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RESEÑAS
Nuevos conocimientos sobre la pancreatitis aguda
Pedro J. Lee1y Georgios I. Papachristou2*
Resumen | La incidencia de pancreatitis aguda continúa aumentando en todo el mundo y es una de las causas gastrointestinales más comunes de ingreso hospitalario en los EE. UU. En la

última década, se han hecho avances sustanciales en nuestra comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la pancreatitis aguda. Los estudios han aclarado los mecanismos de lesión y

muerte de las células acinares mediadas por calcio y la importancia de los canales de entrada de calcio operados por el almacenamiento y los poros de transición de la permeabilidad

mitocondrial. También se ha caracterizado el papel citoprotector de la respuesta de la proteína desplegada y la autofagia en la prevención del estrés sostenido del retículo endoplásmico, la

apoptosis y la necrosis, al igual que el papel central de los ácidos grasos insaturados en la causa de la insuficiencia de los órganos pancreáticos. La caracterización de estas vías ha llevado a la

identificación de posibles dianas moleculares para futuros ensayos terapéuticos. A nivel de paciente, se han desarrollado dos sistemas de clasificación para clasificar la gravedad de la

pancreatitis aguda en grupos significativos desde el punto de vista pronóstico, y varios ensayos clínicos emblemáticos han informado estrategias de manejo en áreas de apoyo nutricional e

intervenciones para la necrosis pancreática infectada que han resultado en cambios importantes en los paradigmas de manejo de la pancreatitis aguda. En esta revisión, proporcionamos un

resumen de los avances recientes en pancreatitis aguda con un énfasis especial en los mecanismos fisiopatológicos y el manejo clínico del trastorno. Se han desarrollado dos sistemas de

clasificación para clasificar la gravedad de la pancreatitis aguda en grupos significativos desde el punto de vista pronóstico, y varios ensayos clínicos emblemáticos han informado estrategias

de manejo en áreas de apoyo nutricional e intervenciones para la necrosis pancreática infectada que han resultado en cambios importantes en los paradigmas de manejo de la pancreatitis

aguda. En esta revisión, proporcionamos un resumen de los avances recientes en pancreatitis aguda con un énfasis especial en los mecanismos fisiopatológicos y el manejo clínico del

trastorno. Se han desarrollado dos sistemas de clasificación para clasificar la gravedad de la pancreatitis aguda en grupos significativos desde el punto de vista pronóstico, y varios ensayos

clínicos emblemáticos han informado estrategias de manejo en áreas de apoyo nutricional e intervenciones para la necrosis pancreática infectada que han resultado en cambios importantes

en los paradigmas de manejo de la pancreatitis aguda. En esta revisión, proporcionamos un resumen de los avances recientes en pancreatitis aguda con un énfasis especial en los

mecanismos fisiopatológicos y el manejo clínico del trastorno.

Poros de transición de
permeabilidad mitocondrial
Proteínas ubicadas en la
membrana interna de la
mitocondria, que al abrirse
pueden provocar una rápida
despolarización y disfunción
mitocondrial.
Canales activados por liberación
de calcio
Canales iónicos de calcio que
se activan cuando se agotan
las reservas de calcio del
retículo endoplásmico.
1División de Gastroenterología,
Departamento de Medicina,
Hospital de la Universidad de
Pensilvania, Filadelfia, PA, EE. UU.
2División de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición,
Universidad de Pittsburgh
Centro Médico, Pittsburgh, PA,
EE. UU.
La pancreatitis aguda es un trastorno inflamatorio del páncreas
que se asocia con una morbilidad y mortalidad sustanciales. Las
causas bien conocidas de pancreatitis aguda, como la obstrucción
del conducto pancreático secundaria a cálculos biliares (la causa
más común), el alcohol, la colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) y varios medicamentos desencadenan vías
celulares patológicas y disfunción de los orgánulos que culminan
en las características de la pancreatitis aguda: muerte de células
acinares e inflamación local y sistémica1–3. La incidencia global de
pancreatitis aguda es de 34 personas afectadas por cada 100 000
años-persona, y ha ido en aumento en todo el mundo4. La
pancreatitis aguda es actualmente uno de los trastornos
gastrointestinales más comunes que causa hospitalización en los
EE. UU. y le cuesta al sistema de atención médica $ 9.3 mil
millones anuales5–7. La epidemia mundial de obesidad también
podría contribuir al aumento de la incidencia mundial de
pancreatitis aguda8. Varias complicaciones de la obesidad cuya
incidencia está aumentando, como la colelitiasis, la
hipertrigliceridemia y la diabetes, se asocian de forma
independiente con la pancreatitis aguda.9,10.
La mortalidad relacionada con la pancreatitis aguda ha disminuido
en la última década del 1,6 % al 0,8 %11. Esta tendencia probablemente
se deba a las mejoras en los diagnósticos oportunos y precisos, así
como en la atención de los pacientes críticos con pancreatitis aguda.
diabetes después de su primer episodio de pancreatitis aguda, y
una cuarta parte de todos los pacientes con pancreatitis aguda
desarrollan insuficiencia pancreática exocrina15,dieciséis. La
pancreatitis necrotizante representa la forma más grave de lesión
parenquimatosa en la pancreatitis aguda y ocurre en 5 a 10% de
los pacientes.3. En los EE. UU., uno de cada dos pacientes con
pancreatitis necrotizante presenta una solicitud de discapacidad
en el plazo de un año y, en general, se informa que la calidad de
vida después de la pancreatitis aguda se reduce notablemente12,
14. Además, ~18 % de las personas con pancreatitis aguda
experimentan recurrencia y 8 % desarrollan pancreatitis crónica,
lo que genera una carga financiera adicional para el sistema de
atención médica17,18. El coste sanitario anual atribuible a los
reingresos por pancreatitis aguda superó los 3.800 millones de
dólares en 2013 en EE. UU.6.
A pesar de la carga global de la enfermedad, actualmente no
existen agentes terapéuticos efectivos para tratar o prevenir la
pancreatitis aguda. Sin embargo, se han realizado importantes
avances en ciencia básica para identificar nuevos objetivos
celulares para el desarrollo potencial de fármacos. Por ejemplo, la
elucidación de las vías de señalización del calcio en la pancreatitis
aguda condujo al descubrimiento depermeabilidad mitocondrial
poros de transiciónycanales activados por liberación de calcio19–21,
ambos son prometedores como dianas terapéuticas. El
reconocimiento de la disfunción mitocondrial como un impulsor

* correo electrónico:papachri@pitt.edu
Sin embargo, la morbilidad y las secuelas a largo plazo siguen siendo clave de la pancreatitis aguda culminó en un ensayo multicéntrico

https://doi.org/10.1038/
importantes.12–14. Por ejemplo, hasta el 40 % de los pacientes que examina el efecto de la nutrición enteral temprana de alta
s41575-019-0158-2 desarrollan prediabetes o energía en los resultados, que actualmente está en curso22. El

Reseñas de la naturaleza|gastroenterología y hepatología

Reseñas

puede variar desde edema glandular y acumulación de grasa

Puntos clave
• La incidencia de pancreatitis aguda es de 34 por cada 100 000 personas en la población
general y está aumentando en todo el mundo.
• Además de la activación prematura del tripsinógeno, la señalización disfuncional del calcio, la
alteración de la autofagia, el estrés del retículo endoplásmico, la respuesta de la proteína
desplegada y la disfunción mitocondrial son procesos celulares clave en la patogénesis de la
pancreatitis aguda.
• Se necesitan ensayos bien diseñados y con el poder estadístico adecuado para definir y examinar la
eficacia de la reanimación intensiva con líquidos.
• La necrosis pancreática amurallada infectada debe manejarse con una estrategia de
incremento endoscópico.
• La diabetes y la insuficiencia pancreática exocrina son complicaciones comunes después de
un episodio de pancreatitis aguda, que ocurren en uno de cada cinco pacientes después de
una pancreatitis aguda.
• La pancreatitis aguda deteriora la calidad de vida a largo plazo y muchos pacientes experimentan
hospitalizaciones repetidas.
También se ha dilucidado el mecanismo de la gravedad de la
pancreatitis mediada por la obesidad.9. Los ácidos grasos libres
parecen mediar en la insuficiencia de órganos diana y se ha
demostrado que se liberan a partir de la lipólisis de los triglicéridos
almacenados en el tejido adiposo intrapancreático y peripancreático.23–
25. Desde el punto de vista clínico, varios ensayos emblemáticos han
abordado cuestiones clave del tratamiento de la pancreatitis aguda,
incluidos el momento y el modo de nutrición, el momento de la
colecistectomía en la pancreatitis aguda relacionada con cálculos
biliares y el tratamiento de la necrosis infectada. En esta revisión,
describimos importantes avances logrados en nuestra comprensión de
los mecanismos de la pancreatitis aguda y destacamos importantes
objetivos terapéuticos potenciales. Además, informados por la
evidencia más reciente, discutimos el manejo actual de la pancreatitis
aguda.
Diagnóstico y nomenclatura
Criterios de diagnóstico
El diagnóstico de pancreatitis aguda se realiza cuando se
cumplen dos de los tres criterios siguientes: dolor abdominal
típico; elevación de la amilasa y/o lipasa sérica más de tres
veces el límite superior de lo normal; y hallazgos de imagen
consistentes con pancreatitis aguda.
No existe un rango de referencia estandarizado para los niveles de
amilasa o lipasa en suero debido a las diferentes técnicas de
laboratorio para medir estas enzimas. El límite superior de la
normalidad oscila entre 100 y 300 U/l para la amilasa y entre 50 y 160
U/l para la lipasa. Cabe mencionar las limitaciones de la amilasa y la
lipasa séricas como pruebas diagnósticas de la pancreatitis aguda. Los
Complicaciones locales niveles de amilasa pueden ser normales en pacientes con pancreatitis
un término colectivo para denotar alcohólica o hipertrigliceridémica; por lo tanto, el diagnóstico podría
colecciones que se forman dentro y/
ser un desafío en estas poblaciones26,27. Además, la perforación
o alrededor del parénquima
intestinal, el infarto, la obstrucción y el aneurisma de la aorta
pancreático como resultado de una
peripancreática (es decir, interfaz borrosa entre el parénquima
pancreático y la grasa circundante en una tomografía computarizada;
pancreatitis intersticial) hasta falta de contraste en el parénquima
(pancreatitis necrosante) y acumulaciones de líquido peripancreático.
Se requiere una tomografía computarizada con contraste para
diagnosticar pancreatitis necrosante, y es posible que la necrosis no se
desarrolle hasta 72 horas después del inicio de los síntomas. Por esta
razón, se desaconseja obtener una tomografía computarizada dentro
de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas según las pautas
publicadas, incluidas las del Colegio Estadounidense de
Gastroenterología y la Asociación Estadounidense de
Gastroenterología.3,27,28,30.
Nomenclatura de complicaciones locales
complicaciones localesse refieren principalmente a colecciones que
pueden formarse en y/o alrededor del páncreas. La nomenclatura
de estas complicaciones, que son acumulaciones de líquido
pancreático ampliamente etiquetadas, ha sido actualizada por la
clasificación de Atlanta revisada en 2013(árbitro.3). Las colecciones
que consisten puramente en líquido con un mínimo o ningún
desecho sólido se denominan colecciones agudas de líquido. Las
colecciones que contienen restos necróticos de necrosis
pancreática y/o peripancreática se definen como colecciones
necróticas agudas. Los términos seudoquiste y necrosis
pancreática amurallada (WOPN, walled-off pancreatic necrosis) se
utilizan cuando estas colecciones persisten durante 4 semanas o
más y se organizan y encapsulan, respectivamente. Esta
nomenclatura tiene como objetivo simplificar y unificar las
definiciones de complicaciones pancreáticas locales, y cada
término tiene implicaciones distintas para el tratamiento.3.
Fisiopatología
Los eventos celulares centrales en la patogenia de la pancreatitis
aguda incluyen la señalización patológica del calcio2,20,31,32,
disfunción mitocondrial19,33,34, activación prematura de
tripsinógeno dentro de las células acinares y macrófagos35–41,
estrés del retículo endoplásmico (ER), deteriorodesplegado
respuesta proteica(EPU)33,42–44y deterioradoautofagia33,45.
Estos eventos son provocados por toxinas comunes de las células
acinares, como el alcohol, la nicotina y los ácidos biliares. Los eventos
intraductales, como el aumento de la presión causado por la
obstrucción ductal, la acidificación luminal y la exposición de las células
ductales a los ácidos biliares, también pueden desencadenar
indirectamente estos eventos. La diafonía entre las células acinares y el
sistema inmunitario perpetúa una respuesta inflamatoria46–48. A nivel
locorregional, se ha reconocido el papel mediador de la saponificación
de la grasa intrapancreática y peripancreática y de la isquemia
condicionada por la linfa mesentérica en la gravedad de la pancreatitis
aguda.23,24,49–52. La caracterización de estos mecanismos ha permitido
la identificación de varios objetivos terapéuticos potenciales para

pancreatitis aguda.
Respuesta de proteína desplegada
(UPR). un término colectivo para
denotar un conjunto de respuestas
abdominal también pueden aumentar los niveles de amilasa. De igual futuros estudios de fármacos en la pancreatitis aguda.(Mesa2).
forma, la lipasa puede estar elevada en patologías intestinales agudas,
colecistitis, enfermedad ulcerosa péptica y obstrucción biliar27. Por lo
tanto, las modalidades de imagen complementan la evaluación modelos animales

celulares compensatorias a
estrés del retículo endoplásmico
autofagia
un mecanismo ordenado que
procesa, degrada y recicla
varios componentes celulares
no deseados.
diagnóstica de la pancreatitis aguda cuando el diagnóstico está en
duda. Estos criterios de diagnóstico están de acuerdo con todas las
guías publicadas para la pancreatitis aguda.27–30. Las etiologías de la
pancreatitis aguda se muestran enMesa1.
La tomografía computarizada del abdomen es la modalidad de imagen
más utilizada para diagnosticar la pancreatitis aguda. Recomendaciones
Debido a los desafíos prácticos de obtener tejido pancreático
humano durante un episodio de pancreatitis aguda, todos los
eventos celulares tempranos durante la pancreatitis aguda se
han investigado utilizando modelos animales.53. Los modelos
animales ayudan a identificar mecanismos fisiopatológicos para
desarrollar y probar agentes terapéuticos. La elección del tipo de
modelo está determinada por la fisiopatología

www.nature.com/nrgastro
 Reseñas

toxicidad en humanos) y una distribución diferente de la lesión

Tabla 1 |Etiologías comunes y poco comunes de la pancreatitis aguda
parenquimatosa a la observada en humanos (difusa en roedores
etiología ejemplos datos clínicos sugestivos
versus parcheada en humanos)53,56.
Cálculo biliar N/A coledocolitiasis; ALT por encima de tres Se pueden administrar alcohol y lipopolisacáridos en roedores
veces el límite superior de lo normal, que para simular un modelo relevante para la pancreatitis relacionada con
es variable en diferentes laboratorios;
el alcohol. Este modelo se utilizó para determinar los mecanismos de
colelitiasis cuando se han descartado
otras causas los cambios inducidos por el alcohol en el metabolismo de los lípidos
de las células acinares y la subsiguiente lesión de las células acinares.57
Alcohol N/A Historial de consumo de >35 bebidas estándar por
,58, pero se utiliza principalmente para estudiar la pancreatitis crónica.
semana durante >5 años
Algunos investigadores utilizan modelos que involucran la
Trauma • CPRE Pancreatitis después de uno de los
manipulación del conducto pancreático para estudiar los eventos
• USE con PAAF procedimientos enumerados
• cirugía aórtica intraductales y su asociación con el inicio de la pancreatitis aguda.59,60.
• Resección pancreática Las zarigüeyas americanas se han utilizado para dilucidar el

Pre-maligno • Neoplasia mucinosa • Quiste preexistente con episodios mecanismo fisiopatológico de la pancreatitis asociada a cálculos
y maligno papilar intraductal idiopáticos recurrentes; conducto biliares debido a la similitud de su anatomía ductal pancreatobiliar con
condiciones • Adenocarcinoma ductal pancreático dilatado en paciente sin la de los humanos.61,62. Los estudios que utilizaron este modelo
antecedentes de pancreatitis crónica revelaron la importancia de la obstrucción del conducto pancreático
• Masa con dilatación de conducto; pérdida de
como iniciador central de la pancreatitis aguda por cálculos biliares. Sin
peso; diagnóstico de diabetes
embargo, las zarigüeyas no se pueden criar en el laboratorio y también
Metabólico • Hipertrigliceridemia272 • Nivel de triglicéridos > 1.000 mg/dl existe una alta variabilidad intraanimal, lo que limita su popularidad
• Hipercalcemia • Nivel elevado de calcio cuando no hay
como modelo.63,64.
otra causa aparente
Los métodos de infusión y canulación ductal se utilizan para
Genético PRSS1,SPINK1,CFTR,CASR, Antecedentes familiares de primer grado de
estudiar la fisiopatología de la pancreatitis posterior a la CPRE y la
CTRC pancreatitis o cáncer de páncreas; inicio de
pancreatitis <30 años de edad pancreatitis por cálculos biliares en roedores y cobayos.59. Los
inconvenientes de estos modelos incluyen la necesidad de cirugía
autoinmune N/A Los criterios de diagnóstico se han
pancreatitis publicado en otros lugares.272
y anestesia. Aunque los modelos experimentales basados en
animales han mejorado nuestra comprensión de la patogenia de
drogas Mesalamina, furosemida, Cuando se descartan todas las demás causas, si el
la pancreatitis aguda, existen diferencias obvias entre la
azotioprina, losartán paciente está tomando un medicamento de clase I273

y es factible una relación temporal pancreatitis humana y la de roedores; por lo tanto, la

entre la exposición y la pancreatitis extrapolación de hallazgos de estudios en animales a la
aguda pancreatitis humana debe hacerse con cautela considerando
Infecciones virales, bacterianas y parasitarias Cuando la pancreatitis ocurre en el estas limitaciones53. De manera alentadora, varios estudios
contexto de otras características clínicas humanos ex vivo mostraron que muchos de los mecanismos
de la infección
identificados en los estudios con animales son aplicables a los
idiopático N/A Cuando todas las causas han sido descartadas modelos de pancreatitis humana.1,sesenta y cinco. Por ejemplo, cuando
ALT, alanina aminotransferasa; CPRE, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; USE, se examinaron las respuestas de células acinares a un agonista
ultrasonografía endoscópica; FNA: aspiración con aguja fina; NA, no aplicable. muscarínico y ácidos biliares en ácinos humanos extraídos de
páncreas cadavérico, se identificaron activación de tripsinógeno,
mecanismo de interés, así como la fase de la enfermedad de estrés del RE, autofagia disfuncional y disfunción mitocondrial,
interés. Actualmente, debido al bajo costo y las cepas respuestas similares a las observadas en modelos animales.1.
disponibles con deleciones genéticas, los ratones son las
estrés en la sala de emergencias
especies más utilizadas.53.
un estado en el que la
demanda de maquinaria El modelo de pancreatitis inducida por ceruleína en roedores Actualizaciones sobre los mecanismos celulares

celular supera la capacidad del
retículo endoplásmico (er), lo que
lleva a la acumulación de
proteínas mal plegadas.
colecistoquinina
una hormona que causa la contracción
de la vesícula biliar y la secreción de
enzimas pancreáticas.
Factor nuclear-κB
(Nf-κb). un factor de
transcripción que puede causar
la producción de citocinas y
quimiocinas proinflamatorias.
Receptor de inositol 1,4,5-
trifosfato
(ins(1,4,5,)P3r). un complejo de
glicoproteínas ubicado en el
retículo endoplásmico que
puede funcionar como un canal
de calcio.
se usa comúnmente para investigar eventos celulares tempranos
durante la pancreatitis aguda. Este modelo ayudó a caracterizar
los procesos de autofagia alterada, señalización patológica de
calcio yer estrés, que son centrales en la patogenia de la
pancreatitis aguda21,33,44,54. En este modelo, la pancreatitis aguda
se induce mediante la administración de dosis suprafisiológicas
de ceruleína (uncolecistoquinina
analógico) a intervalos repetidos. Los efectos de la ceruleína
sobre el páncreas dependen de la dosis. En dosis altas, hace que
las células acinares liberen enzimas digestivas. A una dosis
supramáxima, inhibe la liberación de enzimas y provoca la
activación prematura de las enzimas digestivas.55. Los modelos de
pancreatitis inducida por ceruleína son populares debido a su
bajo costo y alta reproducibilidad. La pancreatitis aguda grave se
puede estudiar modificando el protocolo de administración de
ceruleína para aumentar la gravedad de la pancreatitis aguda.
Las desventajas de este modelo incluyen un mecanismo iniciador
clínicamente irrelevante (un estímulo colinérgico excesivo es
análogo solo al veneno de escorpión).
Señalización de calcio.Elevación patológica de Ca2+La
concentración en las células acinares es un evento central en
la pancreatitis aguda que media la muerte celular y las vías
proinflamatorias, como la activación prematura del
tripsinógeno, la activación defactor nuclear-kb(NF-κB) y
disfunción mitocondrial48,66,67(higo.1). En estado fisiológico, el
Ca2+se libera del RE como parte de un mecanismo de
señalización que inicia la exocitosis de zimógeno y estimula
la producción de ATP en la mitocondria21. Sin embargo, el
aumento del Ca citosólico2+la concentración es solo
transitoria, ya que dos canales de calcio dependientes de
ATP eliminan rápidamente el calcio citosólico: el calcio ER
suave2+canales (SERCA) mueven Ca2+regresa al RE y el Ca de
la membrana plasmática2+canales (PMCA) exudan Ca2+fuera
de la celda21. El alcohol y los ácidos biliares pueden alterar
esta homeostasis y causar un Ca citosólico patológico
sostenido y global.2+elevación a través
elreceptor de inositol 1,4,5-trifosfato(Ins(1,4,5)P3R)
vía de señalización. Por ejemplo, ácido palmitoleico etílico

Reseñas de la naturaleza|gastroenterología y hepatología

Reseñas
gránulos de zimógeno
Vesículas que contienen varios
precursores de enzimas pancreáticas.
Catepsina B
una proteasa lisosomal.
necroptosis
una forma regulada de muerte celular.
Interacción con el receptor
proteína quinasa
(rotura). un tipo de proteína quinasa que
está implicada en la regulación de la
muerte celular.
Tabla 2 |posibles dianas terapéuticas y vías diana en la pancreatitis aguda
agente objetivo
GSK-7975A ORAI1
CM4620 Canal de calcio activado por
liberación de calcio
TRO40303 Poro de transición de
permeabilidad mitocondrial
disacárido trehalosa Desconocido
Inhibidores de la HMG-CoA HMG-CoA
Ringer lactato GRAMOiacoplado a proteínas
solución receptor 81
pentoxifilina Síntesis de TNF
Orlistat Ácidos grasos libres insaturados
tocilizumab IL-6
HMG-CoA, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA; NLRP3, LRR y dominio pirina que contienen 3; ORAI1, proteína 1 del canal de calcio activada por
liberación de calcio.
el éster es un producto metabólico no oxidativo del alcohol producido
por las células acinares que abren Ins(1,4,5)P3Rs, que son Ca2+canales
ubicados en la sala de emergencias21. Esta vía da como resultado un
exceso de Ca2+liberación de los principales Ca intracelulares2+
tienda, el lumen ER20,31,66,68. California2+la acumulación de
concentración hace que la proteína 1 del canal de calcio activada por
liberación de calcio (ORAI1) promueva Ca2+entrada en la célula desde el
exterior, aumentando aún más y manteniendo un Ca celular tóxico2+
concentración2,69. Se cree que la obstrucción ductal, que puede ocurrir
en la pancreatitis posterior a la CPRE y en la pancreatitis por cálculos
biliares, provoca un aumento del Ca2+entrada desde el exterior de la
célula a través de PIEZO1, un mecanorreceptor de membrana
plasmática que tiene propiedades de canal de cationes y se activa con
la presión70.
El Ca celular2+la sobrecarga de concentración hace que los
poros de transición de la permeabilidad mitocondrial se abran en
un estado de alta conductancia, y este proceso da como
resultado la pérdida del potencial de membrana necesario para
generar ATP34,67,71. El agotamiento de ATP perpetúa el Ca tóxico2+
concentración al interrumpir las SERCA y PMCA dependientes de
ATP para que no eliminen el exceso de calcio citosólico y altera
los mecanismos citoprotectores que necesitan ATP, como la
autofagia y la UPR21,33. Por lo tanto, la disfunción mitocondrial
secundaria a la toxicidad del calcio celular finalmente conduce a
la necrosis de las células acinares.
Sobre la base de la importancia central de Ca2+toxicidad por
concentración, se han desarrollado inhibidores del canal ORAI1
que impiden la entrada de calcio en las células acinares20,31. Se ha
demostrado que los inhibidores de ORAI1 previenen la necrosis
en modelos animales de pancreatitis aguda y células acinares
humanas, lo que reduce la extensión local y sistémica de la lesión.
. La prevención del agotamiento de ATP a través de la inhibición
20
de la apertura del poro de transición de la permeabilidad
mitocondrial con 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol
(TRO40303) también tiene potencial terapéutico. TRO40303
previno la pérdida de potencial de membrana y la necrosis en la
pancreatitis aguda relacionada con el alcohol
vía de destino estado
Canal de entrada de calcio operado por preclínico20,31
tienda; vía de señalización del calcio
Canal de entrada de calcio operado por Fase II274
tienda; vía de señalización del calcio
Disfunción mitocondrial preclínico19
autofagia preclínico33
Respuesta de proteína desplegada Comercialmente disponible;
ensayo clínico en curso97
vía del inflamasoma NLRP3; une Ensayo clínico piloto
ácidos grasos libres terminado133,138,195
fosfodiesterasa; respuesta Ensayo clínico piloto
inflamatoria en curso144
Hidrólisis de triglicéridos a ácidos Comercialmente disponible; no
grasos libres; lipotoxicidad se realizaron ensayos
Inhibición del receptor de Preclínico en agudo
IL-6; respuesta inflamatoria pancreatitis en progreso;
ensayos clínicos exitosos en
otras enfermedades145,147,275
modelos animales y células acinares humanas19,34. Se ha
encontrado que TRO40303 es seguro y bien tolerado por los
pacientes cuando se prueba en pacientes con infarto agudo de
miocardio sometidos a intervención. Por lo tanto, podría
examinarse de manera eficiente en pacientes con pancreatitis
aguda.72,73. Los beneficios de la reposición de ATP a través de
suplementos nutricionales ricos en calorías también se están
explorando en un ensayo multicéntrico de pancreatitis aguda.22.
Activación prematura de tripsinógeno.La activación prematura
del tripsinógeno es otro evento celular patológico importante
que puede conducir a la necrosis de las células acinares. Varias
agresiones al páncreas (por ejemplo, trauma, obstrucción del
conducto pancreático y alcohol) pueden iniciar la fusión del
lisosoma con los zimógenos dentro de las células acinares, un
proceso llamado colocalización.37,40(higo.2). La colocalización ocurre
en el contexto de otros eventos celulares intraacinares
provocados por toxinas, como la disminución de la exocitosis de
proteínas que contienen proteasas.gránulos de zimógenosecundario a
disfunción del citoesqueleto y aumento de la síntesis de enzimas
lisosomales y digestivas74. Una vez que el gránulo de zimógeno se
fusiona con el lisosoma,catepsina b, una enzima lisosomal clave,
activa el tripsinógeno a tripsina40. El mecanismo de liberación de
tripsina y catepsina B de las vacuolas sigue siendo esquivo.
Algunos han sugerido que la tripsina causa la fragilidad de la
membrana que conduce a vacuolas endocíticas con fugas que
liberan tripsina y catepsina B.36. Otros estudios han sugerido que
las vacuolas podrían romperse contra el citoesqueleto y/o los
orgánulos.37. Las membranas granulares lisosomales y de
zimógeno también pueden volverse frágiles debido a los
productos metabólicos del alcohol y la pérdida de la glicoproteína
2 estabilizadora de membrana, respectivamente.75,76.
Una vez liberada, la tripsina provoca la autodigestión dentro y
fuera de las células acinares, y la liberación de catepsina B provoca
necroptosis, una forma regulada de necrosis36,77. necroptosis
está mediada por laproteína quinasa que interactúa con el receptor
(RIP), incluidos RIP1–RIP3, y cinasa de linaje mixto
www.nature.com/nrgastro

vía similar a un dominio (MLKL)78,79, en el que MLKL es fosforilado
por RIP3, lo que lleva a su oligomerización. Luego, los oligómeros
de MLKL se trasladan a la membrana plasmática y, en última
instancia, provocan la perforación de la membrana plasmática, lo
que provoca el derrame de contenido celular y la necroptosis.80.
La inhibición de la vía RIP1-RIP3 por modulación genética o
necrostatina (un inhibidor de RIP1) disminuye la gravedad de la
lesión de las células acinares y, por lo tanto, representa un
objetivo potencial para el tratamiento de la pancreatitis aguda77,80
. La activación de la proteasa intracitosólica también provoca la
ruptura de la membrana lisosomal, y este proceso conduce a la
activación de la caspasa 3 a través de la liberación mitocondrial
de citocromo.C78. Caspasa 3 posteriormente media la apoptosis.
Los macrófagos se encuentran entre las primeras células
inmunitarias en responder a los quimioatrayentes.
Alcohol
CCK
Ácido biliar
célula acinar
1 de las células acinares. La autofagia se completa a través de una
Prematuro Activación
tripsinógeno Dañado de NF-κB
autofagia
activación ruta
5 6 7 autofagosoma; este paso está mediado por proteínas
PIEZO1
ductal
hipertensión
Calcio
ORAI1
MPTP
↑California2+
Ins(1,4,5)PR 2 . Por lo tanto, la restauración de la macroautofagia eficiente en
CypD MPTP 3
apertura
PMCA
3 disacárido trehalosa, que aumenta la eficacia de la autofagia,
Urgencias
mitocondria SERCA
↓atp
4 ha establecido el mecanismo por el cual la trehalosa induce la
Necrosis
Figura 1 |Disfunción mitocondrial mediada por calcio y muerte celular en pancreatitis
aguda.En las células acinares, el alcohol, la colecistoquinina (CCK) y los ácidos biliares provocan el
receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (Ins(1,4,5)P3Liberación de calcio mediada por R desde el
retículo endoplásmico (RE) (1). La baja concentración de calcio resultante en el RE desencadena la
apertura de la proteína 1 del canal de calcio activada por liberación de calcio (ORAI1), a través de
la cual el calcio ingresa a la célula desde el espacio extracelular (2). Esto resulta en la elevación
patológica de la concentración global de calcio. La elevación del calcio resulta en se abren los
poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) a un estado de alta conductancia y se
produce la pérdida del potencial de membrana a través de la membrana mitocondrial (3). Este
proceso resulta en disfunción mitocondrial y necrosis. La disfunción mitocondrial conduce al
agotamiento de ATP, lo que altera los mecanismos dependientes de ATP para reducir el calcio
citosólico (4). Este proceso entonces acentúa y perpetúa la toxicidad patológica del calcio. La
elevación patológica del calcio también causa otras vías citotóxicas (5), incluida la activación
prematura del tripsinógeno, el deterioro de la autofagia (6) y la activación de la vía del factor
nuclear-κB (NF-κB) (7). La vía NF-κB conduce a la producción de mediadores proinflamatorios. El
mecanorreceptor PIEZO1, que contiene propiedades de canal catiónico y se activa por presión,
también promueve una mayor entrada de calcio desde el exterior de la célula acinar (8). CypD,
ciclofilina D; PMCA: Ca de la membrana plasmática2+canal; SERCA, liso ER Ca2+canal.
Reseñas de la naturaleza|gastroenterología y hepatología
Reseñas
liberada por las células acinares dañadas durante la pancreatitis.
Curiosamente, la activación del tripsinógeno también ocurre dentro de
los macrófagos en respuesta a la pancreatitis y da como resultado que
los macrófagos se vuelvan proinflamatorios.41. Este hallazgo desafía la
noción de larga data de que la activación prematura del tripsinógeno
ocurre exclusivamente dentro de las células acinares.
Autofagia, estrés del retículo endoplásmico y la respuesta de
la proteína desplegada.La patogenia de la pancreatitis aguda
también está impulsada por mecanismos citoprotectores
deteriorados, como la autofagia y la UPR. La macroautofagia es
un mecanismo citoprotector que procesa y recicla diversos
contenidos citoplasmáticos que están envejecidos, defectuosos o
dañados.45. La macroautofagia selectiva se refiere al
procesamiento y reciclaje de orgánulos dañados específicos y
proteínas mal plegadas. Las células acinares son altamente
eficientes en la producción de proteínas. Por lo tanto, la
maquinaria de procesamiento y transporte de proteínas y el
mecanismo de autofagia intacta son críticos para la supervivencia
serie de pasos que comienzan con la enucleación del contenido
citosólico dentro de una doble membrana abierta formada por el
RE, el aparato de Golgi y la membrana plasmática.54
(higo.3). Los bordes de la doble membrana se unen para formar un
relacionadas con la autofagia (ATG). La fusión del autofagosoma
con el lisosoma y la degradación del contenido adjunto son los
pasos finales.33,45. La eliminación genética de ATG5, ATG7 y las
proteínas de membrana asociadas al lisosoma ha resultado en
pancreatitis con inflamación extensa en modelos de pancreatitis
aguda en ratones45,81,82. Además, la autofagia alterada da como
resultado la activación del tripsinógeno, el estrés del RE y la
disfunción mitocondrial y, como resultado, las células acinares se
vuelven más susceptibles a otras agresiones y a la muerte.33,43,78,83
,84
la célula acinar parece ser un objetivo terapéutico atractivo. El
reduce la lesión pancreática y la gravedad de la pancreatitis
aguda en modelos animales y es prometedor como posible
agente terapéutico en la pancreatitis aguda33. Sin embargo, no se
autofagia.85.
El estrés del RE se refiere a la acumulación de proteínas mal
plegadas y/o desplegadas dentro de la luz del RE. Ocurre cuando
la capacidad del ER para procesar y eliminar proteínas de manera
eficiente se ve abrumada.86. Cuando el estrés del RE destruye las
respuestas celulares protectoras, se produce la apoptosis.87. Dada
la gran producción de proteínas de las células acinares, el
páncreas es particularmente vulnerable al estrés del RE, que
ocurre con frecuencia en las células acinares en la pancreatitis
aguda.33,43,83,88. Las toxinas comunes del páncreas (por ejemplo, el
alcohol y sus metabolitos) causan estrés en el RE al aumentar la
demanda para la producción de proteínas como tripsinógeno,
quimotripsinógeno, lipasa y la enzima lisosomal catepsina B y al
reducir la capacidad celular para procesar y reciclar proteínas no
deseadas (es decir, autofagia disfuncional y disfunción
mitocondrial)33,43. Durante el estrés del RE, las células acinares
activan la UPR para restaurar la homeostasis celular. La UPR alivia
el estrés del ER al regular al alza la maquinaria de degradación
del ER para
Reseñas

sus efectores aguas abajo, como la proteína homóloga al factor

Alcohol y
toxinas pancreáticas transcripcional CEBP (CHOP), promueven la apoptosis y la
célula acinar
inflamación87,91. Aunque CHOP puede inducir la autofagia,
2 1 eventualmente promueve la muerte celular durante el estrés
zimógeno prolongado del RE. Curiosamente, los inhibidores de 3-hidroxi-3-
gránulo
metilglutaril-CoA (HMG-CoA) ampliamente disponibles
promueven la UPR92,93. El uso de estatinas se ha asociado con una
lisosoma menor incidencia y gravedad de la pancreatitis aguda en estudios
4
Aumentó observacionales94–96, y actualmente se está llevando a cabo un
síntesis de ensayo controlado aleatorizado para examinar los efectos de los
TNF lisosoma y
digestivo inhibidores de la HMG-CoA, como la simvastatina, en la
3
enzimas prevención de los ataques recurrentes de pancreatitis aguda97.
TNFR
Catepsina B
mitocondria Disfunción de las células ductales y eventos intraductales.Ambos
canales de agua transmembrana (por ejemplo, acuaporina 1 en células
6 acinares y ductales) yregulador transmembrana de fibrosis quística(Los
CytC
canales CFTR) son vitales para la secreción fisiológica de líquido
5
pancreático98,99. Se ha demostrado que el alcohol reduce notablemente
complejo RIP3-RIP1 la función de CFTR y la cantidad de secreción de bicarbonato, lo que
Apoptosis acidifica el entorno intraductal y conduce a la estasis de líquido
PAG
MLKL MLKL intraductal, lo que promueve la activación prematura de enzimas
dentro del conducto.100–102. Las reducciones de las acuaporinas
PAG PAG
MLKL MLKL mediadas por los ácidos biliares y la inflamación pancreática también
contribuyen a esta estasis de líquido intraductal.98. Diferentes eventos
intraductales también podrían mediar en la lesión y muerte de las
células acinares que conducen a la pancreatitis aguda.59. Estos eventos
Necrosis
incluyen aumento de la presión intraductal, exposición de las células
7
ductales a los ácidos biliares y acidificación intraductal.60,70,103,104.
ruptura de membrana

Figura 2 |activación prematura del tripsinógeno en la pancreatitis aguda.En las células acinares, el El aumento de la presión dentro del conducto pancreático puede

alcohol y otras toxinas pancreáticas aumentan la síntesis de lisosomas y enzimas digestivas, así como
alterar la exocitosis apical de los gránulos de zimógeno en las células acinares al causar disfunción de los
microtúbulos (1). Este proceso resulta en la acumulación de zimógeno gránulos (2). El TNF también puede
provocar la activación prematura del tripsinógeno al activar el receptor de TNF (TNFR) (3). Los eventos
anteriores culminan en la colocalización en la que los lisosomas y los gránulos de zimógeno se fusionan
(4). La catepsina B activa el tripsinógeno a tripsina una vez que ocurre la colocalización. La catepsina B y la
tripsina se liberan al citosol. La catepsina B activa la proteína quinasa que interactúa con el receptor (RIP),
que incluye RIP1-RIP3, y la vía similar al dominio de la quinasa de linaje mixto (MLKL), que implica la
oligomerización de MLKL (5). La liberación de proteasa intracitosólica también conduce a la activación de
la caspasa 3 ejecutora de la apoptosis a través de la liberación de citocromo.C(CytC) de las mitocondrias
(6). La fosforilación y oligomerización de MLKL lo translocan a la membrana celular, provocando la
activar el mecanorreceptor PIEZO1 en las células acinares para
desencadenar la señalización patológica de calcio descrita
anteriormente.70. La hipertensión ductal también puede causar lesión
de las células acinares mediada por calcineuremia al promover la
inflamación y la activación de la vía del transductor de señales y
activador de la transcripción 3 (STAT3).105. Los ejemplos clínicos de
hipertensión ductal incluyen edema papilar, inyección de contraste
ácido en el conducto pancreático durante la CPRE y obstrucción del
conducto por cálculos biliares. Se ha demostrado que la acidificación
de la luz del conducto pancreático activa el receptor potencial

ruptura de la membrana y la necrosis celular (7).
proteínas no deseadas y mejora su capacidad y eficiencia de
síntesis y plegamiento de proteínas44,86,87,89a través de tres vías
importantes que responden disminuyendo de forma aguda la
síntesis de proteínas. Las tres vías funcionales de la UPR son la
enzima 1 que requiere inositol (IRE1), el factor de transcripción
activador 6 (ATF6) y las vías de la quinasa ER similar al ARN de la
proteína quinasa (PERK)44,87. Los eventos aguas abajo de las vías
IRE1 y ATF6 culminan en la activación de factores de transcripción
como ATF6 y la proteína 1 de unión a X-box empalmada (sXBP1).
Estos factores de transcripción promueven la síntesis de
sustratos necesarios para la expansión del RE, chaperonas del RE
para el plegamiento de proteínas y componentes de la
maquinaria de degradación de proteínas del RE.45,54. También
Fibrosis quística inician la autofagia para eliminar y reciclar proteínas desplegadas
regulador transmembrana
y mal plegadas.90. Cuando estas respuestas no logran restaurar la
(CfTr). un canal de cloruro ubicado en
homeostasis, la UPR finalmente activa la vía apoptótica. La vía
las células del conducto pancreático
que permite el paso de aniones y PERK es la respuesta terminal, mediante la cual
agua.
transitorio vaniloide 1 (TRPV1) en las neuronas sensoriales primarias y
causa pancreatitis aguda.60. Como tal, la acidificación luminal puede
ocurrir cuando se usa un agente de contraste ácido para la
pancreatografía durante la CPRE, y los mecanismos de pancreatitis
aguda mediados por PIEZO1, mediados por calcineurina y mediados
por TRPV1 son muy relevantes para la pancreatitis posterior a la CPRE y
por cálculos biliares.60,70,106. Además, el ácido biliar puede causar
disfunción mitocondrial de manera dependiente de la dosis en las
células ductales.101. El agotamiento de ATP resultante provoca una
disminución de la secreción de bicarbonato dependiente de ATP y
también puede causar la muerte de las células ductales. La
descomposición de las células ductales expone las células acinares a
los ácidos biliares, con el resultado de daño celular y muerte.103,107,108.
Se supone que este mecanismo es relevante para la pancreatitis por
cálculos biliares, en la que un cálculo alojado en la papila puede
exponer las células ductales a los ácidos biliares mediante la creación
de un canal común. Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas, la
presión dentro del conducto pancreático es sustancialmente mayor
que en el conducto biliar.
— por lo tanto, no se ha delineado el mecanismo hipotético por el cual
los ácidos biliares podrían viajar en contra de este gradiente de presión
109,110.

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 Reseñas

Una vez que las células inmunitarias se infiltran en el

Alcohol y
toxinas pancreáticas páncreas, los contenidos celulares liberados por las células
1 célula acinar
necróticas y lesionadas activan los monocitos y los neutrófilos y
Aumentó 3 propagan aún más la inflamación.54,124,125. La NADP oxidasa
demanda
para proteínas
neutrofílica provoca estrés oxidativo y aumenta la activación del
síntesis autofagia lisosoma tripsinógeno intraacinar39,126. Los neutrófilos también producen
trampas extracelulares de neutrófilos, que son redes adhesivas
compuestas de proteínas granulares, ADN e histonas que pueden
causar obstrucción ductal, activar señales proinflamatorias y
Organelos envejecidos
activar prematuramente el tripsinógeno.2,47.
y proteínas mal plegadas Catepsina B
Los monocitos activados son fundamentales para la inflamación
2
sistémica y el empeoramiento de la lesión tisular en la pancreatitis aguda. Los

mediadores importantes de la activación de los monocitos sondaño-

mitocondria patrones moleculares asociados(DAMPs), que son células
contenido lar que se libera de las células acinares necróticas.
4 4 Los DAMP median sus efectos al unirse a diferentes
receptores en las células inmunitarias.127–130. Por ejemplo, la
Urgencias

estrés IRE1 sXBP1 proteína 1 de caja de grupo de alta movilidad de DAMP

Núcleo 5 expansión de la sala de emergencias
(HMGB1), la proteína de choque térmico 70 (HSP70) y el ADN
4 ATF6 cATF6 ↑acompañantes
de doble cadena envían señales a través de receptores tipo
ERAD
GAJE ATF4 Toll (TLR) para activar la vía NF-κB. NF-κB media la expresión
6 génica de citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y
CORTAR moléculas de adhesión. Otros DAMP, como ATP y NAD, se
unen a los receptores P2X7 para activar el inflamasoma.
Urgencias

Muerte celular e inflamación. Posteriormente, pro-IL-1β y pro-IL-18 maduran en sus

formas biológicamente activas a través de la escisión
proteolítica. Estas vías amplifican la producción de citocinas
Figura 3 |estrés del retículo endoplásmico, la respuesta de proteínas desplegadas y la proinflamatorias, incluidas TNF, IL-1β, IL-6 e IL-18, entre
autofagia en la pancreatitis aguda.En las células acinares, las toxinas como el alcohol provocan otras.112,131,132.
una mayor demanda de síntesis de proteínas (1), disfunción mitocondrial (2) y deterioro de la Los macrófagos en órganos distantes también se activan y
autofagia (3). En condiciones fisiológicas, la autofagia procesa y recicla diversos contenidos empeoran la inflamación sistémica y la lesión de órganos
citoplasmáticos envejecidos y defectuosos. La autofagia primero enuclea el contenido citosólico distantes en la pancreatitis aguda, aunque los mecanismos de
dentro de una doble membrana abierta. Los bordes de la doble membrana se unen para formar
lesión de órganos distales que subyacen a este efecto no se han
un autofagosoma, que se fusiona con un lisosoma para formar un autolisosoma. Las hidrolasas en
dilucidado por completo. Dada la importancia central de estas
el lisosoma luego degradan el contenido adjunto para reciclarlo. Los eventos anteriores (1–3) dan
vías para impulsar y acentuar las respuestas inflamatorias en la
como resultado estrés en el retículo endoplásmico (ER), que ocurre cuando la demanda de síntesis
pancreatitis aguda, se han desarrollado inhibidores de NF-κB y la
de proteínas y la acumulación de proteínas mal plegadas o desplegadas en una célula abruman la
capacidad del ER para procesarlas (4). Proteínas transmembrana como la enzima 1 que requiere vía del inflamasoma y se está probando su eficacia en modelos
inositol (IRE1), La quinasa ER (PERK) detecta proteínas mal plegadas en la luz del ER. La vía IRE1 y animales.48,133–137. De estos, MCC950, un potente inhibidor de la
ATF6 efectores empalmados proteína de unión a X-box 1 (sXBP1), ATF6 y ATF6 escindido (cATF6) vía del inflamasoma, se está probando en otras enfermedades
son factores de transcripción para genes implicados en la expansión del RE, chaperonas como el accidente cerebrovascular isquémico, la hepatitis y la
moleculares procesos y degradación asociada a ER (ERAD), que permiten que el ER satisfaga las fibrosis hepática, en las que la activación del inflamasoma
demandas metabólicas y de síntesis de proteínas de la célula (5). Bajo estrés ER extremo, la vía también tiene un papel patogénico crucial.135,136. Además, el
PERK de la respuesta proteica desplegada (UPR) da como resultado la apoptosis y inflamación
lactato, administrado en forma de solución de Ringer lactato
mediada por proteína homóloga a CEBP (CHOP) (6). Aunque CHOP puede inducir la autofagia,
ampliamente disponible, es prometedor, ya que regula a la baja
eventualmente promueve la muerte celular y la inflamación durante Estrés prolongado en el RE.
la vía del inflamasoma y reduce la lesión pancreática en modelos
animales de pancreatitis aguda133. La solución de Ringer lactato
también se mostró prometedora en los ensayos clínicos
(discutido más adelante)133,138,139.
Papel del sistema inmunológico.Las células acinares lesionadas Los niveles séricos de TNF e IL-6 se han asociado
liberan quimiocinas, citocinas y varias moléculas de adhesión que constantemente con una mayor gravedad de la pancreatitis
reclutan y median la infiltración de células inmunitarias en el sitio aguda y la lesión pulmonar aguda.140–143. TNF también causa
Proteína quimioatrayente de de la lesión.21,48,111,112(higo.4). Entre estos necrosis directa de células acinares46. La pentoxifilina es un
monocitos 1 quimiocinas,proteína quimioatrayente de monocitos 1(MCP1) inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que reduce la síntesis
(MCP1). una quimiocina que facilita el tráfico de monocitos inflamatorios, y la proteína de TNF al regular a la baja la vía NF-κB. Un ensayo piloto aleatorio
participa en la facilitación de la
inflamatoria de macrófagos 2α (MIP2α) y el ligando de quimiocina doble ciego controlado con placebo en 28 pacientes encontró que
migración y el reclutamiento de
monocitos.
CXC 1 (CXCL1) reclutan neutrófilos1,113. Ilustrando su importancia la pentoxifilina oral tres veces al día redujo la duración de la
en la patogenia de la pancreatitis aguda, se ha demostrado que estadía en el hospital144. Estos hallazgos prometedores se están
Asociado a daños la inhibición de las quimiocinas y sus receptores previene la validando actualmente en un ensayo clínico a mayor escala.
patrones moleculares
lesión pancreática y de órganos distantes en modelos animales114 Tocilizumab, un antagonista del receptor de IL-6 comercialmente
(DaMP). una variedad de
. El aumento de los niveles séricos de MCP1 también se
–122 disponible, es otro agente terapéutico potencial.145,146. La
sustancias liberadas por
células dañadas que pueden activar correlaciona con la pancreatitis aguda grave en humanos123. administración de tocilizumab después de la inducción de
una respuesta inmune. pancreatitis aguda grave mejoró los resultados en

Reseñas de la naturaleza|gastroenterología y hepatología

Reseñas

Vaso sanguíneo
• TNF•IL-1β • MCP1 HMGB1
• CXCL1 quimiotaxis
• IL-6•IL-18
• CXCL2 ICAM1

2
2 Asociado a daños 2
patrones moleculares
1 M1
monocito
• Estrés oxidativo
4 3
• Prematuro
tripsinógeno
célula acinar activación • inflamasoma • Activación
lesión y • tripsinógeno de monocitos en
necrosis activación pulmones, hígado y
• Obstrucción ductal 5 • NF-κB peritoneo
• Prematuro • STAT3 • Multiórgano
tripsinógeno • NFAT falla
6
activación
Lipasa • Inflamación

7 Fallo multiorgánico NETO neutrófilo

Hidrólisis de
triglicéridos

Figura 4 |Respuesta inmune a la lesión de células acinares y necrosis en pancreatitis aguda.Las células acinares lesionadas producen citocinas, quimiocinas y moléculas
de adhesión para reclutar células inmunitarias en el lugar de la lesión (1). Una vez reclutadas, las quimiocinas y citocinas de las células acinares y los patrones moleculares
asociados al daño activan las células inmunitarias para amplificar una respuesta inflamatoria (2). Las vías activadas dentro de los monocitos polarizados M1 incluyen el factor
nuclear-κB (NF-κB) y el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3). Los monocitos activan monocitos en otros órganos, provocando lesiones en órganos
remotos (3). Los neutrófilos provocan la activación prematura del tripsinógeno y el estrés oxidativo de las células acinares mediante la liberación de sustancias oxidantes (4).
Los neutrófilos también liberan trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que causan obstrucción ductal, activación prematura de tripsinógeno e inflamación (5). Debido a
una barrera basolateral rota, que resulta de la lesión de las células acinares por una variedad de toxinas, la grasa intrapancreática se expone a la lipasa, que se secreta al
intersticio (6). Las grasas intrapancreáticas y peripancreáticas ricas en triglicéridos son hidrolizadas por la lipasa (7). Esta reacción libera ácidos grasos libres tóxicos que
pueden causar más lesiones en las células acinares e insuficiencia orgánica. CXCL, ligando de quimiocina CXC; HMGB1, proteína de caja de grupo de alta movilidad 1; ICAM1,
molécula de adhesión intercelular 1; MCP1, quimioatrayente de monocitos proteína de caja de grupo de alta movilidad 1; ICAM1, molécula de adhesión intercelular 1; MCP1,
quimioatrayente de monocitos proteína de caja de grupo de alta movilidad 1; ICAM1, molécula de adhesión intercelular 1; MCP1, quimioatrayente de monocitos proteína 1;
NFAT, factor nuclear de células T activadas.

un estudio de animales147. Tocilizumab probablemente esté listo para
un ensayo clínico en pancreatitis aguda humana dado su historial de
seguridad y eficacia establecidos en pacientes con otras enfermedades
como la arteritis de células gigantes, la artritis reumatoide y la
enfermedad de injerto contra huésped.146,148,149.
A la fase proinflamatoria en la pancreatitis aguda le sigue
el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria,
que se caracteriza por un predominio de citocinas
antiinflamatorias como TGFβ, IL-4 e IL-10(árbitros131,150,151). La
IL-10 es producida por células acinares, monocitos, células B
y células T. Actúa a nivel transcripcional para reducir la
producción de citocinas proinflamatorias a través de la
inhibición de la vía STAT3 y la expansión de células T.152. Los
estudios en animales de pancreatitis aguda han mostrado
mejores resultados con el uso del factor de crecimiento
similar a la insulina 1 e IL-4, que mejoran la producción de
IL-10153,154. Durante el período de respuesta antiinflamatoria,
los pacientes con pancreatitis aguda son susceptibles de
desarrollar una infección de necrosis pancreática.155.
Mutaciones genéticas.Se han identificado varias mutaciones que
tienen funciones patogénicas en la pancreatitis aguda, incluidas
mutaciones en la proteasa serina 1, el inhibidor de la serina proteasa
Kazal tipo 1, la quimotripsina C,CFTR, claudina 2 y genes del receptor
sensible al calcio156. Una revisión en profundidad de las implicaciones
clínicas de estos cambios genéticos
mutaciones está más allá del alcance de esta revisión, pero
se ha publicado una revisión que resume la genética de la
pancreatitis aguda157.
Papel de los ácidos grasos insaturados.La obesidad y la
hipertrigliceridemia son factores de riesgo establecidos para la
pancreatitis aguda grave9,158. Los estudios han aclarado los
mecanismos fisiopatológicos por los que la obesidad y la
hipertrigliceridemia median la pancreatitis aguda grave. Durante
un episodio de pancreatitis aguda, varios mecanismos
interrumpen la vía normal de secreción apical de los gránulos de
zimógeno. El alcohol inhibe la secreción apical y en su lugar
promueve la secreción basolateral57. La necrosis de las células
acinares también provoca la liberación de enzimas en áreas del
páncreas que, de otro modo, estarían protegidas de la exposición
a las enzimas digestivas. Por ejemplo, la lipasa se libera
libremente a través de las membranas basolaterales hacia el
intersticio, la región peripancreática y el torrente sanguíneo.25,159–
161 . La lipasa hidroliza los triglicéridos circulantes y los
almacenados en los adipocitos intrapancreáticos y
peripancreáticos en ácidos grasos libres (UFA) saturados e
insaturados. Los UFA como los ácidos linoleico, oleico y linolénico
causan citotoxicidad al inhibir los complejos mitocondriales I y V y
aumentar los niveles de TNF y otras quimiocinas que aumentan la
respuesta inflamatoria.9,23,162,163. En estudios clínicos, pacientes
con pancreatitis aguda con aumento de la adiposidad visceral y
triglicéridos séricos elevados al ingreso

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inflamatorio sistémico
síndrome de respuesta
(señores). una respuesta inmune del
huésped a un insulto inflamatorio o
infeccioso que a menudo se
caracteriza por fiebre,
leucocitosis, taquicardia,
taquipnea e hipotensión.
Reseñas de la naturaleza|gastroenterología y hepatología
se encontró que tenían un mayor riesgo de insuficiencia orgánica
multisistémica y necrosis pancreática, lo que corrobora los
hallazgos de estudios mecanísticos24,164–166. La prevención de la
hidrólisis de triglicéridos mediante inhibidores de la lipasa parece
ser una estrategia terapéutica prometedora en la pancreatitis
aguda159,167.
Linfa mesentérica.El curso de la pancreatitis aguda puede
empeorar aún más por cambios patológicos en los intestinos.
Estos cambios incluyen lesiones por íleo e isquemia-reperfusión,
que provocan la translocación de bacterias a través de la barrera
intestinal y cambios en el microbioma.168. Más recientemente, se
ha destacado la importancia del drenaje linfático que contiene
toxinas.52,169–171. La linfa mesentérica condicionada por isquemia
se ha asociado con disfunción cardíaca e insuficiencia orgánica
multisistémica en estudios de pancreatitis aguda en animales49,52.
El constituyente responsable en la linfa mesentérica aún no ha
sido identificado.170. Sin embargo, la ligadura del conducto
torácico mitigó los efectos nocivos de la linfa mesentérica en
estudios con ratones.49,171,172. Las técnicas percutáneas
disponibles en la actualidad y los métodos de ultrasonografía
endoscópica se han mostrado prometedores para acceder con
seguridad al conducto torácico.173–175. A la espera de mejoras en
las técnicas para acceder al conducto torácico en humanos,
redirigir el flujo linfático mesentérico durante un ataque de
pancreatitis aguda podría ser un enfoque para prevenir la falla
orgánica remota.
Evaluación de la gravedad
clasificaciones revisadas
Las clasificaciones revisadas de Atlanta y basadas en
determinantes de pancreatitis aguda se han desarrollado para
clasificar a los pacientes en categorías de gravedad que tienen
importancia pronóstica. Estas clasificaciones han sido
ampliamente validadas3,176,177. Las similitudes y diferencias entre
los dos sistemas de clasificación se muestran enMesa3. Los dos
sistemas reflejan avances importantes en la comprensión de los
principales determinantes de la morbilidad y la mortalidad en la
pancreatitis aguda. Contrariamente a la noción tradicionalmente
sostenida de que la necrosis pancreática en sí misma es un
determinante independiente de la mortalidad, ahora hay pruebas
convincentes de que la necrosis sin infección superpuesta o
insuficiencia orgánica tiene una supervivencia similar a la
pancreatitis intersticial, que conlleva una mortalidad del 1 al 2%.3,
. La insuficiencia orgánica persistente (que dura más de 48
178,179
horas) parece ser el determinante más importante de la
mortalidad, que puede llegar al 43 %3. La duración de la falla
orgánica más allá de las 48 horas no parece afectar la mortalidad
entre los pacientes con necrosis pancreática180. Aunque los
pacientes con necrosis pancreática estéril y/o colecciones de
líquido peripancreático tienen una mortalidad baja, tienen una
evolución hospitalaria complicada en comparación con aquellos
con pancreatitis intersticial, y con frecuencia requieren
hospitalización prolongada y reingresos frecuentes.177,179.
Predicción de la gravedad
La pancreatitis grave, definida como insuficiencia orgánica persistente,
conlleva una mortalidad de hasta el 43% durante el primer ataque181.
Se han desarrollado muchos modelos de pronóstico para predecir la
pancreatitis grave al principio del curso de la enfermedad,
Reseñas
que van desde simples marcadores de laboratorio182–184y bio-
marcadores123,142,185,186a los sistemas de puntuación clínica123,140,182,187–189.
Sin embargo, a pesar de la gran cantidad de herramientas predictivas
disponibles, ninguna ha demostrado ser claramente superior a cualquier otra
técnica en grandes estudios comparativos directos.189–191. Por lo tanto,
nuestra capacidad para predecir la enfermedad grave de forma temprana en
la pancreatitis aguda sigue siendo modesta (precisión ~80%). Los predictores
clínicos simples y precisos de la gravedad incluyen la elevación del nitrógeno
ureico en sangre182,184, persistente
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica(SEÑORES)192y
hemoconcentración193. Estos puntajes tienen fuertes
ventajas sobre otros sistemas de puntaje engorrosos, ya que
están fácilmente disponibles y se pueden seguir en serie.
Manejo de la pancreatitis aguda Manejo
temprano en las primeras 72 horas
Una vez que se realiza el diagnóstico de pancreatitis aguda en la sala
de emergencias, una herramienta predictiva puede ayudar a clasificar
a los pacientes en función de la gravedad prevista. De todas las
herramientas de pronóstico, SIRS es un predictor validado y de uso
común de la gravedad y mortalidad de la pancreatitis aguda.192,194. Se
puede calcular fácilmente y sus componentes (temperatura corporal,
frecuencia cardíaca, recuento de glóbulos blancos y frecuencia
respiratoria) son variables clínicas fácilmente disponibles. Otros
factores importantes del manejo temprano incluyen la reanimación
con líquidos, el apoyo nutricional, la identificación de la etiología y la
analgesia.(higo.5).
Reanimación con líquidos intravenosos.Las guías de la sociedad
coinciden en que la administración temprana y adecuada de líquidos
es la piedra angular del manejo de la pancreatitis aguda27–30. Un
ensayo piloto controlado aleatorizado comparó un bolo de 20 ml/kg de
solución de Ringer lactato seguido de 3 ml/kg por hora versus un bolo
de 10 ml/kg seguido de 1,5 ml/kg por hora en 60 pacientes con
pancreatitis aguda leve prevista195
(Mesa4). El grupo de reanimación agresiva se asoció con una
tasa de mejoría clínica del 70 % en comparación con el 42 %
en el grupo conservador. Vale la pena enfatizar que el
ensayo se centró en pacientes con pancreatitis aguda leve y
no fue diseñado para examinar el papel del volumen de
líquido en la prevención de la necrosis, la insuficiencia
orgánica y la mortalidad.
En pacientes con pancreatitis aguda severa prevista, algunos
datos sugieren que la reanimación agresiva con líquidos podría
ser perjudicial. En un ensayo clínico controlado aleatorizado que
incluyó a 115 pacientes, la hemodilución rápida a <35 % dentro
de las 48 horas con fluidoterapia se asoció con un aumento de la
mortalidad y la aparición de sepsis del 34 % y el 79 % en
comparación con el 15 % y el 58 %, respectivamente, en el grupo
de dilución lenta196. Sin embargo, los datos de observación de los
últimos años sugieren que la reanimación agresiva con líquidos
podría mejorar la morbilidad y la supervivencia.197–199. Debido a
las diferencias en el diseño del estudio, la población de pacientes
y la definición de las intervenciones, es difícil determinar el efecto
del volumen de líquido sobre los resultados de la pancreatitis
aguda. Se necesitan con urgencia ensayos aleatorios a gran
escala bien diseñados200.
La solución de Ringer lactato se prefiere actualmente a
otros cristaloides como el tipo de líquido de elección en la
pancreatitis aguda. Esta preferencia se basa en un pequeño
ensayo clínico aleatorizado piloto, que mostró que la
administración de la solución de Ringer lactato se asocia con
Reseñas
una reducción significativa en SIRS en un 84% (PAG=0,035)
en comparación con la solución salina normal138. La evidencia
mecanicista también podría respaldar este hallazgo.133. En un
estudio con ratones, la administración de solución de Ringer
lactato redujo la gravedad de la pancreatitis aguda al inhibir
las vías del inflamasoma y NF-κB133. Además, la solución de
Ringer lactato contiene calcio, que se une a los UFA y mitiga
potencialmente sus efectos tóxicos9. En otro estudio in vitro,
la solución de Ringer lactato inhibió la polarización de los
macrófagos hacia un fenotipo inflamatorio e inhibió la
activación de NF-κB201. Se necesitan estudios más grandes
para ver si estos hallazgos se traducen en resultados clínicos
significativos en humanos.
Al administrar fluidoterapia intravenosa, es importante seguir de
cerca el estado del volumen intravascular del paciente para evitar una
sobrecarga de volumen. En los pacientes que corren el riesgo de
secuestro de líquidos, la vigilancia estrecha del estado del volumen es
fundamental porque pueden desarrollar un síndrome compartimental
abdominal potencialmente mortal, que se caracteriza por una
disfunción de órganos diana causada por un aumento de la presión
abdominal.202. Existe una escasez de datos sobre qué parámetro debe
guiar la reanimación con líquidos y sobre el papel de la terapia de
fluidos de mantenimiento en la pancreatitis aguda200. Estas áreas
merecen más estudios.
Soporte nutricional.La evidencia respalda la introducción
temprana y segura de una dieta sólida baja en grasas en
pacientes con pancreatitis leve o moderadamente grave sin
adoptar un enfoque gradual (es decir, nada por vía oral seguido
de una dieta líquida y luego sólida)203–205. Para aquellos pacientes
que pueden tolerar una dieta oral, se prefiere una dieta sólida
inicial baja en grasas.203,205. Estos enfoques tempranos y agresivos
de la alimentación reducen la duración de la estancia hospitalaria
en pacientes con pancreatitis leve o moderadamente grave. En
pacientes con pancreatitis aguda leve a moderada que no toleran
la alimentación oral dentro de los 3 a 5 días, se debe considerar la
alimentación por sonda enteral. La alimentación nasoyeyunal se
ha preferido tradicionalmente a la alimentación nasogástrica
porque teóricamente debería ser mejor tolerada por los
pacientes.206. La colocación de la sonda de alimentación en el
yeyuno más allá del duodeno limita la estimulación del páncreas
ya inflamado, causando menos dolor. Sin embargo, los estudios
que compararon la alimentación nasogástrica con la nasoyeyunal
mostraron tasas de tolerancia similares.207,208.
Sin embargo, en pacientes con pronóstico de pancreatitis grave, no se ha
demostrado que la alimentación enteral temprana (alimentación por sonda
enteral dentro de las 24 horas posteriores a la presentación) mejore los
resultados en comparación con la alimentación oral que comienza a las 72
horas.209. En un ensayo controlado aleatorizado rigurosamente diseñado en
208 pacientes con enfermedad aguda grave prevista
Tabla 3 |Comparación entre la clasificación atlanta revisada y la clasificación basada en determinantes
Clasificación Leve Moderadamente grave
Atlanta revisada Sin falla orgánica, Insuficiencia orgánica transitoria
clasificación3 complicaciones locales (<48 horas), complicaciones locales
o exacerbación de y/o exacerbación de
condición comórbida condición comórbida
Determinante- Sin falla orgánica Necrosis (peri)pancreática estéril órgano persistente
basado y no (peri) y/o falla orgánica transitoria
clasificación276 necrosis pancreática (<48 horas)
NA, no disponible.
pancreatitis, los pacientes fueron asignados a alimentación
enteral temprana por sonda o a comenzar la dieta oral a las 72
horas o después (enfoque a demanda). Ambos grupos
desarrollaron infecciones mayores a tasas similares de
aproximadamente 25%(Mesa4). Además, no hubo beneficio en la
mortalidad con la alimentación temprana por sonda enteral en
comparación con el enfoque de dieta oral a demanda.209. Por lo
tanto, en pacientes que se predice que tendrán pancreatitis
aguda grave, es razonable esperar al menos 72 horas e intentar
una dieta oral. La alimentación enteral podría no ser factible en
pacientes que desarrollan íleo como complicación de pancreatitis
aguda y analgesia con opiáceos. Este resultado puede plantear
un desafío sustancial para el manejo de la pancreatitis aguda. Por
lo tanto, se deben hacer esfuerzos para optimizar la función
intestinal del paciente mediante el control y la corrección de los
trastornos electrolíticos, el uso juicioso de analgesia opioide y el
fomento de la movilidad cuando sea posible. La nutrición
parenteral se considera el último recurso debido a su asociación
con una mayor tasa de infección y mortalidad en comparación
con la alimentación enteral.210,211.
Analgesia.Una escasez de estudios ha evaluado el efecto de la
analgesia en los resultados de la pancreatitis aguda. La analgesia
narcótica se usa con frecuencia en los EE. UU. y parece ser
efectiva212. Curiosamente, un estudio en animales mostró que el
uso de morfina se asoció con una mayor gravedad de la
pancreatitis aguda y la prevención de la regeneración pancreática
213 . En un gran estudio observacional emparejado por puntaje de
propensión con 1,003 pacientes de unidades de cuidados
intensivos, la analgesia epidural, que contenía
predominantemente anestésicos no narcóticos (por ejemplo,
bupivacaína), se asoció con una mortalidad sustancialmente
menor que la atención estándar entre pacientes con pancreatitis
aguda grave214. Los supuestos beneficios de este enfoque
incluyen un mejor flujo sanguíneo esplácnico y pancreático y
efectos antiinflamatorios.215,216. Se está realizando un ensayo
controlado aleatorizado multicéntrico para dilucidar los
beneficios de la analgesia epidural en pacientes críticos con
pancreatitis aguda217. Dado el riesgo de que los pacientes se
vuelvan dependientes de los medicamentos opioides, es
necesario explorar otros modos de analgesia eficaz, como los
agentes antiinflamatorios no esteroideos, como agentes
analgésicos de primera línea en la pancreatitis aguda.
Manejo después de las primeras 72 horas Identificación
de la etiología y su manejo.En pacientes con pancreatitis
biliar leve, la colecistectomía durante su hospitalización
índice previene la recurrencia (razón de riesgo tan baja como
0,28) y es rentable218. Por lo tanto, debe ser el estándar de
atención218–221(Mesa4). Momento
severo Crítico
órgano persistente N/A
falla
órgano persistente
fracaso (> 48 horas) fracaso (> 48 horas)
o infectado (peri) e infectado (peri)
necrosis pancreática necrosis pancreática
www.nature.com/nrgastro
 Reseñas

Semana 1 Semana 2 y más allá

• Evaluación de la gravedad: Urgente Dieta sólida baja en grasas a demanda;

BOLLO; hematocrito; CPRE si es intolerante, alimentación enteral
y señores a través de un tubo de alimentación

• Predicción de gravedad: Colangitis causando refractario

BISAP; y HAPS o persistente Día 3 síntomas, biliar
• Dirigido a objetivos biliar o salida gástrica
fluido agresivo obstrucción Aumenta el nivel de obstrucción o
resucitación con Deterioro clínico cuidado; evidencia Sí Estéril deterioro
lactato de Ringer de necrosis o líquido a pesar del máximo
solución; y considerar Clínico colección en CECT? sospechoso ¿Nivel de atención de la UCI?

siguiendo BUN y mejora o probado

producción de orina para
objetivos de reanimación
• Analgesia
• Evaluación de la etiología:
historia clínica,
EE. UU. abdominales,
California2+niveles,
niveles de triglicéridos y
evidencia de masa en
corte transversal
imágenes
infección
Predicho
agudo severo • Colecistectomía durante la
pancreatitis hospitalización índice por • Cobertura de antibióticos
o en pancreatitis biliar leve • Menos de 4 semanas: considere
multisistema • Organizar EUS para pancreatitis el drenaje percutáneo si no
aguda idiopática mejora a pesar de Sí
Falla de organo
• Considerar pruebas genéticas para máxima atención de apoyo
pacientes <35 años con pancreatitis • Más de 4 semanas: considere la No
Considerar idiopática recurrente estrategia de intensificación para la
nivel de la UCI • Identificar la causa subyacente y WOPN o el drenaje transmural o Apoyo
de cuidado abordar las causas reversibles transpapilar para el seudoquiste cuidado

Deterioro clínico

Colección necrótica o líquida

Figura 5 |Algoritmo de manejo de pancreatitis aguda.Los objetivos del manejo de la pancreatitis aguda en la primera semana son para evaluar
la gravedad y asignar un nivel de atención apropiado, para determinar la etiología y abordar la causa reversible, para optimizar nutrición y
organizar el seguimiento adecuado para la mayoría de los pacientes dados de alta. Hasta el 80% de los pacientes con pancreatitis aguda se
recuperarán y serán dados de alta en una semana. Sin embargo, más allá de la semana 1, el 20% se deteriorará y necesitará más atención a largo
plazo dependiendo del factor de gravedad. Por lo tanto, los objetivos para los pacientes que se deterioran incluyen identificando el determinante
de la severidad, y si el deterioro es atribuible a una colección necrótica, estado de infección y la madurez de la colección determinará la estrategia
de gestión. Si el determinante de la morbilidad es la insuficiencia orgánica, el apoyo es el objetivo más crítico de la atención. BISAP, Bedside Index
of Severity in Acute Pancreatitis; BUN, nitrógeno ureico en sangre; CECT, TC con contraste; CPRE, colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica; USE, ultrasonografía endoscópica; HAPS, puntuación de pancreatitis aguda inofensiva; Unidad de cuidados intensivos; SIRS,
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica;
US, ultrasonografía; WOPN, necrosis pancreática amurallada.

de la colecistectomía en pacientes con pancreatitis Papel de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.

moderadamente grave y grave justifica una mayor investigación.
Aunque faltan datos, debido a la preocupación de que la cirugía
temprana en este contexto aumente la morbilidad quirúrgica, se
recomienda esperar al menos 6 semanas para permitir la
maduración o resolución de las acumulaciones de líquido.222–224.
Estudios bien diseñados han demostrado que las intervenciones
para promover el abandono del consumo de alcohol y tabaco reducen
la recurrencia de la pancreatitis aguda y las tasas de reingreso.225–227.
Los niveles de triglicéridos séricos deben controlarse y tratarse en
consecuencia cuando están por encima de 1000 mg/dl, ya que la
evidencia emergente sugiere que incluso la hipertrigliceridemia sin
ayuno de leve a moderada podría contribuir a la gravedad de la
pancreatitis aguda228. Sin embargo, el beneficio de tratar la
hipertrigliceridemia sin ayuno para prevenir la recurrencia debe
investigarse más a fondo.
En pacientes con un conducto pancreático dilatado en
ausencia de antecedentes de pancreatitis o pancreatitis crónica,
se debe considerar como etiología una neoplasia mucinosa
Está bien establecido el beneficio de realizar una CPRE urgente
(dentro de las 48 horas) en el contexto de pancreatitis aguda
biliar severa y colangitis concomitante y/u obstrucción biliar
persistente.27,30,223. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes
con pancreatitis biliar, el cálculo del colédoco ya ha desaparecido
en el momento de la presentación; por lo tanto, la mayoría de los
pacientes con pancreatitis aguda biliar no requieren CPRE. Un
ensayo controlado aleatorizado en curso tiene como objetivo
evaluar más a fondo el papel de la CPRE urgente en pacientes con
pancreatitis aguda biliar severa prevista230.
Profilaxis antibiótica.Muchos ensayos han examinado el
beneficio potencial de los antibióticos profilácticos en
pacientes con pancreatitis grave o pancreatitis necrosante.
Sin embargo, no se ha demostrado un beneficio claro en el
cuerpo de evidencia y, por lo tanto, las guías recomiendan
no profilaxis antibiótica de rutina en la pancreatitis aguda.27,
29,30.

papilar intraductal (NPMI) del conducto principal. Las IPMN del

conducto principal tienen un alto potencial maligno, por lo que es
fundamental reconocerlas y tratarlas en consecuencia. El cáncer
de páncreas es otra causa importante que representa
aproximadamente el 1% de todas las causas de pancreatitis
aguda.229. Para pacientes mayores de 40 años, es importante un
estudio de imagen de seguimiento o una ecografía endoscópica
para descartar una masa.
Complicaciones locales
Colecciones necróticas agudas y WOPN
El manejo de las colecciones necróticas pancreáticas ha evolucionado a
lo largo de los años. La literatura quirúrgica ha debatido sobre la
indicación, el momento y el modo de intervención durante varias
décadas.231. Las intervenciones disponibles incluyen cirugía
mínimamente invasiva (asistida por video)

Reseñas de la naturaleza|gastroenterología y hepatología

Reseñas

Tabla 4 |ensayos clínicos aleatorizados de referencia en el tratamiento de la pancreatitis aguda

ensayo norte año Hallazgos principales

Reanimación con líquidos dirigida por objetivos versus 40 2011 Reducción de SIRS: solución salina normal al 0 % versus solución de Ringer
reanimación con líquidos estándar138 lactato al 84 %;PAG=0.035

Reanimación agresiva con líquidos versus
reanimación estándar con líquidos en la
pancreatitis aguda leve195
60 2017 • Mejoría clínicaaa las 36 horas: reanimación agresiva con
líquidos 70 % versus reanimación estándar con líquidos 42 %;
PAG=0.03
• SIRS persistente: reanimación agresiva con líquidos 7,4 % versus
reanimación estándar con líquidos 21,1 %; OR ajustado 0,12 (IC 95%
0,02-0,94)

Alimentación enteral precoz versus 208 2014 Infección mayorbo muerte a los 6 meses: alimentación temprana
alimentación oral a demanda en la pancreatitis 30% versus alimentación a demanda 28%;PAG=0.76
aguda grave prevista209

Colecistectomía durante la 266 2015 • Reingreso por complicación recurrente relacionada con
hospitalización índice por cálculos biliaresC: colecistectomía en el mismo ingreso 5%
pancreatitis biliar leve218 versus colecistectomía diferida 17%;PAG=0.002
• Sin diferencias en complicaciones quirúrgicas
Eficacia de la pentoxifilina en el tratamiento de 28 2015 • ingreso en UCI: pentoxifilina 0% versus placebo 28%; PAG
la pancreatitis aguda grave prevista144 =0.098
• Duración de la estancia >4 días: pentoxifilina 14 % versus placebo 57
%;PAG=0.046

Estrategia escalonada frente a 88 2010 Complicación mayordo muerte: estrategia escalonada 40 % versus
necrosectomía directa238 grupo de necrosectomía abierta 69 %;PAG=0.006

Step-up endoscópico versus step-up 98 2018 • Complicaciones mayoresmio muerte a los 6 meses: incremento
quirúrgico en WOPN240 endoscópico 43% versus incremento quirúrgico 45%;PAG=0.88
• Fístula pancreática: incremento endoscópico 5% versus incremento
quirúrgico 32%;PAG=0.0011

Unidad de cuidados intensivos; SIRS, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; WOPN, necrosis pancreática amurallada.aMejoría clínica definida por
disminución del dolor epigástrico y disminución del nitrógeno ureico en sangre, hematocrito y creatinina.bInfección mayor definida por necrosis
pancreática infectada, bacteriemia o neumonía.CComplicación recurrente relacionada con cálculos biliares definida por pancreatitis, colangitis, colecistitis,
coledocolitiasis que requiere intervención endoscópica, cólico biliar o mortalidad.dComplicaciones mayores definidas por insuficiencia orgánica múltiple
de nueva aparición o complicaciones sistémicas múltiples, perforación de un órgano visceral o fístula enterocutánea o sangrado.miComplicaciones
mayores definidas por insuficiencia orgánica de nueva aparición, hemorragia que requiere intervención, perforación de órgano visceral que requiere
intervención, fístula enterocutánea y hernia incisional.

desbridamiento retroperitoneal o laparoscopia), endoscópico
cisteterostomíacon o sin necrosectomía endoscópica directa y
drenaje con catéter percutáneo. Varios ensayos históricos
realizados en la última década han ayudado a aclarar el papel de
cada una de estas modalidades en el contexto del manejo de la
necrosis pancreática.(Mesa4).
Indicación.Dada la morbilidad y mortalidad sustanciales
asociadas con el procedimiento, la intervención invasiva está
indicada solo cuando una colección necrótica se infecta o
causa síntomas, como obstrucción de la salida gástrica,
retraso en el crecimiento, obstrucción biliar o dolor
intratable.30,232. El papel de las intervenciones se ha estudiado
más rigurosamente en pacientes con necrosis pancreática
infectada presunta o comprobada.223. Por tanto, se debe
evitar una intervención en pacientes con necrosis estéril sin
síntomas, independientemente del tamaño de la colección.
Momento.Estudios observacionales y un ensayo clínico aleatorizado
han sugerido que retrasar la intervención pancreática se asocia con
una menor morbilidad y mortalidad223,233–236. En pacientes con necrosis
pancreática infectada al principio del curso de la enfermedad (es decir,
<4 semanas desde el inicio de la enfermedad) que se vuelven
clínicamente inestables a pesar de la administración de antibióticos
intravasculares, se recomienda la colocación de un drenaje percutáneo
cistenterostomía para la descompresión.237. Más allá de las 4 semanas desde el inicio de
La creación de una conexión
la pancreatitis aguda, se puede considerar la cisenterostomía
entre la pared de un quiste y la
pared del tracto endoscópica con o sin necrosectomía o cirugía mínimamente invasiva.
gastrointestinal.
Modo de intervención.Un enfoque progresivo que utiliza una
intervención endoscópica mínimamente invasiva es el modo de
intervención más beneficioso, como se ilustra en ensayos clínicos
aleatorios bien diseñados.238–240. El enfoque escalonado adopta un
enfoque gradual para la WOPN, comenzando primero con la
medida menos invasiva (drenaje de la colección mediante un
catéter percutáneo o mediante la formación de una
cisteterostomía). Una intervención se intensificaría a la opción
más invasiva (necrosectomía) cuando la respuesta clínica de un
paciente no es óptima para el enfoque menos invasivo. Este
enfoque escalonado redujo las tasas de insuficiencia orgánica
nueva en un 28 % (reducción del riesgo absoluto) y la aparición
de un criterio de valoración compuesto de complicaciones
mayores, insuficiencia orgánica múltiple, perforación, fístula o
muerte en un 29 %238. En un ensayo controlado aleatorizado, el
drenaje solo condujo a la resolución de la WOPN en el 40 % de los
pacientes sin necesidad de una necrosectomía posterior241. Los
datos de un ensayo clínico aleatorizado en 2018 respaldan el uso
del enfoque endoscópico sobre el abordaje quirúrgico.
Específicamente, la estrategia de aumento endoscópico condujo
a una tasa más baja de formación de fístulas pancreaticocutáneas
y a una duración más corta de la hospitalización que el abordaje
de aumento quirúrgico240. En particular, en todos los ensayos
clínicos aleatorizados anteriores, la mayoría de los pacientes
inscritos tenían WOPN infectados.239–241. Por el contrario, los datos
sobre el manejo de la WOPN estéril sintomática se derivan
principalmente de estudios observacionales.242.
El drenaje transmural guiado por ultrasonido endoscópico a través
de cisteterostomía se puede usar de manera segura una vez

www.nature.com/nrgastro

se produce la maduración de la pared de la colección. Se pueden
usar stents de metal o plástico, pero falta una comparación de
alta calidad de los datos de efectividad.243. Los stents metálicos
que se oponen a la luz para el drenaje de WOPN han ganado
popularidad debido a su facilidad de implementación y
efectividad.244–247. Sin embargo, faltan datos de seguridad a largo
plazo y hay informes emergentes de una mayor incidencia de
sangrado tardío con la colocación de stents metálicos que se
oponen al lumen.248–250.
Síndrome del conducto desconectado
El síndrome del conducto desconectado es una complicación en la que
se pierde la integridad del conducto pancreático después de un ataque
de pancreatitis necrosante.251. Hasta el 50% de los pacientes con
colecciones de líquido pancreático pueden tener un conducto
subyacente desconectado que puede provocar dolor abdominal,
pancreatitis aguda recurrente o colecciones de líquido pancreático
recurrentes.252,253. El síndrome del conducto desconectado se reconoce
mejor mediante colangiopancreatografía por resonancia magnética
estimulada con secretina. En estos pacientes, los estudios han
propuesto que los stents transmurales de doble cola de cerdo se dejen
indefinidamente en la colección con el objetivo de mantener la
permeabilidad de la pancreaticoenterostomía.237,254,255. Se encontró
que este enfoque era seguro, con un menor riesgo de recurrencia en
comparación con pacientes sin stents indefinidos (tasa de recurrencia
17,4 % versus 1,7 %;PAG<0,001) en un gran estudio observacional de
361 pacientes con colecciones de líquido pancreático253. Por lo tanto,
este abordaje podría convertirse en una técnica de primera línea en
comparación con el drenaje quirúrgico pancreático, que conlleva un
riesgo sustancial de morbilidad y diabetes de nueva aparición.
Complicaciones vasculares de la pancreatitis aguda Las
complicaciones vasculares esplácnicas (SVC) en la pancreatitis
aguda incluyen trombosis venosa y pseudoaneurismas arteriales
y/o venosos.256. La pancreatitis aguda grave y la necrosis
pancreática constituyen factores de riesgo para el desarrollo de
SVC. Trombosis de la vena esplácnica
Caja 1 |Futuras áreas de investigación en pancreatitis aguda
Brechas de conocimiento o direcciones futuras
• redes colaborativas
- Construir redes colaborativas multicéntricas con infraestructura para realizar ensayos clínicos a
gran escala
• Reclutamiento de pacientes
- Aumentar la conciencia pública sobre la pancreatitis aguda; Desarrollar colaboraciones con los
departamentos de emergencia para el reclutamiento eficiente y temprano de pacientes.
• Analgesia
- Comparar narcótico versus no opioide; analgésicos opioides epidurales versus intravenosos u
orales
• Fluidoterapia
- Estudiar el tipo y ritmo óptimos y definir el objetivo también de la fluidoterapia
• Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
- Evaluar el beneficio de la descompresión biliar urgente en la pancreatitis biliar
grave prevista
• Drenaje endoscópico y necrosectomía
- Terapia comparada endoscópica en necrosis estéril sintomática versus manejo
conservador
• Complicaciones tardías de la pancreatitis aguda
- Estudiar los mecanismos de la diabetes mellitus y la insuficiencia pancreática exocrina
tras la pancreatitis aguda
Reseñas de la naturaleza|gastroenterología y hepatología
Reseñas
ocurre en aproximadamente el 15% de los pacientes con pancreatitis
aguda216. La vena esplácnica se recanaliza en un tercio de los pacientes
257,258. Según los datos disponibles, la mayoría de las SVC en
pancreatitis aguda no requieren tratamiento anticoagulante dada su
evolución natural benigna259–261. En raras ocasiones, la trombosis de la
vena esplénica puede provocar hipertensión portal local con várices
gástricas aisladas o trombosis de la vena mesentérica superior con
ascitis. Se cree que los pseudoaneurismas son una complicación rara
de la pancreatitis; sin embargo, en la era de los stents metálicos
transmurales, también se ha informado que los pseudoaneurismas
iatrogénicos ocurren con una frecuencia diez veces mayor.248. A pesar
de ser raros, los pseudoaneurismas pueden poner en peligro la vida
cuando no se reconocen y tratan de manera oportuna con
embolización con espiral mediante radiología intervencionista.
Complicaciones a largo plazo y seguimiento
Enfermedad progresiva
La pancreatitis aguda recurrente (PAR) ocurre en el 18% de los
pacientes después de un episodio de pancreatitis aguda y da
como resultado un deterioro de la calidad de vida del paciente.13,
18,262,263 . La evidencia acumulada sugiere que los pacientes con
DAR tienen un riesgo sustancialmente mayor de pancreatitis
crónica18,264. La etiología idiopática, la ingesta activa de alcohol y
el tabaquismo son los mayores riesgos de progresión a DAR y
pancreatitis crónica18,264,265. Los estudios de cohortes basados en
la población han sugerido que la pancreatitis aguda podría ser un
factor de riesgo para el cáncer de páncreas229,266–268, pero el riesgo
parece limitarse a pacientes con pancreatitis aguda que
progresan a pancreatitis crónica269.
Complicaciones endocrinas y exocrinas
Hasta hace poco tiempo, las complicaciones endocrinas y exocrinas de
la pancreatitis aguda no estaban bien establecidas. Ahora, los estudios
respaldan la idea de que aproximadamente un tercio de los pacientes
desarrollarán prediabetes o diabetes dentro de los 5 años posteriores
a un episodio índice de pancreatitis aguda.15,270, pero quedan por
definir los mecanismos y factores de riesgo. De manera similar, la
insuficiencia pancreática exocrina es común después de la pancreatitis
aguda y ocurre en 24 a 40%12,dieciséis,270,271. Los factores de riesgo
informados para la insuficiencia pancreática exocrina después de la
pancreatitis aguda incluyen necrosis pancreática, pancreatitis aguda
grave y etiología relacionada con el alcohol.dieciséis,270.
Calidad de vida
Un estudio observacional prospectivo informó que la calidad de
vida relacionada con la salud a largo plazo se reduce entre los
pacientes que sobrevivieron a la pancreatitis aguda en
comparación con los individuos de la misma edad y sexo sin
pancreatitis.14. Los pacientes que experimentan insuficiencia
orgánica multisistémica, dolor abdominal persistente que
requiere analgesia y/o discapacidad tienen un mayor riesgo de
disminución de la calidad de vida. Es importante destacar que,
entre los pacientes que experimentan necrosis pancreática
extensa, el 53 % se registra como discapacitado 1 año después de
su alta hospitalaria12.
Conclusiones
La pancreatitis aguda es un trastorno inflamatorio del
páncreas común y potencialmente mortal. Los pacientes que
sobreviven a la afección suelen desarrollar consecuencias
devastadoras a largo plazo, como la diabetes.
Reseñas

mellitus, insuficiencia pancreática exocrina, pancreatitis
crónica y mala calidad de vida. Esta carga sustancial es
notable a nivel del sistema de atención de la salud, y la
creciente incidencia de pancreatitis aguda destaca la
necesidad urgente de agentes terapéuticos diseñados
para alterar su historia natural. Durante décadas, los
mecanismos fisiopatológicos exactos de la pancreatitis
aguda siguieron siendo un enigma aparte de reconocer
que podría tratarse de una enfermedad autodigestiva.
Un rico cuerpo de trabajo derivado de modelos animales
descubrió varios mecanismos fisiopatológicos
importantes que podrían representar objetivos
terapéuticos, y varios agentes ya están en desarrollo. Los
ensayos clínicos de referencia han proporcionado
información sobre aspectos del manejo clínico, como el
apoyo nutricional, la terapia de fluidos para la
pancreatitis aguda leve,
A pesar del progreso, aún quedan varias lagunas importantes en la
investigación. Muchos de los objetivos terapéuticos potenciales
identificados en el trabajo traslacional deben probarse en ensayos
clínicos de fase I. Se requiere trabajo traslacional para investigar los
mecanismos de las fallas endocrinas y exocrinas
después de pancreatitis aguda. Pero lo más importante es que se
necesitan estudios amplios y bien diseñados para examinar la
seguridad y la eficacia de la terapia de fluidos temprana y dirigida
a objetivos; aclarar los objetivos de la reanimación con líquidos; y
determinar el régimen analgésico óptimo, el papel de la
descompresión biliar temprana en la pancreatitis aguda biliar
grave predicha y el manejo endoscópico óptimo de la necrosis
pancreática estéril sintomática. Desafortunadamente, realizar
ensayos a gran escala ha sido extremadamente desafiante
debido a la falta de plataformas de colaboración existentes para
ejecutar ensayos clínicos grandes y la dificultad para reclutar
pacientes en las primeras etapas del curso de la pancreatitis
aguda. Se necesitan con urgencia esfuerzos centrados en la
construcción de una red colaborativa de hospitales para realizar
ensayos clínicos con un fuerte énfasis en el reclutamiento de
pacientes muy temprano en el curso de su enfermedad. También
se necesitan más estudios sobre el mecanismo para caracterizar
los mecanismos de reconstitución tisular y resolución de la
inflamación pancreática después de la pancreatitis aguda, con
énfasis en la disfunción endocrina y exocrina (vercaja1).
Publicado en línea xx xx xxxx

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Contribuciones de autor
PJL investigó datos para el artículo. Ambos autores contribuyeron por
igual a todos los demás aspectos del manuscrito.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información del revisor
Nature Reviews Gastroenterología y Hepatologíaagradece a F.
Gorelick, P. Hegyi y J. Mayerle por su contribución a la revisión
por pares de este trabajo.
www.nature.com/nrgastro