ONDANSETRON

Ondansetron adalah salah satu obat yang paling sering digunakan untuk pengobatan empiris
mual dan muntah. Ondansetron memiliki kegunaan yang sangat baik sebagai obat antiemetik,
dan efektif melawan mual dan muntah dari berbagai etiologi.

a) Mekanisme kerja obat

Ondansetron adalah antagonis reseptor serotonin 5-HT3 selektif yang digunakan untuk
sifat antiemetiknya. Ini adalah salah satu dari empat antagonis reseptor serotonin 5-HT3
yang disetujui FDA yang digunakan untuk memerangi mual dan muntah, termasuk
granisetron, dolasetron, dan obat generasi kedua, palonosetron. 
Ondansetron bekerja baik secara sentral maupun perifer untuk mencegah dan mengobati
mual dan muntah. Efek sentral dimediasi oleh antagonisme reseptor serotonin 5HT-3 di
area postrema. Area postrema, yang terletak di lantai ventrikel keempat, berisi "zona
pemicu kemoreseptor". Zona ini merasakan neurotransmiter seperti serotonin, racun, dan
sinyal lainnya dan berperan dalam memediasi sensasi mual dan muntah
berikutnya. Ondansetron juga memiliki efek perifer dengan bekerja pada saraf vagus. Ini
bekerja pada reseptor 5-HT3 yang dapat ditemukan di terminal saraf vagus. Saraf vagus
dapat merasakan pemicu mual dan muntah di dalam saluran GI, seperti iritasi
lambung. Ini membentuk sinapsis di dalam nukleus traktus solitarius batang otak, daerah
lain yang penting dalam muntah

Gambar 1. Mekanisme Obat Antiemetik

b) Indikasi
Indikasi yang disetujui FDA termasuk pencegahan mual dan muntah akibat kemoterapi
(CINV), mual dan muntah akibat radiasi, dan pencegahan mual dan muntah pasca operasi
(PONV). Ini dianggap sebagai terapi lini pertama untuk pengobatan mual dan muntah
akibat kemoterapi dan akibat radiasi. 
Penggunaan di luar label untuk pencegahan mual dan muntah yang berhubungan dengan
kehamilan. Ondansetron memiliki efikasi minimal terhadap mual dan muntah yang
disebabkan oleh mabuk perjalanan, dimediasi oleh berbagai pusat kontrol dan mekanisme
patofisiologis. Ada data terbatas yang tersedia dari populasi pediatrik. Ondansetron
digunakan pada populasi anak untuk pengobatan akut sindrom muntah siklik; Namun,
ada sedikit informasi yang tersedia tentang kemanjuran penyakit ini. Ondansetron
digunakan di luar label untuk diare refraktori parah yang terkait dengan tumor
neuroendokrin (sindrom karsinoid).

c) Efek samping
Efek samping yang paling sering dilaporkan (terjadi pada lebih dari 10% orang dewasa)
termasuk sakit kepala, kelelahan, mulut kering, malaise, dan sembelit. Beberapa efek
yang kurang umum berkisar dari manifestasi sistem saraf pusat (SSP), seperti kantuk dan
sedasi, hingga reaksi tempat suntikan lokal dan pruritus. Peningkatan sementara dalam
tes fungsi hati telah dilaporkan juga. Pola peningkatan enzim hati biasanya hepatoselular,
dengan kasus yang jarang terjadi berupa cedera hati akut atau ikterus yang tampak secara
klinis. 
Meskipun secara klinis tidak signifikan, perubahan interval EKG seperti pemanjangan
QTc dapat terlihat. Perubahan ini biasanya terjadi dalam 1 hingga 2 jam setelah
pemberian, kembali ke garis dasar dalam 24 jam. Seperti halnya obat apa pun yang
menyebabkan pemanjangan QTc, ada kekhawatiran terhadap Torsade de Pointes dan
aritmia lainnya. Pemberian IV memiliki risiko aritmia yang lebih tinggi; akibatnya, FDA
tidak merekomendasikan dosis tunggal yang lebih besar dari 16 mg IV. Kasus sinus
bradikardia dan asistol juga telah dilaporkan. Kasus obstruksi usus akibat gangguan
motilitas usus telah dilaporkan. Sindrom Stevens-Johnson telah dilaporkan pada pasien
dengan berbagai penyakit penyerta

d) Aturan pakai dan dosis

Dosis bervariasi tergantung pada rute pemberian dan etiologi. Namun, 16 mg per dosis
IV adalah dosis tunggal maksimum yang direkomendasikan karena risiko perpanjangan
QTc dan aritmia. Dosis standar untuk mencegah mual dan muntah pasca operasi
termasuk 8 mg setiap 12 jam secara oral atau 4 mg diberikan secara intravena. Tidak
diperlukan penyesuaian dosis untuk pemberian IV atau oral pada pasien dengan
gangguan ginjal. Hal yang sama berlaku untuk pasien dengan gangguan hati ringan
 sampai sedang, namun dosis harian maksimum dikurangi menjadi 8 mg IV atau 8 mg per
oral pada pasien dengan gangguan hati berat.

e) Interaksi obat
Pemberian bersamaan pimozide dengan ondansetron harus dihindari karena risiko
perpanjangan QTc. Amiodarone juga dapat memperpanjang interval QTc; karenanya
administrasi dengan ondansetron membutuhkan pemantauan. Ada risiko sindrom
serotonin saat mengonsumsi ondansetron bersamaan dengan obat serotonergik lainnya

f) Kontraindikasi
Ondansetron dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap obat
atau komponennya. Reaksi hipersensitivitas parah, termasuk anafilaksis, telah
dilaporkan. Ondansetron juga dikontraindikasikan pada pasien yang sedang
menggunakan apomorphine. Penggunaan ondansetron dan apomorphine secara
bersamaan dapat menyebabkan hipotensi berat dan kehilangan kesadaran, dengan
ondansetron meningkatkan efek hipotensi apomorphine. Pasien dengan fenilketonuria
(PKU) harus berhati-hati, karena formulasi tablet yang larut dapat mengandung
fenilalanin, menyebabkan kerusakan neurologis yang tidak dapat diperbaiki pada pasien
PKU

g) ADME
 Absorbsi
Ondansetron mengalami penyerapan cepat dari saluran GI, dan konsentrasi plasma
puncak (Tmax) kira-kira 1,5 jam setelah dosis oral tunggal 8 mg. Bioavailabilitas absolut
ondansetron setelah pemberian oral kira-kira 60%(50%-70%). Ketersediaan hayati yang
lebih rendah dikaitkan dengan metabolisme lintas pertama. Bioavailabilitas sistemik
ondansetron meningkat secara nonlinier dengan peningkatan dosis dari 8 mg, 16 mg, 32
mg, dan 64 mg karena kejenuhan metabolisme lintas pertama. Bioavailabilitas
ondansetron secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan kanker (85% sampai 87%)
dibandingkan pada individu sehat (50%-70%), kemungkinan karena perubahan
metabolisme.

 Distribusi
Ondansetron dan metabolitnya tersebar luas di jaringan. Volume distribusi (Vd) yang
tampak pada keadaan lunak kira-kira 1,8 L/kg. Ondansetron melintasi penghalang darah-
otak ke tingkat yang lebih rendah, dengan konsentrasi CSF hanya sekitar 10% -15% dari
konsentrasi plasma pada sukarelawan manusia. Subfamili kaset pengikat adenosin 1
(ABCB1) adalah transporter penghabisan obat yang diketahui mengangkut ondansetron
melintasi penghalang darah-otak, sehingga membatasi akumulasinya di SSP. Pada pasien
dengan penurunan aktivitas ABCB1, konsentrasi ondansetron di otak meningkat dan
meningkatkan kemanjuran.
 Metabolisme
Hati adalah tempat utama metabolisme. Mekanisme utama metabolisme adalah
oksidasi. 8-hidroksi ondansetron mewakili metabolit utama (40%), diikuti oleh 7-hidroksi
ondansetron (<20%) dan 6-hidroksi ondansetron (<5%). Metabolisme minor juga terjadi
melalui N-demethylation untuk menghasilkan N-demethyl ondansetron. Metabolit aktif
ondansetron adalah 8-hidroksi ondansetron yang dengan cepat dimetabolisme menjadi
konjugat glukuronida dan sulfat di hati, menghasilkan konsentrasi darah yang rendah
dan, dengan demikian, kontribusi yang sangat kecil untuk aktivitas antiemetik
ondansetron. Enzim sitokrom P-450, termasuk CYP1A2, CYP2D6, dan CYP3A4, terlibat
dalam metabolisme ondansetron. Pada manusia, CYP1A1/2 memainkan peran paling
penting, sedangkan CYP2D6 memainkan peran kecil dalam metabolisme ondansetron.

 Eksresi
Metabolisme hati menyumbang hampir 95% dari pembersihan ondansetron, dan kurang
dari 5% diekskresikan tidak berubah dalam urin. Waktu paruh klirens dan eliminasi
ondansetron bervariasi menurut usia. Waktu paruh eliminasi setelah dosis oral atau
intravena 8 mg kira-kira 3-4 jam pada orang dewasa, tetapi rata-rata 5,5 jam pada orang
tua. Izin berkisar dari 0,381 L/h/kg hingga 0,262 L/h/kg, tergantung pada usia. Pada
orang dewasa, jarak bebas adalah 0,351 5L/jam/kg. Izin per berat badan lebih tinggi
pada anak-anak muda. Namun, klirens menurun pada bayi karena sistem enzim sitokrom
P450 yang kurang berkembang