Xem Xét 3

Ngòi
Loạn dưỡng cơ Duchenne

Dongsheng Duan 1, Nathalie Goemans2, Shin'ichi Takeda 3, Eugenio Mercuri 4,5
và Annemieke Aartsma-Rus ✉
6
| trừu tượng Loạn dưỡng cơ Duchenne là một bệnh nghiêm trọng, tiến triển, lãng phí cơ
bắp dẫn đến khó khăn trong vận động và cuối cùng là nhu cầu hỗ trợ thông khí và tử vong
sớm. Bệnh gây ra bởi các đột biến trong DMD (mã hóa dystrophin) làm bãi bỏ việc sản xuất
dystrophin trong cơ bắp. Cơ bắp không có dystrophin là nhiều hơn
nhạy cảm với tổn thương, dẫn đến mất dần các mô cơ và chức năng, ngoài bệnh cơ tim.
Các nghiên cứu gần đây đã làm sâu sắc thêm sự hiểu biết của chúng ta về các cơ chế gây
bệnh chính và phụ. Các hướng dẫn chăm sóc đa ngành cho chứng loạn dưỡng cơ Duchenne
nhằm giải quyết việc chẩn đoán di truyền và quản lý các khía cạnh khác nhau của bệnh đã
được thiết lập. Ngoài ra, một số liệu pháp nhằm mục đích
để khôi phục lại tanh ta thiếu protein dystrophin hoặc địa chỉ bệnh lý thứ cấp đã nhận được
sự chấp thuận của cơ quan quản lý và nhiều người khác đang trong quá trình phát triển lâm
sàng.
Loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) là một bệnh nghiêm và các miền liên kết ma trận ngoại bào và do đó có
trọng, pro- gressive, lãng phí cơ bắp. Các symp- toms một phần chức năng (Hình 1).
sớm nhất là những khó khăn khi leo cầu thang, một Primer này cung cấp một giới thiệu toàn diện về
cánh cổng lạch bạch và thường xuyên ngã; bệnh nhân DMD, bắt đầu với dịch tễ học, mô hình di truyền và
Vi sinh phân tử
1 Khoa
và
Miễn có các triệu chứng này vào khoảng 2–3 tuổi 1. Hầu sinh lý bệnh học. Cũng được thảo luận là các tiêu
dịch học và Khoa Thần kinh, hết bệnh nhân trở nên phụ thuộc vào xe lăn khoảng chuẩn chăm sóc chẩn đoán và quản lý đa ngành của
Trường Y; Sở 10–12 tuổi và cần thông khí hỗ trợ vào khoảng 20 tuổi bệnh nhân mắc bệnh LDCD để nâng cao chất lượng
của Khoa học Y sinh, 1. Với sự chăm sóc tối ưu, hầu hếtcác chất gây bệnh cuộc sống (QOL) của họ càng nhiều càng tốt.
Trường Cao đẳng Thú y; Khoa Y LDCD đều chết từ 20 đến 40 tuổi do suy tim và/hoặc Ngoài ra, các phương pháp tiếp cận thera- peutic đã
sinh, Sinh học & Kỹ thuật hô hấp 1. được phê duyệt và những phương pháp khác trong
Hóa học, ,
Cao đẳng Kỹ thuật DMD là do đột biến trong DMD (mã hóa phát triển lâm sàng được xem xét.
dystrophin) ngăn chặn việc sản xuất dạng cơ iso
Đại học Missouri, Columbia,
của dystrophin (Dp427m) 2. Đột biến trong DMD Dịch tễ học
MO, Hoa Kỳ.
cũng có thể gây ra loạn dưỡng cơ Becker (BMD)2, Dystrophinopathies là rối loạn lặn liên quan đến X
2
em,
Khoa Thần kinh Trẻ đây là một bệnh nhẹ hơn với khởi phát muộn hơn ảnh hưởng đến 1 trong 5,000 đến 1 trong 6,000 ca
Bệnh viện Đại học và tiến triển chậm hơn DMD 1 . Các quang phổ sinh nam còn sống 5–7. Tỷ lệ hiện mắc D MD là ít
khác nhau của các bệnh có thể được giải thích bằng hơn 10 ca bệnh trên 100.000 nam giới và dường như
Leuven, Leuven, Bỉ. 'quy tắc khung đọc'3. Trong cơ bắp, dystrophin liên giống nhau giữa các vùng6–8. Theo con- trast, tỷ lệ
3
Trung tâm Thần kinh và Tâm kết tế bào xương F-actin với ma trận ngoại bào hiện mắc BMD là ít hơn 8 trường hợp trên 100,000
thần học Quốc gia, thông qua các miền N-terminal và C-terminal của ca sinh nam còn sống7. Liệu tỷ lệ mắc bệnh LDCD
Tokyo, Nhật Bản. nó. Trong DMD, các đột biến thay đổi khung hình có thay đổi theo thời gian hay không vẫn chưa
4
,
Centro Clinico Nemo (xóa hoặc sao chép liên quan đến một số nucleotide được biết do thiếu dữ liệu.
not chia hết cho ba) hoặc đột biến vô nghĩa (một Với sự chăm sóc tối ưu, bệnh nhân mắc bệnh
Policlinico Gemelli,
điểm đột biến trong đó mã cho codon cho một axit LDCD có thể sống sót để sống ở độ tuổi bốn mươi,
Rome, Ý.
amin được thay đổi thành Một codon dừng) gây ra chủ yếu là do việc xây dựng các hướng dẫn chăm
5
Thần kinh
sự cắt ngắn sớm của quá trình dịch mã protein, dẫn sóc và quản lý và cải thiện điều trị tim phổi rối loạn
họcPeadiatric, Đại đến chứng loạn dưỡng không hoạt động và không ổn chức năng6. Sur- vival của bệnh nhân mắc bệnh
học Công giáo, Rome, Ý. định. Sự phân rã qua trung gian vô nghĩa dường như LDCD đã được cải thiện theo thời gian; thật vậy,
không ảnh hưởng đến các bảng điểm dystrophin này một nghiên cứu ở Pháp cho thấy tuổi thọ trung bình
Con người,
6 Khoa Di truyền
nhưng những thay đổi biểu sinh gây ra sự giảm sản là 25.77 tuổi đối với những người sinh trước năm
Trung tâm Y tế xuất bảng điểm4 . Ngược lại, trong BMD, các đột 1970 và 40.95 tuổi đối với những người sinh sau
Đại học Leiden, biến ở giữa gen duy trì khung đọc (xóa hoặc trùng năm 1970 (reF. 9).
Leiden, Hà Lan. lặp có chứa một số nucleotide chia hết cho ba) và DMD ở nữ giới là rất hiếm (< 1 trên một triệu) và
✉Thư điện tử: A.M.AARTSMA-rus@ cho phép sản xuất dystrophins với ít lần lặp lại được giới hạn trong các báo cáo trường hợp của
lumc.nl giống như plaid hơn nhưng có cả F-actin những người mắc hội chứng Turner10–12, một sự
https://doi.org/10.1038/ chuyển vị liên quan đến DMD hoặc những người có
s41572-021-00248-3
Đánh giá thiên nhiên | Bệnh mồi | trích dẫn bài viết iD: (2021) 7:13
1
đột biến DMD hai
allelic 13. Người
mang mầm bệnh nữ
(nghĩa là những
người có đột biến
DMD trên một nhiễm
sắc thể X)
2 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Ngòi
a
Dp427b, Dp427m, Dp427p
9 10
3 12 4 5 678 1112 13 14 15 16 1718 19 20 21 22 23 24 25 26 27
ABD
H1 R1 R2 · R3 H2 R4 R5 R6 R7 R8 ·
dp260 ·
DP140
·
28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 47 48 49
4344 4546 5051 5253
R8 · R9
R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 H3 R20 R21 ·
· · · · · · · · · · ·
Dp116 dp71, DP40 ·

·
60 · 79
5455 5657 58 59 61 62 63 64 65 66 67 686970 71 72 73 74 75 76 77 78
R21 R22 R23 R24 H4 CR CT ·

· ·
b Bình thường dystrophin: ABD Kết nối đến ngoại bào ma trận với CR miền
ABD CR CT
c 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
c Duchenne đô sự loạn đường: loạn dưỡng Không Thực hiện trình liên kết chức năng vì Cysteine miền Là Thiếu
ABD
d Becker đô sự loạn đường: loạn dưỡng Là một phần chức năng chủ yếu Tên miền là nay
ABD CR CT
c
Hình 1 | Sơ đồ mô tả DMD và protein dystrophin. một | Các
Miền liên kết F-actin (ABD; được mã hóa bởi exons 1–8), que (R;
~ 2.4Mb gen DMD có chiều dài đầy đủ chứa tám chất kích thích và 79
được mã hóa bởi exons 8–64), cysteine-rich (CR; được mã hóa bởi exons
exon. Ba chất xúc tiến ngược dòng (Dp427b , Dp427m và
64–70) và C-terminal (CT; Được mã hóa bởi exons 71–79) tên miền.
Dp427p) tạo ra cDNA dài ~ 11,4 kb và protein dystrophin dài đầy Miền thanh có thể được chia thành 24 lần lặp lại giống như phiếm và
đủ 427 kDa. Bốn chất kích thích nội bộ (Dp260, Dp140, Dp116 và bốn bản lề xen kẽ. c | Ở những bệnh nhân bị loạn dưỡng cơ Duchenne
Dp71) tạo ra các đồng dạng không cơ bắp bị cắt cụt N-terminal của (DMD), việc sản xuất protein bị cắt ngắn sớm và protein kết quả không
dystrophin. Nối thay thế ở polyadenyl hóa 3 '-end và thay thế (bổ hoạt động. Điều này dẫn đến việc mất kết nối giữa cytoskeleton và ma
sung đuôi poly (A) vào RNA) tạo ra các đồng phân bổ sung của trận ngoại bào. d | Ngược lại, ở những bệnh nhân bị loạn dưỡng cơ
dystrophin như Dp40. Protein có chiều dài đầy đủ được tạo ra từ Becker, một dystrophin một phần chức năng được tạo ra có chứa các
Dp427m là isoform cơ chính . b | Dystrophin dài đầy đủ có thể được chia miền quan trọng cần thiết để kết nối với F-actin và ma trận ngoại bào.
thành bốn miền chính, bao gồm cả N-terminal
thường không có triệu chứng, nhưng trong một số ít t

trường hợp, giống với BMD. Khoảng 2,5–19% r
người mang mầm bệnh có các triệu chứng cơ xương u
và 7,3–16,7% phát triển bệnh cơ tim giãn 14; Người y
mang mầm bệnh cũng có thể có thêm các triệu ề
chứng về CAR-DIAC, bao gồm siêu âm tim bất n
thường mà không ảnh hưởng đến cơ bắp. Có tới
13,3% phụ nữ xe- riers có đột biến BMD có cơ h
xương symp- toms và bệnh cơ tim giãn nở nhưng ọ
khuyết tật hô hấp thường không xảy ra14. Một phân c
tích có hệ thống về cách những biểu hiện này ảnh Hàng ngàn đột biến khác
hưởng đến tuổi thọ của người mang mầm bệnh LDCD nhau trong DMD đã được
và BMD chưa được thực hiện, nhưng một nghiên tìm thấy ở những bệnh nhân
cứu đánh giá duy nhất ở Scotland cho thấy tuổi thọ mắc bệnh LDCD hoặc BMD
là bình thường ở những người mang mầm bệnh cơ
2,16
. Khoảng 60–70% đột biến
tim15 . ở bệnh nhân DMD là xóa, 5–
15% là trùng lặp và 20% là
Di đột biến điểm, xóa nhỏ hoặc
3
chèn 2,17. Ngược lại, ở những bệnh nhân bị
trùng lặp và 5–10% làđột biến poin t , xóa nhỏ hoặc
BMD, 60–70% đột biến là xóa, 20% là
chèn2,18,19. Cụm xóa và sao chép trong các vùng
điểm nóng trong DMD, nằm ở exons 45–55 và 3–9;
khoảng 47% và 7% bệnh nhân mắc bệnh LDCD có
đột biến ở các điểm nóng này, tương ứng là 20,21.
Mặc dù >99% bệnh nhân mắc DMD hoặc
BMD bị xóa, sao chép hoặc đột biến nhỏ, sự sắp
xếp lại bộ gen lớn hơn giữa nhiễm sắc thể X và nhiễm
sắc thể tự động ( nhiễm sắc thể phi giới tính) cũng
có đã được báo cáo. Một vài trường hợp chuyển vị
liên quan đến DMD đã được báo cáo22; những
chuyển vị này sẽ gây ra DMD ở cả nam và nữ, sau
này do sự bất hoạt X không ngẫu nhiên của nhiễm
sắc thể X không bị ảnh hưởng. Trong những trường
hợp này, các tế bào có sự bất hoạt của nhiễm sắc
thể X bị đột biến - một số (về lý thuyết, các tế bào
có thể tạo ra dystrophin) không khả thi do tác dụng
bất hoạt của chro- chuyển vị mosome trên
autosome. Chỉ những tế bào nơi nhiễm sắc thể X
không bị ảnh hưởng bị bất hoạt mới có thể tồn tại.
Tuy nhiên, chúng sẽ không tạo ra dystrophin do sự
dịch chuyển nhiễm sắc thể ảnh hưởng đến DMD.

Ngòi
Do đó, con cái với những chuyển vị này không thể nhãn của loạn dưỡng và Lâm Lâm Hiển thị
tạo ra bất kỳ dystrophin. thiếu dystrophin ở bệnh nhân mắc bệnh LDCD so với cơ
Đột biến De novo là phổ biến trong DMD và khỏe mạnh (bảng C và G) và sự thay đổi kích thước
BMD; thật vậy, DMD và BMD là do đột biến dòng sợi nấm ở cơ DMD (bảng D và H).
mầm de novo gây ra ở một phần ba số bệnh nhân
18,23–26
. Đáng chú ý, những con bướm đêm không
phải là người mang mầm bệnh soma của đột biến
DMD nhưng có ren con với DMD hoặc BMD có
nguy cơ mắc bệnh LDCD khác hoặc BMD do
khảm mầm (một tỷ lệ phần trăm tế bào trứng của cô
ấy mang đột biến). Tần suất khảm mầm trong tế
bào trứng hoặc tinh trùng khác nhau ở mỗi cá thể
nhưng có thể lên tới 14%27.
Cơ chế/sinh lý bệnh học

DMD và dystrophin
Bệnh LDCD Là trước hết a bệnh của cơ
Degeneration và hoại tử28 (Hình. 2), mặc dù các cơ chế
cơ bản- ing cơ cái chết có bị Elusive. Vài Giả thuyết
về cơ cái chết là Tranh luận trước các khám phá của
dystrophin, Bao gồm cơ thiếu máu cục bộ, ô tô
Neuron bất thường, Dinh dưỡng Thiếu Trao đổi chất
khiếm khuyết, sai lệch canxi quy định và
Sarcolemmal thiệt hại29. Của Những các
Sarcolemmal giả thuyết Được các Phổ biến nhất như
nó Có vẻ như đến giải thích nhiều lâm sàng phát
hiện của bệnh LDCD. Theo giả thuyết
sarcolemmal, Bệnh LDCD Là Gây ra bằng cách
Cấu trúc và/hoặc chức năng khiếm khuyết của một
Sarcolemmal protein do đột biến trong các mã hóa
Gen29; Tiếp theo Investigations Xác định
NÓ MT Chứng loạn Cán
dưỡng màng
mộtbcd
thường
Bình
e f g h
Bệnh
LDC
Sung. 2 | Khỏe mạnh cơ và Bệnh LDCD cơ mô học. Cắt ngang Nhuộm của cơ bắp khỏe
mạnh (bảng điều khiển a–d) và Xương cơ từ a kiên nhẫn với Duchenne đô sự loạn đường
(DMD; bảng điều khiển e–h). Haematoxylin và Máy ảnh EOS (ANH ẤY) nhuộm màu cho
thấy myofibers hạt nhân tập trung, viêm ô xâm nhập, kích thước myofiber thay đổi, và
endomysi và perimysi Liên kết mô Lắng đọng (bảng điều khiển a và e). Masson ba màu
(ĐTCK) nhuộm màu cho thấy tăng xơ hóa (nhuộm màu xanh) trong một kiên nhẫn với
DMD So với với cơ bắp khỏe mạnh (bảng điều khiển b và f). Miễn dịch huỳnh quang dán
5
dystrophin và DMD là protein và gen gây bệnh, lần lượt là 30,31 (Hình 1),
mặc dù trái ngược với giả thuyết ban đầu, dystrophin là một subsarcolemmal
chứ không phải là một protein sarcolemmal.
DMD mã hóa dy strophin đặc hiệu cho cơ bắp (Dp427m) cùng với hai
isoform có chiều dài đầy đủ khác từ các chất xúc tiến Dp427c và Dp427p32,33 (Hình
1); các đồng phân này được biểu hiện trong các tế bào thần kinh vỏ não và tế bào
Purkinje tiểu não, tương ứnglà 32,33. Đồng vị Dp427p được xác định ở chuột và
nghiên cứu cho thấy biểu hiện Dp427p ở tiểu não người rất thấp trong quá trình
phát triển phôi thai và sau sinh34. Ngoài các dystrophin i soforms có chiều dài đầy
đủ, các đồng phân dystrophinngắn hơn được sản xuất bởi bốn chất kích thích bên
trong. Các isoform này chủ yếu được thể hiện trên khắp các mô khác nhau;
Dp260 được biểu hiện chủ yếu ở võng mạc 35, Dp140 được biểu hiện trong hệ
thống thần kinh trung ương, thận 36 và ở mức cao trong não phôi34, Dp116 chủ
yếu biểu hiệnd trong các dây thần kinh ngoại biên và tế bào Schwann 37 , và
Dp71 được thể hiện phổ biến nhưng ở mức cao hơn trong các tế bào thần kinh so
với các loại tế bào khác 38. Một isoform khác, Dp40, phát sinh từ cùng một chất
xúc tiến như Dp71 nhưng được polyadenyl hóa trong intron 70 (reF. 39).
Phức hợp protein ated dystrophin-associ

Việc làm sáng tỏ các đối tác liên kết dystrophin liên quan đến sự kết hợp của
các nghiên cứu trong mô hình tế bào người và mô hình ani- mal cùng với
nghiên cứu sinh thiết và mô khám nghiệm tử thi từ những bệnh nhân có
loạn dưỡng cơ. Trong cơ vân, dystrophin tương tác với sarcolemma,
cytoskeleton (vi sợi actin, sợi trung gian , vi ống và các protein cấu trúc
liên quan khác), protein kênh và protein tín hiệu hoặc giàn giáo trực tiếp
hoặc gián tiếp (Hình 3). Nói chung, dystrophin và các đối tác liên kết của nó tạo
thành phức hợp protein liên quan đến dystrophin-associated (DAPC)40.
DAPC truyền thống được phát hiện vào đầu những năm 1990 và được gọi là
phức hợp dystrophin glycoprotein (DGC) vì các thành phần sev- eral là
glycoprotein. DGC chứa 11 protein: dystrophin, subcomplex dystroglycan
(α-dystroglycan và β-dystro glycan), sarcoglycan subcomplex (α-
sarcoglycan, β-sarcoglycan, γ-sarcoglycan và δ-sarcoglycan), sarcospan,
syntrophin, dystrobrevin và nitric nơ-ron thần kinh oxit synthase
(nNOS)41. Kể từ khi phát hiện ra DGC, vị thế của chúng tôi về các đối tác
tương tác dystrophin đã được cải thiện. Nhiều đối tác ràng buộc đã được
xác định và các miền tương tác của nhiều protein này đã được lập bản đồ.
Ngoài ra, bản chất năng động của DAPC được đánh giá cao; các DAPC khác
nhau tồn tại trong các mô hoặc tế bào ferent và thậm chí ở các vùng khác
nhau của cùng một tế bào cơ. Nói chung, những dữ liệu này đã cải thiện
sự hiểu biết của chúng ta về sinh bệnh học DMD.
Dystrophin tương tác với sarcolemma thông qua bốn miền liên kết nằm
trong các lần lặp lại giống như spectrin R1–3 và R10–12 và trong các miền
cysteine rich (CR) và C-terminal (CT) 42 (Hình. 3). Liên kết dystrophin-actin
(chủ yếu với γ-actin dạng sợi trong tế bào chất) xảy ra thông qua miền liên
kết actin (ABD) (bởi hai otifs m calponin-homolog) và R11–15 (bằng tương
tác elec- trostatic)43. Các microtubule–dystrophin i n t era c t i o n o c cu r s
v ia R4–1 5 and R20–23 (reFs 44,45) .

Ngòi
Sarcolemma
Sarcolemma Vi ống · a-Syntrophin þ-Syntrophin Sarcolemma
· ·
H1 H2 H3 H4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 CR CT
ABD · · · ·
y-ActinTôintegrin PAR1b · synemin NOX2 Vi ống

a-Actin (chỉ dành cho tim) Keratin 19 (tế bào vệ tinh) y-Actin
Cán màng
nNOS (chỉ cơ xương)
Nông nghiệp Biglycan a-DG

Ankyrin
Laminin Perlecan NCX
Neurexin (chỉ CNS) Caveolin 3 Calmodulin
Thuốc nổ (CNS) Plectin
Đối tác dành riêng cho tim mạch
GRB2 · Synemin
AhnakCavinCRYABCypher · Rapsyn þ-DG
Src TKs5 ·
A-Actinin · DysbindinKhử trùngCalcineurinPKA

Tích hợp Biglycan Myospryn
Sarcoglycan–sarcospan phức tạp a-Catulin · Dysbindin, Syncoilin, synemin, Plectin
a-Dystrobrevin
Kênh canxi, kênh kali, kênh natri, kênh nước, PMCA ARMS, calmodulin DGK-z,
a-
G protein, GRB2 ·, myocilin, nNOS , SAPK3 · Carm 1 và trang 38y (tế bào vệ Syntrophin
NCX tinh) Cột buồm205 và SAST
þ 1-
Syntrophin
þ2-Syntrophin
Protein tế bào xương Tín hiệu tế bào học và Protein giàn giáo Protein xuyên màng Protein
ngoại bào Protein nội bào
Hình 3 | Dystrophin và các đối tác ràng buộc. Các đối tác liên kết dystrophin có thể được phân loại là protein tế
bào xương, protein xuyên màng, protein ngoại bào, tín hiệu cytosolic và protein giàn giáo, protein nội bào
và protein tương tác đặc hiệu với tim . ABD, miền liên kết actin; CNS, hệ thống thần kinh trung ương ous; CR,
miền giàu cysteine; CT, miền thiết bị đầu cuối C; DG, dystroglycan; NCX, bộ trao đổi natri-canxi; nNOS, synthase
oxit nitric thần kinh; NOX2, NADPH oxidase 2; PMCA, canxi màng plasma ATPase.
Ngoài ra, dystrophin liên kết trực tiếp với hai

protein kênh (kênh natri Na v 1,4 và Na v 1,5, kênh
protein sợi trung gian, keratin 19 (thông qua N-
kali Ki v 2 và Ki v4,1, kênh canxi TRPC1 và TRPC4,
terminal ABD) và synemin (thông qua R11–15
và kênh nước aquaporin 4) và các protein tín hiệu khác
và miền CR) 46,47. Ngoài synemin, miền CR cũng
(calmodulin, protein G, Grb2, myocilin, diacylglycerol
tương tác với protein xuyên màng β-dystroglycan48,
kinase-ζ, SAPK3 (còn được gọi là MAPK12 hoặc
protein kết nối màng ankyrin49 và protein plectin50
p38γ MAPK) và ARMS (còn được gọi là
liên quan đến sợi trung gian. Mối liên hệ giữa
KIDINS220))40,55,56. α-Syntrophin cũng làm việc
dystrophin và sig- nalling và protein giàn giáo
với R16 / 17 để cùng neo nNOS vào sarcolemma
phức tạp hơn vì nó liên quan đến các kết nối trực
trong cơ xương 55–57. β1-syntrophin tuyển dụng các
tiếp và gián tiếp. Dystrophin liên kết trực tiếp với
protein tín hiệu và giàn giáo p38γ MAPK và CARM1
PAR1b (còn được gọi là MARK2, qua R8–10) 51,
(còn được gọi là PRMT4) để thiết lập phân cực tế bào
nNOS (qua R16 và R17) 52, α-syntrophin (thông
vệ tinh 58. β2-Syntrophin tham gia vào các protein tín
qua hai vị trí liên kết syntrophin tại miền CT và
hiệu và giàn giáo MAST205 và SAST59. α-Dystrobrevin
R17), β1-syntrophin và β2-syntrophin ( thông qua miền
liên kết protein plectin liên quan đến sợi trung gian,
CT và R22), α1-dystrobrevin, α2-dystrobrevin và
protein sợi iate xen kẽ syncoilin và synemin,
α3-dystrobrevin (thông qua hai mô típ cuộn dây tại
protein cuộn cuộn dysbindin, protein tín hiệu α-catulin
miền CT), calmodulin (thông qua miền CR) 53 và
và phức hợp sarcoglycan-sarcospan với DAPC 55 , Điều 56.
myospryn (còn được gọi là CMYA5, thông qua
Myospryn tương tác với dysbindin, protein micro-
tên miền CR và CT)54.
filament α-actinin, filament trung gian protein
α-Syntrophin mang lại một số protein khác cho
desmin, và báo hiệu protein calcineurin và protein
DAPC: canxi màng plasma ATPase (PMCA),
kinase A55,56,60.
7
Ngòi
Ngoài các protein này, phức hợp dystroglycan

con người và chuột63. Hơn nữa, tổn thương cơ bắp
subcomplex và sarcoglycan-sarcospan mang lại
tương quan với căng cơ64; Các cơ bị căng thẳng
các protein tương tác bậc ba bổ sung cho DAPC.
nhất, chẳng hạn như cơ hoành, bị ảnh hưởng sớm
Những protein này bao gồm các protein ma trận ngoại
hơn và nghiêm trọng hơn các cơ ít căng thẳng hơn.
bào (chẳng hạn như laminin, agrin, perlecan và
Cuối cùng, bệnh cơ bắp được suy giảm đáng kể
neurexin61), tín hiệu ngoài tế bào hoặc protein cấu
trong các mô hình động vật bằng cách phục hồi một
trúc biglycan, tín hiệu xuyên màng hoặc integrin
phần cytoskeleton, sarcolemma và ma trận ngoại
protein cấu trúc, báo hiệu protein (chẳng hạn như
bào linkage bằng cách sử dụng protein vi dystrophin
Src, Grb2, Tks5 và rapsyn), và enprotein docytic
được viết tắt cao 65.
(caveolin 3 và dynamin 1) 40,55,56,61.
Thiếu máu cục bộ chức năng. Các cụm thoái hóa
Hậu quả of dystrophin thiếu hụt
và tái tạo cơ nhỏ là những tổn thương cơ đầu tiên có
Sự thiếu hụt dystrophin dẫn đến việc tháo gỡ
thể quan sát được ở bệnh nhân DMD và dễ dàng
DAPC và mất sự tương tác giữa F-actin và ma trận
được phát hiện trong các mặt cắt ngang có nhãn
ngoại bào. Vì DAPC có vai trò cơ học và tín hiệu
haematoxylin và eosin trên sinh thiết cơ skel- etal
quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn cấu trúc
trong năm đầu tiên của cuộc đời trước khi khởi phát
tế bào cơ và hoạt động co bóp, việc tháo gỡ DAPC
triệu chứng 66,67. Phát hiện này được giải thích bằng
dẫn đến hậu quả trên diện rộng đối với chức năng
phát hiện ra rằng dystrophin (cụ thể là dystrophin
tế bào cơ.
giống như quang phổ lặp lại R16 và R17) neo
nNOS vào sarcolemma to pro- duce và giải phóng
Sarcolemma suy yếu. Lực được tạo ra thông qua các
nitric oxit đến các mạch máu xung quanh trong
chu kỳ co bóp và thư giãn lặp đi lặp lại của
việc tập thể dục cơ bắp, dẫn đến giãn mạch52,68 và
sarcomere, đòi hỏi phải xử lý hiệu quả ứng suất cơ
đảm bảo tưới máu trong các cơ co bóp. Trong
học của sarcolemma. Trong mus-cle khỏe mạnh, tính
trường hợp không có dystrophin, nNOS bị định vị
toàn vẹn của sarcolemma được duy trì thông qua các
sai thành sar- coplasm và tổng mức nNOS của tế
liên kết between cytoskeleton, sarcolemma và ma trận
bào bị giảm, do đó ảnh hưởng đến giãn mạch bảo
ngoại bào thông qua DAPC và phức hợp integrin.
vệ và dẫn đến tổn thương thiếu máu cục bộ cho cơ
Trong DMD, DAPC tháo gỡ làm suy yếu sarcolemma,
69. Điều quan trọng là, dystrophins effec- tively chứa
trở nên rất dễ bị con- t racti o n d a mage (Box 1). Th i s
R16 và chứa R17 khôi phục lại bệnh lý cơ
m e chan i sm is upported bằng một số quan sát. Ví
sarcolemmal nNOS và cải thiện bệnh lý cơ bắp
dụ, nước mắt sarcolemmal (được gọi là tổn thương
trong các mô hình chuột và chó của DMD52,70,71 .
'delta') đã được phát hiện bằng kính hiển vi elec- tron
trong cơ bắp từ những bệnh nhân mắc bệnh LDCD 62.
Thiệt hại gốc tự do. Cơ bắp từ các mô hình động vật
Ngoài ra, vỡ sarcolemma có thể được phát hiện bằng
và bệnh nhân mắc bệnh LDCD tạo ra dấu hiệurad-
cách rò rỉ thụ động các protein hoặc thuốc nhuộm
icals tự do hơn so với cơ bắp bình thường. Một
lưu thông, chẳng hạn như albumin, IgG và Evans blue,
nguồn gốc tự do chính trong cơ bắp là sản xuất
và rò rỉ ra khỏi các enzyme cơ bắp, chẳng hạn như
spe-cies oxy phản ứng (ROS) bởi NADPH oxidase
creatine kinase (CK) từ cơ bắp vào máu, đặc biệt là sau
2 (NOX2). NOX2 được kích hoạt bởi protein Rac1
khi tập thể dục ở cả hai
liên quan đến vi ống khi kéo dài cơ học của cơ bắp,
dẫn đến việc sản xuất ROS bằng NOX2 (reFs72,73).
Quá trình sản xuất ROS qua trung gian NOX2
Hộp 1 | Hoạt động cơ bắp và sinh bệnh học DMD được tăng cường đáng kể trong DMD khi mạng
lưới vi ống trở nên dày đặc và vô tổ chức do mất
Loạn dưỡng cơ Duchenne (ĐTCK) không thể được giải thích bằng một cơ chế tương tác dystrophin- microtubule 44, 72,73. Phản ứng
duy nhất 218 các quá trình gây bệnh chồng chéo nhưng đặc biệt có thể liên quan
; thật vậy, nitơ spe- cies, được tạo ra bởi sự kích hoạt tế bào học
đến các giai đoạn khác nhau của bệnh và giải thích cho các biểu hiện lâm sàng khác của nNOS khử địa phương, là một nguồn gốc tự do
nhau trong các hệ thống tổ chức khác nhau. quan trọng khác trong cơ DMD 74. Ngoài ra, xâm
nhập vào các tế bào viêm- tory và ty thể rối loạn
Mô cơ chuyên nghiệp dùng cho sự co bóp và chuyển
tạo thành cơ Sở của
chức năng tạo ra các gốc tự do hơn nữa trong cơ
động cơ thể, thông gió và bơm máu. Hoạt động co bóp cũng tạo ra căng thẳng cơ học DMD. Nói chung, việc sản xuất gốc tự do này dẫn
đáng kể, nếu không được quản lý đúng cách, sẽ làm hỏng cơ bắp. Việc không quản lý đến tăng các dấu hiệu oxy hóa protein, lipid và
căng thẳng cơ học do hoạt động cơ gây ra tạo thành một chủ đề trung tâm trong sinh bệnh DNA trong cơ DMD, indi- cating tổn thương oxy
hóa liên tục và tái phát 75,76. Cơ dystrophic cũng
học Bệnh LDCD.
dễ bị tổn thương hơn cơ bắp khỏe mạnh đối với
Một số dòng bằng chứng cho thấy sự liên quan của hoạt động cơ bắp trong việc bắt đầu và
stress oxy hóa 77. Giảm glutathione là một trong
tiến triển bệnh cơ bắp trong DMD. Ví dụ, dystrophin được thể hiện sớm trong Thái Kỳ của
những chất chống oxy hóa phong phú và quan trọng
con người 219
cho đến 2–3 tuổi tác
; tuy nhiên, bệnh nhân có các triệu chứng tối thiểu nhất giúp bảo vệ cơ bắp chống lại tổn thương oxy
khi họ bắt đầu đi bộ. Tương tự, sự hoại tử cơ đồng thời với sự gia tăng
khởi đầu của hóa có hại; Làm thế nào- bao giờ hết, nồng độ
glutathione giảm đáng kể trong cơ dystrophic 78,79
hoạt động lồng ở chuột mdx thiếu dystrophin và sự cố định chân tayngăn ngừa thoái
và do đó khả năng đối phó với stress oxy hóa được
hóa cơ ở chuột Mdx 220. Ngoài ra, cơ hoành là cơ thông khí chính khi nghỉ ngơi và là cơ bị giảm đáng kể trong DMD cơ. Mặc dù có bằng
ảnh hưởng nghiêm trọng nhất. Các mô hình biểu hiện loạn dưỡng và thành phần chứng tích lũy ngụ ý stress oxy hóa trong sinh bệnh
học DMD, liệu pháp chống oxy hóa chung đã không
protein phức hợp liên kết Quân đến dystrophin (DAPC) càng chỉ ra tầm quan trọng
mang lại lợi ích lâm sàng thuyết phục ở bệnh nhân75.
của hoạt động động cơ bắp
8 | Bài viết trích dẫn . Cụ7:13
(2021) thể, dystrophin được làm giàu Cao Tại các vị trí cơ www.nature.com/nrdp
nhận được ứng suất cơ học nhất như Ngã ba myotendinous, Costamere (kết nối
được tăng cường hơn nữa bởi các tương tác bổ sung thông qua α-actinin, ankyrin,
desmin, syncoilin và hội chứng.
Quá tải canxi cytosolic. Nồng độ canxi cytosolic (đặc biệt là
subsarcolemmal) nghỉ ngơi trong cơ bắp từ các mô hình DMD và có nguồn
gốc từ bệnh nhân
9
Ngòi
quả gián tiếp của những
mô hình tế bào cao hơn so với cơ bắp khỏe mạnh . 80 thay đổi trong môi trường
Rối loạn chức năng ty thể do quá tải canxi dẫn vi mô từ sự mất mát của
đến khiếm khuyết trao đổi chất và quá tải canxi dystrophin như tái cấu trúc
cũng góp phần trực tiếp vào cái chết của cơ bắp ma trận, thay đổi biểu sinh
bằng cách kích hoạt các con đường thoái hóa như và viêm mãn tính (được xem
canxi- phụ thuộc calpain protease và phospholipase xét trong reFs90–92).
A2 và hoại tử phụ thuộc ty thể Điều 81.
Quá tải canxi một phần được gây ra bởi sự xâm
nhập canxi sarcolemmal bất thường thông qua các
chan-nels canxi (các kênh hoạt động kéo dài, vận
hành tại cửa hàng, có điện áp và vận hành thụ thể),
màng plasma Ca2+ ATPase (PMCA), bộ trao đổi
natri-canxi ( NCX) và microtears trên
sarcolemma56. Interestingly, các kênh canxi hoạt
hóa kéo dài, các kênh cal-cium vận hành tại cửa
hàng và PMCA là các pro-tein liên quan đến DAPC
và NCX được liên kết với DAPC thông qua
calmodulin56. Bất chấp những dữ liệu này, thuốc
chẹn kênh canxi đã chứng minh hầu như không có
lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân DMD82, cho thấy rằng
sự xâm nhập qua trung gian kênh canxi có thể chỉ
đóng vai trò vai trò nhỏ trong sinh bệnh học.
Sự tham gia của mạng lưới sarcoplasmic (SR)
trong bệnh LDCD đã thu hút sự chú ý. Canxi được
giải phóng từ SR thông qua thụ thể ryanodine
(RyR) trong quá trình co cơ và được bơm trở lại SR
bởi sarco / mạng lưới nội chất canxi ATPase
(SERCA) dur- thư giãn. Trong DMD, RyR được
nitrosylated và phos- phorylated do căng thẳng
nitrosative / oxy hóa và tín hiệu bất thường (chẳng
hạn như thông qua protein kinase A của thành viên
DAPC ) 83,84, respectively, làm giảm sự liên kết của
calstabin (một loại protein ổn định kênh RyR) 84.
Sự phân tách calstabin làm tăng khả năng mở
kênh RyR, dẫn đến rò rỉ canxi từ SR85. Ngược lại,
chất ổn định RyR làm giảm đáng kể bệnh lý cơ d
trong mô hình chuột mdx của DMD84,86. Hoạt động
SERCA giảm đáng kể trong cơ dystrophic phần
lớn là do sự gia tăng expres- sion của sarcolipin,
một peptide nhỏ điều chỉnh tiêu cực - ulates
SERCA hoạt động. Biểu hiện quá mức SERCA
hoặc làm cạn kiệt sarcolipin cải thiện hiệu quả
bệnh cơ xương và bệnh cơ tim ở chuột DMD có
triệu chứng mo dels87,88.
Tái sinh thất bại. Việc không tái tạo làm cơ sở cho
sự lãng phí cơ bắp, xơ hóa và thay thế chất béo
trong DMD. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng
DAPC đóng một vai trò trực tiếp trong việc tái tạo
cơ bắp 58,89. Thật vậy, trong cơ bắp khỏe mạnh, chấn
thương được sửa chữa bởi sự phân chia bất đối xứng
của các tế bào vệ tinh và sự tương tác của các protein
DPAC (dystrophin– PAR1b and β1-syntrophin–
p38γ / Carm1) là điều cần thiết cho quá trình này
58,89
. DAPC tháo gỡ compro- mises cam kết
myogenic của các tế bào vệ tinh được kích hoạt, do
đó làm suy yếu tái sinh. Mặc dù lý thuyết này cho
thấy ảnh hưởng trực tiếp ial mạnh mẽ của việc
mất dystrophin đối với quá trình tái sinh, nhưng cần
phải làm việc nhiều hơn để chứng minh sự phân
chia tế bào vệ tinh bất đối xứng bị suy yếu như thế
nào. dẫn đến thất bại tái sinh ở cả mô hình động vật
và bệnh nhân. Ngoài khiếm khuyết tiềm ẩn trong
cam kết myogenic, tái sinh thất bại xảy ra do hậu

Hậu quả của tổn thương cơ bắp. Tổn thương cơ bắp do tháo gỡ DAPC
(chẳng hạn như rò rỉ sarcolemmal, tổn thương thiếu máu cục bộ, stress oxy
hóa và nitrosative, và kích hoạt bất thường protease và phospholipase
phụ thuộc canxi) gây ra các bào quan bị lỗi và các thành phần tế bào bị
thay đổi trong cơ dystrophic. Trong cơ bắp bình thường, các bào quan bị lỗi
và cổng protein aggre- được loại bỏ bởi autophagy 93; tuy nhiên, autophagy
bị kìm nén nghiêm trọng trong DMD do sự kích hoạt của Akt, một chất ức
chế autophagy mạnh 94. Việc tháo gỡ DAPC góp phần kích hoạt Akt
thông qua việc kích hoạt qua trung gian ROS của con đường kinase Src /
PI3 95. Integrin upregulation và integrin-laminin binding also contrib- ute to
Akt activation through the PI3 kinase pathway96. Suy giảm autophagy dẫn
đến sự tích tụ không được kiểm soát của các protein rối loạn chức năng và
các bào quan khiếm khuyết và cuối cùng là thoái hóa tế bào cơ 97.
Các tế bào cơ bị thoái hóa và bị tổn thương được cảm nhận và làm sạch
bằng cách xâm nhập vào các tế bào viêm. Ở những bệnh nhân trẻ tuổi bị
DMD (2 tuổi8), những thâm nhiễm này chủ yếu bao gồm các đại thực bào
và tế bào T 98. Ở giai đoạn đầu của viêm, thực khuẩn đại lượng M1 gây
viêm thúc đẩy quá trình ly giải tế bào cơ thông qua việc sản xuất NOS gây ra.
Trong các giai đoạn sau, đại thực bào M1 được thay thế bằng các đại thực
bào M2 chống viêm, thúc đẩy tái tạo và xơ hóa 99. Các tế bào T trợ giúp
CD4 + hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác bằng cách sản xuất các cytokine
gây viêm và tế bào T gây độc tế bào CD8 + kích hoạt sự chết của tế bào cơ
thông qua cơ chế qua trung gian perforin 99 . Bạch cầu trung tính, tế bào
mast và bạch cầu ái toan cũng góp phần gây viêm mộtbệnh lý qua trung
gian miễn dịch nd trong cơ dystrophic 98,99. Trong giai đoạn đầu của bệnh,
cơ bắp thoái hóa được sửa chữa tái tạo by; tuy nhiên , trong các giai đoạn
sau, các tế bào cơ chết cuối cùng được thay thế bằng mô mỡ và xơ hóa do
khả năng tái tạo bị suy giảm và điều hòa TGFβ trong môi trường viêm
mãn tính của cơ DMD 100.
Tương quan kiểu gen-kiểu hình Các nghiên cứu tương quan kiểu gen-kiểu
hình đã cung cấp những quan điểm độc đáo về cơ chế bệnh sinh DMD. Các
nghiên cứu ở bệnh nhân BMD đã chứng thực các kết quả nghiên cứu cơ bản
về mối quan hệ giữa cấu trúc dystrophin- ture và chức năng. Ví dụ, bệnh
nhân có BMD thiếu miền liên kết nNOS ABD hoặc R16 / R17 thường mắc
bệnh nặng hơn bệnh nhân BMD có các biến thể khác 2,101. Các nghiên
cứu tương quan kiểu gen-kiểu hình cũng có liên quan đến các vùng loạn
dưỡng trong đó rất quan trọng đối với bệnh tim ( chẳng hạn như R16–
R19) và thiếu hụt nhận thức (chẳng hạn như miền CT) 102–104. Cơ chế
đằng sau những phát hiện này vẫn chưa rõ ràng.
Sự hiểu biết của chúng tôi về DMD và BMD pathogene-sis cũng đã
được hưởng lợi từ việc nghiên cứu những bệnh nhân bị BMD (ngay cả trong
cùng một gia đình) có cùng đột biến nhưng có các biến thể trong mức
độ nghiêm trọng và từ việc nghiên cứu những bệnh nhân mắc bệnh LDCD
đều thiếu dystrophin nhưng cho thấy sự khác biệt về tốc độ tiến triển của
bệnh. Những nghiên cứu này đã nhấn mạnh tầm quan trọng của các chất
điều chỉnh di truyền, theo đó các biến thể trong các gen liên quan, ví dụ,
viêm hoặc hình thành xơ hóa, có thể gây ra kết quả bệnh do dòng chảy. Ví
dụ, các biến thể di truyền trong một khu vực gần với CD40 ảnh hưởng đến
sự biểu hiện của
1
Ngòi
CD40, có liên quan đến phân cực tế bào T. Biến thể gây Chẩn đoán, sàng lọc và
ra biểu hiện CD40 tăng lên có liên quan đến d với sự phòng ngừa
tiến triển bệnh chậm hơn, trong đó bệnh nhân mang Có được chẩn đoán di
theo- alen bảo vệ của biến thể này bị mất ambulation truyền chính xác
đáng kể sau đó trong năm nhóm bệnh nhân mắc bệnh Cần tuân thủ các hướng dẫn
LDCD105. Sáu công cụ điều chỉnh di truyền tiềm năng làm chẩn đoán di truyền của
chậm sự tiến triển của bệnh đã được xác định. Chúng bao DMD 117. Cần nghi ngờ
gồm các biến thể ảnh hưởng đến biểu thức và chức năng DMD ở nam giới trẻ tuổi (từ
của SPP1, LTBP4, CD40, THBS1, ACTN3 và TCTEX1D 2–4 tuổi) có biểu hiện chậm
90,106. Di truyền hơn vận động
Các công cụ sửa đổi có khả năng được xác định trong
tương lai. Vì DMD là một bệnh hiếm gặp, việc xác
định các m odifi- ers di truyền này là một thách thức
và điều quan trọng là phải xác nhận các phát hiện
trong các nhóm thuần tập độc lập, như với công cụ sửa
đổi CD40, để loại trừ kết quả dương tính giả do kích
thước mẫu nhỏ.
Bệnh cơ tim và các biểu hiện nhận thức

Tim là cơbắp bị căng cứng nhất trong cơ thể nhưng
bệnh cơ tim là biểu hiện muộn của DMD. Quan sát
này có thể là do sự khác biệt trong biểu hiện
dystrophin và thành phần DAPC. Cụ thể, chỉ trong
tim là dạng Dp427m của dystrophin thể hiện trong
t-tubules107, dystrophin liên kết trực tiếp với bộ máy
co bóp (α-actin) tại đĩa Z108 và dystrophin tương tác
với cypher, AHNAK1, cavin 1 và CRYAB, bốn
protein cardioprotective 109.
Như đã đề cập trước đây, các đột biến ngăn chặn
việc sản xuất dystrophin cơ cũng ngăn cản việc sản
xuất hai chiều dài đầy đủ khác và tùy thuộc vào vị
trí của đột biến, một hoặc nhiều đồng dạng não ngắn
hơn của dystrophin. Do đó, không có gì đáng ngạc
nhiên khi nhiều bệnh nhân mắc bệnh LDCD bị thiếu
hụt nhận thức. Thật vậy, một phần ba số bệnh nhân
mắc bệnh LDCD bị suy giảm nhận thức và khó khăn
trong học tập và các vấn đề về hành vi cũng phổ
biến110. Suy giảm nhận thức rõ ràng ngay từ khi còn
nhỏ nhưng không tiến triển. MRI của 29 bệnh
nhân mắc bệnh LDCD cho thấy không có bất
thường tổng thể nào trong não, mặc dù phân tích
định lượng cho thấy giảm thể tích chất xám, bất
thường chất trắng và giảm tưới máu não so với
phù hợp với lứa tuổi điều khiển111. Trong não,
dystrophin được biểu hiện tại các tế bào thần kinh
GABAergic ức chế sau synap trong các tế bào
amygdala, hồi hải mã và tiểu não Purkinje 112.113.
Một số nghiên cứu có sự suy giảm nhận thức tương
quan với các đột biến ảnh hưởng đến các đồng phân
ngắn hơn của dystrophin (chẳng hạn như Dp140)
114 . Hơn nữa, sự khác biệt- ences quan sát được
bởi MRI rõ ràng hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh
LDCD thiếu Dp140 so với những người có biểu
hiện Dp140111. Tuy nhiên, người ta biết rất ít về
vai trò chính xác của các đồng phân dystrophin khác
nhau được thể hiện trong não. Mối quan hệ giữa sự
tháo rời DAPC- bly và suy giảm nhận thức thậm chí
còn ít rõ ràng hơn115,116. Điều thú vị là trong não,
DAPC có các compo-si tions đặc biệt và bao gồm
một số thành phần độc đáo như neurexin và γ-
syntrophin112. Các nghiên cứu trong tương lai là cần
thiết để làm rõ mối liên hệ giữa thiếu hụt dystrophin
và các biểu hiện nhận thức.

các cột mốc, yếu cơ, bắp chân phì đại và dấu hiệu Gowers (nơi bệnh
nhân sử dụng tay để 'đi lại' ở chi dưới khi đứng dậy khỏi sàn nhà để bù đắp
cho sự yếu đuối ở chân trên và hông mus- cles). Như đã đề cập trước đó,
30% bệnh nhân mắc bệnh LDCD bị suy giảm nhận thức khi đến khám và
chậm nói là phổ biến; do đó, những phát hiện này cũng sẽ thúc đẩy nghi
ngờ về bệnh LDCD118.
Cần đo CK huyết tương ở trẻ em trai mắc bệnh LDCD vì nồng độ
CK thường tăng đáng kể ở bệnh nhân DMD từ birth, với mức >20.000 U/L
không phải là hiếm. Đáng chú ý, nồng độ aspar- tate transaminase (AST)
và alanine transaminase (ALT) trong huyết tương cũng tăng lên ở những
bệnh nhân bị DMD do tổn thương cơ bắp liên tục và độ mở rộng cao của
những thứ này enzyme trong cơ xương; tuy nhiên, nồng độ AST và ALT
thường không được đánh giá là một phần của xét nghiệm chẩn đoán tiêu
chuẩn cho bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh LDCD vì nồng độ CK là dấu
hiệu tổn thương cơ cụ thể hơn. DMD có khả năng xảy ra ở nam giới trẻ
tuổi có các triệu chứng DMD điển hình và nồng độ CK trong huyết tương
tăng cao; điều quan trọng là phải xác định đột biến DMD ở những indi-
viduals để xác nhận chẩn đoán 119. Ngoài ra, việc xác định đột biến nguyên
nhân là cần thiết để bắt đầu chăm sóc đa ngành, cho phép phân tích người
mang mầm bệnh của người mẹ và tư vấn di truyền, và để xác định liệu
bệnh nhân có phải là ứng cử viên cho các liệu pháp đặc hiệu đột biến hiện
đang được phê duyệt ở một số khu vực120 hay không. Lưu ý, vì ele- vation
của CK huyết tương là một dấu hiệu không đặc hiệu cho tổn thương cơ
xương, DMD không thể được chẩn đoán chỉ dựa trên nồng độ CK trong
huyết tương tăng cao; Xác nhận di truyền là rất quan trọng, như được chỉ
ra trong hướng dẫn.
Mặc dù giải trình tự exome hoặc giải trình tự gen có thể sẽ là thói quen đối
với tất cả bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh di truyền trong tương lai, nhưng
hiện tại, việc thực hiện chẩn đoán di truyền sẽ kinh tế hơn đối với
dystrophinopathies sử dụng phương pháp tiếp cận từng bước 117,119 (Hình 4).
Đầu tiên, sự ưu việt và phong phú của 79 exon DMD được đánh giá bằng
cách sử dụng khuếch đại đầu dò phụ thuộc vào thắt ghép kênh (MLPA)
hoặc lai tạo bộ gen so sánh mảng ( CGH mảng). MLPA được sử dụng bởi
hầu hết các phòng thí nghiệm chẩn đoán di truyền vì nó dễ dàng hơn để
imple- ment do sự sẵn có của bộ dụng cụ có sẵn commercially 121. Vì ~
75% bệnh nhân chứa các lần xóa hoặc sao chép DMD 2, MLPA hoặc CGH
mảng sẽ phát hiện đột biến nguyên nhân gây bệnh ở hầu hết bệnh nhân.
Lưu ý, nếu MLPA identi- fies một lần xóa exon, điều quan trọng là phải xác
nhận phát hiện này bằng một bài kiểm tra thứ cấp để loại trừ liệu một
trong những Các đầu dò không thể liên kết do một đột biến nhỏ. Nếu
MLPA hoặc mảng CGH không xác định được đột biến, cần phải phân tích
đột biến nhỏ bằng cách sử dụng trình tự Sanger, trong đó mỗi trong số 79
exon và các vùng intronic bên sườn được giải trình tự.
MLPA được thực hiện trong các phòng thí nghiệm chẩn đoán trên khắp
thế giới ở các nước có thu nhập trung bình và thu nhập cao; tuy nhiên,
phân tích đột biến nhỏ thường chỉ có sẵn trong các phòng thí nghiệm
chuyên ngành. Ở các nước thu nhập thấp, chỉ có thể sử dụng PCR ghép kênh.
Các bộ PCR ghép kênh có sẵn để đánh giá sự hiện diện hay vắng mặt của
các exon DMD thường xuyên bị xóa dựa trên cách cụm dele- tions ở hai
điểm nóng122. Tuy nhiên, vì các bộ này không đánh giá tất cả các exon
DMD, phân tích này chỉ tiết lộ
1
Ngòi
Nghi ngờ mắc bệnh dystrophinopathy
Kiểm tra các lần xóa / sao chép liên quan đến ≥1 exon
sử dụng MLPA hoặc mảng CGH
Xóa hoặc Xóa exon đơn được Không phát hiện xóa
phát hiện bởi MLPA và/hoặc trùng lặp
trùng
phát hiện
lặp
Thực hiện nghiên cứu xác Thực hiện phân tích đột biến nhỏ
nhận
đơn Xóa exon duy nhất
Xóa Đùng đùn Không tìm thấy biến thểnguyên nhân
được xác nhận không được xác nhận gây bệnh
Xem xét
Sinh thiết cơ bắp
và protein và/hoặc
Bệnh
Phân tích mRNA
dystrophinopathy
Xác nhận Chẩn đoán phân
biệt
Hình 4 | Cây quyết định chẩn đoán để xác nhận chẩn đoán di truyền của dystrophinopathies. Các bé trai có các triệu
chứng điển hình của bệnh dystrophinopathy và tăng nồng độ creatine kinase trong huyết tương (CK) nên trải qua xét
nghiệm di truyền để xác nhận chẩn đoán. Ban đầu, nên sử dụng phương pháp khuếch đại đầu dò phụ thuộc vào thắt
ghép kênh (MLPA) hoặc lai tạo bộ gen so sánh mảng (CGH) để xác định các biến thể DMD nguyên nhân; tuy nhiên,
nếu một biến thể gây bệnh không được xác định (xảy ra ở ~ 25% bệnh nhân), cần sử dụng phân tích đột biến nhỏ
. Các bé trai không có biến thể nguyên nhân được xác định sau khi phân tích đột biến nhỏ nên được giới thiệu để
sinh thiết cơ và phân tích protein hoặc mRNA.
rằng một số exon bị thiếu và các exon khác có mặt mầm bệnh hay không. Nếu
và không rõ chính xác exons nào có liên quan đến người mẹ được xác nhận là
việc xóa. Ví dụ, khi biết rằng exon 43 và exon 46 người mang mầm bệnh, mẹ và
có mặt trong khi exon 45 vắng mặt, dele- tion chỉ các chị gái của cô ấy và, có
có thể liên quan đến exon 45 (ngoài khung) hoặc khả năng, dì và anh chị em họ
exon 44 và exon 45 (trong khung)119. Do đó, cách của mẹ cũng có thể là người
tiếp cận này không cho phép đánh giá xem việc lái xe hơi và nên được tư vấn.
xóa là trong khung hay ngoài khung hình hoặc liệu Các bà mẹ là người mang
bệnh nhân có đủ điều kiện để điều trị đột biến cụ thể mầm bệnh có 50% c xuất thần
hay không . Hơn nữa, xét nghiệm này chỉ cho phép khi có một cậu con trai khác
xác định xóa một cách đáng tin cậy chứ không phải mắc bệnh LDCD hoặc một cô
các loại đột biến khác và theo đó, PCR ghép kênh con gái cũng là người mang
không được khuyến nghị để chẩn đoán di truyền mầm bệnh. Đáng chú ý,
cho bệnh LDCD và BMD. Tuy nhiên, nếu MLPA,
CGH mảng và phân tích đột biến nhỏ không có sẵn,
PCR ghép kênh tốt hơn là không tiến hành bất kỳ
phân tích di truyền nào .
Khi giải thích ảnh hưởng của đột biến, người ta
phải nhớ rằng các triệu chứng lâm sàng đang dẫn
đầu trong việc quyết định xem ai đó bị DMD hay
BMD. Trong >90% trường hợp, đột biến trong
khung hình sẽ dẫn đến đột biến BMD và ngoài
khung hình đối với DMD2; tuy nhiên, excep- tions
đã được báo cáo. Trong trường hợp có sự bất hòa
giữa các triệu chứng và đột biến gen, chẳng hạn như
đột biến trong khung và các triệu chứng của DMD,
người ta có thể xem xét sinh thiết cơ và phân tích
protein để đánh giá, ví dụ , liệu mối nối thay thế có
thể giải thích kiểu hình bất hòa hay không.
Trong trường hợp đột biến nguyên nhân đã được
xác định ở bệnh nhân, người mẹ nên trải qua xét
nghiệm để đánh giá xem mình có phải là người mang
các bà mẹ không phải là người mang mầm bệnh có nguy cơ lên đến 14% có
một cậu con trai khác mắc bệnh LDCD do khảm mầm27.
Không cần sinh thiết cơ để chẩn đoán DMD cho hầu hết bệnh nhân, d
chỉ được chỉ định khi không phát hiện đột biến bằng cách sử dụng giải
trình tự MLPA, array CGH hoặc Sanger. Trong những trường hợp này,
mục đích của sinh thiết cơ là để đánh giá xem liệu dystrophin có đúng cục
bộ (sử dụng phân tích miễn dịch huỳnh quang) hay không / giảm (sử dụng
phương Tây thấm và miễn dịch- cence, mức độ vắng mặt là chẩn đoán của
DMD) hoặc có kích thước thay đổi (sử dụng Western blotting, kích thước
thay đổi là chẩn đoán BMD). Thông thường, các ca ses này được gây ra
bởi các đột biến intronic sâu và mRNA có thể được phân lập từ sinh thiết để
phân tích thêm 119. Chăm sóc có thể được bắt đầu ở những người không có
đột biến nguyên nhân được xác định; tuy nhiên, tư vấn di truyền khó khăn
hơn và không rõ liệu một bệnh nhân có đủ điều kiện nhận các apies ther- cụ
thể theo đột biến hay không. Đáng chú ý, phân tích protein dystrophin
bằng các phân tích đốm màu phương Tây hoặc miễn dịch huỳnh quang là
một thách thức do kích thước phân tử lớn và sự phong phú thấp của
dystrophin123. Do đó, nó không phải là mộtđiều vô ích trong môi trường
chẩn đoán ở các nước thu nhập thấp và thu nhập trung bình.
Sàng lọc sơ sinh

Việc đo nồng độ CK trong huyết tương từ các đốm máu khô là khả thi và có thể
được sử dụng để sàng lọc trẻ sơ sinh DMD (DMD-NS) 5,124,125. Ở những bệnh
nhân có nồng độ CK tăng, cần sử dụng xét nghiệm DMD mutations để xác
nhận chẩn đoán5.
Lưu ý, sàng lọc độ cao CK có thể xác định các bệnh cơ khác. Thật vậy,
trong một đánh giá của 10 thí điểm nghiên cứu DMD-NS, ~ 20% lts resu dương
tínhlà do
1
Ngòi
rối loạn không DMD, bao gồm BMD và dầm chi 131–133. Mặc dù DMD chủ
và loạn dưỡng cơ bẩm sinh 126. Khả năng phát hiện yếu ảnh hưởng đến cơ tim và
các rối loạn khác ngoài DMD bằng phương pháp cơ xương, nhưng cũng có
này nhấn mạnh sự cần thiết của các thuật toán xét vô số các biểu hiện ngoài cơ
nghiệm theo dõi để đánh giá những bệnh nhân thiếu bắp và các biểu hiện con-
đột biến DMD. Tỷ lệ âm tính giả sử dụng phương sequenc thứ cấp của yếu cơ;
pháp sàng lọc này thấp (20 trên 1.800.000)126. những biểu hiện này
Ngoài các nghiên cứu thí điểm địa phương hoặc
khu vực, ví dụ, xứ Wales, Đức và Hoa Kỳ, không
có chương trình DMD-NS nào được thông qua.
Nhìn chung, sàng lọc sơ sinh được xem xét đối với
các rối loạn khởi phát sơ sinh, trong đó điều trị sớm
cho thấy bằng chứng mạnh mẽ về kết quả được cải
thiện. Mặc dù bệnh LDCD không đáp ứng đầy đủ
các tiêu chí này, các nhóm vận động ủng hộ chẩn
đoán sớm để cho phép quản lý và can thiệp sớm.
Các liệu pháp mới nổi có thể hiệu quả hơn khi
được sử dụng trong giai đoạn đầu của bệnh trước
khi tổn thương cơ không thể phục hồi đã xảy ra
củng cố yêu cầu của họ để đưa DMD vào sàng lọc
sơ sinh 127. Ngoài ra, chẩn đoán sớm bệnh LDCD sẽ
dẫn đến việc giới thiệu nhanh chóng để được tư vấn
di truyền và sẽ xác định tình trạng xe- rier của
người mẹ. Các lựa chọn sinh sản, chẳng hạn như
chẩn đoán di truyền trước khi cấy ghép hoặc xét
nghiệm di truyền trước khi sinh thông qua nhung
mao màng đệm hoặc nước ối, có thể được cung
cấp cho người mang mầm bệnh nữ, hạn chế nguy
cơ tái phát DMD trong các gia đình này. Hơn nữa,
những người mang mầm bệnh nữ cần được thông
báo về việc tái cấu trúc liên quan đến nguy cơ phát
triển bệnh cơ timcao hơn 117.
Sàng lọc DMD trước sinh

Việc áp dụng trong chăm sóc trước khi sinh định kỳ
sàng lọc trước khi sinh không xâm lấn dựa trên phân
tích DNA không có tế bào trong huyết thanh của mẹ
làm dấy lên những thách thức mới. Công nghệ này-
nique phát hiện aneuploidies của thai nhi, thường là
trisomy 21, 13 và 18 (reF. 128), nhưng cũng tiết lộ số
lượng bản sao của mẹ va riations (CNV), những tác
động của nó cần được đánh giá. CNV trong DMD là
một trong những CNV mẹ được quan sát phổ biến nhất,
một số trong đó không rõ ý nghĩa129. Dự đoán về kiểu
hình do CNV gây ra và tư vấn di truyền sau đó dựa
trên lịch sử gia đình, phân tích phân biệt (đánh giá
cách biến thể được di truyền trong một gia đình, ví dụ,
nếu nó có mặt ở một người ông khỏe mạnh, thì p
athogenic- ity có thể được loại trừ) và sử dụng cơ sở
dữ liệu có kiểu gen- tương quan kiểu hình của các
biến thể DMD (Cơ sở dữ liệu biến thể mở Leiden
(LOVD) và Cơ sở dữ liệu UMD-DMD France 2,130).
Áp dụng quy tắc frameshift cho các CNV đã xác định
cho phép phân biệt DMD với BMD với
~ 90% độ chính xác119.
Sự quản lý
Quản lý đa ngành của DMD
Bất chấp những tiến bộ trị liệu lớn trong 30 năm
qua, không có cách chữa trị bệnh LDCD. Tuy
nhiên, một phương pháp tiếp cận y tế, phẫu thuật và
phục hồi chức năng đa ngành nhắm vào các triệu
chứng của bệnh LDCD có thể làm thay đổi diễn
biến tự nhiên của bệnh, cải thiện QOL và tuổi thọ

đòi hỏi một cách tiếp cận phối hợp, đa ngành, lấy bệnh nhân làm trung tâm
trong suốt các giai đoạn khác nhau của bệnh. Cách tiếp cận này nên xảy ra
từ chẩn đoán đến cuối đời và nên dự đoán các nhu cầu cụ thể của indi-
vidual theo giai đoạn của bệnh , bao gồm chuyển đổi từ chăm sóc trẻ em
sang người lớn và lập kế hoạch chăm sóc nâng cao , và nó cũng nên giải
quyết các khía cạnh rộng lớn hơn của sức khỏe và QOL. Ngoài một đội
ngũ nòng cốt gồm các nhà vật lý trị liệu, những người có chuyên môn về
bệnh nhân mắc bệnh LDCD, y tá, vật lý trị liệu, nhà trị liệu ngôn ngữ và
chuyên gia dinh dưỡng là các đối tác chính trong việc phòng ngừa và quản
lý symp- toms cho bệnh nhân mắc bệnh LDCD. Ngoài ra, các nhà tâm lý
học, nhà trị liệu nghề nghiệp và nhân viên xã hội nên cung cấp hỗ trợ để
giải quyết các vấn đề tâm lý xã hội, để cải thiện sự tham gia và hỗ trợ đạt
được các mục tiêu cuộc sống.
Hướng dẫn chăm sóc tốt nhất đã được công bố cho bệnh LDCD. Những
hướng dẫn này thường không dựa trên bằng chứng vì các thử nghiệm ngẫu
nhiên có đối chứng quy mô lớn đối với căn bệnh này còn thiếu. Tuy nhiên, những
khuyến nghị này dựa trên kinh nghiệm của các nhà lãnh đạo ý kiến chủ chốt
dựa trên bằng chứng tốt nhất hiện có đã được thu thập và phân tích với các
phương pháp luận thừa nhận để đạt được sự đồng thuận 117, 134.135. Những
khuyến nghị này nên được coi là hướng dẫn cho việc chăm sóc và quản lý bệnh
LDCD nhưng nên được điều chỉnh theo nhu cầu và sở thích của từng bệnh
nhân và cần được điều chỉnh theo bằng chứng mới nổi trong chăm sóc của
DMD.
Chăm sóc hô hấp. Cải thiện chăm sóc hô hấp cho bệnh nhân mắc bệnh
LDCD đã làm tăng đáng kể tuổi thọ 9.136. Hướng dẫn chăm sóc hô hấp bao
gồm đánh giá chức năng hô hấp hàng năm từ chẩn đoán và 6 tháng một lần
sau khi mất chức năng . Ngoài ra, các hướng dẫn cũng bao gồm việc sử
dụng ho hỗ trợ cơ học và cung cấp hỗ trợ hô hấp thông qua thở máy ở
những người bị giảm thông khí137. Các triệu chứng của giảm thông khí về
đêm, chẳng hạn như đau đầu, mệt mỏi, chán ăn và thức dậy thường
xuyên về đêm, sẽ kích hoạt các nghiên cứu về giấc ngủ để phát hiện và
điều trị vấn đề này 134.
Chăm sóc tim mạch. Tổn thương tim trong DMD được kích thích bởi sự
phát triển của bệnh cơ tim giãn nở tiến triển, dẫn đến suy tim sung huyết,
suy tim, bất thường dẫn truyền, rối loạn nhịp thất hoặc trên thất , và nguy
cơ đột tử sớm 9,136. Sự cải thiện trong chăm sóc hô hấp cho bệnh nhân mắc
bệnh LDCD và cung cấp hỗ trợ hô hấp đã dẫn đến sự thay đổi nguyên nhân
tử vong từ suy hô hấp chủ yếu sang các biến cố tim cấp tính do bệnh cơ
tim giãn, xơ hóa tim và rối loạn dẫn truyền, và suy tim. Điều trị các biểu
hiện tim của DMD bao gồm phát hiện sớm các triệu chứng thiếu hụt và rối
loạn nhịp tim thông qua đánh giá khi chẩn đoán và hàng năm sau đó. Đánh
giá này nên bao gồm kiểm tra vật lý- cal, điện tâm đồ, siêu âm tim hoặc, khi
có thể, MRI tim 134,138. Sau khi xuất hiện các triệu chứng tim, tần
suất kiểm tra sẽ tăng theo quyết định của cardiologist. Triệu chứng suy tim
và rối loạn nhịp tim được điều trị bằng
1
Ngòi
thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) và đến những cải thiện về diễn
thuốc chẹn beta. Khuyến cáo bắt đầu sớm sử dụng biến và khả năng sống sót của
thuốc ức chế men chuyển như một phương pháp điều bệnh DMD, chúng cũng liên
trị bảo vệ tim mạch ở những bệnh nhân gần 10 tuổi, quan đến các tác dụng phụ
vì điều trị dự phòng bằng thuốc ức chế men chuyển liên quan đến điều trị ảnh
đã được đề xuất để trì hoãn sự khởi phát của các hưởng đến nhiều hệ thống.
triệu chứng tim 139–141.
Điều trị chỉnh hình. DMD được đặc trưng bởi sự

phát triển của các co rút cơ chân tay (rút ngắn các
cơ dẫn đến biến dạng) và scoliosis. Ngoài ra,
chuyển hóa xương bị suy yếu với giảm khoáng hóa
xương là một đặc điểm nổi tiếng của DMD và bị
ảnh hưởng tiêu cực bởi liệu pháp corticosteroid và có
thể khiến các cá nhân bị gãy xương do nén. Mục
đích chung của quản lý chỉnh hình là tối ưu hóa
hoặc bảo tồn chức năng cơ bắp bị suy yếu và thông
hơi trước các biến dạng nghiêm trọng như co rút
hoặc vẹo cột sống. Chỉ định cho các can thiệp chỉnh
hình và các thủ tục phẫu thuật cần được đánh giá và
lên kế hoạch với các thành viên của nhóm đa ngành,
liên quan đến các nhà vật lý trị liệu, nhà trị liệu nghề
nghiệp và bác sĩ chỉnh hình. Điều trị chỉnh hình ở
những bệnh nhân đi cấp cứu tập trung vào việc
ngăn ngừa các cơn co thắt gân Achilles, uốn cong
đầu gối và hông, và các dải iliotib- ial với vật lý trị
liệu và sử dụng dụng cụ thể để duy trì sự ổn định
và khả năng cấp cứu. Ở những bệnh nhân không
phục kích, cần chú ý thêm đến tư thế ngồi đầy đủ
để cải thiện sự thoải mái và ngăn ngừa (xấu đi) vẹo
cột sống và co thắt ở các chi dưới và để ngăn ngừa
các cơn co thắt ở chi trên và bàn tay, có thể làm suy
yếu tiền phạt
hoạt động vận động.
Điều trị bằng glucocorticosteroid đã làm giảm sự
xuất hiện của vẹo cột sống nặng cần phẫu thuật ở
thanh thiếu niên mắc bệnh LDCD142; Tuy nhiên, theo
dõi lâm sàng và chụp X quang Cal cẩn thận cột
sống vẫn được chỉ định ở những bệnh nhân dùng
glucocorticosteroid vì bệnhS coliosis có thể phát
triển ở độ tuổi muộn hơn, đặc biệt là khi ngừng
corticosteroid Điều 134. Thông thường, khuyến cáo
chụp X-quang cột sống ban đầu để phát hiện gãy
đốt sống ở tất cả các bệnh nhân, với các đánh giá
theo dõi hàng năm khi bệnh nhân không đi lại được.
Nếu phát hiện gãy xương do chèn ép đốt sống, có
thể coi là treatment với bisphos- phonates tiêm tĩnh
mạch có thể được coi là134. Nếu có vẹo cột sống,
cần lặp lại đánh giá lâm sàng và X-quang từ 6 đến
12 tháng tùy thuộc vào đường cong và độ chín của
xương 134. Những đánh giá này sẽ hướng dẫn
quyết định thực hiện hợp nhất cột sống sau dựa trên
tuổi tác, vận tốc tiến triển của vẹo cột sống, trưởng
thành xương và tình trạng chung của bệnh nhân.
Các nguy cơ trước phẫu thuật của phản ứng tổng hợp
cột sống sau nên được hạn chế bằng cách tham gia-
một nhóm đa ngành có kinh nghiệm về rối loạn
thần kinh - cơ bắp và các bác sĩ gây mê được thông
báo về cụ thể RISKS liên quan đến dân số này
như tiêu cơ vân cấp tính , khủng hoảng tuyến thượng
thận do điều trị glucocorticosteroid mãn tính và
tăng nguy cơ biến chứng tim mạch.
Quản lý nội tiết. Mặc dù corticoster-oids có liên quan

Điều trị nội tiết cần giải quyết tình trạng suy giảm tăng trưởng, sức khỏe
của xương, chuyển hóa glucose và chất béo, và dậy thì chậm, tất cả đều
bị tổn hại ở bệnh nhân DMD và bị ảnh hưởng thêm bằng gluco-
corticosteroid. Suy sinh dục và trì hoãn điều trị dậy thì nên phù hợp với tiêu
chuẩn chăm sóc cho những người có tuổi dậy thì bệnh lý denằm trong dân
số vị thành niên 117. Lời khuyên về chế độ ăn uống tập trung vào thói quen
ăn uống lành mạnh, giảm chất béo và đường tinh luyện, và lượng canxi và
vitamin D đầy đủ nên được cung cấp từ chẩn đoán đến Giảm thiểu nguy cơ
thừa cân. Lưu ý, lời khuyên về chế độ ăn uống về lượng calo nên được điều
chỉnh dựa trên sự suy giảm hoạt động thể chất ở bệnh nhân LDCD và nên
giải quyết tình trạng thèm ăn quá mức thường liên quan đến điều trị
glucocorticosteroid 117.
Quản lý đường tiêu hóa. Các triệu chứng liên quan đến cơ trơn nội tạng,
chẳng hạn như chậm làm rỗng dạ dày và liệt ruột, trở nên rõ ràng hơn ở
người lớn bị DMD. Ngoài ra, táo bón và bệnh trào ngược khí-
troesophageal (GERD) lần lượt là những biến chứng rất thường gặp và
thường gặp của DMD. Các biện pháp phòng ngừa và can thiệp dược lý
cần giải quyết các triệu chứng đường tiêu hóa. Điều trị hàng ngày bằng
thuốc nhuận tràng thẩm thấu hoặc lactulose có thể cần thiết cho bệnh
nhân bị DMD và consti- pation và thụt lùi có thể hữu ích ở những người bị
va chạm phân. Điều trị GERD bao gồm ức chế axit dạ dày bằng cách sử
dụng chất đối kháng thụ thể histamine 2 (như ranitidine) hoặc thuốc ức chế
bơm proton (như lansoprazole hoặc omeprazole). Các phương pháp tiếp
cận chế độ ăn uống để ngăn ngừa các triệu chứng GERD bao gồm ăn các
bữa ăn nhỏ hơn, thường xuyên hơn và giảm lượng chất béo trong chế độ ăn
uống 117. Yếu hầu họng và khó vận động thực quản - geal có thể gây
nguy hiểm cho lượng thức ăn an toàn và đầy đủ và dẫn đến thiếudinh
dưỡng, điều này sẽ gây ra dẫn đến việc sử dụng ống thông dạ dày nội soi
qua da để tối ưu hóa tình trạng dinh dưỡng và hạn chế nguy cơ hít sặc (hít
thức ăn vào đường thở). Như với nhiều biểu hiện của DMD, có sự không
đồng nhất trong thời gian khởi phát các triệu chứng khó nuốt (khó nuốt) và
đặt ống thông dạ dày qua nội soi qua da nên được quyết định bởi các triệu
chứng. Vì nhiều bệnh nhân mắc bệnh LDCD sống sót đến tuổi trưởng
thành, có sự gia tăng tương ứng về số lượng patients cần cho ăn qua ống.
Khi có dấu hiệu đầu tiên của các triệu chứng dạ dày, thuốc ức chế bơm
proton nên đi kèm điều trị bằng glucocorticosteroid để hạn chế nguy cơ loét
dạ dày 117.
Quản lý tiết niệu. Nam giới bị DMD có thể phát triển các dấu hiệu và triệu
chứng của rối loạn chức năng bàng quang và đường tiết niệu, chẳng hạn như
dung tích nhỏ, blad- der siêu phản xạ và rối loạn cơ thắt detrusor (rối loạn phối
hợp mus cle) dẫn đến tình trạng tiểu gấp, giữ nước tiểu và do dự về dòng chảy.
Những triệu chứng này đòi hỏi phải điều trị tiết niệu và có thể được giảm nhẹ
bằng phương pháp dược lý như oxybutynin, có thể làm giảm các triệu chứng
đường tiết niệu và có thể làmgiảm QOL 143,144.
Đồng vị dystrophin Dp71 được thể hiện cao ở thận. Mặc dù chức năng chính
xác của Dp71 là
1
Ngòi
Không được biết đầy đủ, cấu trúc của nó cho thấy một hàng ngày có liên quan đến
vai trò trong việc hỗ trợ các tế bào biểu mô thận 143 – nhiều tác dụng phụ hơn và
145
. Rối loạn chức năng thận đã được báo cáo là một các nghiên cứu gần đây đã
biến chứng thường gặp ở những bệnh nhân bị DMD tiến gợi ý khả năng xảy ra hai lần
triển, tình trạng này trở nên trầm trọng hơn do uống chất một tuần một lần chế độ153.
lỏng không đầy đủ và sử dụng thuốc lợi tiểu (sau này có Một nghiên cứu đang diễn
thể được các bác sĩ tim mạch kê toa trước để điều trị ra, FOR
suy tim liên quan đến phù nề); Những bệnh nhân này
cần được giới thiệu đến bác sĩ chuyên khoa thận145.
Phát triển thần kinh và quản lý tâm thần kinh-

ment. Cần chú ý cụ thể đến việc quản lý các rối
loạn phát triển thần kinh và tâm thần kinh ở những
bệnh nhân mắc bệnh LDCD34.146. Bệnh nhân mắc
bệnh LDCD có tỷ lệ suy giảm nhận thức, rối loạn
suy giảm suy giảm chức năng / hiếu động thái quá,
rối loạn phổ tự kỷ, lo lắng và rối loạn ám ảnh
cưỡng chế cao hơn so với dân sốchung 146 . Cần cân
nhắc giới thiệu để đánh giá tâm thần kinh khi chẩn
đoán bệnh LDCD nhưng rất cần thiết khi có lo ngại
về tiến triển phát triển . Sup-port giáo dục có thể
được yêu cầu và sẽ được thúc đẩy bởi các bài kiểm
tra tâm thần kinh, ngày càng được thực hiện như
một phần của chăm sóc thông thường. Việc điều trị
rối loạn giảm chú ý / hiếu động thái quá hoặc các
vấn đề khác về bệnh lý hoặc tâm thần dựa trên
symp- toms và tuân theo các hướng dẫn để điều trị
các rối loạn này trong dân số nói chung. Nghiên cứu
sâu hơn để nâng cao kiến thức về những biểu hiện
này của bệnh LDCD và cung cấp hướng dẫn đểxác
định, theo dõi và điều trị các biểu hiện này là rất
quan trọng vì chúng có ảnh hưởng lớn đến hoạt
động và QOL của cả bệnh nhân và gia đình của họ.
Điều trị glucocorticosteroid

Các hướng dẫn gần đây nhất khuyến cáo sử dụng
glucocorticosteroid prednisone hoặc deflazacort ở
trẻ em trai bị DMD khi sự phát triển vận động của
họ dừng lại hoặc bắt đầu suy giảm và tiếp tục điều
trị xuyên suốt cuộc đời117. Độ tuổi bắt đầu sử
dụng s teroids khác nhau giữa các bệnh nhân nhưng
không nên trước khi bệnh nhân được 2 tuổi và
thường là khoảng 4–5 tuổi. Không có dấu hiệu
rõ ràng về việc nên sử dụng glucocorticoster-oid vì
cả hai đều có bằng chứng về sự cải thiện sức mạnh
và chức năng vận động và có thể trì hoãn mất chức
năng ambulation và phổi, giảm nhu cầu phẫu thuật
vẹo cột sống và trì hoãn sự khởi đầu của bệnh cơ tim.
Sau bằng chứng trước đó cho thấy prednisone
thường liên quan đến tăng cân và deflazacort với đục
thủy tinh thể147, các nghiên cứu gần đây đã báo cáo
khả năng tốt hơn vai trò của daily deflazacort so với
prednisolone hàng ngày trong việc trì hoãn mất
ambulation và trong việc tăng tỷ lệ sống sót148,149.
Tuy nhiên, khía cạnh này vẫn còn gây tranh cãi 150
vì sự chậm trễ tương tự trong việc mất ambulation
cũng đã được báo cáo trong một nhóm thuần tập
được điều trị bằng thuốc tiên dược hàng ngày trong
một nghiên cứu khác151. Sự chậm trễ trong việc mất
ambulation thay đổi tùy theo chế độ điều trị; sự
chậm trễ trung bình ở những bệnh nhân dùng steroid
hàng ngày là 2 năm, trong khi sự chậm trễ là 1
năm trong những người thực hiện chế độ bật / tắt
152
. Không có sự đồng thuận về phác đồ, vì điều trị

Nghiên cứu DMD (NCT01603407), đang đánh giá hiệu quả và độ an toàn lâu
dài của prednisone và deflazacort ở phác đồ dif- ferent và hy vọng sẽ giúp
giải quyết một số vấn đề này.
Cơ chế chính xác mà glucocorticoster- oids trì hoãn sự tiến triển bệnh
trong DMD không được làm sáng tỏ hoàn toàn, vì hoạt hóa thụ thể
glucocorticoid có tác dụng gây viêm màng phổi. Tuy nhiên, có ý kiến cho
rằng glucocorticosteroid làm giảm viêm và tăng tổng khối lượng và sức
mạnh cơ bắp ở bệnh nhân DMD thông qua việc kích thích các yếu tố tăng
trưởng giống insulin, giảm sản xuất cytokine, giảm phản ứng lym- phocyte,
tăng cường tăng sinh nguyên bào cơ và upregulation của các phân tử hiệp
đồng 154 . Hơn nữa, glucocorticosteroid như prednisone và deflazacort cũng
hiển thị hoạt động của mineralocorticoid (nghĩa là chúng kích hoạt các thụ
thể mineralocorticoid ngoài các thụ thể glucocorticoid), có thể đóng một
vai trò trong một loạt các tác dụng phụ liên quan đến điều trị này, bao gồm-
tăng huyết áp, giữ nước , tăng cân và teo da. Liệu những tác dụng phụ này
có thể được hạn chế bằng cách sử dụng thuốc steroid phân ly với một số
hoạt động đối kháng mineralocorticoid (vamorolone) đang được đánh giá
trong một thử nghiệm lâm sàng đối với DMD155.
Thử nghiệm lâm sàng và các liệu pháp đã được phê duyệt
Trong hai thập kỷ qua, một số phương pháp điều trị đã tập trung vào các bước
khác nhau của bệnh lý DMD- iology. Những cách tiếp cận này có thể được chia
thành những phương pháp nhắm mục tiêu phục hồi sản xuất dystrophin và
những trying để giảm hậu quả thứ phát của sự thiếu hụt dystrophin. Một số
phương pháp trong số này đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng
và không có sẵn trong môi trường lâm sàng (xem Outlook). Tuy nhiên, một số
cách tiếp cận này đã nhận được approva l theo quy địnhở Hoa Kỳ, Châu Âu và
Nhật Bản1.
Các phân tử nhỏ nhắm vào các đột biến vô nghĩa. Hai thử nghiệm ngẫu
nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trên ataluren 156,157, một phân tử nhỏ
có sẵn sinh học bằng miệng gây ra sự đọc qua ribosome của mutations vô
nghĩa, đã không đạt được 48 điểm cuối chính trong tuần với khoảng cách
được cải thiện đã đi bộ trong thử nghiệm đi bộ 6 phút (SMWT) so với
những bệnh nhân được điều trị giả dược. Tuy nhiên, những thử nghiệm
này cho thấy một xu hướng rõ ràng về hiệu quả điều trị, đặc biệt là tăng
29 mét SMWT và cải thiện các xét nghiệm chức năng theo thời gian ở
những người nhận được ataluren so với giả dược, cùng với hồ sơ an toàn
thuận lợi, đã dẫn đến sự chấp thuận có điều kiện của EMA 158. Theo đó,
loại thuốc này đã được sử dụng ở châu Âu trong hơn 4 năm. Kết quả của
Cơ quan đăng ký dược phẩm châu Âu (STRIDE) xác nhận hồ sơ an toàn và
hình nộm của các nghiên cứu quan trọng 159. Một nghiên cứu kiểm soát giả
dược xác nhận khác để đánh giá tác dụng chức năng của ataluren đang
diễn ra. Thuốc này chưa được FDA160 chấp thuận .
Antisense oligonucleotide để xóa ngoài khung hình. Cách tiếp cận bỏ qua
exon dựa trên phát hiện ra rằng đột biến ngoài khung hình dẫn đến
DMD nghiêm trọng, trong khi đột biến trong khung hình res ult trong
BMD nhẹ hơn. Mục đích của phương pháp này là khôi phục khung đọc
của
2
Ngòi
bảng điểm dystrophin để có thể sản xuất các của một người, bao gồm nhiều
dystrophins một phần chức năng, giống như BMD. hơn là khả năng chức năng và
Phục hồi khung đọc đạt được với antisense sức khỏe thể chất đơn thuần.
oligonucleotide (ASO), các mảnh nhỏ của RNA biến Hạnh phúc tình cảm, sức khỏe
đổi đặc biệt liên kết với một exon đích trong quá trình tự đánh giá, xã hội li fe, hỗ trợ
nối trước mRNA. Sự ràng buộc này ngăn cản việc đưa gia đình, kiểm soát nhận thức,
người yêu cũvào mRNA. ASO rất nhỏ (20–30 cơ hội giải trí và quan hệ tình
nucleotide) và có thể được phân phối một cách có hệ dục có mối tương quan mạnh
thống ở người161. mẽ nhất với sự hài lòng trong
Cách tiếp cận ASO là đột biến cụ thể vì các exon cuộc sống170. Ngoài ra, một số
khác nhau cần phải được bỏ qua tùy thuộc vào kích nghiên cứu đã phát hiện ra
thước và loca- tion của đột biến. Tuy nhiên, vì hầu rằng suy giảm và khuyết tật
hết bệnh nhân đều bị xóa ở các điểm nóng, việc bỏ không đáng kể
qua một số exon nhất định là appli- cáp cho các
nhóm bệnh nhân lớn hơn. Một bằng chứng về khái
niệm cho việc bỏ qua exon qua trung gian SO và tái
tạo dystrophin đã đạt được trong các mô hình tế
bào và động vật. Tuy nhiên, do ASO, bảng điểm
và doanh thu protein, cần phải điều trị lặp đi lặp
lại. Phát triển lâm sàng là tiên tiến nhất đối với các
ASO nhắm mục tiêu vào các exon trong đó skip- ping
áp dụng cho các nhóm lớn nhất, nghĩa là exon 51 (
14%), exon 45 (8%), exon 53 (8%) và exon 44
(6%) 8.
Việc bỏ qua exon qua trung gian ASO sử dụng
quản trị ASO có hệ thống hàng tuần ở những bé
trai bị DMD, những người chứa các lần xóa ngoài
khung hình đủ điều kiện để thao tác trước mRNA
bằng cách xóa một exon liền kề với việc xóa để
gener- ăn một đột biến trong khung. Ba ASO được
thiết kế để bỏ qua exon 51 (eteplirsen) 162,163 hoặc
exon 53 (golodirsen 164 và viltolarsen 165) đã cho
thấy một số bằng chứng về dystrophi n gây ra phục
hồi trong các nhóm bệnh nhân nhỏ và đã được
FDA (eteplirsen, golodirsen và viltolarsen) và Bộ Y
tế, Phúc lợi và Lao động Nhật Bản (viltolarsen)
chấp thuận có điều kiện . Các nghiên cứu xác nhận
để đánh giá lợi ích lâm sàng đang được tiến hành
để bỏ qua exon 51 và 53 (NCT03218995,
NCT03532542, NCT03985878, NCT03992430,
NCT04060199, NCT04179409 và NCT04337112)
cũng như bỏ qua exon 45 (NCT03532542 và
NCT04179409).
Chất lượng cuộc sống

DMD là một trật tự tiến triển, vô hiệu hóa và giới
hạn cuộc sống sẽ ảnh hưởng đến cuộc sống của
bệnh nhân và gia đình của họ. Một số nghiên cứu
QOL ở bệnh nhân mắc bệnh LDCD đã báo cáo giảm
QOL trong khi những nghiên cứu khác không tìm
thấy sự khác biệt so với những người khỏe mạnh;
sự khác biệt về hese liên quan đến các công cụ
được sử dụng để đánh giá QOL và thực tế là QOL
và QOL liên quan đến sức khỏe được sử dụng thay
thế cho nhau166.
Giảm khả năng thể chất và mức độ nghiêm trọng
của bệnh cao hơn thường được cho là các yếu tố chính
quyết định QOL bị suy giảm ở những người bị rối loạn
thần kinh cơ lar và mối liên quan này đã được xác
nhận trong các nghiên cứu về some đã tìm thấy QOL
liên quan đến sức khỏe giảm ở bệnh nhân DMD so với
dữ liệu quy phạm được công bố 167–169. Tuy nhiên,
QOL là một khái niệm rộng hơn, đa chiều liên quan
đến việc đáp ứng nhu cầu, mong muốn và kỳ vọng

ảnh hưởng đến sự hài lòng trong cuộc sống và QOL 170,171. Thật vậy, một
số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng người lớn thở máy dài hạn với báo cáo
DMD chỉ ảnh hưởng vừa phải QOL 171,172. Bất chấp tác động tiêu cực của
yếu cơ, mất chức năng, đau đớn và mệt mỏi, hài lòng với việc chăm sóc và
quản lý, tương tác và hỗ trợ xã hội, điều chỉnh kỳ vọng và chấp nhận có
thể giúp giảm thiểu tác động phủ định của DMD đối với QOL173,174. Thật
vậy, bệnh nhân mắc bệnh LDCD thích nghi với khuyết tật của họ và phát
triển các mục tiêu, giá trị và kỳ vọng mới 175.
Mặc dù trẻ em và thanh niên mắc bệnh LDCD đánh giá cuộc sống của
họ là thỏa đáng, cha mẹ và người chăm sóc có xu hướng đánh giá thấp QOL
của bệnh nhân mắc bệnh LDCD bằng cách sử dụng giá trị của chính họ là
176,177
. Phát hiện này làm dấy lên lo ngại về ảnh hưởng của đánh giá chủ
quan về QOL của các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe, điều này có
thể cản trở quá trình ra quyết định đối với các can thiệp duy trì sự sống bên
cạnh việc ra quyết định chăm sóc và quản lý trong các tình huống cấp
tính. Con- cern này đã được nhấn mạnh gần đây liên quan đến đại dịch
COVID-19, nơi phân loại ở các quốc gia trải qua một vấn đề nặng nề đối
với hệ thống chăm sóc sức khỏe của họ- tem sẽ gây bất lợi cho bệnh nhân bị
rối loạn thần kinh cơ trong các giai đoạn bệnh sau này trong việc tiếp cận
với một chuyên sâu đơn vị chăm sóc 178. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết
phải đánh giá thường xuyên QOL nhận thức và lập kế hoạch chăm sóc
trước.
Chẩn đoán DMD ở con cái của họ sẽ ảnh hưởng sâu sắc đến cuộc sống
của cha mẹ. Cảm giác bị cô lập, đồi trụy, căng thẳng, lo lắng, tức giận và
kiệt sức thường được báo cáo bởi cha mẹ của những đứa trẻ mắc bệnh
LDCD179–181. Ngoài ra, các vấn đề thực tế , khó khăn tài chính, kiệt sức về
thể chất và thiếu ngủ làm tăng thêm sự đau buồn và lo lắng cho con họ và
có thể gây thêm căng thẳng cho mối quan hệ vợ chồng của chúng. Hơn nữa,
các bà mẹ là người mang mầm bệnh có thể có cảm giác tội lỗi vì đã truyền
chứng rối loạn cho con mình 182.
Chấp nhận và kỹ năng đối phó hiệu quả là những yếu tố quyết định quan
trọng nhất đối với QOL175. Cải thiện khả năng tiếp cận các nguồn lực bên
ngoài, chẳng hạn như các nhóm hỗ trợ bệnh nhân hoặc người chăm sóc và
nhóm chăm sóc đa ngành với cách tiếp cận dễ hiểu về tất cả các khía cạnh
của Điều kiện cũng như tham gia vào các hoạt động xã hội và giải trí đều
có thể hỗ trợ cá nhân và gia đình của họ trong việc phát triển các cơ chế đối
phó thích hợp.
Outlook
Nhiều phương pháp điều trị bệnh LDCD đang trong quá trình phát triển và
có thể được chia thành các phương pháp tiếp cận nhằm khôi phục dystrophin
và các phương pháp tiếp cận nhắm vào các tác động hạ lưu của việc mất
dystrophin để bảo tồn mô cơ cho càng lâu càng tốt. Các phương pháp điều
trị bệnh LDCD không phục hồi mô cơ và chức năng bị mất; Do đó, điều
quan trọng là phải điều trị cho bệnh nhân sớm nhất là pos- sible. Hơn nữa,
hiệu quả của các liệu pháp phục hồi dystrophin sẽ phụ thuộc vào chất lượng
cơ bắp, vì chỉ có cơ bắp mới biểu hiện chứng loạn dưỡng (nhắm mục tiêu
bảng điểm) hoặc được hưởng lợi từ biểu hiện dystrophin (chỉnh sửa bộ gen
và phân phối gen). Có khả năng sự kết hợp của các phương pháp sẽ được
sử dụng trong tương lai để khôi phục chứng khó đọc- trophin và duy trì
chất lượng cơ bắp và làm chậm sự tiến triển của bệnh càng nhiều càng tốt.
2
Ngòi
Cấy ghép tế bào gốc virus để cung cấp một bản

Trong số các chiến lược phục hồi dystrophin, cấy sao cDNA của DMD chức
ghép tế bào gốc có lịch sử lâu đời nhất. Cơ sở lý năng đến các mô bị ảnh
luận của việc cấy ghép tế bào gốc đối với bệnh hưởng. Mặc dù hầu hết các
LDCD rất hấp dẫn vì các tế bào xuyên trồng sẽ loại virus không có sự
chứa một bản sao chức năng của bệnh LDCD và sẽ nhiệt đới tự nhiên đối với
góp phần sửa chữa cơ bắp khi cấy ghép. Tuy cơ xương và tim, nhưng
nhiên, trong thực tế, sự phong phú của cơ bắp (>30 virus liên quan đến adeno
% khối lượng cơ thể) và số lượng cơ xương riêng (AAV) là một ngoại lệ và có
lẻ (>700) đặt ra những thách thức nghiêm trọng cho thể lây nhiễm các mô này rất
sự phát triển của một hiệu quả phương pháp trị liệu hiệu quả. Tuy nhiên, AAV
tế bào gốc. chỉ có khả năng mang hạn
Cấy ghép tế bào gốc có thể là dị ứng (đòi hỏi chế ~ 4,7 kb, trong khi đồng
phải ức chế miễn dịch ở người nhận) hoặc cấy ghép dạng cơ Dp427 của
lại các tế bào có nguồn gốc từ bệnh nhân đã được dystrophin được mã hóa bởi
điều chỉnh. Ngoài ra, một số loại tế bào gốc có thể một ~ 11,4 kb cDNA.
được sử dụng để cấy ghép, bao gồm tế bào vệ tinh Như nội bộ bị xóa
(nguyên bào cơ), tế bào có nguồn gốc từ tủy xương , dystrophins
tế bào pericytes và tế bào gốc trung mô. Các tế
bào vệ tinh (myoblasts) là các tế bào gốc cơ bắp
không hoạt động và cư trú bên dưới lamina cơ bản
(lớp mô liên kết bao quanh mỗi sợi cơ). Các tế bào
này được kích hoạt khi tổn thương mus-cle để sinh
sôi nảy nở, tự làm mới và sửa chữa. Các tế bào có
nguồn gốc từ tủy xương, tế bào đáy chậu và tế bào
gốc trung mô có khả năng xâm nhập vào cơ bắp và
góp phần vào quá trình myogenesis và cũng có thể
được sử dụng để cấy ghép. Đáng chú ý, tất cả các
loại tế bào này chỉ có một khoảng cách giới hạn để
được mở rộng trong ống nghiệm. Các tế bào gốc đa
năng cảm ứng được biệt hóa thành các dòng dõi
myogenic cung cấp một lựa chọn khác không phải
đối mặt với thách thức này; Tuy nhiên, cách tiếp
cận này có nguy cơ tăng trưởng không giới hạn và
hình thành teratoma.
Đối với mỗi loại tế bào được sử dụng, việc phân
phối không phải là tối ưu, vì các nguyên bào cơ
không thoát ra khỏi các mạch máu sau khi sinh và mặc
dù các tế bào gốc khác có thể xâm nhập vào cơ bắp,
nhưng chỉ một tỷ lệ rất nhỏ tế bào gốc được cấy ghép
thực sự làm như vậy. Các thử nghiệm toàn thân đã
thất bại trong việc gây ra sự phục hồi dystrophin sig-
nificant. Một số thử nghiệm sử dụng tiêm myoblast mật
độ cao tại địa phương đã tìm thấy một số phục hồi
dystrophin xung quanh đường kim183,184; Tuy nhiên,
cách tiếp cận này chỉ khả thi đối với các cơ nhỏ, hời
hợt.
Là một cách tiếp cận khác, cấy ghép tế bào gốc
cũng đã được sử dụng để cải thiện chất lượng cơ bắp.
Khẩu phần- ale là các tế bào được cấy ghép tạo ra
các yếu tố có tác động tích cực đến việc sửa chữa cơ
xương và bệnh lý tim. Hiệu ứng này là thoáng qua
vì các tế bào được cấy ghép sẽ bị hư mất. Trong một
thử nghiệm sử dụng các tế bào có nguồn gốc từ tim
mạch, điều trị được lặp lại sau mỗi 3 tháng. Kết quả
sơ bộ từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I / II cho thấy
điều trị được dung nạp tốt và gợi ý về tác động tích
cực đến chi trên và chức năng tim 185.
Liệu pháp gen

Liệu pháp gen cho DMD nhằm mục đích khôi phục
lại dystrophin bị thiếu bằng cách cung cấp một bản
sao chức năng của DMD hoặc bằng cách sửa chữa
DMD . Liệu pháp bổ sung gen sử dụng các vectơ

có thể là một phần chức năng (như được chứng minh ở những bệnh nhân bị
BMD), 'mini-dystrophin' và 'micro-dystrophin' con- structs đã đượcgenerat ed.
Các cấu trúc micro-dystrophin thiếu tất cả trừ các miền quan trọng nhất (ABD
đầu cuối N, lặp lại giống như quang phổ 4–5, vùng bản lề 2–3 và miền CR).
CDNA cho các micro-dystrophins này phù hợp với vectơ AAV và expres- sion
của cáccấu trúc trophin vi dys này cải thiện bệnh lý trong các mô hình chuột và
chó của DMD65.
Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá việc cung cấp toàn thân các phiên bản
dif- ferent của micro-dystrophin cDNA bằng cách sử dụng các kiểu huyết
thanh khác nhau của vectơ AAV ở liều cao (1–3 x 10 14 vectơ / kg) đang
diễn ra 186 . Kết quả sơ bộ từ các nghiên cứu này đã xác nhận micro-
dystrophin expres- sion trong phần lớn các sợi cơ (>80%) trong sinh thiết
cơ ở mức trên 60% 120.187, mặc dù Vẫn chưa rõ liệu điều trị có cải thiện
progres-sion bệnh hay không. Tuy nhiên, các tác dụng phụ nghiêm trọng
đã được quan sát thấy ở một nhóm nhỏ bệnh nhân, bao gồm suy thận
thoáng qua (có thể là do phản ứng miễn dịch bẩm sinh) và tăng men gan
(có thể là do miễn dịch tế bào đáp ứng với vectơ) 6 5.187. Đáng chú ý, tất cả
các bệnh nhân được điều trị có trong các nghiên cứu này đều được sàng lọc
trước để loại trừ phản ứng miễn dịch thể dịch từ trước đối với capsid virus
được sử dụng và tất cả bệnh nhân đều được điều trị trước bằng steroid liều
cao để ngăn chặn phản ứng miễn dịch với virus. Ngoài ra, chính quyền
AAV gây ra kháng thể trung hòa capsid chống AAV, loại bỏ trước khi rút
lui. Hơn nữa, một số bệnh nhân đã có sẵn kháng thể trung hòa AAV, loại
trừ m không được điều trị này. Các chiến lược để chống lại phản ứng
kháng thể này, chẳng hạn như plasmapher- esis, kiểu huyết thanh AAV
thay thế và các loại thuốc điều biến miễn dịch, đang được khám phá.
Mặc dù kết quả sơ bộ đầy hứa hẹn, AAV hiếm khi tích hợp vào bộ
gen của vật chủ và có thể, với sự thay đổi cơ bắp, gen trans-dystrophin vi
mô sẽ biến mất theo thời gian. Liệu điều này có xảy ra hay không và mất
bao lâu vẫn chưa được biết. Hơn nữa, chức năng của micro-dystrophins ở
người như thế nào và tác dụng điều trị tương ứng của chúng cũng chưa
được biết.
Với sự phát triển của các hệ thống chỉnh sửa bộ gen, chẳng hạn như
CRISPR / Cas9, giờ đây có thể thực hiện các sửa đổi bằng nhựa đường
trong genome. CRISPR / Cas9 sử dụng các RNA dẫn hướng lai với các
vùng bổ sung cụ thể trong DNA và hướng dẫn enzyme Cas9 gây ra sự đứt
gãy sợi kép tại các vị trí được nhắm mục tiêu 188. Những vết vỡ này sau
đó được sửa chữa bởi các sys-tems sửa chữa DNA. Trong các tế bào phân
chia, việc sửa chữa không có lỗi có thể xảy ra thông qua sự tái tổ hợp tương
đồng, do đó cung cấp khả năng điều chỉnh các đột biến. Ngược lại, trong
các ô không phân chia, hệ thống nối cuối dễ bị lỗi, không tương đồng được
sử dụng. Vì các mô bị ảnh hưởng nhiều nhất trong DMD là hậu phân bào,
nên trọng tâm là liệu pháp chỉnh sửa bộ gen cho bệnh LDCD là sử dụng kết
hợp cuối cùng không tương đồng. Lấy cảm hứng từ cách tiếp cận bỏ qua
exon, các RNA hướng dẫn được thiết kế sao cho chúng khôi phục khung
đọc. Điều này có thể đạt được theo nhiều cách thông qua , ví dụ, xóa
một exon, bãi bỏ một vị trí mối nối sao cho exon không được bao gồm
trong mRNA hoặc định hình lại một exon (Hình. 5).
2
Ngòi
a Micro-dystrophin: Tối giản loạn dưỡng Protein Chứa các hầu hết chủ yếu Tên miền là Gửi bằng cách liên quan đến adeno Vectơ
cABD CR
b EXON bỏ qua
AON ·
EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79 EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79
· ·
· · · ·
Nối EXON 53 ẩn bởi AON: bị bỏ qua trong khi nối
EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79 EXON 1–51 Exon 54–79

· ·
· · ·
Đột biến ngoài khung hình Khôi phục khung đọc
Bản dịch Chứng loạn dưỡng bị cắt Một phần chức năng loạn dưỡng được sản
xuất
ngắn sớm
ABD
c ABD
c CR CT
c Genome Chỉnh sửa
EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79 EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79
· ·
· · · ·
Bản sao Bản sao
EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79 EXON 1–51 Exon 54–79

· ·
· · ·
Nối Nối
EXON 1–51 EXON 53EXON 54–79 Đột biến EXON 1–51 Exon 54–79
·
·
ngoài khung hình Khôi phục khung đọc
Một phần chức năng loạn dưỡng được sản

Bản dịch Chứng loạn dưỡng bị cắt ngắn xuất
ABD
c
sớm ABD
c CR CT
d Dừng codon đọc qua

* Exon
Exon 54–79
EXON 1–52 53 · ·
· * Exon
Dừng codon (*) trong exon 53 Exon 54–79
Exon 1–52 53 · ·
·
Bản dịch Chứng loạn dưỡng bị cắt Dừng cá tuyết (*) trong Đùng đùn 53 bị kìm nén
ngắn sớm một phần
ABD
c Mức độ thấp của loạn dưỡng chiều dài đầy
đủ được sản xuất
ABD
c CR CT
Sung. 5 | Phục hồi dystrophin Phương pháp. a | Micro-dystrophin Gen điều trị. Đến Chứa các năng lực hạn chế
của liên quan đến adeno Virus Vectơ cDNA Xây dựng mã hóa chỉ các hầu hết chủ yếu Phần của dystrophin có bị
Tạo ra đến cho phép các biểu thức của micro-dystrophins. b | EXON bỏ qua. Vô nghĩa oligonucleotide (AON) là
Sử dụng đến mục tiêu a rành mạch Đùng đùn trong tiền mRNA nối. Các AON · Ẩn các Nhắm mục tiêu Đùng đùn
từ
máy móc nối khiến nó bị bỏ qua, do đó khôi phục khung đọc, cho phép tạo ra một dystrophin giống như
Becker. c | Chỉnh sửa bộ gen. RNA hướng dẫn được sử dụng để hướng Cas9 đến các vùng đích
trong DNA để xóa một exon khỏi gen, do đó khôi phục khung đọc của mRNA được tạo ra từ gen này, cho
phép sản xuất dystrophin giống Becker. d | Ngừng codon đọc qua. Đối với những bệnh nhân có đột biến vô
nghĩa (được chỉ định bởi dấu hoa thị), các hợp chất có thể ngăn chặn việc sử dụng codon ngừng sớm , thay vào đó
tạo điều kiện bao gồm một axit amin. Do đó, một dystrophin dài đầy đủ có thể được sản xuất. ABD, miền

liên kết actin; CR, miền giàu cysteine; CT, miền C-terminal.
2
Ngòi
Bằng chứng về khái niệm về phương pháp này đã của các protein như
đạt được, xác nhận rằng chỉnh sửa bộ gen có thể nNOS199,200.
khôi phục sản xuất dystrophin trong các mô hình tế Các kỹ thuật để cải thiện
bào và động vật DMD 189,190. Một số nghiên cứu hiệu quả ASO và sự hấp thu
tiếp tục chứng minh việc chỉnh sửa hiệu quả các tế của cơ xương và tim đang
bào gốc cơ bắp trong mô hình chuột 191,192. được khám phá như các sửa
Chỉnh sửa bộ gen là một cách tiếp cận cụ thể về đột đổi hóa học khác nhau, liên
biến vì các exon khác nhau cần phải được xóa cho hợp peptide giàu arginine
các đột biến khác nhau. Những nỗ lực để làm cho hoặc liên hợp cơ bắp. Trong
cách tiếp cận này ít đột biến cụ thể hơn đang được paral- lel, bỏ qua multiexon
thực hiện, chẳng hạn như bằng cách xóa exons 45– đang được khám phá như
55 (reF. 193) hoặc exons 47–58 (reF. 194). Tuy nhiên, tất cả một tùy chọn
các công việc chỉnh sửa bộ gen vẫn đang trong giai
đoạn tiền lâm sàng và nhiều thách thức phải được
vượt qua để áp dụng phương pháp này một cách có hệ
thống ở người, bao gồm cả tối ưu cung cấp com-
ponents chỉnh sửa bộ gen, nguy cơ chỉnh sửa
ngoài mục tiêu và nguy cơ phản ứng miễn dịch
chống lại Cas9 (reF. 195). Ngoài ra, các tế bào có
nguồn gốc từ bệnh nhân có thể được chỉnh sửa ex
vivo và sau đó transplanted trở lại. Tuy nhiên, con
đường này chưa tối ưu do không có khả năng cung
cấp hiệu quả các tế bào đến cơ bắp.
Thay vì cung cấp một bản sao chức năng của
gen dystrophin (vi mô), các nỗ lực cũng đang diễn
ra để cung cấp cDNA của các gen mã hóa các
protein có thể cải thiện khối lượng cơ bắp (chẳng hạn
như follistatin196) hoặc các cơ chế dễ dàng nhắm
mục tiêu (chẳng hạn như SERCA2a)88. Cách tiếp
cận này có ưu điểm là nó áp dụng cho tất cả các
danh hiệu dys- cơ bắp. Tuy nhiên, nó có thể sẽ có
tác động hạn chế hơn đến sự tiến triển của bệnh vì
nguyên nhân chính của bệnh không được giải quyết.
Bỏ qua exon
Như đã đề cập trước đây, ba ASO hiện đã được phê
duyệt cho DMD, mặc dù việc phê duyệt dựa trên
mức độ phục hồi dystrophin thấp hơn là xác nhận các
hiệu ứng chức năng. Drisapersen, một ASO bỏ qua
exon 51 khác với sửa đổi phosphorothioate 2'-O-
methyl, đã được đánh giá trong các thử nghiệm
kiểm soát giả dược; tuy nhiên, FDA đã không chấp
thuận thuốc này do thiếu bằng chứng thuyết phục
về hiệu quả chức năng và do sự xuất hiện của các
phản ứng tại chỗ tiêm, protein niệu và, trong một
nhóm nhỏ bệnh nhân, giảm tiểu cầu197.
ASO là các phương pháp tiếp cận cụ thể theo đột
biến và các protein dystrophin khác nhau sẽ được
hình thành sau khi bỏ qua các exon khác nhau cho
các đột biến khác nhau. Trên thực tế, bỏ qua cùng
một exon có thể dẫn đến sự hình thành các dys-
trophins khác nhau; Ví dụ: việc xóa exons 47–50,
48–50, 49–50 và 52 có thể được khôi phục bằng
cách bỏ qua EXON 51. Tuy nhiên, các dystrophins
produced sau khi bỏ qua exon 51 sẽ khác nhau.
Tương tự, việc xóa exon 52 có thể được khôi phục
bằng cách bỏ qua exon 51 hoặc exon 53, dẫn đến
hai dystrophins khác nhau. Mặc dù dystrophins
trong khung hình có một phần chức năng nếu chúng
có ABD và miền giàu CR, chức năng của chúng
phụ thuộc vào kết nối giữa các lần lặp lại giống như
pocrin 198; ví dụ: kết nối giữa các lần lặp giống như
plaid có thể gần với bình thường, bình thường hoặc
rời rạc và một số kết nối rời rạc cản trở sự liên kết

để điều trị cho các nhóm bệnh nhân lớn hơn . Ở đây, trọng tâm là exon
45–55 bỏ qua vì bệnh nhân bị BMD và xóa exon 45–55 thường có kiểu
hình rất nhẹ 20. Ngoài ra, việc cung cấp các gen antisense bằng cách sử
dụng vectơ AAV đang được khám phá. Trong các nghiên cứu này, gen
ribonucleoprotein hạt nhân nhỏ U7 (snRNP) được sửa đổi sao cho trình tự
RNA thường liên kết với RNA ne của histo liên kết với exon đích. Cách
tiếp cận này là sự kết hợp giữa liệu pháp gen và bỏ qua exon và đã cho thấy
kết quả đầy hứa hẹn trong các mô hình động vật 201. Một thử nghiệm clini-
cal để đánh giá việc bỏ qua exon 2 đang diễn ra ở những bệnh nhân mắc
bệnh LDCD với exon 2 trùng lặp dựa trên kết quả tiền lâm sàng đầy hứa
hẹn 202.
Đọc qua đột biến vô nghĩa

Ngoài ataluren, đã được EMA chấp thuận, gentamicin đã ngăn chặn
codon readthrough capac- ity và đã được đánh giá là một phương pháp điều
trị bệnh LDCD 203. Tuy nhiên, do hồ sơ an toàn của nó, điều trị lâu dài
không phải là một lựa chọn. Nhiều hợp chất hóa học khác đã được sàng lọc
để xác định một loại thuốc đọc qua có hồ sơ an toàn tốt hơn.
Utrophin upregulation
Utrophin - một loại protein phổ biến được làm giàu tại các điểm nối thần
kinh cơ - chia sẻ mức độ homol- ogy cao với dystrophin và có thể tuyển
dụng hầu hết các protein liên quan đến DAPC. Trong việc phát triển cơ bắp,
utrophin được thể hiện trong cùng một vùng sợi cơ như dystrophin nhưng
sản xuất utrophin bị giảm quy định trong mus- cle khi biểu hiện dystrophin
Bắt đầu. Utrophin thường được điều chỉnh ở những bệnh nhân mắc bệnh
LDCD và các mô hình động vật thiếu dystrophin và tiếp tục điều chỉnh
utrophin trong các mô hình chuột đã cải thiện pathol- ogy của DMD 204,205.
Nhận dạng sàng lọc thông lượng cao ezutromid như một hợp chất tiềm năng
để điều chỉnh biểu hiện utrophin trong cơ bắp; tuy nhiên, hợp chất này cho
thấy khả dụng sinh học rất hạn chế và không có tác dụng therapeu- tic nào
được quan sát thấy trong một thử nghiệm có đối chứng giả dược ở những
bệnh nhân mắc bệnh LDCD 206. Dựa trên những dữ liệu này, sự phát triển
lâm sàng của ezutromid đã bị bãi bỏ. Tuy nhiên, ezutromid đã được tìm thấy
để điều chỉnh utrophin bằng cách hoạt động như một chất đối kháng thụ thể
aryl hydrocarbon và các chất đối kháng thụ thể aryl hydrocarbon khác
cũng được tìm thấy để điều chỉnh utrophin207; Theo đó, các hợp chất khác
có thể upregulate utrophin.
Phương pháp tiếp cận để bảo tồn cơ bắp

Các phương pháp điều trị nhắm vào chuỗi mất dystrophin thứ phát đang
được phát triển đối với bệnh LDCD. Đối với example, vì việc sử dụng
mãn tính glucocor- ticosteroids đi kèm với nhiều tác dụng phụ, các
steroid thay thế có hồ sơ an toàn tốt hơn đang được khám phá như
Vamorolone208.209 người. Vamorolone dường như được dung nạp tốt ở
bệnh nhân và các tác dụng phụ được quan sát thấy ở liều vượt quá liều
dùng cho prednisone và deflazacort 210. Hợp chất này hiện đang được thử
nghiệm trong các thử nghiệm kiểm soát giả dược. Edasalonexent (một chất ức
chế NF-κB và do đó, một chất ức chế viêm mạnh) cũng đang trong quá
trình phát triển lâm sàng cho DMD. Tuy nhiên, mặc dù nó được dung nạp
tốt211, không có hiệu quả nào được quan sát thấy ở bệnh mù đôi, ngẫu nhiên
2
Ngòi
Thử nghiệm có đối chứng giả dược và development

Các phương pháp tiếp cận để cải thiện chức năng
của thuốc này đã được dừng lại.
ty thể trong DMD cũng đã được nghiên cứu. Các
Hợp chất đến cải thiện cơ khối lượng có cũng đã
hợp chất này dự kiến sẽ làm giảm stress oxy hóa và
được đánh giá cho các Điều trị của Bệnh LDCD.
xơ hóa. Một hợp chất nhắm vào chức năng ty thể,
Một như vậy example là myostatin (một yếu tố
idebenone, đã chứng minh sự suy giảm chức năng
tăng trưởng của gia đình TGFβ ức chế sự phát triển
hô hấp giảm ở những bệnh nhân bị DMD không sử
cơ bắp); như động vật và con người Thiếu
dụng corticoster- oids trong một thử nghiệm đối
myostatin là vô cùng đô212,213, các ức chế của
chứng giả dược216; tuy nhiên, các nghiên cứu ở bệnh
myostatin là Khám phá như a cách đến com- pensate
nhân sử dụng corticosteroid đã bị chấm dứt sớm
cho việc mất mô cơ ở bệnh nhân với Bệnh LDCD.
vì không có tác dụng điều trị nào được tìm thấy
Tan myostatin Thụ (Đạo luậtIIB) Kết quả trong Cải
trong phân tích tạm thời (NCT02814019 và
thiện cơ khối lượng trong khỏe mạnh Tình nguyện
NCT03603288). Ngoài ra, ức chế histone
viên; tuy nhiên điều trị lâu dài ở bệnh nhân DMD
deacetylase đã được khám phá như một phương
không khả thi Do đến Xấu Hiệu ứng Bao gồm tự động
pháp để cải thiện tái tạo và giảm viêm ở bệnh nhân
sự chảy máu214, nào là có thể Do đến Can thiệp với
DMD. Givinostat đã được thử nghiệm trong một
activin báo hiệu. A nhiều hơn rành mạch tiếp cận
nghiên cứu nhãn mở nhỏ, trong đó điều trị làm giảm
liên quan đến myostatin kháng thể; tuy nhiên Kết
xơ hóa ở tất cả bệnh nhân dựa trên sinh thiết cơ bắp
quả từ Hai kiểm soát giả dược lớn Thử nghiệm với
được thực hiện trước và sau thử nghiệm lâm sàng 217.
Hai khác kháng thể myostatin215 đã làm không tìm
Một thử nghiệm đối chứng giả dược giai đoạn III
thấy a Điều trị hiệu lực. Trong nhận thức muộn
đang diễnxã ra
Xuất bản trựcđểtuyến
đánhXxgiá tác dụng của điều trị
màng, này Tìm Là không bất ngờ như myostatin
givinostat
Xx xxxx ở bệnh nhân mắc bệnh LDCD
Cấp là rất thấp trong Bệnh nhân với Bệnh LDCD,
(NCT02851797).
như vậy hơn nữa ức chế có thể không được Có thể.
1. Mercuri, E ., Bonnemann, C. G. & loạn dưỡng cơ TREAT-NMD Duchenne : 15. Rỗng, S. M. và cộng sự. Tuổi thọ tử và
Muntoni, F. Loạn dưỡng cơ . Lancet 394, quan niệm, thiết kế và sử dụng theo ngành công vong do bệnh cơ tim giữa những người mang chứng
2025–2038 (2019).
Tổng quan toàn diện về các khía cạnh lâm sàng và di truyền của nghiệp và học viện. Hum. Mutat. 34, 1449– loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker ở Scotland.
loạn dưỡng cơ. 1457 (2013). Trái tim 94, 633–636 (2008).
9. Kieny, P. và cộng sự. Sự tiến triển tuổi thọ của 16. Bladen, C. L. và cộng sự. Cơ sở dữ liệu
2. Aartsma-Rus, A ., Van Deutekom, J. C. T. , bệnh nhân mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne toàn cầu TREAT-NMD DMD: phân tích hơn
Fokkema, tôi. F.,

tại trung tâm AFM Yolaine de Kepper từ năm
7000 đột biến loạn dưỡng cơ Duchenne . Hum.
Van Ommen, G. J. B. & Den Dunnen, J. T. Các mục 1981 đến năm 2011. Ann. Vật lý. Rehabil.
Mutat. 36, 395–402 (2015).
trong cơ sở dữ liệu đột biến loạn dưỡng cơ Med. 56, 443–454 (2013). Phân tích có hệ thống các loại đột biến khác nhau và vị trí đột
Leiden Duchenne: tổng quan về các loại đột biến và các
biến ở bệnh nhân trên khắp thế giới.
10. Ferrier, P ., Bamatter, F. & Klein, D . Loạn
trường hợp nghịch lý xác nhận quy tắc khung đọc. Dây thần
17. Magri, F. et al.
Đặc điểm kiểu gen và
kinh cơ 34, 135–144 (2006).

dưỡng cơ (Duchenne) ở một cô gái mắc hội kiểu hình trong một nhóm thuần tập
3. Monaco, một. P. , Bertelson, C. J., chứng Turner J . . Med. Mạch nước phun. 2, dystrophinopathic lớn với thời gian theo dõi mở
Liechti-Gallati, S., Moser, H. & Kunkel,

38–46 (1965).
11. Chelly, J. và cộng sự. De novo DNA rộng . J. Thần kinh. 258, 1610–1623 (2011).
microdeletion ở một cô gái mắc hội chứng 18. Garcia, S. và cộng sự. Xác định đột biến de novo
L. M. Một lời giải thích cho sự khác biệt của loạn dưỡng cơ Duchenne / Becker ở miền nam Tây Ban Nha.
kiểu hình giữa các bệnh nhân bị xóa một phần
Turner và loạn dưỡng cơ Duchenne . Hum. Quốc tế J. Med. Khoa học. 11.988–993 (2014).
của locus DMD. Bộ gen 2, 90–95 (1988). Mạch nước phun. 74, 193–196 19. Kesari, một. và cộng sự. Các nghiên cứu tích
4. García-Rodríguez, R. và cộng sự. Codon chấm (1986).
dứt sớm trong gen DMD gây giảm 12. Satre, V ., Monnier , N., Devillard , hợp DNA, cDNA và protein trong loạn dưỡng
tổng hợp mRNA cục bộ . Proc. Natl Acad. F., Amblard, F. & Lunardi, J. Chẩn cơ Becker cho thấy ngoại lệ cao đối với quy tắc
Sci. Hoa Kỳ 117, 16456–16464 (2020).

đoán trước sinh bệnh LDCD ở thai nhi nữ bị khung đọc . Hum. Mutat. 29, 728–737
5. Mendell, J. R. và cộng sự. Đường dẫn dựa

ảnh hưởng bởi hội chứng Turner . Chuẩn bị. (2008).
20. Nakamura, một. và cộng sự. So sánh kiểu

trên bằng chứng đến Diagn. 24, 913–917 (2004).
sàng lọc sơ sinh cho chứng loạn dưỡng cơ Duchenne.

13. Takeshita, E. và cộng sự. Loạn dưỡng cơ
Duchenne
hình của bệnh nhân chứa trong khung
hình xóa bắt đầu từ exon 45 trong
Ann. Neurol. 71, 304–313 (2012).
ở một phụ nữ với hợp chất dị hợp tử tiếp giáp xóa exon.
6. Ryder, S. và cộng sự. Gánh nặng , dịch tễ học,
Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 27, 569–573 gen loạn dưỡng cơ Duchenne cho thấy tiềm
chi phí và điều trị chứng loạn dưỡng cơ (2017). năng phát triển exon
bỏ qua liệu pháp. J. Hum. Mạch nước phun. 62, 459–463 (năm
Duchenne : một đánh giá bằng chứng . Trẻ 14. Ishizaki, M., Kobayashi , M., Adachi , K., 2017).
21. Nakamura, A. và cộng sự. Xóa exon 3-9 bao gồm
mồ côi J. Dis. hiếm 12, 79 (2017). Matsumura, T . & Kimura, E. Bệnh
một điểm nóng đột biến trong gen DMD cho
dystrophinopathy nữ: xem xét các tài liệu hiện
7. Mah, J. K. và cộng sự. Một đánh giá có hệ thống
thấy một kiểu hình không có triệu chứng , cho
và phân tích tổng hợp về dịch tễ học của loạn tại. Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 28, 572– thấy
dưỡng cơ Duchenne và Becker . Thần kinh cơ.

581 (năm 2018).
Một khu vực mục tiêu cho liệu pháp bỏ qua Multiexon . J. Hum.
Mạch nước phun. 61, 663–667 (2016).

Không tuân thủ. 24, 482–491 (2014).
Nghiên cứu có hệ thống về dịch tễ học toàn cầu của DMD và
BMD.
22. Nevin, N. C. , Hughes, một. E. , Calwell, M.
8. Bladen, C. L. và cộng sự. Cơ quan đăng ký

& Lim, J. Loạn dưỡng cơ H . Duchenne ở phụ
nữ có chuyển vị liên quan đến Xp21. J. Med.

miền thanh dystrophin liên kết F-actin thông qua
Genet. 23, 171–173 (1986).
29. Moser, H. Loạn dưỡng cơ Duchenne : khía cạnh tương tác tĩnh điện. J. Sinh học. Chem.
23. Chen, W. J. và cộng sự. Phân
tích phân
gây bệnh và phòng ngừa di truyền. Hum. 273, 28419–28423 (1998).
tử gen dystrophin ở 407 bệnh nhân Trung Quốc 44. Prins, K. W. và cộng sự. Dystrophin là một
mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne / Becker Mạch nước phun. 66, 17–40 (1984). protein liên quan đến vi ống. J. Tế bào Biol. 186, 363–369
bằng cách kết hợp khuếch đại thăm dò phụ thuộc (2009).
30. Koenig, M. và cộng sự. Nhân bản hoàn
vào thắt ghép kênh và giải trình tự Sanger . loạn dưỡng cơ Duchenne
toàn cDNA
Clin. Chuông. Acta 423, 35–38 (2013).
(DMD) và tổ chức bộ gen sơ bộ của
24. Yu, H ., , Lưu, G. L. & Ngô,
Chen, Y. C. gen DMD ở những người bình thường và bị
Z. Y. Một đột biến de novo trong ảnh hưởng . Ô 50, 509–517 (1987).
dystrophin gây loạn dưỡng cơ ở bệnh nhân 31. Hoffman, E. P. , Nâu, R. H. Jr. &
nữ. Cằm. Med. J. 130, 2273–2278 (năm Kunkel, L. M. Dystrophin: sản phẩm
2017). protein của locus loạn dưỡng cơ
25. Caskey, C. T. , Nussbaum, R. L. , Cohan, L.
Duchenne . Phòng giam 51, 919–928
C. & (1987).
Pollack, L. Sự xuất hiện lẻ tẻ của loạn dưỡng cơ Duchenne : Bài báo này báo cáo việc phát hiện ra protein
dystrophin và sự vắng mặt của nó trong DMD.
bằng chứng cho đột biến mới .
Clin. Mạch nước phun. 18, 32. Chelly, J. và cộng sự. Gen Dystrophin
329–341 (1980).
26. Haldane J. B. Tỷ lệ đột biến tự phát của gen được phiên mã từ các chất kích thích
người. Năm 1935 . J. Mạch nước phun. 83, khác nhau trong các tế bào thần
235–244 (2004).
kinh và thần kinh đệm Thiên .
27. Helderman-van den Enden, A. T. và cộng sự. nhiên 344, 64–65 (1990).
33. Górecki, D. C. và cộng sự. Biểu hiện của
Nguy cơ tái phát do khảm dòng mầm : bốn bảng điểm dystrophin thay thế trong các
Loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker . Clin. Mạch vùng não được quy định bởi các chất xúc
nước phun. 75, 465–472 (2009).
tiến khác nhau . Hum. Mol. Mạch nước
28. Dreyfus, J. C. ,
Schapira, G. & Schapira, F.
Enzyme huyết thanh trong sinh lý học của cơ phun. 1, 505–510 (1992).
34. Doorenweerd, N. và cộng sự. Thời gian và
bắp. Ann. N. Y. Acad . Khoa học. 75,
235–249 (1958). nội địa hóa biểu hiện đẳng dạng dystrophinin
của con người cung cấp những hiểu biết sâu

sắc về kiểu hình nhận thức của loạn dưỡng cơ
Duchenne .
Sci. Đại diện 7, 12575 (2017).
35. D'Souza, V. N. và cộng sự. Một
isoform dystrophin mới là cần thiết cho
điện sinh lý võng mạc bình thường . Hum.
Mol. Mạch nước phun. 4, 837–842

(1995).
36. Lidov, H. G. , Selig, S. & Kunkel, L. M.
Dp140: một bản sao CNS 140 kDa mới

từ locus loạn dưỡng . Hum. Mol. Mạch
nước phun. 4, 329–335 (1995).
37. Byers, T. J. , Lidov, H. G. & Kunkel, L. M.
Một bảng điểm dystrophin thay thế cụ thể
cho dây thần kinh ngoại biên . Nat. Mạch
nước phun. 4, 77–81 (1993).
38. Hugnot, J. P. và cộng sự. Phiên mã xa của
gen dystrophin bắt đầu

từ một exon
đầu tiên thay thế và mã hóa protein 75 kDa
phân bố rộng rãi trong các mô không
phải cơ bắp .
Proc. Natl Acad. Sci. Hoa
Kỳ 89, 7506–7510 (1992).
39. Tinsley, J. M. , Blake, D. J. & Davies, K. Đ.
Apo-dystrophin-3 : một bản sao 2,2kb từ locus DMD
mã hóa vị trí liên kết dystrophin glycoprotein . Hum.
Mol. Mạch nước phun. 2, 521–524 (1993).
40. Gao, Q. Hỏi. & McNally, E. M. Phức hợp

dystrophin: cấu trúc, chức năng và ý nghĩa
đối với trị liệu. Biên soạn. Vật lý. 5, 1223–

1239 (năm 2015).
41. Ervasti, J. M. & Sonnemann, K. J.
Sinh học của phức hợp dystrophin-
glycoprotein cơ vân .
Int. Linh mục Cytol.
265, 191–225 (2008).
42. Triệu Tử Dương, J. và cộng sự. Dystrophin chứa
nhiều miền liên kết màng độc lập . Hum.
Mol. Mạch nước phun. 25, 3647–3653 (năm

2016).
43. Amann, K. J. , Renley, B. Một. & Ervasti,
J. M. Một cụm các lần lặp lại cơ bản trong

3
Ngòi
45. Nelson, D. M. và cộng sự. Tính nhạy cảm dystrophin R16 và R17 68. Brenman, J. E. , Chao, D. S. , Xia , H.,
đóng khung một miền vi mô trong chuỗi xoắn
cơ học nhanh chóng, qua trung gian oxy hóa
khử của mạng lưới vi ống vỏ não trong cơ alpha1 của dystrophin R17 để liên kết NOS Aldape, K. & Bredt, D. S. Nitric oxide
synthase phức tạp với dystrophin và không có
xương. Biol oxi hóa khử . 37, 101730 nơ-ron thần kinh. Proc. Natl Acad. Sci. sarcolemma cơ xương trong loạn dưỡng cơ
(2020).
Hoa Kỳ 110, 525–530 (2013). Duchenne. Phòng giam 82, 743–752 (1995).
46. Đá, M. R. , O'Neill , A., Catino, D. & 69. Sander, M. et al. Thiếu máu cục bộ cơ chức năng
58. Chang, N. C. và cộng sự. Phức hợp trong cơ xương thiếu hụt nitric oxide thần kinh
Bloch, R. J. Tương tác cụ thể của
miền liên kết actin của dystrophin với các sợi dystrophin glycoprotein của trẻ em bị loạn dưỡng cơ Duchenne . Proc. Natl
điều chỉnh sự kích hoạt biểu sinh của cam kết tế
trung gian có chứa keratin 19. Mol. Sinh Acad. Sci. Hoa Kỳ 97, 13818–13823 (2000).
bào gốc cơ bắp . Tế bào gốc tế bào 22, 70. Patel, một. và cộng sự. Dystrophin R16 / 17-
học. Ô 16, 4280–4293 (2005). syntrophin PDZ fusion protein phục hồi
755–768. e6 (2018).
47. Bhosle, R. C. , Michele, D. E. , Campbell, K. 59. Lumeng, C. và cộng sự. Tương tác giữa β 2- sarcolemmal nNOSmu. Bộ xương. Cơ bắp 8,
syntrophin và một họ serine/threonine kinase liên 36 (2018).
, Li, Z. & Robson, R. M. Tương tác của
P.
quan đến vi ống .Nat. Thần kinh. 2, 611–617 71. Kodippili, K. và cộng sự. Liệu pháp AAV gen
synemin protein sợi trung gian (1999). kép cho chứng loạn dưỡng cơ Duchenne với gen
60. Sarparanta, J. Sinh học của myospryn: những gì đã
với dystrophin và utrophin. Hóa sinh. Sinh lý
biết? mini-dystrophin 7 kb trong mô hình chó . Hum.
học. Res. Cộng đồng. 346, 768–777 (2006). J. Cơ bắp Res. Tế bào Motil. 29, 177–180 (2008).
48. Huang, X. và cộng sự. Cấu trúc của một Gen ther. 29, 299–311 (năm 2018).
61. Sugita, S. và cộng sự. Một phức hợp cân bằng
miền WW có chứa đoạn dystrophin 72. Prosser, B. L. , Phường, C. W. & Lederer, W.
phức tạp với beta-dystroglycan. Nat. Cấu

của neurexin và dystroglycan trong não. J.
J. Tín hiệu X-ROS: truyền hóa chất nhanh chóng
Tế bào Biol. 154, 435–445 (2001).
trúc. Sinh học. 7, 634–638 (2000). trong tim. Khoa học 333, 1440–1445 (2011).
62. Mokri, B. & Engel, một. G. Loạn dưỡng
49. Ayalon, G ., Davis, J. Q. , Scotland, P. B. Duchenne : các phát hiện bằng kính hiển vi điện
73. Khairallah, R. J. và cộng sự.
Microtubules làm nền tảng cho rối loạn chức
& Bennett, V. Một cơ chế dựa trên ankyrin cho cơ bản hoặc
tử chỉ ra một bất thường năng trong loạn dưỡng cơ Duchenne . Sci.
tổ chức chức năng của dystrophin sớm trong màng plasma của sợi cơ. Tín hiệu. 5, RA56 (2012).
và dystroglycan. Ô 135, 1189–1200 (2008). Thần kinh học 25, 1111–1120 (1975).
63. Aartsma-Rus, một. & van Putten, M. 74. Li, D., Yue , Y., Lai , Y., Hakim, C. H. &
50. Rezniczek, G. Một. và cộng sự. Plectin 1f
giàn giáo tại Đánh giá hiệu suất chức năng trong mô Duan, D. Căng thẳng nitrosative gây ra bởi quá
Sarcolemma của sợi cơ dystrophic (MDX) thông qua nhiều tương
tác với beta-dystroglycan. J. Tế bào Biol. 176, 965–977
hình chuột mdx J. Vis. Exp. 85, . trình khử định vị nNOSmu ức chế lực cơ ở
(2007).
51303 (2014).
64. Stedman, H. H. và cộng sự. Cơ hoành
chuột dystrophin-null. J. Thạch thảo. 223,
51. Yamashita, K. và cộng sự. Các lặp lại giống 88–98 (2011).
song song thứ 8

như quang phổ
chuột mdx tái tạo những thay đổi thoái hóa của
75. Kim, J. H. , Kwak, H. B. , Thompson, L. V.
và thứ 9 của utrophin hợp tác tạo thành loạn dưỡng cơ Duchenne .
Thiên nhiên 352,
& Lawler, J. M. Đóng góp của stress oxy hóa vào
536–539 (1991).
một đơn vị chức năng để tương tác với kinase 65. Duẫn, D. Liệu pháp gen vi dystrophin AAV toàn bệnh lý ở cơ hoành và cơ chân tay với loạn dưỡng
điều chỉnh phân cực PAR-1b. Hóa sinh. thân cho chứng loạn dưỡng cơ Duchenne . Mol. cơ Duchenne. J. Cơ bắp Res. Tế bào Motil. 34,
Ther. 26, 2337–2356 (năm 2018). 1–13 (năm 2013).
Sinh lý học. Res. Cộng sản. 391, 812–817 76. Căn cứ, M. D. và cộng sự. Dấu ấn sinh học cho
(2010). Tổng quan toàn diện về sự phát triển liệu pháp gen
52. Lai, Y. và cộng sự. Dystrophins mang giống microdystrophin, những cơ hội và thách thức của nó. loạn dưỡng cơ Duchenne: hoại tử cơ, viêm và
như phổin lặp lại 16 và 17 neo nNOS vào 66. Bradley, W. G., Hudgson , P., Larson, P. stress oxy hóa. Dis. Người mẫu Mech.
sarcolemma và nâng cao hiệu suất tập thể dục 13,.043638 (2020).
trong mô hình chuột F. , Papapetropoulos, T. Một. & Jenkison,
77. Rando, T. Một. Vai trò của
oxit nitric trong
loạn dưỡng cơ . J. Clin. Đầu tư. 119, 624–635 M. Thay đổi cấu trúc trong giai đoạn đầu của cơ chế bệnh sinh của loạn dưỡng cơ: một giả
(2009).
Bài báo này cho thấy , lần
đầu tiên, sự liên kết
loạn dưỡng cơ Duchenne . J. Thần kinh. thuyết "hai hit" về nguyên nhân gây hoại tử cơ .
trực tiếp của dystrophin với nNOS. Thần kinh. Tâm thần học 35, 451–455 Microsc. Res. Công nghệ. 55, 223–235 (2001).
53. Anderson, J. T. , Rogers, R. P. & Jarrett,

(1972). 78. Dudley, R. W. et al. Phản ứng động của hệ
thống glutathione đối với stress oxy hóa cấp tính
- 67. Pearson, C. M. Đặc điểm mô bệnh học của
H. W. Ca2+ calmodulin liên kết với miền ở cơ chuột loạn dưỡng (mdx). Sáng. J.
carboxyl-terminal của dystrophin. J. Sinh
cơ bắp trong giai đoạn tiền lâm sàng của loạn
Vật lý. Điều chỉnh. Tích hợp. Comp. Vật lý.
học. Chem. 271, 6605–6610 (1996).
dưỡng cơ . Não 85, 109–120 (1962). 291, R704–710 (2006).
79. Petrillo, S. và cộng sự. Stress oxy hóa trong loạn
54. Reynolds, J. G. , McCalmon, S. A. , dưỡng cơ Duchenne: tập trung vào con đường
Donaghey, J. Một.
& Naya, F. J. Protein kinase được kiểm soát Một tín hiệu
oxy hóa khử NRF2 . Hum. Mol. Mạch nước
và biểu hiện myospryn trong loạn dưỡng cơ . phun. 26, 2781–2790 (2017).
J. Biol. Chem. 283, 8070–8074 (2008).
55. Constantin, B. Phức hợp Dystrophin hoạt động
80. Turner, P. R., Westwood , T., Regen, C.
M. & Steinhardt, R. Một. Tăng thoái hóa

như một giàn giáo để báo hiệu protein. Sinh học.
Sinh lý học. Acta 1838, 635–642 (2014).

protein là kết quả của việc tăng nồng độ
56. Allen, D. G., mụn đầu trắng, N. P. & Froehner , canxi tự do được tìm thấy trong cơ bắp từ
SC Sự vắng mặt của dystrophin làm gián đoạn chuột mdx. Thiên nhiên , 335
tín hiệu cơ xương: vai trò của 735–738 (1988).
81. Millay, D. P. và cộng sự. Ức chế di
Ca2+, các loại oxy phản ứng và oxit nitric trong
sự phát triển của loạn dưỡng cơ . Vật lý. Rev.

truyền và dược lý của hoại tử phụ
96, 253–305 (năm 2016). thuộc ty thể làm giảm chứng loạn dưỡng cơ .
57. Lai, Y., Zhao , J., Yue, Y. & Duẩn, D. α2 Nat. Med. 14, 442–447 (2008).
và α3 chuỗi xoắn
105. Bello, L. và cộng sự. Nghiên cứu hiệp hội
82. Phillips, M. F. & Quinlivan, R. Chất đối kháng 92. Căn cứ, MD Giả thuyết hai tầng cho chứng
. về các biến thể exon trong con đường

canxi cho chứng loạn dưỡng cơ loạn dưỡng cơ Duchenne Ô. Mol. Cuộc
NF-κ B và TGFβ xác định CD40 là một chất
Duchenne. Cơ sở dữ liệu Cochrane Syst. sống khoa học. 65, 1621–1625 (2008).
Sửa đổi 4, CD004571 (2008).
93. Sandri, M ., Coletto , L., Grumati, P. &
điều chỉnh của loạn dưỡng cơ Duchenne .
83. Kyrychenko, S. và cộng sự. Tích lũy phân
Sáng. J. Hum. Mạch nước phun. 99,
cấp của các sửa đổi sau dịch thuật Bonaldo, P. Điều chỉnh sai hệ thống 1163–1171 (2016).
RyR ổ đĩa tự thực bào và thoái hóa protein 106. Spitali, P. và cộng sự. TCTEX1D1 là một công
tiến triển bệnhtrong bệnh cơ tim dystrophic . trong bệnh cơ và loạn dưỡng cơ . cụ điều chỉnh di truyền về sự tiến triển của
Tim mạch. Res. 97, 666–675 (2013). J. Tế bào Khoa học 126, 5325–5333 (2013). bệnh trong chứng loạn dưỡng cơ Duchenne . Eur.
84. Bellinger, một. M. và cộng sự. Các kênh giải 94. De Palma, C. và cộng sự. Autophagy như
phóng canxi thụ thể ryanodine J. Hum. Mạch nước phun. 28, 815–825
một mục tiêu điều trị mới trong chứng loạn
(năm 2020).
hypernitrosylated bị rò rỉ trong cơ .
dưỡng cơ Duchenne Tế bào chết Dis. 3, 107. Klietsch, R ., Ervasti, J. M. , Arnold , W .,
dystrophic. Nat. Med. 15, 325–330 (2009). e418 (2012).
95. Bạn bè, R. và cộng sự. Suy giảm phụ thuộc Campbell, K. P. & Jorgensen, một. Ôi. Phức
., Wajsberg, B. & Dấu, A. R.
85. Kushnir, A
vào Src củaautophagy do stress oxy hóa hợp dystrophin-glycoprotein laminin và
Rối loạn chức năng thụ trong một mô hình chuột của loạn dưỡng cơ colocalize đến sarcolemma và ống ngang của
thể Ryanodine trong rối loạn của con người. Duchenne .
Nat. Cộng sản. 5, 4425 cơ tim. Circ. Res. 72, 349–360 (1993).
(2014).
Sinh học. Sinh lý học. Acta Mol. Tế bào 96. Xiong, Y., Chu, Y. & Jarrett, H. W. Các 108. Meng, H ., Leddy, J. J. , Frank , J., Hà Lan,
Res. 1865, 1687–1697 (2018). tiểu đơn vị Gbetagamma liên quan đến phức P. &
86. Capogrosso, R. F. và cộng sự. Hợp chất ổn Tuana, B. S. Mối liên quan của loạn dưỡng tim với các vùng
hợp Dystrophin glycoprotein
định phức tạp kênh Ryanodine S48168 / kích hoạt tín hiệu phosphatidylinositol-3- trong cơ tim cho thấy một vai trò mới
myofibrils/Z-disc
trong bộ máy co bóp. J. Sinh học. Chem. 271, 12364–

ARM210 như một chất điều chỉnh bệnh ở chuột
kinase / Akt trong cơ xương theo cách
mdx thiếu dystrophin: nghiên cứu bằng 12371 (1996).
phụ thuộc vào laminin. J. Ô. Vật lý. 219, 109. Johnson, E. K. và cộng sự. Phân tích Proteomic
chứng về co ncept và xác nhận độc lập 402–414 (2009). cho thấy
các protein liên quan đến dystrophin đặc hiệu với tim mạch mới.
về hiệu quả. FASEB J. 32, 1025–1043 (năm 97. De Palma , C., Perrotta, C., Pellegrino, PLoS ONE 7, e43515 (2012).
2018).
87. Voit, một. và cộng sự. Giảm biểu hiện sarcolipin P., , E. & Cervia, D . Cân bằng
Clementi 110. Thangarajh, M. và cộng sự. Mối quan hệ giữa
làm giảm loạn dưỡng cơ Duchenne và bệnh cơ
nội môi cơ xương trong loạn dưỡng cơ đột biến DMD và phát triển thần kinh trong
tim liên quan ở chuột. Nat. Cộng đồng. 8, Duchenne: điều chỉnh autophagy như một
bệnh dystrophinopathy. Thần kinh học 93, e1597–
1068 (2017).
88. Wasala, N. B. et al. Liệu pháp SERCA2a đơn chiến lược trị liệu đầy hứa hẹn . Mặt trận. Lão hóa e1604 (2019).
cải thiện bệnh cơ tim giãn nở trong

18 Neurosci. 6, 188 (2014). 111. Doorenweerd, N. và cộng sự. Giảm chất
tháng trong mô hình chuột của chứng loạn
98. Evans, N. P. , Misyak, SA, xám não và thay đổi chất trắng ở các bé trai
dưỡng cơ Duchenne .
Mol. Ther. 28, 845–
Robertson, J. L., Bassaganya- bị loạn dưỡng cơ Duchenne . Ann. Thần kinh.
854 (năm 2020).
76, 403–411
89. Dumont, N. Một. và cộng sự. Biểu hiện Riera, J. & Grange, R. W. Các cơ (2014).
dystrophin trong các tế bào gốc cơ điều chỉnh sự
phân cực và phân chia không đối xứng của chế qua trung gian miễn dịch có khả 112. Pilgram, G. S. ,Potikanond S , .,
Baines, R.
chúng . Nat. Med. 21, 1455–1463 (2015). năng điều chỉnh thời gian
Một.
Fradkin, L. G. & Noordermeer, J. N. Các vai trò
90. Bello, L. & Pegoraro, E. Các "nghi phạm
mắc bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne và cung cấp của phức hợp glycoprotein liên quan đến dystrophin tại khớp
thông thường" : gen viêm, xơ hóa, tái tạo và các mục tiêu can thiệp điều trị . PM R 1, 755– thần kinh. Mol. Neurobiol. 41, 1–21 (2010).
768 (2009).
sức mạnh cơ bắp làm thay đổi chứng
113. Huard, J ., Côté, P. Y. , Cha mẹ , A.,
99. Tidball, J. G. , Welc, S. S. & Wehling-
loạn dưỡng cơ Duchenne.
Bouchard, J. P. & Tremblay, J. P. Phản ứng
Henricks, M. Sinh học miễn dịch của loạn miễn dịch giống như dystrophin ở các vùng não
J. Clin. Med. 8, 649 (2019).
., dưỡng cơ di truyền .
Biên soạn. Vật lý. 8,
khỉ và con người liên quan đến việc học tập và
91. Cappellari, O Mantuano, P. & De Luca, một.
"Mạng xã hội" và loạn dưỡng cơ: bài học kinh nghiệm về môi
1313–1356 (năm 2018). các chức năng vận động .
Thần kinh. Lải.
100. Rosenberg, một. S. và cộng sự. Bệnh lý 141, 181–186 (1992).
trường thích hợp như một mục tiêu cho các chiến lược trị
liệu . Ô 9, 1659 (2020). qua trung gian miễn dịch trong loạn
114. Trưởng phòng, D. và cộng sự. Những phát
Sci. Chuyển đổi. Med.
hiện phát triển thần kinh ban đầu dự đoán
khả năng nhận thức ở tuổi đi học trong chứng
7, 299rv294 (2015).
101. Bello, L. và cộng sự.Thay đổi chức loạn dưỡng cơ Duchenne : một nghiên cứu theo
năng trong loạn dưỡng cơ

chiều dọc . PLoS ONE 10, e0133214 (2015).
Becker: ý nghĩa đối với các thử nghiệm lâm
sàng trong bệnh loạn dưỡng. Sci. Đại

diện 6, 32439 (2016).
102. Wasala, L. và cộng sự. Biểu hiện cụ thể của
tim của
∆H2-R15 mini-dystrophin đã bình thường hóa tất cả
các bất thường ECG và thể tích tâm trương cuối trong
một mô hình chuột 23 m tuổi của Duchenne giãn
ra
bệnh cơ tim. Hum. Gen Ther. 29, 737–748
(2018).
103. Võ, A. H. & McNally, E. M. Gen
điều chỉnh và tác dụng của chúng đối
với chứng loạn dưỡng cơ Duchenne .

Curr. Opin. Thần kinh. 28, 528–
534 (năm 2015).
104. Ricotti, V. và cộng sự. Các

vấn đề về
phát triển thần kinh, cảm xúc và hành vi
trong loạn dưỡng cơ Duchenne liên
quan đến đột biến gen dystrophin tiềm ẩn .

Dev. Med. Trẻ em Neurol. 58, 77–84
(năm 2016).
3
Ngòi
126. Gatheridge, M. A. và cộng sự. Xác định kết quả

115. Cohen, E. J. , Quarta , E., Fulgenzi, G. & dương tính với loạn dưỡng cơ không phải quản lý khẩn cấp, chăm sóc tâm lý xã hội và chuyển đổi dịch vụ
Duchenne và âm tính giả trong các chương trình chăm sóc trong suốt cuộc đời. Lancet thần kinh. 17, 445–
Minciacchi, D. Acetylcholine, GABA và mạng
lưới nơ-ron thần kinh: một giả thuyết hoạt loạn dưỡng cơ Duchenne
sàng lọc sơ sinh 455 (năm 2018).
Phần 3 của tài liệu tiêu chuẩn chăm sóc gồm ba phần cho
động cho các khoản bồi thường trong não trước đây: đánh giá. Tế bào thần kinh DMD.
136. Passamano, L. và cộng sự. Cải thiện khả
dystrophic. Não Res. Bò đực. 110, 1–13 (năm JAMA. 73, 111–116 (2016).
2015). năng sống sót trong loạn dưỡng cơ Duchenne :
127. Gỗ, M. F. và cộng sự. Trang phục của cha mẹ
116. Doorenweerd, N. Kết hợp di truyền, tâm thần phân tích hồi cứu 835 bệnh nhân. Acta Myol.
đối với việc sàng lọc sơ sinh 31, 121–125 (2012).
kinh và hình ảnh thần kinh để cải thiện sự hiểu 137. Công cụ tìm kiếm, J. D. và cộng sự. Chăm
đối với chứng loạn dưỡng cơ Duchenne / Becker sóc hô hấp cho bệnh nhân mắc chứng loạn
biết về sự tham gia của não trong
và teo cơ cột sống .
Dây thần kinh cơ 49, dưỡng cơ Duchenne : Tuyên bố đồng thuận của
chứng loạn dưỡng cơ Duchenne - một 822–828 (2014).
ATS . Sáng. J. Hô hấp. Crit. Chăm sóc
đánh giá tường thuật . Thần kinh cơ. Không
128. Bianchi, DW & Chiu, R. W. K. Giải trình
tự DNA không có tế bào lưu hành trong thai Med. 170, 456–465 (2004).
tuân thủ. 30, 437–442 kỳ. N. Engl. J. Med. 379, 464–473 138. Buddhe, S. và cộng sự. Quản lý tim của bệnh
(2020).
Đánh giá toàn diện và rõ ràng về sự tham gia của não của
(năm 2018).
129. Brison, N. và cộng sự. Các biến thể số lượng
. Nhi khoa 142
nhân bị loạn dưỡng cơ Duchenne
dystrophin.
mẹ trong (Bổ sung 2), S72–S81 (2018).
117. Birnkrant, D. J. và cộng sự. Chẩn đoán bản sao của gen DMD là
139. McNally, E. M. và cộng sự. Các vấn đề về
và điều trị loạn dưỡng cơ những phát hiện thứ cấp trong sàng lọc trước
tim mạch đương đại trong loạn dưỡng cơ
Duchenne , phần 1: chẩn đoán và thần kinh cơ,
khi sinh không xâm lấn . Mạch nước phun.
Duchenne. Nhóm công tác của Viện
phục hồi chức năng, nội tiết và quản lý
Med. 21, 2774–2780 (năm 2019).
130. Tuffery-Giraud, S. và cộng sự. Phân tích kiểu
Tim, Phổi và Máu Quốc gia tại
đường tiêu hóa và dinh dưỡng . gen-kiểu hình ở 2.405 bệnh
nhân mắc
hợp tác với Dự án Phụ huynh Loạn dưỡng cơ .
Lancet Neurol. 17, 251–267 (2018). Lưu hành 131, 1590–1598 (2015).
Phần 1 của tài liệu tiêu chuẩn chăm sóc ba phần cho DMD. bệnh dystrophinopathy bằng cách sử dụng
: 140. Duboc, D. và cộng sự. Ảnh hưởng của
118. Aartsma-Rus, một. và cộng sự. Sự đồng
cơ sở dữ liệu UMD-DMD một mô hình của cơ sở kiến
perindopril đối với sự khởi phát và tiến triển của
thuận dựa trên bằng chứng và đánh giá

.
thức toàn quốc Hum. Mutat. 30, 934–945 (2009).
rối loạn chức năng thất trái trong loạn dưỡng cơ
131. Đại bàng, M. và cộng sự. Quản lý loạn
systematic về việc giảm thời gian xuống
– . J. Sáng.
Duchenne Coll. Cardiol. 45 ,
chẩn đoán loạn dưỡng cơ Duchenne . J. Cuống lá.
dưỡng cơ Duchenne tác dụng phụ gia của
204, 305–313.e314 (2019). phẫu thuật cột sống và thông khí về đêm 855–857 (2005).
141. Duboc, D. và cộng sự. Điều trị dự phòng
119. Aartsma-Rus, A ., Ginjaar, tôi. B. & Bushby, tại nhà trong việc cải thiện khả năng sống sót. perindopril về tỷ lệ tử vong trong loạn dưỡng cơ
K. Tầm quan trọng của chẩn đoán di truyền đối với Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 17, 470– Duchenne : theo dõi 10 năm . Sáng. Trái tim
chứng loạn dưỡng cơ Duchenne . J. Med. 475 (2007).

J. 154, 596–602 (2007).
Mạch nước phun. 53, 145–151 (năm 2016).

132. Moxley, R. T. Thứ 3 , Pandya, S., 142. Yilmaz, O .,
Karaduman, một. & Topaloğlu, H.
Tài liệu giáo dục về cách các đột Ciafaloni , E., Fox, D. J. & Campbell, K. Liệu pháp prednisolone trong loạn dưỡng cơ
Thay đổi tiền sử tự nhiên của loạn dưỡng cơ Duchenne kéo dài thời gian ambulation và ngăn
biến khác nhau gây ra bệnh LDCD và cách chúng có
Duchenne với điều trị corticosteroid lâu dài : ý ngừa vẹo cột sống. Eur. J. Thần kinh. 11, 541–
thể được phát hiện bằng các kỹ thuật chẩn đoán.
544 (2004).
120. Verhaart, tôi. Đ. C. & Aartsma-Rus, A.
nghĩa đối với việc điều trị. J. Trẻ em Neurol.
Phát triển trị liệu cho chứng loạn dưỡng cơ
25, 1116–1129 (2010).
143. Bertrand, L. A. , Askeland, E. J. , Mathews,
Duchenne .
Nat. Linh mục Neurol. 15,
133. Saito, T. và cộng sự. Nghiên cứu về loạn dưỡng ,
K. D. Erickson, B. Một. & Cooper, C. S. Tỷ
373–386 (năm 2019). lệ hiện mắc và làm phiền các triệu chứng đường tiết
121. Janssen, B., Hartmann , C., Scholz , cơ Duchenne những người niệu dưới do bệnh nhân báo cáo trong loạn
V., Jauch , A. & Zschocke, J . Phân sống sót lâu dài từ 40 tuổi trở dưỡng cơ. J. Cuống lá. Urol. 12.398.
tích MLPA để phát hiện lên sống trong các cơ sở chuyên ngành ở Nhật Bản.
e391–398.e4 (2016).
xóa, sao chép và sắp xếp lại phức tạp trong gen dystrophin: tiềm
năng và cạm bẫy.
Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 27, –114 107 144. Haenggi, T ., Schaub, M. C. & Fritschy, J. M.
(năm 2017).
Di truyền thần kinh 6, 29–35 (2005).
122. Chamberlain, J. S. và cộng sự. Chẩn 134. Birnkrant, D. J. và cộng sự. Chẩn đoán và
điều trị
hợp
Sự không đồng nhất phân tử của phức
đoán loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker

loạn dưỡng cơ Duchenne , phần 2: hô hấp, tim, sức khỏe
protein liên quan đến
bằng phản ứng chuỗi polymerase . xương và điều trị chỉnh hình. Lancet thần kinh. 17, 347– dystrophin trong nephron thận chuột:
Một nghiên cứu đa trung tâm . JAMA 361 (năm 2018).
Phần 2 của tài liệu tiêu chuẩn chăm sóc gồm ba phần cho
thay đổi phân biệt khi không có utrophin và
dystrophin. Mô tế bào Res. 319, 299–313

267 , 2609–2615 (1992). DMD.
(2005).
135. Birnkrant, D. J. và cộng sự. Chẩn đoán và
123. Aartsma-Rus, một. và cộng sự. Báo cáo của
, 145. Matsumura, T., Saito , T., Fujimura, H. &
một cuộc họp của tổ chức điều trị loạn dưỡng cơ Duchenne phần 3: chăm
TREAT-NMD / World Duchenne về phương pháp sóc ban đầu , Sakoda, S. Rối loạn chức năng thận là một
định lượng dystrophin. J. Thần kinh

biến chứng thường gặp ở những bệnh nhân có giai
đoạn tiến triển của loạn dưỡng cơ Duchenne

cơ. Dis. 6, 147–159 (năm 2019).
[tiếng Nhật]. Rinsho Shinkeigaku 52 , tuổi
124. Scheuerbrandt, G. Sàng lọc chứng loạn dưỡng 211–217 (2012).
cơ Duchenne ở Đức, 1977–2011:
146. Banihani, R. và cộng sự. Hồ sơ nhận thức và
hành vi thần kinh ở những cậu bé mắc chứng loạn
một câu chuyện cá nhân. Dây thần kinh cơ 57, dưỡng cơ Duchenne .
J. Trẻ em Neurol. 30,
185–188 (2018). 1472–1482 (2015).
125. Hào, S. J. và cộng sự. Đặc trưng của xét 147. Biggar, W. D. và cộng sự. Deflazacort trong
nghiệm miễn dịch đẳng dạng creatine kinase cơ
xương đốm máu để sàng lọc thông loạn dưỡng cơ Duchenne : so sánh hai giao thức
lượng cao ở trẻ sơ sinh về chứng loạn dưỡng cơ

khác nhau .
Thần kinh cơ. Không tuân thủ.
14, 476–482 (2004).
Duchenne. Clin. Chem. 63, 908–914 (2017). 148. McDonald, C. M. và cộng sự. Tác dụng lâu dài
của glucocorticoids đối với chức năng, chất

lượng cuộc sống và khả năng sống sót 158. Haas, M. và cộng sự. Cơ quan dược dưỡng cơ Duchenne bằng cách sử dụng
ở những bệnh nhân bị loạn dưỡng cơ
phẩm châu Âu xem xét ataluren để điều trị hỗ trợ thở máy lâu dài. Sáng. J. Vật lý.
Duchenne: một nghiên cứu thuần
bệnh nhân cấp cứu từ 5 tuổi trở lên Med. Rehabil. 70, 129–135 (1991).
tập tiến cứu. Lancet 391, 451–461 (2018). mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne do đột
172. Crescimanno, G .,
Greco , F.,
D'Alia R , .,
149. McDonald, C. M. và cộng sự. Deflazacort
vs prednisone điều trị loạn dưỡng cơ
biến vô nghĩa trong gen dystrophin. Messina, L.
Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 25, 5–13 & Marrone, O. Chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân người
Duchenne : (năm 2015).
lớn thở máy lâu dài bị loạn dưỡng cơ Duchenne . Thần
một phân tích tổng hợp về tỷ lệ tiến triển bệnh trong các thử
159. Mercuri, E. và cộng sự. An toàn và hiệu
nghiệm lâm sàng đa trung tâm gần đây . Dây thần kinh cơ kinh cơ. Không tuân thủ. 29, 569–575 (năm 2019).
61, 26–35 (2020). quả của ataluren: so sánh kết quả từ cơ 173. Pangalila, R. Chất lượng cuộc sống trong
150. Bylo, M ., Tạm biệt , R.,

quan đăng ký STRIDE và Nghiên cứu Lịch sử Tự
chứng loạn dưỡng cơ Duchenne : nghịch
nhiên CINRG DMD .
J. Comp. Eff. Res. 9,
Coppenrath, V. Một. & Yogaratnam, 341–360 (năm 2020). lý khuyết tật . Dev. Med. Trẻ em
160. Aartsma-Rus, một. & Goemans, N. Phần tiếp
D. Một đánh giá về deflazacort cho bệnh Neurol. 58, 435–436 (năm 2016).
theo của
174. Albrecht, G. L. & Devlieger, P. J.
nhân loạn dưỡng cơ Duchenne. Ann. the eteplirsen saga: eteplirsen Nghịch lý khuyết tật: chất lượng cuộc
Dược sĩ. 54, 788–794 (năm 2020). được chấp thuận ở Hoa Kỳ nhưng sống cao chống lại mọi khó khăn. Soc.
151. Ricotti, V. và cộng sự. Lợi ích lâu dài và tác
không được chấp thuận ở châu Âu. Axit nucleic Sci. Med. 48, 977–988 (1999).
dụng phụ của glucocorticoids ther. 29, 13–15 (năm 2019).
175. Hoa hồng, M. R. và cộng sự. Vai trò của
ngắt quãng so với glucocorticoids hàng ngày
161. Niks, E. H. & Aartsma-Rus, A. Bỏ qua mức độ nghiêm trọng của bệnh,
ở những bé trai bị loạn dưỡng cơ Duchenne . J. Thần kinh. exon: chiến lược đầu tiên trong lớp cho
nhận thức về bệnh tật và tâm
Thần kinh. Tâm thần học 84, 698–705 (2013). chứng loạn dưỡng cơ Duchenne . Chuyên trạng đối với chất lượng cuộc sống trong
152. Matthews, E ., Brassington , R., Kuntzer , gia. Opin. Sinh học. Ther. 17, 225– bệnh cơ bắp. Dây thần kinh cơ 46, 351–
236 (năm 2017).
T., Jichi, F. & Manzur, một. Y. 162. Alfano, L. N. và cộng sự. Điều trị lâu dài
359 (2012).
176. Zamani, G. và cộng sự. Chất lượng cuộc
Corticosteroid để điều trị loạn dưỡng cơ bằng eteplirsen ở bệnh nhân không cấp cứu bị sống ở những cậu bé mắc chứng loạn dưỡng cơ
.
Duchenne Cơ sở dữ liệu Cochrane Syst. Linh loạn dưỡng cơ Duchenne .
Y học 98, e15858 .
Duchenne Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 26,
mục 5, CD003725 (2016). (2019). 423–427 (năm 2016).
153. Connolly, một. M. và cộng sự. 163. Mendell, J. R. và cộng sự. Tác dụng theo
Glucocorticosteroid hai lần một tuần ở trẻ sơ sinh chiều dọc của eteplirsen so với kiểm soát lịch 177. Lim, Y ., Velozo, C. & Bendixen, R. M.
và bé trai bị loạn dưỡng cơ Duchenne Dây . sử đối với chứng loạn dưỡng cơ Duchenne Mức độ thỏa thuận giữa báo cáo tự
thần kinh cơ 59, 650–657 (2019).
154. Angelini, C. & Peterle, E. Những phát triển . Ann. Thần kinh. 79, 257–271 (2016). báo cáo của trẻ và báo cáo ủy
quyền của cha mẹ về chất lượng cuộc sống
trị liệu cũ và mới trong điều trị steroid ở loạn 164. Thẳng thắn, D. Đ. và cộng sự. Tăng sản
Acta Myol. 31, 9–15 xuất dystrophin với golodirsen ở bệnh nhân liên quan đến sức khỏe ở các bé trai bị loạn dưỡng
(2012).
155. Jaisser, F. & Farman, N. Vai trò mới nổi của loạn dưỡng cơ Duchenne . Thần kinh học 94, cơ Duchenne .
Chim. Cuộc sống Res. 23,
thụ thể mineralocorticoid trong bệnh lý: hướng tới e2270–e2282 (2020). 1945–1952 (2014).
178. Leclerc, T. và cộng sự. Ưu tiên các phương
các mô hình mới trong dược lý lâm sàng . Dược 165. Roshmi, R. R. & Yokota, T.
pháp điều trị ICU cho bệnh nhân bị
phẩm. Khải Huyền 68, 49–75 (năm 2016). Viltolarsen để điều trị chứng bệnh nặng trong đại dịch COVID-19 với nguồn
Duchenne.
156. Bushby, K. và cộng sự. Ataluren điều trị
loạn dưỡng cơ Ma túy lực khan hiếm. Anaesth. Crit. Chăm sóc
bệnh nhân mắc bệnh loạn dưỡng đột biến Ngày nay 55, 627–639 (2019).
Pain Med. 39, 333–339 (năm 2020).
vô nghĩa. Dây thần kinh cơ 50, 477–487 166. Uttley, L ., Carlton , J., Rừng, H. B.
179. de Moura, M. C. và cộng sự. Sự phụ
(2014).
& Brazier, J. Một đánh giá về các chủ
157. McDonald, C. M. và cộng sự. Ataluren ở những
đề chất lượng cuộc sống trong loạn thuộc chức năng của bệnh nhân loạn dưỡng
bệnh nhân bị đột biến vô nghĩa Loạn dưỡng cơ
dưỡng cơ Duchenne cho bệnh nhân và cơ Duchenne có phải là yếu tố quyết định chất
Duchenne (ACT DMD): một thử nghiệm giai người chăm sóc. Sức khỏe Qual. Kết
lượng cuộc sống và gánh nặng của người chăm
đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên , quả cuộc sống 16, 237 (2018). sóc họ không? Arq. Thần kinhquiatr. 73,
167. Pangalila, R. F. và cộng sự. Tỷ lệ mệt 52–57 (2015).
mù đôi, có đối chứng giả dược. Lancet 390,
1489–1498 (2017).
mỏi, đau đớn và rối loạn cảm xúc ở người
lớn bị duchenne 180. Yilmaz, O ., Yildirim, S. A. , Oksuz ,
loạn dưỡng cơ và mối liên hệ của họ với chất lượng cuộc sống.
C ., Atay, S. & Turan, E. Trầm cảm của
Arch. Phys. Med. Rehabil. 96, 1242–1247 (2015).
các bà mẹ và chất lượng cuộc sống liên
168. Schara, Hoa Kỳ , Geers , B., Schmid, J. quan đến sức khỏe trong các bệnh thần
& Elsenbruch, S. Chất lượng cuộc sống liên kinh cơ : vai trò
quan đến sức khỏe ở bệnh nhân loạn dưỡng cơ của mức độ độc lập chức năng của trẻ em.
Cuống lá. Int. 52, 648–652 (2010).
.
Duchenne Thần kinh cơ. Không tuân thủ.
21.652 (2011).
169. Elsenbruch, S., Schmid , J., Lutz, S.,

Geers, B. & Schara, U. Chất lượng cuộc
sống tự báo cáo và
các triệu chứng trầm
cảm ở trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn
mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne: một
nghiên cứu khảo sát cắt ngang.

Neuropediatrics 44, 257–264
(2013).
170. Abresch, R. T. , Seyden, N. K. & Nhà
sản xuất rượu vang, M. Một. Chất lượng
cuộc sống. Vấn đề cho những người mắc
bệnh thần kinh cơ. Vật lý. Med.
Rehabil. Clin. N. Sáng. 9, 233–248 (1998).
171. Bach, J. R. , Campagnolo, D. Tôi. &
Hoeman, S. Sự hài lòng trong cuộc sống
của những người mắc chứng loạn

3
Ngòi
181. Barlow, J. H. & Ellard, D. R. Sức khỏe

Mol. Ther. Phương pháp Clin. Dev. 19, 202. Wein, N. và cộng sự. Dịch từ một exon DMD 5
tâm lý xã hội của trẻ em mắc IRES dẫn đến một đồng vị dystrophin chức năng
320 –329 (năm 2020). làm suy giảm bệnh dystrophinopathy ở người và
bệnh mãn tính, cha mẹ và anh chị em 193. Ousterout, D. G. và cộng sự. Chỉnh sửa bộ gen
dựa trên Multiplex CRISPR / Cas9 để điều chỉnh chuột. Nat. Med. 20, 992–1000 (2014).
của chúng : tổng quan về nghiên cứu 203. Malik, V. et al. Gentamicin do gentamicin gây ra
cơ sở bằng chứng. Nhà phát triển sức khỏe
các đột biến dystrophin gây ra chứng loạn đọc qua các codon dừng trong loạn dưỡng cơ
chăm sóc trẻ em. 32, 19–31 (2006).

Nat .
Cộng đồng. 6, Duchenne . Ann. Thần kinh. 67, 771–780
6244 (2015). (2010).
182. Kay, E. & Kingston, H. Cảm giác liên 194. Duchêne, B. L. và cộng sự. Xóa do
CRISPR gây ra với SaCas9 khôi phục biểu 204. Hirst, R. C. , McCullagh, K. J. &
quan đến việc trở thành người hiện dystrophin trong các mô hình Davies, K. Đ. Utrophin upregulation trong
mang mầm bệnh và đặc điểm dystrophic trong ống nghiệm và in vivo. loạn dưỡng cơ Duchenne. Acta Myol. 24,
của việc ra quyết định sinh sản ở phụ nữ được 209–216 (2005).
biết đến là người mang mầm bệnh liên
Mol. Ther. 26, 2604–2616 (năm 2018). 205. Miura, P. & Jasmin, B. J. Utrophin upregulation
quan đến X. J. Sức khỏe Psychol. 7, 169–

195. Wasala, N. B. , Hakim, C. H., Dương, N. để điều trị loạn dưỡng cơ Duchenne hoặc
181 (2002). N. & Duan, D. Các câu hỏi đã được Becker: chúng ta thân thiết như thế nào ?
183. Skuk, D. và cộng sự. Biểu hiện dystrophin
trong cơ bắp của bệnh nhân loạn

trả lời và chưa được trả lời bởi nghiên cứu Xu hướng Mol. Med. 12, 122–129 (2006).
206. Muntoni, F. và cộng sự. Một thử nghiệm giai
chỉnh sửa CRISPR đầu tiên trong mô hình răng đoạn 1b để đánh giá dược động học của ezutromid ở
dưỡng cơ duchenne sau khi tiêm mật độ cao
của các tế bào myogenic bình thường . nanh của chứng loạn dưỡng cơ Duchenne . Hum. bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne nhi
J. Bệnh thần kinh. Exp. Thần kinh. 65, 371–386 (2006).
184. Skuk, D. và cộng sự. Xét nghiệm đầu tiên về
Gen Ther. 30, 535–543 (năm 2019). khoa theo chế độ ăn uống cân bằng .
196. Mendell, J. R. và cộng sự. Một thử Clin. Dược phẩm. Ma túy Dev. 8, 922–933 (2019).
"tiêm mật độ cao" để cấy ghép tế bào
giao thức nghiệm liệu pháp gen follistatin giai đoạn
207. Wilkinson, tôi. V. L. và cộng sự. Proteomics
cơ trong toàn bộ khối lượng lớn cơ I / IIa cho chứng loạn dưỡng cơ Becker . hóa học và hồ sơ kiểu hình xác địnhthụ
bắp ở bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne: Mol. Ther. 23, 192–201 (2015).
thể hydrocarbon aryl là mục tiêu phân tử của
theo dõi mười tám tháng. Thần kinh cơ. 197. Goemans, N. và cộng sự. Mộtthử bộ điều biến utrophin ezutromid. Angew.
Chem. 59, 2420 –2428 (năm 2020).
Không tuân thủ. 17, 38–46 (2007). nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn
208. Heier, C. R. và cộng sự. VBP15, một chất
185. Taylor, M. và cộng sự. Hiệu ứng cơ tim và 3 có đối chứng giả dược về một chống viêm và ổn định màng mới, cải thiện
xương trong thử nghiệm HOPE-
oligonucleotide antisense, drisapersen, trong
rophy dyst cơ bắp mà không có tác
chứng loạn dưỡng cơ Duchenne.
Duchenne ngẫu nhiên. Thần kinh học 92, e866–
e878 (2019). Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 28, 4–15
dụng phụ . EMBO Mol. Med. 5, 1569–1585
(2013).
186. Duan, D. Micro-dystrophin gen therapy đi (năm 2018).
toàn thân ở bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne . 198. Iyombe-Engembe, J. P. và cộng sự. Phục hồi 209. Reeves, E. K. M. , Hoffman, E. P. ,
hiệu quả khung đọc gen dystrophin và protein
Hum. Gen ther. 29, 733–736 (năm 2018). cấu trúc trong các nguyên bào cơ DMD bằng phương pháp Nagaraju , K., Damsker, J. M. & McCall, J.
187. Mendell, J. R. và cộng sự. Đánh giá việc CinDel . M. VBP15: đặc điểm tiền lâm sàng của một
Mol. Ther. Axit nucleic 5, e283 (2016).
phân phối toàn thân rAAVrh74.MHCK7.micro-
199. Nicolas, một. và cộng sự. Đánh giá tác loại steroid delta 9,11 chống viêm mới. Sinh
dystrophin ở trẻ em bị loạn dưỡng động cấu trúc và chức năng của các đột học. Med. Chem. 21, 2241–2249 (2013).
cơ duchenne: một chứng loạn dưỡng cơ biến trong khung của gen DMD, sử dụng 210. Hoffman, E. P. và cộng sự. Thử nghiệm
không ngẫu nhiên các công cụ có trong cơ sở dữ liệu trực tuyến vamorolone trong loạn dưỡng cơ
Duchenne
cho thấy sự cải thiện chức năng cơ liên quan đến
thử nghiệm có kiểm soát. Tế bào thần kinh eDystrophin . Trẻ mồ côi J. Dis. hiếm
7, 45 (2012). liều lượng .
Thần kinh học 93, e1312–
JAMA. 77, 1122–1131 (năm 2020). 200. Delalande, O. và cộng sự. Miền trung tâm của e1323 (2019).
Dystrophin tạo thành một sợi phức tạp trở nên 211. Finanger, E. và cộng sự. Nghiên cứu giai đoạn
188. Vương, D., Zhang, F. & Chỉnh sửa bộ gen trị vô tổ chức bởi 1 về edasalonexent (CAT-1004), một chất ức chế
liệu dựa trên Gao, G. CRISPR: chiến lược và
xóa trong khung. J. Sinh học. Chem. 293, 6637–6646
(năm 2018). NF-kappaB đường uống , ở những bệnh nhân
phân phối in vivo bằng vectơ AAV. Ô .

201. Goyenvalle, một. và cộng sự. Giải cứu cơ
nhi bị loạn dưỡng cơ Duchenne
181, 136–150 (2020). dystrophic thông qua việc bỏ J. Thần kinh cơ. Dis. 6, 43–54 (năm 2019).
189. Chemello, F ., Bassel-Duby, R. & Olson, E. qua exon qua trung gian snRNA của U7. Khoa
212. Shelton, G. D. & Engvall, E. Phì đại cơ bắp thô
ở chó whippet là do đột biến gen myostatin. Thần

N. Sửa chữa loạn dưỡng cơ bằng cách chỉnh sửa học 306, 1796–1799 (2004).
kinh cơ. Không tuân thủ. 17, 721–722 (2007).
gen CRISPR .
J. Clin. Đầu tư. 130, 2766–
2776 (năm 2020). 213. Aiello, D ., Patel, K. & Lasagna, E. Gen
190. Nelson, C. E. , Robinson-Hamm, J. N. & myostatin: tổngquan về các cơ chế hoạt

Gersbach, C. A . Kỹ thuật bộ gen: một động và sự liên quan của nó với động vật chăn
cách tiếp cận mới đối với liệu pháp gen cho các rối nuôi. Hoạt hình. Mạch nước phun. 49, 505–519
loạn thần kinh cơ .

Nat. Linh mục Neurol. 13,
(2018).
647–661 (năm 2017). 214. Campbell, C. và cộng sự. Thuốc

ức
191. Nance, M. Đ. và cộng sự. AAV9 chỉnh sửa chế myostatin ACE-031 điều trị các bé trai cấp
tế bào gốc cơ bắp ở chuột trưởng cứu bị loạn dưỡng cơ Duchenne kết quả:
của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có
thành bình thường và loạn dưỡng. Mol.
Ther. 27, 1568–1585 (năm 2019).

đối chứng giả dược .
Dây thần kinh cơ 55,
458–464 (2017).
192. Kwon, J. B. và cộng sự. Chỉnh sửa gen in 215. Wagner, K. R. và cộng sự. Thử nghiệm ngẫu
vivo của các tế bào gốc cơ với nhiên giai đoạn 2 và mở rộng nhãn mở của
các vectơ virus liên quan đến adeno trong một
mô hình chuột của loạn dưỡng cơ Duchenne . domagrozumab trong loạn dưỡng cơ Duchenne .
Thần kinh cơ. Không tuân thủ. 30, 492–502
(năm 2020).
216. Mua, G. M. và cộng sự. Hiệu quả của
Spierfonds, Spieren voor Spieren và dự án EU Horizon 2020
Zeneca , Santhera , Audentes, Global Guidepoint và GLG
idebenone đối với chức năng hô hấp ở bệnh nhân
BIND. Nghiên cứu DMD trong phòng thí nghiệm của D.D. được
công ty tưvấn, Grunenthal, Wave và BioClinica, từng
loạn dưỡng cơ Duchenne không sử dụng
hỗ trợ bởi Viện Y tế Quốc gia (NS90634 , AR70517,
là thành viên của Ban chỉ đạo mạng Duchenne
thành viên của ban cố vấn khoa học
glucocorticoids (DELOS): một thử nghiệm giai
AR69085), Jackson Freel DMD (BioMarin), và là
đoạn 3 đối chứng giả dược ngẫu nhiên mù Journey: The Foundation for
Quỹ nghiên cứu, Jesse's của ProQR, Hybridize Trị liệu, Trị liệu im lặng , Sarepta
.
đôi Lancet 385, 1748–1757 (2015). , Parent Project Muscular Dystrophy (USA),
Gene and Cell Therapy Therapeutics và Philae Pharmaceuticals. Thù lao cho các hoạt
217. Bettica, trang. và cộng sự. Tác dụng mô
học của givinostat ở những bé trai bị loạn Hope for Javier, Michael's Cause, Ryan's động này được trả cho LUMC. LUMC cũng nhận được
dưỡng cơ Duchenne . Thần kinh cơ. Quest, Pietro's Fight, Duchenne UK , danh hiệu diễn giả từ PTC Therapeutics và BioMarin
Không tuân thủ. 26, 643–649 (năm Ryan's Rally, Team Joseph, Charley's Fund, Cure Duchenne Pharmaceuticals và tài trợ cho nghiên cứu hợp đồng từ
2016). và Jett Foundation. Nghiên cứu DMD trong phòng thí nghiệm của Italpharmaco và Alpha Anomeric. Tài trợ dự án được nhận
Sinh lý bệnh học phân tử của
218. Petrof, B. J. N.G. hiện đang được hỗ trợ bởi Duchenne Parent Project,
từ Sarepta Therapeutics.
tổn thương sợi cơ trong sự thiếu hụt Rondou Fonds và Kan-Go! Fonds. Chúng tôi cảm ơn NIH Thông tin đánh giá ngang hàng
phức hợp dystrophin-glycoprotein. Sáng. J.
NeuroBioBank đã cung cấp mô cơ của bệnh nhân cho các nghiên Nhận xét thiên nhiên Mồi bệnh cảm ơn J. Novak,
cứu mô logic . Chúng tôi cảm ơn N. Wasala (Đại học Missouri) và
,
người đồng đánh giá với T. Gà gô, P. Clemens H. Gordish-Dressman,
Vật lý. Med. Rehabil. 81 (Bổ sung 11),
S162–S174 (2002). K. Zhang (Đại học Missouri) vì sự giúp đỡ của họ trong
M. Ryan, J. Tremblay, và (những) người đánh giá ẩn danh
219. Thư ký, A ., Mạnh mẽ, P. N. & May vá, C. việc chuẩn bị Hình. 2.
khác vì những đóng góp của họ cho việc đánh giá ngang hàng về tác
Một. Đặc trưng của dystrophin trong quá Đóng góp của tác giả phẩm này .
Giới thiệu (A.A.-R.); Dịch tễ học (S.T. và A.A.-R.); Cơ chế/sinh lý
trình phát triển cơ xương của con người. Phát
triển 114, 395–402 (1992). bệnh học (D.D . và A.A.-R.); Chẩn đoán, sàng lọc và phòng ngừa Ghi chú của nhà xuất bản
Springer Nature vẫn trung lập đối với các tuyên bố về quyền tài phán trong
220. Mokhtarian, A ., Lefaucheur, J. P. , (A.A.-R. và N.G.); Quản lý (N.G., E.M. và S.T.); Chất lượng các bản đồ đã xuất bản và các chi nhánh thể chế.
Chẵn, P. C. & Sebille, một. Bất động .

cuộc sống (N.G và E.M.); Outlook © Giới hạn thiên nhiên Springer 2021
(A.A.-R. và D.D.); Tổng quan về Primer (A.A.-R.).
Hindlimb áp dụng cho chuột mdx 21 ngày
tuổi ngăn ngừa sự xuất hiện của Lợi ích cạnh tranh
thoái hóa cơ bắp. J. Appl. Vật lý. 86, 924–931 D.D. là thành viên của ban cố vấn khoa
(1999).
học về Khoa học sinh học rắn và là
Lời cảm ơn người nắm giữ vốn chủ sở hữu của Khoa học sinh học rắn
Phòng thí nghiệm của A.A.-R. là một phần của Trung tâm
Duchenne Hà Lan. Nghiên cứu loạn dưỡng cơ Duchenne
. D.D. là một nhà phát minh về bằng sáng chế được cấp phép
(DMD) trong phòng thí nghiệm của A.A.-R. hiện đang được
cho các công ty khác nhau. D.D. đã từng là nhà
hỗ trợ bởi Duchenne Parent Project , Duchenne UK, Prinses
tư vấn đặc biệt cho các công ty tư vấn 4DMT,
Beatrix Decibel Therapeutics, Evox, Primary Insight,
Vida Ventures, Global Guidepoint và GLG trong 3
năm qua. Phòng thí nghiệm của D.D. đã nhận được sự hỗ trợ
nghiên cứu từ Solid Biosciences và Edgewise Therapeutics
trong 3 năm qua . N.G. đã nhận được bồi thường với tư
cách là thành viên của hội đồng khoa học hoặc là diễn giả tại
hội nghị chuyên đề từ Sarepta , Pfizer, Italpharmaco và PTC
Therapeutics. S.T. có bằng sáng chế về trình tự cho exon bỏ
qua bởi axit nucleic antisense với tư cách là thành viên của
NCNP cùng với Nippon Shinyaku. Là người phát minh chính
của các bằng sáng chế này, S.T. được hưởng một phần tiền bản
quyền. S.T. tiết lộ là nhà tư vấn đặc biệt cho Ono
Pharmaceutical , Daiichisankyo , Asahikasei Pharma,

Teijin Pharma, AGADA Biosciences và Wave và là thành
viên của khoa học ban cố vấn của Nippon Shinyaku, Taiho
Pharma và Sarepta therapeutics. S.T. nhận được

danh hiệu diễn giảtừ Quỹ Khoa học Y tế Nhật Bản và
Astellas Pharma và cũng đã nhận được hỗ trợ nghiên

cứu từ Taiho Pharma , Daiichisankyo, Nippon Shinyaku, Takeda
Dược phẩm và Viện Noguchi trong 3 năm qua . E.M.
là Điều tra viên chính trong các thử nghiệm lâm sàng
và thành viên ban cố vấn cho Sarepta, Santhera, PTC,

Roche, Italfarmaco, NS Pharma và Pfizer. A.A.-R. dis-
đóng cửa được tuyển dụng bởi Trung tâm Y tế Đại

học Leiden (LUMC), nơi có bằng sáng chế về công nghệ bỏ
qua exon , một số trong số đó đã được cấp phép
cho BioMarin và được cấp phép lại cho Sarepta.
Là người đồng phát minh ra một số bằng sáng chế này, AA-
R. được hưởng một phần tiền bản quyền. A.A.-R. tiết
lộ thêm về việc trở thành nhà tư vấn đặc biệt cho PTC
Therapeutics, Sarepta
Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Summit PLC,
Alpha Anomeric, BioMarin Pharmaceuticals Inc. , Eisai , Astra
3

Xem Xét 3

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Xem Xét 3

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Ngòi

Loạn dưỡng cơ Duchenne

2 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Dp116 dp71, DP40 ·

R21 R22 R23 R24 H4 CR CT ·

thường không có triệu chứng, nhưng trong một số ít t

4 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Cơ chế/sinh lý bệnh học

Phức hợp protein ated dystrophin-associ

6 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

y-ActinTôintegrin PAR1b · synemin NOX2 Vi ống

Nông nghiệp Biglycan a-DG

A-Actinin · DysbindinKhử trùngCalcineurinPKA

Sarcoglycan–sarcospan phức tạp a-Catulin · Dysbindin, Syncoilin, synemin, Plectin

Ngoài ra, dystrophin liên kết trực tiếp với hai

Ngoài các protein này, phức hợp dystroglycan

10 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Bệnh cơ tim và các biểu hiện nhận thức

12 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Nghi ngờ mắc bệnh dystrophinopathy

Sàng lọc sơ sinh

Sàng lọc DMD trước sinh

16 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Điều trị chỉnh hình. DMD được đặc trưng bởi sự

Quản lý nội tiết. Mặc dù corticoster-oids có liên quan

18 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Phát triển thần kinh và quản lý tâm thần kinh-

Điều trị glucocorticosteroid

20 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Chất lượng cuộc sống

22 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Cấy ghép tế bào gốc virus để cung cấp một bản

Liệu pháp gen

24 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79 EXON 1–51 Exon 54–79

c Genome Chỉnh sửa

EXON 1–51 EXON 53 Exon 54–79 EXON 1–51 Exon 54–79

Một phần chức năng loạn dưỡng được sản

d Dừng codon đọc qua

26 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

28 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

Đọc qua đột biến vô nghĩa

Phương pháp tiếp cận để bảo tồn cơ bắp

Thử nghiệm có đối chứng giả dược và development

Fokkema, tôi. F.,

kinh cơ 34, 135–144 (2006).

Liechti-Gallati, S., Moser, H. & Kunkel,

Sci. Hoa Kỳ 117, 16456–16464 (2020).

5. Mendell, J. R. và cộng sự. Đường dẫn dựa

20. Nakamura, một. và cộng sự. So sánh kiểu

sàng lọc sơ sinh cho chứng loạn dưỡng cơ Duchenne.

dưỡng cơ Duchenne và Becker . Thần kinh cơ.

Mạch nước phun. 61, 663–667 (2016).

8. Bladen, C. L. và cộng sự. Cơ quan đăng ký

nữ có chuyển vị liên quan đến Xp21. J. Med.

30 | Bài viết trích dẫn (2021) 7:13 www.nature.com/nrdp

của con người cung cấp những hiểu biết sâu

điện sinh lý võng mạc bình thường . Hum.

Mol. Mạch nước phun. 4, 837–842

Dp140: một bản sao CNS 140 kDa mới

nước phun. 4, 329–335 (1995).

37. Byers, T. J. , Lidov, H. G. & Kunkel, L. M.

Một bảng điểm dystrophin thay thế cụ thể