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Virología, Epidemiología, Patogénesis y Control

de COVID-19
yuefei jin1, Haiyan Yang1, Wangquan Ji1, Weidong Wu2, Shuaiyin Chen1 , Weiguo Zhang1,3
y Guangcai Duan1,*
1 Departamento de Epidemiología, Facultad de Salud Pública, Universidad de Zhengzhou, Zhengzhou 450001,
China; jyf201907@zzu.edu.cn (YJ); yhy@zzu.edu.cn (HY); jwq1995zzu@163.com (WJ); sychen@zzu.edu.cn (SC);
wzhang033@icloud.com (WZ)
2 Escuela de Salud Pública, Universidad Médica de Xinxiang, Xinxiang 453003, China; wdwu2013@126.com
3 Departamento de Inmunología, Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham, NC 27710, EE. UU.
* Correspondencia: gcduan@zzu.edu.cn ; Teléfono: +86-0371-67781405

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Recibido: 7 de marzo de 2020; Aceptado: 26 de marzo de 2020; Publicado: 27 de marzo de 2020 ---

Abstracto:El brote de la enfermedad emergente del síndrome respiratorio agudo severo

coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19) en China llamó la atención mundial y la Organización
Mundial de la Salud (OMS) lo declaró pandemia el 11 de marzo de 2020. Científico Los avances
desde la pandemia del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en 2002~2003 y el síndrome
respiratorio de Oriente Medio (MERS) en 2012 han acelerado nuestra comprensión de la
epidemiología y la patogénesis del SARS-CoV-2 y el desarrollo de terapias para tratar la infección
viral. . Dado que no se dispone de terapias y vacunas específicas para el control de enfermedades,
la epidemia de COVID-19 representa una gran amenaza para la salud pública mundial. Para
proporcionar un resumen completo a las autoridades de salud pública y lectores potenciales en
todo el mundo,

Palabras clave:SARS-CoV-2; COVID-19; epidemiología; Patogénesis; terapéutica

1. Introducción

A fines de 2019, surgió un grupo de pacientes con neumonía con una causa no identificada en Wuhan, provincia
de Hubei, China.1]. Desde entonces, los brotes y las infecciones humanas esporádicas han resultado en más de 80 000
casos confirmados en laboratorio (actualización del 23 de marzo de 2020) en toda China continental. A través del
análisis de la secuencia, se consideró que esta neumonía no identificada fue causada por un nuevo coronavirus (CoV)
llamado 2019-nCoV [2]. Posteriormente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció un formato estándar de
Enfermedad por Coronavirus-2019 (COVID-19), según su nomenclatura, para esta nueva neumonía por coronavirus el
11 de febrero de 2020 [3]. El mismo día, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) nombró a este nuevo
coronavirus como SARS-CoV-2 [4]. Hasta el momento, la infección por SARS-CoV-2 aún se está propagando y este virus
representa una grave amenaza para la salud pública, aunque se ha confirmado la promulgación de mecanismos
conjuntos de prevención y cuarentena en casi todas las provincias de China continental. Debido a la falta de
tratamientos antivirales específicos y la presión del tratamiento clínico, miles de casos graves han muerto cada día en
todo el mundo. En esta revisión, discutimos la virología, la epidemiología clínica y molecular, el diagnóstico, la
patogenia y las terapias potenciales para el tratamiento de esta infección.

virus2020,12, 372; doi:10.3390/v12040372 www.mdpi.com/journal/viruses

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2. Virología

2.1. Origen, clasificación y genoma

A fines de 2019, COVID-19 surgió en varios hospitales locales de Wuhan, provincia de Hubei, China (Figura1).
Según las manifestaciones clínicas, los análisis de sangre y las radiografías de tórax, los médicos diagnosticaron esta
enfermedad como neumonía inducida por virus. La investigación epidemiológica inicial sugirió que la mayoría de los
casos sospechosos estaban asociados con su presencia (exposición) en un mercado local de mariscos de Huanan. En
particular, no solo los mariscos, sino muchos tipos de animales salvajes vivos estaban disponibles para la venta en
este mercado durante todo el año antes de que se viera obligado a cerrar el 1 de enero de 2020. Como era de esperar,
se aisló el SARS-CoV-2 en muestras ambientales del Mercado de mariscos de Huanan por el Centro para el Control y la
Prevención de Enfermedades de China (CDC), lo que implica el origen del brote. Sin embargo, tal conclusión decisiva
fue cuestionada porque el primer caso no tenía conexión de enlace reportado con el mercado mencionado [5].
Además, se encontró que al menos dos cepas diferentes de SARS-CoV-2 habían ocurrido unos meses antes de que se
informara oficialmente sobre COVID-19 [6]. Un análisis filoepidemiológico reciente sugiere que el SARS-CoV-2 en el
mercado de mariscos de Huanan podría haber sido importado de otros lugares [7]. Hasta la fecha, sigue siendo
inconsistente con respecto al origen del SARS-CoV-2, y las autoridades sanitarias chinas están realizando
investigaciones epidemiológicas y etiológicas.

Figura 1.Ubicación geográfica de Wuhan, provincia de Hubei en China. La provincia de Hubei está ubicada en el
área central de China y la capital provincial es Wuhan.

El SARS-CoV-2 se aisló por primera vez en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de tres pacientes con
COVID-19 del Hospital Wuhan Jinyintan el 30 de diciembre de 2019 [2]. Después del análisis de la secuencia y el
árbol evolutivo, el SARS-CoV-2 se consideró como miembro de los β-CoV.2,8]. La familia CoVs es una clase de
virus de ARN monocatenario de sentido positivo envuelto que tiene una amplia gama de raíces naturales. Estos
virus pueden causar enfermedades respiratorias, entéricas, hepáticas y neurológicas.9,10]. Los CoV se dividen
genotípica y serológicamente en cuatro subfamilias: α, β, γ y δ-CoV. Las infecciones humanas por CoV son
causadas por α- y β-CoV.9,10]. El coronavirus del SARS (SARS-CoV) y el coronavirus del MERS (MERS-CoV) son
miembros de los β-CoV [9]. El análisis filogenético de todo el genoma indica que el SARS-CoV-2 comparte una
identidad de secuencia del 79,5 % y el 50 % con el SARS-CoV y el MERS-CoV,
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respectivamente [2,8,11]. Sin embargo, existe una identidad de secuencia del 94,6 % entre los siete dominios
de replicasa conservados en ORF1ab de SARS-CoV-2 y SARS-CoV [8], y menos del 90 % de identidad de
secuencia entre las del SARS-CoV-2 y otras β-CoV [2], lo que implica que el SARS-CoV-2 pertenece al linaje B
(Sarbecovirus) de β-CoVs [12].
Como se muestra en la figura2A, similar a otros β-CoV, el virión SARS-CoV-2 con un tamaño de genoma de
29.9 kb [13] posee una nucleocápside compuesta de ARN genómico y proteína de nucleocápside (N) fosforilada.
La nucleocápside está enterrada dentro de las bicapas de fosfolípidos y cubierta por dos tipos diferentes de
proteínas de pico: el recortador de glicoproteína de pico (S) que existe en todos los CoV, y la hemaglutinina-
esterasa (HE) que solo se comparte entre algunos CoV. La proteína de membrana (M) y la proteína de envoltura
(E) se encuentran entre las proteínas S en la envoltura viral.12]. El genoma del SARS-CoV-2 tiene 5′y 3′secuencias
terminales (265 nt a los 5′terminal y 229 nt en el 3′región terminal), que es típica de los β-CoV, con un gen de
orden 5′-replicar marco de lectura abierto (ORF) 1ab-S-envolvente (E)-membrana (M)-N-3′
(Cifra2B). Los genes S, ORF3a, E, M y N previstos del SARS-CoV-2 tienen una longitud de 3822, 828, 228,
669 y 1260 nt, respectivamente. Similar al SARS-CoV, el SARS-CoV-2 porta un gen ORF8 predicho (366 nt
de longitud) ubicado entre los genes M y N ORF.12].

Figura 2.β-partícula y genoma del coronavirus [9] (A) La partícula de β-coronavirus. El β-coronavirus es un
genoma de virus de ARN monocatenario de sentido positivo, no segmentado y envuelto en un tamaño que varía
de 29,9 kb. El virión tiene una nucleocápside compuesta de ARN genómico y nucleocápside fosforilada.
(N) proteína, que está enterrada dentro de las bicapas de fosfolípidos y cubierta por el recortador de
glicoproteínas de punta (S). La proteína de membrana (M) hemaglutinina-esterasa (HE) y la proteína de la cubierta
(E) se encuentran entre las proteínas S en la cubierta del virus. (B) 5′y 3′secuencias terminales del genoma del
SARS-CoV-2. El orden de los genes es 5.′-replicasa ORF1ab-S-envolvente(E)-membrana(M)-N-3′. ORF3ab, ORF6,
ORF7ab, ORF8, ORF9ab y ORF10 están ubicados en las posiciones previstas que se muestran en la imagen. 1a, 1b,
3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8, 9a, 9b, 10 en la imagen representan diferentes genes ORF.

2.2. Propiedades fisicoquímicas

La partícula del virus tiene un diámetro de 60~100 nm y aparece redonda u ovalada [14]. La mayor parte
del conocimiento sobre las propiedades fisicoquímicas de los CoV proviene del SARS-CoV y el MERS-CoV. El
SARS-CoV-2 puede inactivarse por UV o calentarse a 56◦C 30 min, y también sensible a la mayoría de los
desinfectantes como éter dietílico, etanol al 75 %, cloro, ácido peracético y cloroformo [14]. Se ha informado
que el SARS-CoV-2 fue más estable en plástico y acero inoxidable que en cobre y cartón, y se detectó virus
viable hasta 72 h después de la aplicación a estas superficies. Sobre cartón, la vida media
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de SARS-CoV-2 fue más larga que la de SARS-CoV y la viabilidad más larga de ambos virus fue en acero
inoxidable y plástico [15].

2.3. Interacciones del receptor y entrada celular

La enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) es un receptor funcional secuestrado por el SARS-
CoV-2 para entrar en las células, similar al SARS-CoV.8,dieciséis]. ACE2 es una proteína de membrana tipo I expresada
en pulmón, corazón, riñón e intestino asociada principalmente con enfermedades cardiovasculares.17]. El ACE2 de
longitud completa consta de un dominio de peptidasa (PD) N-terminal y un dominio tipo colectrina (CLD) C terminal
que termina con una única hélice transmembrana y un segmento intracelular de ~ 40 residuos.17]. Además de la
escisión de la angiotensina (Ang) I para producir Ang-(1-9), ACE2 también proporciona un sitio de unión directo para
las proteínas S de los CoV.17]. La proteína S de los CoV existe en una conformación de prefusión metaestable que
sufre un reordenamiento estructural dramático para fusionar la membrana viral con la membrana de la célula
huésped.10]. Este proceso es desencadenado por la subunidad S1 y la unión del receptor de la célula huésped, lo que
desestabiliza el trímero previo a la fusión, lo que resulta en el desprendimiento de la subunidad S1 y la transición de la
subunidad S2 a una conformación posterior a la fusión altamente estable.10]. Para acoplarse a un receptor de la
célula huésped, el dominio de unión al receptor (RBD) de S1 experimenta movimientos conformacionales similares a
bisagras que ocultan o exponen transitoriamente los determinantes de la unión del receptor.18]. Para averiguar el
potencial del SARS-CoV-2 para infectar humanos, se analizó el dominio de unión al receptor (RBD) de su proteína S,
que está en contacto con ACE2. La evidencia biofísica y estructural sugiere que la proteína S del SARS-CoV-2
probablemente se une a la ACE2 humana con una afinidad de 10 a 20 veces mayor que la del SARS-CoV.19]. Otra
evidencia estructural sugiere que el complejo ACE2-B0AT1 puede unirse a dos proteínas S simultáneamente.20].

2.4. Perspectivas evolutivas sobre la ecología del SARS-CoV-2

Todos los CoV humanos pueden ser de origen zoonótico, y lo más probable es que los murciélagos sean los huéspedes naturales
de todos los CoV conocidos actualmente.21]. Durante la pandemia del SARS en 2002 y 2003, los primeros indicios apuntaban a un
origen zoonótico del SARS-CoV, con las civetas como fuente natural sospechosa de infección humana [22]. Luego se encontraron CoV
similares al SARS genéticamente diversificados en murciélagos rinolofidos chinos, y se informa que dos nuevos CoV de murciélagos de
murciélagos de herradura chinos (familia: Rhinolophidae) en la provincia de Yunnan, China, están muy estrechamente relacionados con
el SARS-CoV, lo que implica que los murciélagos de herradura chinos son huéspedes naturales del SARS-CoV [23,24]. Con respecto al
SARS-CoV-2, mostró una alta identidad de secuencia con algunos CoV de murciélagos como BatCoV RaTG13 (96% de identidad de nt
con SARS-CoV-2) detectado previamente en Rhinolophusaffinis de la provincia de Yunnan, lo que indica un origen de murciélago del
SARS-CoV- 2 [12,23].
Generalmente, los hábitats de los murciélagos están lejos de las áreas de actividad humana, y el virus probablemente
fue transmitido a los humanos por otro huésped animal. Los CoV similares al SARS de murciélago no pueden infectar
directamente a los humanos a menos que experimenten una mutación o recombinación en huéspedes animales [22]. Por
ejemplo, los huéspedes animales de SARS-CoV y MERS-CoV son la civeta y el camello (Figura3) antes de la transmisión a los
humanos. Con respecto al huésped animal intermedio del SARS-CoV-2, se ha informado que la identidad de secuencia entre
los CoV de origen pangolín y el SARS-CoV-2 es del 99 %, lo que indica que el SARS-CoV-2 puede ser de origen pangolín [25].
Muchos estudios en China están rastreando otros huéspedes animales potenciales del SARS-CoV-2, que es de gran
importancia para la prevención y el control de la COVID-19.
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Figura 3.Ecología de los coronavirus emergentes SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2 son todos coronavirus de origen
murciélago, que causan infecciones humanas después de la circulación en huéspedes animales de civeta, camello y
pangolín.

2.5. variación genómica

Las 10 secuencias genómicas iniciales de SARS-CoV-2 obtenidas de los nueve pacientes con COVID-19 fueron
extremadamente similares y exhibieron una identidad de secuencia de más del 99,98 %, lo que implica que no ha habido
mucha variación.8,11]. Un estudio reciente indica que 120 sitios de sustitución se distribuyeron uniformemente en ocho
regiones de codificación, sin eventos de recombinación evidentes.7]. Sin embargo, Tang et al. descubrió que el SARS-CoV-2 se
había convertido en dos tipos principales deLyS, basado en análisis de 103 genomas. Debido a la fuerte presión selectiva
sobre elLEscribe elLtipo podría ser más agresivo y propagarse más rápidamente, mientras que elStipo podría permanecer
más leve debido a una presión selectiva relativamente más débil [26]. Debido a la naturaleza inestable de los virus de ARN, la
vigilancia continua del SARS-CoV-2 de humanos o animales es extremadamente importante para el control de enfermedades.

3. Epidemiología

3.1. Fuente de infección

Actualmente, los pacientes con COVID-19 son la principal fuente de infección y se considera que los pacientes graves
son más contagiosos que los leves. Las personas asintomáticamente infectadas o los pacientes en incubación que no
muestran signos o síntomas de infección respiratoria que se haya comprobado que eliminan el virus infeccioso, también
pueden ser fuentes potenciales de infección.27]. Además, las muestras tomadas de pacientes recuperados de COVID-19
muestran continuamente una prueba de RT-PCR positiva [28], que nunca se ha visto en la historia de las enfermedades
infecciosas humanas. En otras palabras, las personas infectadas asintomáticamente y los pacientes en incubación o
recuperados de COVID-19 pueden plantear serios desafíos para la prevención y el control de la enfermedad.

3.2. Espectro de infección

El COVID-19 se ha considerado como un tipo de enfermedad infecciosa autolimitada y la mayoría de los casos
con síntomas leves pueden recuperarse en 1 a 2 semanas. La infección por SARS-CoV-2 puede causar cinco resultados
diferentes: personas infectadas asintomáticamente (1,2%); casos leves a medianos (80,9%); casos graves (13,8%); caso
crítico (4,7%); y muerte (2.3% en todos los casos reportados) [29]. El último estudio indica que la
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La proporción de infección asintomática en niños menores de 10 años alcanza el 15,8% [30]. Por lo tanto,
la proporción de infección asintomática debe descubrirse más en el futuro.

3.3. Características clínicas

En los 41 pacientes iniciales [5], fiebre (98%), tos (76%) y mialgia o fatiga (44%) fueron los síntomas más comunes. Los
síntomas menos comunes fueron producción de esputo (28%), dolor de cabeza (8%), hemoptisis (5%) y diarrea (3%). Más de la
mitad de los pacientes desarrollaron disnea. El período de incubación promedio y el número básico de reproducción (R0) se
estimaron en 5,2 días (IC del 95 %: 4,1–7,0) y 2,2 (IC del 95 %, 1,4–3,9), respectivamente [1,29]. El análisis de sangre mostró un
recuento de glóbulos blancos normal o reducido (25%) y linfopenia (65%) [5]. Un total de 98% de los pacientes tenían
afectación bilateral en la TC de tórax. Los hallazgos típicos de las imágenes de tomografía computarizada de tórax de
pacientes de la UCI al ingreso fueron múltiples áreas de consolidación lobulillares y subsegmentarias bilaterales. Los
hallazgos representativos de la TC de tórax de pacientes que no están en la UCI mostraron opacidad en vidrio deslustrado
bilateral y áreas subsegmentarias de consolidación.2,5]. El análisis de 1324 casos confirmados por laboratorio mostró que la
fiebre (87,9%) y la tos (67,7%) seguían siendo los síntomas más comunes, mientras que la diarrea es poco común. Se observó
linfopenia en el 82,1% de los pacientes ingresados en la UCI.31].

3.4. Características epidemiológicas en China continental

Distribución espaciotemporal. El brote inicial (8 de diciembre de 2020) solo ocurrió en Wuhan y sus alrededores
en la provincia de Hubei antes de que se informara por primera vez un caso importado en la provincia de Guangdong
el 19 de enero de 2020 [1,29]. Al 30 de enero de 2020, cuando se informó el primer caso importado en la provincia del
Tíbet, la COVID-19 se había extendido a las 31 provincias de China continental (Figura4A). Hasta el 11 de febrero de
2020, se notificaron 44.672 casos en las 31 provincias de China continental (74,7 % en Hubei). Entre ellos, el 0,2 % (100
% en Hubei), el 1,7 % (88,5 % en Hubei), el 13,8 % (77,6 % en Hubei) y el 73,1 % (74,7 % en Hubei) de los casos
comenzaron antes del 31 de diciembre de 2019, 10 de enero 2020, 20 de enero de 2020 y 31 de enero de 2020,
respectivamente (Figura4B). El número de casos notificados aumentó rápidamente después del 10 de enero de 2020 y
alcanzó su punto máximo el 12 de febrero de 2020 [32]. A través del análisis de 1688 casos confirmados por atención
médica con síntomas graves, hubo 1080 casos en Wuhan, lo que representa el 64,0 % de la incidencia total, 394 casos
(23,3 %) en Hubei, excepto Wuhan, y 214 casos (12,7 %) en todo el país, excepto Hubei [29]. Las provincias de Tíbet y
Qinghai no han tenido casos confirmados desde el 21 de febrero de 2020 y el 24 de febrero de 2020, respectivamente
(Figura4A) [33]. El 18 de marzo de 2020, se informó por primera vez “0” nuevos casos confirmados en la provincia de
Hubei, y un total de 24 provincias de China continental informaron consecutivamente “0” nuevos casos confirmados.
Hasta el 23 de marzo de 2020, se notificaron 81 773 casos (427 casos importados del extranjero) en 31 provincias de
China continental, y la cantidad de nuevos casos confirmados provino principalmente del extranjero y ocho provincias
no tuvieron casos confirmados (Figura4A) [34].
Distribución de la población. Datos de los CDC de China [29] mostró que los pacientes se concentraron principalmente
en la edad de 30 a 79 años, lo que representa el 89,8 %, 88,6 % y 86,6 % de los casos confirmados en Wuhan, Hubei y China
continental, respectivamente. La proporción de género (hombre/mujer) de los casos confirmados en Wuhan, Hubei y China
continental fue de 0,99:1, 1,04:1 y 1,06:1, respectivamente. La proporción de trabajadores de la salud y agricultores infectados
fue del 2,09 % y el 22 %, respectivamente [29].
Tasa de letalidad. La tasa de letalidad total fue del 2,3 % de 44 672 casos confirmados, mientras que la tasa de
letalidad total en Hubei y sus alrededores fue del 2,9 % y el 0,4 %, respectivamente [29]. Por el contrario, la tasa de
letalidad total de SARS y MERS fue del 9,6% [35] y 34%, respectivamente [36]. En todos los pacientes con COVID-19
mayores de 80 años, la tasa de letalidad llegó al 14,8%. La tasa de letalidad de hombres y mujeres fue de 2,8% y 1,7%,
respectivamente [29]. Los pacientes con trastornos básicos subyacentes mostraron mal pronóstico. La tasa de
letalidad de casos sin trastornos básicos fue tan baja como 0,9%, mientras que la tasa de letalidad de casos con
enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades respiratorias crónicas, hipertensión y cáncer fue de 10,5%,
7,3%, 6,3%, 6,0% y 5,6%, respectivamente [29]. En particular, los casos críticos tuvieron la tasa de letalidad más alta del
49% [29]. En cuanto a los trabajadores de la salud, la tasa de letalidad fue de aproximadamente 0,17% de 3019 casos [
29].
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Figura 4.Distribución espaciotemporal del COVID-19. (A) La propagación y disminución de COVID-19 en China continental
a lo largo del tiempo. El punto temporal (palabras en rojo) del nuevo caso confirmado "0" notificado por primera vez en la
provincia de Hubei fue el 18 de marzo de 2020. (B) Distribución de casos con diferente hora de inicio antes del 11 de
febrero de 2020.

3.5. Otras regiones

Según los datos de la OMS actualizados el 23 de marzo de 2020 [37], 190 países o áreas han informado
332,218 casos confirmados por laboratorio incluyendo 14,510 muertes. La tasa total de letalidad de los casos globales
fuera de China es del 4,5%. Se debe prestar más atención a Italia, España, EE. UU., Alemania, Francia e Irán con brotes
más graves [37]. Los cinco principales países con el mayor número de casos confirmados acumulados en el mundo
son China (24,6 %), Italia (17,8 %), EE. UU. (9,5 %), España (8,6 %) y Alemania (7,5 %). Se encontraron tasas de letalidad
más altas en Italia (9,3 %), Irán (7,8 %) y España (6,0 %) [37].

3.6. Vías de Transmisión

Actualmente, las gotitas respiratorias y la transmisión por contacto se consideran las principales rutas de
transmisión. Informes recientes indican que el SARS-CoV-2 se puede detectar en la orina y las heces de
pacientes confirmados por laboratorio, lo que implica un riesgo de transmisión fecal-oral.14]. Sin embargo,
aún no es seguro que el consumo de alimentos contaminados con virus cause infección y transmisión. Todavía
no hay evidencia de que el SARS-CoV-2 pueda transmitirse a través de aerosoles o de madre a bebé durante el
embarazo o el parto.

3.7. Susceptibilidad del rebaño

Como enfermedad infecciosa emergente, la población de todas las razas y edades es generalmente susceptible.
En China continental, las personas de 30 a 65 años representan el 71,45 % y los niños menores de 10 años
representan el 0,35 % [31]. Ancianos y personas con trastornos básicos subyacentes como asma, diabetes,
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enfermedades cardiovasculares y el cáncer pueden ser más susceptibles al SARS-CoV-2 [38,39]. El tabaquismo y la obesidad
también son factores susceptibles [40,41].

3.8. Población de alto riesgo

Las personas que están en contacto cercano con los pacientes o las personas infectadas subclínicamente sintomáticas
forman parte de la población de alto riesgo. También se considera un alto riesgo de infección en los trabajadores de la salud y
los familiares de los pacientes.42].

4. Diagnóstico

4.1. Prueba de ácido nucleico

El diagnóstico viral es una parte importante de nuestro armamento contra el COVID-19. Después del brote
inicial, pronto estuvieron disponibles las pruebas de diagnóstico basadas en la detección de la secuencia viral por RT-
PCR o plataformas de secuenciación de próxima generación. Posteriormente, muchas empresas de biotecnología han
desarrollado con éxito kits de detección de ácidos nucleicos, y la Administración de Drogas y Alimentos de China
(CFDA) ha aprobado con urgencia un lote de kits cuantitativos fluorescentes y sistemas de secuenciación [43]. La
principal preocupación relacionada con la prueba de ácido nucleico son los falsos negativos. Para resolver el problema
de la baja eficiencia de detección, se han inventado algunas pruebas de diagnóstico de ácido nucleico viral rápidas
mejoradas. En particular, se ha desarrollado con éxito un papel de prueba de ácido nucleico, que se puede utilizar
para la detección rápida del SARS-CoV-2 a simple vista en tres minutos [44].

4.2. Diagnóstico serológico

Se ha demostrado que los pacientes con infección por SARS-CoV-2 poseen respuestas serológicas agudas.8]. En
combinación con la inmunocromatografía, el oro coloidal y otras tecnologías, se han desarrollado rápidamente
reactivos de detección relevantes [45,46].

4.3. CRISPR/Sistema Cas13

La plataforma SHERLOCK (desbloqueo de reportero enzimático específico de alta sensibilidad) basada en Cas13
se ha utilizado ampliamente para detectar el virus Zika (ZIKV) y el virus del dengue (DENV) en muestras de pacientes
en concentraciones tan bajas como 1 copia por microlitro [47]. Recientemente, Zhang et al. lanzó una tecnología
SHERLOCK basada en CRISPR/Cas13 para detectar el SARS-CoV-2. Sin embargo, este sistema CRISPR/Cas13 aún está
por verificar porque no se ha probado en muestras clínicas de pacientes con COVID-19.

4.4. Tecnología de imagen

La radiografía o TC de tórax es una herramienta importante para el diagnóstico de COVID-19 en la práctica clínica. La
mayoría de los casos de COVID-19 tienen características similares en las imágenes de TC, incluida la distribución bilateral de
sombras irregulares y la opacidad del vidrio esmerilado.48]. Se ha presentado el gran valor de usar la máquina de aprendizaje
profundo para extraer características gráficas radiológicas para el diagnóstico de COVID-19 [49]. La inteligencia artificial (IA)
puede interpretar con precisión las imágenes de TC de los casos sospechosos de la nueva corona en 20 s, y la tasa de
precisión de los resultados del análisis alcanzó el 96 %, mejorando en gran medida la eficiencia del diagnóstico. Esta técnica ya
se está utilizando en la práctica clínica.

5. Patogenia

5.1. Entrada y propagación de virus

El SARS-CoV-2 se transmite predominantemente a través de gotitas respiratorias, contacto y potencial

fecal-oral.14]. Se presume que la replicación viral primaria ocurre en el epitelio de la mucosa del tracto
respiratorio superior (cavidad nasal y faringe), con una multiplicación adicional en el tracto respiratorio inferior
y la mucosa gastrointestinal.50], dando lugar a una viremia leve. Pocas infecciones se controlan en este punto
y permanecen asintomáticas. Algunos pacientes también han presentado síntomas no respiratorios como
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daño hepático y cardíaco agudo, insuficiencia renal, diarrea [5,51–53], lo que implica afectación de múltiples órganos. ACE2 se
expresa ampliamente en la mucosa nasal, los bronquios, los pulmones, el corazón, el esófago, los riñones, el estómago, la
vejiga y el íleon, y todos estos órganos humanos son vulnerables al SARS-CoV-2.40]. Recientemente, los médicos también han
propuesto la posible patogenicidad del SARS-CoV-2 en los tejidos testiculares, lo que implica problemas de fertilidad en
pacientes jóvenes.54]. La patogenia postulada de la infección por SARS-CoV-2 se representa gráficamente en la Figura5.

Figura 5.Patogénesis postulada de la infección por SARS-CoV-2. realce dependiente de anticuerpos (ADE); ACE2: enzima
convertidora de angiotensina 2; RAS: sistema renina-angiotensina; SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda. Las
palabras rojas representan los puntos de inflexión importantes en la infección por SARS-CoV-2.

5.2. Hallazgos patológicos

El primer informe [55] de hallazgos patológicos de un COVID-19 grave mostró daño alveolar difuso
bilateral pulmonar con exudados de fibromixoides celulares. El pulmón derecho mostró evidente descamación
de neumocitos y formación de membrana hialina, lo que indica síndrome de dificultad respiratoria aguda. El
tejido pulmonar izquierdo mostró edema pulmonar con formación de membrana hialina, sugestivo de
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en fase temprana. En ambos pulmones se observaron
infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales, dominados por linfocitos. Se identificaron células
sincitiales multinucleadas con neumocitos agrandados atípicos caracterizados por núcleos grandes, citoplasma
granular anfófilo y nucléolos prominentes en los espacios intraalveolares, lo que indica cambios de tipo
citopático viral. Estos hallazgos patológicos pulmonares se parecen mucho a los observados en el SARS.56] y
MERS [57]. Se observaron esteatosis microvascular moderada y actividad portal y lobulillar leve en muestras de
biopsia de hígado, que podrían ser causadas por una infección por SARS-CoV-2 o por el uso de drogas. Además,
solo se encontraron algunos infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales en el tejido cardíaco, lo que
significa que el SARS-CoV-2 podría no dañar directamente el corazón.55]. Se encontró una secreción masiva de
moco en ambos pulmones en casos de muerte con COVID-19, que era diferente del SARS y el MERS.58].
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5.3. Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA)

El SDRA es una afección pulmonar potencialmente mortal que impide que llegue suficiente oxígeno a los
pulmones y a la circulación, lo que explica la mortalidad de la mayoría de los trastornos respiratorios y las lesiones
pulmonares agudas [59]. En casos fatales de infecciones humanas por SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2, las
personas presentan dificultad respiratoria grave que requiere ventilación mecánica, y los hallazgos histopatológicos
también respaldan el SDRA.55–57]. Estudios previos han encontrado que la susceptibilidad genética y las citocinas
inflamatorias estaban estrechamente relacionadas con la aparición de ARDS. Se ha considerado que más de 40 genes
candidatos, incluidos ACE2, interleucina 10 (IL-10), factor de necrosis tumoral (TNF) y factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), entre otros, están asociados con el desarrollo o el resultado del SDRA.60]. También se
demostró que los niveles elevados de IL-6 e IL-8 en plasma están relacionados con los resultados adversos del SDRA.
59]. Los biomarcadores anteriores sugieren una explicación molecular para el SDRA grave y un posible tratamiento
para el SDRA después de la infección por SARS-CoV-2.

5.4. Tormenta de citoquinas

Los hallazgos clínicos mostraron respuestas inflamatorias exuberantes durante la infección por SARS-CoV-2, lo
que resultó en una inflamación pulmonar descontrolada, probablemente una de las principales causas de letalidad. La
replicación viral rápida y el daño celular, la regulación a la baja y el desprendimiento de ACE2 inducidos por virus, y la
mejora dependiente de anticuerpos (ADE) son responsables de la inflamación agresiva causada por el SARS-CoV-2,
como se concluye en un artículo de revisión publicado recientemente [61]. El SARS-CoV-2 secuestra el mismo receptor
de entrada, ACE2, que el SARS-CoV para la infección, lo que sugiere la probabilidad de que la misma población de
células sea atacada e infectada.62]. El inicio inicial de la rápida replicación viral puede causar la muerte masiva de
células epiteliales y endoteliales y la fuga vascular, lo que desencadena la producción de citocinas y quimiocinas
proinflamatorias exuberantes.63]. Se ha propuesto que la pérdida de la función pulmonar de ACE2 está relacionada
con la lesión pulmonar aguda.64] porque la regulación a la baja y el desprendimiento de ACE2 pueden provocar una
disfunción del sistema renina-angiotensina (RAS) y aumentar aún más la inflamación y provocar la permeabilidad
vascular. Para el SARS-CoV, un problema confuso es que solo unos pocos pacientes, particularmente aquellos que
producen anticuerpos neutralizantes temprano, experimentan inflamación persistente, ARDS e incluso muerte súbita,
mientras que la mayoría de los pacientes sobreviven a las respuestas inflamatorias y eliminan el virus [61]. El
fenómeno anterior también existe en la infección por SARS-CoV-2. Recientemente se ha propuesto un posible
mecanismo subyacente de mejora dependiente de anticuerpos (ADE).61]. ADE, un fenómeno virológico bien conocido,
se ha confirmado en múltiples infecciones virales.sesenta y cinco]. ADE puede promover la captación celular viral de
complejos virus-anticuerpo infecciosos luego de su interacción con los receptores Fc (FcR), FcγR u otros receptores, lo
que resulta en una mayor infección de las células objetivo.sesenta y cinco]. La interacción de FcγR con el virus-anti-S
anticuerpos neutralizantes de proteínas (anti-S-IgG) puede facilitar tanto las respuestas inflamatorias como la
replicación viral persistente en los pulmones de los pacientes.61].

5.5. disfunción inmune

Los linfocitos T CD4 y CD8 periféricos mostraron reducción e hiperactivación en un paciente grave.
También se determinaron altas concentraciones de células T CD4 proinflamatorias y gránulos citotóxicos de
células T CD8, lo que sugiere respuestas inmunitarias antivirales y sobreactivación de las células T.55]. Además,
varios estudios han informado que la linfopenia es una característica común de COVID-19.2,5], lo que sugiere
un factor crítico que explica la gravedad y la mortalidad.

6. Terapéuticas potenciales

Actualmente, no existen medicamentos antivirales o vacunas específicas para el control del SARS-CoV-2.
Se recomiendan estrategias de tratamiento sintomático para la práctica clínica [14]. Aquí, resumimos las
posibles terapias disponibles para el tratamiento del SARS-CoV-2.
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6.1. IFN tipo I

Los IFN de tipo I son citoquinas antivirales que inducen una gran variedad de proteínas que pueden
alterar la replicación viral en células específicas. Estudios previos han informado que IFN-β fue superior contra
SARS-CoV en comparación con IFN-α [66]. Efectos sinérgicos del IFN-α leucocitario con ribavirina.67] e IFN-β
con ribavirina [68] contra el SARS-CoV se demostraron in vitro.

6.2. Compuestos antivirales potenciales

Ribavirina. Durante el brote de SARS en Hong Kong, la ribavirina se usó ampliamente en pacientes con o sin uso
concomitante de esteroides.69]. La ribavirina y el IFN-β podrían inhibir sinérgicamente la replicación de CoV asociada
al SARS in vitro.68]. Debido a las reacciones adversas, se debe administrar cuidadosamente la dosis adecuada de
ribavirina en la aplicación clínica.
Lopinavir/ritonavir. La combinación de lopinavir/ritonavir se usa ampliamente en el tratamiento de la
infección por VIH. Se ha informado que el uso de lopinavir/ritonavir con ribavirina tiene un buen efecto
terapéutico en el SARS [70] y MERS [71]. Se ha recomendado lopinavir/ritonavir para el tratamiento clínico de
COVID-19.
Remdesivir. Se informó anteriormente que Remdesivir (RDV) restringe el SARS-CoV in vivo [72], y se
encontró que la protección antiviral de RDV e IFN-β era superior a la de lopinavir/ritonavir-IFN-β contra
MERS-CoV in vitro e in vivo. Además, remdesivir se utilizó en el tratamiento del primer paciente con
COVID-19 en los Estados Unidos [27] y se demostró que tiene actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 in
vitro [73]. Sin embargo, su eficacia y seguridad aún no han sido verificadas en ensayos clínicos.

nelfinavir. Nelfinavir es un inhibidor selectivo de la proteasa del VIH, que ha demostrado tener una fuerte
inhibición del SARS-CoV.74] lo que implica una posible terapéutica para COVID-19.
Arbidol. Arbidol, un compuesto antiviral de amplio espectro, es capaz de bloquear la fusión viral contra
los virus de la influenza. Además, se ha informado que el arbidol y su derivado, el arbidolmesilato, tienen
actividad antiviral contra el SARS-CoV in vitro.75]. La actividad antiviral de arbidol contra el SARS-CoV-2 ha sido
confirmada in vitro y recomendada para el tratamiento clínico.14].
cloroquina. La cloroquina tiene muchas propiedades bioquímicas interesantes, incluido el efecto
antiviral.76]. Se ha descubierto que es un potente inhibidor del SARS-CoV al interferir con ACE2 [74]. La
cloroquina puede inhibir eficazmente el SARS-CoV-2 in vitro [73], y se recomienda para el control clínico
de la replicación viral [14].

6.3. Plasma convaleciente

Recientemente, se ha recomendado ampliamente el uso de plasma convaleciente para COVID-19.77], pero el

efecto del plasma convaleciente no se puede discernir de los efectos de las comorbilidades del paciente, la etapa de la
enfermedad o el efecto de otros tratamientos.

6.4. Anticuerpo monoclonal protector

Se ha informado que el anticuerpo monoclonal (mAb) puede neutralizar de manera eficiente el SARS-CoV
e inhibir la formación de sincitios entre las células que expresan elSproteína y aquellos que expresan el
receptor ACE2 del SARS-CoV [78]. Sin embargo, los mAbs solo pueden reconocer un único epítopo y el efecto
antiinfeccioso puede ser limitado. Además, el desarrollo de mAbs requiere un cierto período de tiempo, lo que
es difícil de lograr en la aplicación clínica en poco tiempo.

6.5. Otros
Basado en la virología del SARS-CoV-2, bloqueando la unión deSproteína a ACE2 es importante para el
tratamiento de la infección por virus. ACE2 es un componente importante del sistema renina-angiotensina
(RAS). Los inhibidores de RAS, ACEI y AT1R, pueden ser herramientas terapéuticas potenciales para COVID-19.
Además, el trasplante intravenoso de células madre mesenquimales (MSC) ACE2, el bloqueo de FcR
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con inmunoglobulina (IGIV) y fármacos antiinflamatorios sistémicos para reducir la tormenta de citocinas también son
posibles estrategias terapéuticas para la COVID-19 grave [61,79]. También se ha descubierto que los medicamentos
tradicionales chinos tienen una actividad potencial contra el SARS-CoV-2 [80].

7. Desarrollo de vacunas

La vacunación probablemente ofrece la mejor opción para el control de COVID-19. Epítopos, ARNm,
ySLas vacunas basadas en la estructura de proteína-RBD han sido ampliamente propuestas y puestas en
marcha.81,82]. Se informó una reconstrucción rápida de SARS-CoV-2 utilizando una plataforma de genómica
sintética, y este avance técnico es útil para el desarrollo de vacunas.83]. Los modelos de mono rhesus y ratón
transgénico humano ACE2 de COVID-19 han sido bien establecidos para el desarrollo de vacunas.84], y algunas
vacunas contra el SARS-CoV-2 ya están en fase de ensayo clínico [85,86].

8. Conclusiones y perspectiva

En resumen, el SARS-CoV-2 es un CoV humano emergente y parece similar a los brotes anteriores de SARS y
MERS. Es probable que los murciélagos sean un reservorio importante para el SARS-CoV-2, y el conocimiento actual no
respalda que el mercado de mariscos de Huanan sea la única fuente de infección. El principal modo de transmisión del
SARS-CoV es a través de la inhalación de gotitas respiratorias y el contacto indirecto o directo, y se ha estimado que la
infección tiene un período medio de incubación de 5,2 días y un R0 de 2,2. Los factores más comunes detrás de la
mortalidad por COVID-19 son la edad avanzada y la enfermedad concomitante. La comprensión limitada sobre la
patogenia de la infección por SARS-CoV-2 indica que COVID-19 y SARS tienen una patogenia similar y también
diferencias, como la secreción masiva de moco en ambos pulmones del paciente crítico. Todavía no hay tratamientos
antivirales específicos o vacunas disponibles. La tarea más urgente en este momento es desarrollar más
intervenciones que eventualmente permitan el control efectivo de esta infección viral grave que está surgiendo.

El potencial pandémico de los CoV humanos sigue siendo una gran amenaza para la salud pública mundial. Sin
embargo, los seres humanos no han adquirido suficiente experiencia en batallas anteriores con el SARS y el MERS.
Después del brote de COVID-19 en China, el SARS-CoV-2 ha recibido atención mundial como un patógeno importante
en la infección del tracto respiratorio. En todo el mundo, más de 330.000 personas se han enfermado en cuatro
meses. Para bloquear la propagación de COVID-19, el gobierno chino adoptó una estrategia de contención sin
precedentes en Wuhan, la fuente de infección, y todas las demás provincias o áreas también declararon una respuesta
de emergencia. Sin embargo, a la luz de los datos actuales, la capacidad de propagación del virus supera las
estimaciones actuales. Para proporcionar un resumen completo a las autoridades de salud pública y lectores
potenciales en todo el mundo, detallamos la comprensión actual de COVID-19 e introdujimos el estado actual de
desarrollo de medidas en esta revisión. Los resultados del presente estudio también son valiosos para informar
futuros estudios y políticas de salud en preparación para los brotes de COVID-19 en todo el mundo.

Contribuciones de autor:Conceptualización, YJ y GD; Metodología, YJ; Software, YJ y WJ; Validación, HY, SC y

WW; Análisis formal, YJ; Investigación, YJ, WJ y SC; Recursos, YJ y SC; curación de datos,
YJ; Redacción—preparación del borrador original, YJ, WW, HY, GD y WZ; Redacción—revisión y edición, YJ,
WW, WZ, SC y GD; Visualización, YJ; Supervisión, GD; Administración de proyectos, GD y YJ; Adquisición de fondos, YJ y
GD Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Fondos:Este trabajo fue financiado por los Proyectos Específicos Nacionales de Ciencia y Tecnología (NO.2018ZX10301407); la
Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No.81172740 y No.81573205); y el proyecto financiado por la Fundación
de Ciencias Postdoctorales de China (No.2019M662543).

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del
estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la redacción del manuscrito, o en la decisión de publicar los
resultados.

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