebanding dalam analisis saudara kandung yang
dengan seluruh kelompok. Dalam analisis menargetkan sisa perancu, menunjukkan
saudara kandung, paparan antipsikotik bahwa bagian dari asosiasi mungkin
tidak terkait dengan malformasi dijelaskan oleh, misalnya, gangguan ibu yang
kongenital (PR, 1,08; 95% CI, 0,47−2,49). mendasari dan faktor keluarga bersama.
Kami tidak menemukan peningkatan risiko
kesalahan klasifikasi eksposur (Tabel 3), ituKomentar malformasi terkait dengan antipsikotik generasi
pembatasan kelahiran hidup saja (Tabel 4), Temuan utama pertama atau generasi kedua, seperti yang
dan berbagi faktor keluarga dan genetik Dalam studi kohort berbasis populasi dilaporkan oleh penelitian sebelumnya.9,12,13,16
secara konsisten mengkonfirmasi keibuan itu ini terdiri dari 503.168 yang diakui Namun, kami mengamati a

6MFM AJOGJuni 2023

 Riset Asli

ANGKA
Risiko malformasi relatif yang disesuaikan di antara kehamilan yang terpapar antipsikotik berdasarkan kelas dan antipsikotik
individu

Rasio prevalensi diperkirakan dengan membandingkan kehamilan yang terpajan antipsikotik individu hanya dengan 501.906 kehamilan yang tidak terpajan dan 3284
penghentian; <5 kasus malformasi mayor terjadi di antara kehamilan yang hanya terpapar olanzapine dan dengan demikian tidak dapat memberikan perkiraan yang akurat.

CI,selang kepercayaan.

Liu. Penggunaan dan malformasi antipsikotik trimester pertama. Am J Obstet Ginecol MFM 2023.

estimasi titik 1,41 dengan 95% CI termasuk
nol untuk risperidone, serupa besarnya
dengan estimasi titik 1,26 (95% CI, 1,02−1,56)
yang dilaporkan oleh penelitian sebelumnya.
8Meskipun asosiasi yang disebutkan di atas
memiliki 95% CI yang mencakup nol,
berpotensi karena kekuatan statistik yang
tidak mencukupi, asosiasi tetap bertahan
dibandingkan dengan kehamilan yang tidak
terpajan dan penghentian. Temuan ini harus
ditafsirkan dengan hati-hati dan sebagai
sinyal keamanan potensial yang memerlukan
replikasi dalam penelitian lain dengan
kekuatan statistik yang memadai dan
penyesuaian yang tepat untuk perancu.
Apapun, mengingat peningkatan PR mentah,
paparan antipsikotik ibu pada awal
kehamilan mungkin menjadi penanda
penting untuk kebutuhan
skrining dini, meskipun penelitian ini adalah malformasi kongenital.32
tidak dapat menentukan hubungan kausal
dengan tingkat kepastian yang dapat diterima.
Kekuatan dan keterbatasan
Studi kami memiliki sejumlah kekuatan.
Pertama, penelitian kami meneliti hubungan
antara penggunaan antipsikotik selama
kehamilan dan malformasi kongenital,
termasuk semua kehamilan tunggal yang
berakhir dengan kelahiran hidup, lahir mati,
keguguran, dan terminasi pada populasi
yang representatif. Kedua, informasi tentang
asosiasi ini dikumpulkan secara independen,
meminimalkan bias informasi. Kami
mengambil informasi tentang malformasi
kongenital dari Fetal Medicine Database dan
National Patient Registry, yang memiliki
kelengkapan dan validitas yang dapat
diterima untuk penelitian tentang
Studi kami juga memiliki beberapa
keterbatasan. Pertama, keguguran yang terjadi
sebelum minggu ke-11 kehamilan, saat kami
memulai tindak lanjut, tidak teridentifikasi dalam
penelitian kami. Jika antipsikotik menyebabkan
malformasi yang mematikan atau parah dan
menyebabkan kematian janin sebelum minggu
ke-11 kehamilan, kita akan meremehkan risiko
malformasi. Kedua, beberapa pasien mungkin
menerima antipsikotik hanya di rumah sakit, dan
dengan demikian tidak tercatat dalam daftar
resep. Namun, episode psikiatrik yang dirawat di
fasilitas rawat inap selama kehamilan jarang
terjadi (<0,03%),33dan dengan demikian dampak
perawatan rawat inap dapat diabaikan.
Sebaliknya, pasien dengan gangguan kejiwaan
mungkin memiliki ketidakpatuhan terhadap
pengobatan antipsikotik atau pengobatan
intermiten.34Wanita yang menebus

Juni 2023MFM AJOG7

Riset Asli

resep antipsikotik tidak harus meminumnya.

TABEL 3
Kesalahan klasifikasi kemungkinan besar
Risiko absolut dan relatif dari malformasi mayor dan malformasi jantung di
tidak berbeda dan akan membiaskan temuan
antara kehamilan wanita yang terisi≥2 resep antipsikotik selama trimester
ke arah nol. Selain itu, hasilnya konsisten
pertama dibandingkan dengan kehamilan yang tidak terpapar atau
ketika kami mendefinisikan kembali paparan
kehamilan dengan paparan antipsikotik sebelum kehamilan (penghentian)
antipsikotik sebagai pengisian 2 resep
Paparan pada antipsikotik pada trimester pertama. Ketiga,
Variabel Tidak terpapar Discontinuer antipsikotik meskipun kami memiliki sampel yang besar,
Jumlah kehamilan 502.657 3792 501 kami tidak dapat mengecualikan
Malformasi mayor kemungkinan peningkatan risiko malformasi

Jumlah kasus 25.477 238 46 yang lebih kecil daripada yang kami deteksi.
Selain itu, risiko malformasi dapat bervariasi
Prevalensi (%) 5.1 6.3 9.2
menurut jenis malformasi, dosis harian, atau
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan Referensi — 1,81 (1,38−2,38)
antipsikotik individu. Studi kami memiliki
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan Referensi — 1,47 (1,13−1,93) kekuatan terbatas untuk mendeteksi potensi
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan — Referensi 1,46 (1,08−1,98) risiko malformasi yang terkait dengan
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan — Referensi 1,24 (0,93−1,65) antipsikotik individu atau untuk
mengevaluasi hubungan dosis-respons atau
Malformasi jantung
malformasi spesifik. Keempat, meskipun
Jumlah kasus 5531 49 13
kami mempertimbangkan berbagai perancu
Prevalensi (%) 1.1 1.3 2.6 dalam penelitian kami, sisa perancu dari
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan Referensi — 2.36 (1.38−4.03) faktor yang tidak terukur tidak dapat
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan Referensi — 2.12 (1.24−3.63) dikesampingkan. Akhirnya, populasi
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan — Referensi 2.01 (1.10−3.67) penelitian kami homogen, dengan sekitar
93% wanita kulit putih. Temuan kami
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan — Referensi 1,18 (0,66−2,10)
mungkin tidak dapat digeneralisasikan untuk
Liu. Penggunaan dan malformasi antipsikotik trimester pertama. Am J Obstet Ginecol MFM 2023.
populasi lain dari etnis yang berbeda.

TABEL 4 Kesimpulan
Risiko absolut dan relatif malformasi mayor dan malformasi jantung di antara Dalam studi kohort berbasis register ini yang terdiri
kehamilan yang terpapar antipsikotik selama trimester pertama dibandingkan dari 503.158 kehamilan yang diakui secara klinis,
dengan kehamilan yang tidak terpapar atau kehamilan dengan paparan terlepas dari status kelangsungan hidup janin, kami
antipsikotik sebelum kehamilan di antara 490.886 anak lahir hidup menemukan efek teratogenik terbatas atau tidak
ada efek keseluruhan dari penggunaan antipsikotik
Paparan pada
Variabel Tidak terpapar Discontinuer antipsikotik awal kehamilan. Temuan kami mengkonfirmasi
temuan sebelumnya di antara anak-anak yang lahir
Jumlah kehamilan 489.661 3220 1225
hidup saja. Namun, mengingat ukuran sampel kami,
Malformasi mayor
kami tidak dapat mengesampingkan peningkatan
Jumlah kasus 24.127 190 88 kecil dalam keseluruhan risiko atau peningkatan
Prevalensi (%) 4.9 5.9 7.2 risiko malformasi spesifik namun jarang. Untuk

Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan Referensi — 1,46 (1,19−1,78) antipsikotik individu, dengan perkiraan berdasarkan
kasus yang sangat sedikit, studi lebih lanjut dengan
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan Referensi — 1,19 (0,98−1,44)
kekuatan yang cukup diperlukan.
— Referensi 1,22 (0,95−1,56)
&
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan

Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan — Referensi 1,17 (0,93−1,48)

Malformasi jantung
Bahan pelengkap
Jumlah kasus 5417 42 21 Materi pelengkap yang terkait dengan
Prevalensi (%) 1.1 1.3 1.7 artikel ini dapat ditemukan dalam versi
Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan Referensi — 1,55 (1,01−2,37) online di doi:10.1016/j.ajogmf.2023.
100950.
Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan Referensi — 1,17 (0,76−1,78)

Rasio prevalensi yang tidak disesuaikan — Referensi 1,32 (0,78−2,21) Referensi

Rasio risiko yang disesuaikan dengan skor kecenderungan — Referensi 1,16 (0,89−1,50)
1.Barbui C, Conti V, Purgato M, dkk. Penggunaan
Liu. Penggunaan dan malformasi antipsikotik trimester pertama. Am J Obstet Ginecol MFM 2023. obat antipsikotik dan penstabil suasana hati
pada wanita usia subur dengan skizofrenia

8MFM AJOGJuni 2023


dan gangguan bipolar: survei epidemiologi.
Epidemiol Psychiatr Sci 2013;22:355–61.
2.Toh S, Li Q, Cheetham TC, dkk. Prevalensi datang. J Clin Psychopharmacol 2008;28:279–29.Desai RJ, Franklin JM. Alternatif
dan tren penggunaan obat antipsikotik 88.
selama kehamilan di AS, 2001 15.Petersen I, McCrea RL, Sammon CJ, dkk.
− 2007: studi berbasis populasi terhadap Risiko dan manfaat obat psikotropika
585.615 persalinan. Arch Womens Ment pada kehamilan: studi kohort berdasarkan pemilihan UK BMJ (Clin Res Ed) 2019;367:l5657.
Health 2013;16:149–57. catatan kesehatan perawatan primer tronik. Penilaian 30.Savas M, Vinkers CH, Rosmalen JGM, dkk.
3.Park Y, Huybrechts KF, Cohen JM, dkk.
Penggunaan obat antipsikotik di antara wanita
hamil yang diasuransikan secara publik di Amerika
Serikat. Layanan Psikiater 2017;68:1112–9.
4.Reutfors J, Cesta CE, Cohen JM, dkk.
Penggunaan obat antipsikotik pada kehamilan:
studi multinasional dari sepuluh negara.
Schizophr Res 2020;220:106–15.
5.Schoretsanitis G, Westin AA, Deligiannidis
KM, Spigset O, Paulzen M. Ekskresi
antipsikotik ke dalam cairan ketuban, darah
tali pusat, dan ASI: tinjauan kritis sistematis
dan analisis gabungan. Ada Drug Monit
2020;42:245–54.
6.Paulzen M, Goecke TW, Kuzin M, Augustin
M, Gru€nder G, Schoretsanitis G. Paparan
kehamilan terhadap quetiapine − pemantauan
obat terapeutik dalam darah ibu, cairan ketuban
dan darah tali pusat serta hasil kandungan.
Schizophr Res 2018;195:252–7.
7.Beralamat- n R, Lundgren M, Brandt L, Reutfors J,
Andersen M, Kieler H. Risiko kehamilan yang merugikan
dan hasil kelahiran pada wanita yang diobati atau tidak
diobati dengan penstabil suasana hati untuk gangguan
bipolar: studi kohort berbasis populasi. BMJ (Clin Res Ed)
2012;345:e7085.
8.Huybrechts KF, Herna-ndez-Díaz S, Patorno
E, dkk. Penggunaan antipsikotik pada kehamilan
dan risiko malformasi kongenital. JAMA Psikiatri
2016;73:938–46.
9.Ellfolk M, Leinonen MK, Gissler M, Kiuru-
Kuhlefelt S, Saastamoinen L, Malm H.
Penggunaan antipsikotik generasi kedua selama
kehamilan dan risiko kelainan bawaan. Eur J Clin
Pharmacol 2021;77:1737–45.
10.Vigod SN, Gomes T, Wilton AS, Taylor VH, Ray
JG. Penggunaan obat antipsikotik dalam
kehamilan: studi kohort berbasis populasi,
dimensi tinggi, kecenderungan cocok. BMJ (Clin
Res Ed) 2015;350:h2298.
11.Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA, dkk.
Keselamatan reproduksi antipsikotik generasi
kedua: data terkini dari Rumah Sakit Umum
Massachusetts Pendaftaran Kehamilan
Nasional Untuk Antipsikotik Atipikal. Am J
Psikiatri 2016;173:263–70.
12.Anderson KN, Ailes EC, Lind JN, dkk.
Penggunaan antipsikotik atipikal selama
kehamilan dan risiko cacat lahir: Studi
Pencegahan Cacat Lahir Nasional, 1997−2011.
Schizophr Res 2020;215:81–8.
13.Habermann F, Fritzsche J, Fuhlbru €ck F,
et al. Obat antipsikotik atipikal dan hasil
kehamilan: studi kohort prospektif. J Clin
Psychopharmacol 2013;33:453–62.
14.Reis M, Ka €lle
- n B. Penggunaan antipsi-jarang.
2017;28:249–57.
chotics pada awal kehamilan dan pengiriman out-
pendekatan untuk penyesuaian perancu dalam studi
observasional menggunakan pembobotan berdasarkan
skor kecenderungan: primer untuk praktisi.
Teknologi Kesehatan 2016;20:1–176.
16.Huybrechts KF, Straub L, Karlsson P, dkk.
Asosiasi paparan obat antipsikotik dalam
rahim dengan risiko malformasi kongenital di
negara-negara Nordik dan AS. JAMA Psikiatri
2023;80:156–66.
17.Wang Z, Brauer R, Man KKC, Alfageh B,
Mongkhon P, Wong ICK. Paparan prenatal
terhadap agen antipsikotik dan risiko
kelainan bawaan pada anak-anak: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. Br J Clin
Pharmacol 2021;87:4101–23.
18.Sedgh G, Bearak J, Singh S, dkk. Insiden
aborsi antara tahun 1990 dan 2014: tingkat
dan tren global, regional, dan subregional.
Lancet 2016;388:258–67.
19.Langan SM, Schmidt SA, Wing K, dkk.
Pelaporan studi dilakukan dengan observasional
yang dikumpulkan secara rutin pernyataan data
kesehatan untuk pharmacoepidemiology
(RECORD-PE). BMJ (Clin Res Ed) 2018;363:k3532.
20.Pedersen CB. Sistem Pencatatan Sipil
Denmark. Kesehatan Masyarakat Scand J
2011;39(7) (Suppl):22–5.
21.Ekelund CK, Kopp TI, Tabor A, Petersen OB.
Database Kedokteran Janin Denmark. Klinik
Epidemiol 2016;8:479–83.
-
22.Bliddal M, Broe A, Pottega rd A, Olsen J,
Langhoff-Roos J. Daftar Kelahiran Medis
Denmark. Eur J Epidemiol 2018;33:27–36.
23.Schmidt M, Schmidt SA, Sandegaard JL,
Ehrenstein V, Pedersen L, Sørensen HT.
Pendaftaran Pasien Nasional Denmark: tinjauan
konten, kualitas data, dan potensi penelitian.
Klinik Epidemiol 2015;7:449–90.
24.Kildemoes HW, Sørensen HT, Hallas J.
Pendaftaran Resep Nasional Denmark. Kesehatan
Masyarakat Scand J 2011;39(7)(Suppl):38–41.
25.EUROCAT. Panduan 1.4 dan Dokumen
Referensi. Pengawasan Eropa terhadap
Anomali Bawaan. 2018. Tersedia darihttps://
eurd-platform.jrc.ec.europa.eu/sites/default/
files/ Full_Guide_1_4_version_28_DEC2018.pdf
. Diakses 23 Juli 2022.
26.Mors O, Perto GP, Mortensen PB. Daftar
Penelitian Pusat Psikiatri Denmark. Kesehatan
Masyarakat Scand J 2011;39(7)(Suppl):54–7.
27.Petersson F, Baadsgaard M, Thygesen LC.
Denmark mendaftar pada afiliasi pasar tenaga kerja
pribadi. Kesehatan Masyarakat Scand J 2011;39(7)
(Suppl):95–8.
28.Desai RJ, Rothman KJ, Bateman BT,
Hernandez-Diaz S, Huybrechts KF. Pendekatan
stratifikasi halus berbasis skor kecenderungan
untuk penyesuaian pengganggu saat paparan
Riset Asli
Epidemiol (Kamb Massa)
Penggunaan kortikosteroid sistemik dan lokal
dikaitkan dengan penurunan kognisi eksekutif, dan
gangguan suasana hati dan kecemasan.
Neuroendokrinologi 2020;110:282–91.
31.Sedgwick PM, Hammer A, Kesmodel AS,
Pedersen LH. Kontroversi saat ini: pengujian
signifikansi hipotesis nol. Acta Obstet
Gynecol Scand 2022;101:624–7.
32.Larsen H, Nielsen GL, Bendsen J, Flint C,
Olsen J, Sørensen HT. Nilai prediktif dan
kelengkapan pendaftaran kelainan bawaan di
tiga pendaftar berbasis populasi Denmark.
Scand J Public Health 2003;31:12– 6.
33.Munk-Olsen T, Maegbaek ML, Johannsen
BM, dkk. Episode psikiatri perinatal: studi
berbasis populasi tentang insiden dan
prevalensi pengobatan. Transl Psikiatri
2016;6: e919.
34.Valenstein M, Tiup FC, Copeland LA, dkk.
Kepatuhan antipsikotik yang buruk di antara pasien
dengan skizofrenia: pengobatan dan faktor pasien.
Schizophr Bull 2004;30:255–64.
Informasi penulis dan artikel
Dari National Center for Register-based Research,
Aarhus University, Aarhus, Denmark (Drs Liu dan
Momen); Departemen Obstetri dan Ginekologi, Rumah
Sakit Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark (Drs Kolding
dan Pedersen); Departemen Kedokteran Klinis,
Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark (Drs Gasse dan
Pedersen); Departemen Gangguan Afektif, Psikiatri
Rumah Sakit Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark (Dr
Gasse); Unit Penelitian Psikosis, Psikiatri Rumah Sakit
Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark (Dr Gasse);
Departemen Biomedis, Universitas Aarhus, Aarhus,
Denmark (Dr Pedersen).
Diterima 3 Januari 2023; direvisi 24 Maret 2023;
diterima 28 Maret 2023.
Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan.
XL didukung oleh program penelitian dan inovasi
Horizon 2020 Uni Eropa di bawah perjanjian hibah Marie
Sklodowska-Curie nomor 891079. LHP didukung oleh
hibah Penyelidik Klinis Borregaard dari Novo Nordisk
Foundation (NNF18OC0054457). Para penyandang dana
tidak memiliki peran dalam desain penelitian atau
pelaksanaan penelitian; pengumpulan, pengelolaan,
analisis, atau interpretasi data; persiapan, review, atau
persetujuan naskah; atau keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk publikasi.
Penulis koresponden: Xiaoqin Liu, PhD.lxq.
ncrr@au.dk
Juni 2023MFM AJOG9