Professore Stefano Bonassi

Argomento Il disegno dei clinical trials 2

 Stefano Bonassi

Studio con
Disegno
Fattoriale

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Gli studi clinici fattoriali testano l'effetto di due o più trattamenti contemporaneamente
utilizzando varie combinazioni dei trattamenti.

Il progetto fattoriale più semplice è conosciuto come un progetto fattoriale 2x2, in base
al quale i partecipanti vengono allocati casualmente a una delle quattro combinazioni di
due interventi (A e B, per esempio). Queste combinazioni sono solo A, solo B, sia A che
B; né A né B (controllo).

Questo progetto consente agli investigatori di confrontare gli interventi sperimentali

con il controllo, confrontare gli interventi sperimentali tra loro e indagare le possibili
interazioni tra di essi (ovvero, il confronto della somma degli effetti di A e B dati
separatamente con gli effetti della combinazione).

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Se non c'è interazione tra gli interventi, il progetto fattoriale avrà un

potere statistico maggiore rispetto a uno studio tradizionale a più
bracci.

Ciò implica che due interventi possono essere studiati nella stessa
prova senza aumentare il numero richiesto di partecipanti. Il rovescio
della medaglia è che spesso è molto difficile garantire che non vi sia
stata interazione e quindi i risultati possono essere difficili da
interpretare.

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Il disegno fattoriale 2x2 e’ il piu’ semplice (Due trattamenti, due livelli SI/NO, es Statine e
Aspirina nella prevenzione dell’infarto del miocardio)
Altri frequenti disegni di tipo fattoriale con gruppi paralleli sono il disegno 3x3 con due
trattamenti a tre livelli ciascuno o quello 2x2x2 cioe’ tre trattamenti ciascuno a due livelli.

Esempio: Disegno Aspirina 0 & Solo Aspirina 350 Solo Aspirina 700
fattoriale 3x3 Statina 0
Statina a dosi 0, 100, 200 Aspirina 350 & Aspirina 350 & Aspirina 700 &
mg Statina 100 Statina 200 Statina 100
Aspirina a dosi 0, 350,
Aspirina 700 & Solo Statina 100 Solo Statina 200
750 mg. Statina 200

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Con il disegno fattoriale rispondiamo essenzialmente a due domande:

Quale e’ l’effetto di ciascun trattamento

Quale e’ l’effetto combinato di piu’ trattamenti (interazione fra trattamenti)

Effetto semplice dei trattamenti e’ dato dal confronto fra il gruppo che utilizza il
farmaco vs il gruppo che assume placebo (Aspirina - placebo) , l’effetto
principale dei trattamenti si puo’ calcolare in assenza di interazione, cioe’
quando oltre all’effetto semplice si puo’ aggiungere l’effetto misurato nei gruppi
che combinano i trattamenti (Aspirina+Statina) – Statina

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Il disegno fattoriale e’ particolarmente utile se esiste un interesse particolare per

l’interazione fra farmaci o al contrario se siamo abbastanza sicuri che non vi e’
interazione fra farmaci che quindi agiscono in modo indipendente.

Problema dei confronti multipli: Generalmente non si considera questo

problema (il fatto che si fanno molti confronti non indipendenti fra loro ed
ognuno ha lo stesso livello di significativita’ come se fosse un confronto singolo)

Anche se non vi e’ accordo su come gestire il livello di significativita’ che in

situazioni analoghe viene penalizzato tenendo conto del numero di confronti
(Bonferroni)

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Studi Clinici di Fase 1

L’obiettivo della Fase 1 è quello di fornire una valutazione sulla tollerabilità e sulla
sicurezza del nuovo farmaco e allo stesso tempo studiarne la farmacocinetica, ossia
quello che succede al farmaco nel corpo umano (assorbimento, metabolismo ed
escrezione). Un altro obiettivo di questa fase è quello di definire attraverso diverse
modalità di somministrazione:
– le dosi accettabili che non causano eventi avversi ai soggetti partecipanti allo
studio;
– la massima dose tollerabile.
Gli studi di Fase 1, che hanno quindi uno scopo conoscitivo più che terapeutico,
vengono effettuati generalmente su un piccolo numero di pazienti o di volontari
sani (di solito decine) e durano circa 1-2 anni.

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Studio
Dose-Escalation
Ha l’obiettivo di determinare la massima dose tollerata partendo dalle
indicazioni fornite dalla pre-clinica.
Poniamo l’esempio di determinare per un nuovo farmaco la massima dose
tollerata fra 5 dosi, 0.1 mg; 1 mg; 5 mg; 10 mg, 50 mg.

Per motivi etici non si puo’ fare un parallelo a piu’ gruppi, perche’ si puo’
somministrare una dose piu’ alta solo dopo aver documentato la
tollerabilità di quella piu’ bassa.

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Un studio di dose-escalation per confrontare la

tollerabilita’ di un nuovo farmaco, partendo es da 5 dosi,
Gruppo #5: 12 soggetti
prevede un numero es di 60 volontari sani (o pazienti) da 9 farmaco
suddividere in 12 soggetti per dose. Si parte dalla dose 3 placebo
piu’ bassa randomizzando in gruppi paralleli i 12 soggetti
in modo diseguale (piu informazione dai trattati) es. 3:1 (9 Gruppo #4: 12 soggetti
trattati e 3 placebo). Se la tollerabilità della dose 0.1 mg e’ 9 farmaco
3 placebo
soddisfacente si passa alla dose 1 mg e cosi’ via.
Gruppo #3: 12 soggetti
9 farmaco
3 placebo

Gruppo #2: 12 soggetti

9 farmaco
3 placebo

Gruppo #1: 12 soggetti

9 farmaco
3 placebo

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Negli studi di fase 1 la definizione degli end-points e la

numerosita’ lascia spazio agli aspetti logistici e soffre della
mancanza di conoscenza. E’ la prima applicazione di un nuovo
farmaco sull’uomo.

La numerosita’ e’ stabilita’ principalmente su base empirica . Si

evidenziano problemi di tollerabilita’ frequenti ed importanti.

Scopo : identificare dosi chiaramente inaccettabili

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Studio
Dose-Titration
Ha l’obiettivo di fornire informazioni preliminari sulla curva dose-risposta di un
farmaco

Ogni soggetto riceve in sequenza dosi crescenti di uno stesso trattamento.

Riceve la dose piu’ alta solo se dimostra buona tollerabilita’ alla precedente.

Lo studio richiede un gruppo di controllo . Si tratta di uno studio randomizzato

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Vi sono due principali varianti del disegno dose-titration

Dose-titration forzato
La dose, se ben tollerata, viene aumentata a tutti i pazienti in tempi prestabiliti
ed indipendentemente dalla loro risposta (efficacia)

Dose-titration condizionato
La dose, se ben tollerata, viene modificata in tempi prestabiliti, ma in accordo
al tipo di risposta osservata nei singoli pazienti (si aumenta la dose se il
paziente non ottiene una risposta almeno uguale ad una soglia prestabilita)+

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Il disegno dose-titration presenta alcuni importanti vantaggi:

1. E’ piu’ sicuro di altri approcci (dose-ranging) che espongono

immediatamente i pazienti a dosi piu’ elevate (puo’ essere usato molto
precocemente )
2. Necessita meno pazienti di uno studio a gruppi paralleli

E anche svantaggi:

1. Lunga durata dello studio e complessita’ logistica (e anche piu’ drop-out)

2. Difficile distinguere fra l’effetto della nuova dose

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Strategie di arricchimento (enrichment) nei clinical trials

L'arricchimento è l'uso prospettico di qualsiasi caratteristica del

paziente - demografica, fisiopatologica, storica, genetica e altri
– per selezionare una popolazione in studio in cui il
rilevamento di un effetto del farmaco è più probabile di quanto
sarebbe in una popolazione non selezionata.

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Vi sono due modalita’ principali di arricchimento

Scegliere pazienti ad alto rischio, cioè quelli che potrebbero avere l’evento (endpoint
dello studio) di interesse - Arricchimento prognostico.
Questo approccio ha implicazioni sulla dimensione dello studio, ovviamente, ma anche
sugli effetti della terapia. Un calo del 50% nel tasso di eventi significa più nei pazienti ad
alto rischio (dal 10% al 5%) rispetto ai pazienti a basso rischio (da 1% a 0,5%) e potrebbe
portare a una visione diversa di una droga tossicità del farmaco.

Scegliere le persone più propense a rispondere al trattamento – Arricchimento

predittivo.
Le scelte potrebbero essere basate sulle caratteristiche del paziente, (fisiopatologia,
proteomica/genomica) o essere empirico, basato sulla storia del paziente o sulla risposta
a farmaci simili, o sulla risposta precoce di un endpoint surrogato
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Quando vengono utilizzati questi metodi, c'è sempre una

domanda sul rapporto beneficio / rischio nella popolazione
generale, di solito solo risolvibile da più studi, ma almeno e’
stata generata una evidenza in grado di mostrare un effetto in
una parte della popolazione

E’ sempre più riconosciuto il fatto che in fin dei conti la popolazione selezionata è
quella in cui il trattamento ha più senso e che i risultati nella popolazione non
selezionata potrebbero essere guidati da un sottoinsieme della popolazione

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