NEONATOLOGÍA

P R O G R A M A D E A C T U A L I Z A C IÓ N C O N T I N U A E N N E O N AT O L O G Í A

Libro 8
Apnea del prematuro
COORDINADOR
Dr. Javier Mancilla Ramírez
AUTORAS
Dra. en C. María de Lourdes Lemus-Varela
Mtra. en C. Victoria Lima-Rogel
Libro 8
Apnea del prematuro
COORDINADOR GENERAL Y COMPILADOR
Dr. Javier Mancilla Ramírez
COORDINADORES ADJUNTOS
Dr. Alfonso Gutiérrez Padilla
Dr. Isaac Estrada Ruelas

AUTORAS
Dra. en C. María de Lourdes Lemus-Varela
Mtra. en C. Victoria Lima-Rogel
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PAC® Neonatología 5 / Libro 8 / Apnea del prematuro

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ISBN 978-607-443-959-5 PAC® Neonatología 5 / Obra completa

ISBN 978-607-443-982-3 PAC® Neonatología 5 / Libro 8 / Apnea del prematuro

Advertencia
Debido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc., deben
verificarse en forma individual. El (los) autor(es)y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la
aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.

Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal. Infórmate en:

info@cempro.org.mx

Cuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz Alcocer, Dr. Nilson Agustín Contreras Carreto
Coordinación de producción / Formación: LDG. Edgar Romero Escobar
Diseño de portada: LDG. Edgar Romero Escobar, Prof. CT Luis David Soriano Zavala

Editado en México

2  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8

 Autoras
Dra. en C. María de Lourdes Lemus-Varela
• Pediatra-Neonatóloga egresada del Instituto Nacional de
Perinatología (INPer)
• Maestría y Doctorado en Ciencias
• Sistema Nacional de Investigadores (SNI) Nivel I
Mesa Directiva • Investigadora Institucional asociada “C”
2019-2021 • Adscrita a la UCIN del Hospital de Pediatría, Unidad Médica de
Alta Especialidad del Centro Médico Nacional de Occidente,
Instituto Mexicano del Seguro Social
Presidente • Coordinadora del Área Científica y Consejera de Educación de la
Dr. Isaac Estrada Ruelas Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIBEN)
• Miembro del Colegio de Neonatólogos de Jalisco, del Colegio
Vicepresidente de Pediatría de Jalisco y de la Sociedad Iberoamericana de
Dr. Moisés Quiles Corona Neonatología
• Certificada en Pediatría y en Neonatología
Secretario
Dr. Lorenzo Osorno Covarrubias
Mtra en C. Ma. Victoria Lima-Rogel
Tesorero • Médico Pediatra Neonatóloga
Dr. Luis Manuel González Gómez • Maestría en Ciencias en Biología Molecular
• Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría y de la
Protesorero Academia Americana de Pediatría
Dr. Marco Antonio Hernández • Miembro de las Federaciones: Nacional de Neonatología, de
Pérez Pediatría del Centro Occidente
• Miembro de las Sociedades: Mexicana de Pediatría,
Iberoamericana de Pediatría, International Neonatology
Association Conference. (INAC), Potosina de Estudios Médicos y
Potosina de Neonatología
• Miembro del Colegio de Pediatría de San Luis Potosí
• Certificada en Pediatría y en Neonatología
• Investigador de los Institutos Nacionales de Salud. Secretaria de
Salud.

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  3 

Apnea del prematuro

Coordinador general y compilador

Dr. Javier Mancilla Ramírez
• Médico Pediatra, Neonatólogo, Infectólogo
• Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas
• Director General de Calidad y Educación en Salud, Secretaría de Salud
• Investigador Nacional nivel 2 del Sistema Nacional de Investigadores
• Profesor Investigador Titular C, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional
• Profesor de Posgrado de Pediatría y Neonatología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional
Autónoma de México
• Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina
• Académico Honorario de la Academia Mexiquense de Medicina, A. C.
• Académico correspondiente de la Academia de Farmacia de Castilla y León, España (desde 2013)
• Académico correspondiente de la Real Academia de Medicina de Salamanca, España (desde 2006)
• Académico correspondiente extranjero de la Real Academia de Doctores de España (desde 2005)
• Presidente de la Academia Mexicana de Pediatría (2017-2019)
• Presidente de la Federación Nacional de Neonatología de México (2011-2013)
• Presidente del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología (2007-2009)
• Secretario Adjunto (2012-15) y Vocal del Comité de Educación de la World Association of Perinatal
Medicine (2015-2020)
• Premio Doctor Miguel Otero Arce 2013, del Consejo de Salubridad General, México
• Premio Jalisco en Ciencias de la Salud, 2004

Coordinadores adjuntos
Dr. Alfonso Gutiérrez Padilla
• Pediatra Neonatólogo. Maestro en Salud Pública con especialidad en epidemiología. Investigador Nivel I.
CONACYT. Director de Investigación, Secretaría de Salud, Jalisco

Dr. Isaac Estrada Ruelas

• Médico Pediatra - Neonatólogo
• Diplomado en Neurología Neonatal II, INPer; en Gerencia de Salud, ITAM; en Calidad como Sistema de
Gestión, Universidad de Monterrey
• Maestría en Administración con Especialidad en Alta Dirección, Centro de Estudios de Posgrado, CETYS,
Tijuana
• Coordinador Médico de Neonatología y Profesor Titular de Pediatría Médica. Hospital de Gineco-Obstetricia
y Unidad de Medicina Familiar No. 7, IMSS, Tijuana, BC
• Profesor de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Baja California
• Instructor Nacional de los Programas de Reanimación Neonatal y de Apoyo Ventilatorio Neonatal, CPAP
• Expresidente del Colegio de Pediatría de Baja California, Capítulo Tijuana y de la Asociación de
Neonatología del Estado de Baja California
• Expresidente del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología
• Presidente de la Federación Nacional de Neonatología de Mexico, A.C.
• Certificación vigente en Pediatría y Neonatología

4  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8

 Apnea del prematuro

Contenido

Prólogo........................................................................................................................................................................... 7

Capítulo 1. Apnea del prematuro..................................................................................................................... 9

Introducción............................................................................................................................................................................................ 9
Definición.................................................................................................................................................................................................. 9
Aspectos históricos............................................................................................................................................................................... 9
Incidencia................................................................................................................................................................................................. 13
Clasificación............................................................................................................................................................................................ 13
Conclusiones ......................................................................................................................................................................................... 15

Capítulo 2. Fisiología de la respiración......................................................................................................... 17

Introducción............................................................................................................................................................................................ 17
Vías anatómicas y neurológicas....................................................................................................................................................... 17
Señalización molecular....................................................................................................................................................................... 21
Señalización bioquímica..................................................................................................................................................................... 21
Conclusiones ......................................................................................................................................................................................... 21

Capítulo 3. Etiopatogenia de la apnea del prematuro.......................................................................... 23

Introducción............................................................................................................................................................................................ 23
Neurobiología respiratoria................................................................................................................................................................. 23
Mecanismos centrales......................................................................................................................................................................... 23
Neurotransmisores................................................................................................................................................................................ 24
Neuromoduladores............................................................................................................................................................................... 25
Quimiorreceptores................................................................................................................................................................................ 26
Mecánica pulmonar.............................................................................................................................................................................. 28
Reflejos pulmonares y de la vía aérea............................................................................................................................................ 28
Genética y epigenética........................................................................................................................................................................ 30
Conclusiones ......................................................................................................................................................................................... 31

Capítulo 4. Diagnóstico de la apnea del prematuro.............................................................................. 33

Introducción............................................................................................................................................................................................ 33
Monitorización cardiorrespiratoria.................................................................................................................................................. 33
Polisomnografía..................................................................................................................................................................................... 34
Morbilidad neonatal asociada con apneas................................................................................................................................. 35
Conclusiones ......................................................................................................................................................................................... 37

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  5 

Apnea del prematuro

Capítulo 5. Tratamiento de la apnea del prematuro.............................................................................. 39

Introducción............................................................................................................................................................................................ 39
Abordaje terapéutico de la apnea del prematuro..................................................................................................................... 39
Tratamiento farmacológico................................................................................................................................................................ 40
Mecanismo de acción de la cafeína............................................................................................................................................... 41
Tratamiento no farmacológico......................................................................................................................................................... 47
Terapia de soporte ventilatorio........................................................................................................................................................ 49
Tratamiento de la patología especifica subyacente................................................................................................................ 50
Conclusiones ......................................................................................................................................................................................... 52

Capítulo 6. Pronóstico de la apnea del prematuro................................................................................. 55

Introducción............................................................................................................................................................................................ 55
Consecuencias de la apnea.............................................................................................................................................................. 55
Efectos a corto y a largo plazo del tratamiento con metilxantinas...................................................................................... 58
Conclusiones ......................................................................................................................................................................................... 59

Evaluación . ................................................................................................................................................................. 61

6  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8

 Apnea del prematuro

Prólogo

Apnea del prematuro

El libro 8 del Programa de Actualización Continua en Neonatología cierra de manera brillante esta
Serie número 5 del PAC® Neonatología-5 de la Federación Nacional de Neonatología de Méxi-
co (FNNM), realizada en colaboración y con el aval académico de la Sección de Neonatología del
Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C. y de la World Association of Perinatal Medicine
(WAPM). En los 8 Libros temáticos y el Suplemento de Cuidados Paliativos, nuestros colegas neo-
natólogos y expertos de otras especialidades afines han concertado extraordinarias acciones de
trabajo editorial interdisciplinario, bajo el liderazgo de los autores de cada libro y con la generosa
colaboración de los coautores en cada capítulo de esta gran obra que constituye, indudablemente,
la principal aportación académica de educación continua de nuestra FNNM para los neonatólogos,
pediatras y especialistas en salud que atienden recién nacidos en el ámbito de nuestros países her-
manos de toda Latinoamérica y otros países de habla hispana.

La apnea del prematuro es un problema global de salud pública que incide significativamente en
la letalidad neonatal y que se observa con alta frecuencia en las unidades de atención neonatal en
todo el mundo. Desde hace más de 200 años, diferentes investigadores científicos han tratado de
prevenir y curar esta enfermedad a través de múltiples abordajes. La correlación de la menor edad
gestacional a una mayor frecuencia de apnea del prematuro es la constante que enfatiza la necesi-
dad de su vigilancia y manejo en las unidades de cuidados intensivos neonatales por personal en
permanente actualización con las mejores evidencias.

Es motivo de gran satisfacción para nuestra Federación, que las Autoras de este libro, María de
Lourdes Lemus Varela y Ma. Victoria Lima Rogel, ambas neonatólogas e investigadoras de gran re-
conocimiento internacional, hayan incursionado en la revisión y actualización de aspectos básicos
como la fisiología de la respiración neonatal, la etiopatogenia de la apnea del prematuro, los métodos
de diagnóstico clínico, paraclínico y de infraestructura tecnológica, así como la morbilidad asociada
a este padecimiento.

En el manejo terapéutico, las Autoras nos plantean un abordaje integral desde el punto de vista
farmacológico, no farmacológico, de soporte ventilatorio y con el apoyo de otras terapias comple-
mentarias. En la conclusión de este libro, se profundiza en el pronóstico del neonato con apneas, sus
consecuencias y efectos inmediatos, a corto, mediano y largo plazo de diversos agentes terapéuti-
cos. El uso óptimo de las terapias farmacológicas y no farmacológicas para la apnea del prematuro
y su oportuna aplicación es, sin duda, la herramienta imprescindible para reducir la letalidad, compli-
caciones y secuelas de este proceso patológico que demanda estrecha y constante atención por el
personal de salud, los padres y toda la familia de todos y cada uno de los prematuros en riesgo.

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  7 

Apnea del prematuro

Conminamos al amable lector de esta obra a que disfrute, aproveche y difunda los conocimientos
pulcramente cuidados en la confección de este libro que seguramente se convertirá en una obra de
consulta y referencia clínica infaltable.

Nuestro mayor reconocimiento a quienes han hecho posible el PAC® Neonatología-5, por el im-
pecable trabajo académico que han realizado con profesionalismo y alto rigor ético y científico. Agra-
decemos a los 20 Autores y 56 Coautores, tanto como a nuestros editores amigos de Intersistemas,
en especial a los doctores María del Carmen Ruíz Alcocer y Nilson Agustín Contreras Carreto que
tuvieron a su cargo el Cuidado de la Edición, y a los patrocinadores de esta Serie 5 Chiesi Reckitt
Benckiser/Mead Johnson Nutrition, pues esta conjunción de objetivos compartidos nos ha integrado
a la comunidad médica y la iniciativa privada en el esfuerzo colaborativo del verdadero compromiso
social. Sin duda, el intercambio de conocimientos y experiencias en nuestra especialidad es una ex-
presión generosa y loable en el proceso sinfín del estudio, el aprendizaje y la actualización, que nos
habilita para ofrecer una atención de calidad con calidez a los neonatos, en beneficio del futuro de
nuestra sociedad y de nuestro planeta Tierra.

Dr. Javier Mancilla Ramírez

Coordinador General

Dr. Isaac Estrada Ruelas

Dr. José Alfonso Gutiérrez Padilla
Coordinadores Adjuntos

8  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8

Capítulo 1. Apnea del prematuro
Dra. en C. Lourdes Lemus-Varela
Mtra. en C. Victoria Lima-Rogel
Introducción
La incidencia de nacimientos prematuros continúa
en ascenso y ha incrementado la supervivencia de
recién nacidos prematuros de muy bajo peso, los cu-
ales enfrentan graves problemas respiratorios tanto a
corto como a largo plazo; una manifestación común
de la inmadurez respiratoria y neurológica es la apnea
del prematuro; la cual se ha convertido en uno de los
problemas clínicos más frecuentes y recurrentes en
las unidades de cuidado neonatal, cuya incidencia
aumenta en forma exponencial con la disminución de
la edad gestacional. Los episodios de apnea se aso-
cian con hipoxia y bradicardia, por tanto; representan
elevado riesgo para desarrollar daño neurológico,
por otro lado podrían requerir soporte ventilatorio
mecánico; que se asocia a mayor morbimortalidad,
tales como el desarrollo de displasia broncopulmonar
(DBP), procesos infecciosos, hemorragia intraventric-
ular y leucomalacia periventricular.
El nacimiento pretérmino, definido como nacer antes
de la semana 37 de la gestación, se presenta en uno
de cada diez recién nacidos en el mundo y se asocia
con incremento de morbilidad y mortalidad. La morbi-
lidad perinatal en este grupo vulnerable de neonatos
es principalmente respiratoria y entre ellas, la apnea
de la prematuridad es una de las observadas con más
frecuencia.1
La administración de corticoesteroides antenatales, el
surfactante exógeno, la ventilación menos invasiva y
los avances tecnológicos; han incrementado la super-
vivencia de los recién nacidos pretérmino (RNP), no
solamente sobreviven más, sino que son extubados
y forzados a respirar en forma espontánea más tem-
prano que en el pasado, es por eso que la apnea de
la prematuridad se ha convertido en uno de los pro-
blemas más prevalentes en las salas de neonatología,
prácticamente se presenta en todos los RNP ≤ 28 se-
manas de edad gestacional (SEG) y en el 85 % de los
menores de 34 SEG.2
Desde hace más de 45 años se ha demostrado que
el tratamiento farmacológico de la apnea son las me-
tilxantinas, las primeras utilizadas fueron la aminofilina
y la teofilina y los estudios iniciales que fueron publica-
dos en 1973 y 1975; demostraron la eficacia de ambas.2
Definición
De acuerdo con la Academia Americana de Pediatría
(AAP), la apnea de la prematuridad se define como el
cese repentino de la respiración por 20 segundos, o
menos si se acompaña de hipoxia y bradicardia, en re-
cién nacidos < 37 SEG.3
Más allá de la duración de la pausa respiratoria, lo que
define a la apnea son las consecuencias que resultan
de ella: como la severidad de la hipoxia y el grado de
la bradicardia, lo cual se asocia a mayor morbilidad y
mortalidad y representa elevado riesgo para desarro-
llar daño neurocognitivo.
Aspectos históricos
Desde las antiguas civilizaciones, la respiración ya era
reconocida como manifestación de vida.4 Hipócrates
de Cos (460-370 AC), estudió la frecuencia y amplitud
de la respiración y describió la primera alteración en
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  9 
Apnea del prematuro
el ritmo respiratorio: la respiración periódica. La com-
prensión del propósito de la respiración progresó
gracias a Boyle y Mayow, posteriormente atribuido a
la gran aportación de Priestley y Lavoisier con el des-
cubrimiento del oxígeno, se reconoció el intercambio
de gases y un siglo más tarde surgió la controversia
acerca de la transferencia activa o pasiva del oxígeno
de los alveolos a la sangre, August y Marie Krogh, de-
mostraron que la difusión pasiva fue suficiente para
cubrir las necesidades de oxígeno.5
Howard y Bauer en la década de 1940, realizaron
interesantes estudios acerca de la respiración en re-
cién nacidos tanto pretérmino como a término, lo cual
amplió el conocimiento del ritmo respiratorio en esta
etapa cronológica y demostraron con técnicas avan-
zadas para esa época, como la pletismografía; los dife-
rentes patrones respiratorios, en respuesta a cambios
en la composición atmosférica del aire ambiente, a
través de diversas mezclas de oxígeno y bióxido de
carbono, además de relacionarlo con los diferentes
patrones de sueño, el valioso aporte obtenido de es-
tos resultados, ha representado un parteaguas para
los estudios que hasta el momento continúan lleván-
dose a cabo.6
En la década de 1960, antes del descubrimiento del
surfactante exógeno, la Dra. Alison McDonald de In-
glaterra, informó resultados de una encuesta acerca
de RNP ≤ 1800 g de peso al nacer, los cuales desar-
rollaron daño cerebral; reunieron 1801 RNP sobrevivi-
entes, e informó que una de las principales causas de
dicho daño cerebral que denominaron parálisis cere-
bral en este grupo de pacientes, fueron los “ataques
cianóticos” observados en el periodo neonatal tem-
prano y fueron atribuidos a la inmadurez propia de este
grupo de RNP, y algunos médicos que respondieron
la encuesta, reportaron que indicaron oxígeno en los
RNP que presentaban «ataques cianóticos», con lo
cual disminuyeron la incidencia de los mismos; sin em-
bargo, comentan su preocupación por el incremento
en la incidencia de la entonces llamada «fibroplasia
10  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
retrolental», actualmente denominada retinopatía del
prematuro.7 Posteriormente se publicaron otros es-
tudios que informaron que una causa importante de
daño cerebral en los RNP sobrevivientes, es la hipoxia
secundaria a la apnea recurrente.8
Hace casi cuarenta años Southall y colaboradores in-
formaron acerca de los episodios de apnea observa-
dos en RNP atendidos en unidades de cuidados inten-
sivos neonatales (UCIN) de Inglaterra. En su estudio
incluyeron a 14 RNP de 29.2 ± 2.7 SEG, quienes fueron
observados en forma meticulosa durante periodos de
24 horas, además grabaron trazos electrocardiográfi-
cos de cuatro canales para evaluar la frecuencia car-
diaca, e informaron que documentaron 203 episodios
de apnea, de los cuales 137 (67 %) no fueron detecta-
dos por enfermería o el observador y que se autolimi-
taron; sin embargo, las consecuencias a largo plazo
no fueron evaluadas.9
Actualmente contamos con monitoreo no invasivo,
como la oximetría de pulso, que es un parámetro in-
valuable para la monitorización continua neonatal,
la cual brinda rápida respuesta y complementa otras
técnicas y herramientas de control, permite medir la
cantidad de oxígeno transportada por los eritrocitos.
El oxígeno de los pulmones se liga a la hemoglobina
en los eritrocitos y forma así la oxihemoglobina, si el
oxígeno no se une; se forma desoxihemoglobina. En
condiciones normales casi toda la hemoglobina es
oxihemoglobina, es decir, el porcentaje de oxígeno
que se une a la hemoglobina es cercano al 100 %, el
pulsioxímetro o saturómetro lo mide pasando luz a tra-
vés de los vasos periféricos y tanto la oxihemoglobina
como la desoxihemoglobina absorben esta luz y la
proporción de luz absorbida se analiza por un software
dentro del pulsioxímetro el cual calcula el porcentaje
de hemoglobina saturada con oxígeno y lo conoce-
mos como saturación de oxígeno (SpO2) y constituye
un estándar de atención en las UCIN de todo el mun-
do. La utilización del pulsioxímetro permite además la
monitorización de la frecuencia cardiaca.10

A inicios de la década de 1990, los doctores Keith
Barrington y Neil Finner, informaron acerca de la his-
toria natural de la apnea de la prematuridad, desta-
caron que la frecuencia más alta de los episodios de
apnea fue en las primeras 24 horas de edad posnatal,
en promedio 0.9 episodios de apnea por hora y gra-
dualmente se redujo al paso de los días para caer a
0.2 episodios de apnea por hora en promedio a los 5
días de edad posnatal (p < 0.01). Previamente se había
reportado que el 77 % de los RNP < 34 semanas inicia-
ron con apnea entre el primer y segundo día de edad
posnatal, en especial los RNP con SDR.11
En las últimas cuatro décadas, el tratamiento farmaco-
lógico con metilxantinas ha demostrado ser efectivo
en el tratamiento de la apnea del prematuro. En la dé-
cada de los setentas cuando el manejo de la apnea
del prematuro consistía en estimulación táctil, suple-
mentación de oxígeno y ventilación asistida invasiva
o convencional, existía gran preocupación debido a
que se había demostrado que los episodios de apnea
resultan en graves riesgos para el RNP;12 por tanto su-
girieron la administración de aminofilina, en virtud de
su acción directa sobre el centro respiratorio, centros
vasomotores y el miocardio; el cual podría ser de utili-
dad tanto en la prevención como en el tratamiento de
los episodios de apnea en el RNP iniciaron los prime-
ros estudios al respecto con resultados alentadores.13
Kuzemko y Paala reportaron 10 RNP entre 26 y 34
SEG, con diagnóstico de síndrome de dificultad res-
piratoria, a quienes les administraron aminofilina vía
rectal (supositorios) a razón de 5 mg/kg de peso, cada
seis horas por tres dosis, como tratamiento para los
denominados “ataques de apnea”, definidos como el
cese de la respiración por 30 segundos, seguido por
disminución de la frecuencia cardiaca y cianosis; re-
portaron que cinco pacientes no presentaron eventos
de apnea y en los otros cinco pacientes la apnea fue
ocasional, menor de 30 segundos y sin cianosis. Uno
de los 10 pacientes falleció y comentaron que fue im-
probable que la muerte fuese asociada a la adminis-
Apnea del prematuro
tración de la aminofilina.13
Se publicaron otros estudios que demostraron la efec-
tividad de la aminofilina administrada vía rectal para re-
ducir los episodios de apnea en RNP.14 En un estudio
que incluyó 41 RNP de 28.3 ± 2.2 SEG y 1176 ± 350
g de peso al nacer, midieron concentraciones séricas
de la aminofilina, dos horas después de la adminis-
tración de los supositorios, dosis de carga o impreg-
nación a razón de 10 mg/kg y encontraron concentra-
ciones estables y reducción máxima de los episodios
de apnea desde un promedio de 0.5 por hora hasta
0.09 por hora en las primeras 24 horas posteriores a
la dosis de 10 mg/kg/día, además encontraron buena
correlación (r = 0.86) entre la dosis rectal y los niveles
séricos. Varios pacientes presentaron significante re-
ducción de la presión arterial de bióxido de carbono
(PaCO2). Reportaron efectos tóxicos en 14 (34.14 %)
RNP con concentraciones séricas mayores de 14
mg/L. 12 RNP presentaron taquicardia superior a 170
lpm, dos presentaron temblores e irritabilidad que se
correlacionaron con niveles séricos entre 14.5 y 17
mg/L, además seis pacientes presentaron glucosuria
y uno hiponatremia. Los autores concluyeron que los
supositorios de aminofilina eran tan efectivos como
seguros en el tratamiento de la apnea del prematuro.15
Estos y otros estudios brindaron las bases para la in-
vestigación de otras metilxantinas; posteriormente se
publicaron estudios para prevenir apnea mediante la
administración de teofilina vía oral.16 Los hallazgos re-
portados en el estudio realizado por Davi y colabora-
dores, en el cual incluyeron a 10 RNP a los que se les
administró teofilina como tratamiento de la apnea, sus
resultados mostraron la disminución significativa de
los episodios de apnea, (55 vs. 11 episodios por hora,
p < 0.005 ), lo cual se asoció con la acción farmacoló-
gica de la teofilina, que incrementó el volumen minu-
to; disminuyó la presión alveolar de bióxido de carbo-
no (PACO2) y la presión arterial de bióxido de carbono
(PaCO2). En la discusión especularon sobre el efecto
de la teofilina y concluyeron que la acción de la misma
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  11 
Apnea del prematuro
podría atribuirse a estimulación del sistema nervioso
central; la teofilina a nivel celular, produce incremento
del 3´ 5´AMP cíclico. En 1978, año en que se realizó
este estudio, aún no se conocía el efecto sobre el flujo
sanguíneo cerebral en RNP, solamente en adultos; la
teofilina lo disminuye 33 %.17
Así mismo, se realizaron estudios basados en la farma-
cocinética de la teofilina administrada vía oral y de la
aminofilina administrada vía intravenosa, en los cuales
midieron volumen de distribución, la depuración plas-
mática y niveles séricos. Consideraron errática la ab-
sorción de la teofilina vía oral y en relación con la ami-
nofilina administrada por vía intravenosa con dosis de
carga a razón de 6.2 mg/kg y dosis de mantenimiento
a 4.4 mg/kg/día; producía niveles séricos entre 6 y 12
mg/L, sin evidencia de efectos tóxicos.18
El primer informe acerca de la cafeína fue publicado
en 1977 por el Dr. Javier Aranda y colaboradores, en
la era presurfactante; se trata de una serie de casos (n
= 18) de RNP de x27.5 SEG ± 0.6 semanas, con episo-
dios de apnea y con peso x1065 g ± 71.9 g, el inicio
de los episodios de apneas fue x6.5 ± 3.7 días de edad
posnatal y la edad al inicio de la cafeína: x18.2 ± 4.9
días, 17 RNP mostraron disminución significativa en la
frecuencia de los episodios de apnea de x13.6 ± 2.5 al
día, a x2.1 ± 0.6 por día antes y después del inicio de
la cafeína respectivamente (p < 0.001). Concluyeron
que la cafeína es un efectivo respirogénico en la ap-
nea del prematuro.19
Se ha demostrado que ambas metilxantinas; tanto la
teofilina como la cafeína, disminuyen los episodios
de apnea, aunque algunos ensayos clínicos aleatori-
zados han reportado diferencias significativas a favor
de la cafeína, atribuido en parte, a que se ha demos-
trado que la cafeína posee mayor actividad central
y menos efectos periféricos que la teofilina, además
tiene vida media mucho más larga: 40.7 - 231 horas,
excelente biodisponibilidad oral y amplio índice tera-
péutico.20
12  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
Henderson-Smart DJ y Steer PA, concluyeron en su
metanálisis, que la cafeína y la teofilina resultan igual-
mente efectivas en el tratamiento de la apnea de la
prematuridad; sin embargo, la cafeína ofrece ventajas
sobre la teofilina, particularmente esta última presenta
mayor riesgo de toxicidad y efectos adversos.21
En los últimos 25 años, el tratamiento ventilatorio
de la apnea, se ha enfocado al manejo no invasivo,
es decir, en lo posible evitar intubación endotra-
queal; revisiones sistemáticas demostraron resul-
tados alentadores en dos de las líneas de inves-
tigación relacionadas al tratamiento de la apnea,
una de ella es el tratamiento farmacológico con
metilxantinas y el segundo, la ventilación no inva-
siva administrada con CPAP (continuous positive
airway pressure), estas dos medidas disminuyeron
los episodios de apnea, la necesidad de intuba-
ción y la mortalidad.22
En la década de 1970, Gregory introdujo la utili-
zación de CPAP, estudios subsecuentes en pre-
maturos con dificultad respiratoria, demostraron
que la administración de presión continua a la vía
aérea, permitía el reclutamiento alveolar, prevenía
las atelectasias y el colapso faríngeo, entre otros,
con lo cual se lograba disminuir los episodios de
apnea.23-25
El CPAP es una estrategia para mantener presión posi-
tiva a las vías aéreas durante todo el ciclo respiratorio;
paralelamente se ha propuesto la ventilación nasal
con presión positiva intermitente (NIPPV: nasal inter-
mittent positive pressure ventilation), como modo de
ventilación no invasivo mediante el cual el paciente es
expuesto en forma intermitente a altos niveles de pre-
sión a la vía aérea a través del mismo dispositivo nasal
que se utiliza en el CPAP.
En los albores del año 2000, se llevó a cabo un me-
tanálisis que fue publicado en la biblioteca Cochrane,
para evaluar los potenciales beneficios de la NIPPV
 Apnea del prematuro

100%
90%
80%
70%
60% ≤ 28 SEG
50%
28.1-29.6 SEG
40%
30% 30-31.6 SEG
20% 32-33.6 SEG
10%
34-35 SEG
G

G
G

SE

SE

SE

SE
SE

5
6

6
28

-3
9.

1.

3.
-2

-3

-3

34
≤

.1

30

32
28

SEG.- semanas de edad gestacional

F1 Incidencia de apnea de la prematuridad por semanas de edad gestacional. Se presenta la incidencia de apnea del
prematuro por intervalos de edad gestacional.
Gráfica diseñada por: Lourdes Lemus-Varela.

en el manejo de la apnea del prematuro en contraste
con CPAP y así evitar la intubación endotraqueal; in-
cluyeron dos ensayos clínicos que reunieron 54 RNP,
encontraron menor frecuencia de episodios de apnea
en los pacientes bajo NPPV y concluyeron que NIPPV
puede ser un método útil para aumentar los efectos
benéficos del CPAP en la apnea, aparentemente redu-
ce la frecuencia de los episodios de apnea más efec-
tivamente que el CPAP, consideran que se requieren
más datos acerca de su eficacia y seguridad para re-
comendarla como terapia ventilatoria no invasiva es-
tándar en la apnea de la prematuridad.26
Incidencia
desenlace neurocognitivo adverso. Cuanto menor es
la edad gestacional, mayor es la incidencia de la ap-
nea. Prácticamente se presenta en el 100 % de los RNP
≤ 28 SEG y en el 85 % de los menores de 34 SEG. La
Figura 1, muestra la incidencia de la apnea del prema-
turo por intervalos de edad gestacional.2,27
La incidencia de la apnea de la prematuridad está
relacionada de manera inversa con la edad gesta-
cional, por tanto, la edad gestacional temprana es
un predictor de apnea del prematuro, se reporta
OR (odds ratio), de 0.83, intervalo de confianza 95
%: 0.82-0.84, por cada semana que incrementa la
edad gestacional.28

La apnea de la prematuridad es uno de los diagnós- Clasificación

ticos más comunes en la cotidianidad de las salas de
neonatología, representan alto riesgo, toda vez que se Resulta deseable clasificar a la apnea del prematuro
han asociado a daño cerebral y consecuentemente a debido a que el tratamiento de la misma es altamen-

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  13 

Apnea del prematuro

Apnea central Apnea obstructiva Apnea mixta

Electrocardiograma

3 Insp
Flujo aéreo L/min 0
-3 Esp

Movimiento 15 mm
torácico

Movimiento
15 mm
abdominal
10 seg

F2 Clasificación de la apnea del prematuro. Se muestran trazos del flujo aéreo en concordancia con los movimientos
torácicos y abdominales del RNP, en los tres tipos de apnea.
Modificado de: Alvaro R, Rigatto H. Control of breathing in fetal life and onset and control of breathing in the
neonate. In: Polin RA, Abman SH, Rowitch DH, Benitz WE, Fox WW, editors. Fetal and Neonatal Physiology. 5th ed
Philadelphia, PA. Elsevier 2017; 737-747. Mediante Ai Adobe Illustrator software®, por Lourdes Lemus-Varela.

te dependiente del tipo de apnea, por lo que la co-
rrecta clasificación de acuerdo con la agudeza de la
monitorización es esencial. Con base en el esfuerzo
respiratorio y flujo aéreo, la apnea de la prematuridad
tradicionalmente se clasifica en: central, obstructiva y
mixta (Figura 2).
1. Apnea central. Se refiere al cese de flujo aéreo,
debido a la ausencia de esfuerzo respiratorio, medido
por la actividad diafragmática o por los movimientos
torácicos y/o abdominales.
2. Apnea obstructiva. Es el cese del flujo aéreo (me-
dido nasalmente) ocasionado por oclusión de las vías
aéreas superiores, habitualmente a nivel faríngeo y/o
por malposición de cabeza y cuello, pero los esfuer-
zos respiratorios están presentes desde el inicio hasta
el final del episodio de apnea.
3. Apnea mixta. Es el cese del flujo aéreo causado
por una combinación de las dos previas, central y
obstructiva, las apneas mixtas son las más frecuentes
y pueden pasar desapercibidas con los monitores de
impedancia torácica y solo ser detectadas por la pre-
sencia de bradicardia y desaturación de oxígeno. La
mayoría de las apneas mixtas comienzan con un com-
ponente central y son seguidas por obstrucción de la
vía aérea.29
La apnea central es la que mejor responde al trata-
miento con cafeína mientras que la apnea obstructiva
es la mejor candidata a manejarse con CPAP el cual en
forma simplista “feruliza” las vías aéreas.31
El tipo que se presenta con mayor frecuencia es la ap-
nea mixta, algunos informes reportan que es seguida
por la central y finalmente la obstructiva; sin embargo,
otros autores han reportado que la obstructiva ocupa
el segundo lugar en frecuencia y la central el tercer
lugar. La mayoría de las apneas mixtas inician con un
componente central y son seguidas por obstrucción
de la vía aérea.32

14  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8


Conclusiones
El conocimiento de la etiología de la apnea de la pre-
maturidad permite la selección del tratamiento de
elección, farmacológico o el soporte ventilatorio.
Las metilxantinas son los fármacos que por sus efec-
tos a nivel cerebral: incrementan la ventilación mi-
nuto, aumentan la sensibilidad al CO2, disminuyen
la depresión secundaria a hipoxia, la respiración
periódica y estimulan la actividad diafragmática, dis-
minuyen el 75% de las apneas.
El CPAP nasal administrado tempranamente es el tra-
tamiento de soporte ventilatorio no invasivo que evita
el colapso de las vías respiratorias superiores, lo que
disminuye el reisgo de apneas obstructivas.
Referencias
1. WHO (World Health Organization). Preterm birth. United Na-
tions 2015. Disponible en: https://www.who.int/en/news-
room/fact-sheets/detail/preterm-birth.
2. Dobson NR, Hunt CE. Caffeine: an evidence based suc-
cess story based in VLBW pharmacotherapy. Pediatr Res.
2018;85(3):333-40.
3. Eichenwald EC. Committee on Fetus and Newborn, Ameri-
can Academy of Pediatrics, Apnea of Prematurity. Pediatrics.
2016;137(1):10.1542/peds.2015-3757.
4. French RK. The thorax in history 1. From ancient times to Aris-
totle. Thorax.1978;33:10-8.
5. Fitting JW. From breathing to respiration. Respiration. 2015;89:82-7.
6. Howard PJ, Bauer AR. Irregularities of breathing in the new-
born period. Am J Dis Child. 1949;7(5):592-609.
7. McDonald A. Cerebral palsy in children of very low birth
weight. Arch Dis Child. 1963;(38):579-88.
8. Daily WJR, Klaus M, Meyer HBP. Apnea in premature infants:
Monitoring, incidence, heart rate changes, and an effect of en-
vironmental temperature. Pediatrics. 1969;43:510.
9. Southall DP, Levitt GA, Richards JM, Jones RAK, Kong C, Fan-
dom PA, Alexander JR, Wilson AJ. Undetected episodes of
prolonged apnea and severe bradycardia in preterm infants.
Pediatrics. 1983;72(4):541-51.
10. Plana MN, Zamora J, Suresh G, Fernandez-Pineda L, Than-
garatinam S, Ewer AK. Pulse oximetry screening for criti-
cal congenital heart defects. Cochrane Database of Sys-
Apnea del prematuro
tematic Reviews. 2018, Issue 3. Art. No.: CD011912. DOI:
10.1002/14651858.CD011912.pub2.
11. Barrington K, Finer N. The natural history of the appearance of
apnea of prematurity. Pediatr Res. 1991;29(4):372-5.
12. Henderson-Smart DJ, Paoli AG. Methylxanthine treatment for
apnoea in preterm infants. Cochrane Database of Systematic
reviews. 2010: Issue 12. DOI:10.1002/14651858.CD000140.
pub2.
13. Kuzemko JA, Paala J. Apnoeic attacks in the newborn trea-
ted with aminophylline. Arch Dis Child. 1973;48:404-6. DOI:
10.1136/adc.48.5. 404.
14. Bednarek FJ, Roloff DW. Treatment of apnea of prematurity
with aminophylline. Pediatrics. 1976;58(3):335-9.
15. Lyon AJ, McIntoch N. Rectal aminophylline in the manage-
ment of apnoea of prematurity. Arch Dis Child. 1985;60:38-41.
doi: 10.1136/adc.60.1.38.
16. Shannon DC, Gotay F, Stein IM, Rogers MC, Todres D, Moylan
FM. Prevention of apnoea and bradycardia in low birth weight
infants. Pediatrics. 1976;55:589-94.
17. Davi MJ, Sankaran K, Simmons KJ, Simons FER, Seshia MM,
Rigatto H. Physiologic changes induced by theophylline in the
treatment of apnoea in preterm infants. J Pediatr. 1978;92:91-5.
18. Jones AKR, Baillie E. Dosage schedule for intravenous amino-
phylline in apnoea of prematurity, based in pharmacokinetic
studies. Arch Dis Child. 1979;54:190-3.
19. Aranda JV, Gorman W, Bergsteinsson H, Gunn T. Efficacy of
caffeine in treatment of apnea in the low-birth-weight infant. J
Pediatr.1977;90(3):467-72.
20. Zulgarnain A, Hussain M, Suleri KM, Ali Ch Z. Comparison of
caffeine versus theophylline for apnea of prematurity. Pak J
Med Sci. 2019;35(1):113-6.
21. Henderson-Smart DJ, Steer P. Methylxanthine treatment
for apnea in preterm infants.  Cochrane Database Syst
Rev. 2001;(3): doi:10.1002/14651858.CD000140.
22. Subramaniam P, Ho JJ, Davis PG. Nasal continuous positive
airways pressure started immediately after birth for preventing
illness and death in very preterm infants. Cochrane Database
of Systematic Reviews. 2016, Issue 6. DOI: 10.1002/14651858.
CD001243.pub3.
23. Gregory GA, Kitterman JA, Phibbs RH, Tooley WH, Hamilton
WK. Treatment of the idiopathic respiratory distress syndrome
with continuous positive airway pressure. New Eng J Med.
1971;284:1333-40.
24. Kattwinkel J, Fleming D, Cha CC, Fanaroff AA. Klaus MH. Ad-
ministration of continuous positive airway pressure by the na-
sal route. Pediatrics. 1973;52(1);131-3.
25. Avery ME, Tooley WH, Keller JB, Hurd SS, Bryan MH, Cotton
RB, et al. Is chronic lung disease in low birth weight infants pre-
ventable? A survey of eight centers. Pediatrics. 1987;79:26-
30.
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  15 
Apnea del prematuro
26. Lemyre B, Davis PG, De Paoli AG. Nasal intermittent posi-
tive pressure ventilation (NIPPV) versus nasal continuous
positive airway pressure (NCPAP) for apnea of prematuri-
ty. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue
1. DOI: 10.1002/14651858.CD002272.
27. Schoen K, Yu T, Stockmann Ch, Spigarelli MG, Sherwin CMT.
Use of methylxanthine therapies for the treatment and preven-
tion of apnea of prematurity. Pediatr Drugs. 2017;16(2):169-77.
28. Regenbogen E, Zhang S, Yang J, Shroyer A, Zhu C, De Cris-
tofaro J. Epidemiological trends among preterm infants with
apnea. A twelve-year database review. Int J Pediatr Otorhino-
laryngol. 2018;107:86-92.
29. Alvaro RE. Control of Breathing and apnea of prematurity. Neo-
Reviews. 2018;19(4):e224-e234.
16  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
30. Alvaro R, Rigatto H. Control of breathing in fetal life and onset
and control of breathing in the neonate. En: Polin RA, Abman
SH, Rowitch DH, Benitz WE, Fox WW, editors. Fetal and Neo-
natal Physiology. 5th ed Philadelphia, PA. Elsevier 2017;737-
747.
31. Kraaijenga JV, Hutten GJ, de Waal CG, de Jongh FH, Anton
WO, van Kaam H. Classifying apnea of prematurity by trans-
cutaneous electromyography of the diaphragm. Neonatolo-
gy. 2018;113(2):140-5. DOI: 10.1159/000484081.
32. Torres R, López-Isaza S, Mejía-Mejía E, Paniagua V, González V.
Low-power system for the acquisition of the respiratory signal
of neonates using diaphragmatic electromyography. Medical
Devices: Evidence Research. 2017;10:47-52.
Capítulo 2. Fisiología de la respiración
M. en C. Victoria Lima-Rogel
Dra. en C. Lourdes Lemus-Varela
Introducción
La respiración comprende interacciones complejas
neuronales y motoras; tejidas entre la respuesta neu-
rológica a los mediadores bioquímicos y moleculares,
la integridad y la madurez estructural: neuronal, mus-
culo-esquelética, pulmonar y cardiaca. La respiración
cumple su función regulatoria de mantener el equili-
brio del O2, el CO2 y el pH. Su estudio en el presente
capítulo, se enfoca en la génesis de la apnea.
Vías anatómicas y
neurológicas
Considerables avances en las últimas cuatro décadas
acerca de las vías neuroanatómicas y los mecanismos
fisiológicos que explican el desempeño neurológico
de la respiración, han permitido definir que se genera
mediante circuitos integrados en el tallo cerebral que
proporcionan un impulso rítmico a los músculos a
través de grupos de motoneuronas respiratorias, esta
unidad de motoneuronas debe ser íntegra, confiable,
fuerte y resistente para garantizar un intercambio gas-
eoso adecuado y lo suficientemente dinámica para
responder a los requerimientos metabólicos y respira-
torios, y adaptable para mantener la estabilidad y la ca-
pacidad de respuesta dinámica durante toda la vida.
Los mecanismos por los cuales el sistema de control
respiratorio se sintoniza con el movimiento respirato-
rio para satisfacer las demandas de un organismo en
constante cambio, no se conocen completamente.
Un principio emergente de la neurociencia es que
la actividad neuronal es detectada y ajustada local-
mente y así garantizar que las neuronas respiratorias
continúen funcionando dentro de un rango óptimo.1
Se ha demostrado que los grupos de neuronas mo-
toras respiratorias monitorean activamente las entra-
das relacionadas con la inspiración y reclutan me-
canismos de plasticidad; que incrementan la función
motora inspiratoria cuando las entradas sinápticas se
reducen anormalmente; independientemente de los
niveles de CO2 y PaO2..2
Existen mecanismos que detectan y responden a
reducciones en la actividad neural frénica en forma
aferente e inducen la llamada facilitación motora fré-
nica. La red neuronal respiratoria es capaz de contro-
lar de manera exquisita al músculo respiratorio más
importante, que representa a la “bomba” respiratoria:
el diafragma.1
Los centros neuronales que controlan la respiración
se encuentran localizados en el tronco encefálico
que comprende el mesencéfalo, la protuberancia y el
bulbo raquídeo o médula oblongada, justamente en
esta última se localiza la red neuronal que modula el
ritmo respiratorio, organizada en grupos dorsal, ponti-
no y los grupos de la columna respiratoria ventral que
contienen las redes interneuronales en la que se en-
cuentra situado el complejo Bötzinger y el complejo
pre-Bötzinger (Figura 3), descubierto en 1990,3,4 este
complejo contiene neuronas con actividad intrínseca
como marcapaso, capaz de producir estímulo rítmico
respiratorio, sin retroalimentación sensorial. Se distri-
buye en forma bilateral y simétrica en el área ventral
de la médula oblongada, su relación anatómica es:
caudal al núcleo del nervio facial, rostral al núcleo re-
ticular lateral y ventral al núcleo ambiguo. El complejo
pre-Bötzinger es responsable de la inspiración rítmica
y es posible registrar su actividad mediante potencia-
les de acción, hasta de 10-20 Mv.5,6
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  17 
Apnea del prematuro
La inspiración está regulada por estos grupos neuro-
nales y aunque sabemos que la espiración es pasiva,
en algunas situaciones puede ser activa, por ejemplo:
durante la tos o el ejercicio físico. En estas circunstan-
cias la red de neuronas espiratorias envía la señal para
la espiración activa, aparentemente son controladas
por el núcleo retrotrapezoide/parafacial respiratorio
(RTN/pFRG), descubierto en 1989 y regulador de la
espiración 3. Las neuronas de este centro RTN/pFRG,
son esenciales para la espiración activa generada por
la hipercapnia.7
La activación del centro RTN se lleva a cabo median-
te tres mecanismos, activación por cambios en el CO2
con la sensibilidad al pH a través de la vía de los sen-
sores de protones GPR4 y TASK-2, efecto paracrino
del pH, astrocito dependiente y la respuesta al CO2
de otras neuronas.8,9 La región pFRG requiere de la
señalización glutaminérgica del centro neuronal RTN
durante la hipercapnia, ya que este centro detecta de
manera intrínseca los cambios de CO2 y pH.10
Los estudios experimentales demuestran que en es-
tas zonas se genera la actividad rítmica de la respira-
ción; sin embargo, existe otro grupo de neuronas que
también determinan el marcapaso respiratorio, esto
se ha demostrado al inhibir la respuesta rítmica con
antagonistas específicos y persistir la respiración en
estado de alerta.11-13
Los diferentes constituyentes anatómicos que regu-
lan la respiración se desarrollan en el mesencéfalo en
forma heterogénea y compleja; esto no ocurre de ma-
nera lineal, ya que sus diversos componentes se for-
man en diferentes periodos de tiempo del desarrollo y
a un ritmo desigual.4
La información para la ejecución de la respiración rít-
mica es conducida en el complejo preBötzinger, cada
salva de potenciales de acción activa premotoneuro-
nas y motoneuronas que entraran en contacto con los
músculos respiratorios; durante la inspiración la caja
18  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
torácica se expande por la contracción del diafragma
y de los músculos intercostales externos lo que per-
mite la expansión pulmonar, el aire entra por las vías
aéreas superiores y la cantidad y velocidad del mismo
dependerá de la resistencia que se genere desde las
fosas nasales, lengua, faringe, laringe, glotis, tráquea,
bronquios y hasta los bronquiolos, La espiración es un
proceso pasivo en condiciones de reposo, por tanto al
término de la inspiración los pulmones y la caja toráci-
ca recuperan su posición inicial.14-16
Los músculos del ala de la nariz, el músculo genioglo-
so y el cricoaritenoideo posterior (aductos laríngeos)
se activan durante la inspiración, antes que el diafrag-
ma para asegurar el paso del aire. Cuando se presen-
ta el episodio de apnea de tipo central, el bióxido de
carbono incrementa y esto disminuye la actividad del
diafragma y de los músculos respiratorios, el diafrag-
ma se activa antes que los músculos de las vías aéreas
superiores y conlleva a esfuerzos inspiratorios (apnea
obstructiva), con lo cual se produce o desencadena la
apnea mixta prolongada.17
Durante la respiración el cerebro envía la información
sensorial a los efectores motores; se transforma en
energía eficiente para que se realicen los movimientos
respiratorios rítmicos, para cubrir la demanda metabó-
lica de oxígeno. Está ritmogénesis respiratoria es mo-
dulada por aferencias que resultan de la integración
entre la información de los quimiorreceptores centra-
les y periféricos y de las vías aéreas. La respuesta a la
hipercapnia es mediada primariamente por quimiorre-
ceptores centrales ubicados en el bulbo raquídeo o
tronco encefálico; sin embargo, en RNP la respuesta
es muy reducida, por tanto no incrementa la frecuen-
cia respiratoria ni el volumen corriente como sucede
en el RN de término y en el adulto. El cuerpo carotí-
deo es el principal quimiorreceptor periférico, ubicado
en la bifurcación de las arterias carótidas (Figura 3),
pero también están los cuerpos aórticos, las células
neuroendocrinas pulmonares, las células cromafinas
adrenomedulares y se activan ante niveles bajos de

Mesencéfalo
Tronco encefálico Protuberancia
Médula oblongada
o bulbo raquídeo
Columna
Respiratoria
Ventral
Área Pre-Bötzinger -> Interneuronas generadoras de ritmo (inspiración)
Potencial de acción
Ca
Ca++
K+
Na+
Bomba electrogénica vesícula
Na+ K+
Ca++
F3 Modulación de la respiración. Se esquematizan los principales mecanismos fisiológicos de la ritmogénesis respiratoria.
Idea tomada de: Richter DW, Smith JC. Respiratory rhythm generation in vivo. Physiol (Bethesda) 2014;29(1):58-71.
Diseñado y esquematizado por Victoria Lima-Rogel.
oxígeno, en adultos resulta en hiperventilación, pero
en RNP la respuesta es bifásica: respuesta inicial con
hiperpnea transitoria, aproximadamente un minuto
y posteriormente depresión respiratoria y en los RNP
extremos, menores de 1500 g, la respuesta es prácti-
camente ausente.15
La información generada por los quimiorreceptores
ante la disminución de PaO2 y pH y al aumento de
CO2; viaja a través de los nervios frénicos para que la
caja torácica se expanda durante la inspiración por la
contracción del diafragma y de los músculos intercos-
tales. Los pulmones se expanden, el aire entra por la
vía aérea superior; que en los neonatos es más peque-
ña o estrecha, lo cual se traduce en mayor resistencia,
al finalizar la inspiración, la espiración es pasiva y la
caja torácica recupera su posición, al igual que en eta-
pas posteriores de la vida.15
Con el fin de evaluar a detalle las posibles consecuen-
cias de las alteraciones funcionales, de los quimiorre-
Apnea del prematuro
Quimiorreceptores centrales
CO2/H+
Neuromoduladores
Serotonina
Noradrenalina
Grupo respiratorio Pontino
Grupo respiratorio dorsal
Área Pre-Bötzinger -> Interneuronas generadoras de ritmo (inspiración)
Médula oblongada Área Bötzinger -> Interneuronas inhibitorias espiratorias
Núcleo retrotrapezoide/grupo parafacial
o bulbo raquídeo
Respiratorio -> Ritmo espiratorio (espiración)
Neurotransmisores Pulmones Carótida
GABA AMPA Mecanoreceptores
++
Quimiorreceptores
Periféricos
Hendidura Sináptica
ceptores periféricos del cuerpo carotídeo; se han estu-
diado las consecuencias de la denervación del cuerpo
carotídeo en el primer periodo posnatal en modelos de
experimentación y ocasiona disminución significativa
en la ventilación minuto, en la frecuencia respiratoria
y en la PaO2 y mayor frecuencia de apneas, es decir,
los quimiorreceptores periféricos son responsables
del aumento de la ventilación que se produce ante la
respuesta a la hipoxemia, por tal motivo la ausencia
de estos receptores, deprime la respiración por medio
de inhibición directa en el centro respiratorio; sin em-
bargo, esto no significa que el oxígeno suplementario
revierta la apnea, por el contrario, la hiperoxemia causa
efectos deletéreos en la quimiorrecepción periférica.
Por otro lado, se han identificado cambios morfomé-
tricos y neuroquímicos en los cuerpos carotídeos de
víctimas del síndrome de muerte súbita del lactante.18
La respuesta ventilatoria al CO2 predominantemente
refleja la actividad de los quimiorreceptores centrales
o bulbares ubicados en la superficie ventral del bulbo
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  19 
Apnea del prematuro
raquídeo a nivel del cuarto ventrículo. La respuesta al
CO2 se expresa como el cambio en el volumen ventila-
torio por minuto con los cambios de la PCO2 alveolar.
Esta respuesta mejora de manera exponencial de las
32 a las 37 SEG y de los dos a los 27 días de edad pos-
natal, se atribuye a la maduración del sistema nervioso
central. En los RNP contrario a los adultos, cuanto más
baja es la concentración de oxígeno, más deprimida
o plana es la respuesta al CO2, esta respuesta paradó-
jica se relaciona con el conocido efecto depresor de
la hipoxia en los quimiorreceptores centrales, que se
observa solamente en los RNP, por ello se debe evitar
la hipoxemia lo que no significa de ninguna manera, lo
mismo que inducir hiperoxemia.19
La respiración de los RNP está marcada por un ritmo
irregular, amplitud variable, quimiosensibilidad inefec-
tiva,20 y alteraciones neuroquímicas: algunos neuro-
transmisores y sus funciones, resultan fundamentales
en la respiración, por ejemplo, la acetilcolina y seroto-
nina facilitan la respiración, mientras que la adrenalina
y la noradrenalina la deprimen. La dopamina estimula
la respiración y la sustancia neuromoduladora peptí-
dica P, opioides endógenos y el factor neurotrópico
derivado del crecimiento cerebral, son necesarios
para el control focal de la respiración. Por otro lado, los
neuromoduladores que inhiben la respiración: ade-
nosina, ácido gamma-amino butírico (GABA), prosta-
glandinas, endorfinas y los que estimulan la respira-
ción: glutamato y aspartato.21
En la vida intrauterina el feto realiza movimientos res-
piratorios desde la semana 10 de gestación; estos se
inician en la etapa pseudoglandular del desarrollo
pulmonar y su presentación incrementa con la edad
gestacional. De la semana 24 a 28 de gestación, ocu-
rren en el 10 al 20 % del periodo comprendido en las
24 horas del día e incrementan al 30 a 40 % después
de la semana 30 de gestación. Los movimientos res-
piratorios se originan en el diafragma, cuando este se
contrae la laringe se abre y viceversa, los movimientos
respiratorios fetales son variables en frecuencia y am-
20  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
plitud, se presentan durante la fase del sueño de mo-
vimientos oculares rápidos o sueño MOR (REM, rapid
eye movement); el patrón respiratorio fetal incluye mo-
vimientos irregulares, con tiempos inspiratorios y espi-
ratorios prolongados, la cantidad de líquido pulmonar
(constituido por líquido amniótico y líquido pulmonar
propiamente dicho) es variable y la distensión pulmo-
nar que genera y los movimientos cíclicos respirato-
rios fetales son mecanismos importantes y absoluta-
mente necesarios para el desarrollo pulmonar fetal.22
Como se observa en los neonatos con síndrome de
abdomen de ciruela pasa o síndrome de prune-belly,
que presentan hipoplasia pulmonar; atribuida a la al-
teración en el desarrollo renal y de las vías urinarias, la
producción de orina disminuye en forma significativa
y ésta es uno de los constituyentes fundamentales del
líquido amniótico, el cual mecánicamente ejerce pre-
sión que favorece el desarrollo pulmonar.23
La hipoxia fetal crónica inhibe dichos movimientos
respiratorios y el oxígeno los estimula, otros estados
maternos como el periodo postprandial, incremen-
tan los movimientos respiratorios fetales posible-
mente por la elevación de la glucosa materna y por
ende fetal.24
Dentro del útero, la prostaglandina E2 inhibe los mo-
vimientos respiratorios, y al nacimiento, cuando se
pinza el cordón umbilical disminuyen sus niveles en
conjunto con el incremento en las monoaminas, en-
tre otros, permitiendo el inicio de la respiración en el
recién nacido. Las prostaglandinas también se gene-
ran en el periodo perinatal cuando la madre cursa con
procesos infecciosos; estos mecanismos son el gatillo
para la presentación de apnea en las primeras horas
del nacimiento, especialmente en los neonatos con
neumonía o sepsis de adquisición in utero.25
Los estudios polisomnográficos efectuados en neo-
natos prematuros han demostrado que durante el pe-
riodo de sueño MOR se registran apneas. En esta fase
de sueño; la respiración es irregular con variabilidad

en la frecuencia respiratoria, la actividad de la muscu-
latura intercostal y de las vías respiratorias superiores
disminuye, lo que incrementa el riesgo de obstrucción
por colapso de vías aéreas superiores y consecuente-
mente el desarrollo de episodios de apnea.24
Señalización molecular
Subconjuntos poblaciones neuronales en el centro
respiratorio RTN/pFRG, expresan genes de neuropép-
tidos similares a la bombesina, estos son los péptidos
neuromedina B y péptido liberador de gastrina; el
complejo pre-Bötzinger generador del ritmo respirato-
rio, expresa a su vez los receptores de estos péptidos
en aproximadamente 200 neuronas, estos permiten
la inspiración profunda (suspiro) como respuesta a la
hipoxia producida por la apnea, la función primordial
de los péptidos es mantener el circuito que controla
los suspiros y permitir la re-expansión de los alvéolos
durante la respiración y aumenta al doble el volumen
en la respiración normal.26
El péptido liberador de gastrina y el péptido neurome-
dina B pertenecen a la familia de la bombesina, y reci-
ben este nombre porque fueron aislados de la piel de
las ranas europeas del género Bombinabombina. En
los primates no humanos, esta familia de neuropépti-
dos semejantes a la bombesina se encuentran expre-
sados mayormente en el mesencéfalo.27
Señalización bioquímica
Durante la inspiración, las neuronas del área Pre-Bötzin-
ger inician la despolarización por los cambios en la per-
meabilidad de membrana relacionados con la entrada
de calcio y la función de la bomba electromagnética de
Na+/K+, en este punto el registro eléctrico genera picos
de alta frecuencia para alcanzar el potencial que impul-
sará la inspiración, al final de la inspiración el proceso
se revierte, el calcio y las bombas electromagnénicas
Apnea del prematuro
de Na+/K+, cambian su dirección e inician la repolari-
zación al término de la inspiración. De esta manera, se
transmite la señal interneuronal, el potencial de acción
descrito viaja dentro de la neurona y a través del axón
llega a la región presináptica, el potencial de acción ge-
nerado permite la apertura de los canales de calcio que
fluyen dentro de la célula y permite que las vesículas
que se encuentran contenidas en este sitio y que con-
tienen a los neurotransmisores, se fusionen a la mem-
brana presináptica por medio del complejo de proteí-
nas SNARE (SNAP receptors o receptores de SNAP); de
esta manera los neurotransmisores contenidos dentro
de la vesículas son liberados por exocitosis a la hendi-
dura sináptica (Figura 3).28
Los neurotransmisores permiten la apertura de los ca-
nales iónicos en la neurona adyacente o contigua, los
cambios iónicos en la neurona postsináptica iniciarán
una nueva despolarización y generarán un nuevo po-
tencial de acción de manera electrotónica.28
Conclusiones
La integridad y madurez en la red neuroanatómica,
muscular, pulmonar, cardíaca, a través, de la señaliza-
ción molecular y bioquímica, son fundamentales para
mantener la función respiratoria y evitar apneas.
La respiración cumple su función regulatoria de man-
tener el equilibrio alveolo-capilar del O2, el C O2, y el
pH que se logra a través de la ventilación.
Referencias
1. Baertsch NA, Baker TL. Intermittent apnea elicits inactivity-
induced phrenic motor facilitation via a retinoic acid-and
protein synthesis-dependent pathway. J Neurophysiol.
2017;118(5):2702-2710.
2. Braegelmann KM, Streeter KA, Fields DP, Baker TL. Plasticity
in respiratorry motor neurons in response to reduced synaptic
inputs:a form of homeostatic plasticity in respiratory control?
Exp Neurol. 2017;287:225-234.
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  21 
Apnea del prematuro
3. Richter DW, Smith JC. Respiratory rhythm generation in vivo.
Physiol (Bethesda). 2014;29(1):58-71.
4. Yang CF, Feldman JL. Efferent projections of excita-
tory and inhibitory preBötzinger complex neurons. JCN.
2018;526(8):1389-402.
5. Smith JC, Ellenberger HH, Ballanyi K, Richter DW, Feld-
man JL. Pre-Bötzinger complex: a brainstem region that
may generate respiratory rhythm in mammals. Science.
1991;254:726-9.
6. Ortiz-Muñoz J, Ortiz-Muñoz E, López Meráz L, Beltrán-Pa-
rrazal L, Morgado-Valle C. The pre-Bötzinger complex: Ge-
neration and modulation of respiratory rhythm. Neurología.
2019;34(7):461-8.
7. Sugilyama Y, Shiba K, Mukudai S, Umezaki T; Sakaguchi H,
Hisa Y. Role of the retrotrapezoid nucleus/parafacial respira-
tory group in coughing and swallowing in guinea pigs. J Neu-
rophysiol. 2015;114(3):1792-805.
8. Guyenet PG, Stornetta RL, Souza GMPR; Shi Y, Bayliss DA. The
retrotrapezoid nucleus: Central chemoreceptor and regulator
of breathing automaticity. TrendsNeurosci. 2019;42(11):807-
24.
9. Guyenet PG, Mulkey DK. Retrotrapezoid nucleus and parafa-
cial respiratory group. Respir Physiol Neurobiol. 2010;173:244-
55.
10. Zoccal DB, Silva JN, Barnett WH, Lemes EV, Falquetto B, Co-
lombari E, Molkov YI, Moreira TS, Takakura AC. Interaction bet-
ween the retrotrapezoid nucleus and the parafacial respiratory
group to regulate active expirationand sympathetic activity in
rats. Am J physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;315(5):L891-
L909.
11. Feldman JL, Del Negro CA, Gray PA. Understanding the
rhythm of breathing: so near yet so far.  Annu Rev Physiol.
2013;75:423-52.
12. Forster H, Bonis J, Krause K, Wenninger J, Neumueller
S, et al. Contributions of the pre-Bötzinger complex and
the Kölliker- fuse nuclei to respiratory rhythm and pattern
generation in awake and sleeping goats. Prog Brain Res.
2014;209:73-89.
13. Smith JC, Adala AOL, Rybak IA, Pton JFR. Structural and
functional architecture of respiratory networks in the mam-
malian brainstem. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.
2009;364(1529):2577-87.
14. Martin JR, Abu-Shaweesh JM. Control of Breathing and Neo-
natal Apnea. Biol Neonate. 2005;87:288-95.
22  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
15. Darnall RA, Ariagno RL, Kinney HC. The Late Preterm Infant
and the Control of Breathing, Sleep, and Brainstem Develop-
ment: A Review. Clin Perinatol. 2006;33:883-914.
16. Martin RJ. The short and longer term consequences of im-
mature respiratory control in preterm infants. Pediatr Med.
2019;2:24. doi.org/10.21037/pm.2019.06.05.
17. Bradford B, Maude R. Fetal response to maternal hunger and
satiation novel finding from a qualitative descriptive study of
maternal perception of fetal movements. BMC Pregnancy
Child. 2014;4:288.
18. Porzionato A, Macchi V, De Caro R. Central and peripheral
chemoreceptors in suddent infant death syndrome. J Physiol.
2018;596(15):3007-19.
19. Alvaro RE. Control of breathing and apnea of prematurity.
NeoReviews. 2018;19(4):e224-e234.
20. Johnson SM, Randhawa KS, Baker TL, Watters JJ. Respiratory
frequency plasticity during development. Respir phyjsiol Neu-
robiol. 2019;266:54-65.
21. Muhammad N, Sharif M, Amin J, Mehboob R, Gilani SA, Bibi
N, Ahmed N. Neurochemical alterations in sudden unex-
plainde perinatal deaths - A review. Front Pediatr. 2018; doi.
org/10.3389/fped.2018.00006.
22. Hillman N, Kallapur SG, Jobe A. Physiology of transition from in-
trauterine to extrauterine life. Clin Perinatol. 2012;39(4):769-83.
23. Luzardo GMR, Fuente VB, Suárez BP, Naranjo BAM. Síndrome
de seudo-Prune Belly: un Prune Belly sin criptorquidia.Ann Pe-
diatr. 2011;75(1):70-2.
24. Bradford B, Maude R. Fetal response to maternal hunger and
satiation novel finding from a qualitative descriptive study of
maternal perception of fetal movements. BMC Pregnancy
Child. 2014;4:288.
25. Siljehav V, Hofstetter A, Leifsdottir K, Herlenius E. Prostaglan-
din E2 mediates cardiorespiratory disturbances during infec-
tion in neonates. J Pediatr. 2015;67(6):1207-13.
26. Li P, Janczewski WA; Yacle K, Kam K, Pagliardini S, Krasnow
MA, Feldman JL. The peptidergic control circuit for sighing.
Nature. 2016;530(7590):293-7.
27. Gonzalez N, Moody TW, Igarashi H, Ito T, Jensen RT. Bombe-
sin-Related Peptides and their receptors recent advances in
their role in physiology and disease states. Curr Opin Endocri-
nol Diabetes Obes. 2008;15(1):58-64.
28. Han J, Pluhackova K, Böckmann RA. The multifaceted role of
SNARE proteins in membrane fusion. Front Physiol. 2017;8:5.
doi.10.3389/fphys.2017.00005.
Capítulo 3. Etiopatogenia de la apnea del prematuro
Mtra. en C. Victoria Lima Rogel
Dra. en C. Lourdes Lemus-Varela
Introducción
La respiración es una acción aparentemente simple,
pero notable y absolutamente necesaria para man-
tener la vida aeróbica, resulta fundamental la co-
rrecta transición fetal a la neonatal; para establecer
un patrón respiratorio rítmico, regular, constante o
ininterrumpido, que garantice la ventilación y el in-
tercambio gaseoso en los pulmones para apoyar el
metabolismo, equilibrar el pH, la PaCO2 y la PaO2 y re-
gular la temperatura. El RNP es altamente vulnerable
a la falla en la transición, debido a la inmadurez inna-
ta del sistema respiratorio, con lo cual se enfrenta a
inestabilidad respiratoria y apneas. Los mecanismos
por los cuales se presentan las apneas en los RNP,
son complejos y algunos incompletamente com-
prendidos.
La inmadurez de los RNP afecta a todos los niveles
del control respiratorio, incluida la quimiosensibilidad
central y periférica, así como a los reflejos inhibitorios
pulmonares aferentes. Esta inmadurez se manifiesta
por respuestas ventilatorias deterioradas a la hipoxia,
a la hipercapnia y una respuesta inhibitoria exagerada
a los receptores de las vías respiratorias, así como a la
sobre-expresión de los neurotransmisores inhibitorios,
tales como adenosina y ácido gama amino butírico
(GABA), depresores de la respiración.
Histológicamente la inmadurez del cerebro del RNP
se refleja con: un número reducido de conexiones
sinápticas, deficientes arborizaciones dendríticas y
escasa mielina. Desde el punto de vista funcional, las
respuestas evocadas auditivas se alteran en RNP que
presentaron apneas, atribuido a la demora en el tiem-
po de conducción del tronco encefálico.
Las investigaciones acerca del desarrollo del control
respiratorio en modelos experimentales inmaduros y
en recién nacidos prematuros; ha facilitado la com-
prensión de la patogénesis de la apnea del prematuro,
lo cual ha representado una guía efectiva para desa-
rrollar abordajes terapéuticos.
Neurobiología respiratoria
La apnea del prematuro, es un trastorno del desarro-
llo que refleja inmadurez del sistema nervioso central,
específicamente del control respiratorio neural, que es
un sistema complejo constituido por un grupo de neu-
ronas situadas en la médula oblongada o bulbo raquí-
deo y que conforman los grupos respiratorios ventral
y dorsal, con mecanismos de retroalimentación tanto
centrales como periféricos (Figura 4). Está inmadurez
se atribuye en parte a la disminución en el número de
sinapsis, deficiente arborización de las dendritas y a
la mielinización incompleta.1 Si además le sumamos
la inhabilidad de los neonatos pretérmino para man-
tener la capacidad residual pulmonar, atribuido a la
elevada distensibilidad de la caja torácica, la tenden-
cia a la obstrucción de la vía aérea y a la inadecuada
retroalimentación negativa de los quimiorreceptores;
explica porqué los recién nacidos prematuros respiran
en forma irregular, periódica y con apneas. El abordaje
terapéutico óptimo de la apnea del prematuro depen-
de de la comprensión de la patogenia.
Mecanismos centrales
El ritmo respiratorio se regula en los centros respirato-
rios localizados en el mesencéfalo en la región pon-
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  23 
Apnea del prematuro
Médula oblongada
Centro neumotáxico
Grupo ventral de neuronas
Grupo dorsal de neuronas
Dirigido a músculos espiratorios
Dirigido a músculos inspiratorios
Vías respiratorias motoras
Transmisión de impulsos neuronales
F4 Centro respiratorio. Se esquematiza un diagrama
simplificado del control respiratorio.
Ilustración realizada mediante PicsArt® por:
Lourdes Lemus-Varela.
tina y médula oblongada o bulbo raquídeo, en estas
formaciones anatómicas se desarrollan las redes inter-
neuronales; sin embargo, en RNP el sistema de retroa-
limentación que controla la respiración se encuentra
alterado por la inmadurez anatómica o estructural
neurológica y fisiológica.2
Los quimiorreceptores centrales, se localizan en la
superficie ventrolateral del bulbo raquídeo a nivel
del cuarto ventrículo y el papel que desempeñan en
la respiración es fundamental; modulan y favorecen
la ritmogénesis respiratoria, son quimiosensibles a la
concentración de CO2 y a los cambios en el pH. Sin
embargo, en los RNP la respuesta a la hipercapnia es
inadecuada, difiere de los recién nacidos a término,
atribuido a la inmadurez fisiológica en los quimiorre-
ceptores; para compensar la ritmogénesis respiratoria,
lo hacen a expensas del incremento en el tiempo espi-
ratorio, sin incrementar la frecuencia respiratoria, situa-
ción que disminuye la ventilación minuto: frecuencia
24  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
x volumen corriente. El tiempo espiratorio incrementa
porque los reflejos respiratorios inhibidores aumentan
en respuesta a la hipoxia, a la hipercapnia y a la esti-
mulación laríngea prolongada. Además, en los RNP
cuanto más baja es la concentración de oxígeno, más
deprimida es la respuesta al CO2, es probable que esta
respuesta paradójica esté relacionada con el efecto
depresor de la respiración que ocurre ante la hipoxia
en los quimorreceptores, fenómeno que únicamente
se observa en los RNP.2,3
Neurotransmisores
La red neuronal del complejo preBötzinger es hete-
rogénea y expresa diferentes neurotransmisores res-
piratorios, tales como el péptido somatostatina (SST)
y el receptor 1 de neurocinina (NK1R), este complejo
contiene, además, subpoblaciones de neuronas glu-
tamatérgicas, glicinérgicas, GABAérgicas y glicinér-
gicas-GABAérgicas. En el complejo preBötzinger, el
principal aminoácido excitatorio es el glutamato, las
neuronas en este complejo, expresan NMDA (N-Metil-
D-aspartato), alfa-amino-3-hydroxi-5-metil-4-isoxazol
propionato [AMPA], kainato, este último tiene la pro-
piedad de incrementar la frecuencia respiratoria.2
Los neurotransmisores actúan localmente y trasmiten
la información o comunican la actividad actual de un
componente de la red neuronal a otro, e implementan
solamente una de las conexiones. Los neurotransmi-
sores se liberan en la hendidura intersináptica y son
esenciales para mantener la ritmogénesis respiratoria.
El efecto depresor de la respiración que ocasiona la
hipoxemia a nivel central; esta mediado principalmen-
te por neurotransmisores inhibitorios, que incluyen a
la adenosina, al sistema gabaminérgico o GABA, la
endotelina, las prostaglandinas y las endorfinas e in-
tervienen en la sincronización neuronal y modulan la
transmisión sináptica, están implicados en la depre-
sión respiratoria la cual representa el detonador para
la producción de episodios apneicos.2,4

La adenosina es un metabolito purinérgico, se origina
de la hidrólisis del ATP (adenosina 5´-trifosfato) intra-
celular o del ATP extracelular, de la conversión regu-
lada por la enzima ecto-ATPasa o ecto-ADPasa que
lo hidrolizan secuencialmente; primero a 5´- difosfato
(ADP) -> 5´ monofosfato (AMP) > adenosina. Los re-
ceptores de la adenosina (A1, A2A, A2B y A3) están aco-
plados con los receptores de la proteína G, expresa-
dos ​​en células endoteliales en el sistema inmune, en
los vasos sanguíneos, los astrocitos, la microglia, en
el cuerpo estriado y en la médula espinal del sistema
nervioso central.5
Cuando la adenosina se une a los receptores A1 y A3
se activa la proteína G inhibitoria, se reduce la sínte-
sis de AMP a AMP cíclico (cAMP) y no hay produc-
ción suficiente de la proteína quinasa (PKA) para que
la fosforilación se lleve a cabo, esto produce dismi-
nución en el flujo de calcio intracelular. Cuando la
adenosina se une a los receptores A2A y A2B, se activa
la proteína G estimulante, aumentan los niveles de
cAMP y PKA y en consecuencia la entrada de calcio
a la célula.
La adenosina no es un neurotransmisor clásico ya
que no se almacena en las vesículas situadas en las
sinapsis neuronales; alcanza el espacio extracelular
por la degradación extracelular de los nucleótidos
de adenina y por la translocación desde el citoplas-
ma por proteínas transportadoras de nucleósidos y
actúa como un mensajero. La adenosina y la des-
oxiadenosina se degradan a inosina por la desamina-
sa de adenosina y la desoxiinosina, respectivamente.
La adenosina puede ser refosforilada y reincorpora-
da en los nucleótidos por la adenosin cinasa conteni-
da en el citoplasma. La adenosina puede acumularse
cuando el oxígeno administrado excede las deman-
das tisulares, incrementa la entrega de oxígeno y pro-
duce vasodilatación, además disminuye la demanda
de oxígeno al reducir la utilización de energía celular.
En condiciones de hipoxia la adenosina extracelular
incrementa.5
Apnea del prematuro
Los receptores A1 son abundantes en el cerebro, cere-
belo y la corteza cerebral. La adenosina, actúa como
neuromodulador en el sistema nervioso, cuando se
acopla con el receptor A1, reduce la excitabilidad neu-
ronal al disminuir el flujo de calcio intracelular e inhibir
la liberación de glutamato.5
Los receptores A2A se expresan en el cuerpo estriado,
ganglios basales, corteza olfatoria, glía e hipocampo y
se encuentran tanto en las conexiones presinápticas
como en las postsinápticas. La adenosina modula la
neurotransmisión de los procesos implicados en la
comunicación interneuronal en diferentes estados pa-
tológicos y de normalidad. Los receptores A2A al unirse
a la adenosina aumentan el flujo de calcio intracelular
e incrementan la liberación de glutamato.
La adenosina al acoplarse al receptor A2A inhibe al
receptor A1 y su unión con agonistas, situación que
produce mayor ingreso de calcio intracelular y mayor
liberación de glutamato, además activa la liberación
de neurotransmisores como GABA que inhibe a las
neuronas relacionadas con el estado de alerta y
respiración, evita la sincronización inspiratoria. La
adenosina reduce la actividad de neuromoduladores
como la noradrenalina y dopamina.5
Neuromoduladores
Los neuromoduladores son una red de sustancias
que actúan durante periodos prolongados, en com-
ponentes múltiples de la neurona y modifican su ac-
tividad, interactuando y asegurando a través de su
filogenia y ontogenia la respiración, están presentes
en los organismos desde la aparición del primer pez
pulmonado hace aproximadamente 370 millones de
años.6 Las bioaminas, noradrenalina y serotonina es-
tán involucradas en la modulación del ritmo respirato-
rio, regulan su frecuencia y amplitud e intervienen en
la función de las motoneuronas, neuronas sensoriales
y la red interneuronal que dirige las propiedades intrín-
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  25 
Apnea del prematuro
secas a nivel de la sinapsis y membranas, en condicio-
nes tanto de normoxemia como hipoxemia.7
La adrenalina y serotonina se complementan en man-
tener la actividad normal de la respiración. En estudios
experimentales en modelos animales con ausencia de
producción de serotonina; se observó estructura nor-
mal de las neuronas y función adecuada, lo que su-
giere que estos sitios están altamente conservados y
existe interdependencia con otros neuromoduladores
que mantienen el ritmo respiratorio como la noradre-
nalina. La falta de neuromoduladores es compensada
de forma inmediata por otro con acción semejante.
Cuando se administran neuromoduladores inhibito-
rios o excitatorios en modelos experimentales; se ha
demostrado la regulación casi matemática de este si-
tio altamente protegido para evitar sobre estimulación
o inhibición que repercutiría en la respiración.8
En el mesencéfalo, específicamente en la región
pontina, el locus coeruleus es la principal fuente
de noradrenalina y esta región se proyecta hacia
la inervación regional de la espina dorsal que in-
cluye el nivel torácico y proporciona la principal
entrada noradrenérgica a la columna de células
preganglionares simpáticas. La presencia de no-
radrenalina como monoaminérgico desempeña un
papel importante como neuromodulador; el cual
orquesta junto con otros neurotransmisores el rit-
mo respiratorio.9
La dopamina actúa de manera bifásica en la acti-
vidad respiratoria, puede aumentar o disminuir la
frecuencia respiratoria de acuerdo a los receptores
que estimule. La acetilcolina se libera localmente y
se relaciona con la generación de suspiros.10
Quimiorreceptores
Los cambios en el pH, en la presión arterial del bióxido
de carbono (PaCO2) y en la presión parcial de oxígeno
26  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
(PaO2); normalmente incrementan la frecuencia respi-
ratoria; al estimular la quimiosensibilidad central y para
censar dichos cambios bioquímicos existen quimio-
rreceptores centrales y periféricos; los centrales como
se describió previamente, se encuentran en el bulbo
raquídeo y responden mayormente a la PaCO2 y al pH.
Los quimiorreceptores periféricos más importantes
para la respiración, se encuentran principalmente en
el cuerpo carotídeo, en la bifurcación de las arterias
carótidas y responden a las variaciones de la PaO2,
PaCO2 y al pH arterial sanguíneo, al detectar cambios
en sus niveles envían señales al tronco del encéfalo a
través del nervio glosofaríngeo (IX par craneal). A nivel
encefálico los quimiorreceptores neuronales y de la
glía situados en la región ventral del núcleo parafacial
y en otras regiones, detectan las fluctuaciones en CO2
y pH en el líquido cefalorraquídeo, las neuronas en
este sitio, se proyectan paucisinápticamente al com-
plejo preBötzinger y a otros sitios para mantener la res-
piración y la homeostasis.
En los adultos la respiración es extremadamente sen-
sible a los cambios de CO2 que afectan en forma di-
recta al pH. En condiciones de reposo el incremento
de pCO2 en un 2.5 % (40 a 41 mm Hg) aumentará la
ventilación en el 40 %, por el contrario los cambios en
O2 no producen una respuesta sensible. Sin embargo,
en los RNP la relación entre la PaO2 y la respuesta de
los quimiorreceptores no es lineal, sino que aumenta
en forma exponencial ante la disminución de la PaO2.
El RNP presenta respuesta inmadura de los quimiorre-
ceptores, reconocida como disminución de la quimio-
sensibilidad.11
La incapacidad de los mecanismos de control respi-
ratorio para responder a cambios de PaO2 y PaCO2 se-
cundario a la inmadurez del sistema nervioso central,
resultan cruciales en la fisiopatología de la apnea del
prematuro 12.
Los quimiorreceptores centrales se localizan en la
superficie ventrolateral del bulbo y su papel en la

respiración está relacionada mayormente con la
concentración de CO2, son quimiosensitivos. La hi-
percapnia produce incremento en el volumen co-
rriente y la frecuencia respiratoria en etapas pediá-
tricas posteriores y en la posnatal temprana de los
RNT; sin embargo, los RNP presentan una respuesta
opuesta al CO2 con diferentes concentraciones de
oxígeno. En el adulto cuanto más baja es la concen-
tración del oxígeno inspirado, mayor es la respuesta
al CO2, por el contrario en el RNP cuanto más baja es
la concentración de oxígeno, más deprimida o plana
es la respuesta al CO2. Es probable que está respues-
ta paradójica se relacione con el efecto depresor de
la hipoxia en los quimiorreceptores centrales. Los
neurotransmisores GABA, opioides y adenosina con-
tribuyen a la inhibición de la respiración con disminu-
ción en la respuesta al CO2, otros sitios involucrados
en la respuesta al CO2/H+ son el locus coeruleus, el
núcleo del tractus solitarius, el rafe medular y el nú-
cleo retrotrapezoide.13
La activación de los quimiorreceptores periféricos en
edades tempranas ha sido sumarizada por Álvaro y Ri-
gatto, los cambios en la PaO2 y PaCO2 influyen en su
función y originan cambios en el volumen corriente,
el volumen minuto y la frecuencia respiratoria. En los
diferentes estudios polisomnográficos descritos, el
volumen minuto disminuye en forma significativa en
edades tempranas a la edad adulta, esto se explica
por la menor frecuencia respiratoria y la reducción
del aporte metabólico al avanzar la edad. El volumen
corriente permanece similar de la etapa neonatal a la
edad adulta (6 mL/kg). La respuesta de los quimiorre-
ceptores a edades tempranas y en neonatos prematu-
ros, presenta una actividad incrementada cuando se
someten a la inhalación de oxígeno al 100 %, como
consecuencia disminuye la frecuencia respiratoria y el
volumen corriente y se observa respiración periódica
y apnea secundaria.14
La raíz fisiopatogénica de la respiración periódica apa-
rentemente es la misma que la de la apnea del prema-
Apnea del prematuro
turo. Los cambios cíclicos en la frecuencia respiratoria
y el volumen corriente observados durante la respira-
ción periódica, son particularmente debidos a la ines-
tabilidad del centro respiratorio.14
La disminución en la PaO2 en la edad temprana lleva
al incremento en la actividad de los quimiorrecepto-
res periféricos, produce respiración periódica y está
relacionada con niveles de PaCO2 por debajo del
umbral apneico. La explicación propuesta podría ser
la presencia de cortos circuitos intrapulmonares en
los neonatos inmaduros y en algunos neonatos de
término con algún grado de hipertensión pulmonar.
Niveles bajos de TcPO2 pueden disminuir la capaci-
dad residual pulmonar en neonatos con respiración
periódica. En prematuros con peso menor de 1500 g,
la disminución del volumen minuto se acompaña de
disminución de la oxihemoglobina del 92 al 80 % du-
rante el periodo de apnea. La administración de oxíge-
no regulado y la utilización de presión de distensión
continua de la vía área pueden mejorar esta situación
y evitar apnea. Ya que tanto la hipoxemia como la hi-
peroxemia pueden originar apnea.15,16
El Dr. Vento y colaboradores, demostraron la falta de
respuesta de los quimiorreceptores carotídeos secun-
daria a la exposición al 100 % de oxígeno, en este es-
tudio los recién nacidos presentaron inicio tardío de la
primera respiración. En los RNP apneicos la adminis-
tración de oxígeno al 100 % puede prolongar el inicio
de la inspiración.17
El umbral apneico de PaCO2, se refiere al mínimo
nivel de PaCO2 necesario para mantener un patrón
respiratorio regular. Cuando la PaCO2 disminuye por
debajo de este nivel mínimo, la respiración cesa,
dicho umbral apneico de PaCO2, se ha informado
que podría ser 1.5 mm Hg por debajo del PaCO2
basal y si tomamos en cuenta que los RNP en con-
diciones normales presentan gran variabilidad del
volumen corriente, lo cual produce oscilaciones im-
portantes en la PaCO2, esto contribuiría a la mayor
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  27 
Apnea del prematuro

prevalencia de respiración periódica y episodios de

apnea en este grupo vulnerable de pacientes.18
Médula Protuberancia
oblongada

Mecánica pulmonar Centro Grupo

Neumotáxico Respiratorio
Protuberancia Centro Pontino
La capacidad residual funcional es fundamental para (-) (+) apneutico
Grupo respiratorio
mantener una oxemia adecuada, en los RNP la caja ventral
Grupo
respiratorio
Médula
torácica es altamente distensible por tanto incremen- oblongada
dorsal
ta el colapso de la vía aérea distal: produciendo vo-
(+)
lúmenes pulmonares espiratorios inadecuados. Los Músculos (+)
accesorios de la
RNP compensan con tiempo espiratorio alargado y respiración
suspiros para mantener la capacidad residual funcio-
nal, estos mecanismos de compensación están me-
diados a través de los reflejos vagales de inflación y
deflación (reflejo de Hering-Breuer). La activación de Músculos
intercostales
los músculos intercostales ayuda a mantener la es- internos
tabilidad de la caja torácica y la capacidad residual Músculos
espiratoria; sin embargo, son tónicamente inhibidos intercostales Diafragma
externos
durante el sueño MOR o de movimientos oculares
rápidos, (rapid eye movements), lo cual complica aún F5 Reflejo de Hering-Breuer.
más al RNP quien pasa más del 50 % en este estado Tomado y modificado de: Vadhan J, Tadi P.
de sueño, que además se acompaña de pérdida del Physiology, Herring Breuer reflex. 2020. Stat
tono de los músculos intercostales y la inhibición de la Pearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK55172. (Licencia internacional).
actividad espiratoria de los músculos aductores larin-
gofaríngeos. El primero favorece la distorsión torácica
y la respiración paradójica, que estimula el reflejo fré-
nico intercostal inhibitorio que podría desencadenar a través de una vía neural aferente a los centros inter-
apneas. El segundo impide el cierre de la vía aérea neuronales bulbares, la señal para la terminación de la
superior durante la espiración por tanto disminuye la inspiración y ésta es recibida a través del nervio vago
capacidad residual funcional, ocasiona disminución para la ejecución del reflejo de Hering-Breuer, esta es-
en la oxigenación e inestabilidad respiratoria.18 trategia permite preservar la capacidad funcional re-
sidual en esta población neonatal, que se caracteriza
por tener una pared pulmonar altamente elástica o
Reflejos pulmonares y de la distensible (Figura 5).
vía aérea
En los neonatos, la faringe y laringe tienen paredes
La expansión pulmonar inhibe la inspiración y prom- elásticas y fácilmente colapsables por la presión nega-
ueve la espiración. El reflejo de inflación de Hering- tiva generada durante la inspiración, lo que contribuye
Breuer, es estimulado por la expansión pulmonar y a la apnea obstructiva, además la respuesta del mús-
permite finalizar la inspiración. Este reflejo se activa cu- culo geniogloso a la hipercapnia es tardía, comparada
ando los receptores de estiramiento pulmonar envían con la del diafragma, esta respuesta ocurre cuando la

28  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8


PaCO2 alcanza 45 mm Hg o más. Estudios experimen-
tales demuestran que la respuesta vagal al reflejo de
Hering-Breuer; es motivada por los músculos respira-
torios de vías respiratorias superiores más que por la
actividad del diafragma.19-21
La laringe contiene abundantes receptores sensoria-
les y músculos constrictores y dilatadores, puede mo-
dular el flujo inspiratorio, espiratorio y puede prolongar
el tiempo de la fase respiratoria. Durante los episodios
de apnea, la glotis se cierra en forma activa, por tanto
permite mantener la presión positiva subglótica, el vo-
lumen pulmonar y reiniciar la espiración 22.
La vía aérea superior incluye nervios que responden
a estímulos químicos y mecánicos, los nervios cra-
neales o pares craneales involucrados son el V, VI, IX;
X, XI y XII. Pueden intervenir en la ritmicidad respira-
toria, frecuencia cardiaca y resistencias pulmonares.23
El reflejo inductor de apnea o reflejo laríngeo aferente,
es mediado por el nervio aferente laríngeo superior y
se asocia al colapso del músculo tiroaritenoideo, oca-
sionando como respuesta al cierre de la glotis y mov-
imiento de deglución, con lo cual se activan los cen-
tros relacionados con la espiración activa en las redes
interneuronales del mesencéfalo. Este movimiento de
deglución es característico de la apnea en los prema-
turos quienes enfrentan dificultades para coordinar la
respiración con la succión y la deglución.24
El reflejo paradójico de Head se produce por la rá-
pida adaptación de los receptores pulmonares de
estiramiento durante la inspiración al distenderse el
pulmón; esto produce una inspiración adicional de
manera paradójica. En los RNP está inspiración adi-
cional, se traduce en suspiros que evitan el colapso
alveolar durante la respiración tranquila, este es más
frecuente durante el sueño MOR.25
La vía área superior está integrada por la nariz, nasofa-
ringe, faringe, laringe, epiglotis, glotis cuerdas vocales
Apnea del prematuro
y la vía aérea inferior, constituida por la tráquea, los
bronquios, bronquiolos, alvéolos y pulmones. En los
RNP estas vías tiene algunas características diferentes
a los recién nacidos a término por encontrarse aún
en desarrollo; en ellas se originan reflejos que influ-
yen tanto en el comienzo como en la finalización de
la apnea por estimulación de los receptores químicos
y mecánicos de las vías aéreas que se producen en
pacientes pediátricos, pero en RNP pueden desen-
cadenar apnea fatal, este reflejo es mediado a través
del nervio laríngeo superior y se observa en el reflujo
gastroesofágico. Por otro lado, la vía aérea superior
puede colapsarse fácilmente ya que la laringe es una
estructura cartilaginosa blanda formada por tejido
hialino demostrado en estudios histológicos, en esta
población su forma es cónica, el cartílago cricoides
está inclinado hacia atrás, las cuerdas vocales son
más cortas y la epiglotis estrecha y tiene forma de la
letra griega omega. La flexión o hiperextensión es sufi-
ciente para producir colapso de la vía aérea superior y
desencadenar apnea obstructiva.26
La tráquea está formada por cartílagos dispuestos en
su parte ventral con mayor diámetro que en la parte
dorsal en esta parte son flexibles y pueden superpo-
nerse, en la parte posterior la tráquea contiene tejido
conjuntivo, músculo y está libre de cartílago, la con-
tracción del músculo la hace resistente al colapso, en
los prematuros este tejido es fácilmente distensible
por las características del músculo y de los cartílagos,
lo que la hace fácilmente colapsable.27
La compresión de las costillas inferiores, produce una
rápida inhibición diafragmática a través del reflejo in-
hibitorio intercostal, este reflejo es generalmente es-
timulado durante la distorsión espontánea de la caja
torácica y la respiración paradójica que consiste en
expansión abdominal y retracción de la caja torácica
durante la inspiración y ocurre muy comúnmente en
prematuros durante el sueño MOR y podría contribuir
a la respiración periódica y a la apnea, debido a la
pérdida del tono de los músculos intercostales y a la
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  29 
Apnea del prematuro
inhibición de la actividad espiratoria de los músculos
abductores laríngeos y faríngeos.18
En los prematuros que reciben asistencia ventilatoria
puede generarse apnea durante la aspiración orofa-
ríngea o del tubo endotraqueal por estimulación de
los receptores de irritación que al activarse envían po-
tenciales de acción a través del nervio vago y produ-
cen apnea. Los receptores yuxtacapilares o recepto-
res “J” situados en las paredes alveolares responden
a la distensión de las paredes capilares. En los prema-
turos con persistencia del ducto arterioso con corto
circuito de izquierda a derecha, los pulmones se con-
gestionan y distienden, esto estimula a los receptores
“J” y genera apnea.18
Existe evidencia que la inflamación desempeña un
papel relevante en la patogenia de la apnea del pre-
maturo, la inflamación en el RNP se presenta en in-
fecciones intra y extrauterinas, en pacientes bajo ven-
tilación mecánica o expuestos a estrés oxidativo por
exposición a oxígeno.28
La termorregulación, también juega un papel impor-
tante en la apnea del prematuro. La hipertermia in-
crementa el riesgo de presentar episodios de apnea,
tanto en estudios clínicos como experimentales se ha
demostrado que temperaturas bajas disminuyen la
duración y frecuencia de la apnea, mientras la tempe-
ratura elevada incrementa la incidencia de apnea, lo
cual sugiere que la apnea se relaciona con el estado
metabólico y de temperatura ambiental.4
Genética y epigenética
Entre los diversos factores que determinan la apnea,
aparentemente existe un componente hereditario.
En neonatos de embarazos múltiples se encontró
una concordancia del 67 % en dicigotos y del 87 %
en monocigotos, esta asociación es mayor en los
monocigotos y en el género masculino. Así mismo,
30  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
en gemelos dicigotos se ha encontrado una mayor
correlación (0.70) en aquellos gemelos de diferente
género que en los del mismo, y de éstos se ha encon-
trado que la correlación mayor ocurre en el género
masculino, que en en el femenino (0.42 y 0.25, res-
pectivamente), lo cual parece sugerir que hay cierta
regulación epigenética durante el desarrollo, que in-
crementa la susceptibilidad a la apnea en aquéllos
RNP masculinos.29,30
La predisposición genética para desarrollar apneas y
riesgo de muerte súbita del lactante se relaciona con
los niveles de CO2. El factor de transcripción de la fami-
lia de PHOX2b, está involucrado en la identidad neu-
ronal del sistema nervioso central y periférico y en el
control neuronal de la respiración. Las neuronas que
contienen este factor están situadas en la región del
núcleo retrotrapezoide, estas, detectan los cambios
del CO2. El gen PHOX2b también se expresa en las
neuronas motoras y sensoriales de los circuitos que
intervienen en los reflejos viscerales, mismos que re-
gulan los órganos respiratorios, cardiovasculares y di-
gestivos en la vía sensorial expresándose en tres gan-
glios epibraquiales, entre ellos el nodoso, el cual sensa
la composición química del contenido vascular y en
las neuronas sensoriales del sistema nervioso central
del núcleo del tracto solitario. Este gen (PHOX2b) jue-
ga un papel esencial en el control neural de la respira-
ción tanto al nacimiento como en la quimiorrecepción
en los adultos.31
En la vía aferente (motora) de los reflejos respiratorios,
el factor de transcripción del PHOX2b interviene en el
ganglio nodoso del nervio vago (X par craneal), que
contiene los cuerpos celulares de los receptores de
estiramiento pulmonares responsables del reflejo de
Hering-Breuer en el cuerpo carotídeo, en donde se en-
cuentran los sensores para la PaO2 y la PaCO2, especí-
ficamente en el ganglio petroso que inerva el cuerpo
carotídeo. También se expresa en algunos núcleos
pontinos y medulares. La mutación del gen PHOX2B
se descubrió en humanos en el síndrome de hipoven-

tilación alveolar congénita central (maldición de Ondi-
na), se encuentra en el 96 % de estos pacientes.32
El síndrome de Rett, es un ejemplo de las alteraciones
severas en el ritmo respiratorio y desarrollo cerebral,
que se atribuye a cambios epigenéticos en la metila-
ción, en este caso en las islas CpG-de unión a la pro-
teína 2 (Mecp2), estos cambios regulan la expresión
de los genes blanco fuera del genoma, al reprimir la
transcripción de los promotores metilados. El gen
Mecp2 está localizado en el cromosoma X y la muta-
ción homóloga es letal. En este síndrome se presen-
tan alteraciones electrofisiológicas y neuroquímicas,
el defecto está centrado en la transmisión sináptica
anormal entre la red de neuronas situadas en el me-
sencéfalo, con expresión anormal en la señalización
neuroquímica que incluye al factor neurotrófico deri-
vado del cerebro, esencial para la maduración y plas-
ticidad neuronal y adecuada sinaptogénesis, aminas
biogénicas (noradrenalina y serotonina) y al neuro-
transmisor inhibitorio, ácido gama-aminobutírico, lo
que resulta en disfunción respiratoria, esta se asocia
con un control deficiente de la actividad posinspira-
toria, secundaria a fluctuaciones en la amplitud de la
descarga aferente vagal, que ocasiona variabilidad
en la duración del ciclo respiratorio, con pérdida del
reflejo de Hering-Breuer debido a la persistencia en
la estimulación aferente vagal; también se presenta
hiperexcitabilidad de las neuronas respiratorias en
el núcleo de Kölliker-Fuse, secundario a respuesta
exógena exagerada al glutamato. Esta alteración en
el ritmo respiratorio producirá apneas con cierre la-
ríngeo. 33
Conclusiones
En el prematuro la inmadurez anatómica o estructural
neurológica, fisiológica y del sistema de retroalimenta-
ción que controla la respiración conllevan a la presen-
tación de apneas.
Apnea del prematuro
El adecuado control respiratorio, incluida la quimio-
sensibilidad central y periférica, así como, los reflejos
inhibitorios pulmonares aferentes, permiten que la res-
puesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia sea
adecuada y se eviten las apneas.
La inmadurez anatómica de las vías aéreas superiores
y de los reflejos involucrados en la respiración favore-
cen el coplaso y la presentación de apneas.
El profundo conocimiento de los mecanismos fisiopa-
togénicos de la apnea del prematuro, permitiría opti-
mizar el diagnóstico y el tratamiento, lo cual resultaría
en la disminución de la morbilidad a corto y a largo
plazo, asociada con los episodios de bradicardia e hi-
poxia que acompañan a la apnea.
Referencias
1. Parikk V, Beck J, Zhai Q, Leppäsalo J, Lehtonen L, Soukka H.
The effect of caffeine citrate on neural breathing pattern in
preterm infants. Early Human Dev. 2015;91:565-8.
2. Del Negro CA, Funk GD, Feldman JL. Breathing matters.
Nat Rev neurosci. 2018;19(6):351-67.
3. Alvaro RE. Control of breathing and apnea of prematurity.
NeoReviews. 2018;19(4): e224-e234.
4. Zhao J, Gonzalez F, Mu D. Apnea of prematurity: from cau-
se to treatment. Eur J Pediatr. 2011;170:1097-1105.
5. Kolahdouzan M, Hamadeh MJ. The neuroprotective effects
of caffeine in neurodegenerative diseases. CNS Neurosci
Ther. 2017;23:272-90.
6. Brezina V. Beyond the wiring diagram: signalling through
complex neuromodulator networks. Philos Trans R Soc
Lond B Biol Sci. 2010;365:2363-74.
7. Daniels CB, Orgeig S. Pulmonary surfactant: the key to the
evolution of air breathing. News Physiol Sci. 2003;18:151-7.
8. Foster HV, Julius H Comroe. Distinguished lecture: interde-
pendence of neuromodulators in the control of breathing.
J Appl Physiol. 2018;125:1511-25.
9. de Carvalho D, Patrone LGA, Marques DA, Vicente MC,
Szawka RE, Anselmo-Franci JA, Bícego KC, Gargaglioni
LH. Participation of locus coeruleus in breathing control
infemale rats. Resp Physiol Neurobi. 2017;245:29-36.
10. Doi A, Ramírez JM. Neuromodulation and the orchestra-
tion of the respiratory rhythm. Respir Physiol Neurobiol.
2008;164(0):96-104.
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  31 
Apnea del prematuro
11. Cardot V, Chardon K, Tourneux P, Micallef S, Stéphan E, Léké
A, Bach V, Libert JP, Telliez F. Ventilatory response to a hype-
roxic test is related to the frequency of short apneic episodes
in late preterm neonates. Pediatr Res. 2007;62:591-596.
12. Kumar VHS, Lipshultz SE. Caffeine and clinical outcomes in
premature neonates. Childen. 2019; 6,118; doi: 10.3390/chil-
dren 6110118.
13. Feldman JL, Del Negro CA, Gray PA. Understanding the
rhythm of breathing: so near yet so far. Annu Rev Physiol.
2013;75:423-52.
14. Alvaro R, Rigatto H. Control of Breathing in Newborns. In:
Buonocore G, Bracci R, Weindling M. editors. Neonatology.
2nd edition. Switzerland: Springer Nature; 2018;775-90.
15. Martin RM. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagno-
sis of apnea of prematurity. Up toDate 2020.Topic 5052.Ver-
sion17.0.
16. Alvaro RE. Control of breathing and neonatal apnea. NeoRe-
views. 2018;19(4):224-34.
17. Vento M, Asensi M, Sastre J, Lloret A, García-Sala F, Viña J. Oxi-
dative stress in asphyxiated term infants resuscitated with 100
% oxygen. Pediatrics. 2003;142:240-6.
18. Alvaro R. Control de la respiración y apnea del prematuro.
En Sola A, Golombek S. Cuidando al recién nacido a la ma-
nera de SIBEN. Tomo I. 1a Edición. Bolivia. Editorial EdiSIBEN.
2017:401-9.
19. Brande L, Moerer O, Hedenstierna O, Beck J, Takala J, Sluts-
ky AS, Sinderby C. Neural control of ventilation prevents both
over-distension and de-recruitment of experimentally injured
lungs. Respir Physiol Neurobi. 2017;237:57-67.
20. Travers CP, Abman SH, Carlo WA. Control of breathing in pre-
term infants. Neonatal ICU and beyond. Am J Resp Crit Care
Med. 2018;197(12):1518-9.
21. Vadhan J, Tadi P. Physiology, Herring Breuer reflex.
2020. Stat Pearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK551725/.
22. Gaudi EB, Martin RJ.Control of breathing.In:Gleason CA,
Juul SE. editors. Avery´s disease of the newborn.10a edi-
tion.Amsterdam: Elsevier Inc;2018; 600-17.
32  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
23. McGillick EV, Crawshaw JR, Phillips E, Hooper SB, Kitchen
M. Laryngeal function: supporting the transition from a fe-
tus to spontaneously breathing newborn using phase con-
trast X-ray imaging. SPring-8/SACLA 2018;23(3):223-6.
24. Martin RJ, Abu-Shaweesh JM. Control of breathing and
neonatal apnea. Biol Neonate. 2005;87:288-95.
25. Bosmia AN, Binello E, Griessenauer CJ. Tubbs RS, Shoja
MM. Karl Ewald Konstantin Hering (1834–1918), Heinrich
Ewald Hering (1866–1948), and the namesake for the He-
ring-Breuer reflex. Childs Nerv Syst. 2016;32:1561-5.
26. Savkovic A, Delic J, Isacovic E, Ljuca F, Nuhbegovic S. Age
characteristics of the larynx in infants during the first year
of life. Periodicum Biologorum. 2010;112(1):75-82.
27. Holzki J, Brown KA, Carroll RG, CoteCJ. The anatomy
of the pediatric airway: Has our knowledge changed in
120 years? A review of historic and recent investigations
of the anatomy of the pediatric larynx. Pediatr Anesth.
2018;28:13-22.
28. Di Fiore JM, Poets CF, Gauda E, Martin RJ, MacFarlane P.
Cardiorespiratory events in preterm infants: Interventions
and consequences. J Perinatol. 2016;36:165-71.
29. Bloch-Salisbury E, Hua HM, Sharma P, Boyd T, Bednarek F, Pa-
ydafar D. Heritability of apnea of prematurity: a retrospective
twin study. Pediatrics. 2010;126:779-787.
30. Cullen-Benitez PJ. Apnea en los niños prematuros. Rev Mex
Pediatr. 2012;79(2):86-91.
31. di Lascio S, Benfante R, di Zanni E, et al. Structural and
functional differences in PHOX2B frameshift mutations un-
derlie isolated or syndromic congenital central hypoventila-
tion syndrome. Hum Mutat. 2018;39(2):219-36.
32. Bishara J, Knees TG; Perez IA. The genetics of congeni-
tal central hypoventilation syndrome: clinical implications.
Appl Clin Genet. 2018;11:135-144.
33. Mackay J, Downs J, Wong K, Heyworth J, Epstein A, et al.
Autonomic breathing abnormalities in Rett syndrome: ca-
regiver perspectives in an international database study J
Neurodev Disord. 2017;9:15.
Capítulo 4. Diagnóstico de la apnea del prematuro
Dra. en C. Lourdes Lemus-Varela
Introducción
La apnea del prematuro es un problema prevalente,
manifestado por un patrón respiratorio inestable, que
se acompaña de bradicardia e hipoxemia, se ha consi-
derado un predictor de daño neurológico; sin embar-
go, es muy difícil establecer causalidad; no obstante,
resulta prioritario y fundamental prevenir o minimizar
los episodios de bradicardia e hipoxemia relaciona-
dos con la apnea, por tanto, es menester optimizar la
detección de la apnea y llevar a cabo oportunamente
el abordaje terapéutico.
Además de la observación clínica de los RNP por parte
del personal de salud de las salas de Neonatología; es
necesario el monitoreo continuo de la respiración, el
cual debe mantenerse en todos los RNP ≤ 35 SEG. La
mayoría de las UCIN utilizan monitores de impedancia
torácica, frecuencia cardiaca, trazo electrocardiográ-
fico y oximetría de pulso, conocidos como monitores
cardiorrespiratorios, si bien la detección de los episo-
dios de apnea podrían realizarse durante la inspec-
ción del RNP o por observación directa de la expan-
sión torácica; se ha demostrado que es más frecuente
y seguro documentarlos mediante los monitores de
impedancia torácica y de pulsioximetría, los primeros
se alarman ante la ausencia de movimientos torácicos
y abdominales respiratorios, o debido a la disminución
de la frecuencia cardiaca y el pulsioxímetro se alarma
cuando disminuye la SpO2 y la frecuencia cardiaca o
pulso.1
En la mayoría de las UCIN habitualmente se emplea
monitorización mixta en los RNP; con monitores car-
diorrespiratorios por impedancia y con pulsioximetría
hasta el egreso domiciliario, que proporcionan conti-
nuamente frecuencia cardiaca latido a latido, tenden-
cia de medición de la oxigenación (SpO2) y onda o re-
gistro de la respiración comprimida. Se deben prefijar
los límites de alarma; habitualmente la alarma respira-
toria se fija en 20 segundos, la frecuencia cardiaca en
80 latidos por minuto y pulsioximetría en el 80 %. La
alarma tiene un retraso de 5 segundos para la apnea o
registro de la respiración, de tal manera que si median-
te el monitor se documenta apnea de 17 segundos,
en realidad se trató de un episodio de apnea de 22 se-
gundos de duración.1
MONITORIZACIÓN
CARDIORRESPIRATORIA
Existen variaciones en la señal de impedancia toráci-
ca para detectar el cese de los esfuerzos respiratorios,
por tanto solo detecta la apnea central. Sin embargo,
en RNP con apnea obstructiva, la cual se acompaña
de diferente grado de movimientos de la pared torá-
cica aunque ineficaces, el monitor los detecta como
respiraciones, con lo cual no documentaría el episo-
dio de apnea; el algoritmo del monitor de impedancia
torácica filtra el artefacto de movimiento bruto, antes
de identificar señales de respiración en forma de onda
de impedancia, y no fue diseñado para identificar la
apnea obstructiva. Los monitores de frecuencia car-
diaca y oxigenación, documentan la bradicardia y la
caída en SpO2 asociadas a este tipo de apneas. Para
el diagnóstico preciso de obstrucción de vías aéreas
superiores, es necesario emplear monitores sofistica-
dos, tales como el neumotacógrafo que mide el flujo
respiratorio y la pletismografía que mide cambios de
presión y volumen pulmonares, los termistores nasa-
les que detectan cambios de temperatura del flujo aé-
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  33 
Apnea del prematuro
reo a través de las narinas, y los monitores de presión
espiratoria de CO2 (capnografía). Ninguno de ellos se
utiliza en forma rutinaria o en el monitoreo cotidiano
de los RNP.2
Tanto los monitores para medir el flujo de aire nasal,
(termistores o detectores de bióxido de carbono) como
los pletismógrafos de inductancia respiratoria; han de-
mostrado que la mayoría de los episodios de apnea del
RNP tienen componentes tanto centrales como obs-
tructivos y han confirmado que la metodología del mo-
nitor cardiorrespiratorio habitual, perderá los eventos
obstructivos puros y algunos episodios de apnea mixta;
pero capturará los eventos centrales puros.2
El monitoreo torácico por impedancia, se utiliza de
manera rutinaria en las UCIN, mide los cambios eléc-
tricos o cambios de voltaje, causados por cambios en
los movimientos de la pared torácica y la ventilación
pulmonar, mediante electrodos fijados en la piel de
la caja torácica, mismos que proveen monitorización
continua de la frecuencia cardiaca y la frecuencia
respiratoria, por tanto, documenta ausencia de movi-
mientos respiratorios como sucede en la apnea cen-
tral; sin embargo, podría enfrentar limitaciones como
la interferencia por movimientos precordiales cardia-
cos, no relacionados con movimientos respiratorios.
Esta situación puede comprometer la agudeza para la
detección y correcta clasificación de la apnea, por tan-
to, algunos investigadores han propuesto la medición
de la actividad eléctrica del diafragma, la cual podría
ser un método más agudo y directo para monitorizar
la respiración en RNP.3
La electromiografía transcutánea del diafragma es
factible en RNP y provee datos fidedignos de la fre-
cuencia cardiaca y frecuencia respiratoria, mediante
tres electrodos, dos colocados bilateralmente en el
margen costo-abdominal y el tercero en el esternón,
conectados a un monitor de 16 canales que amplifi-
can la señal digital.3 En un estudio realizado recien-
temente, se compararon el monitoreo estándar de
34  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
impedancia torácica vs. la electromiografía transcu-
tánea del diafragma y mediante esta última se docu-
mentaron y clasificaron correctamente las apneas en
el 74.8 % de los casos, en contraste con el 67.3 % de
la impedancia torácica (p = 0.001) y concluyeron que
la electromiografía transcutánea del diafragma es un
método promisorio para mejorar el análisis del patrón
respiratorio de los RNP.4
Se ha demostrado que los registros médicos y/o repor-
tes de enfermería que especifiquen a detalle el núme-
ro y características de los episodios de apnea de los
RNP son deficientes y limitados; frecuentemente se re-
portan menos apneas de las que realmente se presen-
tan, atribuido en parte a la inexactitud de las alarmas
del monitor, la sobrecarga sensorial de otras alarmas y
confusión en las señales de impedancia torácica. Por
tal motivo se han propuesto algoritmos computariza-
dos y automatizados que permiten detectar y cuanti-
ficar episodios de apnea y se han comparado con los
reportes de enfermería, como en el estudio de Verga-
les y colaboradores, en el cual incluyeron 298 RNP ≤
1500 g, y encontraron que el algoritmo automatizado
mostró superioridad para el recuento preciso de los
episodios de apnea.5
POLISOMNOGRAFÍA
El estudio polisomnográfico se ha considerado el es-
tándar diagnóstico de la apnea; consiste en el registro
electrofisiológico de la respiración, la actividad cere-
bral, el ritmo cardiaco, actividad muscular, frecuen-
cia cardiaca y la SpO2, se ha postulado que identifica
episodios de apnea que no son diagnosticados por
otros métodos. La polisomnografía evalúa el estado
funcional del sistema nervioso central, mediante elec-
troencefalografía, por tanto se ha recomendado en
pacientes con factores de riesgo neurológico, incluye
impedancia, trazo electrocardiográfico y pulsioxime-
tría; se emplea frecuentemente para diagnosticar la
apnea obstructiva del sueño en pacientes pediátricos
 Apnea del prematuro

F6 Registro polisomnográfico. Se muestra un fragmento (30 segundos) de un estudio polisomnográfico en el que se

observa apnea central, constituida por ausencia de flujo, demostrado por el termistor (termi, barra gris) y acompañado
de caída en la pulsioximetría (Sp02, barra azul).
Tomada del archivo fotográfico clínico personal de Lourdes Lemus-Varela.

y en adultos; en la apnea de la prematuridad ofrece
limitada factibilidad.6
El registro del flujo aéreo respiratorio, que representa
una parte integral de la polisomnografía, convencio-
nalmente es monitoreado con un termistor nasal que
mide la temperatura como un sustituto del flujo, con
base en la medición de la temperatura relativa durante
la inspiración y la espiración, sobre el contenido del
calor del aire que pasa por el dispositivo, en otras pa-
labras mide el flujo de aire indirectamente (tempera-
tura y volumen), funciona adecuadamente para docu-
mentar apnea; sin embargo, debido a la amplitud de
la señal, solo tiene una correlación aproximada con la
magnitud del flujo de aire real.6
flujo aéreo, es decir, las puntas nasales o cánula nasal
mide los cambios de presión que se producen duran-
te la inspiración, en la que la presión de la vía aérea
es negativa con respecto a la atmosférica y durante la
espiración, donde es positiva.6
Además del electroencefalograma (EEG) y la medi-
ción subjetiva del flujo aéreo por termistor (termi), el
estudio polisomnográfico incluye trazo electrocardio-
gráfico (EKG), frecuencia cardiaca, electrooculogra-
ma (EOG), el cual registra los movimientos oculares
durante las distintas fases del sueño, movimientos
respiratorios torácicos por impedancia y por supuesto
SpO2, 7 tal como se muestra en la Figura 6.

La temperatura podría no estar relacionada con el MORBILIDAD NEONATAL

volumen o flujo aéreo, cuando se usa para evaluar
hipopnea. La subjetividad de interpretar la hipopnea
de esta señal, ha llevado a medir el flujo de aire nasal
directamente con un simple neumotacógrafo que
consiste en una cánula nasal estándar conectada a
un transductor de presión de 2 cm H2O y así estima el
ASOCIADA CON APNEAS
Los episodios de apnea en el RNP representan una
alteración en el control de la respiración; existen
múltiples padecimientos neonatales que se mani-
fiestan con apneas; es fundamental diagnosticarlos

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  35 

Apnea del prematuro
con el objetivo de dirigir el tratamiento específico.
Las enfermedades infecciosas son las que se aso-
cian con más frecuencia con apnea; tales como la
sepsis neonatal, la neumonía, meningitis, aunque el
mecanismo exacto no se conoce, se ha atribuido en
parte a la producción de prostaglandinas durante la
respuesta inflamatoria sistémica y las prostaglandi-
nas actúan como neuromodulador inhibitorio de la
respiración 8, 9. Se ha reconocido que la apnea suele
ser un indicador clínico temprano de la sepsis neo-
natal tardía.10
En otros procesos inflamatorios agudos como la ente-
rocolitis necrosante, se ha demostrado que incremen-
ta la expresión de mediadores inflamatorios; con ello
la liberación de prostaglandinas que desencadenan
los episodios de apnea.11
El reflujo gastroesofágico se ha asociado con la ap-
nea de la prematuridad y aunque existe controver-
sia al respecto; ha ocasionado el uso generalizado
de tratamiento antirreflujo en RNP con apnea, no
obstante que se ha demostrado mediante moni-
toreo continuo del pH y de impedancia esofágica,
que el reflujo no contribuye en forma significativa a
la apnea.12,13
Tanto el reflujo gastroesofágico como la apnea son
frecuentes en el RNP y los dos podrían ser causa uno
del otro. Los mecanismos por los cuales el reflujo gas-
troesofágico podría provocar episodios de apnea;
pueden ser obstructivos o debido a reflejos por esti-
mulación laríngea; clínicamente se han observado ap-
neas poco tiempo después de alguna de las tomas de
alimento o posterior a evidenciar un evento de regur-
gitación en pacientes y mediante pH-metría y mano-
metría de alta resolución se ha diagnosticado reflujo
gastroesofágico, con lo cual es factible relacionar la
apnea al reflujo gastroesofágico; sin embargo, pese a
que se inicien medidas terapéuticas “antirreflujo” no
se ha establecido directamente “causa-efecto” en for-
ma sólida y concluyente.14
36  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
La apnea se ha reportado como uno de los datos clí-
nicos frecuentes del ductus arterioso persistente, atri-
buido mayormente a la congestión pulmonar por hi-
pervolemia secundaria a comunicación de izquierda
a derecha a través del ductus arterioso.15 Sin embargo,
se ha demostrado que los RNP tratados con cafeína
de inicio temprano, dentro de los primeros tres días de
edad posnatal; disminuye el riesgo de ductus arterio-
so persistente.16
Hay otros padecimientos y alteraciones clínicas que
pueden estar asociados o ser causa de apneas; tales
como: las alteraciones del sistema nervioso central,
principalmente la hemorragia intraventricular o intra-
craneana común en los RNP, asfixia perinatal o malfor-
maciones congénitas. Los desequilibrios metabólicos
como la hipoglucemía, la hipocalcemia, la hipomag-
nesemia y otras alteraciones electrolíticas, así como
trastornos que ocasionan disminución de la entrega
de oxígeno a los tejidos como la hipoxemia propia-
mente dicha, la anemia, estado de choque y el ductus
arterioso persistente. La inestabilidad térmica, espe-
cialmente la hipertermia, alteraciones estructurales de
la vía aérea, depresión farmacológica por narcóticos,
relajantes musculares, prostaglandinas, eventos anes-
tésicos, o fármacos administrados a la madre prenatal-
mente como opiáceos o sulfato de magnesio, errores
innatos del metabolismo. Las enfermedades pulmo-
nares que aumentan el trabajo respiratorio pueden
ocasionar apneas como consecuencia de fatiga dia-
fragmática. Por tanto es menester diagnosticar proble-
mas clínicos y/o padecimientos subyacentes ante el
incremento repentino en el número y la gravedad de
los episodios de apnea, así como por deficiente res-
puesta a las estrategias terapéuticas. En forma general
el diagnóstico de la apnea del prematuro se confirma
al excluir alguna patología que sea la causa directa de
la apnea.17,18
Una de las alteraciones metabólicas que con mayor
frecuencia se ha asociado a apnea, es la hipogluce-
mia, aunque también se ha relacionado con alteracio-

nes de calcio, sodio y bilirrubinas. Los RNP con hipo-
glucemia pueden presentar signos y síntomas tanto
neurogénicos como neuroglucopénicos. Los neu-
rogénicos se refieren a una respuesta activa basada
en catecolaminas que incluye: taquicardia, vómitos,
sudoración y temblores y los signos y síntomas neu-
roglucopénicos, se manifiestan como resultado de la
privación neuronal de glucosa que se presenta como
apnea, hipotonía muscular, alteraciones en el estado
de alerta y en su expresión más grave, convulsiones y
estado de coma.19
El RNP muestra una respuesta paradójica a la hipoxe-
mia, contraria a la respuesta que presentan los adultos
que consiste en aumentar la ventilación minuto ante
la hipoxemia, en contraste el RNP presenta un breve
incremento de la ventilación, seguido de respiración
periódica, depresión respiratoria, hasta el cese del es-
fuerzo respiratorio y apnea, este fenómeno se exacer-
ba en la anemia del prematuro, donde la capacidad
del transporte de oxígeno es deficiente y no obstante
que existe controversia en la asociación entre anemia
y apnea del prematuro; sin embargo, se ha reportado
que los RNP que recibieron concentrado eritrocitario,
presentaron significativamente menor frecuencia de
episodios de apnea.20
Conclusiones
En conclusión, en la apnea del prematuro como en
cualquier otra condición patológica, resulta funda-
mental establecer el diagnóstico tempranamente y
así, iniciar el tratamiento con oportunidad. Si bien el
personal de salud en las salas de Neonatología, po-
dría documentar por observación o clínicamente los
episodios de apnea, en definitiva no es un método
preciso, ni seguro, los monitores cardiorrespiratorios
y los pulsioxímetros ofrecen mayor sensibilidad y es-
pecificidad que la documentación clínica por enfer-
mería. Investigaciones futuras deben dirigirse a me-
jorar la especificidad de la monitorización continua.
Apnea del prematuro
Referencias
1. Chandrasekharan P, Rawat M, Reynolds AM, Phillips K, Laksh-
minrusimha S. Apnea, bradycardia and desaturation spells in
premature infants-impact of a protocol for duration of “spell-
free” observation on inter-provider variability and readmission
rates. J Perinatol. 2018;38(1):86-91.
2. Fairchild K, Mohr M, Paget-Brown A, Tabacaru Ch, Lake D,
Delos J, Moorman R, Kattwinkel J. Clinical associations of
immature breathing in preterm infants. Part 1: Central Apnea.
Pediatr Res. 2016; 80(1):21-7.
3. Kraaijenga JV, Hutten GJ, de Waal CG, de Jongh FH, Anton
WO, van Kaam H. Transcutaneous electromyography of the
diaphragm: A cardio-respiratory monitor for preterm infants.
Pediatr Pulmonology. 2015;50:889-95.
4. Kraaijenga JV, Hutten GJ, de Waal CG, de Jongh FH, Anton
WO, van Kaam H. Classifying apnea of prematurity by transcu-
taneous electromyography of the diaphragm. Neonatology.
2018;113(2):140-5. DOI: 10.1159/000484081.
5. Vergales BD, Paget-Brown AO, Lee H, Guin LE, Smoot TJ, Ru-
sin CG, Clark MT, Delos JB, Fairchild KD, Lake DE, Moorman
R, Kattwinkel J. Accurate automates apnea analysis in preterm
infants. Am J Perinatol. 2014;31(2):157-62.
6. Gipson K, Lu M, Kinane B. Sleep-disordered breathing in chil-
dren. Pediatr Rev. 2019;40(1):3-13.
7. Osman AF, Thomas B, Shekhawat PS. Impact of infant-po-
lysomnographic studies on discharge management and
outcomes: A 5 year experience from a tertiary care unit. J Neo-
natal Biol. 2017;6(2): doi:10.4172/2167-0897.1000257.
8. Fairchild K, Mohr M, Paget-Brown A, Tabacaru C, Lake D,
Delos J, Moorman R, Kattwinkel J. Clinical associations of
immature breathing in preterm infants. Part1: Central apnea.
Pediatr Res. 2016;80(1):21-7.
9. Odabasi IO, Bulbul A. Neonatal sepsis. Sisli Etfal Hastan Tip
Bul. 2020;54(2):142-58.
10. Sola A, Mir R, Lemus L, Fariña D, Ortiz J, Golombek S. Sus-
pected neonatal sepsis tenth clinical consensus of the Ibe-
ro-American Society of Neonatology (SIBEN). NeoReviews.
2020;21(8):505-534.
11. Walsh P, Cunningham P, Merchant S, Walker N, Heffner J,
Shanholtzer L, Rothenberg SJ. Derivation of candidate clini-
cal decision rules to identify infants at risk for central apnea.
Pediatrics. 2015;136(5):1228-1236.
12. Funderburk A, Nawab U, Abraham S, DiPalma J, Epstein M, Al-
dridge H. Aghai ZH. Temporal association between reflux-like
behaviors and gastroesofphageal reflux in preterm and term
infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(4):556-61.
13. Di Fiore JM, Arko M, Whitehouse M, Kimball A, Martín RJ, Ap-
nea is not prolonged by acid gastroesophageal reflux in pre-
term infants. Pediatrics. 2005;116(5):1217-78.
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  37 
Apnea del prematuro
14. Gulati IK, Jadcherla SR. GERD in the NICU infant: who needs to
be treated and what approach is benefical? Pediatr Clin North
Am. 2019;66(2):461-73.
15. Evans P, O´Reilly D, Flyer JN, Mitra S, Soll R. Indomethacin
for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants
(protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews.
2018; Issue 9, Art. No.: CD013133. DOI: 10.1002/14651858.
CD013133.
16. Hwang J,  Kim YS,  Shin JH,  Choi BM. Hemodynamic effects
on systemic blood flow and ductal shunting flow after
loading dose of intravenous caffeine in preterm infants accor-
ding to the patency of ductus arteriosus. J Korean Med Sci.
2018;33(4):25.
38  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
17. Zhao J, Gonzalez F, Mu D. Apnea of prematurity: from cause to
treatment. Eur J Pediatr. 2011;170:1097-105.
18. Baird TM, Martin RJ, Abu-Shawessh JM. Clinical associations,
treatment, and outcome of apnea of prematurity. NeoReviews.
2002;3(4):66-70.
19. Walsh P, Cunningham P, Merchant S, Walker N, Heffner J,
Shanholtzer L, Rothenberg SJ. Derivation of candidate clini-
cal decision rules to identify infants at risk for central apnea.
Pediatrics. 2015;136(5):1228-1236.
20. Zagol K, Lake DE, Vergales B, Moorman ME, Paget-Brown BA, Lee
H, Rusin CG, Delos JB, Clark MT, Moorman R, Kattwinkel J. Anemia,
apnea of prematurity, and Blood. J Pediatr. 2012;161(3):417-21.
Capítulo 5. Tratamiento de la apnea del prematuro
Dra. en C. Lourdes Lemus-Varela
Introducción
Tradicionalmente la apnea del prematuro se ha cata-
logado como un desorden del desarrollo que resulta
de la inmadurez “fisiológica” del control del sistema
respiratorio en los RNP, además de la incapacidad
para mantener adecuada capacidad residual funcio-
nal, debido a la alta distensibilidad de la caja torácica
y la tendencia a la obstrucción de vías aéreas, por tal
motivo la incidencia de la apnea del prematuro incre-
menta cuanto menor es la edad gestacional.
Los episodios de apnea se asocian con hipoxia y bra-
dicardia, con lo cual representan elevado riesgo de
daño para el cerebro en desarrollo, además podrían
requerir soporte ventilatorio mecánico, que se asocia
con mayor morbimortalidad, debido a procesos in-
fecciosos, el desarrollo de displasia broncopulmonar
(DBP), hemorragia intraventricular y leucomalacia pe-
riventricular; por tanto, la apnea del prematuro debe
manejarse oportunamente, aunque usualmente se
resuelve al alcanzar alrededor de las 37 semanas de
edad gestacional corregida.
El abordaje terapéutico de la apnea del prematuro es
uno de los mayores desafíos en Neonatología. Existe
considerable interés en ampliar el conocimiento de
los mecanismos fisiopatogénicos de la apnea del pre-
maturo, lo cual permitiría optimizar el tratamiento y así
disminuir la morbilidad a corto y a largo plazo, asocia-
da a los episodios de bradicardia e hipoxia que acom-
pañan a la apnea.
El manejo de la apnea del prematuro involucra la
combinación de dos terapias mayores: Las medidas
farmacológicas con metilxantinas y las no farmaco-
lógicas como el soporte ventilatorio. De las metilxan-
tinas, si bien tanto la cafeína como la teofilina han
demostrado efectividad para reducir los episodios
de apnea; la cafeína se asocia a mejor perfil de se-
guridad y ensayos clínicos controlados han demos-
trado que la cafeína es altamente efectiva en el tra-
tamiento de la apnea de la prematuridad, reduce el
riesgo de desarrollar DBP, así como la necesidad de
tratar el ductus arterioso permeable, favorece el éxito
a la extubación, reduce el riesgo de desarrollar alte-
raciones en el neurodesarrollo a los 2 años de edad y
disminuye la incidencia o severidad de la retinopatía
del prematuro. La cafeína ha reemplazado a la ami-
nofilina y se ha convertido en la primera elección del
tratamiento farmacológico de la apnea del prema-
turo y el CPAP representa el manejo ventilatorio de
primera línea: evita el colapso de la vía aérea, mejora
la capacidad residual funcional y favorece el recluta-
miento alveolar.
Abordaje terapéutico de la
apnea del prematuro
El manejo de la apnea del prematuro implica entre
otras cosas, descartar las causas subyacentes, y si
existen corregirlas oportunamente. Las intervencio-
nes terapéuticas que han demostrado eficacia en el
manejo de la apnea del prematuro son las metilxan-
tinas, la presión continua a las vías aéreas (CPAP por
sus siglas en inglés, continuous positive airway pres-
sure) y cuando ésta falla; la ventilación nasal con pre-
sión positiva intermitente (NIPPV: nasal intermittent
positive pressure ventilation), además se ha propues-
to posición neutra de cabeza y cuello y la posición en
decúbito prono, la cual estabiliza la pared torácica y
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  39 
Apnea del prematuro
reduce el trabajo respiratorio; sin embargo, existe con-
troversia en esta última.1-3
Tratamiento farmacológico
Desde hace más de 40 años se ha demostrado que el
tratamiento farmacológico de la apnea del prematuro
son las metilxantinas. Las primeras utilizadas fueron la
aminofilina y la teofilina, los estudios iníciales que fue-
ron publicados en la década de 1970 demostraron la
eficacia de ambas.4,5
En 1973, Kuzemko y Paala reportaron una serie de 10
casos de RNP cuyo peso x 1479 g y x 30.6 semanas de
edad gestacional (SEG), presentaban entre 3 y 8 epi-
sodios de apnea en 24 horas, les administraron empí-
ricamente supositorios de 5 mg de aminofilina, uno vía
rectal cada 6 horas y reportaron que los episodios de
apnea cesaron o disminuyeron, no reportaron efectos
adversos, uno de los 10 RNP falleció y no lo atribuye-
ron a la aminofillina.4 Posterior a este informe, se pu-
blicaron otros en 1976 y 1985, los cuales también ex-
ploraron la administración de la aminofilina vía rectal y
confirmaron su efectividad para reducir los episodios
de apnea en RNP, sin producir efectos adversos, toxi-
cidad o complicaciones.6,7
El Dr. Uauy y colaboradores, informaron acerca de 12
RNP con episodios de apnea y a quienes administra-
ron teofilina vía oral como una alternativa para evitar
la ventilación mecánica y reportaron significativa (p<
0.05) disminución en el número y severidad de los
episodios de apnea y el único efecto secundario que
observaron fue taquicardia. El mayor metabolito de la
dimetilxantina teofilina es la trimetilxantina cafeína.8
El primer informe acerca de la cafeína fue publicado
por el Dr. Javier Aranda y colaboradores en 1977, en
la era pre-surfactante; se trató de una serie de casos
(n = 18) de RNP de x 27.5 ± 0.6 SEG, con episodios
de apnea y con peso x1065 g ± 71.9 g, el inicio de los
40  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
episodios de apneas fue a los x6.5 ± 3.7 días de edad
posnatal y la edad al inicio de la cafeína a los x18.2 ±
4.9 días; 17 RNP mostraron disminución significativa
en la frecuencia de los episodios de apnea de x 13.6
± 2.5 episodios al día, disminuyeron a x 2.1 ± 0.6 por
día; antes y después del inicio de la cafeína respectiva-
mente (p < 0.001). Concluyeron que la cafeína es un
efectivo respirogénico en la apnea del prematuro.9
Tanto la cafeína como la teofilina han demostrado
efectividad para reducir los episodios de apnea; sin
embargo, la cafeína se asocia con mejor perfil de se-
guridad, ofrece mayor vida media que permite dosifi-
cación a cada 24 horas, niveles séricos terapéuticos
amplios, con lo cual no es necesario la monitorización
de los mismos, puede administrarse tanto vía intrave-
nosa, como a través de vía enteral; ya que se ha de-
mostrado que la cafeína administrada vía oral, inde-
pendientemente del pH gástrico; se absorbe rápida
y completamente debido a su naturaleza débilmente
base. Se ha informado baja incidencia de eventos
adversos, por tanto, la cafeína se ha convertido en el
estándar de oro farmacológico para la apnea del pre-
maturo y se ha considerado que la cafeína represen-
ta un avance significativo en el cuidado neonatal de
los RNP, toda vez que brinda beneficios tanto a corto
como a largo plazo.10
Henderson-Smart DJ y Steer PA, concluyeron en su
metanálisis, que la cafeína y la teofilina son igualmen-
te efectivas en el tratamiento de la apnea de la prema-
turidad; sin embargo, señalaron que la cafeína ofrece
ventajas sobre la teofilina; además, esta última presen-
ta absorción errática, ofrece mayor riesgo de toxicidad
y de efectos adversos, también informaron que la ca-
feína favorece el éxito en la extubación.11
En Pakistán, se llevó a cabo un ensayo clínico aleato-
rizado para el tratamiento farmacológico de la apnea
del prematuro; incluyeron 50 RNP en el grupo teofilina,
cuya edad gestacional fue x 30.44 ± 1.63 SEG y les ad-
ministraron teofilina a 6 mg/kg dosis de impregnación

y 2 mg/kg dosis mantenimiento vía enteral. Se incluye-
ron 50 RNP en el grupo cafeína, los cuales resultaron
con mayor edad gestacional: x 32.02 ± 1.31 SEG (p
= 0.001) y recibieron 20 mg/kg de cafeína como do-
sis de impregnación y 5 mg/kg cada 24 horas, como
mantenimiento. No encontraron diferencias significa-
tivas en requerimientos de oxígeno adicional, ni de
CPAP y acerca de la disminución en la frecuencia de
los episodios de apnea, reportaron diferencia signifi-
cativa a favor del grupo cafeína en los días 1 a 3 y 4 a 7
de tratamiento, atribuido en parte a que se ha demos-
trado que la cafeína posee mayor actividad central y
menos efectos periféricos que la teofilina. La cafeína
tiene una vida media mucho más larga (40.7 - 231 ho-
ras) que la teofilina y la aminofilina y se ha observado
excelente biodisponibilidad enteral y amplio índice
terapéutico.12
Tanto la cafeína como la aminofilina estimulan el sis-
tema nervioso central para impulsar la contracción
del diafragma y la función de los músculos respira-
torios; con lo cual incrementan la ventilación minuto;
sin embargo, se ha demostrado que la cafeína puede
ser más eficaz que la aminofilina especialmente en
RNP con soporte ventilatorio 13, así mismo se ha infor-
mado que la cafeína reduce la frecuencia de episo-
dios de hipoxia intermitentes, observados a menudo
en RNP.14
Mecanismo de acción de la
cafeína
La cafeína o 1,3,7 trimetilxantina, es un alcaloide vege-
tal estructuralmente similar a la adenosina (potente in-
hibidor de la respiración). El metabolismo de la cafeína
depende de la síntesis, liberación y descomposición
del ATP (adenosin trifosfato). Las concentraciones mi-
cromolares de cafeína son antagonistas competitivas
de la adenosina cuyas funciones fisiológicas están
mediadas por receptores acoplados a proteínas G,
de los cuatro receptores conocidos hasta ahora de
Apnea del prematuro
la adenosina (A1, A2A, A2B y A3), la cafeína bloquea
los receptores A1 y A2A; este antagonismo inhibe a la
fosfodiesterasa, por tanto incrementa los niveles de
AMPc (adenosin monofosfato cíclico) y los de GMPc
(guanosin monofosfato cíclico), activa los canales de
K+ y bloquea los de Ca++ tipo N, antagoniza los recep-
tores GABA (ácido gama amino butírico), acetilcolina,
dopamina, serotonina y noradrenalina. Los efectos
de estimulación de la respiración, o incremento del
volumen minuto e irritabilidad, al parecer se deben
mayormente al antagonismo de la fosfodiesterasa, al
incremento del calcio intracelular y al antagonismo de
los receptores de GABA; además se ha reportado que
incrementa la sensibilidad de los quimiorreceptores al
CO2 tanto periféricos como centrales y mejora la con-
tractilidad diafragmática.15,16
La ruta metabólica de la cafeína es la N-desmetilación
oxidativa; a través de la isoenzima oxidasa 1A2 en el
hígado y se descompone principalmente en cuatro
formas de dimetilxantinas: la paraxantina o 1,7 dimeti-
lxantina que es la más abundante (entre 80 a 84 %), la
teobromina o 3,7 dimetilxantina (10 a 12 %), la teofilina
o 1,3 dimetilxantina (5 %) y el ácido trimetilurético, el
menos abundante, apenas 1 %. Todas son farmacoló-
gicamente activas. Estos metabolitos son completa-
mente desmetilados vía citocromo 1A2 primariamen-
te, y acetilados vía N-acteil transferasa 2 y oxidasa, vía
xantino oxidasa, para dar lugar al mayor metabólito
que se excreta a través de la vía renal.17
La cafeína es uno de los fármacos más investigados
en neonatología y fue aceptado en 1999 por la FDA
(Food and Drug Administration); para la apnea del pre-
maturo, a la dosis estándar: 20 mg/kg para dosis de im-
pregnación y 5 mg/kg para dosis de mantenimiento,
administrada cada 24 horas.18 Se ha demostrado su
efectividad para reducir la frecuencia y gravedad de
los episodios de apnea, la necesidad de ventilación
mecánica, el éxito en la extubación disminuye el ries-
go de desarrollar displasia broncopulmonar, se asocia
con mejor desarrollo neurocognitivo a los 2 años de
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  41 
Apnea del prematuro
edad y pulmonar a los 11 años de edad. Sin embargo,
aún existe debate acerca de la dosis óptima y del me-
jor momento para iniciarla.19
El ensayo clínico controlado, multinacional CAP (ca-
ffeine for apnea of prematurity), en el cual se incluyeron
2006 RNP con peso de 500 a 1250 g; que fueron dis-
tribuidos al azar a grupo cafeína (n = 1006, 28.1 SEG,
con rango intercuartil 26.6-29.3 SEG), o al grupo pla-
cebo (n = 1000, 27.7 SEG con rango intercuartil: 26.4-
29.1 SEG), ambas intervenciones fueron iniciadas en
promedio a los tres días de edad posnatal, con rango
intercuartil 2 a 5 días y la duración de la terapia fue de
37 días, rango intercuartil 24 a 46 días (34.4 semanas
de edad gestacional corregida), si bien la principal va-
riable mixta de desenlace planteada inicialmente fue
mortalidad y alteraciones en neurodesarrollo a los 18
a 21 meses de edad posnatal; sin embargo, antes de
alcanzar esa edad; encontraron diferencias relevan-
tes: el grupo cafeína requirió una semana menos de
soporte ventilatorio y oxígeno adicional, en contraste
con grupo placebo, presentaron menor incidencia de
displasia broncopulmonar: el 36.3 vs. el 46.9 % (p =
0.001), respectivamente. Además los RNP que recibie-
ron cafeína requirieron menos tratamiento farmacoló-
gico para el cierre del ductus arterioso persistente (el
29 vs. el 38 % (p = 0.001) y menos cierre quirúrgico del
mismo: el 4.5 vs. el 12.6 % (p = 0.001), atribuido a que la
cafeína antagoniza la actividad de prostaglandinas, e
incrementa la diuresis, así mismo, en los RNP del grupo
cafeína disminuyó la necesidad de corticoesteroides
posnatales y redujo el riesgo de falla a la extubación.20
En relación con el planteamiento inicial del estudio
CAP, el grupo que recibió cafeína, presentó menor
probabilidad de muerte y/o alteraciones en neurode-
sarrollo a los 18 a 21 meses de edad posnatal, (el 40.2
vs. el 46.2 %; p = 0.008); baja incidencia de parálisis ce-
rebral infantil (el 4.4 vs. el 7.3 %; p = 0.009) y demora en
desarrollo cognitivo, (el 33.8 vs. el 38.3 %; p = 0.04);21
sin embargo, los resultados subsecuentes de segui-
miento a los 5 años de edad posnatal, no mostraron
42  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
diferencias significativas entre los grupos, en la varia-
ble mixta mortalidad y alteraciones en neurodesarrollo
(el 21.1 vs. el 24.8 %; p=0.009), pero reportaron signifi-
cante mejoría en la función motora gruesa a favor del
grupo cafeína (OR= 0.64, intervalo de confianza 95
%: 0.47-0.88. p=0.006) 22, lo cual fue confirmado en el
seguimiento a los 11 años de edad, en cuyos resulta-
dos destacó: menor riesgo de alteraciones motoras (el
19.7 vs. el 27.5 %; p = 0.009), sin diferencias en daño
funcional (el 31.7 vs. el 37.6 %; p = 0.07), ni en proble-
mas conductuales y desempeño académico (el 10.9
vs. el 8.3 %; p = 0.22).23
Actualmente la cafeína es una de los fármacos más utili-
zados en las UCIN de todo el mundo, como tratamiento
de primera línea para la apnea del prematuro, reciente-
mente se informó en relación al uso de medicamentos
más utilizados para tratar condiciones respiratorias en
una cohorte de 832 RNP ≤ 29 SEG con peso x 899.7 ±
237 g, se administró en el 95.4 % de los pacientes, pre-
dominantemente fue iniciada en el primer día de edad
posnatal y se mantuvo el tratamiento alrededor de 7
semanas; el siguiente fármaco más utilizado fue el fu-
rosemide, administrado en el 57.3 % de los pacientes,
posteriormente broncodilatadores inhalados el 31.7 %,
hidroclorotiazida 25 % e hidrocortisona 24.4 %,24 como
se muestra en la Figura 7.
El Dr. Gianluca Lista y colaboradores realizaron un es-
tudio observacional diseñado para evaluar el uso clíni-
co, desenlaces y perfil de seguridad de la cafeína en
la práctica clínica cotidiana, participaron neonatólo-
gos de cinco países europeos (Austria, República
Checa, Grecia, Italia y España), la cafeína se indicó a
dosis estándar: dosis de impregnación a 20 mg/kg a
través de infusión intravenosa en 30 minutos y la do-
sis de mantenimiento a 5 mg/kg, intravenosa o vía oral
cada 24 horas. En caso de respuesta insuficiente o
parcial, se administró segunda dosis de impregnación
después de 24 horas. Evaluaron la indicación de la
cafeína, edad de inicio, días de tratamiento, respuesta
y eventos adversos. Incluyeron a 506 RNP de 21 UCIN,
 Apnea del prematuro

100

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60

40

20

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F7 Fármacos más utilizados en el manejo de condiciones respiratorias de recién nacidos prematuros ≤ 29 semanas de
edad gestacional. Se muestran los fármacos más utilizados en RNP con patología respiratoria.
Diseñada por Lourdes Lemus-Varela con datos tomados de: Greenberg JM. Pediatr Pulmonol. 2020; 55(2): 360-368.

fueron estratificados en tres grupos: menores de 28
SEG (55 %), entre 28 y 32 SEG (23 %) y mayores de 32
SEG (22 %). El peso x 1334.8 ± 430 g, la edad posnatal
del inicio de la cafeína fue x 1.9 ± 2.2 días. La princi-
pal indicación de la administración de la cafeína fue el
tratamiento de la apnea del prematuro (58 %), seguida
por profilaxis de la apnea del prematuro (37 %), pre-
vención de falla a la extubación (2.8 %), reducción de
la incidencia y gravedad de la displasia broncopulmo-
nar (1.7 %) y misceláneas (0.6 %).
En promedio la duración del tratamiento fue por 21
días, con amplio rango de 2 a 119 días, la combina-
ción en la administración, tanto intravenosa como oral
fue la más frecuente (52 %), seguida por intravenosa
(43.9 %) y únicamente vía oral (2.6 %). El 97.4 % de los
pacientes requirieron ajuste de dosis, en promedio
dos cambios por paciente, principalmente por pobre
respuesta o ajuste por ganancia ponderal.
En el 80.4 % de los pacientes, la cafeína fue suspendi-
da por la resolución de los episodios apnea; sin em-
bargo, el 77.1 % requirieron CPAP y el 38.3 % ventila-
ción mecánica. Los efectos adversos se observaron
en 21 pacientes (4.2 %), la taquicardia fue el evento
adverso más frecuente (2.4 %). Los autores concluye-
ron que la cafeína posee perfil de seguridad amplio,
inclusive en neonatos con falla renal y hepática fue
bien tolerada.25
Existe controversia en relación a la edad de inicio de
la cafeína; algunos investigadores han sugerido inicio
temprano de la cafeína (profilaxis o prevención), den-
tro de las primeras 72 horas de edad posnatal; con
base a uno de los beneficios que ofrece la cafeína,
que es la disminución de la incidencia de displasia
broncopulmonar. Se han realizado algunos metaná-
lisis, los cuales definieron el inicio temprano, dentro
de los primeros tres días de edad posnatal y tardío,
posterior a 3 días de edad posnatal en términos de
riesgo para desarrollar displasia broncopulmonar, se
encontró que el inició temprano de cafeína redujo el
riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar con
OR = 0.69, Intervalo del confianza 95 %: 0.64-0.75. No
obstante, la recomendación de inició temprano de la
cafeína, se reportó con bajo nivel de evidencia y con-
cluyeron que se requieren más estudios para confir-
mar el tiempo óptimo del inicio de la cafeína.26

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  43 

Apnea del prematuro
En un estudio retrospectivo de la red neonatal cana-
diense, incluyeron 2108 lactantes de 18 a 24 meses de
edad posnatal, que nacieron con ≤ 29 SEG, y fueron
divididos en dos grupos: los que habían recibido ca-
feína de inicio temprano, en los primeros dos días de
edad posnatal (n =1545) y el otro grupo n = 563, cons-
tituido por los que habían iniciado la cafeína después
de dos días de edad posnatal. Informaron que el grupo
de inicio temprano de cafeína, presentó menor daño
neurológico severo (OR ajustado = 0.66, intervalo de
confianza 95 %: 0.45 a 0.97), menor incidencia de dis-
plasia broncopulmonar (OR ajustado = 0.61, intervalo
de confianza 95 %: 0.45 a 0.81) y menor reapertura de
ductus arterioso (OR ajustado = 0.46, intervalo de con-
fianza 95 %: 0.34 a 0.62). No encontraron diferencias
significativas en la retinopatía del prematuro. Conclu-
yeron que el inicio temprano de cafeína se asoció con
riesgo reducido de daño en el neurodesarrollo y mejor
función cognitiva a los 18 a 24 meses de edad, com-
parados con cafeína de inicio tardío; sin embargo, para
evaluar la eficacia y seguridad de la cafeína temprana,
es necesario realizar ensayos clínicos controlados.27
Con base a los resultados de algunos ensayos clíni-
cos, como el de Fakoor y colaboradores, no encontra-
ron diferencias en la incidencia de apnea, en la necesi-
dad de oxígeno y en ductus arterioso permeable entre
el grupo de pacientes que recibió cafeína temprana
y el grupo control sin cafeína, por lo que han sugeri-
do limitar la administración de cafeína temprana o
profiláctica a RNP ≤ 1250 g.28 Sin embargo, Kua KP y
Lee SWH concluyen en su metanálisis, que en RNP
extremos, la cafeína de inicio temprano o profiláctica,
puede producir beneficios terapéuticos adicionales;
en contraste con el inicio convencional, como dismi-
nuir la frecuencia y la duración de la apnea, reducir
incidencia de displasia broncopulmonar y de ductus
arterioso permeable, así como la necesidad de cierre
farmacológico o quirúrgico del mismo. Sin embargo,
consideran necesario realizar estudios meticulosa-
mente diseñados, para confirmar la seguridad y las
reales ventajas terapéuticas.29
44  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
La cafeína es ampliamente utilizada para la apnea del
prematuro, pero no existe acuerdo aún en relación a
la dosis óptima. Acerca del empleo de dosis altas o
mayores a las dosis estándar de cafeína que fueron
aceptadas por la FDA, (dosis de impregnación: 20 mg/
kg y mantenimiento 5 mg/kg), la mayor parte de los es-
tudios han recomendado evaluar la pertinencia de do-
sis de re-impregnación y considerar la dosis de man-
tenimiento de 5 a 10 mg/kg, con base a la respuesta
observada. Si bien algunos estudios han reportado
mejores resultados respiratorios con dosis superiores
a la estándar, otros han informado potenciales riesgos
neurológicos sustentados tanto en estudios preclíni-
cos o con modelo experimental, como en estudios
clínicos. En un metanálisis realizado por Vliegenthart
y colaboradores, quienes se plantearon investigar si
la dosis de cafeína influía en la tasa de displasia bron-
copulmonar, incluyeron siete ensayos clínicos aleator-
izados; con los cuales reunieron a 620 RNP ≤ 32 SEG,
lamentablemente encontraron gran heterogeneidad
en los estudios, situación que dificulto el análisis, en
uno de ellos utilizaron tres diferentes dosis de cafeína:
alta, media y estándar, con gran variabilidad en dosis
tanto de impregnación como de mantenimiento, por
otro lado, algunos administraron el tratamiento duran-
te más de 14 días y otros por menos de 14 días, por
tanto decidieron analizar por separado, y encontraron
que por lo menos en términos del riesgo de desarrol-
lar displasia broncopulmonar, no encontraron diferen-
cias significativas entre las diferentes dosis administra-
das, resultó un OR= 0.81; Intervalo de confianza 95 %:
0.63-1.04), con lo cual no fue posible recomendar la
administración de dosis alta de cafeína, debido al bajo
nivel de la evidencia disponible hasta este momento.30
Se ha comparado la eficacia y seguridad de la cafeí-
na administrada a dosis de mantenimiento alta (10 a
20 mg/kg/dosis), vs. dosis de mantenimiento baja o
estándar (5 a 10 mg/kg/dosis), mediante un metaná-
lisis que incluyó 1515 RNP y encontraron que la dosis
alta se asoció a menor incidencia de displasia bron-
copulmonar (RR= 0.79, Intervalo de confianza 95 %:

0.68-0.91, p = 0.002); a disminución en la falla a la ex-
tubación (RR = 0.5, Intervalo del confianza 95 %: 0.75-
0.71, p = 0.0001) y a menor frecuencia y duración de
episodios de apnea; sin embargo, se asoció a elevada
incidencia de taquicardia, en contraste con dosis baja
(RR= 2.02, Intervalo del confianza 95 %: 1.30-3.12, p =
0.002), no encontraron diferencias significativas en re-
lación a otros efectos adversos, incluida la mortalidad
intrahospitalaria, no obstante, existe preocupación al
respecto, especialmente por las particularidades “fi-
siológicas” del RNP en relación con función hepática
y renal, con lo cual los clínicos son cautelosos con las
dosis de mantenimiento debido a los riesgos poten-
ciales; así que concluyen, que si bien la dosis alta de
mantenimiento parece ser más efectiva que la dosis
baja, se necesitan más estudios para confirmar los ha-
llazgos, especialmente en términos de seguridad.31
Koch y colaboradores, desarrollaron un modelo far-
macocinético con base al aclaramiento o eliminación
de la cafeína y sus niveles plasmáticos, conforme
avanza la edad posnatal. La dosis estándar (impregna-
ción 20 mg/kg/dosis y mantenimiento 5 mg/kg/dosis)
se asocia a concentración de cafeína de 15 mg/L, des-
pués de una semana de tratamiento; sin embargo, en
las siguientes semanas las concentraciones mínimas
muestran disminución clínicamente relevante, debido
al incremento en la tasa de su eliminación; el modelo
farmacocinético indicó que el incremento de la dosis
de mantenimiento a 6 mg/kg en la segunda semana
de tratamiento, a 7 mg/kg en la tercera semana y a 8
mg/kg de la quinta a la octava semana de tratamiento;
con lo cual se aseguran las concentraciones de cafeí-
na estables, con una concentración mínima objetivo
de 15 mg/L, y así podrían mejorar los efectos benéfi-
cos tanto a corto como a largo plazo.32
En definitiva, el ensayo clínico del Dr. McPherson y
colaboradores, ha dejado claro que en relación a la
utilización de dosis altas de cafeína, el riesgo supera
al beneficio, con base en los hallazgos de su ensayo
clínico aleatorizado; mismos que fueron motivo de in-
Apnea del prematuro
terrumpir el estudio. Ellos se plantearon investigar los
efectos de altas y tempranas dosis de cafeína y al gru-
po intervención (n=37) le administraron dosis de im-
pregnación elevada, 80 mg/kg, en forma fraccionada
para completar los 80 mg/kg dentro de las primeras
36 horas de edad posnatal, (40 mg/kg; a las 12 horas
de edad posnatal, 20 mg/kg, a las 24 horas y 10 mg/kg
a las 36 horas de edad posnatal) y contrastaron con el
grupo testigo (n = 37) en el cual administraron la ca-
feína a dosis estándar (dosis de impregnación 20 mg/
kg); la dosis de mantenimiento en ambos grupos fue a
razón de 10 mg/kg/dosis cada 24 horas y se inició 48
horas después de la dosis de impregnación. El estu-
dio fue interrumpido antes de terminar de recolectar la
muestra calculada, debido a que encontraron hemo-
rragia cerebelar significativamente más frecuente en
el grupo de dosis alta (80 mg/kg); 10 pacientes (36 %)
desarrollaron hemorragia cerebelar, en contraste con
3 (10 %) del grupo testigo o dosis estándar (p=0.03),
consecuentemente informaron alteraciones motoras
tempranas en el grupo de dosis alta, así como mayor
mortalidad: 17 (49 %) vs. 8 (23 %) en el grupo que reci-
bió dosis estándar (p=0.03), por tanto, administrar do-
sis altas de cafeína, representó 5 veces mayor riesgo
de desarrollar hemorragia cerebelar (OR= 5, con inter-
valo de confianza 95 %: 1.2-20.7).33
En relación con la administración de dosis altas e ini-
cio temprano de la cafeína, si bien se han reportado
beneficios, los metanálisis concluyen que la calidad
de evidencia es baja, con lo cual no es posible reco-
mendarlo.34
Se ha demostrado que la cafeína reduce el riesgo de
falla a la extubación y retiro de la ventilación mecáni-
ca. Los mecanismos por los cuales la cafeína mejora
las tasas de éxito al retirar soporte ventilatorio, no son
completamente claros, pero pueden relacionarse en
parte con disminución de la resistencia de vías respi-
ratorias, mayor fortaleza muscular, el incremento de la
capacidad residual funcional, el volumen corriente y
el volumen minuto; además, mediante electromiogra-
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  45 
Apnea del prematuro
fía transcutánea se ha observado incremento rápido y
sostenido de la actividad diafragmática. Con base en
la farmacocinética y farmacodinamia de la cafeína y
los resultados de ensayos clínicos, se recomienda ini-
ciarla por lo menos dos horas antes de la extubación
electiva o programada.35
Históricamente, se han administrado metilxantinas
previo a la extubación de los RNP para incrementar las
posibilidades de éxito. La cafeína se ha convertido en
la metilxantina de primera elección, por su vida media
larga, amplio rango terapéutico y superioridad en rela-
ción a costo-efectividad; además se ha informado que
en los neonatos que inician cafeína en los primeros
tres días de edad posnatal y a dosis altas, disminuyen
la posibilidad de falla a la extubación y la incidencia de
displasia broncopulmonar; sin embargo, la seguridad
es indeterminada por baja calidad de evidencia.36,37
La disminución en la incidencia de la displasia bron-
copulmonar asociada a la cafeína, se ha atribuido a
algunos efectos benéficos de la misma, tales como: la
mejoría en la mecánica pulmonar, la atenuación de la
inflamación y promueve la alveologénesis y angiogé-
nesis pulmonar. El efecto antiinflamatorio de la cafeína
se ha relacionado con la inmunomodulación atribuida
a la inhibición de los receptores de adenosina ubica-
dos en la superficie de las células inmunes y la subse-
cuente sobre-expresión de los receptores toll like.38 En
crías de ratones expuestos a hiperoxia y tratados con
cafeína observaron incremento del área de superficie
vascular, así como incremento de la alveolarización.39
Por otro lado, recientemente se demostró en un estu-
dio clínico que incluyo 48 RNP de x 29 ± 1.9 SEG, con
peso x 1286 ± 301 g, a quienes les midieron mediante
espectroscopia de rayos cercanos al infrarrojo (NIRS:
Near infra red sprectroscopy), la saturación de oxígeno
cerebral regional; antes e inmediatamente después
de la administración de la dosis de impregnación de
cafeína (20 mg/kg/dosis) y encontraron disminución
significativa de la misma y alcanzó los niveles basales
(previos a la administración de cafeína) tres horas pos-
46  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
teriores a la administración de la dosis, no obstante, se
reportó que no ocasiono cambios en la hemodinámi-
ca cerebral.40.
La Dra. Amaro y colaboradores se plantearon inves-
tigar el efecto de la cafeína de inicio temprano, en la
edad posnatal de la primera extubación exitosa; para
lo cual realizaron un ensayo clínico aleatorizado en
el que incluyeron RNP ≤ 30 SEG, integraron dos gru-
pos: el grupo de cafeína temprana incluyó a 41 RNP
de 25.7 SEG con rango intercuartil (RIC) de 24.3-27
semanas y 670 g de peso con RIC 605-915g. El grupo
placebo, que incluyo 42 RNP de 26.1 SEG, con RIC:
24.2-28.4 semanas y peso: 720 g con RIC: 643-894 g,
cabe mencionar que el grupo placebo, recibió previo
a la extubación una dosis cegada de carga de cafeína
(20 mg/kg/dosis). No encontraron diferencias entre
los dos grupos (grupo cafeína temprana: mediana 24
días RIC 10-41días, grupo placebo: mediana 20 días,
RIC 9-43 día, p=0.7). En un análisis interino realizado al
alcanzar el 75 % de la muestra previamente calculada,
se demostró tendencia hacía mayor mortalidad en el
grupo de cafeína temprana (9/22 %) vs. grupo place-
bo (5/12 %), por tal motivo se suspendió el estudio. Sin
embargo, esta última recomendación se basa en estu-
dios de baja calidad.41
En el consenso europeo para el manejo de SDR, publi-
cado en el 2019; se postuló que se debe administrar la
cafeína previo a retirar la ventilación mecánica y que
se debe considerar su administración temprana en
RNP con alto riesgo de requerir intubación e inicio de
ventilación mecánica, como los RNP que se encuen-
tran en CPAP o ventilación nasal con presión positiva
intermitente.42
En los casos que persisten los episodios de apnea,
pese al tratamiento con cafeína se ha propuesto el
manejo con doxapram, un analéptico que estimula los
quimiorreceptores tanto centrales como periféricos,
incrementa el volumen minuto y el volumen corrien-
te, a dosis > 1 mg/kg/hora en infusión intravenosa; sin

embargo, no se conocen los efectos a largo plazo en
los RNP, por tanto se ha utilizado únicamente como
terapia de rescate en pacientes con apnea severa y
recurrente.43
En un estudio retrospectivo, analizaron 203 RNP, me-
diana de 29 SEG (RIC: 25.1-27.4 semanas), tratados
con doxapram, administrado tanto vía oral como intra-
venosa; encontraron que 127 RNP (63 %), no requirie-
ron intubación y ventilación mecánica, la mediana de
edad posnatal al inicio de doxapram fue 20 días (RIC:
12 a 30 días).44
Recientemente se han realizado estudios de farma-
cocinética y farmacodinamia del doxapram, y de su
metabolito activo keto-doxapram, tanto administrado
vía oral como intravenoso; calcularon la biodisponibili-
dad en el 74 % cuando se administra vía oral, por tanto
sugieren incrementar la dosis 33 % de la dosis intra-
venosa, con el fin de lograr exposición comparable.
Además encontraron que la conversión del doxapram
al keto-doxapram, depende de la madurez intra y ex-
traútero, es decir, de la edad gestacional al nacer y de
la edad posnatal, consecuentemente la dosis debe
reducirse en RNP de menor edad gestacional y menor
edad posnatal.45
En un metanálisis, reportaron disminución de los epi-
sodios de apnea, cuando se comparó el doxapram
con placebo, pero no hubo diferencias significativas
cuando se contrasto con teofilina y no se reportaron
efectos adversos graves. Con base al número limita-
do de estudios y al nivel de evidencia, no es posible
concluir en forma sólida acerca de la eficacia y la
seguridad del doxapram en la apnea del prematuro,
por tanto, no se puede recomendar su uso rutinaria-
mente.46
En una revisión acerca del papel de la cafeína y el
doxapram en el cuidado respiratorio del RNP, con-
cluyeron que basados en la evidencia, la cafeína
disminuye la incidencia de la apnea del prematuro,
Apnea del prematuro
de la displasia broncopulmonar, del ductus arterio-
so permeable, mejora el desenlace neurológico y el
éxito en la extubación y es segura a la dosis están-
dar; sin embargo, se necesitan más estudios para
definir el momento óptimo de inicio y la dosis mayor
a la estándar. En relación al doxapram concluyeron
que disminuye la tasa de apnea del prematuro y dis-
minuye la necesidad de intubación endotraqueal;
sin embargo, debido a la preocupación de los clíni-
cos por los efectos adversos, se ha utilizado poco;
basados en el número limitado de ensayos clínicos
controlados, no es posible aún recomendarlo, no
obstante se sugiere como tratamiento de tercera lí-
nea, como terapia de rescate, en los casos que falla
la cafeína, el CPAP y la ventilación nasal con presión
positiva intermitente. 47
Además en un estudio retrospectivo realizado en un
solo centro, reportaron que mediante electroencefa-
lograma de amplitud integrada, encontraron actividad
eléctrica discontinua y evidencia de crisis convulsivas
en RNP tratados con doxapram,48 situación que se ha
reportado también en RNP bajo tratamiento con ami-
nofilina, por tanto los clínicos han mostrado preocupa-
ción por el riesgo potencial de daño cerebral atribuido
a que dichos fármacos elevan la resistencia vascular
cerebral y consecuentemente reducen el flujo cere-
bral. Hace dos décadas se reportó un estudio en el
cual se midió el aclaramiento de xenón el cual fue sig-
nificativamente bajo 2 horas después de la administra-
ción de aminofilina a razón de 5 mg/kg y después de la
administración de 20 mg/kg de cafeína; sin embargo,
empleando ultrasonografía Doppler en RNP que reci-
bieron la misma dosis de cafeína, no indujo cambios
en la velocidad del flujo sanguíneo cerebral.49
Tratamiento no
farmacológico
En la práctica clínica cotidiana, la primera medida
que se toma ante un RNP en apnea, es la estimula-
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  47 
Apnea del prematuro
ción táctil para interrumpir la apnea y la intensidad,
el estilo de esta intervención no se especifica en la
práctica y no ha sido evaluada clínicamente. Aunque
esta medida es ampliamente utilizada, podría acom-
pañarse de potenciales efectos adversos a corto y a
largo plazo; el enfoque de la maniobra es muy sub-
jetiva, no está clara la técnica y la intensidad de la
presión que se debe aplicar; no existe una clasifica-
ción de las técnicas de estimulación táctil, si se debe
hacer presión, frotar o simplemente acariciar. Martin
S. y colaboradores realizaron un estudio en el cual
utilizaron un modelo de polivinilo que semejaba a un
RNP de 1000 g, y simularon episodios de apnea de
baja y alta intensidad y le colocaron un sensor eléctri-
co en el pie derecho, diseñado para medir la presión
aplicada en milibares (mbar) y la frecuencia de la es-
timulación, además colocaron una cámara para gra-
bar video de las posiciones de las manos y los estilos
de estimulación. El personal de salud que participó
(n = 70), contaba con experiencia en el cuidado de
RNP. El promedio de presión que ejercieron durante
un periodo de apnea de baja intensidad, fue de 65.14
± 44.15 mbar y ante un episodio de apnea de alta in-
tensidad, la presión ejercida fue en promedio 126.09
± 75.33 mbar. La estimulación rítmica en la apnea de
baja intensidad fue utilizada por el 84.3 % de los par-
ticipantes y en la de alta intensidad por el 82.8 % y
la estimulación única o múltiple aislada fue utilizada
en el 12.8 % y el 17.1 %, respectivamente. Observa-
ron dos estilos de estimulación principalmente: mo-
vimientos de frote de la planta del pie el 81.4 % y el
80 % en la de baja y alta intensidad, respectivamente
y movimientos de “expresión” del pie en el 4.3 % y
el 5.7 %, respectivamente. El promedio de la presión
ejercida, resultó fuertemente correlacionado con la
intensidad de la apnea y el estilo de “exprimir” el pie
ejerció mayor presión. 50 No se conoce si estas ma-
niobras podrían incrementar el flujo sanguíneo ce-
rebral u ocasionar efectos deletéreos; sin embargo,
favorece procesos infecciosos, por contaminación
cruzada.
48  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
Otros investigadores han sugerido estimulación Ki-
nestésica, con estímulo pulsátil, vibratorio u oscilante
en los RNP con apneas frecuentes y que requieren
presión positiva con mascarilla y bolsa. La duración
del episodio de apnea y la concomitante hipoxia y bra-
dicardia, dependen de la acción oportuna del perso-
nal de salud. Se realizó un metanálisis para evaluar el
efecto de la estimulación mecánica continua en con-
traste con la estimulación táctil; sin embargo, no en-
contraron diferencias y concluyeron que se necesitan
más estudios para confirmar efectividad y seguridad
de la estimulación mecánica.51
Se han propuesto otras maniobras terapéuticas me-
nos invasivas para prevenir y manejar la apnea del
prematuro. Se considera que la posición del RNP es
fundamental para favorecer la mecánica respiratoria
y disminuir el riesgo de apnea, especialmente la ap-
nea obstructiva. La vía aérea superior del RNP es muy
laxa, el componente cartilaginoso es muy flexible y
la fascia superficial del cuello que estabiliza a la vías
aéreas superiores, no se ha desarrollado en los RNP.
La laringe, la tráquea, los bronquios y bronquiolos son
propensos a colapsarse durante la espiración, ade-
más el patrón respiratorio de los RNP es errático y la
capacidad residual pulmonar es reducida, en especial
durante el sueño activo o de movimientos oculares rá-
pidos. La posición prona puede mejorar la sincronía
toracoabdominal y estabilizar la parrilla costal y así
reducir el trabajo respiratorio; sin embargo, al revisar
metanálisis, como el de Ballout RA. y colaboradores; el
cual incluyó cinco estudios, que reunieron 114 RNP;
no encontraron disminución significativa de los episo-
dios de apnea, bradicardia, ni hipoxia, atribuibles a la
posición corporal.52
Marlier y colaboradores publicaron un estudio en el
que proponen estimulación olfatoria con esencia de
vainilla, reportaron que los RNP con episodios de ap-
nea y respuesta parcial al tratamiento con metilxanti-
nas y doxopram; la estimulación olfatoria con vainilla
disminuyó los episodios de apnea un 36 %.53

Terapia de soporte
ventilatorio
El uso de la presión positiva continua a las vías aéreas
(CPAP) se ha extendido como enfoque generalizado
para apoyar la respiración de los RNP de muy bajo peso
al nacer, frecuentemente se inicia en la sala de partos;
sin embargo, en algunos casos falla y es necesario
progresar a ventilación mecánica convencional,;la
tasa de falla es mayor cuanto menor es la edad gesta-
cional y el peso, en los menores de 1500 g se reporta
entre el 22 y el 36 %, por tal motivo se ha propuesto
el inicio de cafeína muy temprana, en las primeras 24
horas de edad posnatal, que potencialmente podría
reducir la tasa de falla al CPAP. Patel y colaboradores
realizaron un estudio de cohorte observacional re-
trospectivo de la base de datos del Pediatrix Medical
Group, incluyeron RNP menores de 1500 g y los divi-
dieron en dos grupos: el grupo de cafeína temprana
iniciada en las primeras 24 horas de edad posnatal (n
= 4528), cuya mediana en edad gestacional fue 29 se-
manas (28-30 SEG) y el grupo de cafeína de inicio ru-
tinario (posterior a 24 horas de edad posnatal a 6 días
de edad) n = 6605, la mediana de edad gestacional
fue 30 semanas (29-31 SEG). Definieron falla al CPAP,
la necesidad de administrar surfactante exógeno y/o
intubación endotraqueal dentro de los primeros 6 días
de edad posnatal. Y encontraron que la incidencia de
falla al CPAP fue similar en ambos grupos: 22 vs. 21 %,
respectivamente (OR = 1.05, intervalo de confianza 95
%: 0.93-1.18).54
Existe evidencia que la cafeína previene la falla de la
ventilación no invasiva,55 el CPAP y la cafeína se han
convertido en la mejor estrategia terapéutica combi-
nada para los RNP, disminuye morbilidad y mejora el
pronóstico.56
Si bien el abordaje terapéutico actual de la apnea del
prematuro es la administración de cafeína; en los ca-
sos en que la respuesta es parcial o los episodios de
apnea continúan, se recomienda iniciar como mane-
Apnea del prematuro
jo de segunda línea el CPAP, el cual provee presión
constante durante la respiración, controlado por el
sistema de flujo de demanda en la válvula espiratoria,
para ayudar a la respiración espontánea en los RNP;
incrementa la capacidad residual funcional, además
la presión positiva continua, reduce el feedback inhi-
bitorio de los mecanorreceptores en la vía aérea supe-
rior; por tanto establece el ritmo respiratorio. En caso
de continuar los episodios de apnea pese al CPAP;
se sugiere progresar a ventilación nasal no invasiva
con presión positiva intermitente, (NIPPV: Nasal inter-
mittent positive pressure ventilation) la cual agrega
respiraciones intermitentes, sobre una presión al final
de la espiración (PEEP) como línea de base y con un
pico de presión especificado de presión inspiratoria
(PIP), prefijadas al igual que la frecuencia respiratoria,
el tiempo inspiratorio y la fracción inspirada de oxíge-
no (FiO2). Las respiraciones con presión intermitente
mejoran la inflación nasofaríngea, incrementan el vo-
lumen corriente, aumentan la presión entregada a vías
aéreas distales, con lo cual mejora el reclutamiento al-
veolar, estos efectos mejoran la eliminación de CO2 y
la oxigenación y disminuye los episodios de apnea del
prematuro. Es una buena opción para el manejo de la
apnea central del prematuro. La NIPPV se ha asociado
con disminución significativa de intubación endotra-
queal y requerimientos de ventilación mecánica y ha
demostrado superioridad en la extubación exitosa en
contraste con CPAP; sin embargo, puede causar todas
las complicaciones potenciales de la ventilación me-
cánica convencional 57.
La cánula nasal de alto flujo, entrega una mezcla de
aire y oxígeno humidificado y precalentado a través de
pequeñas puntas nasales que no ocluyen las narinas
en su totalidad. Su mecanismo de acción propuesto
es mediante generación de flujo de gas en nasofarin-
ge que “lava” el espacio muerto faríngeo. Ha ganado
considerable popularidad en la práctica clínica debi-
do a la facilidad para su uso, resulta menos traumático,
más confortable, tanto para el RNP como para el per-
sonal de salud y los padres; sin embargo, el potencial
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  49 
Apnea del prematuro
de distención de la presión positiva constante, no es
confiable, ni medible y la oclusión de más del 50 % de
las narinas con la interfaz, representa elevado riesgo
de barotrauma y volutrauma.58
Se ha informado acerca de otra opción de soporte
ventilatorio no invasivo, sincronizado, relativamente
reciente: ventilación asistida ajustada neuralmente;
NAVA, (Neurally adjusted ventilation assisted), la cual
permite al paciente controlar su propio pico de presión
inspiratoria y volumen corriente, se entrega con base
a la señal obtenida de la actividad eléctrica diafragmá-
tica, que representa directamente el impulso ventila-
torio central y refleja la duración y la intensidad que
el paciente demanda. Es necesario colocar un tubo
nasogástrico especializado con un sensor o electrodo
en el extremo distal ubicado a nivel del diafragma, el
cual detecta la actividad eléctrica del diafragma; en
caso de que el RNP caiga en apnea, entrará la presión
de respaldo predeterminada o prefijada por el opera-
dor, hasta que se recupere la respiración espontánea
y la señal de actividad eléctrica diafragmática sea cap-
tada nuevamente.59
Fireston y colaboradores, reportaron un estudio piloto
con NAVA, incluyeron 17 RNP, de x 26.1 ± 1.7 sema-
nas de edad gestacional y x 867 ± 164 g de peso al
nacer, el 94 % de ellos recibieron corticoesteroides
antenatales y el 88 % surfactante exógeno de origen
biológico y fueron extubados y colocados bajo CPAP,
se impregnaron con cafeína y continuaron dosis de
mantenimiento a 10 mg/kg/día, no obstante presen-
taron episodios de apnea, por tanto se inició soporte
ventilatorio modo NAVA, e informaron disminución
significativa de los episodios de apnea, de 17.9 ±
7.8 bajo CPAP, a 10.2 ± 8.1 episodios de apnea bajo
NAVA, (p = 0.0004). Concluyeron que NAVA podría ser
seguro y eficaz para disminuir los episodios de apnea
cuando el CPAP falló, atribuido al incremento general
de la presión media de vías aéreas y al soporte de ven-
tilación de respaldo.60
50  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
Desde una perspectiva biológica existe un vínculo en-
tre el sistema nervioso central y el sistema respiratorio
en desarrollo, con base a que el CO2 es un estimula-
dor de la respiración; Alvaro R. y colaboradores, se
plantearon comparar el efecto de inhalación continua
de bajas concentraciones (1 %) de CO2 vs. teofilina y
encontraron que la teofilina resulto más efectiva para
disminuir los episodios de apnea que el CO2 inhalado,
con lo cual no puede ser considerado como alternati-
va terapéutica.61
Es fundamental ante la falla para resolver los episodios
de apnea con ventilación no invasiva, evitar demorar
la intubación e inició de ventilación convencional y así
disminuir riesgos a corto y a largo plazo.
Tratamiento de la patología
especÍfica subyacente
Dentro del abordaje terapéutico de los RNP con ap-
nea es fundamental evitar y/o corregir las condicio-
nes o patologías subyacentes que puedan favorecer
u ocasionar los episodios de apnea. Los procesos
patológicos agudos o crónicos podrían impactar en
forma negativa la aparición, gravedad y duración de
la apnea del prematuro;62 tal como sucede en sepsis,
neumonía, enterocolitis necrosante, ductus arterioso
patente con repercusión hemodinámica, hemorragia
intraventricular grave, anemia severa y reflujo gas-
troesofágico,63 es menester diagnosticarlas y resolver-
las oportunamente; individualizando a cada paciente.
Así mismo conviene tomar en cuenta a los RNP que
fueron sometidos a eventos quirúrgicos bajo aneste-
sia general o mixta, con lo cual presentan riesgo po-
tencial de desarrollar apneas y podrían ser candidatos
a manejo con cafeína.64
Con base en la mejor evidencia disponible, se diseñó
un algoritmo (Figura 8) que pretende trazar en forma
ordenada las estrategias terapéuticas apropiadas que
amplíen el margen de seguridad de los RNP que en
 Apnea del prematuro

F8 Algoritmo para el abordaje terapéutico de la apnea del prematuro

Diseñado y estructurado por: Lourdes Lemus-Varela

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  51 

Apnea del prematuro
nuestro campo de atención representan la población
más vulnerable; así reducir las variaciones entre los
diferentes centros de atención y disminuir la brecha
entre lo que se sabe y lo que se hace.
Conclusiones
En conclusión, los candidatos a la cafeína, son aque-
llos neonatos con apnea de la prematuridad y los que
requieren ventilación asistida, en particular cuando se
encuentran en fase de retiro de la misma y se planea
extubación en breve. Hasta que contemos con mayor
evidencia de elevado rigor científico, no es posible
recomendar el inicio de la cafeína en RN prematuros
asintomáticos y sin soporte ventilatorio. Por otro lado,
debemos reconocer que el impacto positivo que brin-
da la cafeína en términos de desarrollo de displasia
broncopulmonar, se relaciona con menor necesidad
de soporte ventilatorio cualquiera que este sea, inva-
sivo, no invasivo y oxígeno adicional o suplementario,
en otras palabras, la cafeína minimiza las intervencio-
nes de soporte respiratorio y así, se mitiga o atenúa la
lesión o daño pulmonar.
En los RN prematuros que no responden de manera
adecuada a la cafeína, que se ha descartado patolo-
gía subyacente y que pese a brindar CPAP o ventila-
ción nasal con presión positiva intermitente persisten
con apneas, es recomendable evitar demorar la intu-
bación endotraqueal e inicio de ventilación y así limi-
tar riesgos.
Referencias
1. Alvaro RE. Control of breathing and apnea of prematurity.
NeoReviews. 2018;19(4):224-234.
2. Poets CF: Interventions for apnoea of prematurity: a personal
view. Acta Pædiatrica. 2010;99:172-7.
3. Reher C, Kuny KD, Pantalitschka T, Urschitz MS, Poets
CF.Randomised crossover trial of different postural interven-
tions on bradycardia and intermittent hypoxia in preterm in-
fants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008;93:F289-F291.
52  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
4. Kuzemko JA, Paala J. Apnoeic attacks in the newborn treated
with aminophylline. Arch Dis Child. 1973;48:404-6.
5. Shannon DC, Gotay F, Stein IM, Rogers MC, Todres D, Moylan
FM. Prevention of apnoea and bradycardia in low birth weight
infants. Pediatrics. 1975;55:589-94.
6. Bednarek FJ, Roloff DW. Treatment of apnea of prematurity
with aminophylline. Pediatrics. 1976;58(3):335-9.
7. Lyon AJ, McIntoch N. Rectal aminophylline in the manage-
ment of apnoea of preaturity. Arch Dis Child. 1985;60:38-41.
8. Uauy R, Shapiro DL; Smith B, Warshaw JB. Treatment of seve-
re apnea in prematures with orally administered theophylline.
Pediatrics. 1975;55:595-8.
9. Aranda JV, Gorman W, Bergsteinsson H, GunnT. Efficacy of
caffeine in treatment of apnea in the low-birth-weight infant. J
Pediatr.1977;90(3):467-72.
10. Du L, Tonf X, Chen Ch, Gao X, Gagnatelli A, Li J, Santoro
D, Nicolardi S, Fabbri L. Caffeine citrate for apnea of pre-
maturity: A prospective, open-label, single-arm study in
chinese neonates. Front Pediatr. 2020; doi.org/10.3389/
fped.2020.00076.
11. Henderson-Smart DJ, Steer PA. Caffeine versus theophylline
for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev.
2010;1:D000273. doi: 10.1002/14651858. pub2.
12. Zulgarnain A, Hussain M, Suleri KM, Ali Ch Z. Comparison of
caffeine versus theophylline for apnea of prematurity. Pak J
Med Sci. 2019;35(1):113-6.
13. Zhang CY, Liu DJ, Hua SD, Guo S, Li XY, Zhang B, An LH, Ca-
ffeine versus aminophylline in combination whit oxygen the-
rapy for apnea of prematurity: A retrospective cohort study.
Exp Ther Med. 2020;46:DOI: 10.3892/etm.2020.9175.
14. Di Fiore JM, MacFarlane PM, Martin RJ. Intermittent hypoxe-
mia in preterm infants. Clin Perinatol. 2019;46:553-65.
15. Wilson C. The clinical toxicology of caffeine: A review and
case study. Toxicol Report. 2018;5:1140-52.
16. Pacifici GM. Clinical pharmacology of caffeine citrate in pre-
term infants. Medical Express. 2014;1:243-50.
17. Jandova Z, Gill ZC, Lim NM, Mobley DL, Oostenbrink Ch. Bin-
ding modes and metabolism of caffeine. Chem Res Toxicol.
2019;32:1374-83.
18. Yu T, Balch AH, Ward RM, Korgenski EK, Sherwin CMT. Incor-
porating pharmacodynamic consideration into caffeine The-
rapeutic drurg monitoring in preterm neonates. BMC Pharma-
col Toxicol. 2016;17 doi: 10.1186/s40360-016-0065-x.
19. Moschino L, Zivanovic S, Hartley C, Trevisanuto D, Ba-
raldi E, Roehr CC. Caffeine in preterm infants: Where are
we in 2020? ERJ Open Res. 2020;6:00330-2019 doi.
org/101183/23120541.00330-2019.
20. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohls-
son A, Solimano A, Tin W. Caffeine Therapy for Apnea of Pre-
maturity. N Engl J Med. 2006;354:2112-21.

21. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohls-
son A, Solimano A, Tin W. Long-Term effects of caffeine the-
rapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007;357:1893-
902.
22. Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE,
Asztalos EV, Davis PG, et al. Survival without disability to age 5
years after neonatal caffeine for apnea of prematurity. JAMA.
2012;307:275-82.
23. Schmidt B, Roberts RS, Anderson PJ, Asztalos EV, Costantini
L, Davis PG, Dewey D, et al. Academic performance, motor
function, and behavior, 11 years after neonatal caffeine for
Apnea of Prematurity: an 11-years follow-up of the CAP ran-
domized clinical trial . JAMA Pediatr. 2017;171:564-72.
24. Greenberg JM, Poindexter BB, Shaw PA, Bellamy SL, Keller
RL, Moore PE. McPerson C, Ryan RM. Respiratory medication
use in extremely premature (< 29 weeks) infants during initial
NICU hospitalization: Results from the prematurity and respira-
tory outcomes program. Pediatr Pulmonol. 2020;55(2):360-8.
25. Lista G, Fabbri L, Polackova R, kiechl-Kohlendorfer U, Pap-
garoufalis K, Saenz P, Ferrari F, Lasagna G, carniello VP. The
real-words routine use of caffeine citrate in preterm infants:
A European postauthorization safety study. Neonatology.
2016;109:221-7.
26. Pakvasa MA, Saroha V, Patel RM. Optimizing caffeine use
and risk of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: A
systematic review, meta-analysis, and application of grading
ofrecommendations assessment, development, and evalua-
tion methodology. Clin Perinatol. 2018;45(2):273-91.
27. Lodha A, Entz R, Synnes A, Creighton D, Yusuf K, Lapointe
A, Yang J, Shah PS. Early caffeine administration and neu-
rodevelopmental outcomes in preterm infants. Pediatrics.
2019;143(1): e20181348: doi.org/10.1542/peds.2018-1348.
28. Fakoor Z, Makooie AA, Joudi Z, Asl RG. The effect of ve-
nous caffeine on the prevention of apnea of prematurity in
the very preterm infants in the neonatal intensive care unit
of Shahid Motahhari Hospital, Urmia, during a year. J Ady
Pharm Technol Res. 2019;10(1):16-19. doi: 10.4103/japtr.
JAPTR_334_18.
29. Kua KP, Lee SWH. Systematic review and meta-analysis of
clinical outcomes of early caffeine therapy in preterm neo-
nates. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(1):180-91- doi: 10.1111/
bcp.13089.
30. Vliegenthart R, Miedema M, Hutten GJ, va Kaam AH, Onland W.
High versus standard dose caffeine for apnoea: a systematic
review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018;103(6):F523-
F529.
31. Chen J, Jin L, Chen X. Efficacy and Safety of different main-
tenance doses of caffeine citrate for treatment of apnea in
premature infants: A systematic review and meta-analysis.
BioMed Res Internat. 2018;DOI: 10.1155/2018/9061234.
Apnea del prematuro
32. Koch G, Datta AN, Jost K, Schulzke SM, van den Anker J,
Pfister M. Caffeine citrate dosing adjustments to assure sta-
ble caffeine concentrations in preterm neonates. J Pediatr.
2017;191:50-6.
33. McPherson C, Neil JJ, Tjoeng TH, Pineda R, Inder TE. A pilot
randomized trial of high-dose caffeine therapy in preterm in-
fants. Pediatr Res. 2015;78(2):198-204.
34. Pakvasa MA, Saroha V. Optimizing caffeine use and risk
of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. A sys-
tematic review, meta-analysis, and application of grading
of recommendations assessment, development, and eva-
luation methodology. Clin Perinatol. 2018;doi: 10.1016/j.
clp.2019.01.012.
35. Dobson NR, Hunt CE. Caffeine: an evidence based suc-
cess story based in VLBW pharmacotherapy. Pediatr Res.
2018;85(3):333-40.
36. Kumar VHS, Lipshultz SE. Caffeine and clinical outcomes in
premature neonates. Children. 2019;118: doi:10.3390/chil-
dren6110228.
37. Alhersh E, Abushanab D, Al-Shaibi S, Al-Badriyeh. Caffei-
ne for the treatment of apnea in the neonatal intensive care
unit: A systemic overview of meta-analyses. Pediatric Drugs.
2020;22:399-408.
38. Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I. Caffeine therapy
in preterm infants. World J Clin Pediatr. 2015;4(4):81-93.
39. Dumpa V, Nielsen L. Wang H, Kumar VHS. Caffeine is asso-
ciated with improved alveolarization and angiogenesis in
male mice following hyperoxia induced lung injury. BMC Pul-
monary Medicine. 2019;19:138: doi: 10.1186/s12890-019-
0903-x.
40. IIhan O, Bor M. Effects of single loading dose of intravenous
caffeine on cerebral oxygenation in preterm infants. A. J Peri-
natol. 2020; DOI: 10.1055/s-0040-1708490.
41. Amaro CM, Bello JA, Jain D, Ramnath A, D´Ugard C, Vanbus-
kirk S, Bancalari E, Claure N. Early caffeine and weaning
from mechanical ventilation in preterm infants: A randomi-
zed, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2018. DOI: 10.1016/j.
peds.2018.01.010.
42. Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, Hallman M, Ozek E, te Pas A,
Plavka R, Roehr CC, Saugstad OD, Simeoni U, Speer CP, Vento
M, Visser GHA, Halliday HL. European consensus guidelines
on the management of respiratory distress syndrome-2019
Update. Neonatology. 2019;DOI: 10.1159/000499361.
43. de Waal CG. Hutten GJ, Kraaijenga JV, de Jongh FH, van
Kaam AH. Doxapram treatment and diaphragmatic activity in
preterm infants. Neonatology. 2019;115:85-8.
44. Flint R, Halbmeijer N, van Rosmalen J, Reiss I, va Dijk M, Si-
mons S. Retrospective study shows that doxapram therapy
avoided the need for endotracheal intubation in most prema-
tures neonates. Acta Paediatr. 2017;106(5):733-9.
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  53 
Apnea del prematuro
45. Flint RB, Simons SHP, Andriessen P, Liem KD, Dregaeuwe
PLJ, Reiss IKM, Ter Heine R, Engbers AGJ. Koch BCP, de Groot
R, Burger DM, Knibbe CAJ. The bioavailability and maturing
clearance of doxapram in preterm infants. Pediatr Res. 2020.
doi.org/10.1038/s41390-020-1037-9.
46. Vliegenthart RJS, ten Hove CH, Onland W, van Kaam AHLC.
Doxapram treatment for apnea of prematurity: A systematic
Review. Neonatology. 2017;111(2):162-71.
47. Reiterer F. The role of caffeine and doxapram for respira-
tory care in preterm infants: A clinical review. J Respir Med.
2018;2:10000105.
48. Morton SU, Smith VC. Treatment options for apnoea of prema-
turity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2016;101: F352-F356.
49. Hascoet JM, Hamon I, Boutroy MJ. Risk and benefits of
therapies for apnoea in premature infants. Drug Safety.
2000;23(5):363-79.
50. Martín S, Thome UH, Grunwald M, Mueller SM. Light or deep
pressure: medical staff members differ extensively in their
tactile stimulation during preterm apnea. Front Pediatr. 2020;
https://doi.org/10.3389/fped.2020.00102.
51. Cramer SJE, DekkerJ, Dankelman J, Pauws SC, Hooper SB,
Te Pas AB. Effect of tactile stimulation on termination and pre-
vention of apnea of prematurity: A systematic review. Front
Pediatr. 2018. doi: 10.2289/fped.2018.00045.
52. Ballout RA, Foster JP, Kahale LA, Badr L. Body positioning for
spontaneously breathing preterm infants with apnoea. Co-
chrane Database of Systematic Reviews. 2017;Issue 1. DOI:
10.1002/14651858.CD004951.pub3
53. Marlier L, Gaugler C, Messer J. Ilfatory stimulation prevents
apnea in prematures newborns. Pediatrics. 2005;115:83-8.
54. Patel RM, Zimmerman K, Carlton DP, Clark R, Benjamin DK,
Smith B. Early caffeine prophylaxis and risk of failure of initial
continuous positive airway pressure in very low birth weight
infants. J Pediatr. 2017;190:108-11.
55. Dobson NR, Patel RM. The role of caffeine in non-invasive res-
piratory support. Clin Perinatol. 2016;43(4):773-82.
56. Govindaswami B, Nudelman M, Narasimhan SR, Huang A,
Misra S, Urquidez G, Kifle A, Stemmle A, Angell C, Patel R,
54  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
Anderson C, Song D, DeSandre G, Byrbe J, Jegatheesan
P. Eliminating risk of intubation in very preterm infants with
noninvasive cardiorespiratory support in the delivery room
and neonatal intensive care uint. BioMed Res Int. 2019. doi:
10.1155/2019/5984305.
57. Nasef N, Rasehd HM, Aly H. Practical aspects on the use of
non-invasive respiratory support in preterm infants. Int J Pe-
diatr Adolesc Med. 2020;7:19-25.
58. Roberts CT, Owen LS, Manley BJ, Davis PG. High-flow support
in very preterm infants in Australia and New Zealand. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2016;101(5):401-403.
59. Gibu CK, Cheng PY, Ward RJ, Castro B, Heldt GP. feasibility and
physiological effects of noninvasive neurally adjusted ventila-
tory assist in preterm infants. Pediatr Res. 2017;82(4):650-7.
60. Fireston K, Horany BA, de Leon-Belden L, Stein H. Nasal con-
tinuous positive airway pressure versus noninvasive NAVA in
preterm neonates with apnea of prematurity: a pilot study with
a novel approach. J Perinatol. 2020 https://doi.org/10.1038/
s41372-020-0661-x.
61. Alvaro RE, Khalil M, Qurashi M, Al-Saif S, Al-Matary A, Chiu A,
Minski J, Manfreda J, Kwiatkowski K, Cates S, Rigatto H. CO2
inhalation as a treatment for apnea of prematurity: A rando-
mized double-blind controlled trial. J Pediatr. 2012;160:252-
7.
62. Fairchild K, Mohr M, Paget-Brown A, Tabacaru C, Lake D,
Delos J, Moorman R, Kattwinkel J. Clinical associations of
immature breathing in preterm infants. Part 1: Central apnea.
Pediatr Res. 2016;80(1):21-7.
63. Zagol K, Lake DE, Vergales B, Moorman ME, Paget-Brown A,
Lee H, Russin CG, Delos JB, Clark MT, Moorman R, Karttwinkel
J. Anemia, apnea of prematurity and blood transfusion. J Pe-
diatr. 2012;161(3): 417-21.
64. Davidson AJ, Morton NS, Arnup SJ, de Graaff JC, Disma N,
Withington DE, Fawley G, et al. Apnea after awake-regional
and general anesthesia in infants: the general anesthesia
compared to spinal anesthesia (GAS) study: comparing ap-
nea and neurodevelopmental outcomes, a randomized con-
trolled trial. Anesthesiology. 2015;123(1):38-54.
Capítulo 6. Pronóstico de la apnea del prematuro
Dra. en C. Lourdes Lemus-Varela
Mtra. en C. Victoria Lima-Rogel
Introducción
En los últimos años los límites de viabilidad neonatal
han disminuido progresivamente, con lo cual la apnea
del prematuro se ha convertido en una condición al-
tamente prevalente y en términos de pronóstico; re-
presenta un riesgo elevado tanto a corto como a largo
plazo, atribuido a la hipoxemia y a la bradicardia que la
acompañan. Las consecuencias de los episodios hi-
póxicos que suceden en la apnea del prematuro son
tema de profundo interés.
La capacidad de enfrentar las exposiciones hipóxi-
cas e hipercápnicas; es muy limitada en los RNP, por
tanto, la apnea del prematuro se asocia a elevada tasa
de morbilidad. Estudios en modelos experimentales,
sugieren que la hipoxemia y bradicardia pueden ser
los factores contribuyentes para iniciar la cascada pa-
tológica.
Los episodios de apnea del prematuro recurrentes,
ocasionan alteraciones en la hemodinámica cerebral,
situación que incrementa la posibilidad de muerte y el
riesgo de desarrollar alteraciones neurocognitivas evi-
dentes a los 18 meses de edad y neuroconductuales,
a partir de los 3 años de edad. Así mismo la hipoxemia
intermitente puede contribuir a la respuesta inflamato-
ria al estrés, por tanto, la apnea del prematuro se aso-
cia a la retinopatía del prematuro, y cuantos más epi-
sodios hipóxicos, mayor será la severidad de la misma.
Por otro lado, desde una perspectiva clínica la combi-
nación del control respiratorio inmaduro, con la inma-
durez pulmonar y la necesidad de soporte ventilato-
rio por la falla respiratoria que ocasiona la apnea del
prematuro; incrementa los riesgos, contribuye a pro-
longar la estancia hospitalaria, eleva la posibilidad de
desarrollar procesos infecciosos, predispone a morbi-
lidad respiratoria tanto aguda como crónica y mayor
riesgo de alteraciones en el neurodesarrollo.
Se ha demostrado que los episodios de apnea pue-
den provocar hipoxia tisular, especialmente si son
prolongados, graves o frecuentes; con lo cual contri-
buyen a resultados adversos multisistémicos, tanto a
corto como a largo plazo, por tanto, prevenir o mini-
mizar la hipoxia y la bradicardia que acompañan a la
apnea, debe ser prioritario en los RNP: los pasos hacia
cumplir este objetivo incluyen: optimizar los sistemas
de monitorización de apneas y la respuesta del perso-
nal de salud o cuidadores, comprender a detalle los
cambios fisiológicos y patogénicos de la apnea del
prematuro y así ampliar las posibilidades de preven-
ción y tratamiento adecuadas y oportunas.
Consecuencias de la apnea
El nacimiento prematuro representa una carga signi-
ficativa sanitaria y se encuentra entre las principales
causas de mortalidad y morbilidad neonatal. La apnea
es uno de los mayores desafíos en los RNP,1 genera
gran preocupación debido a que ocasiona alteracio-
nes cardiorrespiratorias graves (Figura 9), que atentan
contra la vida y afectan el pronóstico a corto y a largo
plazo.
En la década de 1960 se publicaron los primeros re-
portes de apnea del prematuro en la literatura, en los
cuales se postuló que una de las causas de daño ce-
rebral significativo en los RNP sobrevivientes era la hi-
poxia secundaria a la apnea recurrente.2
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  55 
Apnea del prematuro

Frecuencia cardíaca
150

100

Impedancia torácica

SpO2 = 80%

Apnea
0
0 10 20 30 40 50 60

Segundos

F9 Alteraciones cardiorrespiratorias generadas por la apnea. Se muestra la bradicardia (80 X´) en rojo y el descenso de
la SpO2 inferior a 80 % en azul, desencadenadas por la apnea de 19 segundos de duración, representada en color
naranja y documentada por la línea plana de la impedancia torácica en color verde.
Ilustración realizada mediante Illustrator A1® por Lourdes Lemus-Varela.

La apnea del prematuro ha demostrado ser un pre-
dictor de daño neurológico a los 2 a 3 años de edad
posnatal, así como conducta adaptativa reducida en
la edad escolar.3
Los episodios recurrentes de apnea del prematuro
pueden ocasionar falla respiratoria severa, hemorra-
gia pulmonar, función cardiopulmonar alterada, he-
morragia intraventricular y hasta muerte súbita.4
En un estudio realizado en Melbourne Australia, para
evaluar el impacto de la apnea en la frecuencia car-
diaca, en la saturación de oxígeno y en el índice de
oxigenación tisular cerebral (TOI: tissue oxygenation
index) en los primeros 6 meses de edad. Incluyeron
24 RNP de 31.2 ± 5 SEG y 1698 g ± 112 g de peso,
fueron evaluados mediante estudio polisomnográfico
y medición del TOI cerebral; a las 2 a 4 semanas, a los
2 a 3 meses y 5 a 6 meses de edad posnatal y encon-
traron que las apneas se relacionaron con bradicardia,
disminución en la SpO2, así como con disminución de
la oxigenación cerebral y que fueron más marcadas a
los 2 a 3 meses y 5 a 6 meses que a las 2 a 4 semanas,
situación que puede contribuir a desenlaces neuro-
cognitivos adversos.5
Los episodios de apnea contribuyen sustancialmente
a prolongar la estancia hospitalaria de los RNP, lo cual
representa riesgo elevado para desarrollar procesos
infecciosos y en general morbilidad neonatal poten-
cialmente letal. Además, se ha considerado una de
las principales causas del síndrome de muerte súbita
(SIDS: sudden infant death syndrome). Se ha estimado
riesgo de muerte en RNP ≤ de 32 SEG, con anteceden-
tes de respiraciones periódicas y egresados a domici-
lio a las 35 a 36 SEG corregida: cinco veces más que
otros RNP ≤ de 32 SEG sin antecedentes de respiracio-
nes periódicas.6
Se ha demostrado que la bradicardia y la hipoxia que
forman parte de la apnea, ocasionan alteraciones he-
modinámicas cerebrales, que podrían impactar ne-
gativamente a largo plazo en el neurodesarrollo; en
un análisis post-hoc de la base de datos del estudio
multicéntrico canadiense de oxígeno (COT: Canadian
oxygen trial); en el cual incluyeron 1019 RNP con epi-

56  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8


sodios hipoxémicos durante los primeros 90 días de
edad posnatal y que sobrevivieron hasta la semana
36 de edad gestacional corregida, se asociaron con
deterioro motor, alteraciones cognitivas, del lengua-
je, pérdida auditiva grave y ceguera bilateral, además
reportaron que se incrementó la mortalidad después
de las 36 SEG corregida, con OR (odds ratio): 2.62 con
intervalo de confianza del 95 % = 1.50 - 4.58.7
No obstante, el empleo de intervenciones tempranas
y agresivas en el abordaje terapéutico de la apnea del
prematuro, los eventos cardiorrespiratorios (Figura 9)
que la acompañan (bradicardia e hipoxemia), podrían
continuar e incluso incrementarse. Se ha demostrado
que existe asociación entre la exposición a episodios
de apnea y serias consecuencias, tales como: retinopa-
tía del prematuro, displasia broncopulmonar, trastornos
respiratorios del sueño y deterioro del neurodesarrollo.8
Los eventos de hipoxemia que acompañan a la apnea
favorecen el desarrollo de la retinopatía del prematu-
ro, atribuido a que dicha retinopatía se ha asociado a
oxigenación aberrante (disoxia) y justamente la apnea
es un causante mayor de hipoxia e hiperoxia de rebo-
te. Por tanto se ha reportado que la retinopatía del pre-
maturo que requiere tratamiento, es frecuentemente
observada en pacientes con apnea del prematuro.9
Es complejo establecer relación causal; sin embargo,
existe evidencia clara que los episodios hipóxicos se
asocian con cambios en la oxigenación cerebral, esto
puede inducir daño por reoxigenación y daño oxida-
tivo y consecuentemente daño cerebral, retiniano y
pulmonar.10-12
En modelo experimental murino la exposición a episo-
dios hipóxicos en las primeras semanas de edad pos-
natal, ocasiona alteraciones en el cerebro en desarrol-
lo, tales como: deterioro en la memoria, hiperactividad
locomotora, disminución del peso cerebral, aumento
en la expresión de la caspasa 3 y alteraciones en la se-
ñalización de la dopamina.13
Apnea del prematuro
La incidencia de alteraciones neurológicas o déficit
neurocognitivo, ha mostrado pocos cambios a través
de los últimos años, a pesar de que la supervivencia
de los prematuros claramente ha incrementado, atri-
buido en parte a la mejoras en atención neonatal, en
general más gentil y mesurada y a los avances en la
infraestructura.14
Se ha intentado correlacionar la incidencia de la ap-
nea del prematuro con el desarrollo neurológico pos-
terior, la complejidad para correlacionar dicha variable
de desenlace se podría atribuir a múltiples variables
de confusión; desde las limitaciones para precisar nú-
mero y severidad de los episodios de apnea en el día
a día, hasta otras patologías intervinientes simultánea-
mente como: hemorragia intraventricular, leucomala-
cia periventricular, meningoencefalitis, por mencionar
algunas. Por otro lado, se ha demostrado que cuantos
más días permanezca el RNP bajo soporte ventilatorio,
mayor será el riesgo de déficit neurocognitivo. Se ha
demostrado que en los RNP que presentan episodios
de apnea más allá de las 36 SEG corregida; mayor es
la incidencia de resultados neurológicos desfavora-
bles. Sin embargo, se necesitan muchos más estudios
antes de confirmar verdadera asociación causal.15
La apnea y la hipoxia se asocia a alteraciones elec-
troencefalográficas y a leucomalacia periventricular y
ambos se correlacionan con alteraciones en el neuro-
desarrollo.16
El estudio SUPPORT (Surfactant, positive airway pres-
sure and pulse oximetry trial) reportó que los eventos
hipóxicos de por lo menos 20 segundos de duración,
en los primeros 3 días de edad posnatal se asociaron
a mayor mortalidad, especialmente en aquellos RNP
con peso bajo para la edad gestacional o restricción
de crecimiento in utero.17 No obstante, la incidencia
de alteraciones neurocognitivas y la mortalidad de pa-
cientes con apnea de la prematuridad, podría ser re-
ducida mediante intervención terapéutica temprana y
efectiva.
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  57 
Apnea del prematuro
Efectos a corto y a largo
plazo del tratamiento con
metilxantinas
La terapia con metilxantinas es el pilar farmacoló-
gico del tratamiento de la apnea del prematuro; sin
embargo, no están exentas de efectos adversos; si
bien el más frecuente es la taquicardia también se
ha reportado: intolerancia a la vía enteral, dolor ab-
dominal, poliuria, alteraciones en el periodo sueño-
vigilia, irritabilidad y hasta crisis convulsivas, atri-
buido a que las metilxantinas estimulan al sistema
nervioso central.18
Se ha demostrado que en RNP de 28 a 32 SEG y 1000
a 1500 g de peso, bajo tratamiento con cafeína, pre-
sentan disminución significativa del vaciamiento gás-
trico, en contraste con los controles.19
La Dra. Barbara Schmidt y colaboradores, reportaron
en el estudio CAP (Caffeine for apnea of prematurity),
escaso incremento de peso durante las primeras tres
semanas después del inicio de tratamiento con cafeí-
na, en contraste con el grupo de RNP que recibieron
placebo. Este hallazgo fue atribuido al aumento de la
tasa metabólica y del consumo de oxígeno, ocasiona-
do por la cafeína.20
Algunos clínicos han manifestado preocupación por
RNP tratados con aminofilina, con base a reportes tan-
to en fase preclínica como en fase clínica, relaciona-
dos mayormente con alteraciones en flujo sanguíneo
cerebral. Las metilxantinas aumentan la resistencia ce-
rebro-vascular y contribuyen a reducir el flujo sanguí-
neo cerebral, lo cual se demostró hace años en RNP
tratados con aminofilina, mediante la técnica de acla-
ramiento de Xe; sin embargo, con ecografía Doppler
en RNP tratados con cafeína, no indujo cambios signi-
ficativos en la velocidad de flujo sanguíneo cerebral.21
La cafeína es el fármaco más utilizado en las uni-
dades neonatales de todo el mundo, en el estudio
58  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
de Greenberg y colaboradores, encontraron que el
90 % de los RNP ≤ 30 SEG recibieron este fármaco
y a las 4 semanas de edad posnatal, el 90 % aún
permanecía prescrita.22 No obstante en los primeros
ensayos clínicos, comentaron la preocupación de
la evolución neurológica a largo plazo de los RNP
tratados con cafeína. El planteamiento inicial del es-
tudio CAP era evaluar la seguridad de la cafeína en
términos de desenlace neurológico y supervivencia,
el grupo cafeína presentó menor probabilidad de
muerte y/o alteraciones en neurodesarrollo a los 18
a 21 meses de edad posnatal, así mismo se redujo
la incidencia de parálisis cerebral infantil y demora
en desarrollo cognitivo;23 sin embargo, en resultados
subsecuentes de seguimiento a los 5 años de edad
posnatal, no mostró diferencias significativas entre
los grupos, en la variable mixta mortalidad y alter-
aciones en el neurodesarrollo; sin embargo, repor-
taron significante mejoría en la función motora grue-
sa a favor del grupo cafeína,24 que fue confirmado
en el seguimiento a los 11 años de edad, en cuyos
resultados encontraron reducción del riesgo de al-
teraciones motoras, sin diferencias significativas en
daño funcional, ni en problemas conductuales y de-
sempeño académico.25
Otros autores se plantearon evaluar la traducción es-
tructural del beneficio neurológico reportado en RNP
manejados con cafeína y en un estudio que incluyó
RNP con peso al nacimiento <1251 g, distribuidos al
azar en dos grupos: cafeína (n = 33) vs. placebo (n
= 37) para tratamiento de apnea, en el 40 % de ellos
se realizó resonancia magnética y los estudios en el
coeficiente de difusión mostraron cambios que se tra-
ducen en un gran impacto en las regiones cerebrales
superiores y en el desarrollo de la sustancia blanca
en el grupo de RNP expuestos a cafeína, esto expli-
caría en parte, la mejoría en el neurodesarrollo en los
prematuros que reciben la cafeína.26 Sin embargo, la
cafeína administrada tempranamente (primer día de
edad posnatal) a crías de rata Wistar y a dosis están-
dar; alteró el desarrollo cerebelar.27

Los estudios sistemáticos que evalúan la utilización
de cafeína temprana en las primeras horas de vida,
demuestran que la cafeína reduce la displasia bron-
copulmonar, en estudios de cohorte, (RR: 0.80, 95 %
CI: 0.66 a 0.96) y en estudios aleatorizados, (RR: 0.67,
95 % CI: 0.56 a 0.81). Reduce la incidencia de ductus
arterioso, de daño cerebral, de retinopatía del prema-
turo y del uso de esteroides posnatales en los estudios
de cohorte; sin embargo encontraron incremento en
mortalidad.28
La cafeína reduce el flujo sanguíneo cerebral e intes-
tinal, la ganancia ponderal, incrementa la frecuencia
cardiaca, puede provocar temblores, irritabilidad y cri-
sis convulsivas, así mismo se ha informado acerca de
efectos adversos moleculares y celulares en el desarro-
llo cerebral , particularmente en el desarrollo cerebelar,
que podría ocasionar alteraciones en el desempeño
motor temprano, atribuido a dosis altas de cafeína.29
Recientemente se ha reportado que atribuido al
efecto diurético y calciúrico de la cafeína; así como
osteoclastogénico, se ha asociado a osteopenia del
prematuro.30
Conclusiones
En resumen, las potenciales consecuencias de la ap-
nea del prematuro se han asociado especialmente
a los episodios intermitentes de hipoxia; los efectos
patológicos incluyen: retinopatía del prematuro, alte-
raciones en la regulación del sistema cardiovascular,
restricción de crecimiento tanto corporal como cere-
bral, deterioro del neurodesarrollo y alteraciones res-
piratorias durante el sueño en la edad pediátrica y la
adultez temprana.
Referencias
1. Moschino L, Zivanovic S, Hartley C, Trevisanuto D, Ba-
raldi E, Roehr CC. Caffeine in preterm infants: Where are
Apnea del prematuro
we in 2020? ERJ Open Res. 2020;6:00330-2019 doi.
org/101183/23120541.00330-2019.
2. Kuzemko JA, Paala J. Apnoeic attacks in the newborn treated
with aminophylline. Arch Dis Child. 1973;48:404-6.
3. Janvier A, Khairy M, Kobbotis A, Cornier C, Messner D, Barring-
ten KS. Apnea is associated with neurodevelopmental impair-
ment in very low birth weight infants. J Perinatol. 2004;24:763-
8.
4. Chen J, Jin L, Chen X. Efficacy and safety of different main-
tenance doses of caffeine citrate for treatment of apnea in
premature infants: A systematic review and meta-analysis.
BioMed Res International. 2018; Article ID: 9061234, https://
doi.org/10.1155/2018/9061234.
5. Horne RSC, Fung ACH, McNeil S, Fyfe KL, Odoi A, Wong
FY. The longitudinal effects of persistent apnea on cerebral
oxygenation in infants born preterm. J Pediatr. 2017;182:79-
84.
6. Di Fiore JM, Martin RJ, Gauda EB. Apnea of prematurity-per-
fect storm. Respir Physiol Neurobiol. 2013;189:213–22.
7. Poets CF, Roberts RS, Schnnidt B, Whyte RK, Asztalos EV, Ba-
der D, Bairan A, Moddemann D, Peliowski A, Rabi Y, Solimano
A, Nelson H. Association between intermittent hypoxemia or
bradycardia and late death or disability in extremely preterm
infants. JAMA. 2015;314:595-603.
8. Di Fiore JM, Poets CF, Gauda E, Martin RJ, MacFarlane P.
Cardiorespiratory events in preterm infants interventions and
consequences. J Perinatol. 2016;36:251-8.
9. Fairchild K, Mohr M, Paget-Brown A, Tabacaru Ch, Lake D,
Delos J, Moorman R, Kattwinkel J. Clinical associations of
immature breathing in preterm infants. Part 1: Central Apnea.
Pediatr Res. 2016;80(1):21-7.
10. Bancalari E, Claure N. respiratory instability and hypoxemia
episoes in preterm infants. Am J Perinatol, 2018;35:534-6.
11. Martin RJ, Di Fiore JM, Walsh MC. Hypoxic episodes in bron-
chopulmonary dysplasia. Clin Perinatol. 2015;42(4):825-38.
12. Doyle LW. Hypoxemic episodes and adverse neurodeve-
lopmental outcome in extremely preterm infants. JAMA.
2015;314(6):568-9.
13. Sha VP, Di Fiore JM, Martin RJ. Respiratory control and apnea
in premature infants. En: Bancalari E, Keszler M, Davis PG. The
Newborn lung. Third edition. Philadelphia PA. Editorial Else-
vier. 2019: 239-249.
14. Patel RM, Kandefer S, Walsh MC, Bell EF, Carlo WA, et al. Cau-
ses and Timing of Death in Extremely Premature Infants from
2000 through 2011. N Eng J Med. 2015;372(4):331-40.
15. Martin RJ. The short-and longer-term consequences of im-
mature respiratory control in preterm infants. Pediatr Med.
2019; 2:24: http://dx.doi.org/10.21037/pm.2019.06.05.
16. Armanian AM, Badiee Z, Afghari R, Salehimerh, Hassanzade
A, Sheikhzadeh S, Tehrani MS, Rezvan G. Prophylactic amino-
PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  59 
Apnea del prematuro
phylline for prevention for apnea at higher-risk preterm neo-
nates. Iran red Crescent Med J. 2014;16(8):12559.
17. Di Fiore JM, Martin RJ, Li H, et al. Patterns of Oxygenation,
Mortality, and Growth Status in the Surfactant Positive Pressu-
re and Oxygen Trial Cohort. J Pediatr. 2017;186:49-56.e1.
18. Boison D. Methylxanthines, seizures ant excitotoxicity. Handb
Exp Pharmacol. 2011; 200:251-66.
19. Gounaris AK, Grivea IN, Baltogianni M, Gounari E, Antonogeor-
gos G, Kokori F, Panagiotounakou P, Theodoraki M, Konstna-
tinidi A, Zokou R. Caffeine and gastric emptying time in very
preterm neonates. J Clin Med. 2020;9:1676; doi: 103390/
jcm9061676.
20. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohls-
son A, Solimano A, Tin W. Caffeine therapy for apnea of pre-
maturity. N Engl J Med. 2006;354:2112-21.
21. Hascoet JM, Hamon I, Boutroy MJ. Risk and benefits of
therapies for apnoea in premature infants. Drug Safety.
2000;23(5):363-79.
22. Greenberg JM, Poindexter BB, Shaw PA, Bellamy SL, Keller
RL, Moore PE. McPerson C, Ryan RM. Respiratory medication
use in extremely premature (< 29 weeks) infants during initial
NICU hospitalization: Results from the prematurity and respira-
tory outcomes program. Pediatr Pulmonol. 2020;55(2):360-8.
23. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohls-
son A, Solimano A, Tin W. Long-Term effects of caffeine therapy
for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007;357:1893-902.
24. Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE,
Asztalos EV, Davis PG, et al. Survival without disability to age 5
60  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8
years after neonatal caffeine for Apnea of Prematurity. JAMA.
2012;307:275-82.
25. Schmidt B, Roberts RS, Anderson PJ, Asztalos EV, Costantini
L, Davis PG, Dewey D, et al. Academic performance, motor
function, and behavior, 11 years after neonatal caffeine for
Apnea of Prematurity: an 11-years follow-up of the CAP ran-
domized clinical trial . JAMA Pediatr. 2017;171:564-72.
26. Doyle LW, Cheong J, Hunt RW, Lee KJ, Thompson DK,
Davis PG, Rees S, Anderson PJ, Inder TE. Caffeine and
brain development in very preterm infants. Ann Neurol.
2010;68:734–42.
27. Lemus-Varela ML, Torres-Mendoza BM, Gabriel-Ortiz G,
Carbajal-Uribe DA, Rabago-Domingo P, G.M. Zuniga-Gon-
zalez, Gomez-Meda BC. Effects of caffeine on cerebe-
llum development in an experimental model. Neonatology.
2017;111:437-45.
28. Kua KP, Lee SWH. Systematic review and meta‐analysis of
clinical outcomes of early caffeine therapy in preterm neo-
nates. Br J Clinical Pharmacol. 2017;83(1):180-91.
29. LodhaA, Entz R, Synnes A, Creighton D, Yusuf K, Lapointe
A, Yang J, Shah PS. Early caffeine administration and neu-
rodevelopmental outccomes in preterm infants. Pediatrics.
2019;143(1): e20181348: doi.org/10.1542/peds.2018-
1348.
30. Ali E, Rockman-Greenberg Ch, Moffatt M, Narvey M, Reed
M, Jiang D. Caffeine is a risk factor for osteopenia of pre-
maturity in preterm infants: a cohort study. BMC Pediatrics.
2018;18:9.doi:10.1186/s12887-017-0978-6.
 Apnea del prematuro

Evaluación

1. Es la característica principal de la apnea:

a) Ausencia de flujo aéreo nasal
b) Ausencia de movimientos torácicos
c) Hipoxia y bradicardia
d) Asociación con cianosis

2. En relación con la clasificación de apnea del prematuro, la más frecuente es:

a) Apnea central
b) Apnea mixta
c) Apnea obstructiva
d) Apnea refractaria

3. La apnea del prematuro generalmente inicia dentro de las primeras:

a) Semanas de edad posnatal
b) 24 horas de edad posnatal
c) Respiraciones del recién nacido pretérmino
d) 2 horas de edad posnatal

4. ¿Con qué se relaciona la incidencia de la apnea del prematuro?

a) El peso al inicio de los episodios de apnea
b) El inicio de estímulo trófico
c) La edad gestacional
d) Periodo transicional fetal a neonatal

5. Es el tipo de apnea del prematuro que mejor responde al tratamiento con cafeína:
a) Apnea del sueño
b) Apnea obstructiva
c) Apnea mixta
d) Apnea central

6. La red neuronal o centro respiratorio que controla la respiración, se encuentra ubicada en:
a) Cerebelo
b) Bulbo raquídeo o médula oblongada
c) Tálamo
d) Corteza cerebral

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  61 

Apnea del prematuro

7. Los neuromoduladores que inhiben la respiración son:

a) Adenosina, prostaglandinas y GABA
b) Aspartato y glutamato
c) Acetilcolina y serotonina
d) Nicotinamida D aspartato y GMPc

8. Los músculos que se utilizan en la espiración activa son:

a) Diafragma, intercostales externos, escaleno
b) Esternocleidomastoideo, serrato anterior, intercostal interno
c) Diafragma, intercostal interno, intercostal medio
d) Músculos de la pared abdominal anterolateral, intercostal medio, intercostal interno

9. La señal interneuronal es transmitida a través del axón por el potencial de acción generado, ¿Cuáles
son los iones involucrados en los cambios transmembranales?
a) Calcio, fosforo, magnesio
b) Calcio, cloro, potasio
c) Calcio, sodio y potasio
d) Calcio, sodio y magnesio

10. Regulan los movimientos fetales in utero:

a) Glucosa, oxígeno, estado de vigilia
b) Cambios iónicos en magnesio, fósforo, níquel y cobre
c) Cambios en contenido de agua, sodio, magnesio, calcio
d) Hierro, estado de vigilia, CO2

11. Es donde se sitúa estructuralmente el control respiratorio o centro respiratorio:

a) Bulbo raquídeo b) Bifurcación del cuerpo carotídeo
c) Entre la laringe y la tráquea
d) En el cuarto ventrículo

12. ¿En qué periodo ocurre la mayoría de las apneas del recién nacido prematuro?
a) Periodo de vigilia
b) Sueño de movimientos oculares rápidos
c) Periodos de irritabilidad
d) Durante la alimentación

13. Son neurotransmisores inhibitorios de la respiración:

a) Glutamato y aspartato
b) Adenosina, GABA, prostaglandinas
c) Adenosin trifosfato
d) Radicales libres de oxígeno

62  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8

 Apnea del prematuro

14. En condiciones normales, ¿qué estímulos activan los quimiorreceptores que modulan la
respiración?
a) El reflejo de Hering-Breuer
b) Cambios de flujo en carótida
c) PaCO2, PaO2, pH
d) Hipertermia

15. Además de la inmadurez del control respiratorio, de los reflejos pulmonares y de la vía aérea, se ha
demostrado que el siguiente factor participa en la patogenia de la apnea de la prematuridad:
a) La adecuada capacidad residual pulmonar
b) La fase de sueño no MOR
c) La disminución de radicales libres de oxígeno
d) La inflamación

16. Es una de las principales limitaciones de la monitorización por impedancia torácica:

a) Colocación de electrodos
b) No documenta la apnea obstructiva
c) Funciona de acuerdo con la perfusión del paciente
d) No funciona ante movimientos espontáneos del paciente

17. Se recomienda el monitoreo cardiorrespiratorio continuo en todos los recién RNP de menos de:
a) 30 semanas
b) 35 semanas
c) 28 semanas
d) 38 semanas

18. Existe plausibilidad biológica entre la asociación de apnea con el siguiente padecimiento:
a) Sepsis neonatal
b) Osteopenia del prematuro
c) Retinopatía del prematuro
d) Síndrome de Ehlers-Danlos

19. La apnea del prematuro se diagnóstica mediante:

a) Estudio polisomnográfico
b) Capnografía
c) Neumotacografía
d) Observación clínica y evidencia de bradicardia y desaturación de oxígeno

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  63 

Apnea del prematuro

20. Los padecimientos que desencadenan respuesta inflamatoria se asocian con apnea atribuida a la
liberación de:
a) Adrenalina
b) Serotonina
c) Prostaglandinas
d) Sustancia P

21. Es el tratamiento farmacológico de primera línea en la apnea del prematuro:

a) Teofilina
b) Aminofilina
c) Cafeína
d) Doxapram

22. Uno de los mecanismos de acción de la cafeína es la inhibición de los receptores de:
a) Prostaglandinas
b) Fosfodiesterasa 3
c) Glutamato
d) Adenosina

23. La dosis estándar de cafeína aceptada por la FDA (Food and Drug Administration) es:
a) Dosis de impregnación 60 mg/kg, dosis de mantenimiento 20 mg/kg
b) Dosis de impregnación 40 mg/kg, dosis de mantenimiento 10 mg/kg
c) Dosis de impregnación 20 mg/kg, dosis de mantenimiento 5 mg/kg
d) Dosis de impregnación 80 mg/kg, dosis de mantenimiento 30 mg/kg

24. Posterior al inicio de cafeína, en caso de continuar con episodios de apnea; ¿cuál sería el siguiente
paso?
a) Iniciar aminofilina y suspender cafeína
b) Soporte ventilatorio con CPAP
c) Agregar doxapram
d) Estimulación Kinestésica

25. En un RNP que nació a las 32.3 semanas de edad gestacional y cursa 24 días de edad posnatal (35.7
SEG corregida) e inicia con episodios de apnea, se debe descartar:
a) Estado de sueño en el cual presenta los episodios de apnea
b) Anemia del prematuro
c) Obstrucción de vías aéreas superiores
d) Niveles séricos subóptimos de cafeína

64  |  PAC® Neonatología 5  |  Libro 8

 Apnea del prematuro

26. La razón principal por la cual los episodios de apnea podrían impactar negativamente en la
evolución neurológica es:
a) Por el fenómeno de buzo
b) Por la bradicardia e hipoxia
c) Por la hipercapnia transitoria
d) Por la fase de movimientos oculares rápidos

27. Los eventos de hipoxemia que acompañan a la apnea y la hiperoxia de rebote, favorecen el
desarrollo de:
a) Displasia broncopulmonar
b) Retinopatía del prematuro
c) Intolerancia a la vía enteral
d) Hemorragia intraventricular

28. Las metilxantinas estimulan el sistema nervioso central y alteran el:

a) Desarrollo neurológico
b) Área visual y auditiva
c) Sistema endocrinológico
d) Flujo sanguíneo cerebral

29. Son los efectos adversos de las metilxantinas

a) Vómitos y diarrea
b) Taquicardia, poliuria, intolerancia a la vía enteral, irritabilidad, crisis convulsivas
c) Mayores requerimientos de oxígeno adicional, dificultad a la extubación
d) Alteraciones en las radiografías de tórax

30. Uno de los efectos adversos de la cafeína reportado en el estudio CAP (Caffeine for apnea of
prematurity) fue:
a) Aumento de la incidencia de ductus arterioso persistente
b) Escasa ganancia de peso
c) Crisis convulsivas
d) Mayores requerimientos de oxígeno adicional

PAC® Neonatología 5  |  Libro 8  |  65