Professional Documents
Culture Documents
465
465
Атеросклероз походить від грецьких слів athere - кашиця та sclerosis - ущільнення. Атеросклероз розвивається у
артеріях еластичного та м’язово-еластичного типу: великого (аорта) та середнього (наприклад, вінцеві артерії)
калібру.
Вже пройшло більше восьми десятиліть з того часу, як молодий асистент Військово-медичної академії у Санкт-
Петербурзі Микола Миколайович Анічков та старшокурсник медичного факультету Сергій Сергійович Халатов
довели у дослідах на кролях, яких вони годували холестерином, роль останнього у розвитку змін у аорті, подібних
атеросклерозу людини (1913). У своїх подальших дослідженнях вони блискуче розвинули цю гіпотезу. Дотепер
зібрана велика кількість даних, що свідчать на користь холестеринової теорії розвитку атеросклерозу.
Холестерин - біомолекула, без якої неможливе життя. Це складова частина мембран, попередник жовчних кислот,
стероїдних гормонів, вітаміну D.
Людина отримує щодня з їжею близько 300-500 мг холестерину, а 700-900 мг його синтезується головним чином у
печінці. Цей хімічний конвеєр складається з більш, ніж 25 реакцій. Вихідним матеріалом для синтезу холестерину
є оцтова кислота. Ключовим ферментом, що лімітує швидкість біосинтезу холестерину на початкових етапах є 3-
гідрокси-3-метилглютарилкоензим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Саме активність цього ферменту
гальмують препарати нового вельми ефективного класу гполіпідемічних засобів - інгібітори ГМГ-КоА-редуктази
(статини).
1
ß
Фарнезилпірофосфат
скваленсинтетаза
ß
ß
Сквален
оксидоциклаза
ß
ß
ß
Ланостерин
трансфераза
ß
ß
ß
Холестерин
Холестерин і триацилгліцерини нерозчинні у воді, тому вони є запакованими у спеціальні гідрофільні транспортні
контейнери - ліпопротеїни. Білок-апопротеїн обгортає молекули холестерину і триацилгліцеринів, які й складають
ядра ліпопроїнової частки. Оболонка ліпопротеїнів - це ліпідний монопласт з фосфоліпідів (“хвости” орієнтовані
досередини) і неетерифікованого холестерину. У зовнішньому пласті ліпопротеїнової частки знаходиться білкова
молекула - апопротеїн. Вони мають рецептори для захоплення з крові потрібних клітинам ліпопротеїнових часток.
ЛПНГ
Каркас ЛПНГ складає молекула апопротеїну, що містить понад 4500 амінокислот. Його молекулярну масу
прийнято за 100%, щоб відрізнити від інших апопротеїнів, які мають меншу молекулярну масу. Тому цей
апопротеїн назвали В-100. На кожну частку ЛПНГ припадає 1 молекула В-100. Він має стикувальний блок для
клітинних рецепторів до ЛПНГ. Завдяки захопленню ЛПНГ клітини організму мають можливість імпортувати
необхідний для їхньої життєдіяльності холестерин.
Хіломікрони
ХМ- ліпопротеїни, багаті на екзогенні триацилгліцерини. ХМ потрапляють спочатку у лімфу, а потім - у кров. На
поверхні капілярного русла на них діє ліпопротеїнліпаза, яка каталізує гідроліз триацилгліцеринів. Утворюються
ремнантні частки, в них є холестерин, що поступає з їжею, а також жиророзчинні вітаміни. Період напіврозпаду
ХМ - 10-15 хв. У нормі плазма не містить ХМ, якщо аналіз зроблено натщесерце через 12-14 год. після прийому
їжі.
Ліпопротеїнліпаза каталізує не лише гідроліз ХМ, але й ЛПДНГ. Жирні кислоти, що вивільняються у процесі
гідролізу, потрапляють крізь ендотелій у прилеглі тканини. Внаслідок гідролізу тригліцеридів ядро ЛП-частки
“худне”. Поверхневі компоненти ліпопротеїнової частки, які вивільнилися, перехоплюються ЛПВГ. Коферментом
ліпопротеїнліпази є апопротеїн С-ІІ. У разі нестачі ліпопротеїнліпази в крові накопичується маса тригліцеридів,
що створює ризик панкреатиту. Низька активність ліпопротеїнліпази у хворих на цукровий діабет І типу.
2
Обмін ендогенних ліпопротеїнів
Синтез багатих на тригліцериди ЛПДНГ відбувається переважно в печінці. Шорсткий ендоплазматичний
ретикулум - “будівельний майданчик” для утворення апопротеїну В-100, а у гладкому ендоплазматичному
ретикулумі йде складання ліпідних компонентів ЛПДНГ.
У капілярному руслі ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз тригліцеридів, які входять до складу ЛПДНГ. При цьому
утворюються ліпопротеїни проміжної густини (ЛППГ) та вивільняються жирні кислоти. Печінкова
ліпопротеїнліпаза (тригліцеридліпаза) каталізує подальший гідроліз тригліцеридів, які входять до складу ЛППГ з
утворенням ЛПНГ. Деяка кількість ЛППГ може перехоплюватись тими ж самими печінковими рецепторами, які
забезпечують зв’язування ЛПНГ.
Подальша доля ЛПНГ визначається рецепторним перехопленням (у печінці та у клітинах периферичних тканин)
або нерецепторним перехопленням клітинами ретикулоендотеліальної системи. За відкриття ролі рецепторів до
ЛПНГ у перенесенні холестерину до клітин організму американські вчені М.Браун та Дж.Гольдштейн отримали у
1985 році Нобелівську премію. Саме таким рецепторообумовленим шляхом клітини організму отримують значну
кількість потрібного для їх життєдіяльності холестерину. За добу шляхом рецепторообумовленого захоплення
видаляється з кровотоку близько 1 г холестерину.
Дефіцит цих рецепторів призводить до значного підвищення рівня ЛПНГ у крові. Особливо це характерно для
гомозиготної форми гіперхолестеринемії, коли у хворого відсутні рецептори до ЛПНГ. Висока концентрація
ЛПНГ, що циркулюють у крові протягом тривалого часу полегшує процеси модифікації цих ліпопротеїнів. Такі
зміни є критичними для розвитку атеросклерозу, оскільки саме змінені, а не нативні ЛПНГ набувають
атерогенних властивостей.
Клітини ретикулоендотеліальної системи значно швидше захоплюють модифіковані ЛПНГ у порівнянні з
незміненими частками. Макрофаги, які активно захоплюють в інтимі артерій модифіковані ЛПНГ,
перетворюються у пінисті клітии. Останні гинуть, переповнюючись холестерином, і зумовлюють відкладання та
накопичення його в інтимі артерій. Це призводить до формування ліпідної плями (смужки), а потім - і
атеросклеротичної бляшки.
У розвитку атеросклерозу важливу роль відіграють імунні фактори (комплекс ліпопротеїн-антитіло).
Ліпопротеїни можуть набувати антигенних властивостей саме внаслідок модифікації. Не виключена також у
цьому процесі і роль порушень функції імунокомпетентної системи, що призводить до розвитку аутоімунної
реакції до незмінених ліпопротеїнів.
Процеси окислення ліпопротеїнів відіграють також велике значення у розвитку атеросклерозу, тому певний час
вважали, що антиоксиданти при цій хворобі відіграють профілактичну роль. Проте останні літературні дані
(канадські дослідники Jha P і співавтори, 1995) свідчать про недостатність великих клінічних досліджень, у яких
була б чітко доведена користь таких засобів (зокрема вітаміну Е).
Теорії патогенезу атеросклерозу.
І. Концепція реакції відповіді на пошкодження.
При пошкодженні ендотелію – оголення тромбогенної зони → тромбогенна теорія.
Причини пошкодженняч ендотелію6
Гіперліпідемія
Артеріальна гіпертензія
Спазм
катехоламіни
ЦІК
СО2 та артеріальна гіпоксемія пр палінні
Віруси герпеса, Епштейна-Бара, цитомегаловірус, хламідії.
ІІ.Аутоімунна теорія.
ІІІ.Запальна теорія.
У відповідь на інфекційне пошкодження виділяється фактор некрозу пухлин →цитокіни→клітинна запальна
проліферація→інфільтрація→синдром системної імунної відповіді (SIRS).
3
відсутні.
ІІа тип Схильні до прогресування (супроводжуються специфічним
адаптивним потовщенням).
ІІб тип Не схильні до прогресування.
ІІІ тип (преатерома) Усі зміни ІІа типу, а також чисельні позаклітинні відкладання ліпідів,
мікроскопічні ознаки тканинного ушкодження та дезорганізації.
Розвин IV тип (атерома) Усі зміни ІІа типу, а також зливні накопичення позаклітинних ліпідів
уті (ліпідне ядро) з вираженим порушенням структурної цілостності
уражен інтими.
ня
V тип (фіброатерома) Усі зміни ІV типу, а також розвиток виражених колагенових прошарків
та проліферація гладких міоцитів поверх ліпідного ядра.
VI тип (ускладнені ураження): Усі зміни ІV та V типу, а також тромботичні накладання і/або
VІа (розрив бляшки) крововилив у товщу бляшки і/або ерозія чи розрив бляшки.
VІб (крововилив у бляшку)
VІв (тромбоз бляшки)
VII тип (кальцифікація бляшки) Будь-яка бляшка розвинутого типу, що складається головним чином з
кальцію; присутні виражені структурні зміни.
VIII тип (фіброзна бляшка) Будь-яка бляшка розвинутого типу, що складається головним чином з
колагену; ліпіди можуть бути відсутні.
Гіперліпідемії:
- первинні;
- вторинні.
Первинні гіперліпідемії - це такі, що не пов’язані з іншою соматичною патологією, при якій порушується
ліпідний обмін. В основі первинних гіперліпідемій лежать як генетична (спадкова, сімейна) патологія, так і
порушення обміну ліпідів, пов’язані з впливом факторів зовнішнього середовища, зокрема надмірним
надходженням жирів з їжею.
Спадкові гіперліпідемії бувать моно- та полігенними, проявляються у гетеро- або у гомозиготній формах. Вони
пов’язані з грубими, генетично обумовленими вадами у метаболізмі ліпідів (зокрема, відсутністю рецепторів до
ЛПНГ).
Ознаки спадкових гіперліпідемій:
1) наявність сімейного анамнезу;
2) ранній розвиток ІХС у хворого і/або у родині;
3) об’єктивні зміни у вигляді ксантом, старечої дужки на райдужці (arcus senilis), ліпемії сітківки тощо;
4) вираженість гіперліпідемії.
Вторинні гіперліпідемії - це такі, при яких порушення обміну ліпідів являє собою вторинний синдром за тієї чи
іншої основної соматичної патології, або внаслідок застосування ряду медикаментів. Лікування основного
захворювання або припинення прийому певних ліків дозволяє нормалізувати зміни з боку ліпідного спектру.
Керовані Некеровані
Куріння Вік:
Цукровий діабет жінки ³ 55 років
Холестерин ЛПНГ ³ 4,1 ммоль/л чоловіки ³ 45 років
Артеріальна гіпертензія Спадковість
Холестерин ЛПВГ < 0,9 ммоль/л
Лікування гіперліпідемій
Загальні положення
(за рекомендаціями Європейського товариства з вивчення атеросклерозу, 1992)
Немедикаментозні заходи
1. Боротьба з надмірною вагою:
- низькокалорійна дієта з низьким вмістом жирів;
- щоденні фізичні тренування;
- регулярні огляди лікаря.
6
Ретельно вимиті і почищені 350 г часнику потовкти або дрібно посікти, покласти в скляний посуд, залити 200 г
96% спирту і міцно закрити. Посуд тримати у темному прохолодному місці 10 днів, процідити крізь марлю і ще
відстоювати 2-3 дні. Приймають з 50 г холодного молока тричі на день за схемою:
І день: 1 крапля (сніданок), 2 краплі (обід), 3 краплі (вечеря);
ІІ день: 4 краплі (сніданок), 5 крапель (обід), 6 крапель (вечеря);
ІІІ день: 7 крапель (сніданок), 8 крапель (обід), 9 крапель (вечеря);
на V день доходять до 15 крапель, після чого так само зменшують кількість з 15 крапель (сніданок) до 1 краплі
(вечеря). На 11 день почати приймати по 25 крапель тричі на день доти, доки не буде випита вся настоянка.
Повторне лікування - не раніше, ніж за 5 років після цього.
Часник можна і просто їсти: 1-1,5 зубка на день, запиваючи молоком. Петрушка усуває неприємний після часника
запах з рота. Сучасні дані вказують на те, що часниковий екстракт гальмує синтез у клітинах печінки холестерину
та жирних кислот.
“Французький феномен”
У Франції порівняно низька смертність від серцево-судинної патології, тому на Заході зараз вельми популярне
питання про користь помірного споживання алкоголю, особливо, - червоного вина. Алкоголь підвищує рівень
ЛПВГ. У червоному вині, крім того, містяться флавоноїди - антиоксиданти, які теоретично можуть гальмувати
розвиток атеросклерозу. Ті самі флавоноїди містяться і у соку з червоного винограду.
Пробукол
Механізм дії: Пробукол - антиоксидант. Він гальмує окислення ЛПНГ. Окислення ЛПНГ має критичне значення в
атерогенезі, оскільки саме окислені ЛПНГ захоплюються макрофагами з утворенням пінистих клітин. Пробукол
також посилює нерецепторне захоплення ЛПНГ, ¯ рівень ЛПВГ.
Приймають пробукол по 500 мг двічі на добу перед вживанням їжі.
Небажані реакції: « QT, аритмії, нудота, дискомфорт, діарея, алергія.
Протипокази: гіпертригліцеридемія, шлуночкові аритмії, запланована вагітність (пробукол - ліпофільний
середник, в жировій тканині створюється його депо, що зберігається упродовж 6 місяців після закінчення
лікування).
8
Фібрати
Механізм дії: ліполіз шляхом активації ліпопротеїнліпази у крові;
¯ синтез ЛПДНГ у печінці.
Препарати та їх дози:
ГЕМФІБРОЗИЛ (ГЕВІЛОН, ЛОПІД) - 600 мг 2 р./д.,
ГЕМФІБРОЗИЛ тривалої дії - 900 мг 1 р./д.,
ФЕНОФІБРАТ (ліпантин) - 100 мг 3 р./д.,
ФЕНОФІБРАТ (мікрокристалічна форма) - 200 мг 1 р./д.,
БЕЗАФІБРАТ - 200 мг 3 р./д.,
БЕЗАФІБРАТ тривалої дії - 400 мг 1 р./д.,
ЦИПРОФІБРАТ (ЛІПАНОР) - 100-200 мг 1 р./д.
Небажані ефекти: холелітіаз, нудота, дискомфорт, діарея, гепатотоксичність, рабдоміоліз, ¯ лібідо, ¯ потенції,
алергія, лейкопенія, головний біль, безсоння, мерехтіння передсердь, АлТ.
Основні покази:
гіпертригліцеридемія;
змішана гіперліпідемія;
гіперхолестеринемія з низьким рівнем ЛПВГ.
Протипокази: захворювання печінки та нирок.
Нікотинова кислота
Механізм дії:
¯ синтез ТГ печінкою,
¯ синтез ЛПНГ, ЛПДНГ,
¯ ліполізу в адипоцитах,
активності ліпопротеїнліпази;
ЛПВГ.
Дозування:
І тиждень: 100 мг 3 р./д.,
ІІ тиждень: 200 мг 3 р./д.,
ІІІ тиждень: 300 мг 3 р./д.,
IV тиждень: 500 мг 3 р./д.,
V тиждень: 1000 мг 3 р./д.
Небажані ефекти: почервоніння обличчя, нудота, блювання, свербіж, гіпотензія, загострення виразкової хвороби,
бронхіальної астми, ентероколіту та ІХС, мерехтіння передсердь.
Ендурацин (Endurance Products Co, USA)
500 мг 1 р./д. - І тиждень,
500 мг 2 р./д. - ІІ тиждень,
500 мг 3 р./д. - з ІІІ-ого тижня.