Receptoreres de membrana y transducción de señales

Las señales celulares se procesan en unidades funcionales que constan de

elementos efectores y receptores específicos, así como proteínas reguladoras.
Las células reconocen, responden e integran múltiples señales procedentes de su
entorno.
Hay cuatro tipos de comunicación celular que se consideran principales:
 Señalización Endocrina: señales pueden ser hormonas producidas en
cualquier localización a distancia de sus lugares de acción.
 Señalización Paracrina: señales generadas localmente cerca de la célula
diana
 Señalización Yuxtacrina: señales procedentes de células en contacto físico
con la célula diana.
 Señalización Autocrina: señales generadas por la célula diana propiamente
dicha
Las señales hidrofóbicas y moléculas pequeñas pueden atravesar la membrana
plasmática, ejercen sus efectos a través de receptores en el interior de la célula, la
mayoría de las señales son hidrofóbicas, no son capaces de atravesar la
membrana y necesitan receptores de la superficie de la membrana celular
específicos, las señales son percibidas y procesadas por unidades funcionales de
transducció n de señales celulares, constan de receptores específicos proteínas
reguladoras, sirven para detectar, amplificar e integrar las diversas señales.
TIPOS DE RECEPTORES HORMONALES
Las hormonas son mensajeros bioquímicos actúan integrando las respuestas de
diferentes células de los organismos pluricelulares son sintetizados en tejidos
específicos, después son segregado directamente al torrente sanguíneo y
después son llevados a órganos diana efectores. La señalización hormonal se
divide en dos clases fundamentales:
 Señalización por hormonas esteroideas.
 Señalización por hormonas polipeptídicas y monoaminas.
Dichas hormnonas ejercen sus efectos biológicos mediante interacción con
receptores específicos iniciando con cascadas de señalización intracelulares.
Hormonas esteroideas atraviesan las membranas celulares .
Su estructura es basada en Colesterol, las hormonas esteroideas y los
glucocorticoides, mineralcorticoides, hormonas sexuales y vitamina D pueden
atravesar la membrana plasmática de células y ejercer su acción mediante
receptores citoplasmáticos, denominados receptores hormonales esteroideos,
dichos receptores pertenecen a receptores citoplasmáticos, transducen señales de
moléculas señalizadoras hidrofóbicas, por ejemplo; hormonas tiroideas derivadas
de tirosina.
Los receptores intracelulares para hormonas esteroideas y tiroideas y para los
retinoides son factores de transcripción.
Los receptores intracelulares de esteroides, hormonas tiroideas y retinoides son
factores de transcripción, uniéndose a zonas reguladoras de DNA de genes
sensibles a una hormona esteroidea/tiroidea. Dicha unión mediada por ligando
crea un cambio conformacional en factores de transcripción, permitiendo activar o
reprimir la inducción de genes. Todas las células diana poseen receptores
específicos para cada hormona expresan diferentes combinaciones de proteínas
reguladoras específicas según el tipo celular. Las proteínas reguladoras participan
con el receptor hormonal intracelular en dictado del repertorio concreto de genes
al que van a ser incluidos.
Las hormonas polipeptídicas actúan a través de receptores de membrana .
Las hormonas polipeptídicas no pueden atravesar la membrana celular, sobre las
células diana a través de receptores de superficie celular, dado que no pueden
actuar sobre l célula diana son conocidos como primeros mensajeros, al unirse a
los receptores se desencadenan una cascada de señalización de diferentes
formas, unión al receptor:
 Regular la producción de moléculas de señalización de bajo peso
molecular, llamadas segundos mensajeros.
 Alterar la actividad catalítica del receptor
 Alterar el reclutamiento de moléculas reguladoras al receptor
Otras moléculas que utilizan receptores de membrana para la señalización
Otras moléculas de señalización utilizan la transducción de señales
transmembrana para desencadenar sus efectos biológicos, por ejemplo:
 Factores de crecimiento polipeptídicos,
 Señales polipeptídicas que actúan de mediadoras en la inflamación y la
inmunidad citosinas y quimiocinas.
 Moléculas hidrolíticas pequeñas (como acetilcolina, purinas, nucleótidos o
inositoltrifosfato).
Algunas moléculas señalizadoras de bajo peso molecular atraviesan la membrana
plasmática.
Las moléculas señalizadoras de bajo peso molecular son capaces de atravesar la
membrana plasmática y modular directamente la actividad de los dominios
catalíticos de los receptores transmembrana o de las enzimas transductoras de
señal citosólicas.
ACOPLAMIENTO DEL RECEPTOR A LA TRANSDUCCIÓN INTRACELULAR
DE SEÑALES
Los receptores β-adrenérgicos o receptores de antígenos de los linfocitos, no
tienen actividad catalítica intrínseca, sirven como unidades específicas de
reconocimiento, dichos receptores utilizan diferentes mecanismos, por ejemplo; las
moléculas adaptadoras o moléculas reguladoras de la actividad catalítica como las
proteínas G para acoplarlas a sus elementos de señalización efectores pueden
ser enzimas, llamadas enzimas efectoras o traductoras de señales. Los receptores
de insulina y factores de crecimiento, con actividad tirosina cinasa, tienen dominios
extracelulares para unión al ligando y dominios catalíticos en el citoplasma. Con la
unión del ligando, estos receptores pueden iniciar directamente sus cascadas de
señalización mediante procesos de fosforilación, propagando la señal del factor
de crecimiento, modulando la actividad de otros transductores de señal o de
factores de transcripción. Al final se da la inducción genética, sistemas
sensoriales; visión, gusto y olfato.
ALGUNOS RECEPTORES POSEEN ACTIVIDAD PROTEÍNA CINASA
INTRÍNSECA
La unión de ligandos a muchos receptores de factores de crecimiento estimula una
actividad proteína cinasa de un dominio intracelular del receptor, cuando el
receptor está activado fosforila sustratos proteicos Gama-fosfato procedente del
ATP se transfiere a grupos hidroxilo de cadenas laterales de serina, treonina o
tirosina. Los receptores con actividad cinasa son serina, treonina o tirosina. Las
proteína cinasas fosforilan sustratos en residuos específicos de serina, treonina o
tirosina en función de la secuencia que rodea al lugar de la fosforilación, cuando
se unen del ligando, estos receptores se autofosforila, cuando entra el grupo
fosfato a la autofosforilación se crea un cambio conformacional, en su actividad o
sirve como medio de anclaje.
Receptores acoplados a Proteína G
Los receptores acoplados a proteínas G son un grupo de receptores de
hormonas, neurotransmisores, mediadores de inflamación, proteasas, moléculas
gustativas y olfatorias, así como fotones visibles, son proteínas integrales de
membrana caracterizadas por siete hélices transmembrana, con extremo N-
terminal extracelular, siete hélices a que atraviesan la membrana, tres bucles
extracelulares y tres bucles intracelulares, así como una cola C-terminal
intracelular, los receptores acoplados a proteína G, no catalizan, cuando ya están
activadas, su tercer bucle citoplasmático para acoplarse a los componentes
implicados en la transducción de señales.
Las proteínas G intervienen en:
 Transducción de señales.
 Síntesis proteica.
 Tráfico intracelular
Exocitosis
 Movimiento, el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular
Se dividen en dos subfamilias: proteínas G pequeñas y monoméricas como Ras y
proteínas G heterotriméricas.
 Proteínas G heterotriméricas: Regulan Transducción de señales
transmembranas, desde los receptores de membrana hasta efectores
 intercelulares, como; adenili ciclasa o fosfolipasa C. Tienen tres
subunidades; Gamma, alfa; define la especificidad de la proteína g, beta;
regulan efectores
Las proteínas G heterotriméricas regulan las señales transmembrana actúan como
interruptores moleculares, uniendo receptores de membrana acoplados a
proteínas G de la superficie celular con una o más proteínas efectoras.
SEGUNDOS MENSAJEROS.
El AMPc es una molécula pequeña, procede del ATP por la acción catalítica de la
enzima de señalización a denililciclasa, desempeña un cometido; la regulación de
la transducción de señales, finaliza con la hidrólisis del AMPc a 5'-AMP mediante
fosfodiesterasas específicas de AMPc.
El glucagón y los receptores β-adrenérgicos se acoplan al AMPc
El glucagón y los receptores β-adrenérgicos están asociados a la génesis de
AMPc, induce la degradación del glucógeno a glucosa-1 –fosfato en el músculo, y
en el hígado, la hormona polipeptídica glucagón, segregada por el páncreas
cuando la glucemia es baja, la AMPc se demostró que ayuda en la degradación de
glucógeno, las hormonas que activan la adenilil ciclasa en el hígado y en músculo
estimulan la degradación de glucógeno, también análogos sintéticos del AMPc
capaces de atravesar la membrana plasmática.
La adenilil ciclasa está regulada por subunidades a de proteínas G
Los receptores β-adrenérgicos y de glucagón se acoplan a la activación de la
adenilil ciclasa mediante una forma específica de subunidad a de la proteína G. El
complejo hormona-receptor debe desactivarse con el fin de restituir el estado de
reposo en la célula. Los receptores β-adrenérgicos su desensibilización del
receptor es por una exposición prolongada a la hormona, supone la fosforilación
del extremo C-terminal del receptor beta-adrenérgico por medio de una cinasa del
receptor β-adrenérgico, los receptores α2-adrenérgicos en el músculo liso, actúan
inhibiendo la adenilil ciclasa y la producción de AMPc.
Proteína cinasa A.
El AMPc transduce sus efectos sobre la interconversión entre glucógeno y
glucosa-1 –fosfato, regula una enzima de señalización clave, la proteína cinasa A
(PKA), esta fosforila proteínas diana en residuos de serina y treonina.
La proteína cinasa A se une al AMPc y fosforila a otras enzimas.
La PKA es una enzima multimérica formada por dos subunidades reguladoras (R)
y dos catalíticas (C), la unión de cuatro moléculas de AMPc, de esta manera
pueden fosforilar y modular la actividad de dos enzimas fundamentales: fosforilasa
cinasa y glucógeno sintasa.
Numerosas respuestas celulares pueden estar mediadas por el sistema de
señalización AMPc-PKA.
La fosforilación por PKA regula la actividad de canales iónicos, como canales de
K+, Cl y Ca2+, y de fosfatasas que intervienen en regulación de señales
celulares. La translocación de PKA activa al núcleo permitiendo la modulación de
la actividad de factores de transcripción.
LAS CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN AMPLIFICAN LAS SEÑALES INICIADAS
POR LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR.
Las concentraciones de hormonas y otras señales suelen estar en el orden
nanomolar, por lo tanto es importante que se amplifique la señal, Las cascadas de
transducción de señales generan una amplificación sustancial de la señal original,
en las etapas de la cascada, garantizando que la unión de moléculas de hormona
conduzca a una respuesta biológica apropiada.
Las fosfodiesterasas finalizan la señal del AMPc.
Las fosfodiesterasas (PDE) finalizan la señal del AMPc al convertirlo en su
metabolito 5'-AMP, tienen la capacidad de llevar a cabo funciones clave para la
regulación de diversas respuestas fisiológicas en células y tejidos diferentes,
también los PDE regulan; la activación plaquetaria, la relajación vascular, la
contracción del músculo cardíaco y la inflamación
Los inhibidores de las fosfodiesterasas se utilizan como agentes terapéuticos.
Los inhibidores selectivos de las PDE, se utilizan como compuestos terapéuticos
para el asma, disfunción eréctil e insuficiencia cardíaca.
SEGUNDOS MENSAJEROS DERIVADOS DE FOSFOLIPASAS.
Los receptores acoplados al subtipo Gq alfa de la subunidad a de las proteínas G
estimulan la actividad de la fosfolipasa C (PLC). El receptor del factor de
crecimiento endotelial vascular, tiene actividad tirosina cinasa intrínseca, y son
capaces de estimular una actividad PLC.
La hidrólisis del PIP2 mediada por la PLC, genera dos segundos mensajeros:
 Inositol-1,4,5
 Trisfosfato (IP3)
 Diacilglicerol (DAG)
El IP3 es un producto hidrosoluble que se libera al citoplasma, donde moviliza las
reservas intracelulares de calcio. El DAG es un segundo mensajero lipídico, está
anclado a la membrana plasmática por sus cadenas laterales de ácidos grasos y
activa a enzimas de señalización.
Calcio y calmodulina. Transducción de señales por iones calcio.
El ion calcio es un mensajero ubicuo con una importante función en la
transducción de señales, dirigiendo respuestas celulares; cambios de motilidad,
fecundación del ovocito, neurotransmisión y secreción de proteínas, así como
proliferación y diferenciación celulares.
Muchas respuestas mediadas por Ca2+ están moduladas por una proteína
censora de unión a Ca2+, la calmodulina.
La calmodulina (CAM) es una proteína, se encuentra en células animales y
vegetales, está formada por dos lóbulos similares unidos por una hélice a larga,
contiene dos dominios de mano EF, de unión a Ca2. La unión de tres o cuatro
iones calcio ocurre cuando la concentración intracelular de Ca2+ aumenta,
induciendo un cambio conformacional que permite a la calmodulina unirse y actuar
sobre proteínas diana.
La calmodulina tiene una amplia serie de efectores diana, como la óxido nítrico
sintasa (NOS), estimula la síntesis de NO en respuesta a señales que inducen la
movilización del calcio y proteína cinasas dependientes de Ca2+/CAM, que
fosforilan residuos de serina-treonina en proteínas y regulan así una gran variedad
de procesos.
El diacilglicerol (DAG) activa a la proteína cinasa C.
Desempeña su función como segundo mensajero activando a la proteína cinasa C
(PKC), fosforila en serinas o treoninas a una gran variedad de proteínas diana
implicadas en transducción de señales. La PKC es en realidad un nombre
genérico para una superfamilia de cinasas relacionadas entre sí, con
requerimientos de activación diferentes, también exhibe especificidad tisular.
Otros fosfolípidos hidrolizan la fosfatidilcolina o la fosfatidiletanolamina dando lugar
a varios segundos mensajeros lipidíeos.
Se ubicaron vías adicionales de señalización lipídicas acopladas a receptor que
mediante la hidrólisis de fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina generan DAG y
otros lípidos biológicamente activos. La fosfatidilcolina constituye alrededor de un
40% de los fosfolípidos totales en la célula. Puede hidrolizarse mediante
fosfoslipasas y dan origen a segundos mensajeros lipídicos, como el ácido
araquidónico, diferentes tipos de DAG y ácido fosfatídico. Los diferentes segundos
mensajeros lipídicos tienen dianas distintas.
El ácido araquidónico es un segundo mensajero que regula fosfolipasas y proteína
cinasas.
El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos que
contiene cuatro enlaces dobles, un aumento en la síntesis de ácido araquidónico
regula varias enzimas de señalización, como la PLC y las isoformas Alfa, Gamma
y Beta de la PKC, además es un intermediario fundamental de la inflamació. El
ácido araquidónico también puede formarsenpor la acción de la lipasa del DAG
 El ácido araquidónico con funciones de señalización proviene de la acción
de una fosfolipasa A2 citosólica específica de fosfatidilcolina, regulada por
calcio y por fosforilación de ciertos residuos de serina.
 El ácido araquidónico que interviene en la inflamación se forma por la
acción de una familia de fosfolipasas A2 secretadas, son ubicuas y que se
 encuentran en altas concentraciones en venenos de serpiente y en los
jugos pancreáticos.

El ácido araquidónico es el precursor principal del grupo de moléculas

denominadas icosanoides, son:
 Prostaglandinas  Tromboxanos
 Prostaciclinas  Leucotrienos
Los icosanoides actúan como hormonas y utilizan receptores acoplados a proteína
G en sus procesos de señalización, tienen amplia gama de actividades biológicas,
como:
 Modulación de la contracción del músculo liso (tono vascular)
 Agregación plaquetaria
 Secreción de ácido gástrico
 Equilibrio hidrosalino
 Actúan como mediadores en el dolor y en las respuestas inflamatorias.
Las prostaglandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos se sintetizan en las
membranas a partir del ácido araquidónico por la acción sucesiva de varias
enzimas, empezando por la ciclooxigenasa.

Cuestionario.
1. Comparar y contrastar un receptor de una hormona polipeptídica y de un
esteroide.
 Las hormonas esteroideas se unen a los receptores de superficie
celular y actúan como segundos mensajeros.
 Las hormonas polipéptidicas se unen al DNA en el núcleo para
modificar la transcripción
2. Describir el mecanismo de señalización de las proteínas G.
1. Cuando una molécula señalizadora se une al receptor ajustado a proteína
G, la subunidad alfa de la proteína G intercambia GDP por GTP.
2. Las subunidades alfa se disocián de las subunidades beta y dsipaara una
respuesta celular
3. La GTP se hidroliza a GDP y la misma molécula señalizadora se desprende
del receptor.
4. Las subunidades alfa regresan y se unen de nuevo al receptor y a las
subunidades beta y gamma
2. Dar un ejemplo de un receptor con actividad proteína cinasa y enumerar los
componentes de su cascada de señalización.
1) Estímulo
2) Receptor
3) Activación de intermediarios
 4) MAPKKK
5) MAPKKK
6) MAPK
7) Activación de factores de trascripción
8) Respuesta celular
4. Comentar la diversidad de las enzimas fosfolipasa.
Son un tipo de enzimas que hidrolizan los enlaces éster presentes en los
fosfolípidos. Dependen del enlace éster que escinden se clasifican con A1, A1, B,
C o D.
 Fosfolipasa A1: Hidroliza al enlace éster entre el primer acilo y glicerol.
 Fosfolipasa A2: Hidrolizan al enlace éster entre el segundo acilo y glicerol.
 Fosfolipasa B: Hidrolizan al enlace éster del primer acilo y el segundo acilo
con glicerol
 Fosfolipasa C:Hidrolizan al enlace éster entre el grupo fosfato y glicerol
 Fosfolipasa D: Hidrolizan al enlace éster entre un grupo variable y glicerol.
5. Describir el mecanismo de finalización de la activación por AMPc.
 Procede del ATP por la acción catalítica de la enzima de señalización
adenililciclasa.
 Reacción de delación supone la unión intramolecular del grupo 3'-OH de la
ribosa en el grupo a-fosforilo del ATP
 Forman un enlace fosfodiéster, con la liberación de un grupo pirofosfato y
su consiguiente hidrólisis, lo cual impulsa el proceso.
 Finaliza con la hidrólisis del AMPc a 5'-AMP mediante fosfodiesterasas
específicas de AMPc.