FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA

DEFINICIÓN
Feocromocitomastumores secretores de catecolaminas que se originan en las células
cromafines de la medula suprarrenal

Paragangliomas secretores de catecolaminas extrasuprarrenales tumores

secretores de catecolaminas que se originan en las células cromafines de los ganglios
simpáticos.

Muchos médicos utilizan el termino feocromocitoma para denominar a ambos. No

obstante, deben distinguirse, porque existen diferencias en cuanto al riesgo de
neoplasias asociadas y de transformación maligna, así como en lo referente al tipo de
pruebas genéticas que deben tenerse en cuenta.

EPIDEMIOLOGÍA
Los tumores secretores de catecolaminas son infrecuentes y su incidencia anual es de
2-8 casos por millón de personas.

BIOPATOLOGÍA
Genética

Alrededor del 30% de los pacientespresentan mutaciones de las líneas germinales en

los genes asociados con enfermedad genética.

Los tumores secretores de catecolaminas hereditarios suelen aparecer a una edad

más temprana que las neoplasias esporádicas.

El feocromocitoma esporádico se diagnostica por lo general por los síntomas o se

detecta de forma accidental en la TAC,

El feocromocitoma y el paraganglioma sindrómicos suelen diagnosticarse en un fase

más temprana de la enfermedad debido a la monitorización bioquímica o a las pruebas
genéticas.

Neoplasia endocrina múltiple

La neoplasia endocrina múltiple (MEN) de tipo 2A es un trastorno autosómico

dominante. El fenotipo asocia un feocromocitoma suprarrenal en el 50%, carcinoma
medular de tiroides en el 100%, hiperparatiroidismo en el 20-30% y amiloidosis
liquenoide cutánea en el 5%.

La MEN de tipo 2B es un trastorno autosómico dominante que representa alrededor de

un 5% de todos los casos de MEN tipo 2. El fenotipo engloba feocromocitoma en el
50% (normalmente bilateral), carcinoma medular de tiroides agresivo en el 100%,
neuromas mucosos (que suelen afectar a la lengua, los labios y los parpados) en la
mayoría de los pacientes, engrosamiento de los nervios corneales, ganglioneuromatosis
intestinal y habito marfanoide.

Enfermedad de von Hippel-Lindau

Es un trastorno autosómico dominante caracterizado por:
  feocromocitoma (con frecuencia, bilateral),
 paraganglioma (mediastínico, abdominal, pélvico),
 hemangioblastoma (del cerebelo, la medula espinal o el tronco del encéfalo),
 angioma retiniano,
 carcinoma renal de células claras,
 tumor neuroendocrino pancreático,
 tumor del saco endolinfático del oído medio,
 cistoadenoma seroso del páncreas
 cistoadenoma papilar del epidídimo del ligamento ancho

El feocromocitoma se describe en el 10-20% de los pacientes con enfermedad de VHL.

100% presentan una mutación génica identificada en el gen supresor tumoral VHL.
Algunas mutaciones de aminoácido se asocian con una forma de enfermedad de VHL
que cursa «solo con feocromocitoma».

Neurofibromatosis

La neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) es un trastorno autosómico dominante

caracterizado por:
 neurofibromas,
 múltiples manchas café con leche,
 efelides axilares e inguinales,
 hamartomas del iris (nódulos de Lisch),
 anomalías oseas,
 gliomas del SNC,
 feocromocitoma
 paraganglioma,
 macrocefalia
 déficits cognitivos.

Alrededor del 2% de los pacientes desarrolla tumores secretores de catecolaminas.

En estos pacientes, el tumor suele ser un feocromocitoma suprarrenal benigno solitario,
a veces un feocromocitoma suprarrenal bilateral y en raras ocasiones un paraganglioma
abdominal. El trastorno esta causado por mutaciones inactivadoras del gen NF1.

Paraganglioma familiar

Trastorno autosómico dominante caracterizado por paragangliomas que se localizan en

la base del cráneo y el cuello, tórax, abdomen y pelvis.

La mayoría se deben a mutaciones de los genes de las subunidades de la succinato

deshidrogenasa (SDH; succinato: ubiquinona oxidorreductasa), que componen
porciones del complejo mitocondrial II.

Se han identificado mutaciones inactivadoras de la línea germinal del gen SDHD en

familias de múltiples generaciones con paragangliomas parasimpáticos de la cabeza y el
cuello que suelen ser no funcionales y, en ocasiones, con feocromocitoma suprarrenal.
La enfermedad no se manifiesta cuando la mutación se hereda de la madre, pero es muy
penetrante cuando se hereda del padre. Este fenómeno se denomina impronta materna.
Las mutaciones con perdida de función del gen SDHAF2 (localizado en el cromosoma
11q13.1) en la línea germinal. Mutaciones del gen SDHD, las familias con mutaciones
de SDHAF2 también presentan impronta materna y paragangliomas parasimpáticos que
suelen aparecer en la base el cráneo y el cuello. Las mutaciones inactivadoras del gen
supresor tumoral SDHB, localizado en el cromosoma 1p35-36, se asocian con
paragangliomas del abdomen, la pelvis y el mediastino. También pueden observarse
feocromocitomas suprarrenales en los pacientes con mutaciones del gen SDHB.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los tumores secretores de catecolaminas se producen con la misma frecuencia en

mujeres y en hombres, sobre todo en la tercera, cuarta y quinta décadas de la vida. Son
infrecuentes en niños; cuando se detectan, pueden ser multifocales y pueden asociarse a
un síndrome hereditario.

Cuando aparecen síntomas, se deben a los efectos farmacológicos de la concentración

excesiva de catecolaminas circulantes.

La hipertensión resultante puede ser mantenida o paroxística. El resto de los pacientes

tienen una presión arterial normal.

Pueden producirse síntomas episódicos en forma de crisis o paroxismos, que pueden ser
muy variables en su presentación, pero que suelen asociar latidos cardiacos
hiperdinamicos, palidez, temblor, cefalea y diaforesis.

La crisis puede empezar con una sensación de «rubor» en el tórax y disnea, seguida de
un latido «hiperdinamico» en el tórax que suele progresar a cefalea punzante. La
vasoconstricción periférica con una crisis produce sensación de frialdad de las manos y
los pies, así como palidez facial. El aumento de la sensación de calor corporal y la
diaforesis son síntomas frecuentes que se producen al final de la crisis.

Las crisis pueden ser espontaneas o estar desencadenadas por cambios posturales,
ansiedad, fármacos (p. ej., metoclopramida, inhibidores β-adrenérgicos, fármacos
anestésicos), ejercicio o maniobras que aumentan la presión intraabdominal (cambio de
postura, levantamiento de peso, defecación, ejercicio, colonoscopia, embarazo,
traumatismo).

Pueden producirse varias veces al día o solamente una vez al mes. La duración típica de
una crisis de feocromocitoma es de 15-20 min, pero puede ser mucho más corta o
incluso durar varias horas. Aunque la mayoría de los pacientes con crisis no presentan
un feocromocitoma.

Otros signos clínicos consisten en:

 retinopatía hipertensiva,
 hipotensión ortostática,
 angina,
 nauseas,
 estreñimiento (el
megacolon puede ser el
síntoma inicial),
  hiperglucemia en ayunas
 hipercalcemia,
 diabetes mellitus,
 fenómeno de Raynaud,
 livedo reticular,
 eritrocitosis
 efectos de masa del tumor.
 hematuria indolora y los ataques paroxísticos inducidos por la micción y la
defecación se asocian con paragangliomas de la vejiga urinaria.

Algunas de las hormonas cosegregadas que pueden dominar la presentación clínica son:
 corticotropina (síndrome de Cushing),
 péptido relacionado con la hormona paratiroidea (hipercalcemia),
 vasopresina (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética),
 péptido intestinal vasoactivo (diarrea acuosa)
 hormona liberadora de hormona del crecimiento (acromegalia)

La miocardiopatía y la ICC son las presentaciones sintomáticas causadas por el

feocromocitoma que pasan más desapercibidas a los médicos.

Algunos pacientes con feocromocitoma pueden estar asintomáticos a pesar de los altos
niveles circulantes de catecolaminas, lo que refleja probablemente la desensibilización
de los receptores adrenérgicos relacionada con la estimulación crónica.

Los feocromocitomas sintomáticos se localizan en las glándulas suprarrenales y tienen

un diámetro medio de 4,5 cm.
Los paragangliomas se encuentran donde hay tejido cromafín:
 cadena simpática paraaortica,
 dentro de los órganos de Zuckerkandl (en el origen de la arteria mesentérica
inferior),
 pared de la vejiga urinaria
 cadena simpática cervical o mediastínica.

DIAGNDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Muchos trastornos pueden causar síntomas y signos que obligan al médico a realizar
pruebas para descartar un feocromocitoma. Estos trastornos afectan a numerosos
aparatos:
 trastornos endocrinos (p. ej., hipogonadismo primario),
 CDV (hipotensión ortostática idiopática),
 psicológicos (trastorno de pánico),
 causas farmacológicas (interrupción del tratamiento con inhibidores
adrenérgicos),
 trastornos neurológicos (síndrome de taquicardia ortostática postural)
 afecciones diversas (mastocitosis).

Las catecolaminas y metanefrinas fraccionadas pueden estar aumentadas en diversas

situaciones clínicas:
 interrupción del consumo de fármacos o drogas (p. ej., clonidina, alcohol),
  enfermedad aguda (hemorragia subaracnoidea, migrañas, preeclampsia)
 administración de muchas drogas y fármacos (antidepresivos tricíclicos,
levodopa, cocaína, fenciclidina, dietilamida del ácido lisérgico, anfetaminas,
efedrina, seudoefedrina, fenilpropanolamina, isoproterenol)

Debe sospecharse la presencia de un feocromocitoma en los pacientes que tengan

uno o más de los siguientes criterios:
 crisis hiperadrenergicas (episodios autolimitados de palpitaciones no
relacionadas con el ejercicio, diaforesis, cefalea, temblor o palidez);
 hipertensión refractaria;
 un síndrome familiar que predisponga al desarrollo de tumores secretores de
catecolaminas (MEN 2, NF1, enfermedad de VHL);
 antecedentes familiares de feocromocitoma
 antecedentes de resección de un feocromocitoma e historia actual de
hipertensión recidivante o crisis hipertensivas;
 una masa suprarrenal descubierta accidentalmente;
 hipertensión y diabetes;
 respuesta vasopresora durante la anestesia, la cirugía o una angiografía;
 inicio de la hipertensión a una edad temprana (antes de los 20 años)
 miocardiopatía dilatada idiopática.

PRUEBAS DE LABORATORIO
Análisis de la bioquímica
Aumento de las concentraciones plasmáticas de metanefrinas fraccionadas o de
catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en la orina de 24 h. (sensibilidad, 98%;
especificidad, 98%). Si la sospecha clínica es altamedir las metanefrinas plasmáticas
fraccionadas (sensibilidad del 96-100%, especificidad 85-89% y disminuye hasta el
77% en pacientes mayores de 60 años)

Cromatografía liquida de alto rendimiento con detección electroquímica o

espectroscopia de masas en tandem
En la actualidad, la mayoría de los laboratorios miden las catecolaminas (dopamina,
noradrenalina y adrenalina) y metanefrinas (metanefrina y normetanefrina) fraccionadas

La medición de la concentración plasmática de las metanefrinas fraccionadas es un buen

análisis de primera línea para los niños, en los que es difícil obtener una muestra
completa de orina de 24 h.

PRUEBAS DE IMAGEN.
Densidad de la TC basal incrementada medida en unidades Hounsfield (> 20 H),
un marcado realce con el contraste intravenoso en la TC.
RM potenciada en T2 intensidad de señal alta, cambios quísticos y hemorrágicos,
bilateralidad y tamaño grande (> 4 cm)

No se deben iniciar los estudios de localización hasta que las pruebas bioquimicas
hayan confirmado el diagnostico de tumor secretor de catecolaminas.

Alrededor del 85% de estos tumores se localizan en las glándulas suprarrenales y el

95% en el abdomen. RM o TC deben ser la primera prueba de localización
(sensibilidad > 95%, especificidad > 65%).
Localización gammagrafía con metayodobencilguanidina marcada con 123I: si los
resultados de las pruebas de imagen abdominales son normales, está indicada la (123I-
MIBG). (sensibilidad, 88%; especificidad, 94%).

Si el feocromocitoma suprarrenal tiene un diámetro mayor de 10 cm o si el

paraganglioma se identifica en la TC o RM, la gammagrafía con 123I-MIBG está
indicada, porque el paciente presenta un riesgo mayor de enfermedad maligna o de tener
paragangliomas adicionales.

Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa  excelente

técnica de imagen para detectar la enfermedad metastásica.

Los antidepresivos tricíclicos interfieren en mayor frecuencia con la interpretación de

los niveles de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas. Para que el cribado de los
tumores secretores de catecolaminas sea eficaz, el tratamiento con antidepresivos
tricíclicos y otros fármacos psicoactivos debe disminuirse e interrumpirse al menos 2
semanas antes de cualquier valoración hormonal.

Además, la secreción de catecolaminas puede aumentar normalmente en situaciones de

estrés físico o de enfermedad (ACV, infarto de miocardio, ICC, apnea obstructiva del
sueño). Por tanto, en todos los casos deben valorarse las circunstancias clínicas en las
que se miden las catecolaminas y metanefrinas.

TRATAMIENTO

Tratamiento médico
Control de presión arterial y prevenir las crisis hipertensivas intraoperatoriasbloqueo
combinado α- y β-adrenérgico. Debe comenzarse 7-10 días antes de la operación para
normalizar la presión arterial y expandir el volumen sanguíneo contraído.

En los pacientes con infarto miocárdico reciente, miocardiopatía por catecolaminas

y vasculitis inducida por catecolaminas está indicada una mayor duración del
bloqueo α-adrenérgico preoperatorio.

Debe controlarse la presión arterial con el paciente en sedestación y bipedestación dos

veces al día. La presión arterial debe ser <120/80 mmHg (en sedestación), con una
presión arterial sistólica superior a 90 mmHg (en bipedestación); ambos objetivos
pueden modificarse en función de la edad del paciente y de las enfermedades
concurrentes.

En el segundo o tercer día del bloqueo α-adrenérgico, los pacientes deben comenzar una
dieta con gran contenido en sodio (≥ 5.000 mg diarios) debido a la contracción del
volumen inducida por las catecolaminas y al ortostatismo asociado con el bloqueo α-
adrenérgico.

Una vez que se ha conseguido un bloqueo α-adrenérgico adecuado, se inicia el bloqueo

β-adrenérgico que suele producirse 2-3 días antes de la operación.

Control preoperatorio de la presión arterial y la arritmia fenoxibenzamina

Es un fármaco que bloquea los receptores α-adrenérgicos de manera irreversible,
inespecífica y de larga duración. Dosis inicial10 mg una o dos veces al día y la dosis
se aumenta 10-20 mg en dosis divididas cada 2-3 días según sea necesario para el
control de la presión arterial y de las crisis. Dosis final 20-100 mg/día.

El antagonista β-adrenérgico solo debe administrarse una vez que el bloqueo

α-adrenérgico sea eficaz, ya que solo con el bloqueo β-adrenérgico la hipertensión
puede ser más grave por la estimulación α-adrenérgica sin oposición.

Otros fármacos que pueden utilizarse para preparar al paciente para la cirugía del
feocromocitoma son la α-metil-p-tirosina (metirosina) y los antagonistas del calcio.

Las crisis hipertensivas agudas pueden producirse antes de la operación o durante esta y
deben tratarse con nitroprusiato sódico, fentolamina o nicardipino por vía IV.

COMPLICACIONES
El exceso crónico de catecolaminas puede producir una miocardiopatía que puede
manifestarse al iniciar el bloqueo β-adrenérgico y causar un edema pulmonar agudo. Por
tanto, cuando se administre el bloqueante β-adrenérgico, debe utilizarse con cuidado y
en dosis bajas.

Tratamiento quirúrgico
El tratamiento de elección del feocromocitoma es la resección quirúrgica completa.
Una preparación farmacológica preoperatoria cuidadosa es fundamental para el éxito del
tratamiento. La mayoría de los tumores secretores de catecolaminas son benignos y
pueden extirparse por completo. La escisión tumoral suele curar la hipertensión.

Adrenalectomía laparoscópica  en pacientes con feocromocitoma solitario, localizado

dentro de la glándula suprarrenal y con un diámetro < de 8 cm. La para los
feocromocitomas debe convertirse en una adrenalectomía abierta en caso de disección
difícil, invasión, adherencias

Abordaje abdominal por la línea media anterior  en paragangliomas abdominales,

Abordajes especializadosen paragangliomas del cuello, el tórax y la vejiga urinaria

Tratamiento de las complicaciones

Hipotensión durante la cirugía y después de la resección quirúrgica tratarse con
líquidos y coloides, y después con fármacos vasopresores por vía IV si fuera necesario.
La hipotensión postoperatoria es menos frecuente en los pacientes que han recibido un
tratamiento preoperatorio adecuado mediante bloqueo α-adrenérgico y expansión del
volumen. Si se manipularon ambas glándulas suprarrenales durante la cirugía, la
insuficiencia suprarrenal debe considerarse una causa posible de hipotensión
postoperatoria.

Puede producirse hipoglucemia en el postoperatorio inmediato, debe controlarse la

glucemia y administrarse líquidos por vía intravenosa que contengan un 5% de glucosa.
Alrededor de 1-2 semanas después de la cirugía, deben medirse los niveles de
catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en una muestra de orina de 24 h. Si los
niveles son normales, debe considerarse que la resección del feocromocitoma ha sido
completa. La persistencia de unos niveles postoperatorios aumentados es compatible
con la existencia de tumor residual debido a una segunda lesión primaria o a metástasis
ocultas.

Los sitios frecuentes de las metástasis son los ganglios linfáticos, el hígado, los
pulmones y los huesos.