Anti-inflamatórios esteroides (AIES) Aline Esteves

Os corticosteroides são hormônios esteroides produzidos no córtex adrenal a partir do colesterol e se dividem em glicocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) e 17-
cetosteróides (androgênios). Os glicocorticoides (GC) consistem em hormônios estereoidais produzidos pelas glândulas adrenais (suprarrenais), localizadas - bilateralmente - acima
do polo superior de cada rim. De forma mais específica, são produzidos pela zona fasciculada presente no córtex adrenal. A estrutura molecular básica dos GC envolve uma formação
conhecida como ciclo-pentanoperidrofenantreno, derivada do colesterol, que consiste em 3 anéis hexano e 1 anel pentano. E, para seu funcionamento, todos os GC - sejam naturais
ou sintéticos - precisam de um grupo 11-hidroxilo. Qualquer variação em tal conformação pode desencadear diferenças na potência, meia vida, metabolismo e efeito desse fármaco.
Essa substância tem altíssimo valor terapêutico, sendo um fármaco usado diante de seus efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios. O principal GC natural circulante em nosso
corpo é o cortisol (hidrocortisona ou cortisona).
Mecanismo de Ação Representantes Uso Clínico Reações Adversas
-Diferentes modificações na molécula do -Cortisona e Hidrocortisona: ação curta Efeitos imunossupressores e anti- Em geral estão relacionadas ao tempo de
cortisol dão origem aos demais (suprimem o ACTH por 8 a 12 horas) inflamatórios no tratamento de muitas tratamento e uso de glicocorticóides de
glicocorticoides (GC), naturais e sintéticos. -Prednisona; Prednisolona; doenças reumáticas, além de outras ação mais prolongada:
-Por serem lipofílicos os GC cruzam a Metilprednisolona e Triancinolona: ação doenças inflamatórias. -Infecções por organismos atípicos ou
membrana celular rapidamente → Inibição média (suprimem o ACTH por 12 a 36 -Febre Reumática; Artrite Idiopática oportunistas: Doses de prednisona >
da expressão de genes alvos específicos, horas). Juvenil; Lúpus eritematoso sistêmico 20mg/dia podem aumentar o risco de
incluindo os genes que codificam citocinas -Dexametasona e Betametasona: ação juvenil (LESJ); Púrpura de Henoch infecções, devido aos efeitos na imunidade
pró-inflamatórias, de proteínas que longa (suprimem ACTH por 36 a 72 horas). Schönlein; Outras vasculites. celular.
permitem a liberação de ácido -Duração do tratamento: curto (< 10 dias); -Tratamento agudo da hipoglicemia ou da -Alterações menstruais, diminuição da
araquidônico a partir dos fosfolipídios da intermediário (10-30 dias); prolongado (> hipercalcemia. libido, impotência, hipotireoidismo.
membrana e de enzimas ativadoras como a 30 dias); -Aceleração da maturação pulmonar: -Possíveis perdas de massa óssea;
COX e a LOX. -Esquema terapêutico: dose única (manhã Betametasona ou dexametasona adm IM à -Manifestações cutâneas Estrias purpúreas,
-As diferenças mais importantes entre os ou noite); dose fracionada (2-4 vezes ao mãe 48 horas antes de realizar o parto pletora, hiperpigmentação, hirsutismo ou
diversos GC disponíveis: duração da ação; dia); dias alternados (dia sim/dia não); prematuro pode acelerar a maturação hipertricose, acne, equimoses.
potência glicocorticoide relativa e potência minipulsoterapia (2,5 mg/kg pulmonar do feto. -Resistência insulínica e síndrome
mineralocorticoide relativa. metilprednisolona); pulsoterapia (10-20 -A via mais utilizada é a oral, embora às metabólica;
-Todos os GC atualmente utilizados são mg/kg metilprednisolona). vezes seja preferível o uso intra-articular ou →Síndrome de Cushing: Excesso de cortisol
obtidos por síntese ou por oxidação endovenoso. (CA suprarrenais, por ex.) ou uso excessivo
microbiológica de esteroides de origem ▲Deve ser utilizada sempre a menor dose de corticoide.
natural. possível, pelo menor tempo necessário, e -Obesidade centrípeta, fraqueza muscular
deve ser empregada a terapêutica com GC periférica, estrias abdômen e braços. Pode
em doses baixa, média, alta ou em levar a diabetes e hipertensão.
pulsoterapia.
A suspensão do uso de glicocorticoides Efeito Farmacológico
-Deve ser planejada, pois a retirada inadequada de um GC pode determinar a reativação da doença Os efeitos anti-inflamatórios ocorrem quando o cortisol ou seus análogos amenizam a potência de uma
de base ou quadro de insuficiência adrenal consequente à supressão prolongada do eixo HHA. inflamação em nosso corpo, que, caso exacerba os seus limites, pode ser extremamente prejudicial para o
-Tratamento de tempo intermediário (10-30 dias): a retirada pode ser feita em 2 semanas, com organismo. E, como consequência desses efeitos, temos a ação imunossupressora causada pelo GC. Dessa
forma, os GC diminuem a liberação de citocinas (interleucinas e fatores de necrose tumoral) e de metabólitos
redução da dose a cada 4 dias;
do ácido araquidônico/AA (como prostaglandinas e leucotrienos) e aumenta a síntese de proteínas anti-
-Tratamento prolongado: a) passar para um glicocorticóide de ação curta ou intermediária; b)
inflamatórias. Isso tudo corrobora na inibição ou retardamento de etapas do processo inflamatório, como: a
reduzir o número de doses, buscando o uso de dose única pela manhã; c) reduzir gradativamente redução da permeabilidade do endotélio capilar (reduzindo formação de edemas); e a inibição da
a dose do glicocorticóide. marginalização e migração de leucócitos (reduzindo o processo de cicatrização por deposição de fibrina e
proliferação de fibroblastos).
 Farmacocinética
-GC são composto lipofílicos, portanto possui baixa solubilidade plasmática e alta
absorção-eficácia quando administrados por via oral.
-A absorção ocorre na parte proximal do jejuno.
-Pico plasmático: 30-90 minutos após ingestão.
-Ao alcançar o plasma, por ser um derivado lipídico, cerca de 80% é transportado por uma
proteína plasmática carregadora específica, como CBG (globulina ligadora de cortisol) ou
transcortina; 10% se liga a albumina; e o restante circula livremente no plasma em sua
forma ativa, sendo responsável pelos efeitos fisiológicos (ou farmacológicos, no caso de
administração dos sintéticos análogos ao cortisol).
-Pacientes gestantes, com hipertireoidismo e em casos de administração de estrogênios,
a CBG se encontra em níveis mais elevados que o normal, necessitando de uma maior
dose para que o nível de GC sintetizado livre no plasma seja o necessário para o poder
terapêutico.
-Em caso de administração pela via parenteral é necessário o uso de ésteres solúveis em
água, como o succinato de hidrocortisona ou fosfato de dexametasona.
-A absorção tópica depende da dimensão da área exposta ao fármaco e da existência ou
não de lesões cutâneas (favorecem a absorção).
-A absorção sistêmica é baixa, caso a via a via seja a inalatória.
-O uso intra-articular e periarticular é feito com frequência em pacientes reumatológicos,
quando há interesse de evitar outras ações sistêmicas do fármaco.
Farmacodinâmica
Os GC atuam de forma sistêmica no organismo, por conta de sua influência no
metabolismo dos diversos tipos celulares dos nossos órgãos e tecidos. E todas as suas
ações, tanto em nível fisiológico como farmacológico, ocorrem a partir da ligação do
hormônio com o seu receptor, mecanismo fundamental para a transativação e
transrepressão gênicas, que promovem essas influências em nosso corpo. Esse processo
tem início com a entrada do componente esteroidal em nossas células por difusão
simples, por conta da sua afinidade lipossolúvel, atravessando a bicamada lipídica da
membrana celular sem dificuldades. No citoplasma, os GC ligam-se a receptores proteicos
específicos – os receptores de glicocorticoides (GR), que consistem em fosfoproteínas,
formadas por duas proteínas acopladas em suas formas inativas, que estão associadas às
heat shocker proteins (HSP), que atuam mantendo a forma estrutural adequada da GR
para a interação com a GC. Dessa forma, ao formarem o complexo glicocorticoide-
receptor sofrem uma transformação estrutural que lhes possibilita penetrar o núcleo.
Assim, esse complexo atua por meio de duas ações gênicas:
-Transativação: Ela ocorre quando um dímero de complexos se acoplam às regiões
promotoras de certo genes, chamadas de elementos responsivos aos GC. Tem como
objetivo a síntese de proteínas anti-inflamatórias (lipocortina-1 e IkB) e de proteínas que
atuam no metabolismo sistêmico e endócrinos, como as responsáveis por induzirem a
gliconeogênese;
-Transrepressão: Ocorre quando um monômero do complexo interage com fatores de
transcrições, como proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), inibindo suas
funções, reduzindo síntese de citocinas pró-inflamatórias padrão Th1 (IL-1. IL-6 e IL-2),
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon gama (INF-γ) e prostaglandina.
IMPORTANTE
-Alguns medicamentos podem diminuir a eficácia dos corticoides por aumentarem seu catabolismo. São
exemplos de medicamentos assim: difenil-hidantoína, carbamazepina, rifampicina e o fenobarbital,
drogas que podem acelerar a inativação dos corticoides devido ao estímulo da oxidação hepática. Diante
disso, podem ser necessárias doses maiores de corticoides para alcançar o efeito desejado.
-A terapia adjuvante com GC baseia-se na observação de que a resposta inflamatória do hospedeiro,
especialmente após o início da administração de antibióticos, pode prevenir resultados adversos. A
justificativa para o emprego de corticoides centrase na inibição de citocinas e de inflamação no líquido
cefalorraquidiano, e no fato de que, quando administrados 15-20 minutos antes de antimicrobianos, os
corticoides podem inibir a resposta inflamatória após a lise bacteriana por essas drogas. Entretanto,
estudos experimentais in vitro demonstraram que os corticoides podem ser tóxicos para as culturas em
neurônios corticais e hipocampais. Em animais, os neurônios estriatais e hipocampais são
particularmente vulneráveis à dexametasona. A corticoterapia aumenta a apoptose hipocampal e
também o déficit de aprendizado12. Vários estudos publicados nos últimos anos têm avaliado o
beneficio da administração de dexametasona em doentes com meningite bacteriana, porém o uso
adjunto de esteroides permanece controverso.
-O metabolismo dos GC é hepático, sendo biotransformados no fígado. fígado. Isso ocorre
através da redução da dupla ligação e dos grupos cetônicos importantes desses
esteroides, inativando as formas antes livres no plasma ou ligadas à albumina. Sendo
assim, quando metabolizados ou conjugados com ácido glicurônico, os GC se tornam mais
hidrossolúveis e polares, dificultando sua ligação com proteínas carregadoras e facilitando
sua eliminação via renal.

IMPORTANTE:

-Análogos sintéticos do cortisol, como a dexametasona, exibem pequena afinidade com a

CBG, porém ligam-se em maior ou menor proporção à albumina, o que faz com que o grau
de ligação e a quantidade de forma livre circulante seja dose-dependente. Vale destacar
que alguns análogos, como a cortisona e a prednisona, têm uma biodisponibilidade
menor do que a da hidrocortisona e da prednisolona, pois essas últimas não necessitam
passar pelo fígado para que se transformem em seus compostos ativos.

-É de extrema importância sabermos que os glicocorticoides são fármacos capazes de

atravessar a barreia placentária. Nesse parâmetro, é possível usarmos GC sintéticos para
prevenir a virilização em fetos femininos portadores de hiperplasia adrenal congênita e
induzir a maturação pulmonar em pacientes pré-maturos.

Metabolismo dos carboidratos
Os glicocorticoides contribuem para a
hiperglicemia, através da absorção,
consumo periférico e produção de
carboidrato no corpo. Uma das atividades
metabólicas principais é a gliconeogênese
hepática, a partir de aminoácidos
provenientes da inibição da síntese
proteica periférica, além do aumento da
ação do glucagon e das catecolaminas.
Ademais, há diminuição da utilização de
glicose nos tecidos periféricos e aumento
na absorção intestinal de carboidratos.
Diante disso, é válido lembrar que
pacientes diabéticos, em uso de
glicocorticoides, devem receber ajustes
nas doses de hipoglicemiantes ou de
insulina.
Metabolismo das proteínas
Os GC atuam na inibição da adição de
aminoácidos para a síntese de proteína
nos tecidos periféricos, como músculo,
pele, tecido adiposo, tecido conjuntivo e
tecido linfoide. Além disso, eles também
contribuem para a gliconeogênese
hepática através do catabolismo de
proteínas, aumentando o número de
aminoácidos livres. Portanto, durante
esse período, de ação dos corticoides, a
excreção urinária de aminoácidos e ácido
úrico está aumentada – são metabólitos
do catabolismo proteico.
Metabolismo dos lipídios
Os GC estimulam a lipólise e inibem a
síntese de ácidos graxos de cadeia longa,
visando uma maior liberação de ácido
graxo e glicerol, compostos utilizados
como substratos para gliconeogênese. No
entanto, por conta da especificidade dos
receptores de cada adipócito, sendo mais
sensível a este hormônio, o tecido
adiposo periférico é MUITO mais afetado
por esse metabolismo que o central,
favorecendo um quadro de obesidade
centrípeta, caso haja abuso dessa
substância.
Metabolismo do cálcio e dos
ossos
Os efeitos dos GC sobre os ossos são dose-
dependente, ou seja, dependem da
quantidade de droga usada e, também, do
tempo de uso. As doses terapêuticas
diminuem a formação óssea e a produção
de colágeno, além de estimular a
reabsorção.
Outros efeitos fisiológicos
Os GC podem atuar no sistema
cardiovascular, especialmente em
situações de estresse (de origem somática
ou sistêmica), em que a resposta aos
efeitos pressores cresce, provavelmente
por conta do aumento de receptores
beta-adrenérgicos, responsáveis pelo
efeito inotrópico positivo (ou seja, que
aumenta a força de contração do coração)
das catecolaminas. Além disso, os GC
atuam no funcionamento das
musculaturas lisa e estriada.
 Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
O hipotálamo (neurônios parvicelulares dos núcleos paraventriculares) sintetiza o CRH (hormônio liberador de corticotropina) por conta da influência de situações que envolvam o
estresse emocional, físico e/ou funcional (hipoglicemia, hemorragia, traumatismos severos, dor excessiva, queimaduras, citocinas, ação adrenérgica, redução do colesterol). Esse
hormônio é responsável por estimular a produção do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) pela adeno-hipófise. Ademais, o CRH age de forma rítmica, sendo regulada sua
periodicidade através do núcleo supraquiasmático, que produz a melatonina em um ritmo oposto ao da cortisona. Sendo assim, o nível de cortisol aumenta durante o final da
madrugada e as primeiras horas da manhã e vá continuamente declinando durante o dia até o anoitecer. A função desse hormônio é induzir a produção de esteroides nas zonas do
córtex da adrenal, como glicocorticoides – cortisona, nesse caso -, mineralocorticoides e os hormônios sexuais. Além disso, o ACTH também gera uma hiperplasia e hipertrofia nas
zonas fasciculadas e reticuladas, caso haja estimulação crônica (de semanas a meses). Dessas classes de esteroides já citadas, apenas a cortisona atua nesse eixo, regulando a liberação
de CRH e ACTH por meio de feedback negativo, onde as altas concentrações do cortisol inibem a liberação desses dois.
Mapa Mental