22-09-2016

Modelo aberto de
1 compartimento com
administração por bolus iv

Nuno Elvas Silva

Universidade do Algarve

Introdução à Farmacocinética

Introdução Farmacocinética
Modelos
Ciência biológica que tem por objectivo a caracterização de
Ordem de mecanismos e a descrição matemática para fármacos
reacção

Modelo 1
comp.
Bólus iv
Absorção
Conceito
Volume de
distribuição
Distribuição
Parâmetros

Metabolização

Excreção

1
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Introdução Farmacocinética
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
What body does to a drug/drug
comp.
Bólus iv product?
Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

Introdução Farmacocinética
First pass efect
Relative
TAMD Desintegration bioavailability
StepDrug
II
Solution Pre-systemic • intestinal
Product Dissolution 3 - absorption metabolism • hepatic

Absolute
Formulation factors bioavailability

Distribution
Therapeutic
Biophase Plasma
effect
Elimination

Drug quantification
4

2
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Oral solid Dosage Forms IM, SC, SL, PR Intravenous Injection

Introdução Solutions and semisolid dosage forms (Bolus or Infusion)
Desintegration/Dissolution
Modelos Barrier
Ordem de
reacção

Modelo 1 Free Drug in Blood/Plasma

comp.
Bolus iv

Conceito Drug Bound to Blood Cells Drug Bound to Plasma Proteins

Volume de
distribuição

Parâmetros
Highly Perfused Tissues/Organs Muscle Addipose tissue
Liver Kidney Lung Heart Other less perfused tissues

Bile Exhaled air

(metabolites (volatile
and unchanged) drugs)

Feces Urine Other excreted

Introdução Farmacocinética
Modelos

Ordem de ADME
reacção

Modelo 1
comp. Estudo da variação
Bolus iv
das concentrações
Conceito
Volume de ao longo do tempo
distribuição

Parâmetros

Objectivo: obtenção de uma relação matemática entre a

dose de um fármaco e a sua concentração num local
acessível do organismo

MODELAÇÃO 6

3
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Introdução Farmacocinética
Modelos

Ordem de
Modelos
reacção

Modelo 1
comp.
Compartimentais
Bolus iv

Conceito
Volume de
Fisiológicos
distribuição

Parâmetros

Não compartimentais

Models are to be used, not believed!

George Box

Introdução Modelos compartimentais

Modelos

Mamilares (exemplos)
Ordem de
reacção

Modelo 1 Central Modelo aberto de 1 compartimento com injecção iv

comp. Dose
Bolus iv
k
Conceito
Volume de
distribuição Central k21 Periférico Modelo aberto de 2 compartimentos
Dose 1 2 com injecção iv
Parâmetros k12
k10

Modelo aberto de 1 compartimento

Central
ka k com absorção de 1ª ordem

4
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Introdução Modelos compartimentais

Modelos

Mamilares (exemplos)
Ordem de
reacção

Modelo 1 Periférico
comp.
Bolus iv 4 Modelo aberto de 4 compartimentos
Conceito com injecção iv
Volume de k14 k41
distribuição Dose
Central k21 Periférico
Parâmetros
k10 1 2
k12
k13 k31

Periférico
3

Introdução Modelos compartimentais

Modelos

Catenários (exemplo)
Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv Central k21 Periférico k32 Periférico k43 Periférico
Conceito k10 1 2 3 4
Volume de k12 k23 k34
distribuição

Dose
Parâmetros

Os modelos catenários não se aplicam à forma funcional como os

orgãos se relacionam com a corrente sistémica e por isso não são
tão utilizados como os modelos mamilares

10

5
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Introdução Modelos compartimentais

Modelos

Mistos (exemplo)
Ordem de
reacção

Modelo 1 Periférico
comp.
Bolus iv 5
Conceito
Volume de k15 k51
distribuição Dose
Central k21 Periférico k32 Periférico k43 Periférico
Parâmetros
k10 1 2 3 4
k12 k23 k34
k16 k61

Periférico
6

11

Introdução Conceito de ordem de reacção

Modelos
Substância A Substância B
Ordem de
reacção
 
Modelo 1

comp.  
Bolus iv

Conceito
Volume de  
Reacção de ordem zero:
  
 
distribuição


Parâmetros





 
Reacção de primeira ordem:
 

 




 12

6
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Introdução
Modelo aberto de 1 compartimento
com administração por bólus iv
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp. Dose
Central
Bolus iv
instantânea no
Conceito instante t=0
Massa M de fármaco Ke ou k10
Volume de
distribuição

Parâmetros
Equação diferencial para a cinética de primeira ordem:
 

 
 


 

13

Introdução
Modelo aberto de 1 compartimento com
administração por bólus iv
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1 Taxa ou Massa ou

comp.
Bolus iv AUC
Conceito
velocidade concentração
Volume de
distribuição



 ln 
ln  
 

Parâmetros

 ln   ln 
 




 
    




 
14

7
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Introdução
Conceito de volume de distribuição
Modelos Copo B com
Copo A carvão ativado
Ordem de
reacção

Modelo 1
Dose: 400 mg Dose: 400 mg
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição



Parâmetros


Concentração: 2 mg/mL Concentração: 0,5 mg/mL

Volume: 200 mL Volume: 800 mL
Volume aparente de distribuição 15

Introdução
Conceito de volume de distribuição


Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.   !" #
 
 $ !çã 'á#$
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

)
Parâmetros
 
 $ !çã 'á#$ # #$#

16

8
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Introdução
Modelo aberto de 1 compartimento com
administração por bólus iv
Modelos

Ordem de
reacção
Massa ou
Modelo 1 AUC
comp.
Bolus iv
concentração
Conceito

ln   ln 
 
Volume de
distribuição     
Parâmetros
 
ln  ln
      
 
Equação geral
ln   ln 
 
do modelo

17

Modelo aberto de 1 compartimento com administração por bólus iv

Introdução

Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

18

9
 22-09-2016

Modelo aberto de 1 compartimento com administração por bólus iv

Introdução

Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

19

Modelo aberto de 1 compartimento com administração por bólus iv

Introdução

Modelos

Ordem de
reacção LnC0
Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição
ke= 0.223 h-1
Parâmetros

20

10
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Modelo aberto de 1 compartimento com administração por bólus iv

Introdução

Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

21

Modelo aberto de 1 compartimento com administração por bólus iv

Introdução

Modelos

Ordem de
reacção
C0
Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

22

11
 22-09-2016

Introdução
Conceito de tempo de semi-vida de eliminação
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv
Quanto tempo levará a que a concentração inicial se
Conceito
reduza a metade?
Volume de
distribuição

Parâmetros

23

Introdução
Conceito de fracção restante
Modelos

Ordem de
Ao final de um certo tempo que fracção da
reacção
concentração inicial resta no organismo?
Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

24

12
 22-09-2016

Introdução
Conceito de fracção restante
Modelos

Ordem de
Se exprimirmos o tempo t em número de semi-vidas
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição e como por definição...
Parâmetros

Então...

25

Introdução
Conceito de fracção eliminada cumulativa
Modelos

Ordem de
Se por definição...
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros
Então a fracção de fármaco que foi eliminada
cumulativamente é dada pela expressão:

26

13
 22-09-2016

Conceito de fracção eliminada cumulativa

Introdução

Modelos
Nº de tempos de Fracção restante Fracção eliminada
Ordem de semi-vida (Frest) cumulativa (Felim)
reacção
1 0,50 0,50
Modelo 1
comp.
2 0,25 0,75
Bolus iv
3 0,125 0,875
Conceito
Volume de 3,32 0,100 0,900
distribuição
4 0,0625 0,9375
Parâmetros 5 0,03125 0,96875

6 0,015625 0,987375

6,64 0,010027 0,997402

9,97 ≈0,001 ≈0,999

27

Conceito de fracção eliminada cumulativa

Introdução

Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

28

14
 22-09-2016

Introdução
Conceito de Área sob a Curva (AUC)
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros
AUC

29

Introdução
Conceito de Área sob a Curva (AUC)
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp. AUCtotal
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

AUCparcial

30

15
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Introdução
Cálculo da Área sob a Curva (AUC)
Método independente do modelo farmacocinético
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv Método dos trapézios
Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros

unidades...

31

Introdução
Conceito de depuração ou clearance
Modelos

Ordem de
reacção

Modelo 1
comp.
Bolus iv

Conceito
Volume de
distribuição

Parâmetros
unidades...

exemplo...

32

16
 22-09-2016

Introdução
Conceito intuitivo de constante de velocidade de eliminação (ke)
Tempo Concentração Concentração Concentração eliminada Fracção
Modelos
(h) (mg/L) média por por intervalo eliminada por
Ordem de intervalo (mg/mL) (mg/mL) intervalo
reacção
0 11,65
Modelo 1
comp. 1 9,32
Bolus iv
2 7,46 8,39 1,86 0,2220
Conceito
Volume de 3 5,97 6,71 1,49 0,2220
distribuição
4 4,77 5,37 1,19 0,2220
Parâmetros
5 3,82 4,30 0,95 0,2220
6 3,06 3,44 0,76 0,2220
7 2,45 2,75 0,61 0,2220
8 1,96 2,20 0,49 0,2220

33

Conceito intuitivo de constante de velocidade de eliminação (ke)

Introdução
No final de cada intervalo de uma hora é eliminada
Tempo Fracção uma fracção média de 0,2220 do fármaco existente no
Modelos (h) eliminada por
início desse intervalo
intervalo
Ordem de
reacção 0
Modelo 1 1
comp.
Bolus iv 2 0,2220
Conceito
Volume de
3 0,2220
distribuição
4 0,2220
Parâmetros 5 0,2220
6 0,2220
7 0,2220
8 0,2220

34

17
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Tempo Concentração Concentração Concentração eliminada Fracção

Introdução
(h) estimada média por por intervalo eliminada por
(mg/L) intervalo (mg/mL) (mg/mL) intervalo
Modelos
2,00 7,457
Ordem de
reacção 2,05 7,374 4,415 0,0826
Modelo 1 2,10 7,292 7,333 0,0817 0,0111
comp.
Bolus iv 2,15 7,211 7,252 0,0808 0,0111
Conceito 2,20 7,131 7,171 0,0799 0,0111
Volume de
distribuição 2,25 7,052 7,092 0,0790 0,0111
Parâmetros 2,30 6,974 7,013 0,0782 0,0111
2,35 6,897 6,936 0,0773 0,0111
2,40 6,821 6,859 0,0764 0,0111
2,45 6,745 6,783 0,0756 0,0111
2,50 6,670 6,708 0,0748 0,0111

35

Tempo Fracção
Introdução
(h) eliminada por No final de cada intervalo de 0,05 hora é eliminada
intervalo uma fracção média de 0,0111 do fármaco existente no
Modelos
2,00 início desse intervalo
Ordem de
reacção 2,05
Modelo 1 2,10 0,0111
comp.
Bolus iv 2,15 0,0111
Conceito 2,20 0,0111
Volume de
distribuição 2,25 0,0111
Parâmetros 2,30 0,0111
2,35 0,0111
2,40 0,0111
2,45 0,0111
2,50 0,0111

36

18