Fisiopatología, Objetivos Terapéuticos y Futuras Alternativas Terapéuticas en EPOC Es

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Fisiopatología, Objetivos Terapéuticos y Futuras Alternativas
Terapéuticas en EPOC: Enfoque en la Importancia del Sistema
Colinérgico
Felisbela Gomes 1 y Shih-Lung Cheng 1,2,*
1 Departamento de Medicina Interna, Far Eastern Memorial Hospital, New Taipei City 22000, Taiwán
2
Departamento de Ingeniería Química y Ciencia de los Materiales, Universidad Yuan-Ze, Taoyuan 32056, Taiwán
* Correspondencia: shihlungcheng@gmail.com; Tel: +886-2-89667000 (ext. 2160); Fax: +886-2-77380708
Resumen: La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad progresiva

caracterizada por la limitación de las vías respiratorias y cambios en su estructura. Tiene una
elevada carga mundial de mortalidad y morbilidad. La etiología de la EPOC es compleja, pero la
exposición al humo del tabaco y a otros oxidantes pulmonares inhalados son factores de riesgo
importantes. Se utilizan enfoques farmacológicos y no farmacológicos para tratar la EPOC, pero
sigue habiendo una necesidad urgente de fármacos que puedan modificar el curso de la
enfermedad. Esta revisión se centra en el papel de la acetilcolina y otros componentes del sistema
colinérgico pulmonar en la patogénesis de la EPOC, y en los agentes farmacológicos inhalados que
actúan sobre él. Además de su papel como neurotransmisor, la acetilcolina regula diversos aspectos
de la patogénesis de la EPOC, como la broncoconstricción, la remodelación de las vías
respiratorias, la secreción de moco y la inflamación. Los fármacos antimuscarínicos inhalados son
un componente clave del tratamiento de la EPOC, como monoterapia o en combinación con
agonistas β2 inhalados o corticosteroides. Se revisan las pruebas que respaldan el uso de los
agentes anticolinérgicos actuales en la EPOC y se presentan nuevos fármacos dirigidos al sistema
colinérgico y agentes de otras clases en desarrollo clínico, como los inhibidores de la
fosfodiesterasa-4 y los anticuerpos monoclonales dirigidos a mediadores inflamatorios.
Palabras clave: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación; acetilcolina; antagonistas

muscarínicos;
Citación: Gomes, F.; Cheng, S.-L. agonistas β2; inhibidores de la PDE4
Fisiopatología, Terapéutica
objetivos y futuras alternativas terapéuticas
en la EPOC.
Importancia del Sistema Colinérgico.
Biomolecules 2023, 13, 476.
https://doi.org/10.3390/
biom13030476
Editor académico: Kazuto Matsunaga
Recibido: 9 de febrero de 2023

Revisado: 2 de marzo de 2023
Aceptada: 3 de marzo de 2023
Publicado: 5 de marzo de 2023
Copyright: © 2023 por los autores.

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Este artículo es un artículo de acceso
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1. Introducción alvéolos), bronquitis crónica y disfunción mucociliar [1,2]. El diagnóstico de la EPOC se
La enfermedad basa en la presencia de síntomas como disnea, tos y producción de esputo, o infecciones
pulmonar obstructiva de las vías respiratorias inferiores que duran más de lo esperado (≥2 semanas) [2], y la
crónica (EPOC) es una Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) define
enfermedad respiratoria formalmente la EPOC como la presencia de una limitación no reversible del flujo aéreo
heterogénea y progresiva volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1 ]/capacidad vital forzada [FVC] < 0,7
caracterizada por la posbroncodilatación). Los pacientes con EPOC corren el riesgo de sufrir una intensificación aguda
limitación de las vías de los síntomas respiratorios ("exacerbaciones") como consecuencia de infecciones
respiratorias y cambios respiratorias o desencadenantes ambientales que pueden conducir a la hospitalización [1].
en sus estructuras, y/o El asma y la EPOC son enfermedades distintas que pueden compartir características
destrucción alveolar clínicas comunes; el asma es un factor de riesgo de EPOC, y la EPOC puede coexistir con
(enfisema) [1]. Los el asma en algunos pacientes [1]. Los pacientes con EPOC suelen padecer otras enfermedades
cambios presentes en los crónicas, lo que conlleva una morbilidad y mortalidad considerables [1].
pulmones de los
pacientes con EPOC 2. Epidemiología de la EPOC
varían, pero pueden La carga mundial estimada de EPOC en 2019 incluía 212,3 millones de casos
incluir enfisema prevalentes y 3,3 millones de muertes [3]. En 2020, la carga mundial de enfermedades,
(destrucción de los lesiones y factores de riesgo
Biomoléculas 2023, 13, 476. https://doi.org/10.3390/biom13030476 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules

Biomoléculas 2023, 13, 476 2 de 26
Un estudio estimó que la EPOC es la cuarta causa más frecuente de años de vida
ajustados en función de la discapacidad (AVAD) en personas de 50 a 75 años y la tercera
en mayores de 75 años [4]. América del Norte, Asia Meridional y Australasia tienen la
mayor prevalencia puntual de EPOC (3558,4, 3298,8 y 3192,8 por 100.000, respectivamente), y
Asia Oriental, Asia Meridional y Europa Occidental tienen la mayor carga de mortalidad
(1.264.949, 528.644 y 151.695 muertes, respectivamente) [3]. La prevalencia puntual
estandarizada por edad, las muertes y los años de vida ajustados en función de la
discapacidad (AVAD) perdidos por EPOC han disminuido en los últimos 30 años, pero la
carga absoluta está aumentando, debido al crecimiento y el envejecimiento de la
población [3].
El tabaquismo es el factor de riesgo más importante para desarrollar EPOC, y se
calcula que es responsable del 46,0% de los casos en todo el mundo [3,5]. Sin embargo,
un número considerable de pacientes con EPOC no fuman o nunca han fumado. Un
estudio internacional de más de 4.000 sujetos halló una prevalencia de EPOC del 12,2% en
los no fumadores, y los no fumadores representaban el 27,7% de todos los casos de EPOC [6].
La exposición a partículas ambientales o la exposición laboral a partículas, gases y
humos también son factores de riesgo notables, responsables del 20,7% y el 15,6% de los
casos, respectivamente [3,5]. Para evitar las lesiones del parénquima pulmonar
relacionadas con el tabaquismo es necesario dejar de fumar y disponer de fármacos. Se
han identificado factores de riesgo genéticos, entre los que destaca la deficiencia
hereditaria grave de alfa-1 antitripsina [7,8].
3. Tratamiento no farmacológico de la EPOC

Se considera que dejar de fumar es la estrategia más eficaz para prevenir o ralentizar
la progresión de la EPOC, aunque los datos sugieren que los pacientes con EPOC pueden
tener más dificultades para dejar de fumar utilizando las técnicas de deshabituación estándar [9].
Los enfoques que combinan intervenciones conductuales y farmacológicas pueden ser
eficaces y deben incluirse como parte de un tratamiento integral de la enfermedad [9,10].
Los ejercicios de rehabilitación pulmonar pueden mejorar la capacidad de ejercicio en
pacientes seleccionados, y un metaanálisis concluyó que diversas formas pueden ser
eficaces, como el entrenamiento urbano (circuitos para fomentar la marcha diaria), las terapias
activas de movimiento mente-cuerpo (p. ej., yoga y tai chi) y Pilates [11]. El uso
prolongado de oxigenoterapia puede aumentar la supervivencia en pacientes con
hipoxemia grave en reposo [12], y mientras que el oxígeno puede aliviar la disnea
inducida por el ejercicio en pacientes con actividad diaria y aumentar los beneficios de la
rehabilitación pulmonar. Las intervenciones quirúrgicas, a saber, la reducción del
volumen pulmonar o el trasplante de pulmón, pueden estar justificadas en los pacientes
con EPOC más gravemente afectados [2].
4. Abordajes farmacológicos de la EPOC estable

El objetivo del tratamiento farmacológico de la EPOC es aliviar los síntomas,
reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones y mejorar el estado de salud. Un
metaanálisis de nueve e s t u d i o s (n = 33.051) de al menos un año de duración en los
que se utilizaron diversas clases farmacológicas concluyó que la farmacoterapia puede
reducir la tasa de deterioro de la función pulmonar, medida por el VEF1 , frente al
placebo [13]. Las clases farmacológicas utilizadas para tratar la EPOC incluyen los
broncodilatadores inhalados, en particular los fármacos antimuscarínicos, los
corticosteroides inhalados u orales, los inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) y los
agentes mucolíticos. El tratamiento se individualiza en función de la gravedad de los
síntomas de la enfermedad y de los antecedentes de exacerbaciones del paciente; la
selección de las opciones terapéuticas se guía por el coste, la disponibilidad y la respuesta
favorable frente a los efectos secundarios [1]. Para orientar el tratamiento inicial, las
directrices GOLD 2023 clasifican a los pacientes en los grupos A, B y E en función de sus
antecedentes y la gravedad de las exacerbaciones, y la gravedad de la disnea se mide
mediante el cuestionario de disnea modificado del Consejo de Investigación Médica
(mMRC) o la Prueba de Evaluación de la EPOC (CAT) [1]. Las opciones actuales para el
tratamiento de la EPOC reducen los síntomas, pero existe una necesidad urgente de
tratamientos que puedan modificar los procesos subyacentes de la enfermedad [2].
5. El sistema colinérgico pulmonar

5.1. Componentes del sistema colinérgico
El papel de la acetilcolina (ACh) ha sido bien estudiado en el contexto de la
neurotrans- misión, pero también tiene un papel considerable en los procesos no
neuronales, y sus componentes
se expresan ampliamente en tejidos no neuronales [14]. La desregulación del sistema

colinérgico está implicada en enfermedades que afectan a varios sistemas orgánicos,
incluidas las enfermedades respiratorias [14]. En los pulmones, la ACh es producida
tanto por células neuronales como no neuronales, como las células endoteliales, los
queratinocitos y los linfocitos [15]. La distinción entre la función de la ACh neuronal y
no neuronal es extremadamente difícil, y se espera que la concentración extracelular de
ACh liberada por las células epiteliales sea varios órdenes de magnitud inferior a la que
rodea a las fibras nerviosas estimuladas [16]. La colina acetiltransferasa (ChAT), la
enzima que sintetiza ACh a partir de colina y acetil-coenzima-A, se expresa en diversas
formas codificadas por el mismo gen [16]; en los pulmones, formas específicas de ChAT
se expresan en las neuronas, y los datos de la reacción en cadena de la polimerasa de
transcripción inversa (RT-PCR) y de inmunohistoquímica sugieren que una única
variante de ChAT se expresa en diversos tipos de células epiteliales de las vías
respiratorias [16]. En la neurotransmisión, la actividad de la ACh se termina por
hidrólisis mediante acetilcolinesterasa (AChE) o butirilcolinesterasa (BChE). En los pulmones,
su expresión parece limitarse a las neuronas, y la degradación de la ACh está en gran
medida ausente en los epitelios de las vías respiratorias [16]. El transportador vesicular de
acetilcolina (VAChT) -una proteína transmembrana que media en el almacenamiento de ACh
en las sinapsis- es un componente importante del reciclaje de ACh en las sinapsis, pero
no suele encontrarse en células no neuronales [16].
Las acciones de la ACh en células neuronales y no neuronales están mediadas por
receptores transmembrana acoplados a proteínas G, conocidos como receptores
muscarínicos de acetilcolina (mAChR) y canales iónicos activados por ligando
clasificados como receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) [15]. En los pulmones
se expresan cinco subtipos de mAChR (M1 -M5 ), pero sólo M1 , M2 y M3 tienen una
función bien entendida; los receptores muscarínicos se expresan en los nervios
parasimpáticos, las glándulas mucosas y las células musculares lisas [15]. Casi todas las
subunidades de nAChR conocidas se han detectado en tejidos del tracto respiratorio de
mamíferos, incluidos tejidos epiteliales, musculares, nerviosos y conectivos [17,18].
Aunque los receptores nicotínicos son importantes en la neurotransmisión en los
pulmones, los receptores muscarínicos son la diana principal de las terapias para la
EPOC y otras enfermedades de las vías respiratorias [15].
5.2. Funciones no neuronales del sistema colinérgico pulmonar

Además de su papel clásico en la modulación de la neurotransmisión a través de
sinapsis preganglionares y postganglionares, la ACh desempeña diversas funciones en los
tejidos pulmonares [19]. En las arterias pulmonares, la estimulación con ACh aumenta el
calcio intracelular e induce la vasodilatación, probablemente a través de la estimulación
de la producción de óxido nítrico [15]. En los músculos lisos de las vías respiratorias, la
ACh procedente de los nervios parasimpáticos actúa a través del receptor M3 para provocar
la contracción del músculo liso que conduce a la broncoconstricción, y la estimulación del
receptor M2 también contribuye a la broncoconstricción al inhibir la relajación del
músculo liso [15]. La activación de los receptores muscarínicos en las células epiteliales
de las vías respiratorias aumenta la frecuencia de los latidos ciliares, potenciando el
transporte de moco y partículas desde el pulmón [20], y la activación de los receptores
muscarínicos M3 en las glándulas submucosas traqueales induce un rápido aumento de la
secreción de moco [21].
5.3. El papel fisiopatológico del sistema colinérgico en la EPOC

La etiología de la EPOC es muy compleja y heterogénea; los datos procedentes de
sistemas modelo sugieren que el sistema colinérgico pulmonar contribuye ampliamente a
los procesos subyacentes de estas enfermedades, como la inflamación, la
broncoconstricción, la producción de moco y la remodelación de las vías respiratorias
(Figura 1) [15,16,22]. Inicialmente, los irritantes pulmonares (p. ej., humo, aire frío y
polvo) desencadenan señales, enviadas a través de los nervios sensoriales aferentes y el
nervio vago, al cerebro, lo que conduce a que los nervios parasimpáticos conduzcan una
respuesta refleja de vuelta a los pulmones [15]. Esta respuesta refleja impulsa la
liberación de ACh por parte de las neuronas de las vías respiratorias que actúa a través de
los receptores M3 para promover una broncoconstricción excesiva y la secreción de moco

[15].
El sistema colinérgico también contribuye a la respuesta inflamatoria y al
remodelado tisular observados en pacientes con EPOC, y sus componentes están
implicados en la activación de respuestas tanto inflamatorias como antiinflamatorias. La
estimulación del receptor M3 en macrófagos alveolares cultivados provoca una actividad
quimiotáctica proinflamatoria [23], mientras que la estimulación de los receptores nicotínicos
suprime la actividad proinflamatoria.
de los macrófagos alveolares [24]. En un pequeño ensayo clínico, la ablación dirigida

por radiofrecuencia de los nervios pulmonares redujo la inflamación en pacientes con
EPOC de moderada a grave, lo que sugiere un papel clave de la ACh neuronal en la
inflamación pulmonar [25].
Figura 1. Acetilcolina en la patogénesis de la EPOC. Adaptado de Buels et al., 2012 [15],

Kummer et al., 2008 [16], y Kolahian et al., 2012 [22].
El sistema colinérgico pulmonar también contribuye a los cambios estructurales

observados en las vías respiratorias de pacientes con EPOC. En células de fibroblastos en
cultivo, la estimulación de los receptores M2 y M3 induce la producción de colágeno y la
proliferación celular por parte de los fibroblastos [26-28]. Los modelos de cultivo celular
también sugieren que la ACh puede potenciar la proliferación del músculo liso inducida
por otros factores de crecimiento [29]. Además, la acetilcolina es el principal
neurotransmisor parasimpático de las vías respiratorias, donde no sólo induce la
broncoconstricción y la secreción de moco, sino que también regula las células epiteliales
de las vías respiratorias y la remodelación. La acetilcolina promueve la inflamación y la
remodelación a través de efectos directos sobre las células epiteliales de las vías
respiratorias y a través del estrés mecánico aplicado a las vías respiratorias de forma
secuencial a la broncoconstricción. Los efectos sobre la inflamación y la remodelación
están regulados por mecanismos neuronales y no neuronales de la acetilcolina. En
conjunto, hemos demostrado que los efectos combinados del tratamiento anticolinérgico
sobre la broncoconstricción mediada por M3, la secreción de moco, la inflamación y la
remodelación pueden mejorar las respuestas al tratamiento con estos fármacos en
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
5.4. Tapones mucosos y disfunción de las vías respiratorias pequeñas en la EPOC

Estudios recientes han demostrado que los tapones de moco y la disfunción de las
vías respiratorias pequeñas son patogénesis esenciales de la EPOC [30,31]. Estas
anomalías pueden estar asociadas a la inflamación de las vías respiratorias relacionada
con el sistema colinérgico y a la remodelación de las vías respiratorias.
6. Medicamentos anticolinérgicos en el tratamiento de la EPOC

En las vías respiratorias sanas, los diferentes subtipos de receptores muscarínicos
pueden complementar o contrarrestar las acciones de los demás. Por ejemplo, los
receptores M2 de los nervios parasimpáticos postganglionares inhiben la liberación de
ACh, pero esta actividad es contrarrestada por los receptores M1 de los ganglios, que
aumentan la liberación de ACh al facilitar la neurotransmisión [15]. Un ejemplo de

acción complementaria de los distintos subtipos de mAChR se observa en el músculo liso
de las vías respiratorias, donde la actividad del receptor M2 complementa la contracción
causada por la liberación de ACh.
activación del receptor M3 [15]. Esto sugiere un modelo en el que, en los tejidos sanos de
las vías respiratorias, la actividad equilibrada de los distintos subtipos de mAChR
consigue y mantiene el tono muscular, la secreción de moco y la depuración mucociliar
adecuados, y la alteración de este equilibrio puede conducir a la EPOC.
Aunque los estudios preclínicos han demostrado que las estrategias dirigidas a los receptores
nicotínicos, en particular α7 , son prometedoras, este enfoque aún no se ha traducido en
ensayos clínicos [18]. En las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, el papel
de los receptores muscarínicos de acetilcolina, en particular M3 , en la broncoconstricción
excesiva y la secreción de moco los convierte en una diana terapéutica lógica [15]. Los
antagonistas muscarínicos se unen de forma competitiva a los receptores muscarínicos,
bloqueando la acción de la ACh [15,32]. Las formulaciones inhaladas de antagonistas
muscarínicos se clasifican en antagonistas muscarínicos de acción corta (AMEA; 6-9 h
de duración), como el bro- mido de ipratropio y el bromuro de oxitropio, y antagonistas
muscarínicos de acción prolongada (AMPL; 12-24 h de duración), como el bromuro de
aclidinio, el bromuro de glicopirronio, el tiotropio y el umeclidinio [1]. Los SAMA y
los LABA inhalados constituyen la base del tratamiento de los pacientes con EPOC, y
pueden utilizarse en combinación con otros agentes inhalables, como los agonistas β2 de
acción corta o prolongada (SABA/LABA), o los corticosteroides inhalados (CSI).
7. Tratamiento de los pacientes con EPOC con broncodilatadores inhalados

El Informe GOLD 2023 propone que la elección terapéutica inicial en la EPOC se
guíe por la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones del paciente y la gravedad de la
disnea (Figura 2) para clasificarlos en Grupo A, Grupo B y Grupo E [1]. Los pacientes
del Grupo A -aquellos con 0-1 exacerbaciones que no precisan hospitalización y disnea
más leve- deben tratarse inicialmente con un único broncodilatador. Los pacientes del
grupo B se definen por los mismos antecedentes de exacerbaciones que los del grupo A,
pero con una disnea más grave, y deben recibir inicialmente un tratamiento combinado de
LABA más LAMA. Los pacientes que hayan experimentado dos o más exacerbaciones (de
cualquier gravedad) o una exacerbación o más que requiera hospitalización deben recibir
un LABA más LAMA como tratamiento inicial, independientemente del estado de
disnea, debiendo considerarse un LABA más LAMA más CSI ("tratamiento triple")
inicial para aquellos con eosinófilos en sangre ≥ 300 células/µL. Para que las terapias
inhaladas sean eficaces, es crucial que los pacientes reciban una educación adecuada
sobre cómo utilizar su inhalador y la importancia de una técnica correcta, y debe
comprobarse la técnica de inhalación del paciente antes de concluir que su terapia actual
es inadecuada. Para el tratamiento de la EPOC se dispone de diversas formulaciones
inhaladas de fármacos broncodilatadores dirigidos al sistema colinérgico pulmonar, en
monoterapia o en combinación con otras clases de fármacos, incluidas combinaciones de
uno, dos o tres agentes (Tabla 1) [1].
El uso de SAMA y LAMA para el tratamiento de la EPOC está respaldado por
una amplia evidencia clínica. Por ejemplo, la eficacia del bromuro de ipratropio está
respaldada por un metanálisis de siete estudios que lo compararon con ABAP y que
concluyó que ambos agentes tenían un efecto similar en el alivio de los síntomas de
la EPOC [33]. En un metanálisis de 22 estudios, tiotropio demostró una mejora de la
calidad de vida, medida por el Cuestionario Respi- ratorio de St George (escala 0-100;
diferencia media, -2,89; intervalo de confianza [IC] del 95%,
-3,35 a -2,44), redujo el número de pacientes con exacerbaciones (odds ratio [OR], 0,78;
IC del 95%, 0,70 a 0,87) y redujo el riesgo de hospitalizaciones debidas a exacerbaciones
en comparación con placebo (OR, 0,85; IC del 95%, 0,72 a 1,00) [34]. Un metaanálisis
de dos estudios demostró que el tratamiento con tiotropio se asoció a una mejor función
pulmonar (diferencia media del VEF1 de 109 ml), menos ingresos hospitalarios (OR, 0,34; IC
del 95%, 0,15 a 0,70) y una reducción del riesgo de exacerbaciones en comparación con placebo
(OR, 0,85; IC del 95%, 0,72 a 1,00) [34].
menos exacerbaciones con hospitalización (OR, 0,56; IC del 95%: 0,31 a 0,99) en
comparación con ipratropio [35]. Este metanálisis también mostró que había menos
acontecimientos adversos (AA) graves no mortales en el grupo de tiotropio en
comparación con el grupo de ipratropio (OR, 0,5; IC del 95%, 0,34 a 0,73) [35]. Los ensayos
clínicos también sugieren que tiotropio tiene un mayor efecto sobre las tasas de exacerbación
que los ABAP (salmeterol, indacaterol) [36,37].

Figura 2. Recomendaciones para el tratamiento broncodilatador inicial de la Iniciativa Global

2023 para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Adaptado de GOLD 2023 [1]. CAT:
Prueba de Evaluación de la EPOC; GOLD: Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica; LABA: agonista β2 de acción prolongada; LAMA: antagonista muscarínico
de acción prolongada; mMRC: cuestionario de disnea modificado del Consejo de Investigación
Médica.
Tabla 1. Formulaciones broncodilatadoras de acción corta y prolongada que contienen antagonistas

muscarínicos. Adaptado de GOLD 2023 [1].
Clase de fármaco Fármaco(s) Tipo de Duración de la acción

inhalador (h)
Muscarínico de acción corta Bromuro de ipratropio MDI 6-8
antagonista (SAMA) Bromuro de oxitropio MDI 7-9
Bromuro de aclidinio DPI, MDI 12
Bromuro de glicopirronio DPI 12-24
Muscarínicos de acción prolongada Tiotropio DPI, SMI, MDI 24
(LAMA) Umeclidinio DPI 24
Glicopirrolato (sólo 12
nebulizador)
Revefenacina (sólo 24
nebulizador)
Combinación de acción corta
(SABA Fenoterol/ipratropio SMI 6-8
Agonista β2++SAMA)
acción corta
antagonista muscarínico
Salbutamol/ipratropio SMI, MDI 6-8
Formoterol/aclidinio
Combinación de acción prolongada DPI 12
Formoterol/glicopirronio MDI 12
Agonista β2 + acción prolongada DPI 12-24
Indacaterol/glicopirronio
antagonista muscarínico Fluticasona/umeclidinio/ DPI 24
Combinación de Vilanterol/umeclidinio DPI 24
(LABA + LAMA) vilanterol DPI 24
agonista β2 de acción Olodaterol/tiotropio
Beclometasona/formoterol/
prolongada + MDI 12
glicopirronio
antagonista muscarínico
de acción prolongada + Budesonida/formoterol/
MDI 12
corticosteroide inhalado glicopirrolato
(terapia triple)
LABA: agonista β2 de acción prolongada; LAMA: antagonista muscarínico de acción prolongada; MDI: inhalador
dosificador; SMI: inhalador de niebla suave.
Las pruebas de la eficacia del aclidinio en la EPOC se ejemplifican en un

metanálisis de 21 estudios que concluyó que el aclidinio dos veces al día producía
mejoras similares en la función pulmonar, la disnea y la calidad de vida que el tiotropio
una vez al día o el glicopirronio una vez al día [38].
Revefenacina es un LAMA nebulizado una vez al día que actúa a través del
receptor M3 [39]; su uso para la EPOC fue aprobado por la Administración de Alimentos
y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la EPOC en 2018 [40].
Revefenacina se ha evaluado en ensayos de fase II/III controlados con placebo, y
ensayos de comparador activo frente a tiotropio [40]. Revefenacina produjo mejoras
estadísticamente significativas en la función pulmonar frente a placebo y tuvo tasas de
EA similares a tiotropio [40]. Un metanálisis de nueve estudios aleatorizados (tanto
con placebo como con comparador activo) concluyó que, aunque la revefenacina
ofrecía beneficios frente al placebo, se necesitaban pruebas de mejor calidad para
comparar su eficacia con la de tiotropio [41].
7.1. Combinación de fármacos anticolinérgicos con agonistas β2 en la EPOC

Si los pacientes no consiguen controlar los síntomas con monoterapia, un enfoque
terapéutico dual habitual consiste en combinar fármacos anticolinérgicos con agonistas
β2 de duración similar (es decir, SABA + SAMA, o LABA + LAMA). Al unirse a los
receptores β2 adrenérgicos, los SABA y los LABA inician una cascada de señales que
aumenta el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular, lo que en última
instancia provoca la prevención de la contracción del músculo liso y la broncodilatación
[42]. En un estudio cruzado aleatorizado de 6 semanas de duración, la combinación de
albuterol más ipratropio fue superior a la de cualquiera de los dos fármacos por separado
para mejorar el FEV1 (24% y 37% más frente a la monoterapia con albuterol o ipratropio,
respectivamente; ambos p < 0,001), manteniendo al mismo tiempo un perfil similar de EA
[43]. Un metaanálisis de 24 estudios concluyó que el tratamiento combinado de LABA y LAMA
era superior a cualquiera de las dos clases en monoterapia en cuanto a la reducción de las
exacerbaciones (reducción del 20%; p < 0,002) y las hospitalizaciones (reducción del
11%; p < 0,01); no se observaron diferencias en cuanto a la mortalidad, los EA o la
neumonía [44]. Los efectos beneficiosos de tiotropio más olodaterol en la rehabilitación
pulmonar se han notificado en un metaanálisis/análisis conjunto de un amplio programa
de ensayos clínicos [45]. Estos beneficios incluyeron la reducción de la hiperinsuflación
pulmonar, el aumento de la capacidad de resistencia al ejercicio y la mejora de la
percepción de la disnea por parte del paciente [45].
7.2. La adición de corticosteroides inhalados al tratamiento broncodilatador único

Los corticosteroides actúan a través de múltiples mecanismos, incluidos los cambios
en la expresión génica y el reclutamiento celular para suprimir los procesos inflamatorios
en los pulmones [46]. El informe GOLD 2023 apoya la consideración de los CSI en pacientes
con antecedentes de hospitalización por EPOC, ≥2 exacerbaciones moderadas al año,
eosinófilos en sangre ≥ 300 células/µl o antecedentes de asma concomitante [1]. Aunque
los CSI por sí solos no son un tratamiento eficaz para la EPOC [47], la adición de CSI a LABA
es más eficaz frente a placebo o monoterapia con LABA para la reducción de las
exacerbaciones, la mejora de la función pulmonar y la calidad de vida [48-51]. Un
metanálisis de nueve estudios que comparaban LABA más CSI en monoinhalador con
LABA solo concluyó que había pruebas de baja calidad de la reducción de las tasas de
exacerbaciones con LABA más CSI (cociente de tasas [CR], 0,76; IC del 95%, 0,68 a 0,84) y
pruebas de calidad moderada del aumento de la calidad de vida [52].
Un metanálisis que incluyó seis estudios que compararon LABA más LAMA con
monoterapia con LAMA o LABA más CSI concluyó que LABA más LAMA mejoró
significativamente el VEF1 y las tasas de exacerbación frente a LAMA o LABA más CSI
(0,07 L y 0,08 L, respectivamente; p < 0,0001) [53]. La tasa de EA no fue diferente para
LABA más LAMA frente a LAMA solo, pero fue inferior frente a LABA más CSI (RR,
0,82; IC del 95%, 0,75 a 0,91) [53].
Aunque los informes GOLD anteriores sugerían LABA más CSI como
tratamiento inicial para algunos pacientes, esto se revisó en la edición de 2023, y
ahora se sugiere la monoterapia broncodilatadora o LABA más LAMA como
tratamiento inicial de partida para la mayoría de los pacientes [1]. Los estudios que
evalúan las combinaciones de LAMA más CSI son escasos, y los datos de un estudio
preclínico no sugieren que los pacientes se beneficien de esta combinación [54]. Sin
embargo, varios estudios de combinaciones de tiotropio más CSI sugieren que algunos
pacientes podrían beneficiarse de la adición de CSI a un LAMA [55].
7.3. Triple terapia para la EPOC

En los pacientes con enfermedad de moderada a grave debe considerarse la posibilidad de
añadir CSI a LABA más LAMA ("terapia triple"). Existen tres combinaciones de dosis fijas
ampliamente disponibles:
fluticasona más umeclidinio más vilanterol, beclometasona más formoterol más

glicopirronio, y budesonida más formoterol más glicopirrolato [1]. Estas combinaciones
han sido validadas por varios estudios aleatorizados de gran tamaño y larga duración que
las comparan con terapias duales en la EPOC de moderada a grave. El estudio IMPACT
comparó fluticasona más umeclidinio más vilanterol una vez al día con fluticasona más
vilanterol, o umeclidinio más vilanterol [56]. La terapia triple dio lugar a tasas más bajas
de exacerbación moderada o grave de la EPOC que fluticasona más vilanterol (RR, 0,85; IC
del 95%: 0,80 a 0,90) o umeclidinio más vilanterol (0,75; IC del 95%: 0,70 a 0,81) [56]. En
el estudio TRIBUTE, la terapia triple con beclometasona más formoterol más
glicopirronio una vez al día redujo significativamente la tasa de exacerbaciones de
moderadas a graves en comparación con indacaterol más glicopirronio (RR, 0,848; IC del
95%: 0,723 a 0,995) [57]. Otro ejemplo de la eficacia de la terapia triple es el estudio
ETHOS, que comparó dos dosis de budesonida (320 o 160 µg) más formoterol más
glicopirrolato con dos terapias duales (glicopirrolato + formoterol o budesonida +
formoterol) [58]. La terapia triple con 320 o 160 µg de budesonida dio lugar a una
tasa de exacerbaciones moderadas o graves inferior a la conseguida con los regímenes de
terapia dual [58].
En los estudios TRIBUTE, IMPACT y ETHOS, las tasas globales de EA fueron similares
entre los regímenes de terapia triple y doble [56-58], pero ETHOS e IMPACT notificaron
una mayor tasa de neumonía en los pacientes que recibieron combinaciones que
contenían corticosteroides [56,58]. En el estudio IMPACT, los regímenes que contenían
glucocorticoides (fluticasona + umeclidinio + vilanterol y fluticasona + vilanterol)
presentaron mayores tasas de neumonía que el grupo de umeclidinio más vilanterol (8%,
7% y 5%, respectivamente). El riesgo de neumonía diagnosticada por el clínico fue
mayor con la terapia triple que con umeclidinio más vilanterol (CRI, 1,53; IC del 95%,
1,22 a 1,92; p < 0,001), pero no se notificaron diferencias significativas en el riesgo de
neumonía entre la terapia triple y fluticasona más vilanterol (CRI, 1,02; IC del 95%, 0,87
a 1,19; p = 0,85) [56]. En ETHOS, las tasas de neumonía fueron del 4,2% y del 3,5% en la terapia
triple.
grupos de tratamiento (budesonida 320 µg o 160 µg + formoterol + glicopirrolato,
respectivamente), el 2,3
en el grupo de glicopirrolato más formoterol y del 4,5% en el grupo de budesonida más
formoterol [58]. El tiempo transcurrido hasta el primer episodio de neumonía fue
significativamente mayor en el grupo de glicopirrolato más formoterol en comparación
con los grupos tratados con combinaciones que contenían glucocorticoides (p < 0,05)
[58].
En particular, los estudios IMPACT y ETHOS (en el grupo de 320 µg de budesonida)
demostraron...
Los estudios que compararon la terapia triple con la doble terapia de LAMA más LABA
mostraron reducciones de la mortalidad, un resultado secundario [56,59]. Sin embargo,
en estos estudios no se observaron diferencias de mortalidad entre la terapia triple y LABA
más CSI [56,59]; un análisis agrupado post hoc de tres estudios de terapia triple también llegó
a conclusiones similares [60]. Aunque prometedores, estos datos deben interpretarse con
cautela debido a las limitaciones del diseño del estudio, en particular el posible efecto de
la interrupción del tratamiento actual en el momento de la inscripción en el estudio [61].
Futuros estudios diseñados con la mortalidad como criterio de valoración principal
podrían resolver esta limitación.
8. Objetivos no colinérgicos para el tratamiento de la EPOC

8.1. Terapias dirigidas a la fosfodiesterasa 4 (PDE4) en la EPOC
La enzima PDE4 está implicada en la degradación del AMPc en la mayoría de los
tipos de células inmunitarias e inflamatorias. Los inhibidores de la PDE4 elevan los
niveles intracelulares de AMPc, activando la proteína quinasa A (Pka) que conduce a la
fosforilación de las dianas corriente abajo [62]. Esto conduce a diversos efectos en los
tejidos respiratorios, incluyendo la inhibición de la respuesta inmune proinflamatoria por
macrófagos, linfocitos T y neutrófilos [62]. La inhibición de la PDE4 también tiene
efectos broncodilatadores, efectos beneficiosos sobre la fibrosis y efectos beneficiosos
sobre el aclaramiento mucociliar (Figura 3) [62,63]. Aunque la interacción de la inhibición de la
PDE4 en el sistema colinérgico se ha examinado sobre todo en las neuronas, hay datos
limitados que sugieren que la inhibición de la PDE4 tiene efectos que contrarrestan los de
la Ach en los pulmones. Las vías respiratorias de ratones genéticamente deficientes en
PDE4D no responden a la estimulación colinérgica y no muestran hiperreactividad de las vías
respiratorias a los antígenos, aunque los componentes de la respuesta inflamatoria, como
la sensibilización a los antígenos y la infiltración de células inflamatorias en los
pulmones, parecen normales [64]. Rolipram, un
inhibidor de la PDE4, puede relajar la contracción mediada por ACh en el tejido traqueal
de cobayas [65], y la quercetina (un inhibidor natural de la PDE4) previene la
contracción mediada por ACh del tejido traqueal en ratones [66].
Figura 3. Efectos beneficiosos de la inhibición de la PDE4 en enfermedades de las vías

respiratorias. Adaptado de Contreras et al., 2017 [62] y Joskova et al., 2020 [63]. (c)AMP,
monofosfato de adenosina (cíclico); PDE4(i), fosfodiesterasa-4 (inhibidor); PKa, proteína quinasa
A.
En dos estudios aleatorizados controlados con placebo, el inhibidor oral de la PDE4

roflumilast (añadido al tratamiento de base con SABA, LABA o SAMA) redujo las
exacerbaciones de moderadas a graves en un 17% frente a placebo en pacientes con
EPOC de moderada a grave [67]. Las directrices GOLD 2023 sugieren que roflumilast
(un PDE4i) puede utilizarse como tratamiento complementario en pacientes con
síntomas/exacerbaciones persistentes a pesar de un tratamiento óptimo (por ejemplo,
LABA + LAMA, o combinaciones triples) [1].
Actualmente, el roflumilast es el único PDE4i aprobado para el tratamiento de la
EPOC, y sus EA gastrointestinales (GI) limitan su uso a los pacientes con enfermedad más grave
[68,69]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos inhibidores de la PDE4 para la EPOC se
centra en estrategias para sortear este problema, incluidos inhibidores de la PDE4
inhalados e inhibidores más selectivos que eviten la inhibición de la PDE4D, una
isoforma de la PDE4 cuya inhibición se considera la causa predominante de los efectos
GI [70]. Tanimilast (CHF6001) es un PDE4i inhalado no selectivo que ha superado los
estudios de fase II para el asma y la EPOC, y actualmente se encuentra en estudios de
fase III como complemento de la terapia triple [71]. Los datos hasta la fase II sugieren
que el tanimilast inhalado evita los efectos secundarios gastrointestinales observados con
el roflumilast oral [71]. BI1015550 es un inhibidor selectivo oral de la PDE4B y tiene
actividad antiinflamatoria y antifibrótica en sistemas modelo [72]. Un estudio de fase II
controlado con placebo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) demostró que
BI1015550 prevenía el deterioro de la función pulmonar en comparación con placebo,
manteniendo al mismo tiempo un perfil de seguridad aceptable [73]; se están realizando estudios
de fase III en FPI. La ensifentrina (RPL554) es un inhibidor dual inhalado de la PDE3/4 que se ha
evaluado en un estudio de fase II de rango de dosis y en un estudio de fase II en el que la
ensifentrina se combinó con salbutamol, ipratropio o tiotropio. La ensifentrina produjo

efectos broncodilatadores y reducción de la hiperinsuflación cuando se combina con

broncodilatadores estándar [74,75]. Además, también se han anunciado datos
limitados de dos estudios de fase III controlados con placebo (ENHANCE-1 y
ENHANCE-2); la ensifentrina cumplió el criterio de valoración primario con un cambio
corregido con placebo en el VEF1 AUC 0–12h con respecto al valor basal de 87 ml en la
semana 12, así como criterios de valoración secundarios clave que demostraron mejoras
en los síntomas y la calidad de vida [76].
8.2. Desarrollo de nuevos broncodilatadores para la EPOC

Los antagonistas muscarínicos/agonistas β2 (MABA) son una nueva clase de
broncodilatadores en desarrollo que combinan mecanismos anticolinérgicos y agonistas
β2 de broncodilatación en una sola molécula [77]. El batefenterol (GSK961081) es un
ejemplo que se encuentra en fase de desarrollo clínico para la EPOC. Un estudio de fase
II ha demostrado mejoras de la función pulmonar en comparación con placebo, con un
perfil de tolerabilidad aceptable en pacientes tratados con batefenterol inhalado más
fluticasona una vez al día [78]. El navafenterol (AZD8871) es un MABA que se ha
sometido a un estudio cruzado de tres vías de fase IIa en el que se comparó un
tratamiento de 2 semanas con navafenterol inhalado, umeclidinio inhalado más vilanterol
y placebo [79]. El navafenterol fue bien tolerado y demostró mejoras significativas en el
VEF total1 frente al placebo (diferencia media de 0,202 L; p < 0,0001); no se observaron
diferencias significativas frente al umeclidinio más vilanterol [79]. Actualmente no está claro
si el desarrollo clínico de batefenterol o navafenterol seguirá adelante. Otros MABA se
encuentran en fases tempranas de desarrollo clínico [80].
8.3. Anticuerpos monoclonales y productos biológicos para la EPOC

Desde 2003 hasta 2021, la FDA estadounidense ha aprobado cinco anticuerpos
monoclonales (AAM) para pacientes con asma grave o asma pediátrica que no logran
controlarse con terapias inhaladas, a saber, omalizumab (anti-inmunoglobulina E),
mepolizumab (anti-interleucina [IL]-5), benralizumab (anti-receptor IL-5), dupilumab
(anti-receptor IL4) y tezepelumab (anti linfopoyetina estromal tímica [TSLP]) [81]. En la
actualidad, la mayoría de los AMB se administran por vía subcutánea; las formulaciones
inhaladas presentan las ventajas potenciales de una baja exposición sistémica y de la
adecuación de la vía de administración al lugar de acción, pero la administración eficaz
de AMB por vía inhalatoria sigue siendo un reto técnico y requerirá el desarrollo de
formulaciones especializadas [82].
Debido a las similitudes patológicas entre el asma y la EPOC, los AMB aprobados
para el asma grave están siendo evaluados clínicamente para la EPOC (Tabla 2). En el asma, la
inflamación se debe principalmente a la actividad de las células T colaboradoras de tipo
2, que producen múltiples citocinas (en particular IL-4, IL-5 e IL-13) con diversas
funciones en el proceso inflamatorio [83]. Las interleucinas -4, -5 y -13 contribuyen al
reclutamiento de eosinófilos y pueden ser objeto de tratamiento con mAB [83]. La vía de
la IL-5 puede atacarse con mepolizumab, un mAB contra la IL-5 libre, y benralizumab, un
mAB contra su receptor (IL-5R) [84]. Múltiples estudios aleatorizados de gran tamaño han
evaluado estos dos agentes en la EPOC; una revisión sistemática y un metaanálisis
Cochrane de seis estudios (tres para mepolizumab y tres para benralizumab) concluyeron
que es probable que ambos agentes reduzcan la tasa de exacerbaciones en pacientes con
EPOC con recuentos elevados de eosinófilos [85]. Sin embargo, ninguno de los dos agentes está
autorizado actualmente para la EPOC, y no está claro cuál es el método óptimo para
identificar a la subpoblación de pacientes con EPOC con más probabilidades de
beneficiarse de las terapias dirigidas a la IL-5 [86].
Tabla 2. Resumen de los ensayos en curso de evaluación de los mAB aprobados para el asma en el
tratamiento de la EPOC.
Anticuerpo Objetivo Resultados en EPOC hasta la fecha Estudios en

curso
con recuentos
Reducción de las tasas de elevados de
Mepolizumab IL-5 exacerbación en pacientes eosinófilos [87].
MATINEE (NCT04133909) COPD-HELP (NCT04075331)
Cuadro 2 Cont.
Anticuerpo Objetivo Resultados en EPOC hasta la fecha Estudios en

curso
RESOLUTE
Reducción de las tasas de
(NCT04053634)
Benralizumab IL-5R exacerbación en pacientes
ABRA
con recuentos elevados de
(NCT04098718)
eosinófilos [88].
BOREAS
(NCT03930732)
Dupilumab IL-4
NOTUS
(NCT04456673)
CURSO
Tezepelumab TSLP
(NCT04039113)
IL, interleucina; TSLP, linfopoyetina del estroma tímico.
Dupilumab es un AMB que inhibe la IL-4R, un componente del complejo receptor

de tipo 2 (IL-4/IL-13) que regula el reclutamiento de eosinófilos, así como la
remodelación de las vías respiratorias en el asma [89]. Dos estudios clínicos (BOREAS y
NOTUS) están evaluando su actividad sobre las tasas de exacerbación en pacientes con
EPOC de moderada a grave e inflamación de tipo 2 [89]. La TSLP es una citocina ascendente
implicada en la inflamación de tipo 2 y en otros procesos patogénicos de la EPOC [90].
Tezepelumab (anti-TSLP) está siendo evaluado en un estudio aleatorizado controlado con
placebo de fase II (COURSE) en pacientes con EPOC con exacerbaciones en tratamiento
triple [84].
Además de los AMB aprobados para el asma, se han evaluado para la EPOC otros
fármacos biológicos dirigidos a las vías inflamatorias. El infliximab, un inhibidor del
factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) soluble y unido a la membrana, se ha evaluado
en estudios de fase 2 en los que participaron pacientes con EPOC leve, moderada y
grave, pero no se notificaron beneficios clínicos [91,92]. Además, un estudio
aleatorizado de fase 2 llegó a la conclusión de que el etanercept, un inhibidor biológico
del TNF-α soluble, no mostró ningún beneficio de eficacia frente a la prednisona oral para
las exacerbaciones agudas de la EPOC [93]. La interleucina 1β (IL-1β) está fuertemente
implicada en la patogenia de la EPOC y las exacerbaciones [94], pero los estudios de fase inicial
controlados con placebo de canakinumab (anti-IL-1β) o MEDI8968 (un mAB que se une a la IL-
1β) no han mostrado eficacia en pacientes con EPOC [95]. Un estudio piloto controlado
con placebo de ABX-CXCL8, un anticuerpo humano contra la IL-1β, no ha demostrado
eficacia en pacientes con EPOC [95].
Un mAB contra la IL-8 sugirió un efecto beneficioso sobre la disnea, pero ningún efecto
sobre la función pulmonar o el estado de salud [96]. Dos subtipos de IL-17, la IL-17A y
la IL-17C, están implicados en el reclutamiento de células inflamatorias en la EPOC
[97], y se ha evaluado un mAB contra la IL17A (CNTO6785) para la EPOC en un
estudio de fase II controlado con placebo, pero no se hallaron pruebas de beneficio
clínico [98].
9. Conclusiones
En esta revisión, nos centramos en el papel de la acetilcolina y otros componentes
del sistema colinérgico pulmonar en la patogénesis de la EPOC, especialmente en la inflamación
de las células epiteliales, los tapones de moco, la disfunción de las vías respiratorias
pequeñas y la remodelación. También hacemos hincapié en los agentes anticolinérgicos
para el tratamiento de la EPOC. Actualmente, la EPOC es una enfermedad con una gran
necesidad insatisfecha de terapias que modifiquen los procesos subyacentes de la
enfermedad en lugar de aliviar los síntomas. A medida que se vaya dilucidando la
patogénesis de la EPOC, los nuevos datos ayudarán al desarrollo de nuevos agentes
dirigidos tanto al sistema colinérgico como a otras vías que contribuyen a la enfermedad.
Un mejor conocimiento de los biomarcadores de la enfermedad puede servir de base a un
enfoque específico para seleccionar el tratamiento más adecuado para cada paciente con
EPOC.
La ambigua eficacia clínica de los mAB para la EPOC en los ensayos realizados
Biomoléculas 2023, 13, 476 hasta ahora se debe probablemente a una redundancia en las vías responsables 20dede la 26
inflamación, así como a la heterogeneidad de las poblaciones reclutadas en los grandes
ensayos clínicos. Los ensayos con poblaciones más definidas pueden ser de gran valor
para identificar el papel preciso de los biológicos en las futuras estrategias de tratamiento
de la EPOC.
Contribuciones de los autores: Conceptualización: F.G. y S.-L.C.; búsqueda bibliográfica: F.G.;

borrador original: F.G.; revisión y edición: F.G. y S.-L.C. Todos los autores han leído y aceptado la
versión publicada del manuscrito.
Financiación: La asistencia de redacción médica para este manuscrito fue financiada por una
subvención independiente de Boehringer Ingelheim Taiwán. Esta publicación ha sido financiada
con subvenciones del Far Eastern Memorial Hospital FEMH-YZU-2021-015 y FEMH-2022-C-020.
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No procede.
Declaración de consentimiento informado: No procede.
Declaración de disponibilidad de datos: No procede.
Agradecimientos: La redacción médica y la asistencia editorial fueron proporcionadas por Alister Smith de
MIMS Taiwán. Los autores agradecen a Boehringer Ingelheim Taiwán y al Far Eastern Memorial
Hospital el apoyo prestado a este trabajo.
Conflictos de intereses: Asistencia de redacción médica para este manuscrito fue financiado por
una subvención independiente de Boehringer Ingelheim Taiwán. Los financiadores no tuvieron
ningún papel en la selección de la literatura, el análisis o la interpretación de los datos, o en la
redacción del manuscrito. Los autores declaran no tener intereses contrapuestos en este trabajo.
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Resumen: La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad progresiva

Palabras clave: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación; acetilcolina; antagonistas

Editor académico: Kazuto Matsunaga

Recibido: 9 de febrero de 2023

Copyright: © 2023 por los autores.

Biomoléculas 2023, 13, 476. https://doi.org/10.3390/biom13030476 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules

3. Tratamiento no farmacológico de la EPOC

4. Abordajes farmacológicos de la EPOC estable

5. El sistema colinérgico pulmonar

se expresan ampliamente en tejidos no neuronales [14]. La desregulación del sistema

5.2. Funciones no neuronales del sistema colinérgico pulmonar

5.3. El papel fisiopatológico del sistema colinérgico en la EPOC

los receptores M3 para promover una broncoconstricción excesiva y la secreción de moco

de los macrófagos alveolares [24]. En un pequeño ensayo clínico, la ablación dirigida

Figura 1. Acetilcolina en la patogénesis de la EPOC. Adaptado de Buels et al., 2012 [15],

El sistema colinérgico pulmonar también contribuye a los cambios estructurales

5.4. Tapones mucosos y disfunción de las vías respiratorias pequeñas en la EPOC

6. Medicamentos anticolinérgicos en el tratamiento de la EPOC

aumentan la liberación de ACh al facilitar la neurotransmisión [15]. Un ejemplo de

7. Tratamiento de los pacientes con EPOC con broncodilatadores inhalados

que los ABAP (salmeterol, indacaterol) [36,37].

Figura 2. Recomendaciones para el tratamiento broncodilatador inicial de la Iniciativa Global

Tabla 1. Formulaciones broncodilatadoras de acción corta y prolongada que contienen antagonistas

Clase de fármaco Fármaco(s) Tipo de Duración de la acción

Las pruebas de la eficacia del aclidinio en la EPOC se ejemplifican en un

7.1. Combinación de fármacos anticolinérgicos con agonistas β2 en la EPOC

7.2. La adición de corticosteroides inhalados al tratamiento broncodilatador único

pacientes podrían beneficiarse de la adición de CSI a un LAMA [55].

7.3. Triple terapia para la EPOC

fluticasona más umeclidinio más vilanterol, beclometasona más formoterol más

8. Objetivos no colinérgicos para el tratamiento de la EPOC

Figura 3. Efectos beneficiosos de la inhibición de la PDE4 en enfermedades de las vías

En dos estudios aleatorizados controlados con placebo, el inhibidor oral de la PDE4

ensifentrina se combinó con salbutamol, ipratropio o tiotropio. La ensifentrina produjo

efectos broncodilatadores y reducción de la hiperinsuflación cuando se combina con

8.2. Desarrollo de nuevos broncodilatadores para la EPOC

8.3. Anticuerpos monoclonales y productos biológicos para la EPOC

Anticuerpo Objetivo Resultados en EPOC hasta la fecha Estudios en

Anticuerpo Objetivo Resultados en EPOC hasta la fecha Estudios en

Dupilumab es un AMB que inhibe la IL-4R, un componente del complejo receptor

Contribuciones de los autores: Conceptualización: F.G. y S.-L.C.; búsqueda bibliográfica: F.G.;

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