TINJAUAN PUSTAKA IMUNOLOGI

Peranan Natural Killer Cell ( Sel NK )

Pada Sistem Imunitas

Oleh:

Yosua Butar Butar, dr

NIM 011828156305

Pembimbing:
Prof. Dr. Jusak Nugraha, dr, MS., Sp.PK(K)

Program Pendidikan Dokter Spesialis-1 (PPDS I)

Program Studi Patologi Klinik
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
2022
1. Pendahuluan
Sistem imunitas merupakan jaringan kerja yang kompleks, yang terdiri atas
molekul, sel, jaringan, dan organ yang berfungsi untuk melindungi suatu organisme
dari patogen. Respons imun terbagi menjadi dua kategori: respons yang bertambah
kuat sebanding dengan pajanan berulang (adaptif) dan yang tidak dipengaruhi
pajanan berulang (bawaan)Sistem imunitas bawaan terdiri dari subsistem yang
beragam untuk mencegah masuk dan bertumbuhnya patogen1.

Natural killer cell ( sel NK) merupakan sel efektor imunitas bawaan yang
berperan penting pada pertahanan tubuh melawan sel yang rusak. Sel NK adalah
bagian penting komponen dari sistem kekebalan tubuh bawaan yang terdiri dari 10%
sampai 20% dari limfosit yang bersirkulasi 2. Penelitian pada manusia dan hewan
menunjukkan bahwa sel NK merupakan lini pertama pertahanan tubuh melawan
virus, bakteri, parasit, dan tumor. Abnormalitas pada kadar dan aktivitas sel NK yang
timbul secara persisten dapat berhubungan dengan kecenderungan seseorang untuk
menderita penyakit kronis. Penurunan jumlah dan aktivitas sel NK telah dilaporkan
pada berbagai penyakit kronis. Sel NK berespons cepat pada infeksi, kadar sel NK
akan naik dalam waktu 24 jam pertama setelah pajanan virus kemudian kadarnya
akan menurun pada hari kelima sampai ketujuh menuju kadar normal sel NK dalam
darah perifer. Rendahnya kadar sel NK pada penyakit penyakit, seperti
imunodefisiensi kongenital atau berhubungan dengan insidensi kanker serta
peningkatan frekuensi dan keparahan dari penyakit-penyakit oportunis. Beberapa
penelitian juga menjelaskan tentang rendahnya kadar sel NK berkontribusi pada
imunopatogenesis suatu penyakit kronis, keganasan, atau autoimunitas.3

Kontribusi sel NK dalam gangguan autoimun dan autoinflamasi telah

dipertanyakan selama beberapa dekade. Penelitan menggambarkan peran penting sel
NK baik untuk inisiasi, perkembangan dan dapat digunakan dalam penyelesaikan
penyakit gangguan autoimun maupun inflamasi . Sitotoksisitas sel NK serta sitokin
yang diturunkan dari sel NK berperan dalam regulasi respons imun pada kondisi
patogenesis banyak penyakit diantaranya keganasan, autoimun, infeksi.4

2
 Tinjauan Pustaka ini bertujuan untuk menambah wawasan yang berkaitan
dengan fisiologis dari sel NK dan peran sel NK sebagai bagian dari sistem imunitas
yang dikaitkan dengan berbagai penyakit baik autoimun maupun infeksi.

3
1. Imunitas Bawaan

Secaran luas, respons imun terbagi menjadi dua kategori: respons yang
bertambah kuat sebanding dengan pajanan berulang (adaptif) dan yang tidak
dipengaruhi pajanan berulang (bawaan). Respons imun bawaan mencakup pelindung
luar (kulit, membran mukosa, silia, sekret, dan cairan tubuh yang mengandung agen
antimikroba) dan reseptor yang dapat mengenali patogen secara luas, contohnya
reseptor imun bawaan dari leukosit tertentu untuk mengenali pola molekuler antigen
yang normalnya tidak terdapat pada sel inang, seperti dinding bakteri.1

Sitotoksisitas yang diperantarai sel adalah pertahanan tubuh yang penting

melawan patogen intraseluler termasuk virus, bakteri, dan parasit. Sitotoksisitas ini
diperantarai oleh limfosit T sitotoksik, sel NK, dan terkadang sel mieloid. Meskipun
berasal dari sel punca yang sama, cara sel T sitotoksik dan sel NK mengenali
targetnya berbeda satu sama lain. Sel T sitotoksik mengenali antigen spesifik yang
dipresentasikan oleh major histocompatibility complex (MHC) kelas 1, sedangkan sel
NK mengenali sel yang tidak mempresentasikan MHC kelas 1, namun menggunakan
beragam reseptor untuk mengenali sel target..5

2. Sel NK
Pengetahuan tentang dari mana sel NK berasal belum banyak diketahui. Di
dalam sumsum tulang sel NK berkembang, namun penanda permukaan untuk sel
induknya belum diketahui. Ada hipotesa bahwa sel NK dan sel limfosit T berasal dari
sel induk yang sama. Masa hidup sel NK termasuk pendek,yaitu satu minggu.
Pemeriksaan jumlah sel NK dan sel NK teraktivasi diharapkan dapat sebagai
pemeriksaan tambahan dalam menentukan status imunitas alami seseorang. 6
Sel NK mempunyai berbagai reseptor untuk molekul sel pejamu (host cell),
sebagian reseptor akan mengaktivasi sel NK dan sebagian yang lain menghambatnya.
Reseptor pengaktivasi bertugas untuk mengenali molekul di permukaan sel pejamu

4
yang terinfeksi virus/bakteri, serta mengenali fagosit yang mengandung virus/bakteri.
Reseptor pengaktivasi sel NK yang lain bertugas untuk mengenali molekul
permukaan sel pejamu yang normal (tidak terinfeksi). Secara teoritis keadaan ini
menunjukkan bahwa sel NK membunuh sel normal, akan tetapi hal ini jarang terjadi
karena sel NK juga mempunyai reseptor inhibisi yang akan mengenali sel normal
kemudian menghambat aktivasi sel NK. Reseptor inhibisi ini spesifik terhadap
berbagai alel dari molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas I 1,2.

Gambar 1. Asal sel NK7

Sel NK merupakan bagian dari sistem kekebalan bawaan, di mana

berfungsi sebagai pertahanan lini pertama melawan infeksi akut dan kanker,
sementara juga mengatur respon imun adaptif. Fungsi sel NK diatur secara ketat oleh
keseimbangan reseptor yang mengaktivasi dan menghambat germline-encoded 8.
Aktivasi sel NK menghasilkan degranulasi sitotoksik dan produksi sitokin
inflamasi, membunuh sel target. Sel sehat mengekspresikan MHC I kompleks
histokompatibilitas utama yang menandai sel-sel ini sebagai "diri", MHC I bertindak

5
sebagai ligan untuk reseptor penghambatan pada sel NK dan berkontribusi pada
"toleransi diri", dengan mencegah pembunuhan sel NK dari sel-sel ini .2
Stres seluler, gangguan keterlibatan killer cell immunoglobulin-like receptor
( KIR) dan downregulasi MHC 1, terkait dengan infeksi atau pertumbuhan kanker,
menurunkan ambang batas pensinyalan penghambatan, menghasilkan peningkatan
regulasi reseptor aktivitas sel NK .Sel NK mengekspresikan banyak reseptor
pengaktif, yang sebagai respons terhadap infeksi atau gangguan seluler, menginduksi
jalur pensinyalan (NKG2D, CD244, NKp30, NKp46) yang memicu respons sel NK.
Melalui koaktivasi reseptor ini mengatasi keseimbangan regulasi NK untuk
meningkatkan respons yang efektif 9
. Sel NK yang teraktivasi menginduksi
pembunuhan melalui berbagai mekanisme;2,9
(1) Aktivasi sel NK dapat mengakibatkan lisis langsung sel target, melalui
degranulasi sitotoksik oleh perforin dan granzymeB,
(2) eliminasi tidak langsung sel target melalui produksi sitokin inflamasi, seperti
interferon-γ (IFN-γ) dan tumor necrosis factor-α (TNF-α),
(3) sel NK mengekspresikan CD16, yang memungkinkan pendeteksian sel
target berlapis antibodi, yang mengarah ke antibody-dependent cell cytotoxicity
(ADCC) sel NK dan
(4) melalui interaksi dengan aksesori sel seperti monosit, sel NK mungkin
secara tidak langsung juga berinteraksi dengan ligan 'nonself' dan reseptor Toll-
like receptor (TLR) yang menular, menginduksi produksi IFNγ dan
meningkatkan sitotoksisitas
Sel NK tidak memiliki CD3/TCR (T cell receptor) dan sIg (surface
immunoglobulin). Sel NK diidentifikasi melalui ekspresi reseptor sel permukaan yang
berbeda dan populasinya tidak homogen. Pada umumnya, kombinasi yang paling
sering dari penanda permukaan yang digunakan untuk mengidentifikasi sebagian
besar sel NK adalah ada tidaknya CD3 ( CD3- ) bersama dengan ekspresi CD56 yang
mengenali extracellular immunoglobuline-like domain pada neural cell adhesion
molecul (NCAM) dan CD16 10.

6
2.1 Pembagian Sel NK
Tidak semua sel NK mengekspresikan marker CD56 dan CD16 secara
seragam dan oleh karena itu , dapat dibagi menjadi sub bagian berdasarkan ekspresi 2
molekul tersebut. CD16+CD56+/-(redup atau negatif)
disebut sebagai sel NK sitotoksik,
sedangkan sel NK dengn CD16- CD56+(terang) dan disebut sel NK regular atau sel NK
yang mensekresi sitokin. Hal ini tidak hanya belaku pada fenotipe dan fungsional
pada subset yang berbeda, tetapi juga pada perkembangan yang terpisah. Mayoritas
sel NK manusia (sekitar 90%) memiliki ekspresi CD56redup dan CD16 pada tingkat
sedang sampai tinggi serta perforin dan granzyme (2 protein yang memediasi
aktivitas sitolitik), karena itu mempunyai kemampuan sitotoksik yang tinggi.
Sebagian kecil (sekitar 10%) dari sel NK adalah CD56(terang) sel NK yang
memproduksi sitokin Oleh karena itu fungsi utama NK sel adalah memproduksi
sitotoksik dan sitokin. Sitotoksisitas dapat dibagi lagi menjadi sitotoksisitas alami,
ditujukan terutama terhadap sel-sel yang terinfeksi virus atau sel tumor tanpa adanya
rangsangan sebelumnya atau imunisasi, dan antibody-dependent cellular cytotoxicity
(ADCC) yang ditujukan terhadap antibodi-dilapisi sel target 11.
Di dalam sirkulasi banyak fenotipe sel NK CD56(redup) /CD16+ yang berperan
sebagai sitotoksik, sedangkan dalam kelenjar getah bening, sebagian besar sel NK
CD56(terang) /CD16- dan peran sitotoksik alaminya rendah. Jumlah sel NK bervariasi
sesuai dengan usia. Secara umum pada bayi baru lahir memiliki jumlah sel NK lebih
sedikit dibandingkan orang dewasa, jumlahnya akan meningkat 2 kali pada usia
tengah baya. 8

7
 Gambar 2. CD56 terang dan CD56 redup 8

2.2 Respon imun sitotoksik Sel NK

Lisis sel target oleh sel NK terjadi dalam beberapa menit setelah paparan.
Proses sitolisis berlangsung melaui empat tahap, yaitu: pengikatan sel sasaran,
aktivasi sel efektor melalui sinyal dan transduksi sinyal, melancarkan lethal hit pada
sel sasaran, pelepasan sel NK dari sel sasaran. Setelah sel NK teraktivasi, sel ini
bekerja dengan 2 cara. Pertama, protein (perforin) dalam granula sitoplasma sel NK
dilepaskan menuju sel yang terinfeksi, yang mengakibatkan timbulnya lubang di
membran sel target, selanjutnya granzyme masuk ke dalam sel target dan
menyebabkan apoptosis. Mekanisme sitolitik oleh sel NK serupa dengan mekanisme
yang digunakan oleh sel T sitotoksik. Hasil akhir dari reaksi ini adalah sel NK
membunuh sel pejamu yang terinfeksi. Cara kerja yang kedua yaitu melalui
pengikatan reseptor Fas dan TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) yang
menyebabkan apoptosis sel target, melalui sekresi TNF-α membunuh sel yang
sensitive terhadap TNF-α, melalui ekspresi reseptor CD16 + sel NK pada proses
ADCC sel yang berikatan dengan antibodi. 6

8
Respon sitotoksik sel NK dibagi menjadi empat langkah utama :12
(1) Pembentukan sinapsis imunologi antara sel target dan sel NK, diikuti oleh
reorganisasi sitoskeleton aktin.
(2) Polarisasi pusat pengorganisasian mikrotubulus (MTOC) dan lisosom sekretorim
menuju sinaps litik.
(3) perikatan antara lisosom dengan membrane plasma sel NK.
(4) Fusi lisosom sekretori dengan membran plasma sel target.

Gambar 3. Respon sitotoksik sel NK 6

Seluruh proses yang mengarah pada pelepasan molekul sitotoksik seperti

perforin dan granzyme ini dikenal sebagai degranulasi. Degranulasi sel NK ini sering
digunakan untuk pengukuran tidak langsung aktivitas sitotoksik sel NK. Selama
degranulasi sel NK, protein membran terkait lisosom-1 (LAMP-1 atau CD107a) dan -
2 (LAMP-2 atau CD107b) secara sementara muncul di permukaan sel NK. Ekspresi
LAMP-1 pada permukaan sel NK telah digunakan sebagai pengukuran tidak langsung
fungsi sitolitik sel NK . Perforin yang dilepaskan dalam sel target berpolimerisasi dan
membentuk pori-pori, dan memfasilitasi masuknya granzim ke dalam sel target.
Granzim adalah protease serin yang mengaktifkan molekul caspase yang mengarah

9
pada induksi apoptosis sel target. Sitotoksisitas yang bergantung pada perforin sangat
penting untuk kontrol beberapa tumor yang dimediasi sel NK .12

2.4 Inhibisi dari Sel NK

Sel NK memiliki 2 golongan reseptor inhibisi yaitu killer cell
immunoglobulin-like receptor (KIR), serta reseptor yang mengandung protein CD94
dan subunit lectin yang disebut NKG2. Reseptor KIR mempunyai struktur yang
homolog dengan imunoglobulin. Kedua jenis reseptor inhibisi ini mengandung
domains structural motifs di sitoplasmanya yang dinamakan immunoreceptor
tyrosine-based inhibitory motif (ITIM) yang akan mengalami fosforilasi ke residu
tirosin ketika reseptor berikatan dengan MHC kelas I, kemudian ITIM tersebut
mengaktivasi protein dalam sitoplasma yaitu tyrosine phosphatase. Fosfatase ini akan
menghilangkan fosfat dari residu tirosin dalam molekul sinyal (signaling molecules),
akibatnya aktivasi sel NK terhambat. Oleh sebab itu, ketika reseptor inhibisi sel NK
bertemu dengan MHC, sel NK menjadi tidak aktif.1314
Ekspresi CD69+ pada permukaan sel NK merupakan identifikasi untuk sel
NK yang teraktivasi. Sel NK dapat teraktivasi oleh berbagai stimulus,misalnya IL-
1,IL-12, IFNᵧ. CD69+ diekspresikan sesaat setelah sel NK teraktivasi dan mencapai
ekspresi maksimal dalam waktu 18 jam. Sel NK yang resting tidak mengekspresikan
CD69. Ekspresi CD69+ sel NK dapat dihambat oleh reseptor inhibitor, misalnya CD
94. 11
Sel NK yang aktif berperan penting dalam membatasi replikasi virus,
sedangkan pada sel NK yang inaktif meningkatkan sekresi TNF α dan IFN ᵧ yang
memacu replikasi viru .sProses lain dimana sel NK memediasi pembunuhan sel target
melibatkan apoptosis sel target yang diinduksi reseptor kematian. Sel NK
mengekspresikan ligan reseptor TNF—Ligan Fas (FasL), TNF, dan TRAIL yang
berikatan dengan reseptor yang sesuai pada sel target.11

10
3. Produksi Sitokin Pro-inflamasi yang Dimediasi Sel NK

Sel pembunuh alami adalah penghasil sitokin pro-inflamasi dan imunosupresif

yang poten. Namun, pelepasan sitokin inflamasi berbeda dari sekresi granula
sitotoksik dan sel NK menggunakan komponen pensinyalan yang diinduksi aktivasi
untuk mengatur secara berbeda kedua fungsi ini . Meskipun sel NK dapat
menghasilkan berbagai sitokin tergantung pada lingkungan inflamasi, sel NK
terutama memproduksi sitokin tipe Th1 ketika menanggapi ligan tumor dan patogen
intraseluler. Ini termasuk IFN-γ, TNF, dan faktor perangsang koloni
granulosit/monosit (GM-CSF) yang memfasilitasi aktivasi sel T serta mediator imun
bawaan lainnya seperti DC, makrofag, dan neutrofil Sel NK juga memproduksi
chemotactic cytokines (kemokin) termasuk CCL3 CCl4, CCL5, (lymphotoxin), dan
CXCL8 (IL-8) yang dapat menarik limfosit efektor dan sel myeloid ke jaringan yang
meradang . Aktivasi transkripsi dari molekul sitolitik dan sitokin inflamasi Badalah
proses yang sangat diatur yang dimediasi oleh berbagai Bregulator transkripsi dalam
sel NK. 1516

Gambar 4. Peran sel NK17

11
4. Kondisi yang mempengaruhi sel NK

Selain infeksi diketahui bahwa genetika dan gangguan fisiologi dapat

mempengaruhi regulasi dari sel NK.Berikut beberapa kondisi selain infeksi yang
dapat mengaggung regulasi dari sel NK

3.1. usia dan jenis kelamin

Penuaan dikaitkan dengan perkembangan peradangan kronis dan penurunan

secara umum respon kekebalan tubuh . Respon imun bawaan usia ditandai dengan
peningkatan sekresi sitokin pro-inflamasi(TNF, IL-6, dan IL-1β) dan penurunan
jumlah dan fungsi sel dendritik dan makrofag, yang menyebabkan priming sel T yang
buruk dan berkurangnya pembersihan agen infeksi dan sel apoptosis melalui
fagositosis.. Imunitas yang diperantarai sel mengalami kerugian pada limfosit naif,
dengan peningkatan ekspansi limfosit memori spesifik antigen, yang menyebabkan
respons imun yang tidak memadai terhadap antigen yang baru ditemui dan
peningkatan kerentanan terhadap infeksi.. Sel NK sebagai mediator regulasi imun
memainkan peran penting dalam penuaan imun ini .

Produksi dan proliferasi sel NK berkurang seiring bertambahnya usia,

meskipun jumlah absolut sel NK tetap tinggi hal ini kemungkinan karena akumulasi
sel NK yang berumur panjang.. Komposisi subset sel NK pada orang dewasa yang
lebih tua menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi dari sel NK matang (CD57+), dan
peningkatan perbandingan CD56REDUP:CD56CERAH .

Peningkatan sel CD56REDUP mungkin merupakan kompensasi terhadap

hilangnya sitotoksisitas sel pembunuh alami yang diamati pada individu yang lebih
tua . Berkurangnya sitotoksisitas dikaitkan dengan gangguan regulasi kekebalan
melalui akumulasi sel-sel tua dan berkurangnya lisis Sel dendritik , CD4+dan CD8+ .
Penurunan CD56CERAHSel NK menyebabkan penurunan kapasitas regulasi imun
melalui penurunan produksi IFNy, MIP-1a dan IL-8.. Seks juga mempengaruhi
respon imun humoral dan seluler. Pada dewasa muda, wanita sering memiliki respons

12
yang lebih kuat, dengan populasi sel T dan B lebih tinggi daripada pria, aktivitas sel
NK lebih tinggi pada pria.. Sebaliknya, pada wanita dengan menopause jumlah sel T
dan B berkurang dan sitotoksisitas sel NK meningkat.

3.2. Aterosklerosis dan Penyakit Kardiovaskular

Aterosklerosis ditandai dengan peradangan pembuluh darah dan merupakan

salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas yang timbul dari penyakit arteri
koroner, stroke dan penyakit pembuluh darah perifer. Perjalanan penyakit ditandai
dengan kelimpahan makrofag yang diturunkan dari monosit. Akumulasi lipoprotein
densitas rendah (LDL) mengalami modifikasi oksidatif, memfasilitasi penyerapan
LDL teroksidasi oleh makrofag. Makrofag yang teraktivasi pada gilirannya
menghasilkan sitokin dan kemokin inflamasi yang memicu inflamasi dan
berkontribusi pada regulasi monosit dan infiltrasi sel T . Sel T patogen pada
aterosklerosis memiliki karakteristik Th1, menghasilkan sitokin pro-inflamasi seperti
IFN-γ dan melakukan aktivasi makrofag. Selain itu, fosfolipid teroksidasi (oxLDL)
memicu peradangan, melalui pengikatan tol like receptor ( TLR ).

Plak aterosklerotik (AP) secara umum stabil dan tidak menimbulkan gejala,
namun ketika plak ini menjadi tidak stabil, mereka berpotensi meningkatkan
komplikasi vaskular. CD56CERAHSubset sel NK telah terbukti meningkat pada AP,
terutama pada pasien bergejala, menunjukkan akumulasi preferensial mereka pada
plak yang tidak stabil.20]. Selanjutnya, penelitian juga mengungkapkan ekspresi
major histocompatibility complex (MHC) class I chain-related protein A and B
(MICA/B) di AP. MICA/B berfungsi sebagai ligan untuk sel NK mengaktivasi
reseptor natural killer group 2D (NKG2D) . Bersama-sama ini menunjukkan sel NK
berkontribusi terhadap kerusakan jaringan dan peradangan pada aterosklerosis,
melalui peningkatan produksi sitokin dan lisis sel NK.

3.3. Autoimun

Meskipun penyakit autoimun sebagian besar dicirikan sebagai terkait dengan

limfosit sel T dan B sel NK tampaknya memiliki peran baik dalam stimulasi respons

13
imun adaptif. Systemic lupus erythematosus (SLE) adalah penyakit autoimun kronis
yang ditandai dengan adany autoantibodi, disregulasi imun dan kerusakan jaringan
ginjal, kulit, jantung, dan paru-paru. Pada SLE, apoptosis meningkat atau
pembersihan suboptimal, menyebabkan peningkatan kompleks autoantigenantibodi
yang merangsang interferon alfa (IFN- ). Peningkatan ekspresi IFN-α mengaktifkan
limfosit, DC dan sel pembunuh alami (NK), dan menyebabkan upregulasi beberapa
protein inflamasi.40]. Pasien dengan SLE memiliki defisit numerik dan penurunan
sitotoksisitas sel NK. Selain itu, Sederberg et al., menunjukkan bahwa pasien SLE
dapat mendorong autoantibodi untuk kedua reseptor pengikatan kelas I HLA
(NKG2A, NKG2C), dan reseptor mirip imunoglobulin sel pembunuh ganda, yang
menghasilkan disregulasi pengenalan diri sendiri.. Juvenile idiopathic arthritis (JIA)
muncul sebagai sinovitis kronis dan merupakan penyebab paling umum dari arthritis
kronis pada anak-anak.

2.4. Keganasan Hematologi

Keganasan hematologi termasuk leukemia, neoplasma myeloid kronis,

limfoma sel B-, T- dan NK, serta multiple myeloma. Secara umum, kanker
menghindari sistem imun inang melalui mekanisme resistensi apoptosis dan
deaktivasi sel imun. Secara khusus, bagaimanapun, keganasan hematologi
menghasilkan perubahan metabolik yang secara langsung menekan respon imun
efektor.27,29,45–47]. Sel-sel kanker yang membelah dengan cepat meningkatkan
ekspresi molekul penghambat kekebalan yang mengubah keseimbangan aktivasi
kekebalan untuk meningkatkan disregulasi kekebalan. Salah satu mekanisme ini
melibatkan hilangnya permukaan HLA kelas I dan II serta ekspresi CD58 dan
upregulation molekul seperti Galectin-9, CD274 dan CD47 yang memberikan sel
kanker dengan sinyal kelangsungan hidup langsung, tetapi mereka juga menghambat
infiltrasi sel imun dari pembersihan. sinyal apoptosis atau dari mengeksekusi jalur
sitolitik.27,45–47] (Meja1). Meskipun hilangnya ekspresi HLAI dan HLAII biasanya
akan menyebabkan peningkatan aktivitas sitolitik sel NK, hilangnya tambahan CD58
mencegah aktivasi sel NK.27,45].

14
 Selain itu, keganasan hematologi dapat melepaskan sinyal penekan kekebalan
lainnya seperti adenosin dan IL-10. Adenosin ekstraseluler (ADO), secara tidak
langsung menghambat pematangan, sitotoksisitas dan fungsi efektor sel NK, melalui
modifikasi jalur seluler tertentu.48]. Peningkatan ekspresi IL-10 menghambat DC

priming, dan mempromosikan diferensiasi sel Th2 dan Treg, peningkatan TGFβ juga
mempromosikan diferensiasi Treg, dan indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) menekan
respon imun CTL dan NK melalui degradasi triptofan.27]. Pengurangan ekspresi
CD58 menghasilkan pengurangan aktivasi sel T NK dan sitotoksik (Gambar 2) [45].
Gabungan downregulation sel NK yang diaktifkan ini mengarah pada pelarian
kanker, memungkinkan pertumbuhan dan penyebaran tumor.

a. Efek antitumor sel NK: pengenalan kanker & respons sitolitik

Sel pembunuh alami (NK) memimpin pengawasan kekebalan terhadap kanker

dan eliminasi dini tumor kecil dikarenakan kemampuannya untuk melibatkan target
tumor tanpa memerlukan antigen spesifik. Mekanisme sel NK dalam mengatasi sel
ganas dari tumor terdiri dari berbagai macam reseptor sel NK, neoantigen sel tumor,
granzim dan perforin yang dilepaskan sel NK, serta sitokin modulasi kekebalan yang
selanjutnya merekrut sel efektor dari sistem kekebalan adopsi. Demikian pula, sel
tumor telah mengembangkan beberapa mekanisme untuk mengatasi pengawasan
imun yang konstan, mencegah apoptosis yang diinduksi sel NK dan mengurangi
kemanjuran pembersihan tumor yang dimediasi sel NK.

Sel NK menunjukkan sitotoksisitas alami terhadap sel tumor dan juga

merupakan sumber utama IFN-γ, TNF-α, granulocyte-macrophage colony
stimulating factor (GM-CSF) dan sitokin serta kemokin lainnya. Sitokin-sitokin ini
berpartisipasi dalam perekrutan dan fungsi sel hematopoietik lainnya seperti
meningkatkan respons sel T antigen spesifik dan jaringan cross-talks regulasi dengan
DC dan neutrofi.Setelah pertemuan sel tumor, sel NK meluncurkan eksositosis

15
terarah granula sitolitik termasuk pelepasan perforin dan granzim yang masing-
masing melubangi membran plasma seluler dan memicu apoptosis.. Sel-sel ini
dikenali oleh sel NK sebagai 'non-self' karena jumlahnya berkurang/kekurangan
MHC-I, yang dinyatakan di hampir setiap sel tubuh yang sehat. Serangan selektif ini
dimungkinkan melalui proses yang disebut 'toleransi', di mana sel NK dewasa
mengekspresikan reseptor penghambat yang dikodekan oleh germ-line yang
mengenali MHC-I pada sel normal, dan memicu sinyal penghambatan untuk
menahan sinyal aktivasi berbasis tirosin terhadap 'diri' ini. ' (melalui motif
penghambatan berbasis imunoreseptor tirosin). Ketika sel-sel NK bertemu dengan
sel-sel yang kekurangan secara abnormal/dengan berkurangnya MHC-I, reseptor
penghambat tidak terlibat, dan sinyal pengaktifan tetap tidak ditekan, memicu
serangan litik.

Sejalan dengan respons sitotoksik, sitokin dan kemokin yang dilepaskan

selanjutnya merekrut sel NK, DC, dan sel T lainnya. Sitokin proinflamasi seperti
TNF-α menimbulkan nekrosis sel tumor melalui interaksi FASL sel NK dan
kompleks FAS sel tumor, sehingga menginduksi apoptosis pada sel tumor target.
Kemokin lain seperti CCL 3, 4, 5dan 10 meletakkan gradien kimia untuk
mengarahkan sel efektor imun ke lokasi tumor, sementara yang lain seperti IL-10 dan
IL-6 meningkatkan aktivitas imun di lokasi produksi. Misalnya, dan melalui
pelepasan CCL5, XCL1 dan XCL2, sel NK mempromosikan perekrutan DC ke tumor
padat[10,38]. Demikian pula, aktivasi sel NK di kelenjar getah bening mendorong
pelepasan IFN-γ, yang menginduksi proinflamasi tumor micro environment (TME)
dengan merekrut sel efektor imun tambahan, termasuk sel penyaji antigen (makrofag
dan DC), yang pada akhirnya mendorong TH1respon imun dan memobilisasi sel T ke
kelenjar getah bening, bersama dengan diferensiasi mereka dari CD8+sel T, menjadi
limfosit T sitotoksik (CTLs).

b. Penanganan terapi keganasan berbasis sel NK

Berdasarkan fungsi sel NK sebagai anti tumor , pengembangan strategi terapi

imun berbasis sel NK sedang banyak ditelitii, berbagai jenis terapi yang diuji

16
didasarkan pada pemahaman tentang sinyal yang disampaikan oleh sel NK, dan
keseimbangan antara reseptor penghambat dan pengaktif . Pengembangan terapeutik
di bidang sel NK telah difokuskan pada tiga strategi: meningkatkan aktivasi sel NK,
memblokir sinyal penghambat sel NK , dan mengembangkan efek sitotoksik dari sel
NK.

Meningkatkan aktivasi sel NK

Strategi untuk aktivasi sel NK ialah mengaktifkan dan stimulasi reseptor

yang diekspresikan pada permukaan sel NK. Pada percobaan In vivo telah melihat
antibodi yang mengikat CD16 pada sel NK untuk memicu ADCC. Beberapa antibodi
monoklonal penargetan tumor (mAb) saat ini dalam penggunaan klinis, termasuk
transtuzumab (anti-HER2), cetuximab (anti-EGFR) dan rituximab (anti-CD20),
terbukti melibatkan sel NK ADCC.

Kombinasi rituximab dan suntikan IL-2, respons terbaik terlihat pada pasien
dengan peningkatan jumlah sel NK dan aktivitas ADCC dalam darah perifer.
Terlepas dari sejauh mana efek sel NK dalam monoterapi mAb, pengamatan ini
membuka jalan untuk mengeksplorasi lebih lanjut strategi untuk meningkatkan
ADCC yang dimediasi sel NK, menggunakan strategi yang berbeda.

Fungsi Sel NK Selama infeksi virus dan Bakteri

Sel pembunuh alami sangat penting untuk pertahanan melawan berbagai

macam patogen. Reseptor pengenalan pola (PRR) mengenali pola molekuler terkait
patogen dan merupakan komponen penting dari respons imun bawaan yang dimediasi
sel NK (192). Aktivasi sel NK melalui PRR menghasilkan produksi TNF dan IFN-γ
yang berkontribusi pada pertahanan antibakteri.192,193). Sel NK juga berkontribusi
terhadap imunitas antijamur melalui mekanisme langsung dan tidak langsung.194).
Pertama, sel NK dapat secara langsung merusak membran jamur melalui pelepasan
target granula sitotoksik yang mengandung protein pengganggu membran, perforin
(195). Mereka juga dapat memfasilitasi respon host antijamur melalui fagositosis
langsung serta produksi mediator inflamasi.196). Secara khusus, produksi GM-CSF

17
oleh sel NK sangat penting untuk mengendalikanC. albicansinfeksi dengan
mempromosikan aktivitas fungisida neutrofil (197). Namun, kontribusi langsung sel
NK terhadap kekebalan mikroba paling baik dijelaskan sehubungan dengan tindakan
diskrit mereka terhadap patogen intraseluler.

Patogen intraseluler telah mengembangkan berbagai mekanisme untuk

menghindari respon imun inang termasuk subversi dari sistem imunosurveilans MHC
(198). Molekul MHC sangat polimorfik dalam suatu populasi dan dikodekan oleh
antigen leukosit manusia ( HLA) gen pada manusia dan,H-2 pada tikus (199).
Molekul MHC dapat dibagi menjadi dua kelas besar, MHC kelas I (MHC-I) dan
MHC kelas II (MHC-II). Molekul MHC-I mengikat, dan menyajikan peptida endogen
ke CD8 . sitotoksik+Sel T dan subversi dari mekanisme imunosurveilans ini
menghasilkan respon imun adaptif yang tidak mencukupi.200). MHC-II banyak
diekspresikan pada antigenpresenting cell (APCs) dan memfasilitasi presentasi
peptida eksogen ke CD4+sel T pembantu (201). Hampir semua sel somatik
mengekspresikan peptida endogen pada permukaannya dalam konteks MHC-I, dan
ini memungkinkan sistem kekebalan untuk mengambil sampel lingkungan
intraseluler.201). Kompleks peptidaMHC-I juga mendefinisikan "imunologis"diri
sendiriKondisi dan pemeliharaan sistem ini sangat penting baik untuk toleransi imun
maupun penolakanbukan diri sendiri” sel (Angka 8) dan jaringan yang
mengekspresikan haplotipe MHC-I yang berbeda (202). Sel pembunuh alami
memiliki mekanisme unik untuk menahan patogen intraseluler termasuk virus dan
beberapa spesies bakteri dengan melisiskan sel yang terinfeksi, melepaskannya dan
memaparkannya pada imunitas yang dimediasi sel adaptif.203,204). Sel NK juga
memproduksi sitokin inflamasi, seperti IFN-γ untuk menahan pertumbuhan virus atau
bakteri.205–207). Misalnya, hemagglutinin, reseptor asam sialat yang diekspresikan
oleh virus influenza, berfungsi sebagai ligan pengaktif untuk NCR1 (208,209).
Glikoprotein membran yang dikodekan sitomegalovirus murine (MCMV), m157,
dikenali oleh reseptor Ly49H yang diekspresikan dalam sel NK turunan C57BL/6

18
(210). Sel NK dari latar belakang tikus lain, seperti 129/SvJ dan BALB/c, tidak
mengekspresikan Ly49H, atau faktor resistensi lain, yang membuat mereka rentan
terhadap MCMV karena mereka tidak dapat memasang respons imun spesifik yang
diperantarai sel NK terhadap virus. (211–213). NKG2D juga terlibat dalam imunitas
anti virus yang dimediasi sel NK sebagaimana dibuktikan oleh beberapa pengamatan
di mana protein CMV manusia dan tikus menurunkan regulasi ligan stres seluler yang
mengaktifkan sel NK melalui reseptor ini (214–217). Sel pembunuh alami memiliki
kemampuan unik untuk mengidentifikasi sel yang terinfeksi tanpa keterlibatan
langsung kompleks MHC-I (12,218). Oleh karena itu, patogen intraseluler yang
menghindari CD8+Sel T dengan mengganggu ekspresi permukaanMHC-I tetap
rentan terhadap imunitas yang diperantarai sel NK (219).

Dalam hal kekebalan anti-virus, sel NK dan CD8+Sel T telah lama dianggap
mewakili lengan bawaan dan adaptif dari respon imun, masing-masing (220).
Namun, pemisahan sel-sel ini sehubungan dengan kontribusinya terhadap
imunitas adaptif baru-baru ini dipertimbangkan kembali karena penemuan sel
NK yang menunjukkan memori imunologis.160,221). Meskipun mereka tidak
menggunakan reseptor clonotypic, seperti TCR, populasi sel NK memori yang
relatif kecil telah digambarkan sebagai efektor berumur panjang yang mampu
merespon dengan cepat.222). Pembentukan sel NK memori telah diselidiki
secara ekstensif pada tikus yang terinfeksi MCMV dan penelitian
menggunakan sistem ini sangat penting dalam menentukan molekul yang
memediasi fenomena ini (222– 225). Sebuah studi vaksinasi menggunakan
antigen dari virus termasuk, influenza, virus stomatitis vesikular, dan virus
human immunodeficiency tipe 1 juga menunjukkan memori sepert

19