Células implicadas en la respuesta inmune.

Concepto e introducción

La respuesta inmune está mediada por múltiples tipos celulares y por los factores solubles que
éstos secretan. Las células que componen el sistema inmunitario se denominan globalmente
leucocitos o glóbulos blancos. Las células del sistema inmune se localizan en órganos
especializados, encontrándose también distribuidas de forma difusa en diversos tejidos y
fluidos del organismo. La morfología del núcleo celular y la capacidad de fagocitosis son dos
parámetros típicamente utilizados para realizar una clasificación inicial de los leucocitos.

Los fagocitos son considerados la primera línea de defensa contra las infecciones debido a su
capacidad de atrapar, ingerir y eliminar microorganismos invasores de forma constitutiva (es
decir, sin necesidad de previa exposición al agente infeccioso). Las células fagocíticas utilizan
sistemas de reconocimiento ancestrales relativamente inespecíficos, siendo los mediadores
principales de la respuesta inmune innata.

Por otra parte, los linfocitos constituyen un grupo de leucocitos fundamentales para la
respuesta inmune adaptativa, siendo responsables del reconocimiento específico de
antígenos, así como de los mecanismos de memoria inmunológica.

Células fagocíticas

Los fagocitos se clasifican tradicionalmente en dos grandes grupos celulares de funcionalidad

complementaria: la estirpe monocito/macrófago (componente mayoritario del sistema
mononuclear fagocítico) y los granulocitos polimorfonucleares.

Monocitos y macrófagos

Las células de la estirpe monocito/macrófago derivan de progenitores mieloides en la médula

ósea (monoblastos), que se diferencian en monocitos circulantes (inmaduros) que se
encuentran en el torrente circulatorio, los cuales migran a través de la pared vascular hacia el
intersticio tisular para convertirse en macrófagos maduros.

Los macrófagos poseen características morfológicas y funcionales distintivas dependiendo de

su localización, como por ejemplo las células de Kupffer (hígado), la microglía (cerebro), los
histiocitos (tejido conjuntivo) o los macrófagos alveolares (pulmón). Estructuralmente, los
macrófagos presentan un aparato de Golgi muy desarrollado así como gran cantidad de
lisosomas que contienen enzimas (peroxidasas e hidrolasas) importantes para la eliminación
intracelular de microorganismos. En la mayoría de los mamíferos, la producción sostenida de
óxido nítrico por parte de los macrófagos activados constituye un mecanismo adyuvante para
la eliminación de patógenos.

Los macrófagos tienen como función principal la de captar y eliminar agentes infecciosos y
partículas extrañas. También están implicados en procesos inflamatorios, de inmunidad celular
y de cicatrización. Tras su activación, los macrófagos secretan citoquinas que modulan la
actividad de otras células inmunes Los macrófagos fagocitan activamente partículas,
microorganismos, células muertas e incluso células tumorales. El proceso de fagocitosis se
desencadena tras la activación de receptores especializados en la superficie del macrófago,
como los receptores tipo Toll (Toll-Like Receptors, TLR) o los receptores para determinados
glúcidos (por ejemplo, manosa) presentes en la superficie de algunos microorganismos.
Los macrófagos también poseen receptores para anticuerpos y para factores del
complemento.

Granulocitos polimorfonucleares

A diferencia de los macrófagos, los granulocitos polimorfonucleares son células fagocíticas de

corta vida. Los granulocitos juegan un papel importante durante la inflamación aguda, y
debido a su rápida respuesta fagocítica constituyen una de las primeras líneas de defensa
frente a microorganismos invasores. Poseen un núcleo lobulado y se subdividen en neutrófilos,
eosinófilos y basófilos, según la avidez de sus gránulos citoplasmáticos por tinciones nen tras,
ácidas, o básicas, respectivamente.

Granulocitos polimorfonucleares neutrófilos

Los granulocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN), son muy abundantes en los

mamíferos, constituyendo el 60-75% de los leucocitos circulantes en el hombre y en los
carnívoros, pero tan sólo el 20-30% en los rumiantes.

La función principal de los neutrófilos es la captura e ingestión de partículas extrañas y

microorganismos. Son atraídos rápidamente al foco de inflamación por fragmentos liberados
tras la activación del complemento, factores fibrinolíticos, así como por sustancias secretadas
por otros leucocitos, plaquetas y algunas bacterias. La membrana plasmática del neutrófilo
contiene además receptores para factores opsonizantes, los cuales recubren partículas y
organismos para favorecer su fagocitosis. Así mismo, también hay receptores (FcyR) para la
fracción cristalizable (Fc) de la inmunoglobulina G (IgG), por lo que pueden fagocitar
inmunocomplejos.

Una vez fagocitados, los microorganismos ingeridos son contenidos en vacuolas, las cuales se
fusionan con los lisosomas formando fagolisosomas. Es en los fagolisosomas donde la
destrucción del material fagocitado se lleva a cabo por medio de la liberación del contenido de
los gránulos y por la formación de deriva dos del oxígeno altamente bactericidas, como el
peróxido de hidrógeno o el anión superóxido. A este proceso se le denomina «estallido
respiratorio» (del inglés, respiratory burst). Los neutrófilos también pueden liberar el con
tenido de sus gránulos y otras sustancias citotóxicas al medio extracelular tras la activación de
sus receptores Fcy para inmunocomplejos.

Eosinófilos

En su superficie poseen una serie de moléculas que les permiten realizar algunas de sus
funciones. Por ejemplo, tienen receptores para la fracción cristalizable de la IgG (FcyR) y de la
IgE (FcɛR). Esta última está fundamentalmente implicada en procesos parasitarios y de
hipersensibilidad de tipo 1 o alergia, por lo que los eosinófilos contribuyen de forma relevante
en estas dos situaciones.

Ciertos estímulos (principalmente citoquinas e IgG) inducen su degranulación, lo que implica la

fusión de los gránulos con la membrana plasmática y la liberación de los contenidos al espacio
extracelular. Este mecanismo es particularmente importante en el caso de patógenos que por
su tamaño son difíciles de fagocitar (por ejemplo, helmintos parásitos).

Basófilos

Los granulocitos polimorfonucleares basófilos se encuentran en un número muy pequeño en la

circulación (<0.5%). Por otra parte, las células cebadas o mastocitos se consideran el
equivalente tisular del basófilo. Ambos tipos poseen gránulos que se tiñen con colorantes
básicos, (por ejemplo, hematoxilina) y que con tienen heparina, leucotrienos, histamina, y el
factor quimiotáctico eosinofílico de anafilaxis (responsable de la eosinofilia observada en las
infestaciones parasitarias). El principal estímulo que desencadena el proceso de
desgranulación son alergenos que, para ser efectivos, han de estar unidos a moléculas IgE que
serán detectadas medio de receptores de alta afinidad para IgE (FceRI) presentes en la
superficie del mastocito. La histamina liberada, aunque responsable de los síntomas alérgicos,
juega un papel importante en la respuesta inmune frente a parásitos al favorecer la
inflamación, la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de eosinófilos.

Células presentadoras de antígeno

Las células presentadoras de antígeno tienen como función captar, procesar y pre sentar
antígenos a los linfocitos T en combinación con moléculas CMH II. las células dendríticas son
consideradas las células presentadoras de antígeno por excelencia. Las células dendríticas
forman un grupo celular heterogéneo especializado en el procesamiento de antígenos y están
dotadas de alta capacidad inmunoestimulante. Estructuralmente, presentan prolongaciones
citoplasmáticas largas con típica morfología dendrítica. Por su papel primordial en fa inducción
funcional de los linfocitos T colaboradores (Th), las células dendríticas son vistas como el
puente entre el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo.

Las células dendríticas se encuentran fundamentalmente en la piel (donde se de nominan

células de Langerhans), nódulos linfáticos, bazo, timo y en los epitelios mucosos. También se
pueden localizar de forma difusa en el tejido conectivo de varios órganos, con excepción del
cerebro, determinadas partes del ojo y los testículos. Las células de Langerhans migran desde
la piel y otros epitelios escamosos a través de los conductos linfáticos aferentes hasta la
paracorteza del linfonódulo correspondiente, donde interactúan con los linfocitos T y reciben
el nombre de células dendríticas interdigitadas. Esta migración constituye un mecanismo
eficiente para el transporte camuflado de antígenos desde la piel y las mucosas hasta los
linfocitos que se encuentran en los linfonódulos.

Un último tipo son las células dendríticas foliculares, estas células se encargan de presentar
péptidos antigénicos a los linfocitos B. Se localizan en los folículos primarios y secundarios del
área de linfocitos B en los nódulos linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas. A
diferencia de las células dendríticas interdigitadas, las células dendríticas foliculares no migran.

Como se ha indicado anteriormente, los linfocitos B y los macrófagos, los cuales expresan gran
cantidad de moléculas CMH II, también pueden procesar y presentar eficientemente antígenos
a linfocitos T.

Linfocitos: morfología y moléculas de superficie

Los linfocitos son los leucocitos responsables del reconocimiento específico de antígenos y, por
ende, del inicio de la respuesta inmune adaptativa. Según su función se dividen en dos grandes
tipos celulares: linfocitos T y linfocitos B. A su vez, los linfocitos T se clasifican en otras dos
subpoblaciones con funciones diferentes: los linfocitos T colaboradores (Th) y los linfocitos T
citotóxicos (Tc).

LINFOCITOS T

La función principal de los linfocitos T es el reconocimiento de antígenos para posteriormente:

 A) Modular la actividad de los fagocitos mononucleares e inducirles a destruir patógenos
intracelulares,
B) Ayudar a los linfocitos B a expandirse y producir anticuerpos, o
C) Llevar a cabo la destrucción citotóxica de células infectadas y cancerosas.

Los linfocitos T ejercen sus funciones por medio de la secreción de unas moléculas
denominadas citoquinas, que transmiten señales a otras células, así como por contacto
directo. Los linfocitos T tienen la capacidad de recircular y constituyen un porcentaje sustancial
de los leucocitos en sangre periférica en la mayoría de especies domésticas. Debido al diseño
de su receptor antigénico, los linfocitos T reconocen el antígeno únicamente cuando éste es
presentado en la superficie de otra célula asociado a moléculas del CMH.

Moléculas de superficie

El marcador por excelencia de los linfocitos T es el receptor antigénico de linfocitos T (T-Cell

antigen Receptor, TCR). Cada linfocito presenta en su superficie múltiples copias del receptor,
todas ellas con idéntica especificidad antigénica.

Desde el punto de vista funcional, los linfocitos T se subdividen en dos tipos celulares: el
primero expresa el marcador CD4 (cadena simple glucoproteica), y se corresponde con
linfocitos colaboradores o linfocitos Th (helper).
El segundo tipo de linfocitos expresa el marcador CD8 (dímero) y se corresponde por lo general
con linfocitos citotóxicos (Tc).
Los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos asociados a moléculas CMH de clase II, mientras
que los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos presentados junto a moléculas del CMH de clase
I.

Un pequeño porcentaje de linfocitos T no expresa CD4 ni CDS (dobles negativos), y se

considera que tienen una función reguladora.

Los linfocitos T también expresan receptores para citoquinas, anticuerpos y complemento,

gracias a los cuales su función puede ser coordinada dentro de la res puesta inmune general.

Linfocitos T colaboradores (Th)

Los linfocitos T colaboradores son la subpoblación de linfocitos T encargada de transmitir

señales a linfocitos tanto T como B que hayan reconocido el antígeno para activarlos y
transformarlos en células efectoras. Los linfocitos T colaboradores se subdividen en linfocitos
Th1 y Th2.

 Los linfocitos Th1 responden a IL-12 y a la IL-18. Tras su estimulación antigénica

secretan IL-2 e IFN-y, lo que favorece las funciones relacionadas con citotoxicidad y
con reacciones inflamatorias locales (respuesta celular). La res puesta Thl es
fundamental en la lucha frente patógenos intracelulares.
 Los linfocitos Th2 expuestos al antígeno y a la IL-1 responden produciendo las
citoquinas IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10, las cuales promueven los procesos de inmunidad
humoral. Los linfocitos Th2 son muy efectivos en la estimulación de linfocitos B y la
consiguiente producción anticuerpos.
Para que la respuesta del linfocito Th sea de una magnitud suficiente, es necesario que,
además del reconocimiento del antígeno por parte de su TCR, el linfocito se comunique
activamente con la célula presentadora de antígeno.

Finalmente, existen algunos linfocitos T (5-10%), denominados NK-T, que expresan los
marcadores típicos de las células NK como, por ejemplo, el CD56. Estos linfocitos presentan
una importante actividad citotóxica y alta producción de IFN-y si bien no producen IL-2 ni
proliferan significativamente tras su estimulación antigénica.

Linfocitos T citotóxicos (Tc)

Los linfocitos T citotóxicos se caracterizan por presentar el marcador CD8 en su superficie,

además del receptor característico de los linfocitos T (TCR). Se activan bien reconociendo un
péptido asociado a las moléculas de clase I del CMH, o bien por citoquinas liberadas por
linfocitos Th. Tras su activación, los linfocitos Tc se expanden gracias a la citoquina IL-2, que es
un factor de crecimiento y de diferenciación para los linfocitos T, incrementando el número de
células específicas para el antígeno que desencadenó el proceso.

Para ejercer su acción, los linfocitos Tc liberan las citotoxinas perforina y granulisina, que
forman poros en la membrana plasmática de la célula diana, facilitando la entrada de iones y
de agua hacia el interior de la célula alterada, lo que produce su lisis. Por otra parte, los
linfocitos Tc activados expresan la proteína de superficie ligando de Fas (FasL), que reconoce a
las moléculas Fas expresadas en la célula diana. Fas es una proteína que participa también en
apoptosis.

LINFOCITOS B

La función principal de los linfocitos B es la producción de anticuerpos, los cuales son

fundamentales para el reconocimiento y destrucción de patógenos cuando éstos se
encuentran en espacios extracelulares. Los linfocitos B se localizan en la médula ósea, los
nódulos linfáticos, en la zona marginal del bazo, en las placas de Peyer y en menor medida en
la circulación. Al igual que los linfocitos T, cada linfocito B está genéticamente programado
para expresar múltiples copias de un mismo receptor específico para un antígeno
determinado. Tras el reconocimiento de dicho antígeno, los linfocitos B se activan, se
multiplican y se diferencian en células plasmáticas que producen gran cantidad de moléculas
receptor en una forma soluble que pueden ser secretadas (es decir, anticuerpos). Los
anticuerpos son grandes glucoproteínas que se encuentran en la sangre y en los fluidos
tisulares, y que al ser prácticamente idénticas a la molécula receptor original, se unen al
antígeno que inicialmente activó al linfocito B. Con excepción de los linfocitos B que
sobreviven largos períodos de tiempo como células de memoria, los linfocitos B y las células
plasmáticas tienen vida corta y mueren por apoptosis tras unos cuantos días. Sin embargo, se
ha descrito recientemente un grupo de células plasmáticas que pueden sobrevivir durante
meses en la medula ósea.

Linfocitos B están definidos por la presencia de inmunoglobulinas en su superficie celular. Las

moléculas de inmunoglobulinas asociadas con otras moléculas en la superficie celular forman
el complejo receptor de antígeno de los linfocitos B (B-Cell antigen Receptor, BCR).

Los linfocitos B en reposo vírgenes (no expuestos antes al antígeno) expresan clases o isotipos
de inmunoglobulinas ancladas en su superficie (principalmente de la clase IgM). La unión del
antígeno al BCR junto con la acción de linfocitos colaboradores y citoquinas Th2, provoca la
activación, división y desarrollo del linfocito B hacia célula plasmática que produce la
inmunoglobulina soluble (primero IgM y luego generalmente IgG).

Un grupo de linfocitos B, denominadas B-1

a. Los linfocitos B-1a son los productores de los anticuerpos llamados <<naturales>> o de
<<baja afinidad>>. Se considera que los llamados anticuerpos naturales juegan un papel
importante frente a antígenos independientes de linfocitos T (antígenos T-Independientes),
formando una primera línea de defensa frente a agentes invasores y de reconocimiento de
componentes dañados del propio organismo.

Por otra parte, los linfocitos B-1b también sintetizan anticuerpos de baja afinidad y se
producen durante la vida adulta.

Células asesinas naturales

Las células asesinas naturales, también conocidas como células NK (Natural Killer), se localizan
principalmente en los órganos linfoides secundarios y en la circulación.

Su principal característica es la capacidad de reconocer y eliminar células infectadas por virus y

ciertas células tumorales sin la necesidad de previa exposición al antígeno. El mecanismo por
el cual las células asesinas naturales reconocen a las células susceptibles de ser destruidas
implica la interacción de receptores activadores e inhibidores con moléculas expresadas en la
superficie de la célula diana. El equilibrio de señales estimuladoras e inhibidoras determina si
la célula asesina natural lleva a cabo su ataque citotóxico. Uno de los mecanismos de
activación de las células asesinas naturales más estudiados se conoce como reconocimiento de
la ausencia de lo propio (missing-self recognition) y consiste en la falta de inhibición (es decir,
activación) que se produce en la célula NK cuando ésta no detecta moléculas de clase I del
CMH en la célula diana. De hecho, se ha demostrado que células infectadas y cancerosas,
debido a que presentan una ex presión alterada de moléculas CMH I en su superficie, son más
susceptibles de ser atacadas por las células asesinas naturales. La destrucción de las células
diana se produce por la liberación de factores citotóxicos (perforina y granzimas) almacena dos
en gránulos así como por la activación de receptores proapoptóticos en la célula diana.