Machine Translated by Google

NIH Public Access Author

Manuscript Curr Diabetes

Rev. Tác giả bản thảo; có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Được xuất bản dưới dạng chỉnh sửa cuối cùng như:

Curr Diabetes Rev. 2013 ngày 1 tháng 1; 9 (1): 25–53.

Quy định tổng hợp và tiết insulin và tuyến tụy

Rối loạn chức năng tế bào Beta trong bệnh tiểu đường

Zhuo Fu, Elizabeth R. Gilbert, và Dongmin Liu Khoa Dinh

dưỡng Con người, Thực phẩm và Thể dục, Đại học Nông nghiệp và Khoa học Đời sống, Virginia Tech, Blacksburg,
Virginia 24061

trừu tượng

Rối loạn chức năng tế bào β tuyến tụy đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của cả bệnh tiểu
đường loại 1 và loại 2. Insulin, được sản xuất trong tế bào β, là một chất điều hòa quan trọng của quá
trình trao đổi chất. Insulin được tổng hợp dưới dạng preroinsulin và được xử lý thành proinsulin.
Proinsulin sau đó được chuyển thành insulin và C-peptide và được lưu trữ trong các hạt thư ký chờ giải
phóng theo yêu cầu. Sự tổng hợp insulin được điều chỉnh ở cả mức độ phiên mã và dịch mã. Các trình tự tác
động cis trong vùng 5 ′ bên và các chất kích hoạt chuyển đổi bao gồm gen hộp ghép nối 6 (PAX6), hộp nội
trú tuyến tụy và tá tràng-1 (PDX-1), MafA và B-2 / Sự biệt hóa thần kinh 1 (NeuroD1) điều hòa phiên mã
insulin, trong khi sự ổn định của mRNA preroinsulin và các vùng chưa được dịch của nó kiểm soát quá trình
dịch protein. Sự bài tiết insulin liên quan đến một chuỗi các sự kiện trong tế bào β dẫn đến sự hợp nhất
của các hạt tiết với màng sinh chất. Insulin được tiết ra chủ yếu để đáp ứng với glucose, trong khi các
chất dinh dưỡng khác như axit béo tự do và axit amin có thể làm tăng bài tiết insulin do glucose. Ngoài
ra, các hormone khác nhau, chẳng hạn như melatonin, estrogen, leptin, hormone tăng trưởng và glucagon như
peptide-1 cũng điều chỉnh sự bài tiết insulin. Do đó, tế bào β là một trung tâm trao đổi chất trong cơ
thể, kết nối quá trình chuyển hóa chất dinh dưỡng và hệ thống nội tiết. Mặc dù sự gia tăng [Ca2 +] nội bào
là tín hiệu thư ký insulin chính, các cơ chế phụ thuộc vào tín hiệu cAMP cũng rất quan trọng trong việc
điều hòa bài tiết insulin. Bài báo này đánh giá kiến thức hiện tại về cách tế bào β tổng hợp và tiết ra
insulin. Ngoài ra, tổng quan này đưa ra bằng chứng cho thấy các yếu tố di truyền và môi trường có thể dẫn
đến tăng đường huyết, rối loạn lipid máu, viêm và tự miễn dịch, dẫn đến rối loạn chức năng tế bào β, do đó
gây ra bệnh sinh của bệnh tiểu đường.

Từ khóa

tế bào β; Bệnh tiểu đường; đường glucoza; kích thích tố; tiết insulin; tổng hợp insulin

INSULIN

cấu trúc insulin

Cấu trúc tinh thể của insulin đã được ghi chép rõ ràng cũng như các đặc điểm cấu trúc mang lại
hoạt tính và ái lực liên kết thụ thể. Điều này đã được đánh giá rộng rãi và độc giả được khuyến
khích truy cập [1] và [2] để có các cuộc thảo luận tuyệt vời về cấu trúc insulin và mối quan hệ cấu
trúc-hoạt động. Như đã thảo luận trong bài tổng quan này, tín hiệu xuôi dòng của thụ thể insulin
giao với đường truyền tín hiệu của các yếu tố tăng trưởng khác, bao gồm IGF1 và

Thư tín: Dongmin Liu, Ph.D, Khoa Dinh dưỡng Con người, Thực phẩm và Tập thể dục, Virginia Tech, Blacksburg, VA 24061, Tel: 540-231-3402,
Fax: 540-231-3916, doliu@vt.edu.

XUNG ĐỘT QUYỀN LỢI Các tác giả

tuyên bố rằng họ không có xung đột lợi ích.

Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 2

IGF2 [3]. Điều này chứng tỏ tầm quan trọng của việc xác định các chất chủ vận phối tử thụ thể
là tác nhân điều trị insulin-mimetic tiềm năng trong bệnh tiểu đường. Phần này của bài đánh giá
sẽ tập trung vào cấu trúc cơ bản của insulin. Để có một đánh giá xuất sắc về cấu trúc thụ thể
insulin và các vùng liên kết, độc giả được khuyến khích truy cập một số tài liệu tham khảo [2, 3].

Cấu trúc 3-D của insulin monomeric lần đầu tiên được phát hiện bằng phương pháp tinh thể học tia X
và được báo cáo vào năm 1926 [4]. Hơn 40 năm sau, cấu trúc của insulin hexameric chứa kẽm đã được
giải quyết [5–8]. Các nghiên cứu 2D NMR cũng đã góp phần cung cấp kiến thức về sự phù hợp của
insulin đơn phân, dimeric và hexameric, tất cả đều tiết lộ thông tin về cấu trúc tự nhiên của
insulin và các axit amin tạo ra tính đặc hiệu liên kết với thụ thể insulin [1]. Nồng độ insulin và
độ pH xung quanh ảnh hưởng đến trạng thái cấu tạo của insulin. Các monome có xu hướng tạo thành
dime khi nồng độ insulin tăng lên, và với sự có mặt của kẽm và độ pH thuận lợi (10 mM Zn++, pH ~6,0),

các monome tập hợp thành các cấu hình bậc cao hơn được gọi là hexamer [9]. Như được thảo luận dưới
đây, sự tương tác giữa các axit amin kỵ nước trong cấu trúc dimer insulin có lợi cho sự kết tụ khi
nồng độ tăng lên. Một khi các hexamer được tiết ra từ tế bào β và khuếch tán vào máu theo gradient
nồng độ của chúng, sự kết hợp giữa lực đẩy tĩnh điện và giảm nồng độ insulin sẽ tạo điều kiện thuận
lợi cho sự phân ly insulin thành dạng đơn phân của nó [1]. Do đó, monome là dạng hoạt động của
insulin, trong khi hexamer là dạng dự trữ của insulin.

Insulin đơn phân bao gồm chuỗi 21 gốc axit amin “A” và chuỗi 30 axit amin “B” được liên kết bởi các

liên kết disulfua. Đơn phân bao gồm ba liên kết disulfua, bao gồm hai liên kết giữa chuỗi A và B (A7-
B7, A20-B19) và một trong chuỗi A (A7-A11) [4]. Cấu trúc thứ cấp của chuỗi A chứa hai xoắn α đối
song nhau, được hình thành giữa các gốc A2-A8 và A13 đến A19 [1]. Hai vòng xoắn này được nối với
nhau bằng phần dư A9 đến A12. Cấu trúc này đưa hai đầu của chuỗi A vào gần nhau, cho phép chúng tồn

tại cạnh nhau.

Cấu trúc thứ cấp của chuỗi B chứa cả xoắn alpha và tấm β [1]. Chuỗi B có thể tồn tại ở hai dạng
khác nhau khi được kết tinh [8]. Ở trạng thái T, có một chuỗi xoắn alpha trung tâm từ B9 đến B19
(kiểu liên kết hydro xoắn 1 5). Có một lượt 1 4 β từ B20-B23, với gốc Gly20 và Gly23 cho phép chuỗi
gấp lại thành hình chữ “V”. Dư lượng B24 đến B30 tạo thành cấu trúc chuỗi β mở rộng; vòng quay β cho
phép chuỗi ở đủ gần để tạo thành tấm β với PheB24 và TyrB26 tiếp xúc với leucine B11 và B15 của chuỗi
xoắn alpha chuỗi B. Ở trạng thái R, có một chuỗi xoắn alpha liên tục từ B1-B19. Các liên kết disulfide
giữa các gốc Cys A7-B7 và A20-B19 góp phần tạo nên sự ổn định của cấu trúc insulin tự nhiên. Cấu trúc
thứ cấp của cả chuỗi A và B phức tạp một cách đáng ngạc nhiên đối với các peptit nhỏ như vậy và các
tương tác chuỗi bên phức tạp này xác định ái lực của thụ thể insulin.

Cấu trúc bậc ba tổng thể của đơn phân insulin (chuỗi A và B nối với nhau bằng liên kết disulfide)
có tổ chức cao và ổn định bởi các tương tác chuỗi bên của axit amin cụ thể.
Những tương tác này ảnh hưởng đến động học liên kết phối tử-thụ thể [1]. Các gốc A6-A11 và Leu A11,
B1 và B15, Ile A2, Phe B24, Val A3, Ile A13, Val B18 và Val B12 bao gồm lõi kỵ nước của cấu trúc
protein đơn phân. Các gốc AA sau này trên chuỗi B cũng có tác dụng ổn định vòng quay β của chuỗi B
(B20-B23) cho phép phiến β (B23- B30) gập lại so với các gốc xoắn và kỵ nước. Các dư lượng axit amin
không phân cực này bị chôn vùi khi các monome tạo thành dime.

Ở nồng độ vi cực, các monome insulin tạo thành các chất dimer [2]. Chất dimer insulin được duy

trì bởi các tấm β đối song song ở đầu cuối cacboxy của chuỗi B trên mỗi đơn phân. Các tấm β này
được tiếp xúc với bề mặt của cấu trúc dimer. Giao diện của

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 3

chất dimer chứa các cặn không phân cực đã thảo luận ở trên góp phần tạo nên lõi kỵ nước. Loại
trừ dung môi là kết quả của sự tương tác giữa các gốc AA kỵ nước dẫn đến sự kết tụ, tạo điều
kiện thuận lợi cho việc hình thành cấu trúc bậc cao hơn.

Insulin được lưu trữ trong tế bào β được đóng gói thành các "hạt" dày đặc bao gồm insulin
hexameric dạng tinh thể không hòa tan. Nồng độ insulin trong các hạt này là khoảng 40 mM [2].
Dạng hexameric của insulin bao gồm 6 phân tử peptit insulin được sắp xếp thành 3 dimer. Mặc dù
mỗi monome trong chất dimer bao gồm cùng một trình tự peptit, nhưng có một số khác biệt trong
cấu trúc không gian chuỗi bên, do đó không có đối xứng 2 lần hoàn hảo [1]. Một ví dụ là Phe
(chuỗi B, cặn 25), hướng về lõi kỵ nước của peptit ở một mặt của chất dimer, và gấp khúc ra khỏi
peptit ở mặt kia của chất dimer. Insulin hexamer phối hợp hai nguyên tử kẽm với nhóm imidazole
của ba gốc histidine (chuỗi B, gốc 10) và ba phân tử nước.

Trong cấu trúc tinh thể 2 Zn, tất cả sáu monome đều ở dạng T đã thảo luận ở trên [2]. Khi có nồng
độ clorua cao trong tế bào β, một cấu trúc hexameric 4 Zn hình thành, theo đó ba trong số các đơn
phân tồn tại ở dạng R và ba ở dạng T [2]. Dạng R chiếm ưu thế trong tinh thể chứa phenol [10].
Từ quan điểm dược lý, đây là những nhận xét quan trọng, vì phenol đóng vai trò như một chất kháng
khuẩn và clorua như một chất đẳng trương trong công thức insulin [2]. Tương tác giữa các dimer
trong hexamer yếu hơn tương tác trong dimer, với sự phân tách Waals vander lớn hơn giữa các dimer
trong hexamer so với sự phân tách giữa các monome trong dimer [1]. Do đó, cấu hình hexamer kém ổn
định hơn và có thể bị phân ly khi nồng độ insulin dao động (ví dụ: bài tiết vào máu).

Mối quan hệ cấu trúc-chức năng insulin

Giải quyết cấu trúc 3D của insulin cho phép dự đoán các vùng quan trọng trong hoạt động của
insulin. Đối với một loại protein nhỏ như vậy, cấu trúc bậc hai và bậc ba rất phức tạp và ấn
tượng. Theo đánh giá của Pittman và cộng sự [1], các dư lượng được bảo tồn về mặt tiến hóa và
quan trọng đối với tính linh hoạt về hình dạng có thể là những chất quan trọng để xác định ái
lực gắn kết với thụ thể insulin.

Có một số vùng của đơn phân insulin rất quan trọng để tạo điều kiện thuận lợi cho việc liên kết
với thụ thể. Tầm quan trọng của các gốc axit amin này đã được phát hiện bằng cách sàng lọc các
chất tương tự insulin với nhiều sự thay thế và loại bỏ khác nhau về khả năng kích hoạt thụ thể
insulin của chúng. Công nghệ DNA tái tổ hợp, cho phép sản xuất insulin hoạt động, cho phép phát
triển sàng lọc thông lượng cao bằng cách tạo đột biến hướng vào vị trí [2]. Những nghiên cứu
này cho thấy một số axit amin được bảo tồn tiến hóa gần bề mặt của đơn phân insulin [5]. Trong
số này, một số nằm ở đầu cuối amin của chuỗi A (GlyA1, IleA2, ValA3, GluA4), đầu cuối cacboxy
của chuỗi A (TyrA19, CysA20, AsnA21) và đầu cuối carboxy của chuỗi B (glyB23, PheB24 , PheB25,
TyrB26) [11].
Một vài trong số các dư lượng này (A21, B23–25) thông qua tính hợp tác tiêu cực, xác
định vị trí “hợp tác” trên cấu trúc insulin [2]. IleA2 và ValA3 không tiếp xúc với bề mặt của
cấu trúc insulin tự nhiên, nhưng khi dịch chuyển đầu cuối carboxy của chuỗi B trong quá trình
liên kết với thụ thể sẽ tiếp xúc với bề mặt [12, 13]. Một số đột biến đã được xác định ở những
vùng này làm giảm ái lực với thụ thể insulin, bao gồm LeuB25 đối với PheB25 (insulin Chicago),
SerB24 đối với PheB24 (insulin Los Angeles) và LeuA3 đối với ValA3 (insulin Wakayama). Bệnh nhân
mang những đột biến này biểu hiện không dung nạp glucose và tăng insulin máu [14–19].

Chuỗi A chứa một số vùng quan trọng để liên kết với thụ thể. Đầu cuối amin, khi N-acetyl
hóa, cho thấy sự liên kết với thụ thể giảm đi 30%, cho thấy rằng một đầu cuối amin tích điện
dương tự do rất quan trọng để gắn kết với thụ thể [20]. Xóa Gly1 làm giảm hoạt động đi 15%, cho
thấy rằng cầu nối muối được hình thành giữa Gly1 và

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 4

đầu cuối carboxy của chuỗi B rất quan trọng để định vị chính xác peptide [6].
Ngoài ra, đầu cuối cacboxy của chuỗi A, đặc biệt là TyrA19, CysA20 và AsnA21 được coi
là quan trọng đối với ái lực của thụ thể insulin.

Chuỗi B được nghiên cứu nhiều nhất trong bối cảnh các mối quan hệ cấu trúc-hoạt động, đặc biệt
là miền đầu cuối carboxy. Tuy nhiên, bốn gốc đầu tiên của chuỗi B (đầu cuối amino) có thể bị
xóa chỉ với mức giảm vừa phải trong hoạt động liên kết với thụ thể (khoảng 70 % hoạt động được
giữ lại) [21, 22], tuy nhiên; việc loại bỏ HisB5 dẫn đến giảm đáng kể hoạt động (15 % hoạt
động được giữ lại). Hơn nữa, LeuB6 rất quan trọng đối với hoạt động liên kết và việc xóa dẫn
đến một thể đột biến có ái lực liên kết ít hơn 1% [23]. CysB7 cũng quan trọng, với tầm quan
trọng rõ ràng trong việc duy trì liên kết disulfua giữa chuỗi A và chuỗi B. HisB10 là chìa
khóa cho hoạt động tối đa của insulin và khi được thay thế bằng AspB10, tiền insulin không
được xử lý thành insulin, dẫn đến tăng lượng tiền insulin lưu hành [24, 25]. Tuy nhiên, điều
thú vị là insulin tổng hợp có chứa chất thay thế AspB10 cho thấy ái lực gắn kết tăng 500 % so
với insulin tổng hợp “loại hoang dã” [26]. Đầu tận cùng carboxy của chuỗi B chứa các gốc được
bảo tồn về mặt tiến hóa quan trọng đối với việc liên kết với thụ thể, bao gồm GlyB23, PheB24,
PheB25 và TyrB26. Cụ thể, PheB24 hình thành các liên kết hydro rất quan trọng đối với sự hình
thành chất làm mờ và PheB25 cho thấy sự phù hợp khác nhau trên hai phân tử bao gồm chất làm

mờ, cho thấy rằng điều quan trọng đối với cấu trúc của cấu trúc insulin tự nhiên [6].

Tóm lại, trong khi nhiều gốc axit amin rất quan trọng để insulin gắn với thụ thể insulin,
cụ thể là gốc chuỗi N-đầu A và gốc chuỗi C-đầu B, thì có khả năng những thay đổi về hình
dạng trong cấu trúc bậc hai và bậc ba của insulin quyết định sự ổn định của protein và ái
lực với thụ thể insulin. Cơ chế chính xác nhờ đó insulin liên kết với thụ thể của nó vẫn
chưa được làm sáng tỏ. Do đó, một cấu trúc chi tiết hơn của phức hợp thụ thể insulin kết hợp
với các thử nghiệm hoạt động chức năng sẽ giúp hiểu rõ hơn về các yếu tố xác định ái lực và
tính đặc hiệu của phối tử thụ thể.

SINH LÝ TẾ BÀO TẾ BÀO TỤY

Sinh tổng hợp insulin

Insulin được tiết ra bao gồm 51 axit amin có trọng lượng phân tử 5,8 kDa.
Tuy nhiên, gen insulin mã hóa tiền chất 110 axit amin được gọi là preproinsulin. Giống như
các protein được tiết ra khác, preproinsulin chứa một peptit tín hiệu đầu N kỵ nước, tương
tác với các hạt nhận dạng tín hiệu ribonucleoprotein cytosolic (SRP)
[27]. SRP tạo điều kiện cho sự chuyển vị tiền proinsulin qua màng lưới nội chất thô (rER)
vào trong lòng. Quá trình này xảy ra thông qua kênh dẫn peptide [28, 29], trong đó peptide
tín hiệu từ preproinsulin bị cắt bởi peptidase tín hiệu để tạo ra tiền insulin [30].
Proinsulin sau đó trải qua quá trình gấp nếp và hình thành ba liên kết disulfide [31],
một quá trình đòi hỏi nhiều loại protein chaperone của mạng lưới nội chất (ER) chẳng hạn
như protein-thiol reductase [32]. Sau khi trưởng thành về cấu trúc ba chiều, tiền insulin
gấp nếp được vận chuyển từ ER đến bộ máy Golgi, nơi tiền insulin đi vào các túi thư ký
chưa trưởng thành và được phân cắt để tạo ra insulin và C-peptide. Insulin và C-peptide sau đó
được lưu trữ trong các hạt bài tiết này cùng với polypeptide amyloid đảo nhỏ (IAPP hoặc
amylin) và các sản phẩm thư ký của tế bào β ít phong phú hơn [33, 34].

Mặc dù quá trình sinh tổng hợp insulin được kiểm soát bởi nhiều yếu tố, nhưng chuyển hóa
glucose là sự kiện sinh lý quan trọng nhất kích thích phiên mã gen insulin và dịch mã mRNA
[35]. Ở những con chuột nhịn đói 3 ngày, tiêm glucose làm tăng nồng độ mRNA proinsulin tương
đối lên gấp 3-4 lần trong vòng 24 giờ và tác dụng này bị chặn lại do sự ức chế dược lý đối
với phiên mã với actinomycin D [36]. Những kết quả này cho thấy rằng glucose đóng vai trò

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 5

một vai trò trung tâm trong việc điều hòa sinh tổng hợp insulin được kiểm soát ít nhất một
phần thông qua những thay đổi trong biểu hiện mRNA của proinsulin. Ngoài ra, glucose là một
yếu tố quan trọng để duy trì sự ổn định của insulin mRNA. Kết quả từ các nghiên cứu trong ống
nghiệm chứng minh rằng độ ổn định mRNA của insulin bị giảm khi có nồng độ glucose thấp hơn và
tăng lên khi có nồng độ glucose cao hơn [37, 38]. Điều thú vị là sự gia tăng nồng độ cAMP nội bào
có thể ngăn chặn sự giảm này [39].

Hầu hết các loài động vật chỉ có một bản sao duy nhất của gen insulin, nhưng loài gặm nhấm có
hai gen insulin không alen (insulin I và II). Chúng khác nhau về số lượng intron và vị trí
nhiễm sắc thể [40]. Trong tất cả các gen insulin, vùng 5 'bên sườn xác định biểu hiện cụ thể của
mô và loại tế bào của nó [41]. Các vị trí liên kết yếu tố phiên mã xác định sự biểu hiện độc
quyền của insulin trong tế bào β nằm giữa các cặp base 520 và +1 (bp) so với vị trí bắt đầu
phiên mã (TSS) ở cả gen insulin của chuột và người [35, 41, 42] . Trong số các gen insulin của
động vật có vú, có một trình tự được bảo tồn nằm từ 350 bp đến TSS, kiểm soát sự biểu hiện đặc
hiệu của loại tế bào của insulin. Hầu hết các quy định phiên mã xảy ra thông qua các tương tác
trong các trình tự được bảo tồn này. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng trình tự giữa 340 và +91 là
vùng tăng cường phiên mã gen insulin chính, quyết định sự biểu hiện của gen insulin điều chỉnh
glucose và đặc hiệu cho tế bào [43–47].

Quy định phiên mã insulin

Sinh tổng hợp insulin được quy định cả ở cấp độ phiên mã và dịch mã. Trong tế bào β của chuột,
có khoảng 13.000 hạt insulin. Chúng chiếm hơn 10% tổng thể tích tế bào [48]. Mỗi hạt chứa
khoảng 200.000 phân tử insulin [49].
Tuy nhiên, hàm lượng insulin trong tế bào β rất năng động. Insulin tích tụ khi có chất dinh
dưỡng và giảm để đáp ứng với sự thiếu hụt chất dinh dưỡng. Khả năng của tế bào β để đáp ứng
nhanh chóng các tín hiệu tế bào nói chung là do sự điều hòa phiên mã. Một số yếu tố trình tự
rời rạc trong vùng khởi động của gen insulin, được đặt tên là các yếu tố A, C, E, Z và CRE xác
định vị trí của insulin trong tế bào β và cũng đóng vai trò là vị trí liên kết cho một số yếu tố
phiên mã tế bào β để điều chỉnh insulin biểu hiện gen [50]. Các vị trí liên kết yếu tố phiên mã
nằm trong vùng trải dài ~ -400 cặp bazơ (bp) liên quan đến TSS là những yếu tố quyết định sự
biểu hiện đặc hiệu của tế bào β của insulin [50].

Một số yếu tố phiên mã và cis- có liên quan đến việc kích hoạt vùng tăng cường insulin. Trong
tất cả các trình tự đặc trưng của chất tăng cường insulin, các yếu tố A, C và E được chứa
trong các mô liên kết cốt lõi [51].

Yếu tố A—Các yếu tố A là nhiều yếu tố giàu A/T nằm trong vùng kiểm soát được bảo tồn của gen
insulin [52]. Có một lõi TAAT trong mỗi phần tử A này đóng vai trò là mô-đun nhận dạng liên
kết DNA trung tâm cho các protein miền nội địa [53, 54], bao gồm homeobox-1 tá tràng (PDX-1)
[55–57], Cdx2/3 [58 ], và Isl-1 [59]. PDX-1 là yếu tố liên kết chiếm ưu thế được phát hiện với
các thăm dò yếu tố insulin A trong chiết xuất tế bào β tuyến tụy [55, 60, 61]. . Yếu tố này lần
đầu tiên được đặc trưng là insulin [55, 60–62] và yếu tố phiên mã somatostatin [43,44]. Biểu hiện
của PDX-1 ở tuyến tụy trưởng thành thường bị giới hạn ở các tế bào β đảo nhỏ (~91%). Chỉ một tập
hợp nhỏ các tế bào δ (~15%) biểu hiện PDX-1 và mức độ trong các tế bào acinar ngoại tiết là cực
kỳ thấp [57, 62–64]. Cdx2/3, trong khi được thể hiện trong tế bào β và tế bào α, dường như đóng
một vai trò ít quan trọng hơn trong chức năng đảo nhỏ, bởi vì chuột đột biến Cdx2/3 chỉ có khiếm
khuyết ở chức năng ruột [65]. Isl-1 hiện diện trong tất cả các loại tế bào đảo nhỏ [66] và có thể
kích hoạt biểu hiện gen somatostatin [67], glucagon [68] và IAPP [69]. Nó cũng đóng một vai trò
thiết yếu trong việc hình thành đảo nhỏ trong quá trình phát triển phôi [70].

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 6

Yếu tố C — Có hai yếu tố C trong trình khởi động gen insulin. Yếu tố C1 nằm trong khoảng từ 118 đến

107 bp ngược dòng TSS insulin của chuột [71]. Yếu tố thúc đẩy insulin của chuột 3b (RIPE3b) 1 và

RIPE3b2 [71, 72] là hai yếu tố hình thành phức hợp protein-DNA trong nguyên tố C1. RIPE3b2 bao gồm các

đơn vị con p58, p62 và p110 [73]. RIPE3b2 không góp phần vào biểu hiện đặc hiệu của tế bào β của gen

insulin [71, 73], và hoạt động liên kết RIPE3b2 có trong nhiều loại mô khác [71]. Thành phần liên kết

DNA của RIPE3b1 gần đây đã được xác định là MafA [74–76], được biểu hiện độc quyền trong tế bào β [77].

MafA cũng làm trung gian điều hòa sự biểu hiện insulin ức chế axit béo và điều hòa glucose. Sự tiếp xúc

lâu dài của các đảo nhỏ với axit béo và glucose cao sẽ ức chế sự phiên mã gen insulin bằng cách làm suy

giảm sự biểu hiện của tế bào nhân của MafA. [78–80]. Động vật thiếu MafA không có khuyết tật trong sự

phát triển tế bào β, mặc dù đã quan sát thấy biểu hiện insulin bị suy giảm ở các đảo nhỏ trưởng thành

[81].

Yếu tố C2, nằm ở 317 / 311 bp trong gen insulin I của chuột được gọi là trình tự tăng cường tế bào

đảo tụy (PISCES). Nó được phát hiện góp phần vào quá trình phiên mã insulin, glucagon và somatostatin

trong tế bào α-, β- và ε, tương ứng [82].

Hơn nữa, PISCES là vị trí liên kết với PAX6 ở cả gen insulin và glucagon [83].

Giống như các yếu tố phiên mã PAX khác, PAX6 chứa miền liên kết DNA lưỡng phân dạng hộp cặp. PAX6 cần

thiết cho phiên mã bình thường của các gen insulin và sự phát triển của tiểu đảo [83]. Bên cạnh PAX6,

PAX4 cũng là một protein ghép đôi / homeodomain được biểu hiện trong tuyến tụy.

Mặc dù cả PAX4 và PAX6 đều có thể liên kết với PISCES [84], PAX4 chỉ được phát hiện thoáng qua trong tế

bào β trong quá trình phát triển sớm và không có ở tế bào β trưởng thành [85]. PAX4 được báo cáo là ngăn

chặn quá trình kích hoạt chuyển đổi do PAX6 gây ra; tuy nhiên vẫn chưa rõ PAX4 có điều chỉnh sự biểu hiện

insulin in vivo hay không vì cửa sổ biểu hiện hẹp của nó.

Yếu tố E—Các yếu tố E (5′-GCCATCTG-3′) là hai đơn vị tăng cường nhỏ riêng biệt trong chất tăng cường

insulin [43, 71, 86]. Loài gặm nhấm có hai yếu tố E ( 241 đến 233 bp và 112 đến 104 bp) trong gen

insulin I; trong khi các loài động vật có vú khác chỉ có một (xấp xỉ 100 đến 91 bp) [51]. Phần tử

insulin E cốt lõi (5′-CANNTG-3′) cũng được tìm thấy trong globulin miễn dịch chuỗi nặng và các phần tử

kiểm soát creatine kinase cơ [87–89]. Các yếu tố liên kết phần tử E chứa miền xoắn-vòng-xoắn (HLH) rất

quan trọng trong việc tạo điều kiện thuận lợi cho tương tác protein-protein và vùng cơ bản đầu cuối amino

liền kề (b) cần thiết cho liên kết DNA-protein. Mô típ này được chia sẻ bởi một số yếu tố phiên mã cần

thiết trong quá trình xác định loại tế bào bao gồm các protein xác định cơ MyoD [90], Myf-5 [91],

myogenin [92] và các protein của phức hợp achaete drosphila, đó là quan trọng trong sự phát triển thần

kinh [93]. Các yếu tố kích hoạt phần tử E bao gồm BETA2/NeuroD1, E2/5, E12 và E47. BETA2/NeuroD1 được làm

giàu ở các đảo nhỏ [94, 95], trong khi E2/5, E47 [71, 96, 97] và E12 [98] được phân phối rộng rãi.

BETA2/NeuroD1 rất quan trọng trong việc điều chỉnh biểu hiện gen insulin và sự sống của tế bào β, và sự

thiếu hụt BETA2/NeuroD đặc hiệu của tuyến tụy nội tiết ở chuột gây ra quá trình chết theo chương trình

của tế bào β lớn và sau đó là bệnh tiểu đường và tử vong sớm [99, 100].

Nguyên tố Z — Nguyên tố Z nằm ở phía trên của nguyên tố A ( 292 đến 243 bp) và là duy nhất đối với

insulin người. Phức hợp liên kết DNA nhạy cảm với glucose được gọi là ZaI liên kết với vùng 287 đến

271 bp trong phần tử Z trong các tế bào đảo chính [101]. Nguyên tố Z cũng có chức năng như một chất ức

chế phiên mã trong các dòng tế bào β đã được biến nạp và các tế bào nguyên bào sợi sơ cấp [101, 102]. Các

nghiên cứu gần đây cho thấy rằng sự hoạt hóa của nguyên tố A phụ thuộc vào sự hiện diện của nguyên tố Z

[103]. PDX-1 và MafA điều chỉnh quá trình phiên mã gen insulin thông qua sự hoạt hóa của nguyên tố Z [104].

Yếu tố phản ứng AMP tuần hoàn (CRE) —Thuốc khởi động gen insulin của người chứa bốn vị trí CRE: CRE1

ở 210 bp, CRE2 ở 183 bp, CRE3 ở +18 bp và CRE4 ở +61 bp

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 7

[105]; trong lõi của mỗi CRE có một trình tự tương tự như trình tự đồng thuận CRE [106]. Một

loạt các yếu tố phiên mã có thể điều chỉnh quá trình phiên mã gen insulin bằng cách liên kết với trình

tự CRE nhất trí của 5′-TGACGTCA-3 ′ [106]. Các yếu tố phiên mã này là thành viên của họ protein liên

kết CRE (CREB) / ATF [107]. Họ CREB / ATF của các yếu tố phiên mã là các protein dây kéo leucine vùng

cơ bản (bZIP) có chung một cụm axit amin cơ bản ở đầu tận cùng N của miền bZIP, liên kết với vị trí CRE
để bắt đầu phiên mã insulin [108].

Các phương thức điều chỉnh gen có thể dành riêng cho từng loài, và do đó việc giải thích dữ liệu

từ các mô hình động vật và phép ngoại suy cho con người phải được thực hiện một cách thận trọng. Ví

dụ, yếu tố nhân tế bào gan (HNF) -1 [109] và Isl-1 [110] có thể liên kết với các yếu tố A để kích

thích phiên mã gen insulin-I của chuột. Ngoài ra, Cdx-3 [58] và HMGI (Y) [111] liên kết đặc biệt với

nguyên tố A3 / A4, là nguyên tố duy nhất đối với insulin-I của chuột. Bên cạnh sự điều hòa tại các vùng

khởi động gen như đã mô tả ở trên, việc kiểm soát tải lượng ER, đếm hạt và hợp tác tế bào cung cấp các

vòng phản hồi thiết yếu để kiểm soát quá trình phiên mã insulin [112], sẽ được trình bày kỹ hơn trong

tổng quan này.

Quy định dịch insulin

Để đáp ứng với các chất dinh dưỡng, tế bào β tăng cường tốc độ tổng thể của quá trình dịch mã protein,

tốc độ này ít nhất được kiểm soát một phần bằng cách khử phosphoryl hóa yếu tố khởi đầu sinh vật nhân

thực 2a (eIF2a) thông qua protein phosphatase 1 (PP1) [113]. Ví dụ, sự tiếp xúc của tế bào β với glucose

cao trong 2 giờ làm giảm đáng kể tỷ lệ eIF2a được phosphoryl hóa thành eIF2a [114]. Tuy nhiên, có những

cơ chế bổ sung để điều chỉnh quá trình dịch insulin do glucose tạo ra, vì quá trình dịch mã protein tổng

thể do glucose gây ra so với trạng thái đói ở tế bào β chỉ gấp 3 lần so với mức cảm ứng lên đến 8 lần

trong quá trình dịch mã proinsulin [115 ].

ER kinase của tuyến tụy (PERK) đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các sự kiện dịch mã.

Nó phosphoryl hóa eIF2a [116], do đó điều chỉnh quá trình dịch insulin [117]. Sự phosphoryl

hóa PERK của eIF2a có thể được bù đắp một phần bởi các kinaza khác [118, 119].

Đột biến PERK dẫn đến hội chứng Wolcott-Rallison liên quan đến bệnh tiểu đường sơ sinh vĩnh viễn ở

người [120]. Những con chuột thiếu PERK không chỉ phát triển những khiếm khuyết nghiêm trọng trong quá

trình tổng hợp insulin mà còn ở sự tăng sinh và biệt hóa tế bào β, dẫn đến bệnh tiểu đường sơ sinh vĩnh

viễn như đã thấy ở người. Bằng cách sử dụng các mô hình chuột loại bỏ cụ thể tế bào β và tuyến tụy,

người ta đã xác định được rằng mặc dù PERK là cần thiết trong giai đoạn bào thai và trẻ sơ sinh để phát

triển đúng khối lượng tế bào β, nhưng nó không cần thiết ở người lớn để duy trì khối lượng tế bào β [121].

Gen Wolfram Syndro WSF1, lấy tên từ hội chứng Wolfram, không được điều chỉnh bởi stress ER

thông qua Inositol-Requiring Protein 1 (IRE1) -a và PERK [122, 123]. Khi bắt đầu tiếp xúc với glucose,

IRE1 kích thích tổng hợp insulin thông qua WFS1, trong khi sau khi tiếp xúc kéo dài, nó có thể làm giảm

sản xuất insulin thông qua protein liên kết hộp X 1 (XBP1)

[124]. Các tế bào β đã phát triển một cơ chế để phát hiện lượng insulin được lưu trữ và tiết ra và

điều chỉnh quá trình tổng hợp insulin cho phù hợp. Một protein xuyên màng dạng hạt được gọi là chất tự

kháng nguyên tế bào đảo nhỏ 512 (ICA512), là một phần quan trọng của quá trình kiểm soát phản hồi này.

Các hạt insulin di chuyển một quãng đường dài trên các rãnh tubulin trước khi đến mạng lưới actin

ngoại vi [125]. Trước khi được liên kết với khung tế bào, các hạt insulin được neo vào vỏ Actin thông

qua ICA512 và β2-synthrophin [126]. Sau khi kích hoạt, màng hạt kết hợp tạm thời với màng tế bào để giải

phóng insulin. Nồng độ Ca2+ tăng cao đồng thời kích hoạt protease μ-calpain để tách một mảnh tế bào chất

khỏi ICA512.

Sau đó, đoạn tế bào ICA512 tự do di chuyển đến nhân và liên kết với yếu tố phiên mã được tyrosine

phosphoryl hóa STAT5 để ngăn chặn STAT 5 khỏi quá trình dephosphoryl hóa, từ đó điều chỉnh quá trình

phiên mã insulin [127]. Các mảnh tế bào ICA512 tự do có nhân cũng liên kết với enzyme sumoyl hóa

PIASγ. Sự sumoyl hóa của ICA512 bởi PIAS γ đảo ngược liên kết của ICA512 với STAT5 [127]. Do đó, việc

giải phóng insulin từ các hạt tiết được truyền đến nhân, đóng vai trò như một phản hồi tích cực

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 8

cơ chế bắt đầu dịch insulin để duy trì một lượng insulin dự trữ thích hợp.

Ngoài điều hòa phiên mã, tế bào β cũng có thể điều chỉnh sản xuất insulin để đáp ứng với các tác
nhân môi trường tức thời bằng cách điều chỉnh tốc độ dịch insulin.
Ví dụ, sự tiếp xúc của các đảo nhỏ chuột với 25 mM glucose trong 1 giờ đã dẫn đến cảm ứng về
mức độ tiền insulin nội bào lên gấp 10 lần so với ban đầu (2,8 mM glucose), trong khi số lượng
mRNA của tiền insulin vẫn giữ nguyên [128]. Kết quả từ một nghiên cứu trước đó đã chứng minh
rằng quá trình tổng hợp insulin được kích thích bằng glucose cấp tính này không phụ thuộc vào quá
trình tổng hợp mRNA trong vòng 45 phút đầu tiên do sự tắc nghẽn phiên mã chỉ làm chậm quá trình
tích lũy insulin sau khung thời gian đó [129]. Ngoài ra, sự ổn định của insulin mRNA, phụ thuộc
vào tình trạng dinh dưỡng, là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp protein
insulin [36]. Kết quả của các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy rằng sự ổn định của insulin
mRNA giảm khi nồng độ glucose thấp hơn và tăng trong điều kiện glucose cao [37, 38]. Khi không có
glucose, nồng độ insulin mRNA trong tế bào β giảm mạnh, điều này bị đảo ngược do tăng nồng độ cAMP
nội bào [39]. Các hiện tượng tương tự cũng được quan sát thấy trong các nghiên cứu trên động vật.
Chuột nhịn ăn trong 3 ngày chỉ có 15–20% mức độ mRNA của insulin tuyến tụy được đo ở động vật đối
chứng [36]. Do đó, điều hòa sau phiên mã kiểm soát quá trình điều hòa tổng hợp insulin ngay lập tức,
trong khi điều hòa ở cấp độ phiên mã góp phần điều hòa quá trình tổng hợp insulin bị trì hoãn.

Các protein liên kết đường polypyrimidine (PTBP) là các protein điều chỉnh quá trình dịch mã mRNA.
Chúng tham gia vào quá trình ức chế exon trong khi mRNA đang trải qua quá trình nối nhân và ổn
định và tuyển dụng ribosome trong tế bào [130–132], Chúng điều chỉnh quá trình dịch mã bằng cách mở
rộng khả năng tồn tại của mRNA và bằng cách kích thích sự khởi đầu của quá trình dịch mã. Cytosolic
PTBP1 liên kết với một trình tự giàu CU trong 3 ′ UTR của proinsulin, giúp ổn định mRNA của
proinsulin [130–132]. PTBP1 cũng điều chỉnh sự dịch mã của một số protein hạt insulin.
PTBP1 liên kết với ICA512 mRNA làm giảm quá trình phân rã 3′ UTR. Việc xóa vị trí gắn kết PTB đã
làm giảm đáng kể quá trình dịch prohormone convertase 2 (PC2). MRNA protein hạt insulin và
insulin có chung ái lực với protein liên kết RNA PTBP1, cho phép kích hoạt đặc hiệu gen của chúng
bằng glucose. Gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng có một vùng được bảo tồn (40–48nt) từ 5′ UTR
của mRNA tiền insulin đóng vai trò thiết yếu trong việc điều hòa glucose của quá trình dịch mã
tiền insulin, bởi vì việc loại bỏ vùng này đã ngăn chặn quá trình dịch mã tiền insulin được kích
thích bằng glucose [115].

Quy định tiết insulin

Insulin là một hormone quan trọng cần thiết cho quá trình trao đổi chất bình thường. Ở những người
khỏe mạnh, insulin tiết ra chính xác để đáp ứng nhu cầu trao đổi chất. Cụ thể, các tế bào β cảm nhận
được sự thay đổi nồng độ glucose trong huyết tương và phản ứng bằng cách giải phóng lượng insulin
tương ứng [133]. Để cảm nhận trạng thái dinh dưỡng, các tế bào β được nhóm lại thành các đảo nhỏ kết
nối chiến lược với mạch máu. Các đảo nhỏ tạo thành một mạng lưới dày đặc với các mạch máu nhỏ và

nhận lượng máu gấp 10 lần so với các tế bào ở các vùng ngoại tiết xung quanh. Các mao mạch xung
quanh đảo nhỏ cho thấy một số lượng đáng chú ý các lỗ nhỏ gọi là cửa sổ cho phép trao đổi chất dinh
dưỡng lớn hơn giữa tuần hoàn và các mô xung quanh. Cấu trúc này tăng cường tính thấm, cho phép tiếp
cận chất dinh dưỡng không hạn chế để tế bào β có thể cảm nhận trạng thái dinh dưỡng một cách nhanh
chóng. Fenestrations cũng cho phép khuếch tán insulin nhanh chóng vào máu [112]. Ngoài glucose, một
số axit amin và axit béo cũng điều chỉnh sự tiết insulin. Sơ đồ minh họa quá trình bài tiết insulin
được điều hòa bởi chất dinh dưỡng được thể hiện trong Hình (1).

Sự bài tiết glucose và insulin — Tế bào β phản ứng với nhiều chất dinh dưỡng trong tuần hoàn

máu, bao gồm glucose, các monosaccharide khác, axit amin và axit béo. Đường glucoza

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 9

Về mặt tiến hóa là kích thích chính để giải phóng insulin ở một số loài động vật, bởi vì nó là
thành phần thực phẩm chính và có thể tích lũy ngay sau khi ăn vào. Thật vậy, ở loài gặm nhấm và con
người, biên độ tiết insulin do glucose gây ra lớn hơn nhiều so với biên độ tiết ra bởi protein hoặc
chất béo. Uống 75 g glucose qua đường miệng sẽ làm cho insulin huyết tương tăng từ mức cơ bản (20–
30 pmol / L) lên 250–300 pmol / L trong 30 phút, trong khi ăn một lượng chất béo tương tự hoặc chế
độ ăn kiêng chất béo cộng với protein sẽ chỉ làm tăng nồng độ insulin trong huyết tương lên 50 và
60 pmol / L tương ứng ở người [134]. Trong khi glucose là nguồn nhiên liệu bắt buộc cho tế bào thần
kinh [112], các tế bào khác, bao gồm cả tế bào β có thể sử dụng các nguồn nhiên liệu thay thế trong
thời gian đói ngắn, một sự thích nghi có thể khiến chúng trở thành độc tố glucolipotoxic, như được
thảo luận ở phần sau của bài tổng quan này.

Các tế bào β dường như không chứa các thụ thể glucose gắn màng nhưng được trang bị một số thiết
bị cảm biến để đo lượng glucose lưu thông. Chất vận chuyển glucose 2 (GLUT2), được biểu hiện cấu
thành trong các tế bào β, là cảm biến glucose được bắt gặp đầu tiên trong các tế bào β. Glucose cân
bằng trong tế bào β thông qua khuếch tán thuận lợi qua trung gian GLUT2. GLUT2 là chất vận chuyển
glucose duy nhất được thể hiện trong tế bào β. Nó cũng được biểu hiện ở gan, và ở mức độ thấp hơn,
ở các tế bào hấp thu ở thận và ruột. Không giống như GLUT4, được biểu hiện chủ yếu ở các tế bào cơ
và mỡ, việc huy động GLUT2 vào màng sinh chất không phụ thuộc vào insulin và protein vận chuyển cho
thấy ái lực cơ chất thấp, đảm bảo dòng glucose cao. Sau khi đi vào tế bào β, glucose được phosphoryl
hóa bởi enzyme giới hạn tốc độ glucokinase, một phân nhóm của hexokinase. Glucokinase chỉ được thể
hiện trong bốn loại tế bào động vật có vú: tế bào gan, tế bào β, tế bào ruột và tế bào thần kinh
nhạy cảm với glucose [112]. Hai đặc tính quan trọng cho phép glucokinase hoạt động như một cảm biến
glucose trong tế bào β, giúp phân biệt nó với các hexokinase khác. Đặc tính đầu tiên là ái lực của
nó đối với glucose tương đối thấp hơn so với các hexokinase khác. Km của nó chỉ là 6 mmol/L, nằm ở
giữa phạm vi đường huyết bình thường (4–10 mmol/l), trong khi các hexokinase khác hoạt động với tốc
độ tối đa ở nồng độ glucose này. Tính chất thứ hai là nó không bị ức chế bởi sản phẩm của nó, thường
là một tính năng điều tiết trong quá trình trao đổi chất. Tính năng này cho phép hoạt động liên tục
của nó bất chấp tải lượng đường phân cao. Do đó, Glucokinase là bước giới hạn tốc độ trong quá
trình chuyển hóa glucose ở tế bào β và nó được coi là một cảm biến glucose quan trọng [112].

Điểm cuối của quá trình đường phân là cơ chất chuyển hóa pyruvate sau đó được oxy hóa thông qua
chu trình axit tricarboxylic bởi ty thể trong tế bào β để tạo ra ATP. Trong các loại tế bào khác,
pyruvate có thể được chuyển thành lactate bởi pyruvate dehydrogenase. Tuy nhiên, do tế bào β thiếu
enzym này nên pyruvate chủ yếu được chuyển hóa để tạo ra các yếu tố kết hợp trao đổi chất thông
qua 2 con đường: 1) Sau khi được chuyển hóa thành acetyl-coA, nó đi vào quá trình oxy hóa glucose
và 2) anaplerosis. Quá trình oxy hóa pyruvate thông qua chu trình axit tricarboxylic (TCA) bởi ti
thể là con đường tín hiệu chính kết hợp với “sự giải phóng insulin phụ thuộc vào kênh nhạy cảm với
ATP (KATP) ”, làm tăng tỷ lệ ATP / ADP nội bào, tuần tự dẫn đến đóng các kênh KATP , khử cực màng
sinh chất, mở các kênh Ca2 + phụ thuộc điện thế , dòng Ca2 +, và cuối cùng là hoạt hóa sự xuất bào
của các hạt chứa insulin. Anaplerosis phục vụ để bổ sung lượng carbon trong chu trình TCA. Sau khi
chu trình chứa đầy các chất trung gian, các nguyên tử cacbon này có thể thoát ra ngoài qua quá
trình cataplerosis. Một số sản phẩm có nguồn gốc từ các quá trình này có thể hoạt động như tín hiệu
bài tiết insulin, bao gồm NADPH, malonyl-CoA và glutamate. Các phân tử này được báo cáo là khuếch
đại sự tiết insulin phụ thuộc KATPchannel [134, 135].

Tín hiệu glucose thứ ba là kết quả của sự hình thành glycerol-3-phosphate (Gly3P). Sau khi
glucose được phosphoryl hóa thành glucose-6-phosphate (G6P) bởi glucokinase, G6P có thể tham gia
vào quá trình đường phân để tạo ra pyruvate. Nó cũng có thể được chuyển hóa thành một phần
dihydroxyacetone phosphate (DHAP) thông qua con đường cung cấp Gly3P. Gly3P rất quan trọng để tạo
ra các yếu tố kết hợp chuyển hóa lipid như acyl-CoA chuỗi dài và diacylglycerol (DAG) có thể làm
tăng tiết insulin. Gly3p / DAG là một con đường thay thế

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 10

không phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa glucose của ty thể để tạo ra các yếu tố ghép nối trao đổi
chất để kích thích giải phóng insulin. Gly3P cũng có thể bổ sung NAD + để thúc đẩy quá trình đường
phân tế bào β thông qua quá trình con thoi Gly3P NADH của ty thể, sau đó kích hoạt quá trình chuyển
hóa năng lượng của ty thể và kích hoạt bài tiết insulin [136, 137].

Axit amin và sự bài tiết insulin — Các axit amin riêng lẻ ở nồng độ sinh lý là những chất

tiết insulin kém. Tuy nhiên, sự kết hợp nhất định của các axit amin ở nồng độ sinh lý hoặc cao
hơn có thể làm tăng GSIS [138]. Ví dụ, một mình glutamine không kích thích tiết insulin hoặc tăng
cường GSIS, nhưng sự kết hợp của glutamine với leucine có thể tăng cường GSIS từ tế bào β [139].
Leucine có thể kích hoạt glutamate dehydrogenase, giúp chuyển glutamate thành α-ketoglutarate.
Glutamine, sau khi chuyển thành glutamate bởi glutaminase trong bào tương, có thể đi vào chu trình TCA
thông qua α-ketoglutarate, tạo ra ATP, do đó tăng cường bài tiết insulin [138]. Nếu không có leucine,
glutamine được chuyển hóa thành axit γ-aminobutyric (GABA) và aspartate. Hơn nữa, một số axit amin có
thể ảnh hưởng gián tiếp đến sự bài tiết insulin của tế bào β. Trong thời gian nhịn ăn, các protein
trong cơ xương bị dị hóa và các axit amin sau đó được chuyển hóa để tạo ra năng lượng. Các axit amin
tự do, bao gồm alanin và glutamine, được giải phóng vào máu và đóng vai trò là chất tiết glucagon mạnh.
Điều này dẫn đến nồng độ glucose trong máu tăng cao, sau đó kích hoạt bài tiết insulin. Các axit amin
trong chế độ ăn uống cũng có thể gây tiết insulin thông qua cơ chế phụ thuộc vào incretin. Polypeptide
ức chế dạ dày (GIP) và peptide-1 giống glucagon (GLP-1) là hai kích thích tố incretin chính được tiết
ra từ đường tiêu hóa. Việc tiêu thụ các chất dinh dưỡng trong ruột, bao gồm glucose và axit amin, kích
thích bài tiết các hormone này từ các tế bào K và tế bào L của ruột. Các hormone này sau đó trực tiếp
hoạt động trên tế bào β bằng cách liên kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào cụ thể của chúng, làm
tăng GSIS [140–142].

Axit béo và bài tiết insulin—Các axit béo tự do (FFA) cũng ảnh hưởng đến sự bài tiết insulin

của tế bào β. Chúng tăng cường tiết insulin để bù đắp cho nhu cầu insulin tăng lên do hậu quả của
tình trạng kháng insulin ở bệnh tiểu đường loại 2 [143–145]. FFA cũng có thể tăng cường GSIS. Các
đảo nhỏ thiếu axit béo sẽ mất GSIS, có thể đảo ngược bằng cách thay thế bằng axit béo ngoại sinh
[146–148]. Gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng các tế bào β có một thụ thể axit béo tự do, thụ
thể axit béo tự do (FFAR)-1, qua đó FFA có thể ảnh hưởng đến chức năng của tế bào β [149, 150]. Quá
trình chuyển hóa nội bào của FFA là nguồn tổng hợp các phân tử tín hiệu lipid như acyl-CoA chuỗi dài

[145] và DAG [145, 151].

Acyl-CoA chuỗi dài có thể acyl hóa các protein thiết yếu trong quá trình tổng hợp hạt insulin,
chẳng hạn như protein liên kết với synaptosomal-25 (SNAP-25) và synaptogamin [152, 153]. DAG
kích hoạt protein kinase C, có liên quan đến việc tiết insulin [154]. Nó cũng liên kết với protein
mồi của túi tiếp hợp Munc-13 để thúc đẩy bài tiết insulin [155].

Con đường truyền tín hiệu tế bào trong điều hòa bài tiết insulin

Bài tiết insulin là một quá trình liên quan đến sự hợp nhất của các hạt insulin với màng sinh chất
và quá trình xuất bào của nội dung hạt. Bài tiết insulin cho thấy một mô hình hai pha đặc trưng
bao gồm một giai đoạn đầu thoáng qua, sau đó là giai đoạn thứ hai kéo dài.
Ở người, khi glucose huyết tương ~ 7 mM, sự bài tiết insulin trong pha đầu tiên đạt đỉnh ở 1,4 nmol /
phút. Giai đoạn đầu kéo dài trong ~ 10 phút và sau đó là giai đoạn thứ hai với tốc độ tiết ~ 0,4
nmol / phút [156]. Tuy nhiên, mô hình hai pha ở chuột nhắt ít nổi bật hơn ở chuột cống và người.
Điều này có thể được giải thích là do nồng độ insulin trong máu cơ bản tương đối cao hơn ở chuột (8–9
mmol / L ở chuột nhắt so với 4–5 mmol / L ở chuột và người) [157, 158]. Do đó, mặc dù sự bài tiết
insulin được tạo ra bởi 10 mM glucose ở các đảo chuột, nhưng đỉnh rõ ràng của giai đoạn đầu tiên của
quá trình phóng thích insulin vẫn bị thiếu. Có khả năng là sự bài tiết insulin hai pha và sự xuất tiết
insulin có cùng một nền tế bào. Mặc dù không tồn tại ranh giới rõ ràng, các hạt insulin có thể được
phân loại thành các nhóm chức năng riêng biệt [159,

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 11

160]. Một phần nhỏ của các hạt (1%) ngay lập tức có sẵn để giải phóng, được đặt tên là nhóm
có thể phân loại dễ dàng (RRP), góp phần giải phóng insulin nhanh chóng được kích hoạt bởi
glucose [161]. Các hạt còn lại (99%) thuộc về nhóm dự trữ. Khi RRP cạn kiệt, nó được nạp
lại từ nhóm dự trữ. Các hạt trong bể dự trữ phải trải qua các phản ứng chuẩn bị trước khi
trở thành hạt RRP. Quá trình tạo mồi, bao gồm cả biến đổi hạt và chuyển vị đối với màng sinh
chất, là bước giới hạn tốc độ cho quá trình xuất bào insulin. Các quan sát sau đây cho thấy
rằng có mối quan hệ giữa sự tiết insulin theo hai pha và các vũng hạt: 1). Cả giai đoạn đầu
của quá trình tiết insulin và sự xuất bào từ RRP có thể xảy ra ngay cả khi không có chất
dinh dưỡng, trong khi cả giai đoạn thứ hai của quá trình tiết insulin và thay thế RRP đều
phụ thuộc vào sản phẩm chuyển hóa; 2), Tổng số hạt trong RRP có liên quan tỷ lệ thuận với
lượng insulin được giải phóng trong giai đoạn đầu của quá trình tiết [162]; và 3). Việc cắt
bỏ Munc13-1 ức chế chọn lọc sự tiết insulin ở giai đoạn hai và sự xuất bào hạt insulin,
nhưng không ảnh hưởng đến giai đoạn đầu và sự xuất bào insulin từ RRP [163, 164]. Tuy nhiên,
có sự khác biệt về động học. Sự thay thế RRP xảy ra trong vòng chưa đầy 1 giây, trong khi
giai đoạn đầu của quá trình tiết insulin có thể kéo dài khoảng 10 phút.

Một số protein tham gia vào quá trình xuất bào insulin. Thụ thể protein gắn với yếu tố
nhạy cảm với N-ethylmaleimide hòa tan (SNARE) đóng một vai trò thiết yếu trong quá trình
hợp nhất màng hạt insulin. Bốn mô-típ SNARE tạo thành phức hợp lõi ngoại bào β xoắn cực
kỳ ổn định. Phần trung tâm của phức hợp này chứa bốn axit amin được bảo tồn cao được đóng
góp bởi bốn mô-típ SNARE: ba glutamine (Q) và một dư lượng arginine (R) [165]. Trong tế
bào β, sự hợp nhất của các hạt insulin với màng sinh chất liên quan đến việc lắp ráp một
phức hợp bao gồm VAMP-2 (R-SNARE) trên màng hạt, cú pháp-1a (Qc-SNARE) trên màng sinh chất,
và protein liên kết màng SNAP-25 (Qa-Qb SNARE). Sự lắp ráp của phức hợp này có thể được
điều chỉnh bởi các yếu tố phụ khác để đạt được sự điều chỉnh tinh tế của quá trình tổng
hợp hạt insulin. Tomosyn-1 là một yếu tố điều tiết có thể thay thế VAMP2 trong quá trình
lắp ráp [166]. Nó được yêu cầu để hợp nhất hạt và / hoặc mồi hạt, nhưng sự vắng mặt của nó
không ảnh hưởng đến việc vận chuyển và gắn kết hạt insulin [167, 168].

Sự tạo mồi và hợp nhất của các hạt insulin, dẫn đến hiện tượng xuất bào insulin, được kích
hoạt bởi sự gia tăng [Ca2 +] nội bào. Quá trình xuất bào insulin có thể tiến hành với tốc
độ 500 hạt mỗi giây khi [Ca2 +] nội bào tăng lên 17 mmol / L, nhưng nó chỉ diễn ra với tốc
độ 3–4 hạt mỗi giây khi [Ca2 +] ở mức 0,17 mmol / L. Sự xuất bào xảy ra ở [Ca2 +] thấp là
do một phần nhỏ các hạt có khả năng giải phóng insulin, được gọi là nhóm nhạy cảm Ca2 +
cao (HCSP). Sự xuất bào xảy ra ở các tốc độ khác nhau được kiểm soát bởi hai cơ chế cảm
nhận Ca2 + : cảm biến Ca2 + có ái lực thấp và cảm biến Ca2 + có ái lực cao . Sự xuất bào
xảy ra ở [Ca2 +] cao được kiểm soát bởi cảm biến Ca2 + có ái lực thấp . Synaptotagmin IX
được báo cáo là một cảm biến Ca2 + ái lực cao trong tế bào β [169] và nó vẫn còn được xác
định nếu synaptotagmin IX cũng hoạt động như một cảm biến Ca2 + ái lực thấp . Một cảm biến
Ca2 + giả định khác là piccolo, tạo điều kiện cho xuất bào Ca2 + nhanh chóng bằng cách
tương tác với các protein thiết yếu, bao gồm yếu tố trao đổi nucleotide guanine được điều
chỉnh bởi cAMP / protein trao đổi được kích hoạt trực tiếp bởi AMP vòng (cAMPGEFII /
Epac2), thụ thể sulfonylurea1 (SUR1), và Kênh Ca2 + loại L [158, 170, 171]. Do đó, piccolo
có thể hoạt động như một cảm biến Ca2 + có ái lực thấp .

[Ca2 +] nội bào được xác định bởi sự đóng mở của các kênh Ca2 + màng sinh chất . Ba
phân họ của kênh Ca2 + được đánh dấu điện áp tồn tại: (1). Các kênh Ca2 + được kích hoạt
điện áp cao kiểu L (HVA) . Chúng nhạy cảm với dihydropyridin (DHP) và bao gồm (1) kênh
CaV1.1, 1.2, 1.3, và 1.4 [172–174]; (2) các kênh HVA không phải loại L CaV2.1 (loại P / Q),
2.2 (loại N) và 2.3 (loại R) [172, 173, 175]; và (3) kênh Ca2 + loại T được kích hoạt điện
áp thấp (LVA) (CaV3.1, 3.2 và 3.3). LVA khác với các kênh HVA Ca2 +

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 12

về mặt điện sinh lý. LVA mở ra thoáng qua khi khử cực khiêm tốn [176, 177].
Chúng là máy điều hòa nhịp tim ở hầu hết các loại tế bào [178]. Một hỗn hợp các kênh Ca2+
bị kiểm soát điện áp đã được báo cáo là có mặt trong các tế bào β [179–181]. Sự tồn tại của các
kênh Ca2+ loại L lần đầu tiên được xác nhận khoảng 25 năm trước bằng các phép đo điện sinh lý
và đồng vị phóng xạ [182]. Sau đó, sự biểu hiện của CaV1.2 của các kênh Ca2+ loại L và các kênh
Ca2 + loại P/Q, N và R đã được xác nhận bằng PCR đơn bào [181]. Giai đoạn đầu tiên của quá trình
bài tiết insulin kết hợp với việc kích hoạt các kênh CaV1.2 loại L, trong khi sự bài tiết của
giai đoạn thứ hai phụ thuộc vào loại R (kênh CaV2.3), làm trung gian cho sự gia tăng vừa phải
toàn cầu của [Ca2+ nội bào]. Dòng Ca2 + qua trung gian kênh loại R không đủ để gây ra quá trình
xuất bào insulin, nhưng làm tăng tốc độ huy động hạt và tăng kích thước của RRP [183].

Glucose gây ra bài tiết insulin bằng cách kích hoạt (nghĩa là liên quan đến việc đóng các
kênh KATP ) và khuếch đại (tức là sau khi đóng kênh KATP ). Mặc dù sự gia tăng [Ca2 +] nội bào
là tín hiệu chính kích hoạt quá trình xuất bào insulin bởi glucose, nhưng có những tín hiệu tế
bào khác được kích hoạt bởi glucose cũng đóng vai trò trong quá trình này, chẳng hạn như cAMP,
cGMP, inositol 1,4,5-trisphosphate ( IP3) và DAG [183]. Trong số các phân tử tín hiệu đó, cAMP
có thể là phân tử quan trọng nhất để tăng cường bài tiết insulin [154, 184–187]. Khoảng 50 năm
trước, người ta nhận thấy rằng lượng glucose qua đường uống kích thích sự bài tiết insulin nhiều
hơn so với lượng glucose qua đường tĩnh mạch mặc dù hai phương pháp này đạt được mức glucose
tuần hoàn tương tự nhau [187]. Sự bài tiết insulin mạnh mẽ bởi đường uống qua đường miệng là do
hoạt động của GIP và GLP-1, các hoocmon incretin được tiết ra bởi các tế bào K và tế bào L trong
ruột, tương ứng, khi uống glucose [188, 189].
Các hormone incretin làm tăng GSIS bằng cách kích thích đường truyền tín hiệu cAMP. Hoạt
động của AMP vòng thường được cho là chỉ qua trung gian bởi sự kích hoạt protein kinase A
(PKA), protein này phosphoryl hóa các protein liên quan đến quá trình xuất bào insulin [190].
Tuy nhiên, tác dụng hướng insulin của cAMP chỉ có thể bị chặn một phần do ức chế hoạt động
PKA, cho thấy rằng tồn tại một cơ chế thay thế làm trung gian, một phần, tác dụng của cAMP
đối với quá trình xuất bào insulin. Gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng cAMP kích thích
quá trình xuất bào của các hạt insulin từ RRP, một hiệu ứng không bị ảnh hưởng bởi sự ức chế
PKA, cho thấy một cơ chế độc lập với PKA [191]. Protein liên kết với cAMP được gọi là CAMPS
(cảm biến cAMP) đã được xác định bằng cách sàng lọc lai hai loại men của dòng tế bào u tiết
insulin MIN6, trong quá trình tìm kiếm các phân tử nội bào tương tác với thụ thể sulfonylurea
SUR1 [192]. CAMPS sau đó đã được xác định bằng cách sử dụng phương pháp tìm kiếm BLAST dưới
dạng tương đồng chuột của chuột cAMP-GEFII/Epac2, là một đồng dạng của cAMP-GEFI/Epac1 [193,
194]. Các nghiên cứu sử dụng hệ thống lai hai loại men sau đó đã xác nhận sự tương tác giữa
cAMP-GEFII/Epac2 và SUR1 [192, 195], tiết lộ một con đường mới phụ thuộc vào cAMP-GEFII/Epac
được kích hoạt bởi cAMP.

Protein gắn cAMP, cAMP-GEF/Epac tham gia vào việc tăng cường tiết insulin theo cách độc lập
với PKA. cAMPGEFII/Epac2 có nhiều trong não và các mô thần kinh và nội tiết bao gồm tuyến yên,
tuyến thượng thận và tuyến tụy, trong khi cAMP-GEFI/Epac1 được biểu hiện ở mức độ cao trong
các mô trưởng thành bao gồm tuyến giáp, thận, buồng trứng, cơ xương và tim, và ở mức thấp
trong não [192–194]. Ngoài SUR1, là tiểu đơn vị điều tiết của kênh KATP , cAMPGEFII/Epac2 cũng
liên kết với phân tử tương tác Rab3 2 (Rim2) [192] và Piccolo [196]. Rim2 là mục tiêu của G-
protein nhỏ Rab3, có liên quan đến quá trình xuất bào [197]. Piccolo xác định và tổ chức vị
trí giải phóng chất dẫn truyền thần kinh trong tế bào thần kinh [198]. Piccolo cũng hình thành
cả homodimer và heterodime với Rim2 theo cách phụ thuộc Ca2+ [196]. cAMP-GEF/Epac, có hằng số
phân ly cao hơn đối với cAMP (1,2–4μmol/L, PKA: 5–25 μmol/L), là cảm biến cAMP khi hoạt động
PKA bão hòa hoàn toàn [199–201]. cAMP-GEF/Epac có thể được bản địa hóa trong các ngăn cAMP khác
với PKA, vì cần có nồng độ cAMP cao hơn nhiều để kích hoạt tín hiệu qua trung gian cAMP-GEF/Epac
so với nồng độ cAMP để kích thích hoạt động PKA. Trong trường hợp không có cAMP, mô-đun trao đổi
Ras (REM)

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 13

liên kết với GEF/Epac để ổn định GEF/Epac và ức chế hoạt động của nó. AMP tuần hoàn kích hoạt
GEF/Epac bằng cách liên kết với vùng quy định của nó. GEF/Epac được kích hoạt sau đó kích hoạt các
protein nhỏ liên kết với GTP giống như Ras, Rap1 và Rap2 [193, 194, 199, 202]. AMP-GEFII/Epac2 theo
chu kỳ có thể tham gia vào cả giai đoạn thứ nhất và thứ hai của quá trình giải phóng insulin, do
việc điều trị bằng oligodeoxynucleotide antisense (ODN) chống lại GEFII/Epac2 ở đảo tụy làm giảm cả
giai đoạn thứ nhất và thứ hai của quá trình tiết insulin được tăng cường bởi cAMP [203] .
Tương tác giữa SUR1 và cAMP-GEFII / Epac2 là một bước thiết yếu trong quá trình bài tiết
insulin tăng cường cAMP độc lập với PKA này. Tác động không phụ thuộc PKA này lên sự bài tiết
insulin được điều chỉnh bởi cAMP bị suy giảm ở các tiểu đảo loại trực tiếp SUR1 [204, 205] và hiện
tượng xuất bào độc lập PKA sớm không có ở các tế bào β loại trực tiếp SUR1 [170]. Được đưa vào
màng sinh chất bởi SUR1, cAMP-GEFII / Epac2 làm trung gian cho sự hoạt hóa hoạt động Rap GTPase phụ
thuộc vào cAMP. Rap sau đó kích thích phospholipase C (PLC) -ε, xúc tác quá trình thủy phân
phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2). Sự thủy phân của PIP2 gây ra sự ức chế các kênh KATP
[206]. Do đó, tương tác giữa cAMP-GEFII / Epac2 và SUR1 không phụ thuộc vào nồng độ ATP nội bào [207].
Sau khi được kích hoạt bởi cAMP, cAMP-GEFII / Epac2 phân ly khỏi phức hợp SUR1-cAMP-GEFII / Epac2,
sau đó giải phóng sự ức chế của nó trên các kênh KATP . Có một giả thuyết khác cho rằng sau khi được
kích hoạt bởi cAMP, cAMP-GEFII / Epac2 sẽ phân tách khỏi hạt SUR (gSUR, một SUR giả định trên hạt
insulin) để mở một kênh clorua (ClC-3), được kết hợp với gSUR. Việc mở kênh ClC-3 cho phép dòng Cl
thúc đẩy quá trình axit hóa hạt, cho phép tạo hạt insulin và nạp đầy RRP [208]. Tích lũy bằng chứng
cũng cho thấy rằng việc kích hoạt cAMP-GEFII / Epac2 sẽ huy động Ca2 + từ kho dự trữ Ca2 + nội bào ,
do đó làm tăng tiết insulin [209–212]. Ba cơ chế khả thi có thể làm trung gian cho việc huy động Ca2
+ này : 1). cAMP-GEFII / Epac2 tương tác với thụ thể IP3 và thụ thể ryanodine để tăng độ nhạy của kênh
Ca2 + nội bào đối với tín hiệu huy động Ca2 + hoặc Ca2 + ; 2). cAMP-GEFII / Epac2 có thể hoạt động
thông qua Rap và kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào để nhạy cảm giải phóng Ca2 + nội bào ; và 3).
cAMPGEFII / Epac2 tác động thông qua Rap để kích thích PLC-ε, do đó thủy phân PIP2 để giải phóng IP3,
tín hiệu giải phóng Ca2 + từ ER [213].

Điều hòa nội tiết tố bài tiết insulin

Estrogen - tế bào β không được coi là mục tiêu của estrogen cổ điển; tuy nhiên, các thụ thể estrogen

hiện diện ở các đảo nhỏ [214] và ảnh hưởng của 17β-estradiol trên tế bào β đã được ghi nhận rõ ràng
[215]. Hệ quả sinh lý chính của tác động 17β-estradiol trên tế bào β là tăng cường bài tiết insulin
[216]. Ở người, 17β-estradiol có thể làm tăng tiết insulin ở phụ nữ sau mãn kinh [217, 218]. Hiệu ứng
insulinotropic này được trung gian bằng cách tăng cường bài tiết insulin do glucose kích thích (GSIS)
[219]. Tác dụng của estradiol được bắt đầu bởi sự gắn kết của nó với các thụ thể estrogen. Hai loại
thụ thể estrogen (ER) có trong tế bào β: 1). các ER hạt nhân (ERα và ERβ) và 2). màng ER (ERγ)

[220]. Người ta báo cáo rằng ở nồng độ sinh lý, 17β-estradiol có thể làm giảm đáng kể hoạt động
của kênh KATP theo cách thuận nghịch [216], gây ra sự khử cực màng và sau đó mở ra các kênh Ca2
+ do điện thế tạo ra, do đó làm tăng dao động [Ca2 +] nội bào do glucose gây ra . Sự điều hòa hoạt
động của kênh KATP bởi estradiol có thể được thực hiện qua trung gian hoạt hóa các con đường protein
kinase (PKG) phụ thuộc cGMP [221]. PKG được hoạt hóa có thể trực tiếp phosphoryl hóa yếu tố phiên mã
CREB.
Sau khi quá trình phosphoryl hóa, CREB có thể liên kết với CRE, từ đó điều chỉnh quá trình phiên
mã của các gen chứa các yếu tố đáp ứng cAMP / Ca2 + để tăng cường các dao động [Ca2 +] nội bào do
glucose gây ra ảnh hưởng đến bài tiết insulin [222–225].

Melatonin — Melatonin là một hormone được tiết ra bởi tuyến tùng, giúp điều chỉnh thời gian hoặc

củng cố dao động của đồng hồ sinh học [226]. Tác dụng trực tiếp của melatonin trên tế bào β đã được
xác nhận bằng việc phát hiện ra các thụ thể melatonin trên cả hai tế bào β vô tính

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 14

[227, 228] và đảo người [229]. Tác dụng trên phần insulin đang gây tranh cãi. Có những nghiên
cứu cho thấy melatonin có tác dụng ức chế [230, 231], trung tính [232] hoặc kích thích tiết insulin
[233]. Tuy nhiên, tác dụng ức chế là nhất quán trong các thí nghiệm lặp lại với các tế bào β vô
tính [227, 229, 233, 234]. Melatonin làm giảm bài tiết insulin được kích thích bằng glucose và KCl
ở đảo chuột [235]. Tác dụng ức chế giải phóng insulin của melatonin sau đó đã được xác nhận trên
đảo chuột [236]. Một cách nhất quán, sử dụng melatonin mãn tính giúp cải thiện tình trạng tăng
insulin máu trong cơ thể [237].

Người ta báo cáo rằng thụ thể melatonin được kết hợp với Gi, ức chế protein G [238]. Sự hoạt hóa
protein G sẽ tiếp tục hoạt hóa adenylate cyclase để xúc tác sản xuất cAMP.
Thật vậy, melatonin ngăn chặn sự tiết insulin tăng cường bởi chất chủ vận cAMP forskolin hoặc
GLP-1 [227, 228]. Ngược lại, nồng độ cAMP trong các đảo nhỏ của con người không bị ảnh hưởng bởi
melatonin, trong khi sự hình thành cAMP trong các tế bào MIN-6 bị suy giảm khi có sự hiện diện của
melatonin [229]. Melatonin cũng làm giảm nồng độ cGMP để ức chế bài tiết insulin. Tác dụng này được
thực hiện qua trung gian kích hoạt thụ thể melatonin (MTNR) 1B [239]. Tuy nhiên, khi khớp nối Gi bị
chặn bởi độc tố ho gà, MTNR1A cũng làm trung gian tác động kích thích bài tiết insulin bằng cách
ghép nối với Gq / 11. Việc kích hoạt Gq / 11 kích thích giải phóng IP3 bằng cách kích hoạt PLC-ε để
tăng cường bài tiết insulin [233, 240, 241].

GLP-1—GLP-1, một loại hormone incretin, được tiết ra từ các tế bào L ở ruột non cùng với GIP để đáp

ứng với lượng chất dinh dưỡng [242, 243]. Incretin chịu trách nhiệm tăng tiết insulin để đáp ứng
nhu cầu insulin tăng lên sau bữa ăn. Các thí nghiệm đã cho thấy lượng dinh dưỡng từ đường uống kích
thích tiết insulin nhiều hơn lượng dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch [244]. Các chất tương tự của cả

GLP-1 và GIP đã được khám phá như một liệu pháp tiềm năng cho T2D trong nhiều năm và exenatide tương
tự GLP-1 kéo dài đã được giới thiệu tại các phòng khám vào năm 2005 như một loại thuốc theo toa để
điều trị T2D [245]. Khi kích hoạt thụ thể GLP-1 (GLP-1R), adenylyl cyclase được kích hoạt, dẫn đến
việc tạo ra cAMP [246]. Sau đó, cAMP tăng cao sẽ tăng cường GSIS. Tác dụng hướng insulin này phụ
thuộc vào glucose. Khi nồng độ glucose ngoại bào ở mức bình thường lúc đói (thấp hơn 4 mmol/L),
GLP-1 không hoạt động trong việc kích thích tiết insulin [245]. Hoạt động phụ thuộc glucose như vậy
của GLP-1 là rất quan trọng trong việc ngăn ngừa hạ đường huyết.

Leptin—Leptin được tiết ra bởi các tế bào mỡ và được biết là có ảnh hưởng đến hoạt động của insulin

trong tế bào mỡ và tế bào gan [247, 248]. Người ta thường chấp nhận rằng leptin có tác dụng ức chế
bài tiết insulin. Sự thiếu hụt leptin có liên quan đến chứng tăng insulin máu ở cả chuột và người
[247, 249]. Nhiều tài liệu cho thấy leptin đóng vai trò ức chế tiết insulin trong tế bào β vô tính
[250–252], đảo nhỏ của loài gặm nhấm nuôi cấy [251–259], đảo nhỏ của người [251, 260, 261], tuyến
tụy được tưới máu của loài gặm nhấm [250 , 262], cũng như ở chuột [251]. Người ta đưa ra giả thuyết
rằng tác dụng ức chế của leptin là thông qua việc đối kháng với hoạt động của cAMP nội bào tăng cao
[263], vì đã có báo cáo rằng leptin ức chế sự tiết insulin gây ra bởi 3-isobutyl-1-methylxanthine
(IBMX), làm tăng hàm lượng cAMP bằng cách ức chế phosphodiesterase ( PDEs) [258], các enzym xúc tác
quá trình thủy phân cAMP. Leptin cũng có khả năng ức chế bài tiết insulin do glucocretin- hoặc GLP-1
gây ra, làm tăng GSIS thông qua kích hoạt các con đường truyền tín hiệu cAMP [252, 262]. Leptin đã
được chứng minh là có tác dụng ức chế tiết insulin bằng cách kích hoạt PDE 3B, một phân nhóm của PDE
[252].

Hormone tăng trưởng - Hormone tăng trưởng (GH) có mục tiêu ở nhiều loại tế bào nhưng một trong

những hoạt động nổi tiếng nhất của nó là kích thích sản xuất yếu tố tăng trưởng giống insulin-I
(IGF-I) và các protein liên kết của nó [264]. IGF-I của người tái tổ hợp đã được chứng minh là làm
giảm nồng độ insulin và C-peptide trong huyết thanh ở người bình thường [265]. Các nghiên cứu ex-
vivo sử dụng các đảo chuột cô lập đã xác nhận rằng IGF-1 trực tiếp ngăn chặn sự tiết insulin [266].
Tác dụng ức chế này có thể được thực hiện qua trung gian hoạt hóa PDE3B [267], chịu trách nhiệm phá
vỡ cAMP trong tế bào β, như đã nêu ở trên.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 15

Quá trình chết và tái tạo tế bào β tuyến tụy

Cả T1D và T2D đều được đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào β tiến triển, trong đó apoptosis là hình
thức chính. Mặc dù mất tế bào β là do quá nhiều chất dinh dưỡng trong T2D và phản ứng tự miễn dịch
trong T1D, có sự hội tụ trong các con đường truyền tín hiệu tế bào giữa hai loại bệnh tiểu đường
[268], được minh họa bằng sơ đồ trong Hình (2).

T1D là một bệnh tự miễn dịch qua trung gian tế bào T do sự phá hủy có chọn lọc của các tế
bào β tuyến tụy. Tỷ lệ mắc T1D ước tính tăng từ 4,4 triệu năm 2000 lên khoảng 5,4 triệu năm 2010
[269]. Tuy nhiên, cơ chế gây bệnh và quá trình tự miễn dịch qua trung gian tế bào T phá hủy tế bào
β tuyến tụy trong T1D rất phức tạp và chưa được xác định đầy đủ, đây là chủ đề của nhiều đánh giá
xuất sắc [269–272]. Rõ ràng từ các nghiên cứu trước đây rằng sự xâm nhập của các tế bào viêm, chẳng
hạn như tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1) và đại thực bào vào các đảo nhỏ để đáp ứng với các kháng
nguyên liên quan đến đảo nhỏ và viêm tiểu đảo sau đó là dấu hiệu đặc trưng của cơ chế bệnh sinh của
T1D. Các tế bào T và đại thực bào được kích hoạt giải phóng một số cytokine tiền viêm, chẳng hạn
như interleukin-1β (IL-1β), interferon-γ (IFN-γ) và yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α), được cho là
những chất trung gian quan trọng dẫn đến hủy tế bào β trong T1D [273–278]. Các cytokine này hoạt
động trên các tế bào β thông qua các thụ thể cụ thể của chúng để tạo ra một số con đường truyền tín
hiệu dẫn đến sự thay đổi trong các biểu hiện gen và protein [269]. Bằng chứng nghiên cứu cho thấy
rằng việc kích hoạt NF-kB có thể là một bước phổ biến và quan trọng đối với các rối loạn chức năng
tế bào β được kích thích bởi cytokine khác nhau. Việc kích hoạt NF-kB sẽ dẫn đến việc tạo ra tổng
hợp oxit nitric (NO) cảm ứng gen hạ lưu của nó (iNOS) và sản xuất NO sau đó [279]. Bằng chứng tích
lũy cho thấy IL-1β, IFN-γ và TNF-α gây ra sự biểu hiện quá mức của iNOS trong tế bào β, dẫn đến việc
sản xuất quá mức NO gây độc tế bào đối với tế bào β [278], cho thấy vai trò quan trọng của NO trong
cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường. Thật vậy, những con chuột biến đổi gen biểu hiện quá mức
iNOS trong tế bào β đã phát triển bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin [280]. Ngược lại, ức chế hoặc
loại bỏ iNOS trong đảo nhỏ bảo vệ tế bào β in vitro và in vivo khỏi tác dụng gây độc tế bào của các
cytokine [281–283]. Mặc dù các cơ chế bổ sung cũng có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh của T1D,
những dữ liệu này chỉ ra rõ ràng rằng NO có nguồn gốc từ iNOS ít nhất chịu trách nhiệm một phần cho
sự phá hủy tế bào β qua trung gian cytokine, là trung tâm của sự phát triển của T1D [284–287]. Sự
tăng sinh tế bào β tăng lên trong quá trình sinh bệnh học của bệnh tiểu đường ở người và chuột mắc
bệnh tiểu đường không béo phì (NOD), một mô hình động vật đối với T1D ở người [288, 289], không bù
đắp đầy đủ cho sự phá hủy tế bào β qua trung gian tự miễn [ 290, 291]. Do đó, việc xác định các tác
nhân có thể đồng thời gây ra sự tăng sinh và sống sót của tế bào β có thể cung cấp phương pháp điều
trị mới cho T1D.

Quá trình apoptosis của tế bào β trong quá trình viêm cách ly ở T1D là do tiếp xúc trực
tiếp với tế bào T thâm nhập đảo và đại thực bào và tiếp xúc với các chất trung gian hòa tan
được tiết ra bởi các tế bào miễn dịch xâm nhập đó như gốc tự do oxy, NO, và các cytokine bao gồm
IL-1β, IFN - γ và TNF-α [292]. IL-1 β và IFN- γ được coi là hai yếu tố hòa tan chính làm trung
gian cho tổn thương tế bào β. Nuôi cấy tế bào in vitro cho thấy sự tiếp xúc của tế bào β với
IL-1β hoặc IL-1β + IFN- γ gây ra sự phá hủy tế bào β tương tự như đã được quan sát thấy ở bệnh
nhân tiền đái tháo đường [293]. Để phản ứng với sự kích thích của IL-1β và INF- γ, khoảng 700 gen
được điều chỉnh tăng hoặc giảm trong tế bào β [294].

Trong tế bào β, IL-1β có thể kích hoạt nhân tố phiên mã nhân tố (NF)-kB [292]. Mặc dù hoạt động
cơ bản của NF-kB là cần thiết để duy trì chức năng thư ký insulin bình thường của tế bào β
[295], nhưng NF-kB được kích hoạt quá mức sẽ dẫn đến biểu hiện điều chỉnh tăng của quá trình
tổng hợp oxit nitric cảm ứng (iNOS) [296]. iNOS có thể tạo ra một lượng lớn NO, điều này sẽ dẫn
đến giảm mức độ biểu hiện của các yếu tố phiên mã chịu trách nhiệm cho chức năng và sự khác biệt
của tế bào β (ví dụ: PDX-1 và Isl-1) [297, 298]. NF-kB qua trung gian cytokine này cũng điều chỉnh
tăng các chemokine chẳng hạn như chất hấp dẫn hóa học đơn nhân protein-1 (MCP-1) [299, 300] và
điều chỉnh giảm mạng lưới cơ nội chất của bơm Ca2 + Ca2+ ATPase loại 2b

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 16

(SERCA-2b) [298, 301] Biểu hiện SERCA-2b giảm dẫn đến suy giảm canxi ER và stress ER nghiêm trọng dẫn

đến quá trình chết theo phương thức tế bào β [298, 302–304].

Tiếp xúc với IL-1β cũng kích hoạt kinase c-Jun NH2-terminal (JNK), một thành viên của kinase protein

hoạt hóa mitogen (MAPKs) [305, 306]. JNK đóng một vai trò quan trọng trong các sự kiện nội bào trong quá

trình mất tế bào β [307]. Các chất ức chế peptit thẩm thấu tế bào của JNK ngăn chặn quá trình chết rụng

tế bào β do cytokine gây ra [308]. IFN-γ được báo cáo là hiệp đồng với IL-1β để kích hoạt quá trình chết

rụng tế bào β [292]. IFN-γ liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào và kích hoạt JAK1 và JAK2, chúng sẽ

phosphoryl hóa yếu tố phiên mã STAT-1. Khi được kích hoạt, STAT-1 hình thành một chất dimer và chuyển vào

nhân để kích hoạt vị trí được kích hoạt của các gen đa dạng bao gồm cả biểu hiện iNOS điều hòa lên [292,

296].

Cytokine và tăng đường huyết có chung một số cơ chế làm thay đổi biểu hiện gen tế bào β. C-Myc,

A20 và heme-oxygenase được tạo ra trong cả hai điều kiện.

Tăng đường huyết được báo cáo là làm tăng sản xuất IL-1 β từ tế bào β [309].

Tuy nhiên, kiểu gen gây tăng đường huyết trong tế bào β không hoàn toàn giống với kiểu gen gây ra bởi

cytokine [294, 298, 310] cho thấy rằng có sự khác biệt về cơ chế tự chết của tế bào β giữa hai tình trạng

này. Các gen phụ thuộc NF-kB được kích hoạt nghiêm ngặt bởi IL-1β vẫn không thay đổi sau khi tiếp xúc với

glucose cao, trong khi lactate dehydrogenase A, protein tách rời ty thể (UCP) -2 và yếu tố phiên mã điều

biến yếu tố đáp ứng cAMP (CREM) có thể được tạo ra trong tăng đường huyết [310, 311]. Độc tính trên tế

bào β ít nhất một phần là kết quả của sự gia tăng căng thẳng oxy hóa tế bào β, và sự hoạt hóa JNK tiếp

theo là độc lập với NF-kB [312, 313]. Nguồn gốc chính của stress oxy hóa có lẽ đến từ chuỗi vận chuyển

điện tử của ty thể [314, 315]. Ngoài ra, căng thẳng ER và sự gia tăng liên tục của nồng độ canxi trong tế

bào cũng có thể là những giải thích có thể có về sự mất khả năng sống của tế bào β [316].

Bên cạnh độc tính với glucozo, nồng độ axit béo tự do (FFA) cao trong huyết tương là một yếu tố nguy

cơ khác đối với sự phá hủy tế bào β. Ảnh hưởng của rối loạn lipid máu phụ thuộc vào hồ sơ lipid.

Các axit béo bão hòa như palmitate có độc tính cao khi tiếp xúc lâu dài, trong khi các axit béo

không bão hòa đơn như oleate bảo vệ các tế bào β khỏi palmitat và quá trình chết theo chương trình của

tế bào β do glucose cao [317, 318]. Độc tính của FFA đối với tế bào β được cho là độc lập với iNOS/NO,

do không có biểu hiện iNOS hoặc KHÔNG sản xuất trong quá trình chết theo chương trình của tế bào β qua

trung gian FFA [319, 320]. Cũng có báo cáo rằng tác dụng độc hại của FFA không phụ thuộc vào stress oxy

hóa [320]. Hơn nữa, oleate hoặc palmitate không kích hoạt NF-kB trong tế bào β [319].

Độc tính tế bào β do FFA gây ra có thể xảy ra ở mức ER khi FFA được ester hóa. Cả oleate và palmitate

đều có thể tạo ra các dấu hiệu căng thẳng ER bao gồm việc nối XBP-1 thay thế, kích hoạt ATF-6 và cảm

ứng BiP chaperone ER [319]. Bên cạnh đó, FFA cũng có thể làm giảm khả năng xử lý canxi ER [321]. Do đó,

trong điều kiện nhu cầu insulin tăng lên chẳng hạn như glucose cao, căng thẳng ER do FFA gây ra có thể

được khuếch đại.

Ở động vật có vú, tế bào β có tốc độ luân chuyển chậm. Ở những cá thể trưởng thành khỏe mạnh, có

một tỷ lệ cực kỳ thấp trong việc nhân bản tế bào β thành tế bào chết tự do [322]. Tuy nhiên, sự

tăng sinh tế bào β có thể tăng lên ở những người béo phì hoặc / và kháng insulin [323–325], trong quá

trình tiến triển của quá trình tự miễn dịch ở bệnh tiểu đường loại 1 [326], khi mang thai [327], và để

đáp ứng với tổn thương cơ học hoặc hóa học. [327], chứng tỏ độ dẻo của mô.

Dân số tế bào β có thể được tăng lên bằng một số cơ chế: sao chép tế bào β hiện có, tân tạo từ

'tế bào gốc' tiền thân tuyến tụy [328], và như được phát hiện gần đây, chuyển biệt hóa từ tế bào α

đã biệt hóa hoàn toàn thành β -các ô [327]. Quá trình biệt hóa chuyển đổi được bắt đầu trong tuyến tụy

của chuột trong quá trình phục hồi sau khi tế bào β bị phá hủy do hóa chất gây ra, với 30–80% tế bào β

tái sinh có nguồn gốc từ tế bào α [327].

Bên cạnh sự gia tăng số lượng tế bào, sự gia tăng kích thước tế bào cũng góp phần làm tăng khối lượng

tế bào β để đáp ứng nhu cầu insulin lớn hơn. Cơ chế mà tế bào β mở rộng là

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 17

được giả thuyết là liên quan đến việc điều hòa tổng hợp protein, nhưng cơ chế phân tử chính xác là

không rõ ràng [329].

Sự tăng sinh và biệt hóa tế bào β có thể bị ảnh hưởng bởi một số chất dinh dưỡng và các yếu tố tăng

trưởng khác nhau. Các chất dinh dưỡng mô phỏng quá trình tiết và tổng hợp insulin cũng có thể làm tăng

sinh tế bào β. Glucose là chất dinh dưỡng thúc đẩy tăng trưởng tế bào β liên quan đến sinh lý nhất [330,

331]. Một số yếu tố tăng trưởng có thể kích thích tăng trưởng tế bào β, chẳng hạn như IGF-1 và GH, phụ

thuộc vào glucose [331, 332]. Tuy nhiên, sự tăng trưởng của tế bào β qua trung gian glucose phần lớn là một

tác động cấp tính. Tiếp xúc mãn tính với lượng đường cao sẽ gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào

β [333].

GH kích thích sự phát triển của tế bào β bằng cách liên kết với thụ thể hormone tăng trưởng (GHR) có trên

tế bào β dẫn đến quá trình phosphoryl tyrosine qua trung gian JAK và kích hoạt STAT5a và 5b [334, 335].

Kích hoạt STAT5a và 5b sau đó điều chỉnh tăng biểu hiện cyclin D2, đây là yếu tố điều chỉnh thiết yếu cho sự

tăng sinh tế bào β [336, 337]. Trong một số loại tế bào, tác dụng của GH được trung gian bằng cách tăng sản

xuất IGF-1 cục bộ. Nhưng các đường dẫn truyền tín hiệu IGF-1 và GH của tế bào β là độc lập [332, 338]. Quá

trình giảm thiểu tế bào β qua trung gian IGF-1 đòi hỏi phải tạo ra hoạt động phosphatidylinositol 3-kinase

(PI3K), nằm ở hạ nguồn của cơ chất thụ thể insulin (IRS)-2 [331]. IGF-1 sẽ kích hoạt protein kinase-B (PKB;

còn được gọi là Akt) rất quan trọng đối với sự sống của tế bào β [339, 340]. Ngược lại, PKB có thể phosphoryl

hóa glycogen synthase kinase (GSK)-3 [341, 342] dẫn đến ức chế GKS-3[343]. Mặc dù hậu quả của việc vô hiệu hóa

GSK3 hiện chưa rõ ràng, nhưng GSK-3 có thể kiểm soát quá trình tổng hợp protein nói chung và sự biệt hóa tế

bào góp phần vào sự phì đại và tân sinh tế bào β [343].

CƠ SỞ BỆNH CỦA T1D

Giảm cả khối lượng và chức năng thư ký insulin của tế bào β là đặc điểm chung được chia sẻ ở

cả bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và týp 2. Tự miễn dịch đóng một vai trò quan trọng trong sự phát

triển của T1D. T1D cổ điển được đặc trưng bởi sự hiện diện của phản ứng kháng thể (thể dịch) và tế bào T (tế

bào) đối với protein tự đảo (kháng nguyên) [344–348]. Phân tích mô học của tuyến tụy từ bệnh nhân T1D cho

thấy sự hiện diện của hoạt động miễn dịch [349]. Các loại thuốc ngăn chặn phản ứng miễn dịch như cyclosporine

và azathioprine có thể làm chậm quá trình phá hủy tế bào β cho thấy vai trò quan trọng của hoạt động miễn

dịch trong sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 1 [350, 351]. Sự phát triển của T1D có thể bị ảnh hưởng

bởi các yếu tố chế độ ăn uống bao gồm tình trạng cho trẻ bú sớm [352], lượng axit béo không bão hòa đa

vitamin D và omega 3 [353] và thời gian tiếp xúc với gluten [354]. Những người có khuynh hướng di truyền có

nguy cơ phát triển T1D rõ ràng cao hơn.

Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) mã hóa các protein bề mặt tế bào tương tác với các tế bào miễn dịch và

là một họ gen quan trọng góp phần lên đến 40% nguy cơ T1D. Khu vực HLA Class II được coi là có ảnh hưởng

nhất. Ở người da trắng, các loại HLA DR3- DQA 0501-DQB1 0201 và DR4-DQA1 0301-DQB1 0302 có liên quan chặt

chẽ với rủi ro, trong khi DQB1 0602 có liên quan đến bảo vệ [355].

Tín hiệu phản ứng miễn dịch bẩm sinh có liên quan đến việc bắt đầu quá trình tự miễn dịch.

Tuy nhiên, các con đường phân tử của miễn dịch bẩm sinh liên quan đến sự phát triển T1D vẫn chưa được làm

sáng tỏ [356]. Miễn dịch thích ứng được biết là đóng một vai trò quan trọng trong việc phá hủy tế bào β trong

sự phát triển của T1D. Miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào là hai khía cạnh chính của miễn dịch thích ứng.

Trong T1D, sự xuất hiện của nhiều tự kháng thể được cho là phản ánh khả năng tự miễn dịch tiến triển của tế

bào β [357, 358]. Mặc dù các tự kháng thể có thể là dấu hiệu cho T1D, nhưng liệu chúng có góp phần vào cơ chế

bệnh sinh hay không vẫn chưa được xác nhận [358]. Sự phá hủy tế bào β một phần được thực hiện qua trung gian

của phản ứng miễn dịch tế bào. Một minh họa sơ đồ về khía cạnh miễn dịch của T1D được hiển thị trong Hình. (2).

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 18

Tế bào lympho T được báo cáo là chất trung gian chính trong tiến triển T1D [359], mặc dù các đại

thực bào và tế bào đuôi gai xâm nhập vào các đảo nhỏ trước tế bào lympho T [360]. Vai trò không thể

thiếu của tế bào lympho T được hỗ trợ bởi sự hiện diện của chúng trong bệnh viêm bao gân, và phát hiện

tế bào lympho T tự hoạt động tuần hoàn ở bệnh nhân T1D lâm sàng, và nhận xét rằng thuốc ức chế miễn

dịch đặc biệt chống lại tế bào lympho T làm chậm sự tiến triển của bệnh [361]. Mặc dù T1D phụ thuộc tế

bào lympho T, nhưng nghịch lý là cả chuột NOD và bệnh nhân T1D ở người đều là lymphopenic [362–365]. Số

lượng tế bào lympho T giảm làm tăng khả năng giãn nở nội môi của tế bào lympho T [365]. Sự mở rộng cân

bằng nội môi này làm tăng các tế bào lympho T hiệu ứng / bộ nhớ thay vì các tế bào lympho T ngây thơ

[366]. Các tế bào lympho T tác động / bộ nhớ này có thể tạo ra các tế bào tác động mới hiệu quả hơn,

dẫn đến bệnh tự miễn dịch [367]. Hai tập hợp con của tế bào lympho T, CD4 + và CD8 +, đều tham gia vào

sự phát triển của T1D. Vai trò chính xác của tế bào lympho T CD4 + và CD + 8 trong sự phá hủy tế bào β

còn nhiều tranh cãi. Người ta thường chấp nhận rằng tế bào lympho T CD4 + góp phần cung cấp khả năng di

chuyển thích hợp cho các tế bào tác động CD8 + cũng như chính các tế bào tác động [368].

Các tế bào lympho T CD4+ ngây thơ cư trú dưới dạng tế bào T hỗ trợ (Th) 0 trong các cơ quan bạch

huyết thứ cấp trước khi chúng gặp các kháng nguyên. Sau khi gặp các kháng thể, chúng phân biệt thành

các tập hợp con chức năng cụ thể là Th1 tiết ra IL-2, INF-γ và TNF-α [369, 370] và Th2 tiết ra IL-4,

IL-5, IL-10 và IL-13 [371–374 ]. Các nghiên cứu về mối tương quan giữa bệnh tiểu đường và kiểu hình

tế bào trợ giúp T dẫn đến ý tưởng rằng Th1 và các cytokine của chúng thúc đẩy bệnh tiểu đường [374,

375]. Các tế bào Th1 có thể trực tiếp gây ra sự phá hủy tế bào β [376, 377] hoặc bằng cách tiết ra

cytokine Th1 (INF-γ) để tuyển dụng và kích hoạt các đại thực bào và tế bào lympho T CD8+ có chức năng

gây độc [378]. Ngược lại, Th2, thông qua việc tiết ra cytokine IL-4, thường được coi là có tác dụng

bảo vệ [375, 379]. Mặc dù có bằng chứng cho thấy Th2 đóng vai trò gây tổn thương tế bào β, nhưng nó

thông qua IL-10 thay vì IL-4 [380–382].

Sự phân biệt Th1 / Th2 bị ảnh hưởng bởi nồng độ kháng nguyên, sự thắt chặt của các phân tử đồng kích

thích, và hoàn cảnh cytokine; nhưng cuối cùng các yếu tố phiên mã T-bet và GATA-3 kiểm soát sự biệt hóa

tế bào trợ giúp T [383–385]. Các tế bào bị T-bet chi phối sẽ biệt hóa thành tế bào Th1, trong khi sự

biệt hóa Th2 được chỉ đạo bởi biểu hiện GATA-3 [385]. Sự hoạt hóa của tế bào Th1 và Th2 có thể bị ngăn

chặn bởi một quần thể con chuyên biệt của tế bào T CD4 + có tên là tế bào T điều hòa (Treg). Tế bào

Treg, có chức năng bảo vệ, góp phần ức chế miễn dịch bằng cách ức chế hoạt động của cả tế bào lympho T

CD4 và tế bào lympho T gây độc tế bào CD8 + [386–388]. Tế bào Treg bao gồm 5–10% dân số tế bào lympho T

CD4 + ngoại vi ở chuột và người [389]. Tế bào Treg xuất hiện tự nhiên (nTreg) được tạo ra trong tuyến

ức và các dấu hiệu bề mặt biểu hiện CD4 và CD25, và một dấu hiệu nội bào, hộp phân nhánh yếu tố phiên

mã P3 (Foxp3) [390]. Một quần thể con Treg khác có tên Treg cảm ứng (iTreg) được tạo ra để phản ứng với

kháng nguyên. Chúng không phải là CD25 + theo mặc định. Nhưng chúng chia sẻ các đặc điểm với nTreg về

biểu hiện Foxp3 và ức chế miễn dịch bên ngoài (không đặc hiệu với kháng nguyên) [390].

Tương tự như tế bào lympho T CD4, tế bào lympho T CD8 + trưởng thành cư trú như những tế bào

ngây thơ trong các cơ quan lympho thứ cấp. Sau khi gặp tự kháng nguyên [391], tế bào T CD8 + được

hoạt hóa sẽ biệt hóa thành các tế bào hiệu ứng. Tế bào T CD8 + được kích hoạt phá hủy tế bào β thông

qua con đường phụ thuộc perforin hoặc bằng con đường Fas / FasL [373, 392]. Protein perforin hình

thành lỗ và hạt B là thành phần chính của các hạt phân giải tế bào.

Sau khi hình thành liên hợp, perforin và granzyme được giải phóng về phía màng tế bào đích,

nơi chúng phối hợp với nhau để gây chết tế bào theo chương trình [393]. INF-γ được báo cáo là rất quan

trọng trong việc kích hoạt đường dẫn Fas/FasL ở các đảo nhỏ. [392]. Do đó, mức độ INF-γ và granzyme B là

các dấu hiệu của tổn thương tế bào β do tế bào T CD8+ gây ra. Tương tự như các tế bào CD4+, hoạt động

của các tế bào CD8+ có thể được điều chỉnh ở cấp độ di truyền. T-bet, được biết là điều chỉnh sự biệt

hóa của tế bào Th1, cũng kiểm soát sự biệt hóa của tế bào tác động gây độc tế bào CD8+ [394].

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 19

Gần đây, người ta báo cáo rằng hoạt động của tế bào Th17, là một quần thể con mới được phát hiện

của tế bào lympho T CD4 + tiết ra IL-17, có liên quan đến tình trạng tự miễn trong nhiều loại bệnh tự

miễn bao gồm viêm khớp dạng thấp [395], bệnh viêm ruột [396 ], và bệnh đa xơ cứng [397]. Các nghiên cứu

đã chỉ ra rằng các tế bào Th17 có thể điều chỉnh IFN-γ và cũng loại bỏ IL-17 để đáp ứng với IL-12 hoặc

IL-23 trong trường hợp không có TGF-β trong ống nghiệm và giảm xuống mức Th17 / 1 (IL-17 + Kiểu hình IFN-γ +)

hoặc Th1 [398, 399]. Mặc dù sự đóng góp tương đối của các tế bào Th17 trong T1D không được xác định rõ, kết

quả từ các nghiên cứu cho thấy mức độ cao của phiên mã IL-17 đã được tìm thấy trong các tổn thương insulin ở

chuột NOD [400]. Tăng nồng độ IL-17 huyết thanh có liên quan đến sự tiến triển nhanh chóng của bệnh trong mô

hình NOD chuyển gen thụ thể tế bào T [400]. Gần đây hơn, hiệu quả bảo vệ của can thiệp điều trị với tác nhân

đặc hiệu kháng nguyên có liên quan đến việc giảm dân số Th17 [401]. Tuy nhiên, sự đóng góp cụ thể của tiểu

quần thể tế bào lympho T CD4 + này đối với sự tiến triển tự nhiên của T1D vẫn được đặc trưng đầy đủ.

HÌNH THÁI HỌC CỦA T2D

T2D là kết quả của tình trạng kháng insulin mãn tính, mất khối lượng và chức năng tế bào β [284]. Cả ở động

vật thí nghiệm và người, béo phì là yếu tố gây bệnh hàng đầu làm phát triển tình trạng kháng insulin, luôn

liên quan đến sự suy giảm chuyển hóa năng lượng, gây tăng hàm lượng chất béo nội bào trong cơ xương, gan và

chất béo, cũng như đảo tụy. Đề kháng insulin mãn tính sẽ tiến triển thành T2D khi tế bào β không thể tiết đủ

lượng insulin để bù đắp cho việc giảm độ nhạy insulin, phần lớn là do rối loạn chức năng bài tiết insulin và

mất chức năng đáng kể của tế bào β [284– 287, 402, 403 ]. Thật vậy, những người mắc bệnh T2D luôn có biểu

hiện tăng quá trình chết rụng của tế bào β và giảm khối lượng tế bào β [286, 287, 404]. Tiến triển thành T2D

toàn phát liên quan đến kháng insulin dẫn đến rối loạn chức năng tế bào β [405–407]. Kháng insulin được quan

sát thấy ở nhiều tình trạng bệnh nhân bao gồm tiểu đường thai kỳ, béo phì, rối loạn dung nạp glucose (IGT) và

hội chứng buồng trứng đa nang [408, 409]. Mặc dù béo phì có liên quan đến T2D, hầu hết những người béo phì

không phát triển bệnh và tăng tiết insulin do chức năng tăng cường của các tế bào β có từ trước hoặc sự mở

rộng của khối lượng tế bào β bù đắp và phục hồi mức đường huyết [410]. Chức năng nâng cao liên quan đến việc

tăng tín hiệu dinh dưỡng kích thích tăng tín hiệu yếu tố tăng trưởng trong tế bào β [406]. Đặc biệt, lượng

chất dinh dưỡng tăng lên trong ruột có thể tăng cường sản xuất GLP-1 dẫn đến tác dụng chống apoptotic và thúc

đẩy tăng trưởng trên tế bào β [411, 412]. Ở những người “nhạy cảm”, sự bù đắp trở nên không đủ và rối loạn

chức năng tế bào xảy ra. Nói chung, chẩn đoán T2D có liên quan đến giảm khoảng 50% chức năng tiểu đảo và điều

này được cho là tự biểu hiện ít nhất 10–12 năm trước khi chẩn đoán, một tình trạng trầm trọng hơn do tăng đường

huyết lúc đói [413]. Những người béo phì không bị đái tháo đường cho thấy thể tích tế bào β tương đối tăng ở

các đảo nhỏ trong khi bệnh nhân béo phì và không béo phì bị suy giảm glucose lúc đói và T2D cho thấy thể tích

tế bào β giảm ít nhất 40% so với những bệnh nhân không đái tháo đường tương ứng [404]. Quá trình chết của tế

bào β về cơ bản đã tăng lên ở tất cả bệnh nhân đái tháo đường và được coi là cơ chế chính làm giảm khối lượng

tế bào β ở những người mắc bệnh T2D mặc dù khối lượng tế bào β được kiểm soát bởi một số yếu tố bao gồm kích

thước tế bào, tốc độ đổi mới tế bào do tăng sinh tế bào tồn tại từ trước hoặc tân sinh (biệt hóa với các tế

bào tiền thân khác) và tốc độ chết rụng. Khi số lượng tế bào β trên mỗi đảo giảm ở bệnh nhân T2D, không gian

tiểu đảo bị chi phối bởi các mảng bám amyloid mặc dù vai trò của lắng đọng amyloid đảo nhỏ trong rối loạn chức

năng tế bào β là không rõ ràng [414]. Các yếu tố dẫn đến thay đổi chức năng tế bào β (giảm biểu hiện và bài

tiết insulin) và khối lượng là trung tâm của bệnh lý T2D.

Các lý thuyết phổ biến về nguyên nhân gây ra suy tế bào β trong quá trình tiến triển thành bệnh T2D liên

quan đến việc tế bào β tiếp xúc mãn tính với glucose và axit béo, còn được gọi là “độc tính glucoto” và “độc

chất độc tố”, tương ứng [415–420]. Người ta biết rằng sự phơi nhiễm thoáng qua của các đảo nhỏ để giải phóng

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 20

axit béo (FAA) (ví dụ: giờ) có thể làm tăng GSIS trong khi tiếp xúc lâu dài (ví dụ: ngày) làm
giảm tiết insulin. Nói chung, người ta chấp nhận rằng tăng đường huyết xảy ra trước các điều kiện
nhiễm độc mỡ trong khi nhiễm độc đường có thể xảy ra độc lập với nhiễm độc mỡ [310, 421].
Thực hiện ý tưởng này một bước xa hơn, sự kết hợp của các yếu tố này được gọi là
"độc tính glucolipotoxic". Chúng tôi định nghĩa "nhiễm độc glucolipotoxic" là sự tiếp xúc
mãn tính của các đảo nhỏ với nồng độ glucose và axit béo cao hơn mức sinh lý, dẫn đến tổn
thương tế bào β [312]. Các phần tiếp theo sẽ phân tích ý nghĩa của những thuật ngữ này và một số
cơ chế phân tử và tế bào mà những hiện tượng này làm thay đổi chức năng tế bào β, đặc biệt chú
trọng đến sự tổng hợp và bài tiết insulin. Một minh họa sơ đồ của các quá trình này cũng được bao
gồm trong Hình (2). Lưu ý rằng sự khác biệt trong hệ thống mô hình (in vitro so với in vivo, dòng
tế bào sơ cấp và dòng vô tính (MIN6, INS1, HIT-T15, BetaTC-6), loài gặm nhấm so với con người, di
truyền và không từ tính), tuổi của động vật , nồng độ các chất nền (axit béo, glucose), thời gian
ủ bệnh hoặc tiếp xúc (phút so với giờ so với ngày), v.v. đều có thể ảnh hưởng đến kết quả, khiến
rất khó để vẽ ra một bức tranh chính xác về bệnh lý tế bào β và bệnh tiểu đường mellitus. Các
nghiên cứu được mô tả trong phần này liên quan đến các tế bào chuột, người và chuột được nuôi cấy
chính, cũng như các tế bào và mô tế bào β vô tính được thu hoạch từ người và động vật gặm nhấm.

Glutotoxicity -glycation và sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) trong tế bào β

Trong khi các cơ chế chính xác còn đang tranh cãi, thì sự đồng thuận chung là nồng độ glucose
tăng cao trong thời gian dài gây ra những hậu quả có hại cho tế bào β, tế bào này dựa vào các tín
hiệu về trạng thái năng lượng để kiểm soát sự trao đổi chất [420]. Sự biểu hiện nhiều GLUT2 dung
lượng cao có ái lực thấp trong tế bào β cùng với vai trò của glucose trong việc kích thích tổng
hợp và bài tiết insulin dẫn đến nồng độ glucose quá mức trong tế bào β và ảnh hưởng đến con đường
trao đổi chất của tế bào β. Độc tính với glucose cũng điều chỉnh giảm mức GLUT4 trong các tế bào
đáp ứng với insulin [405]. Tiếp xúc mãn tính với glucose dẫn đến tăng canxi trong tế bào gây ra
sự phá hủy tế bào β [422]. Nó cũng dẫn đến tăng sản xuất IL-1β, sau đó hoạt hóa NF-kB, tăng FAS,
phân mảnh DNA và chức năng tế bào β bị hư hỏng [423, 424].

Tăng đường huyết dẫn đến phản ứng glycation và sản xuất ROS [425]. Glycation xảy ra không theo
enzym và có thể thay đổi chức năng của nhiều loại phân tử, và các sản phẩm cuối của glycation
tiên tiến (AGEs) có liên quan đến tổn thương tế bào [426]. Chất chống oxy hóa và chất ức chế
glycation aminoguanidine, ngăn ngừa sự hình thành AGEs và ROS, có thể cải thiện một phần tác động
của các hợp chất gây hại đó đối với chức năng tế bào β [426], tương tự như tác dụng có lợi của N-
acetyl loại bỏ hydro peroxide -L-cysteine về biểu hiện và bài tiết insulin ở chuột db/db hoặc tế
bào β của chuột Zucker bị stress oxy hóa [427, 428]. Tầm quan trọng của ROS trong bệnh lý tế bào
β được chứng minh bằng quan sát rằng 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG), một chất đánh dấu stress
oxy hóa, tăng cao trong các tế bào β từ chuột Goto-Kakizaki (GK) mắc bệnh tiểu đường [429 ] và
rằng các chất kích thích insulin [430] và glucokinase [425] nhạy cảm với quá trình glycation và sự
hiện diện của ROS (superoxide, hydrogen peroxide, nitric oxide, hydroxyl Roots). Hơn nữa, có sự
gia tăng nồng độ các dấu hiệu stress oxy hóa trong máu và nước tiểu của bệnh nhân T2D, và giảm
glutathione (GSH) trong tế bào máu [312]. Fructose, D-ribose và 2-deoxy-D-ribose có khả năng khử
lớn hơn glucose [431].

Quá trình lão hóa, liên quan đến việc tiếp xúc lâu dài với ROS, tăng trọng lượng cơ thể, lối sống
ít vận động và giảm chức năng của tế bào β, một phần giải thích cho tỷ lệ mắc bệnh này ở người
trung niên đến người lớn tuổi [405]. Có lẽ ngược lại với trực giác, tế bào β thể hiện mức độ tương
đối thấp của các enzym chống oxy hóa, bao gồm CuZn superoxide dismutase (SOD), Mn-SOD, catalase và
glutathione peroxidase (GPx) [312, 432–435].
Mn-SOD hoạt động trong ty thể, Cu / Zn-SOD trong bào tương, và cả hai đều xúc tác tạo ra hydrogen
peroxide từ phản ứng của superoxide và hydro [312]. Các

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 21

Các loài GPx khử hydro peroxit thành nước bằng GSH, và cả peroxit lipid thành rượu. GSH bị oxy hóa

(GSSG) có thể được chuyển đổi trở lại thành GSH bởi GSH reductase sử dụng NADPH làm đồng sáng lập. Nồng độ

ROS của đảo nhỏ tương quan với nồng độ glucose [435].

Chặn hoạt động GPx hiện có bằng buthioinine sulfoximine, một chất ức chế gián tiếp quá trình tổng hợp GSH,

cản trở tác dụng có lợi của N-acetylcysteine, một chất chống oxy hóa, đối với việc giảm sản xuất insulin

do ribose gây ra [435]. Các đảo nhỏ bị cô lập được thay thế bằng GPx cho thấy hoạt động của enzyme tăng gấp

sáu lần, giúp loại bỏ các tác động bất lợi của ribose.

Các gốc hydroxyl đặc biệt nguy hiểm trong tế bào β vì khả năng vượt qua màng nhân và gây ra tác dụng gây

đột biến [312]. Tế bào β đặc biệt dễ bị tác động bởi stress oxy hóa [312]. Quá trình phosphoryl hóa oxy hóa

tạo ra ROS [436], cũng như các con đường khác cho glucose khi hoạt động của enzyme glycolytic trở nên bão

hòa: glycosyl hóa (phản ứng Schiff), tự động oxy hóa [437, 438], và con đường glucosamine (glycosyl hóa liên

kết O của protein) [406, 439 ]. Sự kích hoạt JNK và NF-kB cũng là ứng suất gây ra [420, 423, 440]. JNK được

kích hoạt sẽ phosphoryl hóa dư lượng Ser307 của IRS-1, do đó làm giảm tín hiệu IRS dẫn đến giảm PDX-1 hạt nhân

[420]. Các protein IRS là chất nền tyrosine kinase nội bào nằm ở hạ lưu của thụ thể của chúng. IRS-1 và IRS-2

rất quan trọng đối với chức năng và sự sống còn của tế bào β; sự vắng mặt của chúng dẫn đến kháng insulin [441–

443]. Dòng thác tín hiệu insulin-thụ thể insulin (IR) -IRS-PI3K-Akt rất quan trọng để điều chỉnh chức năng và

biệt hóa tế bào đảo nhỏ. Tín hiệu Akt giảm do JNK phosphoryl hóa IRS-1 dẫn đến tăng biểu hiện gen phụ thuộc

Foxo-1, gen này đóng vai trò trung gian chuyển vị PDX-1 khỏi nhân [444].

Mục tiêu của rapomycin (mTOR) ở động vật có vú là serine / threonine kinase kiểm soát các quá trình đồng

hóa của tế bào để đáp ứng với nhiều loại kích thích môi trường bao gồm axit amin, glucose và stress oxy hóa

[445, 446]. Phức hợp TORC1 nhạy cảm với rapamycin sẽ phosphoryl hóa S6 kinase (S6K) và yếu tố khởi đầu sinh vật

nhân chuẩn với protein-1 liên kết 4E (4E BP1). Phức hợp TORC2 không nhạy cảm với rapamycin phosphoryl hóa Ser473

của Akt và PKC [447]. Sự hoạt hóa liên tục của mTOR bởi glucose / axit béo dẫn đến quá trình phosphoryl hóa

IRS-2, gắn thẻ nó cho sự phân hủy proteasomal, dẫn đến giảm mức IRS-2 và tăng quá trình apoptosis của tế bào β

[448]. Như đã thảo luận trước đó, GLP-1 có tác dụng thúc đẩy tăng trưởng trên tế bào β và tăng cường sự tăng

sinh và bảo vệ chống lại quá trình chết rụng [411]. Sự hoạt hóa thụ thể GLP-1 trong tế bào β dẫn đến hoạt hóa

IRS-2 và PKB qua trung gian CREB và chuyển hóa EGFR [449]

Sự xâm nhập liên tục của glucose vào tế bào β dẫn đến trạng thái vô cảm có thể hồi phục với sự kích thích

glucose đồng thời với sự cạn kiệt các kho dự trữ của tế bào β. Khi nhiễm độc glucozo xảy ra, tổn thương tế bào

β dẫn đến các khiếm khuyết trong sản xuất insulin, do đó việc phơi nhiễm đường mãn tính gây ra tình trạng kiệt

sức tế bào β trở nên không thể phục hồi. Một số giải thích cho tổn thương tế bào β do glucose gây ra bao gồm

tỷ lệ tổng hợp insulin bị suy giảm [450], tăng mRNA của thụ thể hạt nhân đối tác nhỏ (SHP) [451], giảm điều

hòa mRNA glucokinase [425], giảm PDX-1 mRNA, protein. và hoạt động liên kết với insulin promoter [312, 450,

452], chức năng ti thể bị tổn hại và cảm ứng quá trình apoptosis. Sự điều hòa của thụ thể SHP được cho là hoạt

động như một chất ức chế cạnh tranh để ngăn chặn sự hình thành phức hợp PDX-1 và BETA2 qua trung gian p300

[451]. Tiếp xúc nhiều lần với lượng glucose cao cũng làm giảm hoạt động của RIPE3b1 [453, 454], đồng thời tăng

cường hoạt động của chất ức chế phiên mã insulin cơ bản dây kéo leucine CCAAT / protein liên kết tăng cường β

(C / EBPβ) [455, 456].

Những thay đổi trong biểu hiện và hoạt động của PDX-1 có ảnh hưởng sâu sắc đến quá trình phiên

mã insulin. Nồng độ glucose siêu sinh lý trong tế bào β trong một khoảng thời gian dài được cho là có ảnh

hưởng đến quá trình xử lý sau phiên mã của PDX-1 mRNA [452].

Ảnh hưởng của mức dư thừa glucose trong thời gian ngắn có thể là giải mẫn cảm với glucose có thể đảo ngược

trong khi phơi nhiễm mãn tính, lặp đi lặp lại (lâu dài) ít gây ra các tác động hồi phục hơn đối với tế bào β

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 22

chức năng, đặc biệt liên quan đến tổng hợp insulin [450]. Tác động lên tế bào β rất có thể là
do tác động lên chức năng chứ không chỉ đơn giản là quá trình chết theo chương trình [405]. Ví
dụ, bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt bỏ 60% tuyến tụy không phải lúc nào cũng phát triển tăng đường
huyết và có thể bù đắp bằng chức năng tăng cường trong các tế bào β còn lại. Do đó, bệnh lý ban đầu
của T2D rất có thể liên quan đến khiếm khuyết ban đầu về khả năng đáp ứng của tế bào β với glucose,
dẫn đến giảm khối lượng tế bào β.

Độc tính

Tác động của các axit béo lên quá trình tự chết của tế bào β rất phức tạp và rất có thể là do vô số
yếu tố bao gồm sự hình thành ceramide, căng thẳng oxy hóa, phản ứng protein mở ra và phản ứng viêm
như được xem xét trong [415, 416]. Tác động của việc tiếp xúc mãn tính với axit béo ít rõ ràng hơn
một chút nhưng dường như liên quan đến việc tăng phân giải lipid trong mô mỡ trắng do kháng insulin,
một quá trình được khuếch đại với sự tăng cân của cơ thể và sự tích tụ liên tục của mô mỡ [405] . Chu
kỳ phá hủy này dẫn đến nồng độ axit béo tự do trong tuần hoàn tăng cao có tác động tiêu cực đến GSIS
và làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin ở tế bào cơ và gan [405, 408]. Các axit béo bão hòa
nói riêng, như palmitate và oleate, có tác dụng ức chế GSIS [406]. Ngoài ra, sự tích tụ mô mỡ dẫn đến
tăng tiết cytokine và adipokine của tế bào mỡ như TNF-α, IL-6, leptin, resistin và adiponectin [457].
Những tế bào này có thể gây độc tế bào đối với tế bào β, đặc biệt là TNFα [458]. Mặc dù nồng độ axit
béo tự do tăng cao có thể làm trung gian cho các tác dụng gây độc tế bào ở tế bào β, nhưng có khả
năng là trong trường hợp không tăng đường huyết và / hoặc các khuyết tật chức năng tế bào β từ trước,
những tín hiệu này có thể đóng một vai trò trong việc thích ứng với tình trạng kháng insulin mà không
nhất thiết gây hậu quả nghiêm trọng đến khả năng tồn tại của tế bào [406].

Độc tính với glucol - Ức chế quá trình oxy hóa β, kích thích sự hình thành lipid phức tạp, và căng thẳng ty thể
và ER

Tác động của độc tính glucolipotoxic có thể xuất phát từ tác động của glucose lên chuyển
hóa axit béo trong tế bào β [421, 459]. Trong bối cảnh "độc tính glucolipotoxic", chuyển hóa glucose
trong tế bào β dẫn đến hình thành citrate, một tín hiệu để hình thành malonyl-CoA trong tế bào, sau
đó ức chế hoạt động của carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT-1). Điều này có tác dụng ngăn chặn
quá trình oxy hóa axit béo vì CPT-1 đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển axit béo vào ty
thể, nơi diễn ra quá trình oxy hóa β. Điều này dẫn đến sự tích tụ các este acyl-CoA chuỗi dài trong
dịch bào. Do đó, quá trình giải độc chất béo bị suy giảm và các axit béo tự do bị chuyển thành các
con đường dẫn đến hình thành các lipid phức hợp gây độc tế bào [145, 406, 459], thông qua việc kích
hoạt kinase kích hoạt AMP (AMPK), một cảm biến chuyển hóa thúc đẩy chuyển hóa năng lượng [ 460–464].
Hoạt động của AMPK tương quan nghịch với nồng độ glucose và được tăng cường bởi các axit béo trong tế
bào β. Sự hoạt hóa của AMPK dẫn đến sự hình thành lipogenesis thông qua yếu tố phiên mã sterol-điều
hòa-liên kết yếu tố-protein-1c (SREBP1c) [465]. Điều quan trọng là, dạng lipid có ảnh hưởng sâu sắc
đến chức năng của tế bào β.
Triglyceride (TG) tương đối không độc, các axit béo không bão hòa đơn có tính bảo vệ do xu hướng
ester hóa thành TGs, HDL có tác dụng bảo vệ, trong khi các axit béo bão hòa như palmitate, cũng như
LDL bị oxy hóa gây chết tế bào [415, 466–468 ].

Một trong những lý do khó có thể quy rối loạn chức năng tế bào β cho một yếu tố duy nhất là tình
trạng nhiễm độc glucolipoto dẫn đến nhiều con đường chuyển hóa với các chất chuyển hóa và chất trung
gian khác nhau, mỗi loại có tác động khác nhau lên chuyển hóa tế bào [415]. Cơ chế hoạt động của axit
béo trong tế bào β còn gây tranh cãi do khả năng axit béo trực tiếp đi qua lớp kép lipid và hoạt động
nội bào hoặc do khả năng kích hoạt các thụ thể trên bề mặt tế bào như GPR40 [415]. Nói chung, việc
tế bào β tiếp xúc nhiều lần với axit béo làm giảm GSIS, làm giảm chuyển vị hạt nhân của PDX-1 và biểu
hiện của MafA, điều chỉnh giảm biểu hiện insulin và gây ra quá trình chết theo chương trình [79, 415,
469–472]. Mặc dù

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 23

Cơ chế chính xác mà tế bào β tiếp xúc mãn tính với axit béo bão hòa dẫn đến suy giảm
bài tiết insulin là chưa rõ ràng, có một loạt các thay đổi được quan sát thấy, bao gồm
cả sự điều tiết của protein màng trong ty thể là protein tách rời 2 (UCP2) [420, 473,
474 ], kích hoạt PLC-ε [475], những thay đổi trong cơ chế bài tiết hạt insulin [476], và sự
phân ly của các hạt tiết insulin khỏi các kênh Ca2 + được đo điện thế [477].

Dòng glucose và axit béo tăng lên tạo ra gánh nặng lớn cho quá trình oxy hóa ty thể, dẫn
đến tăng điện thế màng cũng như sản xuất ROS [478]. Như đã thảo luận trước đó, tế bào β có
khả năng hạn chế để đối phó với stress oxy hóa do sự biểu hiện thấp của các enzym chống oxy
hóa vốn có. Việc kích hoạt UCP2 bởi ROS có thể làm tiêu tan điện thế màng bằng cách cho
phép các proton rò rỉ vào chất nền ty thể và kết hợp quá trình oxy hóa nhiên liệu thành
nhiệt thay vì ATP [478]. Ở các đảo nhỏ từ người hiến tặng mắc T2D cũng như chuột ob/ob ,
UCP2 được điều chỉnh tăng [479, 480]. Mặc dù cơ chế này có tác dụng bảo vệ chống lại việc
tạo ra ROS, nhưng việc giảm sản xuất ATP và do đó làm giảm tỷ lệ ATP/ADP dẫn đến giảm khả
năng tiết insulin [478, 481]. Điều này đặt ty thể vào một vị trí quan trọng để điều chỉnh
chức năng tế bào vì cảm biến glucose đòi hỏi sản xuất ATP từ quá trình phosphoryl hóa oxy
hóa [482].
Việc loại bỏ gen UCP2 cũng như giảm lượng superoxide được sản xuất nội sinh trong ty thể đã
khôi phục lại mức ATP của tiểu đảo và tăng cường GSIS [480, 483].

Vì các con đường apoptotic hội tụ trong ty thể với hoạt hóa caspase-3 và xuất cytochrom
C, nên chức năng của bào quan này có thể là chìa khóa để điều phối các sự kiện dẫn đến
chết tế bào trong điều kiện nhiễm độc glucolipo [484]. Người ta quan sát thấy rằng những
con chuột C57BL/6J được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo trong 12 tuần cho thấy khối lượng
ty thể tăng 60 % (mặc dù không có thay đổi về số lượng ty thể) [484]. Các chủng chuột bị xóa
5 exon trong nicotinamide nucleotide transhydrogenase (nnt) cho thấy khả năng thanh thải
glucose bị suy giảm và thiếu GSIS [485, 486]. Enzyme này là một thành phần quan trọng của
chuỗi hô hấp, chuyển đổi NADP+ và NADH thành NADPH và NAD+ tương ứng. Có ý kiến cho rằng ROS/
sự gia tăng đột biến DNA ty thể (mtDNA) liên quan đến lão hóa có thể dẫn đến tăng tính nhạy
cảm của tế bào β đối với tình trạng quá tải trao đổi chất [487].

Căng thẳng ER và phản ứng protein chưa mở ra (UPR) cũng liên quan đến rối loạn chức năng tế
bào β [302]. Nhu cầu cao về bài tiết insulin là kết quả của quá trình truyền tín hiệu đường
mãn tính và axit béo gây ra tạo ra gánh nặng chuyển hóa to lớn cho ER trong tế bào β. Các
yếu tố quan trọng trong phản ứng căng thẳng ER bao gồm PERK, yếu tố phản ứng interferon (IRE)
-1 / protein liên kết hộp X (XBP) -1 và yếu tố phiên mã kích hoạt (ATF) -6 [488, 489]. Mục
tiêu ban đầu của UPR là kích hoạt các chaperones như Bip / GRP78 và GRP94 (protein sốc nhiệt
90; HSP90) và các enzym gấp như protein disulfide isomerase và peptidyl prolyl cis-trans
isomerase [489]. Các protein này ngăn chặn sự kết hợp của các protein chưa mở và thúc đẩy
tăng độ trung thực của quá trình gấp protein. ATF6 di chuyển từ ER đến Golgi nơi nó bị phân
cắt để giải phóng vùng bZIP của nó, vùng này sau đó di chuyển vào nhân và gây ra sự phiên mã
của các protein liên quan đến quá trình gấp protein và thoái hóa protein liên quan đến ER
[490]. Để giảm gánh nặng cho ER, quá trình dịch protein tạm thời bị tạm dừng để lưu các
protein được chọn. PERK, thông qua quá trình phosphoryl hóa eIF2a làm trung gian giảm tải ER
và tăng sự dịch mã của yếu tố phiên mã bZIP ATF4, dẫn đến sự gia tăng phiên mã của protein
tương đồng C / EBP (CHOP; GADD153) và GADD34, giúp phục hồi tế bào [491, 492]. IRE1 là một
kinase / endoribonuclease nối mRNA XBP-1, sau đó được dịch mã thành yếu tố phiên mã bZIP gây
ra sự phiên mã của các gen liên quan đến việc gấp protein [491, 493]. Các protein bị gập lại
được nhắm mục tiêu để phân hủy bởi sự thay đổi ở khắp mọi nơi trong tế bào. Trong trường hợp
đáp ứng này không đủ để làm giảm sự tích tụ của các protein gấp sai và chức năng ER bị tổn
hại, thì quá trình apoptosis sẽ được tạo ra. Do đó, PERK chịu trách nhiệm về phản hồi ban đầu
của

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 24

ngăn chặn quá trình dịch protein và sự xâm nhập vào ER để ngăn quá tải [491]. IRE1 và ATF6 tăng
cường phiên mã các gen mã hóa protein làm trung gian cho quá trình gấp, xuất và thoái hóa
protein.

Tóm lại tác động của độc tính glucolipotoxic, nồng độ glucose cao ngăn cản sự chuyển hóa của
các axit béo, dẫn đến việc hình thành các hợp chất độc hại (ví dụ, ceramide), từ đó điều chỉnh
insulin, gây rối loạn chức năng tế bào β và dẫn đến apoptosis. [420]. Sự tiếp xúc mãn tính của
tế bào với glucose và axit béo tạo ra gánh nặng chuyển hóa to lớn lên ty thể và ER. Sản xuất ROS
trong ty thể, điều hòa UCP2 dẫn đến giảm sản xuất ATP và cảm ứng phản ứng protein chưa mở đều có

thể là trung tâm của một loạt các sự kiện dẫn đến quá trình chết rụng.

NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG RỘNG RÃI

Việc giải trình tự bộ gen người, kết hợp với những tiến bộ trong công nghệ giải trình
tự ADN đã cho phép các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) nổi lên như một kỹ thuật
mạnh mẽ để hiểu cơ sở di truyền của T2D [494]. Trong 5 năm qua, lĩnh vực này đã phát triển
theo cấp số nhân, với ít nhất 44 locus gen ứng viên được xác định cho thấy mối liên quan đáng
kể với T2D [494]. Nghiên cứu này đã cho phép tiến bộ đáng kể trong nghiên cứu bệnh tiểu đường
vì nó đã làm sáng tỏ các quá trình sinh lý bị gián đoạn trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tiểu
đường, cho phép phát triển các chiến lược điều trị. Một số gen ứng cử viên T2D có liên quan đến
chức năng tế bào beta tuyến tụy, cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng những thay đổi trong quá trình
tổng hợp và bài tiết insulin là trung tâm của sự phát triển của bệnh [495]. KCNJ11 (kênh điều
chỉnh hướng vào bên trong kali, phân họ J, thành viên 11) là một biến thể phổ biến đã được xác
định vào năm 2003 và mã hóa chất vận chuyển kẽm bị hạn chế đối với các tế bào beta là mục tiêu
của sulphonylurea, loại thuốc liên kết các kênh kali phụ thuộc ATP trên tế bào beta dẫn đến khử
cực và tiết insulin [494, 496].
Các gen khác có biến thể liên quan đến giảm tiết insulin ở bệnh nhân tiểu đường bao gồm
TCF7L2 ([497]; yếu tố phiên mã 7-like 2), SLC30A8 ([498, 499]; họ chất mang chất hòa tan 30;
chất vận chuyển kẽm, thành viên 8) và CDKAL1 ( [500]; tiểu đơn vị điều hòa CDK5 liên kết với
protein 1-like 1) [495]. Kích thước ảnh hưởng đối với các locus riêng lẻ và kết hợp là nhỏ,
cho thấy các yếu tố môi trường và biểu sinh đóng một vai trò lớn trong sự phát triển bệnh ở
những bệnh nhân có khuynh hướng di truyền đối với bệnh [494].

KẾT LUẬN VÀ HIỆU QUẢ

Kết luận, insulin là một hormone chuyển hóa quan trọng và những khiếm khuyết trong sản xuất,
bài tiết và khả năng tồn tại của tế bào β tuyến tụy dẫn đến bệnh đái tháo đường, một căn bệnh
phổ biến ở người Mỹ. Sự sản xuất insulin được điều chỉnh ở mức phiên mã bởi một số yếu tố
phiên mã và sau phiên mã bởi sự ổn định của mRNA và các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ dịch mã
protein. Các con đường sản xuất và bài tiết insulin đáp ứng với các chất dinh dưỡng, hormone và
các yếu tố môi trường khác, với việc bài tiết ở những người khỏe mạnh được tinh chỉnh để phù hợp
với nhu cầu trao đổi chất của cơ thể. Quá trình chết tế bào β tuyến tụy là dấu hiệu nhận biết
của cả T1D và T2D mặc dù các cơ chế dẫn đến sự phá hủy đảo nhỏ là khác nhau. Các phản ứng tự
miễn dịch dẫn đến sự phá hủy các tế bào sản xuất insulin đóng một vai trò quan trọng trong T1D.
Mức độ dư thừa của glucose và axit béo trong tuần hoàn, được gọi là "độc tính glucolipotoxic",
là trung tâm của cơ chế bệnh sinh của bệnh T2D, dẫn đến rối loạn chức năng tế bào β tuyến tụy.
Những thay đổi về trao đổi chất liên quan có thể được thực hiện qua trung gian hoạt động oxy hóa
trong ty thể và sự gấp khúc bất thường của protein trong lưới nội chất. ROS dư thừa và sự tích
tụ của các protein chưa mở ra cuối cùng dẫn đến quá trình apoptosis. Sự phá hủy tiểu đảo cản trở
sự tiết insulin bù đắp ở những người kháng insulin và bệnh tiến triển thành T2D. Các cơ chế phân
tử dẫn đến cả T1D và T2D đều phức tạp và chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Cả hai dạng bệnh tiểu
đường đều hội tụ với việc mất khối lượng tế bào β. Kể từ đây,

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 25

các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu bảo tồn và tăng cường khối lượng tế bào β có khả năng là
quan trọng vì bệnh này tiếp tục phát triển với tỷ lệ phổ biến.

Sự nhìn nhận
Công việc này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Trung tâm Quốc gia về Y học Bổ sung và Thay thế của Quốc gia.
Viện Y tế (1R01AT007077-01 đến DL) và giải thưởng nghiên cứu của Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (7-11-
BS-84 đến DL).

CÁC TỪ VIẾT TẮT

Lứa tuổi Sản phẩm cuối glycation nâng cao

AMPK Kinase kích hoạt AMP

ATF Kích hoạt yếu tố phiên mã

TRẠI cảm biến cAMP

ClC-3 Kênh clorua -3

CPT-1 Carnitine palmitoyl transferase-1

CRE phần tử phản hồi cAMP

CREB protein liên kết phần tử phản ứng cAMP

DAG Diacylglycerol

DHAP Dihydroxyacetone photphat

DHP Ddihydropyridines

ER Lưới nội chất

FFA Axit béo tự do

FFAR-1 Thụ thể axit béo tự do -1

G6P Glucose-6-phosphate

GABA Axit aminobutyric

GH Hocmon tăng trưởng

GHR Thụ thể hormone tăng trưởng

GIP Polypeptide insulinotropic

GISS Sự giải phóng insulin do glucose gây ra

GLP-1 Peptit giống glucagon-1

GLUT2 Chất vận chuyển glucose 2

Gly3P Glyxerol-3-photphat

GPx Glutathione peroxidase

GS-3 Glycogen synthase kinase

GSH Glutathione

GSSG GSH oxy hóa

gSUR Hạt SUR

GWAS Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 26

HCSP Nhóm nhạy cảm Ca2 + cao

HLH Miền xoắn-vòng-xoắn

HVA l Kích hoạt điện áp cao

IAPP Islet amyloid polypeptide

IBMX 3-isobutyl-1-metylxanthin

ICA512 Islet cell autoantigen 512

IFN- γ Interferon- γ

IGF-1 Yếu tố tăng trưởng giống insulin-I

IL-1β Interferon-1β

iNOS Tổng hợp oxit nitric cảm ứng

IP3 Inositol 1,4,5-trisphosphat

IRE yếu tố đáp ứng interferon

IRS-2 Chất nền thụ thể

JNK c-Jun NH2-terminal kinase

Kênh KATP Kênh kali nhạy cảm với ATP

LVA Kích hoạt điện áp thấp

MAPK Kinase protein được kích hoạt bằng mitogen

MCP-1 Protein hóa trị monocyte-1

NF-kB Yếu tố hạt nhân nhân tố -kB

KHÔNG Oxit nitric

OAA Oxaloacetate

ODN Oligodeoxynucleotide

PDE Phosphodiesterase

THÙ LAO THÊM

Yếu tố khởi đầu dịch mã ở sinh vật nhân thực tuyến tụy 2-alpha kinase

PI3K Phosphatidylinositol 3-kinase

PIP2 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat

PKA Protein kinase A

PKB / Akt Protein kinase-B

PKG protein kinase phụ thuộc vào cGMP/cGMP

PP1 Protein phosphatase 1

PTBPs Protein liên kết đường polypyrimidine

REM Mô típ trao đổi Ras

rER Lưới nội tiết thô

Rim2 Phân tử tương tác Rab3 2

RIPE3b Yếu tố kích thích insulin chuột 3b

ROS loài oxy phản ứng

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 27

RRP Nhóm sẵn sàng phát hành

SERCA-2b Mạng lưới nội chất Ca2+ ATPase loại 2b

SHP Đối tác heterodimer nhỏ

SNARE Thụ thể protein gắn yếu tố nhạy cảm với N-ethylmaleimide hòa tan

CỎ NHÂN TẠO
Superoxide dismutase

SREBP1c Sterol-điều hòa-yếu tố-liên kết-protein-1c

SRP Hạt nhận dạng tín hiệu

TG Chất béo trung tính

T2D bệnh tiểu đường loại 2

TNF-α Yếu tố hoại tử khối u-α

TSS Trang web bắt đầu phiên âm

UCP-2 Tách protein-2

XBP Protein liên kết hộp X

Người giới thiệu

1. Pittman, tôi.; Philipson, L.; Steiner, D. Sinh tổng hợp, bài tiết, cấu trúc và hoạt động cấu trúc insulin

các mối quan hệ. 2004. http://diabetesmanager.pbworks.com/w/page/17680216/Insulin

% 20 Tổng hợp,% 20Secretion,% 20Structure,% 20and% 20Structure-Activity% 20Relationships

2. De Meyts P. Insulin và thụ thể của nó: cấu trúc, chức năng và sự tiến hóa. tiểu luận sinh học. Năm 2004; 26(12):
1351–62.

3. De Meyts P, Whittaker J. Sinh học cấu trúc của thụ thể insulin và IGF1: ý nghĩa đối với thuốc

thiết kế. Nat Rev Ma túy Discov. Năm 2002; 1 (10): 769–83. [PubMed: 12360255]

4. Abel JJ. insulin tinh thể. Proc Natl Acad Sci. 1926; 12:132–136. [PubMed: 16587069]

5. Blundell TL, Cutfield JF, Dodson EJ, Dodson GG, Hodgkin DC, Mercola DA. Cấu trúc tinh thể

của insulin kẽm hình thoi 2. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. Năm 1972; 36: 233–41. [PubMed:

4508138]

6. Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, Dodson EJ, Dodson GG, Hodgkin DC, Mercola DA. Cấu trúc nguyên tử ba chiều

của insulin và mối quan hệ của nó với hoạt động. Bệnh tiểu đường. Năm 1972; 21(2 Bổ sung):

492–505. [PubMed: 5054329]

7. Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, Dodson EJ, Dodson GG, Hodgkin DC, Mercola DA,

Vijayan M. Vị trí nguyên tử trong tinh thể insulin 2 kẽm hình thoi. Thiên nhiên. 1971; 231(5304):

506–11. [PubMed: 4932997]

8. Baker EN, Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, Dodson EJ, Dodson GG, Hodgkin DC, Hubbard

RE, Isaacs NW, Reynolds CD, Sakabe K, Sakabe N, Vijayan M. Cấu trúc của insulin lợn 2 Zn

tinh thể ở độ phân giải 1,5 A. Philos Trans R Sóc London. Năm 1988; B319: 369–456. [PubMed: 2905485]

9. Smith GD, Pangborn WA, Blessing RH. Cấu trúc của insulin người T6 ở độ phân giải 1. 0 A.

Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2003; 59(Pt 3):474–82. [PubMed: 12595704]

10. Dodson, GG .; Whittingham, JL. Insulin và các protein liên quan - cấu trúc để hoạt động và

dược lý học. Lò xo; New York: 2002. Insulin: trình tự, cấu trúc và chức năng - một câu chuyện về

sự ngạc nhiên; P. 29-39.

11. Pullen RA, Lindsay DG, Wood SP, Tickle IJ, Blundell TL, Wollmer A, Krail G, Brandenburg D,

Zahn H, Gliemann J, Gammeltoft S. Vùng liên kết thụ thể của insulin. Thiên nhiên. Năm 1976; 259 (5542):

369–73. [PubMed: 175286]

12. Hua QX, Shoelson SE, Kochoyan M, Weiss MA. Ràng buộc Receptor được xác định lại bởi một công tắc cấu trúc

trong insulin người đột biến. Thiên nhiên. Năm 1991; 354 (6350): 238–41. [PubMed: 1961250]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 28

13. Ludvigsen S, Olsen HB, Kaarsholm NC. Một công tắc cấu trúc trong insulin đột biến làm lộ ra các gốc quan

trọng để liên kết với thụ thể. J Mol Biol. Năm 1998; 279 (1): 1–7.

14. Kwok SC, Steiner DF, Rubenstein AH, Tager HS. Xác định một đột biến điểm trong gen insulin của người làm phát sinh

một loại insulin bất thường về cấu trúc (insulin Chicago). Bệnh tiểu đường. 1983; 32 (9): 872–5. [PubMed: 6313457]

15. Shoelson S, Haneda M, Blix P, Nanjo A, Sanke T, Inouye K, Steiner D, Rubenstein A, Tager H.

Ba loại insulin đột biến ở người. Thiên nhiên. 1983; 302(5908):540–3. [PubMed: 6339950]

16. Shoelson S, Fickova M, Haneda M, Nahum A, Musso G, Kaiser ET, Rubenstein AH, Tager H.

Xác định insulin người đột biến được dự đoán có chứa chất thay thế serine-cho-phenylalanine. Proc Natl

Acad Sci US A. 1983; 80 (24): 7390–4. [PubMed: 6424111]

17. Kobayashi M, Ohgaku S, Iwasaki M, Maegawa H, Shigeta Y, Inouye K. Đặc điểm của

Các chất tương tự [LeuB-24] và [LeuB-25] -insulin. Liên kết thụ thể và hoạt động sinh học. Sinh hóa J.

Năm 1982; 206 (3): 597–603. [PubMed: 6756393]

18. Kobayashi M, Ohgaku S, Iwasaki M, Maegawa H, Shigeta Y, Inouye K. Insulin siêu thường: [D PheB24]-insulin có ái

lực cao với các thụ thể insulin. Biochem Biophys Res Cộng đồng.

Năm 1982; 107(1):329–36. [PubMed: 6751328]

19. Nanjo K, Sanke T, Miyano M, Okai K, Sowa R, Kondo M, Nishimura S, Iwo K, Miyamura K, Given BD. Đái tháo đường

do tiết insulin có cấu trúc bất thường (insulin Wakayama).

Đặc điểm lâm sàng và chức năng của insulin [LeuA3]. J Clin Đầu tư. Năm 1986; 77 (2): 514–9.

[PubMed: 3511099]

20. Wollmer A, Rannefeld B, Johansen BR, Hejnaes KR, Balschmidt P, Hansen FB. Sự chuyển đổi cấu trúc thúc đẩy phenol của

insulin trong dung dịch. Biol Chem Hoppe Seyler. 1987; 368 (8): 903–11.

21. Ogawa H, Burke GT, Chanley JD, Katsoyannis PG. Ảnh hưởng của quá trình N-methyl hóa các liên kết peptit được chọn

đối với hoạt tính sinh học của insulin. [2-N-methylisoleucine-A]insulin và [3-N methylvaline-A]insulin. Int J

Pept Protein Res. 1987; 30(4):460–73.

22. Schwartz G, Katsoyannis PG. Tổng hợp des (tetrapeptit B (1–4)) và des (pentapeptit B (1–5)) insulin của người. Hai

chất tương tự hoạt động sinh học. Hóa sinh. Năm 1978; 17 (21): 4550–6.

[PubMed: 718857]

23. Nakagawa SH, Tager HS. Các tác động của dư lượng bất biến LeuB6 trong tương tác với thụ thể insulin.

J Biol Chem. Năm 1991; 266 (18): 11502–9. [PubMed: 2050662]

24. Chan SJ, Seino S, Gruppuso PA, Schwartz R, Steiner DF. Một đột biến trong vùng mã hóa chuỗi B có liên quan đến việc

suy giảm chuyển đổi proinsulin trong một gia đình bị tăng insulin máu. Proc Natl Acad Sci US A. 1987; 84 (8): 2194–

7. [PubMed: 3470784]

25. Gruppuso PA, Gorden P, Kahn CR, Cornblath M, Zeller WP, Schwartz R. Familial

tăng insulin máu do một khiếm khuyết được đề xuất trong việc chuyển đổi proinsulin thành insulin. N Engl J

Med. Năm 1984; 311 (10): 629–34. [PubMed: 6382002]

26. Schwartz GP, Burke GT, Katsoyannis PG. Một loại insulin siêu hoạt tính: [B10-aspartic

axit] insulin (con người). Proc Natl Acad Sci US A. 1987; 84(18):6408–11. [PubMed: 3306677]

27. Egea PF, Stroud RM, Walter P. Nhắm mục tiêu protein đến màng: cấu trúc của hạt nhận dạng tín hiệu. Curr

Opin Struct Biol. 2005; 15 (2): 213–20. [PubMed: 15837181]

28. Chan SJ, Keim P, Steiner DF. Tổng hợp không có tế bào của preproinsulin chuột: đặc tính và xác định trình tự axit

amin một phần. Proc Natl Acad Sci US A. 1976; 73(6):1964–8. [PubMed: 778852]

29. Lomedico PT, Chan SJ, Steiner DF, Saunders GF. Mô tả đặc tính miễn dịch và hóa học của

preproinsulin bò. J Biol Chem. Năm 1977; 252(22):7971–8. [PubMed: 914856]

30. Patzelt C, Labrecque AD, Duguid JR, Carroll RJ, Keim PS, Heinrikson RL, Steiner DF. Hành vi phát hiện và động học

của preproinsulin trong đảo tụy. Proc Natl Acad Sci US A. 1978; 75(3): 1260–4.

31. Huang XF, Arvan P. Vận chuyển nội bào của tiền insulin trong tế bào beta tuyến tụy. Cấu trúc

sự trưởng thành được kiểm tra bằng khả năng tiếp cận disulfua. J Biol Chem. Năm 1995; 270 (35): 20417–23.

[PubMed: 7657617]

32. Munro S, Pelham HR. Tín hiệu đầu cuối C ngăn cản sự tiết ra các protein ER sáng. Tế bào. 1987;

48(5):899–907. [PubMed: 3545499]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 29

33. Steiner, DFKW .; Clark, JL .; Oyer, Chuyên gia sản xuất; Rubenstein, A. Quá trình sinh tổng hợp insulin. Trong:

Steiner, DF .; Freinkel, N., biên tập viên. Sổ tay sinh lý học — Phần 7 Nội tiết I. Williams & Wilkins;

Baltimore: 1972. tr. 175-198.

34. Nishi M, Sanke T, Nagamatsu S, Bell GI, Steiner DF. Tiểu đảo amyloid polypeptide. Một sản phẩm bài tiết tế bào beta

mới liên quan đến tiền gửi amyloid đảo nhỏ. J Biol Chem. Năm 1990; 265(8):4173–6. [PubMed: 2407732]

35. Poitout V, Hagman D, Stein R, Artner I, Robertson RP, Harmon JS. Quy định gen insulin

bởi glucôzơ và axit béo. J dinh dưỡng. Năm 2006; 136(4):873–6. [PubMed: 16549443]

36. Giddings SJ, Chirgwin J, Permutt MA. Ảnh hưởng của glucose lên RNA thông tin proinsulin ở chuột ở

vivo. Bệnh tiểu đường. Năm 1982; 31(7):624–9. [PubMed: 6761201]

37. Welsh M, Nielsen DA, MacKrell AJ, Steiner DF. Kiểm soát biểu hiện gen insulin trong tế bào beta tuyến tụy và trong

dòng tế bào sản xuất insulin, tế bào RIN-5F. II. Quy định sự ổn định mRNA của insulin. J Biol Chem. 1985; 260 (25):

13590–4. [PubMed: 3902821]

38. Knopp RH, Bergelin RO, Wahl PW, Walden CE. Mối quan hệ giữa kích thước sơ sinh của trẻ sơ sinh với lipoprotein

của mẹ, apoprotein, nhiên liệu, hormone, hóa chất lâm sàng và trọng lượng cơ thể ở tuổi thai 36 tuần. Bệnh tiểu

đường. 1985; 34 (Phần 2): 71–7. [PubMed: 3922827]

39. Knoch KP, Meisterfeld R, Kersting S, Bergert H, Altkruger A, Wegbrod C, Jager M, Saeger HD, Solimena M. Sự phosphoryl

hóa phụ thuộc cAMP của PTB1 thúc đẩy sự biểu hiện của protein hạt tiết insulin trong tế bào beta. Metab tế bào. Năm

2006; 3 (2): 123–34. [PubMed: 16459313]

40. Soares MB, Schon E, Henderson A, Karathanasis SK, Cate R, Zeitlin S, Chirgwin J, Efstratiadis A.

Sao chép gen qua trung gian RNA: gen preproinsulin I của chuột là một retroposon chức năng. Sinh học tế bào Mol.

1985; 5 (8): 2090–103. [PubMed: 2427930]

41. Hanahan D. Sự hình thành di truyền của khối u tế bào beta tuyến tụy ở chuột chuyển gen biểu hiện insulin tái tổ

hợp / virus simian 40 ung thư. Thiên nhiên. 1985; 315 (6015): 115–22. [PubMed: 2986015]

42. Bucchini D, Ripoche MA, Stinnakre MG, Desbois P, Lores P, Monthioux E, Absil J, Lepesant JA, Pictet R, Jami J. Biểu

hiện tuyến tụy của gen insulin người ở chuột chuyển gen. Proc Natl Acad Sci US A. 1986; 83 (8): 2511–5. [PubMed:

3517871]

43. Crowe DT, Tsai MJ. Sự đột biến của vùng 5′ sườn insulin II của chuột xác định trình tự

quan trọng đối với biểu hiện trong các tế bào HIT. Sinh học tế bào Mol. Năm 1989; 9(4):1784–9. [PubMed: 2657405]

44. Edlund T, Walker MD, Barr PJ, Rutter WJ. Biểu hiện cụ thể trên tế bào của gen insulin chuột:

bằng chứng về vai trò của hai yếu tố sườn 5′ riêng biệt. Khoa học. 1985; 230(4728):912–6. [PubMed: 3904002]

45. Melloul D, Ben-Neriah Y, Cerasi E. Glucose điều chỉnh sự liên kết của một yếu tố cụ thể của đảo với một trình tự được

bảo tồn ở chuột I và các chất xúc tiến insulin ở người. Proc Natl Acad Sci US A.

Năm 1993; 90 (9): 3865–9. [PubMed: 8483904]

46. Sharma A, Stein R. Phiên mã do glucoza gây ra của gen insulin được thực hiện qua trung gian của các yếu tố cần

thiết cho sự biểu hiện đặc hiệu của loại tế bào beta. Sinh học tế bào Mol. 1994; 14 (2): 871–9. [PubMed:

8289826]

47. Whelan J, Poon D, Weil PA, Stein R. Biểu hiện đặc hiệu loại tế bào beta tuyến tụy ở chuột

gen insulin II được điều khiển bởi các yếu tố phiên mã tế bào âm và dương. Sinh học tế bào Mol. Năm 1989; 9 (8):

3253–9. [PubMed: 2552288]

48. Trưởng khoa PM. Hình thái siêu cấu trúc của tế bào tuyến tụy. bệnh tiểu đường. Năm 1973; 9 (2): 115–9.

[PubMed: 4577291]

49. Howell SL. Cơ chế bài tiết insulin. bệnh tiểu đường. Năm 1984; 26(5):319–27. [PubMed:

6329864]

50. Hay CW, Docherty K. Phân tích so sánh các chất kích thích gen insulin: tác động đối với bệnh tiểu đường

nghiên cứu. Bệnh tiểu đường. Năm 2006; 55 (12): 3201–13. [PubMed: 17130462]

51. Steiner DF, Chan SJ, Welsh JM, Kwok SC. Cấu trúc và sự tiến hóa của gen insulin. Annu Rev

Genet. 1985; 19: 463–84.

52. German M, Ashcroft S, Docherty K, Edlund H, Edlund T, Goodison S, Imura H, Kennedy G,

Madsen O, Melloul D. Chất kích thích gen insulin. Một danh pháp đơn giản hóa. Bệnh tiểu đường. Năm 1995;

44(8):1002–4. [PubMed: 7621988]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 30

53. Các protein Gehring WJ, Affolter M, Burglin T. Homeodomain. Annu Rev Biochem. Năm 1994; 63: 487–
526. [PubMed: 7979246]

54. Các gen Trainor PA, Krumlauf R. Hox, tế bào mào thần kinh và mô hình vòm phế quản. Curr Opin
Tế bào sinh học. 2001; 13(6):698–705. [PubMed: 11698185]

55. Ohlsson H, Karlsson K, Edlund T. IPF1, một chất chuyển hóa insulin có chứa homeodomain
gen. Embo J. 1993; 12 (11): 4251–9.

56. Leonard J, Đồng nghiệp B, Johnson T, Ferreri K, Lee S, Montminy MR. Đặc điểm của yếu tố chuyển hóa
somatostatin-1, một yếu tố hộp nhà mới kích thích biểu hiện somatostatin trong các tế bào đảo tụy. Mol
Endocrinol. Năm 1993; 7(10):1275–83. [PubMed: 7505393]

57. Miller CP, McGehee RE Jr, Habener JF. IDX-1: yếu tố phiên mã homeodomain mới
biểu hiện ở đảo tụy và tá tràng của chuột có tác dụng kích hoạt gen somatostatin. Embo J.
Năm 1994; 13 (5): 1145–56. [PubMed: 7907546]

58. MS người Đức, Wang J, Chadwick RB, Rutter WJ. Kích hoạt hiệp đồng gen insulin bằng protein miền LIM-
homeo và protein xoắn vòng xoắn cơ bản: xây dựng phức hợp tăng cường insulin chức năng. Genes Dev. Năm
1992; 6(11):2165–76. [PubMed: 1358758]

59. Karlsson O, Thor S, Norberg T, Ohlsson H, Edlund T. Protein liên kết chất tăng cường gen insulin Isl-1 là
một thành viên của nhóm protein mới có chứa cả miền homeo- và Cys-His. Thiên nhiên. Năm 1990; 344 (6269):
879–82.

60. Peshavaria M, Gamer L, Henderson E, Teitelman G, Wright CV, Stein R. XIHbox 8, một protein homeodomain
Xenopus cụ thể ở nội bì, có liên quan chặt chẽ đến yếu tố phiên mã gen insulin của động vật có vú. Mol
Endocrinol. Năm 1994; 8 (6): 806–16. [PubMed: 7935494]

61. Petersen HV, Serup P, Leonard J, Michelsen BK, Madsen OD. Điều hòa phiên mã của gen insulin của người
phụ thuộc vào protein homeodomain STF1 / IPF1 hoạt động thông qua các hộp CT. Proc Natl Acad Sci US A.
1994; 91 (22): 10465–9. [PubMed: 7937976]

62. Đồng đẳng B, Leonard J, Sharma S, Teitelman G, Montminy MR. Sự biểu hiện insulin trong các tế bào đảo tụy
phụ thuộc vào sự tương tác hợp tác giữa yếu tố vòng xoắn E47 và yếu tố hộp đồng nội STF-1. Mol Endocrinol.
1994; 8 (12): 1798–806. [PubMed: 7708065]

63. Guz Y, Montminy MR, Stein R, Leonard J, Gamer LW, Wright CV, Teitelman G. Sự biểu hiện của chuột cống
STF-1, một yếu tố phiên mã gen insulin giả định, trong tế bào beta của tuyến tụy, biểu mô tá tràng, tuyến
tụy ngoại tiết và nội tiết progenitors trong ontogeny. Sự phát triển.
Năm 1995; 121 (1): 11–8. [PubMed: 7867492]

64. Wu KL, Gannon M, Peshavaria M, Offield MF, Henderson E, Ray M, Marks A, Gamer LW,
Wright CV, Stein R. Yếu tố nhân tế bào gan 3beta tham gia vào quá trình phiên mã đặc hiệu tế bào beta
tuyến tụy của gen pdx-1. Sinh học tế bào Mol. 1997; 17 (10): 6002–13. [PubMed: 9315659]

65. Chawengsaksophak K, James R, Hammond VE, Kontgen F, Beck F. Lạc nội tạng và khối u ruột ở chuột đột
biến Cdx2. Thiên nhiên. 1997; 386 (6620): 84–7. [PubMed: 9052785]

66. Thor S, Ericson J, Brannstrom T, Edlund T. Protein Isl-1 homeodomain LIM được biểu hiện trong các tập con
tế bào thần kinh và tế bào nội tiết ở chuột trưởng thành. Nơron. Năm 1991; 7 (6): 881–9.

67. Leonard J, Serup P, Gonzalez G, Edlund T, Montminy M. Yếu tố phiên mã họ LIM Isl-1 yêu cầu protein
liên kết yếu tố đáp ứng cAMP để thúc đẩy biểu hiện somatostatin trong tế bào đảo tụy. Proc Natl Acad
Sci US A. 1992; 89 (14): 6247–51. [PubMed: 1352885]

68. Wang M, DJ Drucker. Gen hộp nhà của miền LIM isl-1 là một bộ điều chỉnh tích cực của quá trình phiên mã
gen proglucagon đặc hiệu của tế bào đảo nhỏ. J Biol Chem. Năm 1995; 270(21):12646–52. [PubMed: 7759514]

69. Wang M, DJ Drucker. Kích hoạt phiên mã gen amylin bằng gen homeobox miền LIM
isl-1. Mol Endocrinol. Năm 1996; 10(3):243–51. [PubMed: 8833653]

70. Ahlgren U, Pfaff SL, Jessell TM, Edlund T, Edlund H. Yêu cầu độc lập đối với ISL1 trong việc hình
thành trung mô tuyến tụy và tế bào tiểu đảo. Thiên nhiên. 1997; 385 (6613): 257–60.

71. Shieh SY, Tsai MJ. Các yếu tố phổ biến và đặc hiệu cho tế bào chịu trách nhiệm cho hoạt động tăng cường của
gen insulin II của chuột. J Biol Chem. Năm 1991; 266(25):16708–14. [PubMed: 1885600]

72. Zhao L, Cissell MA, Henderson E, Colbran R, Stein R. Chất kích hoạt RIPE3b1 của gen insulin bao gồm (các)
protein khoảng 43 kDa, có hoạt động liên kết DNA bị ức chế khi xử lý protein phosphatase. J Biol Chem. Năm
2000; 275(14):10532–7. [PubMed: 10744746]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 31

73. Shieh SY, Stellrecht CM, Tsai MJ. Đặc tính phân tử của phức hợp liên kết với chất tăng cường insulin chuột 3b2. Nhân

bản một yếu tố ràng buộc với các họa tiết helicase giả định. J Biol Chem. Năm 1995; 270(37):21503–8. [PubMed: 7665561]

74. Kataoka K, Han SI, Shioda S, Hirai M, Nishizawa M, Handa H. MafA là chất hoạt hóa phiên mã đặc hiệu tế bào beta tuyến

tụy và điều hòa glucose cho gen insulin. J Biol Chem. Năm 2002; 277 (51): 49903–10. [PubMed: 12368292]

75. Matsuoka TA, Zhao L, Artner I, Jarrett HW, Friedman D, Means A, Stein R. Các thành viên của gia đình phiên mã Maf lớn

quy định phiên mã gen insulin trong các tế bào beta đảo nhỏ. Sinh học tế bào Mol. 2003; 23(17):6049–62. [PubMed:

12917329]

76. Olbrot M, Rud J, Moss LG, Sharma A. Xác định gen insulin đặc hiệu cho tế bào beta

yếu tố phiên mã RIPE3b1 như MafA của động vật có vú. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 (10): 6737– 42. [PubMed: 12011435]

77. Matsuoka TA, Artner I, Henderson E, Means A, Sander M, Stein R. Yếu tố phiên mã MafA dường như chịu trách nhiệm cho sự

biểu hiện insulin cụ thể ở mô. Proc Natl Acad Sci US A.

Năm 2004; 101 (9): 2930–3. [PubMed: 14973194]

78. Zhao L, Guo M, Matsuoka TA, Hagman DK, Parazzoli SD, Poitout V, Stein R. Chất kích hoạt MafA được làm giàu bằng tế bào

beta đảo nhỏ là chất điều chỉnh chính của quá trình phiên mã gen insulin. J Biol Chem. 2005; 280(12):11887–94.

[PubMed: 15665000]

79. Hagman DK, Hays LB, Parazzoli SD, Poitout V. Palmitate ức chế biểu hiện gen insulin bằng cách thay đổi quá trình

định vị hạt nhân PDX-1 và giảm biểu hiện MafA ở các đảo nhỏ Langerhans của chuột bị cô lập. J Biol Chem. 2005;

280(37):32413–8.

80. Harmon JS, Stein R, Robertson RP. Mất MafA qua trung gian oxy hóa, sau dịch mã

protein như một cơ chế góp phần làm mất biểu hiện gen insulin trong các tế bào beta chứa glucotoxic. J Biol Chem.

2005; 280(12):11107–13. [PubMed: 15664999]

81. Zhang C, Moriguchi T, Kajihara M, Esaki R, Harada A, Shimohata H, Oishi H, Hamada M, Morito N, Hasegawa K, Kudo T, Engel

JD, Yamamoto M, Takahashi S. MafA là cơ quan quản lý chính của bài tiết insulin kích thích glucose. Sinh học tế bào

Mol. 2005; 25(12):4969–76. [PubMed: 15923615]

82. Knepel W, Vallejo M, Chafitz JA, Habener JF. Glucagon G3 dành riêng cho đảo tụy

các yếu tố phiên mã nhận ra các yếu tố kiểm soát trong gen somatostatin và insulin-I của chuột. Mol Endocrinol. Năm

1991; 5(10):1457–66. [PubMed: 1685554]

83. Sander M, Neubuser A, Kalamaras J, Ee HC, Martin GR, German MS. Phân tích di truyền tiết lộ

PAX6 cần thiết cho sự phiên mã bình thường của các gen hormone tuyến tụy và sự phát triển của đảo nhỏ.

Genes Dev. 1997; 11(13):1662–73.

84. Sosa-Pineda B, Chowdhury K, Torres M, Oliver G, Gruss P. Gen Pax4 cần thiết cho sự biệt hóa của các tế bào beta

sản xuất insulin trong tuyến tụy của động vật có vú. Thiên nhiên. 1997; 386 (6623): 399–402. [PubMed: 9121556]

85. Sosa-Pineda B. Gen Pax4 là chất điều hòa thiết yếu của sự phát triển tế bào beta tuyến tụy. Mol

tế bào. Năm 2004; 18(3):289–94. [PubMed: 15650323]

86. Đức MS, Moss LG, Wang J, Rutter WJ. Các gen polypeptit amyloid của insulin và đảo

chứa các yếu tố khởi động đặc hiệu tế bào tương tự liên kết các phức hợp hạt nhân tế bào beta giống hệt nhau.

Sinh học tế bào Mol. Năm 1992; 12(4):1777–88.

87. Whelan J, Cordle SR, Henderson E, Weil PA, Stein R. Xác định tế bào beta tuyến tụy

yếu tố phiên mã gen insulin liên kết và dường như để kích hoạt biểu hiện đặc trưng của loại tế bào: mối quan hệ có thể

có của nó với các yếu tố tế bào khác liên kết với trình tự gen insulin chung. Sinh học tế bào Mol. Năm 1990; 10 (4):

1564–72. [PubMed: 2181278]

88. Buskin JN, Hauschka SD. Xác định yếu tố nhân tế bào liên kết với cơ

chất tăng cường cụ thể của gen creatine kinase cơ chuột. Sinh học tế bào Mol. 1989; 9(6):2627–40.

[PubMed: 2761542]

89. Ephrussi A, GM Giáo hội, Dòng dõi Tonegawa S, Gilbert W. B - những tương tác cụ thể của một

chất tăng cường immunoglobulin với các yếu tố tế bào in vivo. Khoa học. 1985; 227 (4683): 134–40.

[PubMed: 3917574]

90. Davis RL, Weintraub H, Lassar AB. Biểu hiện của một cDNA được chuyển mã duy nhất chuyển đổi nguyên bào sợi thành nguyên

bào cơ. Tế bào. 1987; 51(6):987–1000.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 32

91. Braun T, Buschhausen-Denker G, Bober E, Tannich E, Arnold HH. Một yếu tố cơ mới của con người có liên

quan nhưng khác biệt với MyoD1 gây ra chuyển đổi myogen trong nguyên bào sợi 10T1/2. Embo J.
Năm 1989; 8 (3): 701–9. [PubMed: 2721498]

92. Brennan TJ, Olson EN. Myogenin cư trú trong nhân và có ái lực cao với một phần tử tăng cường được bảo tồn
trên quá trình dị phân hóa. Genes Dev. Năm 1990; 4 (4): 582–95. [PubMed: 2163343]

93. Cabrera CV, Martinez-Arias A, Bate M. Sự biểu hiện của ba thành viên của phức hợp gen achaete-scute
tương quan với sự phân ly nguyên bào thần kinh ở Drosophila. Tế bào. 1987; 50 (3): 425–33.
[PubMed: 3607875]

94. Naya FJ, Stellrecht CM, Tsai MJ. Sự điều hòa mô cụ thể của gen insulin bằng một yếu tố phiên mã xoắn-
vòng-xoắn cơ bản mới. Genes Dev. Năm 1995; 9 (8): 1009–19. [PubMed: 7774807]

95. Lee JE, Hollenberg SM, Snider L, Turner DL, Lipnick N, Weintraub H. Sự chuyển đổi của ectoderm Xenopus
thành tế bào thần kinh bởi NeuroD, một protein cơ bản dạng vòng xoắn. Khoa học. Năm 1995; 268 (5212):
836–44. [PubMed: 7754368]

96. Cordle SR, Henderson E, Masuoka H, Weil PA, Stein R. Loại tế bào beta tuyến tụy đặc hiệu
phiên mã của gen insulin được thực hiện qua trung gian của các protein liên kết DNA xoắn cơ bản. Sinh học
tế bào Mol. Năm 1991; 11 (3): 1734–8. [PubMed: 1996119]

97. MS người Đức, Blanar MA, Nelson C, Moss LG, Rutter WJ. Hai protein helix-loop-helix có liên quan tham
gia vào các phức hợp đặc hiệu cho tế bào liên kết với chất tăng cường insulin. Mol Endocrinol.
Năm 1991; 5(2):292–9. [PubMed: 1710033]

98. Peyton M, Moss LG, Tsai MJ. Hai yếu tố phiên mã xoắn-vòng-xoắn lớp A riêng biệt, E2A và BETA1, tạo thành
phức hợp liên kết DNA riêng biệt trên hộp E của gen insulin. J Biol Chem. Năm 1994; 269 (41): 25936–41.

99. Naya FJ, Huang HP, Qiu Y, Mutoh H, DeMayo FJ, Leiter AB, Tsai MJ. Bệnh tiểu đường, khiếm khuyết
hình thái tuyến tụy và sự biệt hóa enteroendocrine bất thường ở chuột thiếu BETA2/neuroD. Genes
Dev. 1997; 11(18):2323–34. [PubMed: 9308961]

100. Huang HP, Chu K, Nemoz-Gaillard E, Elberg D, Tsai MJ. Hình thành tân sinh tế bào beta ở chuột
trưởng thành thiếu BETA2 / NeuroD. Mol Endocrinol. Năm 2002; 16 (3): 541–51. [PubMed: 11875114]

101. Sander M, Griffen SC, Huang J, MS người Đức. Một yếu tố mới đáp ứng với glucose trong gen insulin của
con người hoạt động độc nhất ở các đảo nhỏ được nuôi cấy sơ cấp. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;
95(20):11572–7. [PubMed: 9751707]

102. Boam DS, Clark AR, Docherty K. Sự điều hòa tích cực và tiêu cực của gen insulin ở người bởi nhiều yếu
tố chuyển đổi tác động. J Biol Chem. Năm 1990; 265 (14): 8285–96. [PubMed: 2186040]

103. Le Lay J, Stein R. Sự tham gia của PDX-1 trong việc kích hoạt phiên mã gen insulin của con người. J
Nội tiết tố. Năm 2006; 188 (2): 287–94. [PubMed: 16461554]

104. Pino MF, Ye DZ, Linning KD, Green CD, Wicksteed B, Poitout V, Olson LK. Glucose tăng cao làm giảm hoạt
động của gen thúc đẩy insulin ở người trong tế bào beta tuyến tụy INS-1 thông qua việc giảm liên kết
yếu tố hạt nhân với lõi A5 / và yếu tố Z. Mol Endocrinol. 2005; 19 (5): 1343–60.
[PubMed: 15650027]

105. Inagaki N, Maekawa T, Sudo T, Ishii S, Seino Y, Imura H. c-Jun ức chế insulin người
hoạt động của trình khởi động phụ thuộc vào nhiều yếu tố phản hồi cAMP. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;
89(3):1045–9.

106. Hay CW, Sinclair EM, Bermano G, Durward E, Tadayyon M, Docherty K. Giống Glucagon
peptide-1 kích thích hoạt động của chất thúc đẩy insulin ở người một phần thông qua các yếu tố đáp ứng
với cAMP nằm ở thượng nguồn và hạ lưu của vị trí bắt đầu phiên mã. Nội tiết J. 2005; 186 (2): 353– 65.
[PubMed: 16079261]

107. Foulkes NS, Sassone-Corsi P. Các yếu tố phiên mã kết hợp với con đường tín hiệu cAMP.
Biochim Biophys Acta. Năm 1996; 1288 (3): F101–21. [PubMed: 9011175]

108. Metallo SJ, Paolella DN, Schepartz A. Vai trò của cụm axit amin cơ bản trong vị trí đích
lựa chọn và liên kết không đặc hiệu của peptide bZIP với DNA. Axit nucleic Res. 1997; 25(15): 2967–
72. [PubMed: 9224594]

109. Emens LA, Landers DW, Moss LG. Yếu tố hạt nhân 1 alpha của tế bào gan được biểu hiện ở chuột lang
dòng insulin và kích hoạt gen I insulin của chuột. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89 (16): 7300–4.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 33

110. Peng SY, Wang WP, Meng J, Li T, Zhang H, Li YM, Chen P, Ma KT, Zhou CY. ISL1 tương tác vật lý với BETA2 để thúc đẩy

sức mạnh tổng hợp phiên mã gen insulin trong các tế bào không beta. Biochim Biophys Acta. 2005; 1731(3):154–9.

111. Ohneda K, Mirmira RG, Wang J, Johnson JD, MS người Đức. Miền nhà của PDX-1

làm trung gian cho nhiều tương tác protein-protein trong quá trình hình thành phức hợp kích hoạt phiên mã trên

chất kích thích insulin. Sinh học tế bào Mol. Năm 2000; 20(3):900–11. [PubMed: 10629047]

112. Suckale J, Solimena M. Đảo tụy trong tín hiệu trao đổi chất - tập trung vào tế bào beta. Đổi diện

khoa học sinh học. Năm 2008; 13:7156–71. [PubMed: 18508724]

113. Vander Mierde D, Scheuner D, Quintens R, Patel R, Song B, Tsukamoto K, Beullens M,

Kaufman RJ, Bollen M, Schuit FC. Glucose kích hoạt con đường truyền tín hiệu qua trung gian protein phosphatase-1 để

tăng cường dịch tổng thể trong tế bào beta tuyến tụy. Khoa nội tiết. Năm 2007; 148 (2): 609–17. [PubMed: 17082262]

114. Elouil H, Bensellam M, Guiot Y, Vander Mierde D, Pascal SM, Schuit FC, Jonas JC. Nhọn

điều chỉnh chất dinh dưỡng của phản ứng protein mở ra và phản ứng căng thẳng tích hợp ở đảo tụy chuột nuôi cấy. bệnh

tiểu đường. Năm 2007; 50(7):1442–52. [PubMed: 17497122]

115. Wicksteed B, Uchizono Y, Alarcon C, McCuaig JF, Shalev A, Rhodes CJ. Một yếu tố cis trong vùng chưa được dịch mã 5 ′

của mRNA preroinsulin (ppIGE) là cần thiết để điều hòa glucose trong quá trình dịch mã proinsulin. Metab tế bào. Năm

2007; 5 (3): 221–7. [PubMed: 17339029]

116. Shi Y, Vattem KM, Sood R, An J, Liang J, Stramm L, Wek RC. Nhận dạng và

đặc điểm của yếu tố khởi đầu sinh vật nhân thực tuyến tụy 2 alpha-tiểu đơn vị kinase, PEK, tham gia vào quá trình

kiểm soát dịch mã. Sinh học tế bào Mol. Năm 1998; 18 (12): 7499–509.

117. Harding HP, Novoa I, Zhang Y, Zeng H, Wek R, Schapira M, Ron D. Khởi đầu dịch mã theo quy định kiểm soát sự

biểu hiện gen gây ra căng thẳng trong tế bào động vật có vú. Tế bào Mol. Năm 2000; 6 (5): 1099–108.

118. Harding HP, Zeng H, Zhang Y, Jungries R, Chung P, Plesken H, Sabatini DD, Ron D. Bệnh đái tháo đường và rối loạn

chức năng tuyến tụy ngoại tiết ở chuột tiết lộ vai trò kiểm soát dịch mã trong sự tồn tại của tế bào tiết. Tế bào

Mol. 2001; 7 (6): 1153–63. [PubMed: 11430819]

119. Scheuner D, Song B, McEwen E, Liu C, Laybutt R, Gillespie P, Saunders T, Bonner-Weir S, Kaufman RJ. Kiểm soát

dịch mã là cần thiết cho phản ứng protein mở ra và cân bằng nội môi glucose in vivo. Tế bào Mol. 2001; 7 (6):

1165–76. [PubMed: 11430820]

120. Delepine M, Nicolino M, Barrett T, Golamaully M, Lathrop GM, Julier C. EIF2AK3, yếu tố khởi tạo dịch mã mã hóa 2-

alpha kinase 3, bị đột biến ở bệnh nhân mắc hội chứng Wolcott-Rallison. Nat Genet. Năm 2000; 25(4):406–9.

121. Zhang W, Feng D, Li Y, Iida K, McGrath B, Cavener DR. PERK EIF2AK3 kiểm soát sự biệt hóa và tăng sinh tế bào beta

tuyến tụy là cần thiết để cân bằng nội môi glucose sau sinh. Metab tế bào. Năm 2006; 4 (6): 491–7.

122. Fonseca SG, Fukuma M, Lipson KL, Nguyen LX, Allen JR, Oka Y, Urano F. WFS1 là một thành phần mới của phản ứng

protein mở ra và duy trì cân bằng nội môi của lưới nội chất trong tế bào beta tuyến tụy. J Biol Chem. 2005; 280

(47): 39609–15. [PubMed: 16195229]

123. Pirot P, Naamane N, Libert F, Magnusson NE, Orntoft TF, Cardozo AK, Eizirik DL. Toàn cầu

cấu hình của các gen được sửa đổi bởi căng thẳng lưới nội chất trong tế bào beta tuyến tụy cho thấy sự thoái hóa

sớm của mRNA insulin. Bệnh tiểu đường. Năm 2007; 50 (5): 1006–14. [PubMed: 17333111]

124. Ortsater H, Sjoholm A. Một tế bào bận rộn - lưới nội chất căng thẳng trong tế bào beta tuyến tụy. Mol tế bào Endocrinol.

Năm 2007; 277 (1–2): 1–5. [PubMed: 17706338]

125. Varadi A, Tsuboi T, Johnson-Cadwell LI, Allan VJ, Rutter GA. Kinesin I và dynein tế bào chất điều phối các chuyển động

của túi chứa insulin được kích thích bởi glucose trong tế bào beta MIN6 vô tính.

Biochem Biophys Res Cộng đồng. 2003; 311 (2): 272–82.

126. Ort T, Maksimova E, Dirkx R, Kachinsky AM, Berghs S, Froehner SC, Solimena M. The

protein giống tyrosine phosphatase của thụ thể ICA512 liên kết với các vùng PDZ của beta2-syntrophin và nNOS trong

tế bào beta tuyến tụy. Eur J Cell Biol. Năm 2000; 79 (9): 621–30. [PubMed: 11043403]

127. Mziaut H, Trajkovski M, Kersting S, Ehninger A, Altkruger A, Lemaitre RP, Schmidt D, Saeger HD, Lee MS, Drechsel DN,

Muller S, Solimena M. Sức mạnh tổng hợp của tín hiệu glucose và hormone tăng trưởng trong các tế bào tiểu đảo thông

qua ICA512 và STAT5. Sinh học tế bào tự nhiên. Năm 2006; 8(5):435–45. [PubMed: 16622421]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 34

128. Itoh N, Okamoto H. Kiểm soát tịnh tiến quá trình tổng hợp proinsulin bằng glucose. Thiên nhiên. Năm 1980;

283 (5742): 100–2. [PubMed: 6985712]

129. Permutt MA, Kipnis DM. Sinh tổng hợp insulin. I. Về cơ chế kích thích glucôzơ. J

hóa học sinh học Năm 1972; 247(4):1194–9. [PubMed: 4551514]

130. Izquierdo JM, Majos N, Bonnal S, Martinez C, Castelo R, Guigo R, Bilbao D, Valcarcel J.

Quy định về ghép nối thay thế Fas bằng các tác động đối kháng của TIA-1 và PTB đối với định nghĩa

exon. Tế bào Mol. 2005; 19(4):475–84.

131. Spellman R, Smith CW. Các chế độ đàn áp nối mới lạ của PTB. Xu hướng Khoa học Hóa sinh. Năm 2006;

31 (2): 73–6. [PubMed: 16403634]

132. Wollerton MC, Gooding C, Wagner EJ, Garcia-Blanco MA, Smith CW. tự điều chỉnh của

protein liên kết đường polypyrimidine bằng cách nối thay thế dẫn đến phân rã qua trung gian vô nghĩa.

Tế bào Mol. Năm 2004; 13(1):91–100.

133. Schmitz O, Rungby J, Cạnh L, Juhl CB. Trên dao động insulin tần số cao. Lão hóa Res Rev.

Năm 2008; 7(4):301–5. [PubMed: 18583199]

134. Chang TW, Goldberg AL. Số lượng chuyển hóa của các axit amin và sự hình thành glutamine trong cơ xương. J Biol

Chem. Năm 1978; 253 (10): 3685–93. [PubMed: 649596]

135. Maechler P, Wollheim CB. Glutamate trong ty thể hoạt động như một chất truyền tin trong quá trình xuất bào

insulin do glucose gây ra. Thiên nhiên. Năm 1999; 402 (6762): 685–9. [PubMed: 10604477]

136. Eto K, Tsubamoto Y, Terauchi Y, Sugiyama T, Kishimoto T, Takahashi N, Yamauchi N, Kubota N, Murayama S, Aizawa T,

Akanuma Y, Aizawa S, Kasai H, Yazaki Y, Kadowaki T. Vai trò của NADH hệ thống con thoi trong quá trình kích hoạt

chuyển hóa ty thể và bài tiết insulin do glucose gây ra. Khoa học. Năm 1999; 283(5404):981–5. [PubMed: 9974390]

137. Bender K, Newsholme P, Brennan L, Maechler P. Tầm quan trọng của các con thoi oxi hóa khử đối với chức năng và

chuyển hóa năng lượng của tế bào beta tuyến tụy. Biochem Soc Trans. Năm 2006; 34(Pt 5):811–4. [PubMed: 17052204]

138. Sener A, Malaisse WJ. L-leucine và một chất tương tự không chuyển hóa kích hoạt đảo tụy

glutamate dehydrogenase. Thiên nhiên. Năm 1980; 288 (5787): 187–9. [PubMed: 7001252]

139. Dixon G, Nolan J, McClenaghan N, Flatt PR, Newsholme P. Một nghiên cứu so sánh về axit amin

tiêu thụ bởi các tế bào đảo chuột và dòng tế bào beta vô tính BRIN-BD11 - ý nghĩa chức năng của L-

alanine. Nội tiết J. 2003; 179(3):447–54. [PubMed: 14656214]

140. Tang-Christensen M, Larsen PJ, Thulesen J, Nielsen JR, Vrang N. Peptide giống Glucagon 2, a

chất dẫn truyền thần kinh với một vai trò mới được phát hiện trong việc điều chỉnh quá trình tiêu hóa thức ăn. Ugeskr Laeger.

2001; 163 (3): 287–91. [PubMed: 11219107]

141. MacDonald PE, El-Kholy W, Riedel MJ, Salapatek AM, Light PE, Wheeler MB. Các hoạt động đa dạng của GLP-1 trên

quá trình tiết insulin do glucose kích thích. Bệnh tiểu đường. Năm 2002; 51 (Bổ sung 3):S434–42. [PubMed:

12475787]

142. MacDonald PE, Salapatek AM, Wheeler MB. Sự kích hoạt thụ thể peptide-1 giống glucagon đối kháng với dòng

K(+) tái cực phụ thuộc vào điện áp trong các tế bào beta: một cơ chế hướng insulin phụ thuộc vào glucose

có thể xảy ra. Bệnh tiểu đường. Năm 2002; 51 (Bổ sung 3):S443–7.

143. McGarry JD. Bài giảng Banting 2001: Rối loạn điều hòa chuyển hóa acid béo trong căn nguyên của bệnh đái tháo đường

týp 2. Bệnh tiểu đường. Năm 2002; 51 (1): 7–18. [PubMed: 11756317]

144. Nolan CJ, Leahy JL, Delghingaro-Augusto V, Moibi J, Soni K, Peyot ML, Fortier M, Guay C,

Lamontagne J, Barbeau A, Przybytkowski E, Joly E, Masiello P, Wang S, Mitchell GA, Prentki M. Bồi thường tế bào

Beta cho tình trạng kháng insulin ở chuột béo Zucker: tăng tín hiệu lipolysis và axit béo. Bệnh tiểu đường. Năm

2006; 49(9):2120–30. [PubMed: 16868750]

145. Prentki M, Joly E, El-Assaad W, Roduit R. Malonyl-CoA truyền tín hiệu, phân vùng lipid, và

Độc tính glucolipotoxic: có vai trò trong sự thích ứng của tế bào beta và sự thất bại trong căn nguyên của bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường.

Năm 2002; 51 (Phần bổ sung 3): S405–13. [PubMed: 12475783]

146. Crespin SR, Greenough WB 3rd, Steinberg D. Kích thích tiết insulin bằng truyền tự do

axit béo. J Clin Đầu tư. 1969; 48 (10): 1934–43. [PubMed: 5822597]

147. Roduit R, Nolan C, Alarcon C, Moore P, Barbeau A, Delrsharo-Augusto V, Przybykowski E, Morin J, Masse F, Massie

B, Ruderman N, Rhodes C, Poitout V, Prentki M. Một vai trò cho malonyl-CoA / con đường acyl-CoA chuỗi dài của

tín hiệu lipid trong việc điều hòa insulin

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 35

tiết ra để đáp ứng với cả kích thích nhiên liệu và phi nhiên liệu. Bệnh tiểu đường. Năm 2004; 53 (4): 1007–19.

[PubMed: 15047616]

148. Stein DT, Esser V, Stevenson BE, Lane KE, Whiteside JH, Daniels MB, Chen S, McGarry JD.

Sự cần thiết của các axit béo tuần hoàn để tiết insulin do glucose kích thích ở chuột đã nhịn ăn. J Clin Đầu tư.

Năm 1996; 97 (12): 2728–35. [PubMed: 8675683]

149. Briscoe CP, Tadayyon M, Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM, Ellis C,

Elshourbagy NA, Goetz AS, Minnick DT, Murdock PR, Sauls HR Jr, Shabon U, Spinage LD, Strum JC, Szekeres PG, Tan

KB, Way JM, Ignar DM, Wilson S, Muir AI. Thụ thể kết hợp với protein G mồ côi GPR40 được kích hoạt bởi các axit béo

chuỗi trung bình và dài. J Biol Chem. 2003; 278(13):11303–11. [PubMed: 12496284]

150. Itoh Y, Kawamata Y, Harada M, Kobayashi M, Fujii R, Fukusumi S, Ogi K, Hosoya M, Tanaka

Y, Uejima H, Tanaka H, Maruyama M, Satoh R, Okubo S, Kizawa H, Komatsu H, Matsumura F, Noguchi Y, Shinohara T, Hinuma

S, Fujisawa Y, Fujino M. Axit béo tự do điều tiết insulin từ tuyến tụy beta tế bào thông qua GPR40. Thiên nhiên.

2003; 422(6928):173–6. [PubMed: 12629551]

151. Prentki M. Những hiểu biết mới về tín hiệu trao đổi chất của tế bào beta tuyến tụy trong quá trình tiết insulin. Ơ J

Nội tiết tố. Năm 1996; 134 (3): 272–86. [PubMed: 8616523]

152. Chapman ER, Blasi J, An S, Brose N, Johnston PA, Sudhof TC, Jahn R. Fatty acylation of

synaptotagmin trong tế bào PC12 và synaptosomes. Biochem Biophys Res Cộng đồng. Năm 1996; 225 (1): 326–32. [PubMed:

8769138]

153. Gonzalo S, Linder ME. SNAP-25 palmitoylation và nhắm mục tiêu màng plasma yêu cầu một con đường bài tiết chức

năng. Tế bào sinh học Mol. Năm 1998; 9(3):585–97. [PubMed: 9487128]

154. Prentki M, Matschinsky FM. Các chất truyền tin có nguồn gốc từ Ca2+, cAMP và phospholipid trong các cơ chế ghép

nối bài tiết insulin. Physiol Rev. 1987; 67(4):1185–248. [PubMed: 2825225]

155. Rhee JS, Betz A, Pyott S, Reim K, Varoqueaux F, Augustin I, Hesse D, Sudhof TC, Takahashi M,

Rosenmund C, Brose N. Beta phorbol ester- và diacylglycerol gây ra sự gia tăng phát hành máy phát được

trung gian bởi Munc13s chứ không phải bởi PKC. Tế bào. Năm 2002; 108(1):121–33.

[PubMed: 11792326]

156. Kashyap S, Belfort R, Gastaldelli A, Pratipanawatr T, Berria R, Pratipanawatr W, Bajaj M, Mandarino L, DeFronzo

R, Cusi K. Sự gia tăng liên tục các axit béo tự do trong huyết tương làm suy yếu quá trình tiết insulin ở

những đối tượng không mắc bệnh tiểu đường có khuynh hướng phát triển về mặt di truyền bệnh tiểu đường loại 2.

Bệnh tiểu đường. 2003; 52 (10): 2461–74. [PubMed: 14514628]

157. Salehi A, Fan BG, Ekelund M, Nordin G, Lundquist I. Rối loạn chức năng do TPN của đảo nhỏ

hoạt động của lysosome làm trung gian cho sự suy giảm giải phóng insulin do glucose kích thích. Là J Physiol

Endocrinol Metab. 2001; 281 (1): E171–9. [PubMed: 11404235]

158. Schulla V, Renstrom E, Feil R, Feil S, Franklin I, Gjinovci A, Jing XJ, Laux D, Lundquist I,

Magnuson MA, Obermuller S, Olofsson CS, Salehi A, Wendt A, Klugbauer N, Wollheim CB, Rorsman P, Hofmann F. Suy

giảm bài tiết insulin và dung nạp glucose ở Ca chọn lọc tế bào beta 1. 2 chuột trống kênh Ca2 +. Embo J. 2003; 22

(15): 3844–54. [PubMed: 12881419]

159. Bratanova-Tochkova TK, Cheng H, Daniel S, Gunawardana S, Liu YJ, Mulvaney-Musa J,

Schermerhorn T, Straub SG, Yajima H, Sharp GW. Cơ chế kích hoạt và tăng cường, các bể hạt, và bài tiết insulin

hai pha. Bệnh tiểu đường. Năm 2002; 51 (Bổ sung 1):S83–90.

160. Straub SG, Sharp GW. Giả thuyết: một bước giới hạn tốc độ sẽ kiểm soát mức độ của cả hai giai đoạn tiết insulin do

glucose kích thích. Là J Physiol Cell Physiol. Năm 2004; 287 (3): C565–71.

[PubMed: 15308461]

161. Olofsson CS, Gopel SO, Barg S, Galvanovskis J, Ma X, Salehi A, Rorsman P, Eliasson L. Bài tiết insulin nhanh phản

ánh quá trình xuất bào của các hạt cố định trong tế bào B tuyến tụy của chuột. Pflugers Arch. Năm 2002; 444(1–

2):43–51. [PubMed: 11976915]

162. Daniel S, Noda M, Straub SG, Sharp GW. Xác định nhóm hạt gắn kết chịu trách nhiệm cho giai đoạn đầu tiên của quá

trình bài tiết insulin do glucose kích thích. Bệnh tiểu đường. Năm 1999; 48 (9): 1686–90.

[PubMed: 10480595]

163. Kang L, He Z, Xu P, Fan J, Betz A, Brose N, Xu T. Munc13-1 là cần thiết để duy trì

giải phóng insulin từ tế bào beta tuyến tụy. Metab tế bào. Năm 2006; 3 (6): 463–8. [PubMed: 16697276]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 36

164. Kwan EP, Xie L, Sheu L, Nolan CJ, Prentki M, Betz A, Brose N, Gaisano HY. Munc13-1

sự thiếu hụt làm giảm bài tiết insulin và gây ra dung nạp glucose bất thường. Bệnh tiểu đường. Năm 2006; 55

(5): 1421–9. [PubMed: 16644700]

165. Gerst JE. Cơ quan quản lý SNARE: người mai mối và người mai mối. Biochim Biophys Acta. 2003; 1641 (2–3): 99–110.

[PubMed: 12914951]

166. Hatsuzawa K, Lang T, Fasshauer D, Bruns D, Jahn R. Mô típ R-SNARE của tomosyn tạo thành các phức hợp lõi SNARE

với cú pháp 1 và SNAP-25 và điều hòa quá trình xuất bào. J Biol Chem. 2003; 278(33):31159–66. [PubMed: 12782620]

167. Cheviet S, Bezzi P, Ivarsson R, Renstrom E, Viertl D, Kasas S, Catsicas S, Regazzi R.

Tomosyn-1 có liên quan đến một sự kiện sau gắn máy cần thiết cho quá trình xuất bào tế bào beta của tuyến tụy.

Khoa học tế bào J. Năm 2006; 119 (Tr. 14): 2912–20. [PubMed: 16787939]

168. Yizhar O, Matti U, Melamed R, Hagalili Y, Bruns D, Rettig J, Ashery U. Tomosyn ức chế

mồi của các túi lõi dày đặc lớn theo cách phụ thuộc canxi. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (8): 2578–83.

169. Gauthier BR, Wollheim CB. Synaptotagmins liên kết canxi để giải phóng insulin. Am J Physiol Endocrinol Metab.

Năm 2008; 295 (6): E1279–86. [PubMed: 18713958]

170. Eliasson L, Ma X, Renstrom E, Barg S, Berggren PO, Galvanovskis J, Gromada J, Jing X,

Lundquist I, Salehi A, Stitch S, Rorsman P. SUR1 quy định mồi hạt do cAMP gây ra bởi PKA độc lập trong các tế bào

B tuyến tụy của chuột. J Gen Vật lý. 2003; 121(3):181–97. [PubMed: 12601083]

171. Fujimoto K, Shibasaki T, Yokoi N, Kashima Y, Matsumoto M, Sasaki T, Tajima N, Iwanaga T, Seino S. Piccolo, một cảm

biến Ca2 + trong tế bào beta tuyến tụy. Sự tham gia của cAMP-GEFII.Rim2.

Phức hợp Piccolo trong exocytosis phụ thuộc vào cAMP. J Biol Chem. Năm 2002; 277(52):50497–502.

172. Catterall WA. Cấu trúc và chức năng của kênh Ca2 + thần kinh và vai trò của chúng trong dẫn truyền thần kinh

phóng thích. Canxi tế bào. Năm 1998; 24 (5–6): 307–23. [PubMed: 10091001]

173. Catterall WA. Cấu trúc và điều chỉnh của kênh Ca2 + được đánh dấu điện áp. Annu Rev Cell Dev Biol.

Năm 2000; 16: 521–55. [PubMed: 11031246]

174. Máy lạnh cá heo. Điều chế kênh canxi loại L. Adv Messenger thứ hai Phosphoprotein Res.

Năm 1999; 33: 153–77. [PubMed: 10218118]

175. Reid CA, Bekkers JM, Clements JD. Kênh Ca2 + trước synap: một chức năng chắp vá. Xu hướng

Tế bào thần kinh. 2003; 26 (12): 683–7. [PubMed: 14624853]

176. Heady TN, Gomora JC, Macdonald TL, Perez-Reyes E. Dược lý phân tử của Ca2+ loại T

kênh truyền hình. Jpn J Dược phẩm. 2001; 85(4):339–50.

177. Perez-Reyes E. Sinh lý phân tử của kênh canxi loại t hoạt hóa điện áp thấp. Physiol

Bản sửa đổi năm 2003; 83 (1): 117–61. [PubMed: 12506128]

178. DJ lắc lư. Ý nghĩa sinh lý và dược lý của loại T tim mạch,

kênh canxi kiểm soát điện thế. Là J Hypertens. Năm 1998; 11(4 Pt 3):80S–87S. [PubMed: 9607371]

179. Jing X, Li DQ, Olofsson CS, Salehi A, Surve VV, Caballero J, Ivarsson R, Lundquist I,

Pereverzev A, Schneider T, Rorsman P, Renstrom E. CaV2. 3 kênh canxi kiểm soát giải phóng insulin giai đoạn hai.

Đầu tư lâm sàng J. 2005; 115 (1): 146–54. [PubMed: 15630454]

180. Vajna R, Klockner U, Pereverzev A, Weiergraber M, Chen X, Miljanich G, Klugbauer N,

Hescheler J, Perez-Reyes E, Schneider T. Khớp nối chức năng giữa các kênh Ca2+ 'loại R' và bài tiết insulin trong

dòng tế bào insulinoma INS-1. Hóa chất Eur J. 2001; 268(4):1066–75.

[PubMed: 11179973]

181. Vignali S, Leiss V, Karl R, Hofmann F, Welling A. Đặc tính của phụ thuộc điện áp

các kênh natri và canxi trong các tế bào A- và B của tuyến tụy chuột. J Vật lý. Năm 2006; 572(Pt 3): 691–706.

182. Rorsman P, Trube G. Dòng canxi và kali chậm trong tế bào beta tuyến tụy chuột trong điều kiện kẹp điện thế. J

Vật lý. Năm 1986; 374: 531–50. [PubMed: 2427706]

183. Gromada J, Hoy M, Renstrom E, Bokvist K, Eliasson L, Gopel S, Rorsman P. CaM kinase II huy động các hạt tiết

phụ thuộc làm cơ sở cho kích thích xuất bào do acetylcholine gây ra trong tế bào B tuyến tụy của chuột. J Vật

lý. Năm 1999; 518 (Tr. 3): 745–59. [PubMed: 10420011]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 37

184. Henquin JC. Tác động qua lại giữa AMP vòng và các ion trong sự kết hợp kích thích-tiết trong tế bào B tuyến tụy.

Arch Int Physiol Biochim. 1985; 93 (1): 37–48. [PubMed: 2409943]

185. Malaisse WJ, Malaisse-Lagae F. Vai trò của AMP vòng trong giải phóng insulin. Kinh nghiệm. Năm 1984; 40 (10): 1068–

74. [PubMed: 6092126]

186. Sutherland EW, Robison GA. Vai trò của AMP vòng trong việc kiểm soát chuyển hóa carbohydrate.

Bệnh tiểu đường. 1969; 18 (12): 797–819.

187. Charles MA, Fanska R, Schmid FG, Forsham PH, Grodsky GM. Adenosine 3 ′, 5'-monophosphate trong đảo tụy: giải phóng

insulin do glucose. Khoa học. Năm 1973; 179 (73): 569–71. [PubMed: 4346825]

188. DJ Drucker. Đánh giá nhỏ: các peptit giống glucagon. khoa nội tiết. 2001; 142(2):521–7.

[PubMed: 11159819]

189. Meier JJ, Nauck MA, Schmidt WE, Gallwitz B. Polypeptide ức chế dạ dày: xem xét lại incretin bị bỏ quên. Điều

chỉnh Pept. Năm 2002; 107(1–3):1–13. [PubMed: 12137960]

190. Thủ tướng Jones, Persaud SJ. Kinase protein, phosphoryl hóa protein và điều hòa bài tiết insulin từ tế bào beta

tuyến tụy. Nội tiết Rev. 1998; 19(4):429–61.

191. Renstrom E, Eliasson L, Rorsman P. Protein kinase Sự kích thích độc lập và phụ thuộc A của quá trình xuất bào bằng

cAMP trong tế bào B tuyến tụy của chuột. J Vật lý. 1997; 502 ( Pt 1):105–18. [PubMed: 9234200]

192. Ozaki N, Shibasaki T, Kashima Y, Miki T, Takahashi K, Ueno H, Sunaga Y, Yano H, Matsuura

Y, Iwanaga T, Takai Y, Seino S. cAMP-GEFII là mục tiêu trực tiếp của cAMP trong quá trình xuất bào được

quy định. Sinh học tế bào tự nhiên. Năm 2000; 2(11):805–11. [PubMed: 11056535]

193. de Rooij J, Zwartkruis FJ, Verheijen MH, Cool RH, Nijman SM, Wittinghofer A, Bos JL. Epac là yếu tố trao đổi guanin-

nucleotide Rap1 được kích hoạt trực tiếp bởi AMP vòng. Thiên nhiên. Năm 1998; 396 (6710): 474–7. [PubMed: 9853756]

194. Kawasaki H, Springett GM, Mochizuki N, Toki S, Nakaya M, Matsuda M, Housman DE,

Graybiel AM. Một họ protein liên kết với cAMP kích hoạt trực tiếp Rap1. Khoa học. Năm 1998; 282(5397):2275–9.

[PubMed: 9856955]

195. Kang G, Chepurny OG, Malester B, Rindler MJ, Rehmann H, Bos JL, Schwede F, Coetzee WA, Holz GG. Cảm biến cAMP Epac

là yếu tố quyết định hoạt động của kênh kali nhạy cảm với ATP trong tế bào beta tuyến tụy của người và tế bào INS-1

của chuột. J Vật lý. Năm 2006; 573(Pt 3):595–609. [PubMed: 16613879]

196. Fujimoto K, Shibasaki T, Yokoi N, Kashima Y, Matsumoto M, Sasaki T, Tajima N, Iwanaga T, Seino S. Piccolo, một cảm

biến Ca2 + trong tế bào beta tuyến tụy. Sự tham gia của cAMP-GEFII.Rim2.

Phức hợp Piccolo trong exocytosis phụ thuộc vào cAMP. J Biol Chem. Năm 2002; 277(52):50497–502.

[PubMed: 12401793]

197. Wang Y, Okamoto M, Schmitz F, Hofmann K, Sudhof TC. Vành là một tác nhân giả định Rab3 trong việc điều chỉnh sự

hợp nhất synap-túi. Thiên nhiên. 1997; 388 (6642): 593–8. [PubMed: 9252191]

198. Gundelfinger ED, Kessels MM, Qualmann B. Sự phối hợp thời gian và không gian của hiện tượng xuất bào và nội bào.

Nat Rev Mol Cell Biol. 2003; 4 (2): 127–39. [PubMed: 12563290] 199. de Rooij J, Rehmann H, van Triest M, Cool

RH, Wittinghofer A, Bos JL. Cơ chế của

quy định của họ RapGEF phụ thuộc vào cAMP của Epac. J Biol Chem. Năm 2000; 275(27): 20829–36. [PubMed:

10777494]

200. Kuno T, Shuntoh H, Sakaue M, Saijoh K, Takeda T, Fukuda K, Tanaka C. Chỉ đạo trang web

quá trình gây đột biến của các vị trí gắn kết cAMP của tiểu đơn vị điều hòa loại I tái tổ hợp của protein kinase

phụ thuộc cAMP. Biochem Biophys Res Cộng đồng. Năm 1988; 153(3):1244–50. [PubMed: 2839171]

201. Ringheim GE, Taylor SS. Ảnh hưởng của đột biến vị trí liên kết cAMP trên chéo nội miền

giao tiếp trong tiểu đơn vị điều tiết của protein kinase phụ thuộc cAMP I. J Biol Chem.

Năm 1990; 265 (32): 19472–8. [PubMed: 2174038]

202. Stark JM, Jasin M. Sự mất dị hợp tử trên diện rộng bị ngăn chặn trong quá trình sửa chữa tương đồng của các đoạn

nhiễm sắc thể. Sinh học tế bào Mol. 2003; 23 (2): 733–43. [PubMed: 12509470]

203. Kashima Y, Miki T, Shibasaki T, Ozaki N, Miyazaki M, Yano H, Seino S. Vai trò quan trọng của phức hợp cAMP GEFII--

Rim2 trong việc tiết insulin tăng cường. J Biol Chem. 2001; 276(49): 46046–53. [PubMed: 11598134]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 38

204. Nakazaki M, Crane A, Hu M, Seghers V, Ullrich S, Aguilar-Bryan L, Bryan J. Khả năng tiết insulin không phụ

thuộc vào cAMP của cAMP bị suy giảm ở đảo nhỏ SUR1. Bệnh tiểu đường. Năm 2002; 51 (12): 3440–9. [PubMed:

12453898]

205. Shiota C, Larsson O, Shelton KD, Shiota M, Efanov AM, Hoy M, Lindner J, Kooptiwut S, Juntti Berggren L, Gromada

J, Berggren PO, Magnuson MA. Những con chuột loại bỏ thụ thể sulfonylurea loại 1 có sự bài tiết insulin được

kích thích khi ăn vẫn còn nguyên vẹn mặc dù phản ứng của chúng với glucose bị suy giảm rõ rệt. J Biol Chem.

Năm 2002; 277 (40): 37176–83. [PubMed: 12149271]

206. Schmidt M, Evellin S, Weernink PA, von Dorp F, Rehmann H, Lomasney JW, Jakobs KH. Một

con đường tín hiệu phospholipase-C-calcium mới qua trung gian AMP vòng và một GTPase Rap.

Sinh học tế bào tự nhiên. 2001; 3 (11): 1020–4. [PubMed: 11715024]

207. Shibasaki T, Sunaga Y, Seino S. Tích hợp tín hiệu ATP, cAMP và Ca2 + trong quá trình xuất bào hạt insulin. Bệnh

tiểu đường. Năm 2004; 53 (Phần 3): S59–62. [PubMed: 15561922]

208. Barg S, Huang P, Eliasson L, Nelson DJ, Obermuller S, Rorsman P, Thevenod F, Renstrom E.

Tạo mồi cho các hạt insulin để xuất bào bằng cách hấp thu và axit hóa Cl(-) dạng hạt. Khoa học tế bào J.

2001; 114(Pt 11):2145–54. [PubMed: 11493650]

209. Kang G, Chepurny OG, Holz GG. yếu tố trao đổi nucleotide guanine quy định bởi cAMP II

(Epac2) làm trung gian giải phóng Ca2 + do Ca2 + tạo ra trong tế bào beta tuyến tụy INS-1. J Vật lý. 2001;

536 (Tr. 2): 375–85. [PubMed: 11600673]

210. Kang G, Joseph JW, Chepurny OG, Monaco M, Wheeler MB, Bos JL, Schwede F, Genieser HG, Holz GG. Chất tương tự

cAMP chọn lọc Epac 8-pCPT-2′-O-Me-cAMP như một chất kích thích giải phóng Ca2 + do Ca2 + gây ra và xuất bào

trong tế bào beta tuyến tụy. J Biol Chem. 2003; 278 (10): 8279–85.

[PubMed: 12496249]

211. Bode HP, Moormann B, Dabew R, Goke B. Peptit giống glucagon 1 nâng cao canxi trong tế bào beta tuyến tụy độc lập

với protein kinase A. Nội tiết. Năm 1999; 140 (9): 3919–27.

[PubMed: 10465260]

212. Kang G, Chepurny OG, Rindler MJ, Collis L, Chepurny Z, Li WH, Harbeck M, Roe MW, Holz

GG. Một máy dò trùng hợp cAMP và Ca2 + hỗ trợ giải phóng Ca2 + do Ca2 + tạo ra trong tế bào beta tuyến tụy của

chuột. J Vật lý. 2005; 566 (Tr 1): 173–88. [PubMed: 15860526]

213. Holz GG, Kang G, Harbeck M, Roe MW, Chepurny OG. Sinh lý tế bào của cảm biến cAMP Epac.

J Vật lý. Năm 2006; 577(Pt 1):5–15. [PubMed: 16973695]

214. Nadal A, Ropero AB, Laribi O, Maillet M, Fuentes E, Soria B. Tác động nông học của estrogen và xenoestrogen

bằng cách liên kết tại một thụ thể màng sinh chất không liên quan đến thụ thể estrogen alpha và thụ thể

estrogen beta. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (21): 11603–8. [PubMed: 11027358]

215. Sutter-Dub MT. Các phản ứng nhanh chóng không thuộc bộ gen và bộ gen đối với progestogen, estrogen và

glucocorticoid trong tế bào B tuyến tụy nội tiết, tế bào mỡ và các loại tế bào khác. Steroid.

Năm 2002; 67 (2): 77–93. [PubMed: 11755172]

216. Nadal A, Rovira JM, Laribi O, Leon -niverso T, Andreu E, Ripoll C, Soria B. Tác dụng truyền dẫn nhanh của 17beta-

estradiol qua thụ thể màng sinh chất. FASEB J. 1998; 12 (13): 1341–8.

[PubMed: 9761777]

217. Stevenson JC, Crook D, Godsland IF, Collins P, Whitehead MI. Liệu pháp thay thế hormone và hệ thống tim mạch.

Hiệu ứng không lipid. Thuốc. Năm 1994; 47 (Phần 2): 35–41. [PubMed: 7517832]

218. Brussaard HE, Gevers Leuven JA, Frolich M, Kluft C, Krans HM. Estrogen ngắn hạn

liệu pháp thay thế giúp cải thiện tình trạng kháng insulin, lipid và tiêu sợi huyết ở phụ nữ sau mãn

kinh mắc NIDDM. bệnh tiểu đường. 1997; 40(7):843–9. [PubMed: 9243107]

219. Ropero AB, Soria B, Nadal A. Một thụ thể màng oestrogen không phân loại kích hoạt nhanh

hoạt động khác biệt trong tuyến tụy nội tiết. Mol Endocrinol. Năm 2002; 16(3):497–505. [PubMed: 11875108]

220. Hawkins MB, Thornton JW, Crews D, Skipper JK, Dotte A, Thomas P. Xác định thụ thể estrogen khác biệt thứ ba

và phân loại lại các thụ thể estrogen trong điện thoại truyền hình. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (20):

10751–6. [PubMed: 11005855]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 39

221. Ropero AB, Fuentes E, Rovira JM, Ripoll C, Soria B, Nadal A. Các hoạt động phi gen của 17beta oestradiol

trong tế bào beta tuyến tụy của chuột được trung gian bởi một protein kinase phụ thuộc cGMP. J Vật lý. Năm

1999; 521 (Tr. 2): 397–407. [PubMed: 10581311]

222. Sheng M, McFadden G, Greenberg ME. Quá trình khử cực màng và canxi tạo ra sự phiên mã c-fos thông qua

quá trình phosphoryl hóa yếu tố phiên mã CREB. tế bào thần kinh. Năm 1990; 4(4):571–82.

[PubMed: 2157471]

223. Cartin L, Lounsbury KM, Nelson MT. Ghép nối Ca (2+) để kích hoạt CREB và gen

biểu hiện trong các động mạch não còn nguyên vẹn từ chuột: vai trò của các thụ thể ryanodine và các

kênh Ca(2+) phụ thuộc vào điện thế. CircRes. Năm 2000; 86(7):760–7.

224. Shaywitz AJ, Greenberg TÔI. CREB: một yếu tố phiên mã gây ra kích thích được kích hoạt bởi một loạt các

tín hiệu ngoại bào. Annu Rev Biochem. Năm 1999; 68: 821–61. [PubMed: 10872467]

225. Mayr B, Montminy M. Điều hòa phiên mã bởi yếu tố phụ thuộc phosphoryl hóa CREB. Nat Rev Mol Cell Biol.

2001; 2 (8): 599–609. [PubMed: 11483993]

226. Arendt, J. Melatonin và tuyến tùng của động vật có vú. Chapman và Hall; Luân Đôn: 1994.

227. Peschke E, Muhlbauer E, Musshoff U, Csernus VJ, Chankiewitz E, Peschke D. Receptor (MT (1)) ảnh hưởng qua trung
gian của melatonin lên nồng độ cAMP và sự bài tiết insulin của tế bào insulin ở chuột INS-1. J Pineal Res.

Năm 2002; 33 (2): 63–71. [PubMed: 12153439]

228. Kemp DM, Ubeda M, Habener JF. Xác định và đặc tính chức năng của thụ thể melatonin Mel 1a trong tế bào

beta tuyến tụy: vai trò tiềm năng trong chức năng tế bào qua trung gian incretin bằng cách nhạy cảm với

tín hiệu cAMP. Mol tế bào Endocrinol. Năm 2002; 191(2):157–66. [PubMed: 12062899]

229. Ramracheya RD, Muller DS, Squires PE, Brereton H, Sugden D, Huang GC, Amiel SA, Jones PM, Persaud SJ. Chức

năng và biểu hiện của các thụ thể melatonin trên đảo tụy của con người. J Pineal Res. Năm 2008; 44 (3):

273–9.

230. Peschke E. Melatonin, tuyến tụy nội tiết và bệnh tiểu đường. J Pineal Res. Năm 2008; 44(1):26–40.

[PubMed: 18078445]

231. Bailey CJ, Atkins TW, Matty AJ. Melatonin ức chế bài tiết insulin ở chuột và chuột.

Nội tiết tố Res. Năm 1974; 5 (1): 21–8.

232. Frankel BJ, Strandberg MJ. Giải phóng insulin từ các đảo chuột cô lập trong ống nghiệm: không ảnh

hưởng đến mức sinh lý của melatonin hoặc arginine vasotocin. J Pineal Res. Năm 1991; 11 (3–4): 145–8.

[PubMed: 1795224]

233. Peschke E, Bach AG, Muhlbauer E. Các con đường tín hiệu song song của melatonin trong tuyến tụy

tế bào beta. J Pineal Res. Năm 2006; 40 (2): 184–91. [PubMed: 16441556]

234. Lyssenko V, Nagorny CL, Erdos MR, Wierup N, Jonsson A, Spegel P, Bugliani M, Saxena R, Fex M, Pulizzi N,
Isomaa B, Tuomi T, Nilsson P, Kuusisto J, Tuomilehto J, Boehnke M, Altshuler D. Nat Genet. Năm 2009; 41

(1): 82–8. [PubMed: 19060908]

235. Peschke E, Peschke D, Hammer T, Csernus V. Ảnh hưởng của melatonin và serotonin đối với glucose được kích

thích giải phóng insulin từ đảo tụy chuột được tưới máu trong ống nghiệm. J Pineal Res. 1997; 23(3): 156–

63. [PubMed: 9406987]

236. Picinato MC, Haber EP, Cipolla-Neto J, Curi R, de Oliveira Carvalho CR, Carpinelli AR.

Melatonin ức chế bài tiết insulin và giảm mức PKA mà không can thiệp vào chuyển hóa glucose ở đảo tụy

chuột. J Pineal Res. Năm 2002; 33 (3): 156–60. [PubMed: 12220330]

237. Nishida S, Segawa T, Murai I, Nakagawa S. Quản lý melatonin dài hạn làm giảm

tăng insulin máu và cải thiện các thành phần axit béo bị thay đổi ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2 thông

qua việc phục hồi hoạt động của Delta-5 desaturase. J Pineal Res. Năm 2002; 32 (1): 26–33. [PubMed: 11841597]

238. von Gall C, Stehle JH, Weaver DR. Các thụ thể melatonin của động vật có vú: sinh học phân tử và truyền

tín hiệu. Mô tế bào Res. Năm 2002; 309 (1): 151–62. [PubMed: 12111545]

239. Petit L, Lacroix I, de Coppet P, Strosberg AD, Jockers R. Tín hiệu khác biệt của thụ thể melatonin Mel1a và

Mel1b ở người thông qua con đường tuần hoàn guanosine 3′-5′-monophosphate.

Biochem Pharmacol. Năm 1999; 58 (4): 633–9.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 40

240. Bach AG, Wolgast S, Muhlbauer E, Peschke E. Melatonin kích thích giải phóng inositol-1,4,5-trisphosphate và Ca2

+ từ tế bào biểu mô INS1. J Pineal Res. 2005; 39 (3): 316–23. [PubMed: 16150114]

241. Godson C, Reppert SM. Các thụ thể melatonin Mel1a được kết hợp với các con đường dẫn truyền tín hiệu song

song. Khoa nội tiết. 1997; 138 (1): 397–404. [PubMed: 8977429]

242. Orskov C. Peptit-1 giống glucagon, một hormone mới của trục ruột. Bệnh tiểu đường.

1992; 35 (8): 701–11. [PubMed: 1324859]

243. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 thúc đẩy cảm giác no và ngăn chặn quá trình

thu nạp năng lượng ở người. J Clin Đầu tư. Năm 1998; 101 (3): 515–20. [PubMed: 9449682]

244. Nauck MA, Bartels E, Orskov C, Ebert R, Creutzfeldt W. Additive insulinotropic effects của

polypeptide ức chế dạ dày của con người tổng hợp ngoại sinh và amide giống glucagon-1- (7–36) được truyền

ở nồng độ hormone và glucose gần sinh lý. JClin Endocrinol Metab. Năm 1993; 76 (4): 912–7. [PubMed: 8473405]

245. Ahren B. Các thụ thể kết hợp với protein Islet G là mục tiêu tiềm năng để điều trị bệnh tiểu đường loại 2.

Nat Rev Ma túy Discov. Năm 2009; 8 (5): 369–85. [PubMed: 19365392]

246. Doyle ME, Egan JM. Cơ chế hoạt động của peptit 1 giống glucagon trong tuyến tụy.

Dược phẩm Ther. Năm 2007; 113(3):546–93.

247. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Nhân bản vị trí gen béo phì của chuột và

gen tương đồng ở người. Thiên nhiên. Năm 1994; 372 (6505): 425–32. [PubMed: 7984236]

248. Rossetti L, Massillon D, Barzilai N, Vuguin P, Chen W, Hawkins M, Wu J, Wang J. Tác dụng ngắn hạn của leptin

đối với quá trình tạo đường ở gan và hoạt động của insulin in vivo. J Biol Chem. 1997; 272(44):27758–63.

[PubMed: 9346919]

249. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA,

Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O'Rahilly S.

Thiếu leptin bẩm sinh có liên quan đến chứng béo phì khởi phát sớm ở người. Thiên nhiên.

1997; 387 (6636): 903–8. [PubMed: 9202122]

250. Fehmann HC, Peiser C, Bode HP, Stamm M, Staats P, Hedetoft C, Lang RE, Goke B. Leptin: chất ức chế mạnh bài

tiết insulin. Các peptit. 1997; 18 (8): 1267–73. [PubMed: 9396072]

251. Kulkarni RN, Wang ZL, Wang RM, Hurley JD, Smith DM, Ghatei MA, Withers DJ, Gardiner JV, Bailey CJ, Bloom

SR. Leptin nhanh chóng ngăn chặn sự giải phóng insulin từ các tế bào u tiết insulin, đảo nhỏ của chuột và

người và, trong cơ thể sống, ở chuột. J Clin Đầu tư. 1997; 100(11):2729–36. [PubMed: 9389736]

252. Zhao AZ, Bornfeldt KE, Beavo JA. Leptin ức chế bài tiết insulin bằng cách kích hoạt

phosphodiesterase 3B. Đầu tư lâm sàng J. Năm 1998; 102 (5): 869–73.

253. Chen NG, Swick AG, Romsos DR. Leptin hạn chế bài tiết insulin do acetylcholine gây ra từ đảo tụy của chuột

ob / ob. J Clin Đầu tư. 1997; 100(5):1174–9. [PubMed: 9276734]

254. Emilsson V, Liu YL, Cawthorne MA, Morton NM, Davenport M. Sự biểu hiện của mRNA chức năng của thụ thể leptin

trong đảo tụy và hoạt động ức chế trực tiếp của leptin trên bài tiết insulin. Bệnh tiểu đường. 1997; 46

(2): 313–6. [PubMed: 9000710]

255. Ishida K, Murakami T, Mizuno A, Iida M, Kuwajima M, Shima K. Leptin ức chế bài tiết insulin cơ bản từ

đảo tụy chuột. Điều chỉnh Pept. 1997; 70 (2–3): 179–82.

256. Kieffer TJ, Heller RS, Leech CA, Holz GG, Habener JF. Leptin ức chế bài tiết insulin bằng cách kích hoạt các

kênh K + nhạy cảm với ATP trong các tế bào beta tuyến tụy. Bệnh tiểu đường. 1997; 46(6): 1087–93.

257. Ookuma M, Ookuma K, York DA. Ảnh hưởng của leptin đối với sự tiết insulin của chuột bị cô lập

đảo tụy. Bệnh tiểu đường. Năm 1998; 47 (2): 219–23.

258. Poitout V, Rouault C, Guerre-Millo M, Briaud I, Reach G. Ức chế tiết insulin bằng leptin ở đảo Langerhans của

loài gặm nhấm bình thường. Khoa nội tiết. Năm 1998; 139(3):822–6. [PubMed: 9492008]

259. Seufert J, Kieffer TJ, Habener JF. Leptin ức chế phiên mã gen insulin và đảo ngược

tăng insulin máu ở chuột ob / ob thiếu leptin. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96 (2): 674–9.

[PubMed: 9892692]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 41

260. Fehmann HC, Berghofer P, Brandhorst D, Brandhorst H, Hering B, Bretzel RG, Goke B. Leptin ức chế tiết

insulin từ các đảo nhỏ của người bị cô lập. Acta Diabetol. 1997; 34(4):249–52.

[PubMed: 9451467]

261. Lupi R, Marchetti P, Maffei M, Del Guerra S, Benzi L, Marselli L, Bertacca A, Navalesi R.

Ảnh hưởng của việc tiếp xúc cấp tính hoặc kéo dài với leptin của con người đối với chức năng đảo nhỏ của con người bị cô lập.

Biochem Biophys Res Cộng đồng. Năm 1999; 256 (3): 637–41. [PubMed: 10080951]

262. Fehmann HC, Bode HP, Ebert T, Karl A, Goke B. Tương tác của GLP-I và leptin ở chuột

tế bào B tuyến tụy: tác động lên bài tiết insulin và dẫn truyền tín hiệu. Horm Metab Res. 1997; 29 (11):

572–6. [PubMed: 9479558]

263. Ahren B, Havel PJ. Leptin ức chế bài tiết insulin do cAMP tế bào gây ra ở tuyến tụy B

dòng tế bào (INS-1 ô). Là J Physiol. Năm 1999; 277 (4 Pt 2): R959–66.

264. Sonksen PH. Insulin, hormone tăng trưởng và thể dục thể thao. Nội tiết J. 2001; 170 (1): 13–25. [PubMed:

11431133]

265. Guler HP, Schmid C, Zapf J, Froesch ER. Tác dụng của yếu tố tăng trưởng giống insulin tái tổ hợp I đối với

bài tiết insulin và chức năng thận ở người bình thường. Proc Natl Acad Sci US A. 1989; 86(8):2868–72.

[PubMed: 2649897]

266. Van Schravendijk CF, Heylen L, Van den Brande JL, Pipeleers DG. Tác động trực tiếp của insulin và yếu tố

tăng trưởng giống insulin-I lên hoạt động bài tiết của tế bào beta tuyến tụy chuột. Bệnh tiểu đường.

Năm 1990; 33(11):649–53. [PubMed: 2076797]

267. Zhang F, Sjoholm K, Zhang Q. Sự suy giảm bài tiết insulin do yếu tố tăng trưởng giống insulin

liên kết protein-1 trong tế bào beta tuyến tụy. Biochem Biophys Res Cộng đồng. Năm 2007; 362 (1): 152–7.

[PubMed: 17693389]

268. Cnop M, Welsh N, Jonas JC, Jorns A, Lenzen S, Eizirik DL. Cơ chế gây chết tế bào beta tuyến tụy ở bệnh đái

tháo đường týp 1 và týp 2: nhiều điểm khác biệt, ít điểm tương đồng. Bệnh tiểu đường. 2005; 54 (Phần 2): S97–

107. [PubMed: 16306347]

269. Sparre T, Larsen MR, Heding PE, Karlsen AE, Jensen ON, Pociot F. Làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của bệnh tiểu

đường loại 1 bằng proteomics: hướng hiện tại và tương lai. Nguyên tố tế bào Mol. 2005; 4 (4): 441–57.

270. von Herrath M, Sanda S, Herold K. Bệnh tiểu đường loại 1 như một bệnh tái phát? Nat Rev

Immunol. Năm 2007; 7 (12): 988–94. [PubMed: 17982429]

271. Tisch R, Wang B. Rối loạn khả năng dung nạp ngoại vi của tế bào T ở bệnh tiểu đường loại 1. Adv Immunol.
Năm 2008; 100: 125–49.

272. Tế bào T Tsai S, Shameli A, Santamaria P. CD8 + trong bệnh tiểu đường loại 1. Adv Immunol. Năm 2008; 100: 79–

124. [PubMed: 19111164]

273. Mandrup-Poulsen T, Helqvist S, Molvig J, Wogensen LD, Nerup J. Cytokine như các phân tử tác động miễn dịch

trong các bệnh nội tiết tự miễn dịch có liên quan đặc biệt đến bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin. Quyền

tự trị. 1989; 4 (3): 191–218. thảo luận 219–34. [PubMed: 2491648]

274. Pankewycz OG, Guan JX, Benedict JF. Cytokine như chất trung gian của bệnh tiểu đường tự miễn dịch và

các biến chứng tiểu đường. Endocr Rev. 1995; 16 (2): 164–76. [PubMed: 7781592]

275. Rabinovitch A, Suarez-Pinzon WL. Cytokine và vai trò của chúng trong tế bào beta đảo tụy

phá hủy và bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin. Biochem Pharmacol. Năm 1998; 55 (8): 1139–49.

[PubMed: 9719467]

276. Cardozo AK, Proost P, Gysemans C, Chen MC, Mathieu C, Eizirik DL. IL-1beta và IFN-gamma gây ra sự biểu hiện

của các chemokine và IL-15 đa dạng trong các tế bào đảo tụy của người và chuột, và trong các đảo nhỏ của

chuột NOD tiền tiểu đường. Bệnh tiểu đường. 2003; 46 (2): 255–66. [PubMed: 12627325]

277. Li L, El-Kholy W, Rhodes CJ, Brubaker PL. Peptide-1 giống glucagon bảo vệ các tế bào beta khỏi quá trình

chết theo chương trình và hoại tử do cytokine gây ra: vai trò của protein kinase B. Diabetologia. 2005;

48(7): 1339–49. [PubMed: 15902400]

278. Thomas HE, Darwiche R, Corbett JA, Kay TW. Interleukin-1 cộng với gamma-interferon gây ra

rối loạn chức năng tế bào beta tuyến tụy là trung gian của quá trình sản xuất oxit nitric của tế bào beta. Bệnh tiểu đường. Năm

2002; 51 (2): 311–6.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 42

279. Kwon G, Corbett JA, Rodi CP, Sullivan P, McDaniel ML. Sự biểu hiện tổng hợp oxit nitric do interleukin-1 beta gây

ra bởi các tế bào beta tuyến tụy của chuột: bằng chứng cho sự tham gia của yếu tố hạt nhân kappa B trong cơ chế

truyền tín hiệu. Khoa nội tiết. Năm 1995; 136(11):4790–5. [PubMed: 7588208]

280. Takamura T, Kato I, Kimura N, Nakazawa T, Yonekura H, Takasawa S. J Biol Chem. Năm 1998; 273 (5): 2493–6. [PubMed:

9446547]

281. Lindsay RM, Smith W, Rossiter SP, McIntyre MA, Williams BC, Baird JD. N omega-nitro-L

arginine methyl ester làm giảm tỷ lệ mắc IDDM ở chuột BB/E. Bệnh tiểu đường. Năm 1995; 44(3):365–8.

[PubMed: 7533736]

282. Heitmeier MR, Scarim AL, Corbett JA. Interferon-gamma làm tăng độ nhạy của các đảo nhỏ

Langerhans cho biểu hiện tổng hợp nitric-oxide cảm ứng do interleukin 1. J Biol Chem gây ra.

1997; 272 (21): 13697–704. [PubMed: 9153221]

283. Flodstrom M, Tyrberg B, Eizirik DL, Sandler S. Giảm độ nhạy của chuột thiếu nitric oxide tổng hợp cảm ứng đối

với nhiều bệnh tiểu đường do streptozotocin liều thấp gây ra. Bệnh tiểu đường. Năm 1999; 48 (4): 706–13.

[PubMed: 10102685]

284. Stoffers DA. Sự phát triển của khối lượng tế bào beta: tiến bộ gần đây và vai trò tiềm năng của GLP-1.

Horm Metab Res. Năm 2004; 36 (11–12): 811–21. [PubMed: 15655713]

285. Tourrel C, Bailbe D, Lacorne M, Meile MJ, Kergoat M, Portha B. Cải tiến liên tục về loại

Bệnh tiểu đường 2 ở mô hình chuột Goto-Kakizaki bằng cách mở rộng khối lượng tế bào beta trong giai

đoạn tiền tiểu đường với peptide giống glucagon-1 hoặc exendin-4. Bệnh tiểu đường. Năm 2002; 51 (5): 1443–52.

[PubMed: 11978641]

286. Sakuraba H, Mizukami H, Yagihashi N, Wada R, Hanyu C, Yagihashi S. Giảm khối lượng tế bào beta và biểu hiện tổn

thương DNA liên quan đến stress oxy hóa ở tiểu đảo của bệnh nhân tiểu đường loại II Nhật Bản. Bệnh tiểu đường.

Năm 2002; 45 (1): 85–96. [PubMed: 11845227]

287. Marchetti P, Del Guerra S, Marselli L, Lupi R, Masini M, Pollera M, Bugliani M, Boggi U,

Vistoli F, Mosca F, Del Prato S. Đảo tụy từ bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có khiếm khuyết về chức năng và

tăng quá trình chết rụng được cải thiện bởi metformin. J Clin Endocrinol Metab. Năm 2004; 89 (11): 5535–41.

288. Sreenan S, Chọn AJ, Levisetti M, Baldwin AC, Pugh W, Polonsky KS. Tăng tế bào beta

tăng sinh và giảm khối lượng trước khi khởi phát bệnh tiểu đường ở chuột mắc bệnh tiểu đường không béo phì. Bệnh tiểu đường.

Năm 1999; 48(5):989–96. [PubMed: 10331402]

289. Suarez-Pinzon WL, Yan Y, Power R, Brand SJ, Rabinovitch A. Liệu pháp kết hợp với yếu tố tăng trưởng biểu

bì và gastrin làm tăng khối lượng tế bào beta và đảo ngược tình trạng tăng đường huyết ở chuột mắc bệnh

tiểu đường NOD. Bệnh tiểu đường. 2005; 54 (9): 2596–601.

290. Ogawa N, List JF, Habener JF, Maki T. Chữa bệnh tiểu đường rõ rệt ở chuột NOD bằng phương pháp thoáng qua

điều trị bằng huyết thanh chống tế bào lympho và exendin-4. Bệnh tiểu đường. Năm 2004; 53 (7): 1700–5. [PubMed:

15220193]

291. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Liệu pháp kết hợp với peptide-1 giống

glucagon và gastrin phục hồi đường huyết ở chuột mắc bệnh tiểu đường NOD.

Bệnh tiểu đường. Năm 2008; 57(12):3281–8. [PubMed: 18835930]

292. Eizirik DL, Mandrup-Poulsen T. Một lựa chọn của cái chết - sự truyền tín hiệu của quá trình chết rụng tế bào beta

qua trung gian miễn dịch. Bệnh tiểu đường. 2001; 44 (12): 2115–33. [PubMed: 11793013]

293. Hostens K, Pavlovic D, Zambre Y, Ling Z, Van Schravendijk C, Eizirik DL, Pipeleers DG.

Sự tiếp xúc của các đảo nhỏ của con người với các cytokine có thể dẫn đến việc giải phóng tiền insulin tăng cao một

cách không cân xứng. J Clin Đầu tư. Năm 1999; 104(1):67–72.

294. Eizirik DL, Kutlu B, Rasschaert J, Darville M, Cardozo AK. Sử dụng phân tích microarray để tiết lộ yếu tố phiên mã

và mạng lưới gen góp phần gây ra rối loạn chức năng tế bào Beta và quá trình chết rụng. Ann NY Acad Sci. 2003;

1005: 55–74. [PubMed: 14679040]

295. Norlin S, Ahlgren U, Edlund H. Yếu tố hạt nhân- Hoạt động {kappa} B trong {beta} -cells là bắt buộc đối với

sự tiết insulin do glucose kích thích. Bệnh tiểu đường. 2005; 54 (1): 125–32.

296. Darville MI, ĐL Eizirik. Điều chỉnh bởi các cytokine của chất xúc tác thúc đẩy tổng hợp oxit nitric cảm ứng trong

các tế bào sản xuất insulin. Bệnh tiểu đường. Năm 1998; 41 (9): 1101–8. [PubMed: 9754830]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 43

297. Andersson AK, Borjesson A, Sandgren J, Sandler S. Cytokine ảnh hưởng đến biểu hiện PDX-1, insulin và tiết tiền

insulin từ đảo chuột thiếu iNOS. Mol tế bào Endocrinol. 2005; 240(1–2):50–7. [PubMed: 16023781]

298. Cardozo AK, Kruhoffer M, Leeman R, Orntoft T, Eizirik DL. Xác định các gen gây ra cytokine mới trong các tế bào

beta tuyến tụy bằng các mảng oligonucleotide mật độ cao. Bệnh tiểu đường. 2001; 50(5):909–20. [PubMed: 11334433]

299. Chen MC, Proost P, Gysemans C, Mathieu C, Eizirik DL. Protein hóa trị monocyte-1 được biểu hiện trong các đảo nhỏ

tuyến tụy của chuột NOD tiền tiểu đường và trong các tế bào đảo nhỏ của người và chuột tiếp xúc với interleukin-1

beta. Bệnh tiểu đường. 2001; 44 (3): 325–32. [PubMed: 11317664]

300. Kutlu B, Darville MI, Cardozo AK, Eizirik DL. Quy định phân tử của monocyte

biểu hiện protein-1 hóa chất hấp dẫn trong các tế bào beta tuyến tụy. Bệnh tiểu đường. 2003; 52(2):348–55.

301. Cardozo AK, Heimberg H, Heremans Y, Leeman R, Kutlu B, Kruhoffer M, Orntoft T, Eizirik

ĐL. Một phân tích toàn diện về các gen phụ thuộc vào yếu tố hạt nhân và nhân tố kappa B trong các tế bào beta

tuyến tụy sơ cấp của chuột. J Biol Chem. 2001; 276(52):48879–86. [PubMed: 11687580]

302. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. Vai trò đối với sự căng thẳng của lưới nội chất trong bệnh đái tháo đường.

Endocr Rev. 2008; 29 (1): 42–61. [PubMed: 18048764]

303. Oyadomari S, Takeda K, Takiguchi M, Gotoh T, Matsumoto M, Wada I, Akira S, Araki E, Mori M. Quá trình chết do

nitric oxide gây ra trong tế bào beta tuyến tụy được trung gian bởi con đường ứng suất lưới nội chất. Proc Natl

Acad Sci US A. 2001; 98 (19): 10845–50. [PubMed: 11526215]

304. Oyadomari S, Araki E, Mori M. Lưới nội chất qua trung gian ứng suất apoptosis ở tuyến tụy

tế bào beta. Sự chết tế bào. Năm 2002; 7 (4): 335–45. [PubMed: 12101393]

305. Ammendrup A, Maillard A, Nielsen K, Aabenhus Andersen N, Serup P, Dragsbaek Madsen O, Mandrup-Poulsen T, Bonny

C. Con đường kinase đầu cuối c-Jun được kích hoạt tốt hơn bởi interleukin-1 và kiểm soát quá trình chết theo

chương trình ở biệt hóa tế bào bêta tuyến tụy.

Bệnh tiểu đường. Năm 2000; 49 (9): 1468–76. [PubMed: 10969830]

306. Negri S, Oberson A, Steinmann M, Sauser C, Nicod P, Waeber G, Schorderet DF, Bonny C. cDNA nhân bản và ánh

xạ protein tương tác đảo nhỏ / JNK. Hệ gen. Năm 2000; 64 (3): 324–30. [PubMed: 10756100]

307. Ferdaoussi M, Abdelli S, Yang JY, Cornu M, Niederhauser G, Favre D, Widmann C, Regazzi R, Thorens B, Waeber G,

Abderrahmani A. Exendin-4 bảo vệ tế bào beta khỏi quá trình apoptosis do interleukin-1 beta gây ra bởi can thiệp

vào con đường kinase đầu cuối c-Jun NH2. Bệnh tiểu đường. Năm 2008; 57 (5): 1205–15. [PubMed: 18252896]

308. Bonny C, Oberson A, Negri S, Sauser C, Schorderet DF. Các chất ức chế peptide thấm vào tế bào của JNK: chất ức

chế mới gây chết tế bào beta. Bệnh tiểu đường. 2001; 50(1):77–82. [PubMed: 11147798]

309. Donath MY, Halban PA. Giảm khối lượng tế bào beta trong bệnh tiểu đường: ý nghĩa, cơ chế và tác động điều trị.

Bệnh tiểu đường. Năm 2004; 47 (3): 581–9. [PubMed: 14767595]

310. Weir GC, Laybutt DR, Kaneto H, Bonner-Weir S, Sharma A. Thích ứng tế bào beta và

mất bù trong quá trình tiến triển của bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường. 2001; 50 (Phần bổ sung 1): S154–9.

[PubMed: 11272180]

311. Zhou YP, Marlen K, Palma JF, Schweitzer A, Reilly L, Gregoire FM, Xu GG, Blume JE, Johnson JD. Sự biểu hiện quá mức

của các chất điều biến yếu tố phản ứng cAMP kìm hãm ở các đảo chuột được xử lý bằng axit béo và glucose cao. Cơ

chế phổ biến gây ngộ độc glucose và nhiễm độc lipotoxico? J Biol Chem.

2003; 278 (51): 51316–23. [PubMed: 14534319]

312. Robertson RP, Harmon J, Tran PO, Tanaka Y, Takahashi H. Độc tính của glucose trong tế bào beta: bệnh tiểu đường

loại 2, các gốc tốt trở nên xấu và kết nối glutathione. Bệnh tiểu đường. 2003; 52 (3): 581–7.

313. Elouil H, Cardozo AK, Eizirik DL, Henquin JC, Jonas JC. Glucose và hydro peroxide cao làm tăng nồng độ c-Myc và

haeme-oxygenase 1 mRNA trong đảo tụy chuột mà không kích hoạt NFkappaB. Bệnh tiểu đường. 2005; 48(3):496–505.

[PubMed: 15739117]

314. Gurgul E, Lortz S, Tiedge M, Jorns A, Lenzen S. Biểu hiện quá mức của men ti thể bảo vệ các tế bào sản xuất insulin

chống lại độc tính của các loại oxy phản ứng và các cytokine tiền viêm. Bệnh tiểu đường. Năm 2004; 53 (9): 2271–

80. [PubMed: 15331536]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 44

315. Fridlyand LE, Philipson LH. Bản thân cơ chế tiết insulin phụ thuộc vào glucose có gây ra stress oxy hóa ở tế bào

beta tuyến tụy không? Bệnh tiểu đường. Năm 2004; 53 (8): 1942–8. [PubMed: 15277370]

316. Grill V, Bjorklund A. Kích thích quá mức và chức năng của tế bào beta. Bệnh tiểu đường. 2001; 50 (Suppl 1): S122–

4. [PubMed: 11272169]

317. Maedler K, Oberholzer J, Bucher P, Spinas GA, Donath MY. Các axit béo không bão hòa đơn ngăn chặn các tác động

có hại của palmitate và glucose cao đối với chức năng và hoạt động của tế bào beta tuyến tụy của con người.

Bệnh tiểu đường. 2003; 52 (3): 726–33. [PubMed: 12606514]

318. Maedler K, Spinas GA, Dyntar D, Moritz W, Kaiser N, Donath MY. Ảnh hưởng khác biệt của axit béo bão hòa và axit béo

không bão hòa đơn lên chức năng và hoạt động của tế bào beta. Bệnh tiểu đường. 2001; 50 (1): 69–76.

[PubMed: 11147797]

319. Kharroubi I, Ladriere L, Cardozo AK, Dogusan Z, Cnop M, Eizirik DL. Axit béo tự do và

các cytokine gây ra quá trình apoptosis của tế bào beta tuyến tụy bằng các cơ chế khác nhau: vai trò của yếu tố nhân

kappaB và sự căng thẳng của lưới nội chất. Khoa nội tiết. Năm 2004; 145 (11): 5087–96. [PubMed: 15297438]

320. Cnop M, Hannaert JC, Hoorens A, Eizirik DL, Pipeleers DG. Mối quan hệ nghịch biến giữa

độc tế bào của axit béo tự do trong tế bào đảo tụy và tích lũy chất béo trung tính trong tế bào.

Bệnh tiểu đường. 2001; 50(8):1771–7. [PubMed: 11473037]

321. Rys-Sikora KE, Gill DL. Sự cô lập canxi qua trung gian axit béo trong canxi nội bào

hồ bơi. J Biol Chem. Năm 1998; 273 (49): 32627–35. [PubMed: 9830002]

322. Doanh thu tế bào beta Bonner-Weir S.: đánh giá và ý nghĩa của nó. Bệnh tiểu đường. 2001; 50 (Suppl

1):S20–4. [PubMed: 11272192]

323. Chọn A, Clark J, Kubstrup C, Levisetti M, Pugh W, Bonner-Weir S, Polonsky KS. Vai trò của

chết theo chương trình trong trường hợp không bù đắp khối lượng tế bào beta đối với tình trạng kháng insulin và khiếm khuyết

tế bào beta ở chuột béo đực mắc bệnh tiểu đường Zucker. Bệnh tiểu đường. Năm 1998; 47(3):358–64. [PubMed: 9519740]

324. Kloppel G, Lohr M, Habich K, Oberholzer M, Heitz PU. Bệnh học tiểu đảo và cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp

1 và týp 2 được xem lại. Surv Synth Pathol Res. 1985; 4 (2): 110–25.

[PubMed: 3901180]

325. Buettner R, Newgard CB, Rhodes CJ, O'Doherty RM. Điều chỉnh tình trạng tăng đường huyết do chế độ ăn uống, tăng insulin

máu, và kháng insulin ở cơ xương do tăng tiết vừa phải. Là J Physiol Endocrinol Metab. Năm 2000; 278 (3): E563–9.

326. Sherry NA, Kushner JA, Glandt M, Kitamura T, Brillantes AM, Herold KC. Ảnh hưởng của

liệu pháp miễn dịch và tự miễn dịch đối với sự luân chuyển tế bào beta ở bệnh tiểu đường loại 1. Bệnh tiểu

đường. Năm 2006; 55 (12): 3238–45. [PubMed: 17130466]

327. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, Herrera PL. chuyển đổi của người lớn

tế bào alpha tụy sang tế bào beta sau khi mất tế bào beta cực độ. Thiên nhiên. Năm 2010; 464 (7292): 1149– 54.

328. Bonner-Weir S. Sự tăng trưởng và phát triển của đảo nhỏ ở con trưởng thành. J Mol Endocrinol. Năm 2000; 24(3):297–
302.

329. Pende M, Kozma SC, Jaquet M, Oorschot V, Burcelin R, Le Marchand-Brustel Y, Klumperman J, Thorens B, Thomas G. Hạ oxy

máu, không dung nạp glucose và giảm kích thước tế bào beta ở chuột thiếu S6K1. Thiên nhiên. Năm 2000; 408 (6815): 994–

7. [PubMed: 11140689]

330. Rhodes CJ, MF màu trắng. Hiểu biết phân tử về hoạt động và bài tiết insulin. Eur J Clin Đầu tư.

Năm 2002; 32 (Bổ sung 3):3–13. [PubMed: 12028370]

331. Ôm SR, Trắng MF, Rhodes CJ. Sự tăng trưởng tế bào beta tuyến tụy được kích thích bởi yếu tố tăng trưởng giống insulin

I (IGF-I) phụ thuộc vào glucose. Hiệp đồng kích hoạt các con đường dẫn truyền tín hiệu qua trung gian thụ thể insulin

bởi glucose và IGF-I trong tế bào INS-1. J Biol Chem. Năm 1998; 273 (28): 17771–9. [PubMed: 9651378]

332. Anh họ SP, Hugl SR, Myers MG Jr, White MF, Reifel-Miller A, Rhodes CJ. Kích thích

Sự tăng sinh tế bào beta tuyến tụy bởi hormone tăng trưởng phụ thuộc vào glucose: truyền tín hiệu qua janus kinase

2 (JAK2) / đầu dò tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã 5 (STAT5) mà không có nhiễu xuyên âm tới tín hiệu phân bào qua

trung gian thụ thể insulin. Biochem J. 1999; 344 (Tr. 3): 649–58. [PubMed: 10585851]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 45

333. Donath MY, Gross DJ, Cerasi E, Kaiser N. Quá trình apoptosis tế bào beta gây tăng đường huyết trong

đảo tụy của Psammomys obesus trong quá trình phát triển của bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường. Năm 1999; 48

(4): 738–44. [PubMed: 10102689]

334. Galsgaard ED, Gouilleux F, Groner B, Serup P, Nielsen JH, Billestrup N. Xác định a

yếu tố liên kết STAT5 đáp ứng với hormone tăng trưởng trong gen insulin 1 của chuột. Mol Endocrinol.

Năm 1996; 10 (6): 652–60. [PubMed: 8776725]

335. Brelje TC, Stout LE, Bhagroo NV, Sorenson RL. Các vai trò riêng biệt đối với prolactin và sự tăng trưởng

hormone trong việc kích hoạt bộ truyền tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã 5 ở đảo tụy của langerhans. Khoa

nội tiết. Năm 2004; 145(9):4162–75. [PubMed: 15142985]

336. Friedrichsen BN, Richter HE, Hansen JA, Rhodes CJ, Nielsen JH, Billestrup N, Moldrup A.

Bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt quá trình kích hoạt phiên mã 5 là đủ để thúc đẩy quá trình phiên mã

của gen cyclin D2 và sự tăng sinh của các tế bào beta tuyến tụy của chuột. Mol Endocrinol. 2003; 17(5):945–

58. [PubMed: 12586844]

337. Rulifson IC, Karnik SK, Heiser PW, ten Berge D, Chen H, Gu X, Taketo MM, Nusse R, Hebrok

M, Kim SK. Tín hiệu Wnt điều chỉnh sự tăng sinh tế bào beta tuyến tụy Proc Natl Acad Sci US A.

Năm 2007; 104(15):6247–52. [PubMed: 17404238]

338. Nielsen JH, Galsgaard ED, Moldrup A, Friedrichsen BN, Billestrup N, Hansen JA, Lee YC,

Carlsson C. Quy định khối lượng tế bào beta bằng các kích thích tố và các yếu tố tăng trưởng. Bệnh tiểu

đường. 2001; 50 (Phần 1): S25–9. [PubMed: 11272193]

339. Bruning JC, Winnay J, Bonner-Weir S, Taylor SI, Accili D, Kahn CR. Phát triển một mô hình đa gen mới của

NIDDM ở chuột dị hợp tử đối với các alen không IR và IRS-1. Tế bào. 1997; 88 (4): 561–72.

340. Tuttle RL, Gill NS, Pugh W, Lee JP, Koeberlein B, Furth EE, Polonsky KS, Naji A, Birnbaum

MJ. Điều chỉnh sự phát triển và tồn tại của tế bào beta tuyến tụy bởi protein serine / threonine kinase

Akt1 / PKBalpha. Nat Med. 2001; 7 (10): 1133–7.

341. Frystyk J, Skjaerbaek C, Vestbo E, Fisker S, Orskov H. Mức độ tuần hoàn của insulin tự do

yếu tố tăng trưởng ở đối tượng béo phì: tác động của bệnh tiểu đường loại 2. Tiểu đường Metab Res Rev.

1999; 15 (5): 314–22. [PubMed: 10585616]

342. Dickson LM, Lingohr MK, McCuaig J, Hugl SR, Snow L, Kahn BB, Myers MG Jr, Rhodes CJ.

Sự hoạt hóa khác biệt của protein kinase B và p70 (S6) K bởi glucose và yếu tố tăng trưởng giống insulin

1 trong tế bào beta tuyến tụy (INS-1). J Biol Chem. 2001; 276 (24): 21110–20. [PubMed: 11274216]

343. Chan TO, Rittenhouse SE, Tsichlis PN. AKT/PKB và các phosphoinositide D3 khác được điều hòa

kinase: hoạt hóa kinase bằng cách phosphoryl hóa phụ thuộc phosphoinositide. Annu Rev Biochem.

Năm 1999; 68: 965–1014. [PubMed: 10872470]

344. Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D. Kháng thể tế bào đảo trong bệnh đái tháo đường có thiếu hụt

nội tiết tự miễn dịch. lưỡi giáo. Năm 1974; 2 (7892): 1279–83.

345. Palmer JP, Asplin CM, Clemons P, Lyen K, Tatpati O, Raghu PK, Paquette TL. insulin

kháng thể ở bệnh nhân tiểu đường phụ thuộc insulin trước khi điều trị bằng insulin. Khoa học. 1983; 222

(4630): 1337–9. [PubMed: 6362005]

346. Kuglin B, Gries FA, Kolb H. Bằng chứng về tự kháng thể IgG chống lại proinsulin người ở bệnh nhân

với IDDM trước khi điều trị bằng insulin. Bệnh tiểu đường. Năm 1988; 37 (1): 130–2.

347. Baekkeskov S. . Thiên nhiên. Năm 1990; 347 (6289): 151–6.

[PubMed: 1697648]

348. Christie MR, Tun RY, Lo SS, Cassidy D, Brown TJ, Hollands J, Shattock M, Bottazzo GF, Leslie RD. Các kháng thể

đối với GAD và các đoạn tryptic của kháng nguyên đảo nhỏ 64K là các dấu hiệu riêng biệt để phát triển IDDM.

Các nghiên cứu với cặp song sinh giống hệt nhau. Bệnh tiểu đường. Năm 1992; 41(7):782–7. [PubMed: 1612192]

349. Foulis AK, Farquharson MA, Hardman R. Aberrant biểu hiện của chuyên ngành cấp II

các phân tử phức hợp tương hợp mô bởi các tế bào B và sự biểu hiện quá mức của các phân tử phức

hợp tương hợp mô chính loại I bởi các đảo nhỏ chứa insulin trong đái tháo đường týp 1 (phụ thuộc insulin).

bệnh tiểu đường. 1987; 30(5):333–43. [PubMed: 3301484]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 46

350. Gốc EJ, Combs GF Jr. Sự phá vỡ lưới nội chất là tổn thương siêu cấu trúc chính của tuyến tụy ở gà thiếu selen. Proc Soc

Exp Biol Med. Năm 1988; 187 (4): 513–21.

[PubMed: 3353401]

351. Feutren G, Papoz L, Assan R, Lọ B, Karsenty G, Vexiau P, Du Rostu H, Rodier M, Sirmai J, Lallemand A. Cyclosporin làm

tăng tốc độ và thời gian thuyên giảm trong bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin khi mới khởi phát. Kết quả của một thử

nghiệm mù đôi đa trung tâm. lưỡi giáo. Năm 1986; 2 (8499): 119– 24. [PubMed: 2873396]

352. Ziegler AG, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Cho trẻ sơ sinh bú sớm và nguy cơ

phát triển các tự kháng thể liên quan đến bệnh tiểu đường loại 1. JAMA. 2003; 290(13):1721–8. [PubMed: 14519706]

353. Littorin B, Blom P, Scholin A, Arnqvist HJ, Blohme G, Bolinder J, Ekbom-Schnell A, Eriksson JW, Gudbjornsdottir S,

Nystrom L, Ostman J, Sundkvist G. Mức 25- hydroxyvitamin D trong huyết tương ở những người trẻ người lớn được chẩn

đoán mắc bệnh đái tháo đường týp 1 tự miễn so với đối tượng chứng: kết quả từ Nghiên cứu Tỷ lệ mắc bệnh Đái tháo

đường trên toàn quốc ở Thụy Điển (DISS).

bệnh tiểu đường. Năm 2006; 49 (12): 2847–52. [PubMed: 17072585]

354. Frisk G, Hansson T, Dahlbom I, Tuvemo T. Một giả thuyết thống nhất về sự phát triển của loại 1

bệnh tiểu đường và bệnh celiac: tiêu thụ gluten có thể là một yếu tố gây bệnh chung. Giả thuyết về Med.

Năm 2008; 70 (6): 1207–9.

355. Pugliese A. Di truyền bệnh tiểu đường loại 1. Endocrinol Metab Clin Bắc Am. Năm 2004; 33 (1): 1–16. vii.

[PubMed: 15053891]

356. Pino SC, Kruger AJ, Bortell R. Vai trò của các con đường miễn dịch bẩm sinh trong bệnh tiểu đường loại 1

cơ chế bệnh sinh. Curr Opin Endocrinol Tiểu đường Nghĩa vụ. 2010

357. Bingley PJ, Christie MR, Bonifacio E, Bonfanti R, Shattock M, Fonte MT, Bottazzo GF, Gale EA. Phân tích kết hợp các

tự kháng thể giúp cải thiện dự đoán IDDM ở những người họ hàng dương tính với kháng thể tế bào đảo. Bệnh tiểu

đường. 1994; 43 (11): 1304–10. [PubMed: 7926304]

358. Notkins AL, Lernmark A. Bệnh tiểu đường loại 1 tự miễn: các vấn đề đã giải quyết và chưa được giải quyết. Phòng khám J

Đầu tư. 2001; 108 (9): 1247–52. [PubMed: 11696564]

359. Ví MA, Tisch R. Bệnh tiểu đường loại 1, chứng viêm và tế bào đuôi gai. Khám phá thuốc ngày nay. Năm 2006; 3(3):373–379.

360. Knip M, Siljander H. Cơ chế tự miễn dịch trong bệnh tiểu đường loại 1. Autoimmun Rev. 2008; 7 (7):

550–7. [PubMed: 18625444]

361. Roep BO. Vai trò của tế bào T trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tiểu đường loại 1: từ nguyên nhân đến cách chữa.

bệnh tiểu đường. 2003; 46 (3): 305–21.

362. Guberski DL, Butler L, K cổ chân W, Giống AA. Nghiên cứu di truyền ở chuột BB / Wor lai. Phân tích thế hệ con cháu được

tạo ra bằng cách lai chuột mắc bệnh đái tháo đường thể lympho với chuột mắc bệnh đái tháo đường không tăng huyết áp.

Bệnh tiểu đường. Năm 1989; 38 (7): 887–93. [PubMed: 2567683]

363. MacMurray AJ, Moralejo DH, Kwitek AE, Rutledge EA, Van Yserloo B, Gohlke P, Speros SJ,

Snyder B, Schaefer J, Bieg S, Jiang J, Ettinger RA, Fuller J, Daniels TL, Pettersson A, Orlebeke K, Birren B, Jacob

HJ, Lander ES, Lernmark A. Bạch huyết trong mô hình chuột BB của bệnh tiểu đường loại 1 là do đột biến trong gen liên

quan đến nucleotide (Ian) miễn dịch mới.

Hệ gen Res. Năm 2002; 12 (7): 1029–39. [PubMed: 12097339]

364. Schulze-Koops H. Bệnh bạch huyết và các bệnh tự miễn. Viêm khớp Res Ther. Năm 2004; 6 (4): 178– 80. [PubMed: 15225363]

365. King C, Ilic A, Koelsch K, Sarvetnick N. Sự mở rộng cân bằng nội môi của các tế bào T trong quá trình suy giảm

miễn dịch sẽ tạo ra khả năng tự miễn dịch. Tế bào. Năm 2004; 117(2):265–77. [PubMed: 15084263]

366. Cho BK, Rao VP, Ge Q, Eisen HN, Chen J. Sự tăng sinh được kích thích cân bằng nội môi thúc đẩy các tế bào T ngây thơ

biệt hóa trực tiếp thành các tế bào T có trí nhớ. J Exp Med. Năm 2000; 192(4):549–56. [PubMed: 10952724]

367. Isaacs JD, Greer S, Sharma S, Symmons D, Smith M, Johnston J, Waldmann H, Hale G,

Hazleman BL. Tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bị giảm bạch huyết do trị liệu kéo

dài và sâu. Viêm khớp Thấp khớp. 2001; 44 (9): 1998–2008. [PubMed: 11592360]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 47

368. Thivolet C, Bendelac A, Bedossa P, Bach JF, Carnaud C. Tế bào T CD8+ di chuyển đến tuyến tụy trong

chuột mắc bệnh tiểu đường nonobese phụ thuộc vào tế bào T CD4. J Immunol. Năm 1991; 146 (1): 85–8.

[PubMed: 1670607]

369. Romagnani S. Sinh học tế bào TH1 và TH2 của người. J Clin Miễn dịch. Năm 1995; 15 (3): 121–9.

[PubMed: 7559914]

370. Mosmann TR, Coffman RL. Tế bào TH1 và TH2: các kiểu bài tiết lymphokine khác nhau dẫn đến các đặc tính chức

năng khác nhau. Miễn dịch Annu Rev. Năm 1989; 7:145–73. [PubMed: 2523712]

371. Almawi WY, Tamim H, Azar ST. Tổng quan lâm sàng 103: Các cytokine trợ giúp týp 1 và 2 làm trung gian cho sự

khởi phát và tiến triển của bệnh tiểu đường loại I (phụ thuộc insulin). J Clin Endocrinol Metab. Năm 1999; 84

(5): 1497–502. [PubMed: 10323367]

372. Bucy RP, Karr L, Huang GQ, Li J, Carter D, Honjo K, Lemons JA, Murphy KM, Weaver CT.

Phân tích đơn bào của gen cytokine cùng biểu hiện trong quá trình phát triển kiểu hình tế bào T CD4.

Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92(16):7565–9. [PubMed: 7638231]

373. Seder RA, Ahmed R. Những điểm giống và khác nhau trong bộ hiệu ứng CD4 + và CD8 + và tế bào T bộ nhớ

thế hệ. Nat Immunol. 2003; 4 (9): 835–42. [PubMed: 12942084]

374. Katz JD, Benoist C, Mathis D. T tập hợp tế bào trợ giúp trong bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin. Khoa học. Năm

1995; 268(5214):1185–8. [PubMed: 7761837]

375. Liblau RS, Ca sĩ SM, McDevitt HO. Tế bào T CD4 + Th1 và Th2 trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh tự miễn

dịch cụ thể của cơ quan. Immunol Ngày nay. Năm 1995; 16 (1): 34–8. [PubMed: 7880387]

376. Pilstrom B, Bjork L, Bohme J. Các tế bào sản xuất monokine chiếm ưu thế trong giai đoạn tuyển dụng của

NOD viêm cách điện trong khi các tế bào sản xuất cytokine loại Th1 đặc trưng cho giai đoạn hiệu ứng.

J Autoimmun. 1997; 10 (2): 147–55. [PubMed: 9185876]

377. Faust A, Rothe H, Schade U, Lampeter E, Kolb H. Phi chức năng cơ bản của ghép đảo nhỏ trong

Chuột đái tháo đường nonobese tự miễn dịch được ngăn ngừa bằng cách điều trị với interleukin-4 và

interleukin-10. Cấy ghép. Năm 1996; 62 (5): 648–52. [PubMed: 8830831]

378. Held W, MacDonald HR, Weissman IL, Hess MW, Mueller C. Các gen mã hóa yếu tố hoại tử khối u alpha và granzyme

A được biểu hiện trong quá trình phát triển của bệnh tiểu đường tự miễn. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ A. 1990;

87 (6): 2239–43. [PubMed: 2179951]

379. Berman MA, Sandborg CI, Wang Z, Imfeld KL, Zaldivar F Jr, Dadufalza V, Buckingham BA.

Giảm sản xuất IL-4 ở bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin loại I mới khởi phát. J Immunol.

Năm 1996; 157 (10): 4690–6. [PubMed: 8906850]

380. Lee MS, Wogensen L, Shizuru J, Oldstone MB, Sarvetnick N. Sản xuất đảo tụy của

interleukin-10 ở chuột không ức chế sự phá hủy mô qua trung gian miễn dịch. J Clin Đầu tư. Năm 1994;

93(3):1332–8.

381. Wick M, Dubey P, Koeppen H, Siegel CT, Fields PE, Chen L, Bluestone JA, Schreiber H.

Các tế bào ung thư kháng nguyên phát triển dần dần trong các vật chủ miễn dịch mà không có bằng

chứng về sự cạn kiệt tế bào T hoặc dị ứng hệ thống. J Exp Med. 1997; 186(2):229–38. [PubMed: 9221752]

382. Moritani M, Yoshimoto K, Tashiro F, Hashimoto C. - chuột mắc bệnh tiểu đường. Int Immunol. Năm 1994; 6

(12): 1927– 36.

383. Szabo SJ, Kim ST, Costa GL, Zhang X, Fathman CG, Glimcher LH. Một yếu tố phiên âm mới lạ, T-bet, hướng dẫn cam

kết dòng dõi Th1. Tế bào. Năm 2000; 100 (6): 655–69. [PubMed: 10761931]

384. Neurath MF, Weigmann B, Finotto S, Glickman J, Nieuwenhuis E, Iijima H, Mizoguchi A,

Mizoguchi E, Mudter J, Galle PR, Bhan A, Autschbach F, Sullivan BM, Szabo SJ, Glimcher LH, Blumberg RS. Yếu tố

phiên mã T-bet điều hòa sự hoạt hóa tế bào T niêm mạc trong bệnh viêm đại tràng thực nghiệm và bệnh Crohn. J

Exp Med. Năm 2002; 195 (9): 1129–43. [PubMed: 11994418]

385. Chakir H, Wang H, Lefebvre DE, Webb J, Scott FW. Tỷ lệ T-bet / GATA-3 làm thước đo hồ sơ cytokine Th1 / Th2

trong quần thể tế bào hỗn hợp: vai trò chủ yếu của GATA-3. J Phương pháp Immunol. 2003; 278 (1–2): 157–69.

[PubMed: 12957404]

386. Piccirillo CA, Shevach EM. Điểm vượt trội: kiểm soát kích hoạt tế bào T CD8+ bằng tế bào điều hòa miễn

dịch CD4+CD25+. J Immunol. 2001; 167(3):1137–40. [PubMed: 11466326]

387. Randolph DA, Fathman CG. Tế bào T điều hòa Cd4 + Cd25 + và tiềm năng điều trị của chúng. Annu

Rev Med. Năm 2006; 57: 381–402.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 48

388. Chen Z, Herman AE, Matos M, Mathis D, Benoist C. Trường hợp các tế bào T reg CD4 + CD25 + ảnh hưởng đến bệnh tiểu đường tự

miễn dịch. J Exp Med. 2005; 202 (10): 1387–97. [PubMed: 16301745]

389. Brusko T, Atkinson M. Treg trong bệnh tiểu đường loại 1. Sinh hóa sinh tế bào. Năm 2007; 48 (2–3): 165–75.

[PubMed: 17709886]

390. Filippi C, Bresson D, von Herrath M. Cảm ứng kháng nguyên đặc hiệu của tế bào T điều hòa trong điều trị bệnh tiểu đường

loại 1. Int Rev Immunol. 2005; 24 (5–6): 341–60. [PubMed: 16318986]

391. Gagnerault MC, Luan JJ, Lotton C, Lepault F. Các hạch bạch huyết tuyến tụy được yêu cầu để mồi tế bào T phản ứng tế bào

beta ở chuột NOD. J Exp Med. Năm 2002; 196 (3): 369–77.

392. McKenzie MD, Dudek NL, Mariana L, Chong MM, Trapani JA, Kay TW, Thomas HE. Perforin và Fas gây ra bởi IFNgamma và TNFalpha

làm trung gian làm chết tế bào beta bởi OT-I CTL. Int Immunol. Năm 2006; 18 (6): 837–46. [PubMed: 16574667]

393. Shi L, Kraut RP, Aebersold R, Greenberg AH. Một loại protein dạng hạt của tế bào giết người tự nhiên gây ra sự phân

mảnh DNA và quá trình apoptosis. J Exp Med. Năm 1992; 175 (2): 553–66. [PubMed: 1732416]

394. Sullivan BM, Juedes A, Szabo SJ, von Herrath M, Glimcher LH. Cơ chế tác động do kháng nguyên CD8 điều chỉnh Chức năng tế

bào T được điều chỉnh bởi T-bet. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (26): 15818–23. [PubMed: 14673093]

395. Chabaud M, Garnero P, Dayer JM, Guerne PA, Fossiez F, Miossec P. Đóng góp của interleukin 17 để phá hủy chất nền hoạt dịch

trong viêm khớp dạng thấp. Cytokine. Năm 2000; 12(7):1092–9.

396. Suzuki Y, Kuroda Y, Morita A, Fujino Y, Tanioka Y, Kawamura T, Saitoh Y. Niêm phong keo fibrin để ngăn ngừa rò tụy sau

phẫu thuật cắt bỏ tụy xa. Phẫu thuật vòm. Năm 1995; 130(9):952–5. [PubMed: 7661678]

397. Graber JJ, Allie SR, Mullen KM, Jones MV, Wang T, Krishnan C, Kaplin AI, Nath A, Kerr DA, Calabresi PA. Interleukin-17

trong viêm tủy ngang và bệnh đa xơ cứng. Miễn dịch thần kinh J.

Năm 2008; 196 (1–2): 124–32. [PubMed: 18417225]

398. Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V, Maggi L, Liotta F, Mazzinghi B, Parente E, Fili L, Ferri S, Frosali F, Giudici F,

Romagnani P, Parronchi P, Tonelli F, Maggi E, Romagnani S. Đặc điểm kiểu hình và chức năng của tế bào Th17 của người. J

Exp Med. Năm 2007; 204 (8): 1849–61. [PubMed: 17635957]

399. Lee YK, Turner H, Maynard CL, Oliver JR, Chen D, Elson CO, Weaver CT. Tính dẻo phát triển muộn trong dòng T helper 17.

Miễn dịch. Năm 2009; 30 (1): 92–107. [PubMed: 19119024]

400. Vukkadapu SS, Belli JM, Ishii K, Jegga AG, Hutton JJ, Aronow BJ, Katz JD. Năng động

sự tương tác giữa tổn thương tế bào beta qua trung gian tế bào T và sự sửa chữa tế bào beta trong quá trình dẫn

đến bệnh tiểu đường tự miễn của chuột NOD. Physiol Genomics. 2005; 21 (2): 201–11. [PubMed: 15671250]

401. Jain R, Tartar DM, Gregg RK, Divekar RD, Bell JJ, Lee HH, Yu P, Ellis JS, Hoeman CM,

Franklin CL, Zaghouani H. IFNgamma vô hại gây ra bởi kháng nguyên không có chất bổ trợ sẽ phục hồi lượng đường

trong máu bình thường ở chuột NOD thông qua việc ức chế sản xuất IL-17. J Exp Med. Năm 2008; 205(1): 207–18.

402. Cozar-Castellano I, Fiaschi-Taesch N, Bigatel TA, Takane KK, Garcia-Ocana A, Vasavada R,

Stewart AF. Kiểm soát phân tử sự tiến triển của chu kỳ tế bào trong tế bào beta tuyến tụy. Endocr Rev.

Năm 2006; 27(4):356–70. [PubMed: 16638909]

403. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Cơ chế liên kết giữa béo phì với kháng insulin và loại

2 bệnh tiểu đường. Thiên nhiên. Năm 2006; 444 (7121): 840–6. [PubMed: 17167471]

404. Quản gia AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, PC quản gia. Thâm hụt tế bào beta và

tăng quá trình apoptosis của tế bào beta ở người mắc bệnh tiểu đường loại 2. Bệnh tiểu đường. 2003; 52 (1): 102–10.

405. Pietropaolo M, Le Roith D. Cơ chế bệnh sinh của bệnh tiểu đường: hiểu biết hiện tại của chúng tôi. Clin Nền

tảng. 2001; 4 (2): 1–16. [PubMed: 11838323]

406. Prentki M, Nolan CJ. Suy tế bào beta tiểu đảo trong bệnh tiểu đường loại 2. J Clin Đầu tư. Năm 2006; 116 (7): 1802– 12.

[PubMed: 16823478]

407. Rhodes CJ. Bệnh tiểu đường loại 2 - vấn đề của sự sống và cái chết của tế bào beta? Khoa học. 2005; 307 (5708): 380–4.

[PubMed: 15662003]

408. Boden G. Vai trò của axit béo trong cơ chế bệnh sinh của kháng insulin và NIDDM. Bệnh tiểu đường.

1997; 46 (1): 3–10. [PubMed: 8971073]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 49

409. Polonsky KS. Động thái tiết insulin trong bệnh béo phì và bệnh tiểu đường. Int J Obes Relat Metab Disord. Năm

2000; 24 (Phần 2): S29–31. [PubMed: 10997604]

410. Flier SN, Kulkarni RN, Kahn CR. Bằng chứng về yếu tố tăng trưởng tế bào đảo tuần hoàn trong insulin

các trạng thái kháng cự. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (13): 7475–80.

411. Drucker DJ. Đặc điểm sinh học của hoóc-môn incretin. Metab tế bào. Năm 2006; 3 (3): 153–65. [PubMed:

16517403]

412. Van Citters GW, Kabir M, Kim SP, Mittelman SD, Dea MK, Brubaker PL, Bergman RN.

Tăng peptide-1-(7–36)-amide giống glucagon, nhưng không phải glucose, liên quan đến việc bù đắp

lượng insulin trong máu cho việc cho ăn chất béo. J Clin Endocrinol Metab. Năm 2002; 87(11):5191– 5198. [PubMed:

12414891]

413. Holman RR. Đánh giá tiềm năng của các chất ức chế alpha-glucosidase ở trạng thái tiền tiểu đường.

Tiểu đường Res Clin Pract. Năm 1998; 40 (Phần bổ sung): S21–5. [PubMed: 9740498]

414. Jaikaran ET, Clark A. Bệnh amyloid đảo và bệnh tiểu đường loại 2: từ phân bố sai phân tử đến sinh lý bệnh tiểu

đảo. Biochim Biophys Acta. 2001; 1537 (3): 179–203. [PubMed: 11731221]

415. Poitout V, Amyot J, Semache M, Zarrouki B, Hagman D, Fontes G. Glucolipotoxicity của tế bào beta tuyến tụy.

Biochim BiophysActa. Năm 2010; 1801 (3): 289–298.

416. Poitout V. Glucolipotoxicity của tế bào beta tuyến tụy: hoang đường hay thực tế? Biochem Soc Trans.

Năm 2008; 36 (Tr 5): 901–4. [PubMed: 18793158]

417. Poitout V, Robertson RP. Nhiễm độc glucolipoto: dư thừa nhiên liệu và rối loạn chức năng tế bào beta. Endocr Rev.

Năm 2008; 29 (3): 351–66. [PubMed: 18048763]

418. Zhao NQ, Yu YR, Tan HW, Deng G, Zhang XX. Vai trò của quá trình chết theo chương trình và con đường chết theo chương

trình của ty thể trong rối loạn chức năng tế bào beta đảo nhỏ do nhiễm độc glucolipotoxicity. Nan Fang Yi Ke Da Xue

Xue Bao. Năm 2008; 28(11):2009–13.

419. Wajchenberg BL. suy tế bào beta trong bệnh tiểu đường và bảo tồn bằng điều trị lâm sàng. Endocr Rev. 2007; 28 (2): 187–

218.

420. Chang-Chen KJ, Mullur R, Bernal-Mizrachi E. suy tế bào beta là một biến chứng của bệnh tiểu đường.

Rev Endocr Metab Disord. Năm 2008; 9 (4): 329–343. [PubMed: 18777097]

421. Poitout V, Robertson RP. Xem lại nhỏ: Suy tế bào beta thứ phát trong bệnh tiểu đường loại 2 - a

sự hội tụ của độc tính glucotoxicity và lipotoxicity. Khoa nội tiết. Năm 2002; 143 (2): 339–42. [PubMed: 11796484]

422. Khaldi MZ, Guiot Y, Gilon P, Henquin JC, Jonas JC. Tăng nhạy cảm với glucose của cả hai

kích hoạt và khuếch đại các con đường tiết insulin ở đảo chuột được nuôi cấy trong 1 tuần với lượng glucose cao.

Là J Physiol Endocrinol Metab. Năm 2004; 287(2):E207–E217. [PubMed: 15100093]

423. Maedler K, Sergeev P, Ris F, Oberholzer J, Joller-Jemelka HI, Spinas GA, Kaiser N, Halban PA, Donath MY. Việc sản xuất

IL-1beta do tế bào beta gây ra bởi glucose góp phần gây ra nhiễm độc glucoza ở các đảo nhỏ tuyến tụy của con người.

J Clin Đầu tư. Năm 2002; 110(6):851–60. [PubMed: 12235117]

424. Ohara-Imaizumi M, Cardozo AK, Kikuta T, Eizirik DL, Nagamatsu S. Beta cytokine interleukin-1 làm giảm sự gắn kết và hợp

nhất của các hạt insulin trong tế bào beta tuyến tụy, ưu tiên làm giảm giai đoạn đầu của quá trình xuất bào. J Biol

Chem. Năm 2004; 279 (40): 41271–41274. [PubMed: 15319424]

425. Kajimoto Y, Matsuoka T, Kaneto H, Watada H, Fujitani Y, Kishimoto M, Sakamoto K,

Matsuhisa M, Kawamori R, Yamasaki Y, Hori M. Cảm ứng glycation ngăn chặn biểu hiện gen glucokinase trong tế bào HIT-

T15. bệnh tiểu đường. Năm 1999; 42 (12): 1417–24. [PubMed: 10651260]

426. Tajiri Y, Moller C, Grill V. Tác dụng lâu dài của aminoguanidine đối với sự giải phóng insulin và

sinh tổng hợp: bằng chứng cho thấy sự hình thành các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycosyl hóa nâng cao ức chế

chức năng của tế bào B. Khoa nội tiết. 1997; 138 (1): 273–80. [PubMed: 8977414]

427. Tanaka Y, Gleason CE, Tran PO, Harmon JS, Robertson RP. Phòng chống ngộ độc glucose trong tế bào HIT-T15 và chuột

béo tiểu đường Zucker bằng chất chống oxy hóa. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96 (19): 10857–62.

428. Kaneto H, Kajimoto Y, Miyagawa J, Matsuoka T, Fujitani Y, Umayahara Y, Hanafusa T,

Matsuzawa Y, Yamasaki K, Hori M. Tác dụng có lợi của chất chống oxy hóa trong bệnh tiểu đường - Có thể bảo vệ

tế bào beta tuyến tụy chống lại độc tính của glucose. Bệnh tiểu đường. Năm 1999; 48 (12): 2398–2406.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 50

429. Ihara Y, Toyokuni S, Uchida K, Odaka H, Tanaka T, Ikeda H, Hiai H, Seino Y, Yamada Y.

Tăng đường huyết gây ra stress oxy hóa trong tế bào beta tuyến tụy của chuột GK, một mô hình của bệnh tiểu đường

loại 2. Bệnh tiểu đường. Năm 1999; 48 (4): 927–32.

430. Matsuoka T, Kajimoto Y, Watada H, Kaneto H, Kishimoto M, Umayahara Y, Fujitani Y, Kamada T, Kawamori R, Yamasaki Y. Ức chế

hoạt động của chất kích thích gen insulin, phụ thuộc vào Glycation, qua trung gian các loài oxy phản ứng trong HIT tế

bào. J Clin Đầu tư. 1997; 99(1):144–50.

[PubMed: 9011569]

431. Kaneto H, Fujii J, Myint T, Miyazawa N, Islam KN, Kawasaki Y, Suzuki K, Nakamura M, Tatsumi H, Yamasaki Y,

Taniguchi N. Đường giảm kích hoạt quá trình oxy hóa và apoptosis trong tế bào beta tuyến tụy bằng cách kích

thích oxy hóa căng thẳng thông qua phản ứng glycation.

Hóa sinh J. 1996; 320 ( Pt 3):855–63. [PubMed: 9003372]

432. Grankvist K, Marklund SL, Taljedal IB. CuZn-superoxide dismutase, Mn-superoxide dismutase, catalase và glutathione

peroxidase trong đảo tụy và các mô khác ở chuột. Sinh hóa J. 1981; 199 (2): 393–8. [PubMed: 7041886]

433. Malaisse WJ, Malaisse-Lagae F, Sener A, Pipeleers DG. Yếu tố quyết định độc tính chọn lọc của alloxan đối với tế bào B

của tuyến tụy. Proc Natl Acad Sci US A. 1982; 79 (3): 927–30. [PubMed: 7038690]

434. Grankvist K, Marklund S, Taljedal IB. Superoxide dismutase là thuốc dự phòng chống lại alloxan

Bệnh tiểu đường. Thiên nhiên. 1981; 294 (5837): 158–60. [PubMed: 7300898]

435. Tanaka Y, Tran PO, Harmon J, Robertson RP. Vai trò của glutathione peroxidase trong việc bảo vệ

tế bào beta tuyến tụy chống lại stress oxy hóa trong một mô hình nhiễm độc glucose. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99

(19): 12363–8. [PubMed: 12218186]

436. Baynes JW. Vai trò của stress oxy hóa trong sự phát triển của các biến chứng ở bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường. Năm 1991;

40 (4): 405–12. [PubMed: 2010041]

437. Wolff SP, Dean RT. Quá trình tự oxy hóa glucoza và biến tính protein. Vai trò tiềm năng của

'glycosyl hóa tự động hóa' trong bệnh tiểu đường. Hóa sinh J. 1987; 245(1):243–50. [PubMed: 3117042]

438. Hunt JV, Dean RT, Wolff SP. Sản xuất gốc hydroxyl và glycosyl hóa tự oxy hóa.

Quá trình tự oxy hóa glucose như là nguyên nhân gây ra sự phá hủy protein trong mô hình glycation thực nghiệm của

bệnh đái tháo đường và lão hóa. Biochem J. 1988; 256 (1): 205–12. [PubMed: 2851978]

439. Kaneto H, Xu G, Song KH, Suzuma K, Bonner-Weir S, Sharma A, Weir GC. Kích hoạt

Con đường hexosamine dẫn đến sự suy giảm chức năng của tế bào beta tuyến tụy thông qua việc gây ra stress oxy hóa. J

Biol Chem. 2001; 276 (33): 31099–104. [PubMed: 11390407]

440. Kaneto H, Xu G, Fujii N, Kim S, Bonner-Weir S, Weir GC. Sự tham gia của c-Jun N-terminal

kinase trong việc ức chế sự biểu hiện gen insulin qua trung gian oxy hóa. J Biol Chem. Năm 2002; 277 (33): 30010–

30018. [PubMed: 12011047]

441. Withers DJ, Gutierrez JS, Towery H, Burks DJ, Ren JM, Previs S, Zhang Y, Bernal D, Pons S, Shulman GI, Bonner-Weir S,

White MF. Sự gián đoạn của IRS-2 gây ra bệnh tiểu đường loại 2 ở chuột.

Thiên nhiên. Năm 1998; 391 (6670): 900–4. [PubMed: 9495343]

442. Kubota N, Terauchi Y, Tobe K, Yano W, Suzuki R, Ueki K, Takamoto I, Satoh H, Maki T,

Kubota T, Moroi M, Okada-Iwabu M, Ezaki O, Nagai R, Ueta Y, Kadowaki T, Noda T. Chất nền thụ thể insulin 2 đóng một

vai trò quan trọng trong tế bào beta và vùng dưới đồi. J Clin Đầu tư. Năm 2004; 114 (7): 917–27.

443. Bruning JC, Winnay J, Cheatham B, Kahn CR. Tín hiệu khác biệt bằng chất nền thụ thể insulin 1 (IRS-1) và IRS-2 trong các

tế bào thiếu IRS-1. Sinh học tế bào Mol. 1997; 17 (3): 1513–21. [PubMed: 9032279]

444. Martinez SC, Tanabe K, Cras-Meneur C, Abumrad NA, Bernal-Mizrachi E, Permutt MA.

Sự ức chế Foxol bảo vệ tế bào beta đảo tụy chống lại axit béo và lưới nội chất do quá trình chết do căng

thẳng gây ra. Bệnh tiểu đường. Năm 2008; 57 (4): 846–859. [PubMed: 18174526]

445. Wullschleger S, Loewith R, Hội trường MN. Tín hiệu TOR trong quá trình tăng trưởng và trao đổi chất. Tế bào. Năm

2006; 124 (3): 471–84. [PubMed: 16469695]

446. Mori H, Inoki K, Opland D, Muenzberg H, Villanueva EC, Faouzi M, Ikenoue T, Kwiatkowski D, Macdougald OA, Myers MG Jr,

Guan KL. Các vai trò quan trọng đối với lộ trình TSC-mTOR trong hàm tế bào {beta}. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 51

447. Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo JL, Bonenfant D, Đối thủ W, Jenoe P, Hall MN. Hai phức hợp

TOR, chỉ một trong số đó nhạy cảm với rapamycin, có vai trò riêng biệt trong việc kiểm soát sự phát triển của tế

bào. Tế bào Mol. Năm 2002; 10(3):457–468. [PubMed: 12408816]

448. Briaud IM, Lingohr MK, Dickson LM, McCuaig JF, Lawrence JC, Rhodes CJ. IRS-2

Sự thoái hóa protein qua trung gian của phản hồi âm do mTOR gây ra sẽ điều chỉnh đường truyền tín hiệu qua

trung gian PKB trong tế bào beta. bệnh tiểu đường. Năm 2004; 47: A26 – A26.

449. Jhala US, Canettieri G, Screaton RA, Kulkarni RN, Krajewski S, Reed J, Walker J, Lin X, White M, Montminy M. cAMP

thúc đẩy sự sống sót của tế bào beta tuyến tụy thông qua cảm ứng IRS2 qua trung gian CREB. Genes Dev. 2003; 17

(13): 1575–80. [PubMed: 12842910]

450. Olson LK, Redmon JB, Towle HC, Robertson RP. Phơi nhiễm mãn tính của các tế bào bị tấn công ở mức cao

Nồng độ glucoza làm giảm một cách nghịch lý sự phiên mã gen Insulin và làm thay đổi sự liên kết của protein điều

hòa gen Insulin. J Clin Đầu tư. Năm 1993; 92 (1): 514–519. [PubMed: 8326016]

451. Park KG, Lee KM, Seo HY, Suh JH, Kim HS, Wang L, Won KC, Lee HW, Park JY, Lee KU, Kim JG, Kim BW, Choi HS, Lee

IK. Độc tính glucose trong dòng tế bào u tiết insulin của chuột INS-1 được trung gian bởi đối tác dị vòng nhỏ

thụ thể hạt nhân mồ côi. Bệnh tiểu đường. Năm 2007; 56(2):431–7.

[PubMed: 17259388]

452. Olson LK, Sharma A, Peshavaria M, Wright CVE, Towle HC, Robertson RP, Stein R. Giảm phiên mã gen Insulin trong tế

bào beta Hit-T15 tiếp xúc mãn tính với nồng độ glucose siêu sinh lý có liên quan đến mất Stf -1 Biểu thức Yếu tố

Phiên mã (Tập 92, Trang 9127, 1995). Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92 (24): 11322–11322.

453. Sharma A, Olson LK, Robertson RP, Stein R. Sự giảm phiên mã gen Insulin trong

Tế bào Hit-T15 Beta tiếp xúc thường xuyên với nồng độ glucose cao có liên quan đến việc mất biểu hiện yếu tố

phiên mã Ripe3b1 và Stf-1. Mol Endocrinol. Năm 1995; 9(9):1127– 1134. [PubMed: 7491105]

454. Poitout V, Olson LK, Robertson RP. Tiếp xúc mãn tính của tế bào beta TC-6 với siêu sinh lý

nồng độ glucose làm giảm liên kết của chất hoạt hóa phiên mã gen insulin RIPE3b1.

J Clin Đầu tư. Năm 1996; 97 (4): 1041–1046. [PubMed: 8613527]

455. Lu M, Seufert J, Habener JF. Ức chế phiên mã gen insulin đặc hiệu cho tế bào beta tuyến tụy bằng protein beta liên

kết với chất tăng cường CCAAT - Tương tác ức chế với yếu tố phiên mã xoắn-vòng-xoắn cơ bản E47. J Biol Chem. 1997;

272(45):28349–28359. [PubMed: 9353292]

456. Seufert J, Weir GC, Habener JF. Biểu hiện khác biệt của phiên mã gen insulin

chất ức chế CCAAT / chất tăng cường liên kết protein beta và transactivator islet tá tràng homeobox-1 trong tế

bào beta tuyến tụy của chuột trong quá trình phát triển bệnh đái tháo đường. J Clin Đầu tư. Năm 1998; 101 (11):

2528–2539. [PubMed: 9616224]

457. Kharroubi I, Ladriere L, Cardozo AK, Cnop M, Eizirik DL. Các axit béo tự do và các cytokine gây ra quá trình

apoptosis của tế bào beta tuyến tụy theo các cơ chế khác nhau: vai trò của NF-kappa B và sự căng thẳng của lưới

nội chất. bệnh tiểu đường. Năm 2004; 47: A176 – A176.

458. ĐL Eizirik. Interleukin-1 gây ra suy giảm trong quá trình oxy hóa-chuyển hóa của tuyến tụy

Glucose được tạo ra bởi yếu tố hoại tử khối u. Acta Nội tiết. Năm 1988; 119 (3): 321–325.

[PubMed: 3055785]

459. Prentki M, Corkey BE. Các phân tử tín hiệu tế bào beta malonyl-CoA và acyl-CoA chuỗi dài cystolic có liên quan

đến nhiều khuyết tật mô của bệnh béo phì và NIDDM không? Bệnh tiểu đường. Năm 1996; 45 (3): 273–83. [PubMed:

8593930]

460. Roche E, Farfari S, Witters LA, Assimacopoulos-Jeannet F, Thumelin S, Brun T, Corkey BE, Saha AK, Prentki M.

Sự tiếp xúc lâu dài của tế bào beta-INS với nồng độ glucose cao làm tăng chứng xơ cứng, tăng sinh mỡ và biểu

hiện gen lipogenic. Bệnh tiểu đường. Năm 1998; 47 (7): 1086– 94. [PubMed: 9648832]

461. Ruderman N, Prentki M. AMP kinase và malonyl-CoA: mục tiêu điều trị chuyển hóa

hội chứng. Nat Rev Ma túy Discov. Năm 2004; 3 (4): 340–51.

462. Hardie DG. Minireview: thác protein kinase được kích hoạt AMP: cảm biến chính về trạng thái năng lượng tế bào.

Khoa nội tiết. 2003; 144 (12): 5179–83. [PubMed: 12960015]

463. Salt IP, Johnson G, Ashcroft SJ, Hardie DG. Protein kinase kích hoạt AMP vòng được kích hoạt bởi glucose thấp

trong các dòng tế bào có nguồn gốc từ tế bào beta tuyến tụy, và có thể điều chỉnh việc giải phóng insulin.

Biochem J. 1998; 335 (Tr. 3): 533–9. [PubMed: 9794792]

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 52

464. Wang X, Zhou L, Li G, Luo T, Gu Y, Qian L, Fu X, Li F, Li J, Luo M. Palmitate kích hoạt AMP kích hoạt protein

kinase và điều hòa bài tiết insulin từ tế bào beta. Biochem Biophys Res Cộng đồng. Năm 2007; 352(2):463–8.

[PubMed: 17118340]

465. Foufelle F, Ferre P. Những quan điểm mới trong việc điều hòa các gen glycolytic và lipogen ở gan bằng insulin và

glucose: vai trò của protein-1c liên kết với yếu tố điều hòa sterol của yếu tố phiên mã. Hóa sinh J. 2002;

366(Pt 2):377–91. [PubMed: 12061893]

466. Shimabukuro M, Higa M, Zhou YT, Wang MY, Newgard CB, Unger RH. Lipoapoptosis trong các tế bào beta của chuột

fa / fa tiền tiểu đường béo phì. Vai trò của biểu hiện quá mức serine palmitoyltransferase. J Biol Chem. Năm

1998; 273(49):32487–90. [PubMed: 9829981]

467. Moore PC, Ugas MA, Hagman DK, Parazzoli SD, Poitout V. Bằng chứng chống lại sự liên quan của stress oxy hóa

trong việc ức chế tiết insulin của axit béo. Bệnh tiểu đường. Năm 2004; 53(10):2610–6.

[PubMed: 15448091]

468. Cnop M, Hannaert JC, Grupping AY, Pipeleers DG. Lipoprotein mật độ thấp có thể gây ra cái chết của các tế bào

beta đảo nhỏ do sự hấp thu tế bào và biến đổi oxy hóa của nó. Khoa nội tiết. Năm 2002; 143(9): 3449–53. [PubMed:

12193557]

469. Sako Y, Nướng VE. Truyền lipid trong 48 giờ ở chuột ức chế glucose phụ thuộc vào thời gian

Sự tiết insulin và quá trình oxy hóa tế bào B gây ra thông qua một quá trình có thể kết hợp với quá trình oxy

hóa axit béo. Khoa nội tiết. Năm 1990; 127 (4): 1580–1589. [PubMed: 1698143]

470. Elks ML. Sự tưới máu mãn tính của các đảo chuột với palmitate ngăn chặn insulin kích thích glucose

phóng thích. Khoa nội tiết. Năm 1993; 133 (1): 208–14. [PubMed: 8319569]

471. Zhou YP, Grill V. Tiếp xúc lâu dài với axit béo và xeton sẽ ức chế các chức năng của tế bào B ở đảo nhỏ

tuyến tụy của người Langerhans. J Clin Endocrinol Metab. Năm 1995; 80 (5): 1584–90.

[PubMed: 7745004]

472. Zhou YP, Nướng VE. Sự tiếp xúc lâu dài của tuyến tụy chuột với các chất ức chế axit béo

Quá trình bài tiết và sinh tổng hợp insulin do glucose gây ra thông qua chu trình axit béo-glucose. Đầu tư lâm

sàng J. 1994; 93(2):870–876. [PubMed: 8113418]

473. Briaud I, Kelpe CL, Johnson LM, Tran PO, Poitout V. Ảnh hưởng khác biệt của tăng lipid máu đối với sự bài tiết

insulin ở chuột langerhans từ chuột tăng đường huyết so với chuột cống.

Bệnh tiểu đường. Năm 2002; 51 (3): 662–8. [PubMed: 11872664]

474. Chan CB, De Leo D, Joseph JW, McQuaid TS, Ha XF, Xu F, Tsushima RG, Pennefather PS,

Salapatek AM, Wheeler MB. Tăng mức protein-2 tách rời trong các tế bào beta có liên quan đến việc bài tiết

insulin được kích thích bằng glucose bị suy yếu: cơ chế hoạt động. Bệnh tiểu đường. 2001; 50(6): 1302–10.

[PubMed: 11375330]

475. Schmitz-Peiffer C, Laybutt DR, Burchfield JG, Gurisik E, Narasimhan S, Mitchell CJ, Pedersen DJ, Braun U, Cooney

GJ, Leitges M, Biden TJ. Ức chế PKCepsilon cải thiện bài tiết insulin được kích thích bằng glucose và giảm độ

thanh thải insulin. Metab tế bào. Năm 2007; 6(4):320–8.

[PubMed: 17908560]

476. Olofsson CS, Collins S, Bengtsson M, Eliasson L, Salehi A, Shimomura K, Tarasov A, Holm C, Ashcroft F, Rorsman

P. Tiếp xúc lâu dài với glucose và lipid ức chế sự bài tiết insulin do glucose gây ra sau quá trình tổng hợp

hạt với màng sinh chất. Bệnh tiểu đường. Năm 2007; 56 (7): 1888–97. [PubMed: 17456851]

477. Hoppa MB, Collins S, Ramracheya R, Hodson L, Amisten S, Zhang Q, Johnson P, Ashcroft FM, Rorsman P. Phơi nhiễm

palmitate mãn tính ức chế bài tiết insulin bằng cách phân ly kênh Ca (2+) khỏi hạt tiết. Metab tế bào. Năm 2009;

10 (6): 455–65. [PubMed: 19945403]

478. Lowell BB, Shulman GI. Rối loạn chức năng ty thể và bệnh tiểu đường loại 2. Khoa học. 2005; 307 (5708):

384–7. [PubMed: 15662004]

479. Anello M, Lupi R, Spampinato D, Piro S, Masini M, Boggi U, Del Prato S, Rabuazzo AM,

Purrello F, Marchetti P. Sự thay đổi chức năng và hình thái của ty thể trong các tế bào beta tuyến tụy từ bệnh

nhân tiểu đường loại 2. bệnh tiểu đường. 2005; 48(2):282–9.

480. Zhang CY, Baffy G, Perret P, Krauss S, Peroni O, Grujic D, Hagen T, Vidal-Puig AJ, Boss O, Kim YB, Zheng XX,

Wheeler MB, Shulman GI, Chan CB, Lowell BB. Tách protein-2 điều chỉnh tiêu cực sự tiết insulin và là mối

liên hệ chính giữa béo phì, rối loạn chức năng tế bào beta và bệnh tiểu đường loại 2. Tế bào. 2001; 105(6):745–

755.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 53

481. Schiff M, Loublier S, Coulibaly A, Benit P, de Baulny HO, Rustin P. Ti thể và bệnh đái tháo đường: tháo gỡ mối quan

hệ mâu thuẫn? J Kế thừa Metab Dis. Năm 2009; 32(6):684–98.

[PubMed: 19821144]

482. Maechler P, Wollheim CB. Chức năng ti thể ở tế bào beta bình thường và tiểu đường. Thiên nhiên.

2001; 414 (6865): 807–12. [PubMed: 11742413]

483. Krauss S, Zhang CY, Scorrano L, Dalgaard LT, St-Pierre J, Grey ST, Lowell BB. Sự hoạt hóa qua trung gian Superoxide

của protein tách 2 gây rối loạn chức năng tế bào beta tuyến tụy. Đầu tư lâm sàng J. 2003; 112 (12): 1831–42.

[PubMed: 14679178]

484. Mulder H, Ling C. Rối loạn chức năng ti thể ở tế bào beta tuyến tụy ở bệnh tiểu đường loại 2. Mol

Endocrinol tế bào. Năm 2009; 297 (1–2): 34–40. [PubMed: 18606489]

485. Toye AA, Lippiat JD, Proks P, Shimomura K, Bentley L, Hugill A, Mijat V, Goldsworthy M, Moir L, Haynes A, Quarterman

J, Freeman HC, Ashcroft FM, Cox RD. Một nghiên cứu di truyền và sinh lý học về việc kiểm soát cân bằng nội môi

rối loạn glucose ở chuột C57BL / 6J. bệnh tiểu đường.

2005; 48(4):675–86. [PubMed: 15729571]

486. Freeman H, Shimomura K, Horner E, Cox RD, Ashcroft FM. Nucleotide nicotinamide

transhydrogenase: có vai trò chủ yếu trong quá trình tiết insulin. Metab tế bào. Năm 2006; 3 (1): 35–45.

[PubMed: 16399503]

487. Trifunovic A, Larsson NG. Rối loạn chức năng ty thể là một nguyên nhân gây ra lão hóa. J Thực tập sinh Med. Năm 2008;

263 (2): 167–178. [PubMed: 18226094]

488. Seo HY, Kim YD, Lee KM, Min AK, Kim MK, Kim HS, Won KC, Park JY, Lee KU, Choi HS, Park KG, Lee IK. Lưới nội chất do

căng thẳng gây ra sự kích hoạt yếu tố phiên mã 6 làm giảm sự biểu hiện gen insulin thông qua việc điều hòa lên đối

tác dị ứng nhỏ của thụ thể hạt nhân mồ côi. khoa nội tiết. Năm 2008; 149 (8): 3832–41.

489. Mori K. Quản lý ba bên của các protein mở ra trong lưới nội chất. Tế bào. Năm 2000; 101 (5): 451–4. [PubMed: 10850487]

490. Haze K, Yoshida H, Yanagi H, Yura T, Mori K. Yếu tố phiên mã ATF6 của động vật có vú là

được tổng hợp như một protein xuyên màng và được hoạt hóa bằng cách phân giải protein để đáp ứng với căng thẳng của

lưới nội chất. Tế bào sinh học Mol. Năm 1999; 10 (11): 3787–3799. [PubMed: 10564271]

491. Thần X, Zhang K, Kaufman RJ. Phản ứng protein mở ra - một con đường tín hiệu căng thẳng của

lưới nội chất. J Chem Neuroanat. Năm 2004; 28 (1–2): 79–92.

492. Barone MV, Crozat A, Tabaee A, Philipson L, Ron D. Chop (Gadd153) và Biến thể gây ung thư của nó, Tls-Chop, có

tác dụng ngược đối với việc bắt giữ G(1)/S. Gen & Phát triển. 1994; 8(4):453–464. [PubMed: 8125258]

493. Korennykh AV, Egea PF, Korostelev AA, Finer-Moore J, Zhang C, Shokat KM, Stroud RM, Walter P. Các tín hiệu phản

hồi protein mở ra thông qua tập hợp bậc cao của Ire1. Thiên nhiên.

Năm 2009; 457 (7230): 687 – U2. [PubMed: 19079236]

494. Wheeler E, Barroso I. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen và bệnh tiểu đường loại 2. Funct ngắn gọn

Hệ gen. 2011; 10(2):52–60. [PubMed: 21436302]

495. Đập cánh TM. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen cung cấp những hiểu biết mới về căn nguyên bệnh tiểu

đường loại 2. Nat Rev Genet. Năm 2007; 8 (9): 657–62. [PubMed: 17703236]

496. Gloyn AL, Weedon MN, Owen KR, Turner MJ, Knight BA, Hitman G, Walker M, Levy JC, Sampson M, Halford S, McCarthy

MI, Hattersley AT, Frayling TM. Nghiên cứu sự liên kết quy mô lớn của các biến thể trong gen mã hóa các tiểu

đơn vị kênh KATP của tế bào beta tuyến tụy Kir6. 2 (KCNJ11) và SUR1 (ABCC8) xác nhận rằng biến thể KCNJ11 E23K

có liên quan đến bệnh tiểu đường loại 2. Bệnh tiểu đường. 2003; 52 (2): 568–72. [PubMed: 12540637]

497. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, Helgason A, Stefansson H, Emilsson

V, Helgadottir A, Styrkarsdottir U, Magnusson KP, Walters GB, Palsdottir E, Jonsdottir T Gylfason A, Saemundsdottir

J, Wilensky RL, Reilly MP, Rader DJ, Bagger Y, Christiansen C, Gudnason V, Sigurdsson G, Thorsteinsdottir U,

Gulcher JR, Kong A, Stefansson K. Biến thể của yếu tố phiên mã 7 giống 2 (TCF7L2) gen gây nguy cơ mắc bệnh tiểu đường

loại 2. Nat Genet. Năm 2006; 38 (3): 320–3. [PubMed: 16415884]

498. Sladek R, Rocheleau G, Rung J, Dina C, Shen L, Serre D, Boutin P, Vincent D, Belisle A, Hadjadj S, Balkau B,

Heude B, Charpentier G, Hudson TJ, Montpetit A, Pshezhetsky AV,

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 54

Prentki M, Posner BI, Balding DJ, Meyre D, Polychronakos C, Froguel P. Một nghiên cứu liên kết toàn bộ

bộ gen xác định các locus nguy cơ mới đối với bệnh tiểu đường loại 2. Thiên nhiên. Năm 2007; 445 (7130): 881–5.

499. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Duren WL, Erdos MR, Stringham HM,

Chines PS, Jackson AU, Prokunina-Olsson L, Ding CJ, Swift AJ, Narisu N, Hu T, Pruim R, Xiao R, Li XY, Conneely

KN, Riebow NL, Sprau AG, Tong M, White PP, Hetrick KN, Barnhart MW, Bark CW, Goldstein JL, Watkins L, Xiang F,

Saramies J, Buchanan TA, Watanabe RM, Valle TT, Kinnunen L, Abecasis GR, Pugh EW, Doheny KF, Bergman RN,

Tuomilehto J, Collins FS, Boehnke M . Một nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen về bệnh tiểu đường loại 2 ở

người Phần Lan đã phát hiện ra nhiều biến thể nhạy cảm. Khoa học. Năm 2007; 316(5829):1341–5. [PubMed: 17463248]

500. Steinthorsdottir V, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Jonsdottir T, Walters GB,

Styrkarsdottir U, Gretarsdottir S, Emilsson V, Ghosh S, Baker A, Snorradottir S, Bjarnason H, Ng MC, Hansen

T, Bagger Y, Wilensky RL, Reilly MP, Adeyemo A, Chen Y, Zhou J, Gudnason V, Chen G , Huang H, Lashley K, Doumatey

A, So WY, Ma RC, Andersen G, Borch-Johnsen K, Jorgensen T, van Vliet-Ostaptchouk JV, Hofker MH, Wijmenga C,

Christiansen C, Rader DJ, Rotimi C, Gurney M , Chan JC, Pedersen O, Sigurdsson G, Gulcher JR, Thorsteinsdottir

U, Kong A, Stefansson K. Một biến thể trong CDKAL1 ảnh hưởng đến phản ứng insulin và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường

loại 2.

Nat Genet. Năm 2007; 39(6):770–5.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 55

Hình 1.
Sơ đồ minh họa sự bài tiết insulin được điều hòa bởi chất dinh dưỡng.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 56

Hình 2.
Sơ đồ minh họa quá trình chết theo chương trình và rối loạn chức năng của tế bào beta tuyến tụy.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.
Machine Translated by Google

Fu và cộng sự.
Trang 57

Hình 3.
Sơ đồ minh họa khía cạnh miễn dịch của T1D.

Bản thảo tác giả Curr Diabetes Rev. có trong PMC 2014 ngày 25 tháng 2.