REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg 1, NOMBRE DEL MEDICAMENTO TAGRISSO comprimidos recubiertos Osimertinib 40 mg TAGRISSO comprimidos recubiertos Osimertinib 80 mg 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. TAGRISSO 40 mg en comprimidos Cada comprimido contiene 40 mg de Osimertinib (como mesilato) TAGRISSO 80 mg comprimidos Cada comprimido contiene 80 mg de Osimertinib (como mesilato). 0 PUBLICA DE CHILE IANACIONAL DE MEDICAME setunaeanten De PRODUCTOS Was Para consultar la lista completa de exeipientes, ver la seccién 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Comprimidos recubiertos 4. INFORMACION CLINICA 4.1.AIndicaciones terapéuticas TAGRISSO (Osimertinib) esti indicado para: * El tratamiento adyuvante después de una reseccin completa del tumor en pacichtes con Cancer de Pulmén No Microcitico (NSCLC) cuyos tumores presentan deleciones en ¢l exén 19 o mutaciones de substitucién en el ex6n 21 (L858R) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ‘+ Tratamiento de primera linea en pacientes con NSCLC localmente avanzado 0 metastasico, portadores de mutaciones en el gen del EGFR, cuyos tumores tienen deleciones en el exdn 19 y la mutacin L858R en el exdn 21 del yen EGFR. ‘+ Tratamiento de pacientes con NSCLC Jocalmente avanzado 0 metastisico cuya enfermedad haya progresado durante o después de una terapia con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR y que sean portadores de la mutacion T790M del gen EGER. 4.2.Posolog El tratamiento con TAGRISSO lo debiera iniciar un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplasicas, Al momento de considerar el uso de TAGRISSO, el estado de mutacién de EGER se debe determinar utilizando un método de prueba validado (Ver secci6n 4.4) para ‘© Deleciones del exdn 19 0 mutaciones de sustitucién del exdn 21 (L858R) (en muestras tumorales para tratamiento adyuvante y muestras tumorales 0 de plasma para tratamiento de primera linea. ‘* Mutaciones 1790 (en muestras tumorales o de plasma después de la progresién durante o después de la terapia con un TKI del EGFR) Pagina 1 de 34REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg Posologia recomendada de TAGRISSO es de 80 mg una vez al dia. n_el_entorno adyuvante deben recibir tratamiento hasta la reaparicién de 1a enfermedad o una toxicidad inaceptable. No se estudié la duracién del tratamiento durante mis de Bai Los pacientes con cancer de pulmén localmente avanzado o metastasico deben recibir tratamiento hasta la progresién de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Dosis olvidadas Si el paciente olvida tomar una dosis de TAGRISSO, ésta debiera administrarse dentro de las primeras 12 horas de olvidada la dosis. TAGRISSO se puede tomar con o sin alimentos a la misma hora todos los dias. Ajustes de la Sobre Ia base de la seguridad y tolerabilidad individual, es posible que sea necesario interrumpir la administracién y/o disminuir la dosis. Si es necesario reducir la dosis de TAGRISSO, se debiera disminuir a 40 mg una vez al dia, En la Tabla | se entregan pautas para la reduccién de la dosis en caso de reacciones adversas t6xicas. TABLA 1. Modificaciones a la dosis recomendada de TAGRISSO Grgano blanco | Reaccién adversa* ‘Modificacién de la dosis Discontinuar TAGRIS permanentemente ‘Suspender TAGRISSO hasta que el intervalo QTe sea < 481 ms o regrese al Pulmén TLDineumoni Intervalo QTe mayor a 500 ms en al valor basal si el QTe basal es 2 481 ms, menos ? diferentes ECGs entonces reiniciar con una dosis Corazén reducida (40 mg) Prolongacién del intervalo QTe con | Discontinuar TAGRISSO| signos/sintomas de arritmia seria permanentemente Otro Reaccién adversa de Grado 3 0 mayor {Suspender TAGRISSO durante un tiempo maximo de 3 s nanas Si la reaccién adversa de Grado 3.0 | Es posible mayor mejora a Grado 0-2 después | administracién de TAGRISSO de suspender TAGRISSO por un utilizando la misma dosis (80 mg) 0 maximo de 3 semanas una dosis mas baja (40 mg) Reaccién adversa de Grado 3 o mayor | Discontinuar permanentemente que no mejora a Grado 0-2 después | TAGRISSO. de un maximo de 3 semanas * Notas Intensidad de Tos eventos adversos clinicos clasificados en grados utilizando los Criterios de Tenmminologia Comin del Instituto Nacional del Cancer (NCI) para Eventos Adversos (CTCAE) versién 4.0. Pagina 2 de 34REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg Poblaciones especiales de pacientes No es necesario realizar ningin ajuste de la dosis, de acuerdo con la edad, peso corporal, sexo, etnia y habito de fumar (ver la secci6n 5.2). Pacientes pedisitricos y adolescentes No se ha determinado la seguridad y eficacia de TAGRISSO en nifios ni adolescentes menores de 18 aflos. No se dispone de datos. Este medicamento se administra por via oral. El comprimido debe tragarse entero con agua. No se debiera triturar, partir ni masticar. Si el paciente no puede tragar el comprimido, éste se puede dispersar en 50 mL. de agua sin gas. El comprimido se debe dejar caer en el agua sin triturarlo, agitando hasta dispersion y tragar inmediatamente. Agregar la misma cantidad de agua al vaso para tener la seguridad de que no queden residuos y entonces beberla, No se deben utilizar otros liquidos, Si es necesario administrar el medicamento via sonda nasogastrica se debe seguir el mismo procedimiento anterior, pero usando 15 mL de agua para la dispersin inicial y 15 ml. para el enjuague del residuo. Los 30 mL resultantes de liquido se deben administrar de acuerdo con las instrucciones del fabricante de la sonda nasogstrica, con un adecuado enjuague con agua. La dispersién y los residuos se debieran administrar dentro de los 30 minutos posteriores a la adicién del comprimido al agua, Pacientes de edad avanzada (> 65 aiios) El andlisis farmacocinético poblacional indicé que la edad no afecta la exposicién a Osimertinib y, por lo tanto, este medicamento se puede utilizar en adultos sin considerar la edad. Insuficiencia hepatica Basado en estudios clinicos, en pacientes con insuficiencia hepatica leve (Child Pugh A) o insuficiencia hepatica moderada (Child Pugh B), no es necesario un ajuste de dosis. En forma similar sobre la base del anilisis farmacocinético poblacional, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepatica leve (bilirrubina total ULN o bilirrubina total entre 1,0 y 1,3 veces el ULN y cualquier valor de AST) 0 con insuficiencia hepatica moderada (bilirrubina total entre 1.5 y 3 veces el ULN y cualquier valor de AST). No se ha establecido la dosis adecuada de TAGRISSO a utilizar en pacientes con insuficiencia hepatica severa (ver la seceién 5.2). ia renal Segiin los estudios clinicos y el andlisis de PK (farmacocinética) de la poblacién, no es necesario ajustar Ja dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La seguridad y eficacia de TAGRISSO no se ha establecido en pacientes con enfermedad renal terminal [clearance de creatinina (CLet) < 15 ml/min, calculado mediante la ecuacién de Cockcroft y Gault] 0 sometidos a diilisis. En pacientes con enfermedad renal grave y terminal, el tratamiento se debiera realizar con precaucién (ver la seccién 5.2). 4.3.Contraindicaciones Ningune Pagina 3 de 34REF. N° MT1444880/20 REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg 4.4.Advertencias y precauciones especiales de uso Evaluacién del estado de mutacién de EGER Cuando se considera el_uso de TAGRISSO como terapia advuvante después de la reseccién completa del tumor en pacientes con NSCLC, el estado positivo de mutacién EGER (deleciones del ex6n 19 o mutaciones de sustitucién del exdn 21 (L858R)) indica elegibilidad para el tratamiento, Se debe realizar una prueba validada en un laboratorio clinico utilizando ADN de tejido tumoral de biopsia o muestra quirargica. ‘Al momento de considerar el uso de TAGRISSO, como tratamiento para el NSCLC localmente avanzado ‘© metastasico, es importante que se determine el estado positivo de la mutacién del EGFR. Para su determinacién, se debe realizar un andlisis validado utilizando ya sea el ADN tumoral derivado de una ‘muestra tisular 0 el ADN tumoral circulante (ctADN) obtenido de una muestra plasmatica. Solamente deberian usarse test robustos, confiables y sensibles con demostrada utilidad para determinar el estatus de mutacién del EFGR. La determinacién positiva del estado de la mutacién de EGFR (delecién del exén 19 0 mutaciones de sustitucién del exon 21 (L858R) para el tratamiento de primera linea 0 mutaciones de ‘790M después de la progresién en o después de la terapia con TKI) a partir del tejido o plasma, indica elegibilidad para ¢l tratamiento con TAGRISSO. Sin embargo, si se analiza el plasma (ctADN) y el resultado es negativo, se recomienda analizar el tejido tumoral siempre que sea posible, debido a la posibilidad de resultados falsos negativos en el andlisis del plasma. srmedad pulmonar intersticial (ILD) infermedad Pulmonar Intersticial (ILD) o las reacciones adversas tipo ILD (por ejemplo, neumonitis) se informaron en un 3,7% y resultaron en desenlace fatal en 0,3% (n=5) de los 1479 pacientes que recibieron TAGRISSO en los estudios ADAURA, FLAURA y AURA. La incidencia de ILD fue de 10,9% en pacientes de la etnia japones: jjaponeses y 2,5% en pacientes no asidticos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la apar ‘0 reacciones adversas tipo ILD fue de 2,8 meses. Se recomienda suspender TAGRISSO e investigar de inmediato a todos los pacientes que presenten empeoramiento de los sintomas respiratorios (por ejemplo: disnea, tos y fiebre), ya que podrian tener una ILD. Se debe discontinuar permanentemente TAGRISSO si se confirma la presencia de una ILD. Eritema multiforme y sindrome de Stevens-Johnson Los informes de easos de eritema multiforme (EM) y sindrome de Stevens-Johnson ($JS) han sido poco frecuentes y raramente informados, respectivamente, en asociacién con el tratamiento con TAGRISSO. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y sintomas de EM y SIS. Si se desarrollan signos y sintomas sugestivos de EM, se debe considerar la monitorizacién cercana del paciente y la interrupeién o suspensién de TAGRISSO. Si aparecen signos y sintomas sugestivos de SIS, TAGRISSO debe interrumpirse o suspenderse de inmediato. Prolongacién del intervalo QTe Siempre que resulte posible, se debiera evitar el uso de TAGRISSO en pacientes con sindrome congénito del intervalo QT prolongado (ver seccién 4.8). Se debiera considerar el control periédico con electrocardiogramas (ECGs) y andlisis de electrolitos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, alteraciones en los niveles de electrolitos 0 en aquellos que estin tomando medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTe. Se debiera suspender el tratamiento con TAGRISSO en pacientes que presenten un intervalo QTe mayor a 500 ms en al menos 2 ECGs diferentes, hasta que el intervalo QTe Pagina 4 de 34REF. N° MT1444880/20 REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg sea menor a 481 ms o regrese al valor basal si éste es mayor o igual a 481 ms, luego reanudar la administracién de TAGRISSO utilizando una dosis reducida, tal como se describe en la Tabla 1. Discontinuar en forma permanente TAGRISSO en pacientes que presenten una prolongacién del intervalo QTe en combinacién con cualquiera de los siguientes: Torsade de Pointes, taquicardia polimérfica ventricular, signos/sintomas de arritmia seria, Cambios en la contractibilidad cardiaca En los ensayos clinicos, la Fraccién de Eyeccién Ventricular Izquierda (LVEF) presenté disminuciones mayores o iguales a 10 puntos porcentuales y una caida por debajo del 50% en el 3,2% (40/1233) de los pacientes tratados con Tagrisso que tenian una evaluacién de LVEF basal y al menos un control posterior. En un ensayo controlado con placebo (ADAURA), el 1,6% (5/312) de los pacientes tratados con TAGRISSO y el 1.5% (5/331) de los pacientes tratados con placebo experimentaron disminuciones de la LVEF mayores 0 iguales a 10 puntos porcentuales y una disminucién a menos del 50% Basado en los datos elinicos disponibles, no es posible determinar una relacién causal entre los efectos sobre los cambios en la contractibilidad cardiaca y TAGRISSO. En pacientes que presentan factores de riesgo cardiaco y aquellos con enfermedades que pueden afectar la LVEF se debiera considerar un seguimiento cardiaco, incluyendo una determinacién de la LVEF al inicio (basal) y durante el tratamiento. En pacientes que presenten signos/sintomas cardiacos de importancia durante el tratamiento se debiera considerar un seguimiento cardiaco, incluyendo una determinacién de la LV En los estudios ADAURA, FLAURA y AURA, un 0.7% (n=10) de los 1479 pacientes tratados con TAGRISSO present6 queratitis. Los pacientes que presenten signos y sintomas sugerentes de queratitis tal como un episodio agudo © empeoramiento de la inflamacién ocular, lagrimeo. sensibilidad a la 1uz, vision borrosa, dolor ocular y/u ojos rojos debieran derivarse inmediatamente a un médico oftalmélogo (ver la seccién 4.2). Vasculitis cuténea Se han notificado casos de vasculitis cutiinea posteriores a la comercializacién, incluida vasculitis leucocitoclist sculitis urticaria y vasculitis por IgA, en pacientes que recibieron Tagrisso. ‘Suspenda Tagrisso si se sospecha de vasculitis eutanea, evalise la afectacion sistémica y considere Ia consulta dermatoligica. Si no se puede identificar otra etiologia, considere la interrupeion ‘Dermanente de Tagrisso segiin la gravedad. 4.5.Interaccién con otros medicamentos y otras formas de interaccién Interacciones farmacocinéticas Los inductores fuertes de CYP3A4 pueden disminuir la exposicién a Osimertinib. Es posible que este medicamento aumente la exposicién a sustratos de la Proteina de Resistencia del Cancer de Mama (BCRP) y glicoproteina-P (P-gp). Ingredientes activos que podrian aumentar las concentraciones plasméticas de Osimertinib Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de Fase I de Osimertinib se realiza principalmente a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP3AS. En un estudio clinico acerca de la farmacocinética realizado en pacientes, la administracién concomitante de 200 mg de Itraconazol dos veces al dia (un inhibidor potente de CYP3A4), no tuvo un efecto clinicamente significativo sobre la exposicién a Osimertinib (el area bajo la curva [AUC] aument6 en un 24% (CI del 90%: 15; 35) y la Cras disminuyé A | Pagina 5 de 34REF. N° MT1444880/20 REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg en -20% (CI del 90%: -27; -13)). Por lo tanto, no es probable que los inhibidores CYP3A4 afecten la exposici6n a Osimertinib. Ingredienies activos que podrian disminuir las concentraciones plasmaticas de Osimertinib En un estudio clinico sobre farmacocinética en pacientes, el AUC en el estado estacionario de osimertinib se redujo, -78% (CI del 90%: -81, -76), con la administracién concomitante de rifampicina (600 mg as). Se recomienda evitar el uso concomitante de inductores fuertes de CYP3A (por ejemplo, fenitoina, rifampicina, carbamazepina y hierba de San Juan) con TAGRISSO. Si no es posible, se deberd incrementar la dosis de TAGRISSO a 160 mg durante el tratamiento con fuertes inductores de CYP3A y reanudar a 80 mg 3 semanas después de interrumpir el tratamiento con un fuerte inductor de CYP3A. Sobre la base de simulaciones en modelos farmacocinéticos fisiolégicos (PBPK), no se requieren ajustes de dosis cuando se utiliza TAGRISSO con inductores moderados y/o debiles de CYP3A. Efecto de los ingredientes activos reductores del dcido gastrico sobre Osimertinib in un estudio farmacocinético clinico, la co-administracién de Omeprazol no resulté en cambios clinicamente jcadores del pH gastrico se pueden us jin restricciones de manera concomitante con TAGRISSO. Ingredientes activos cuyas concentraciones plasméiticas podrian verse alteradas por TAGRISSO Sobre la base de los estudios in vitro, Osimertinib se comporta como un inhibidor compet transportadores de la BCRP. En un estudio farmacocinético clinico, la co-administracién de TAGRISSO con Rosuvastatina (sustrato sensible de la BCRP) aumenté el AUC y 1a Cnax de Rosuvastatina en un 35% (CI del 90%: 15, 57) y 72% (Cl del 90%: 46, 103), respectivamente. Los pacientes que toman de manera concomitante medicamentos ccuyos procesos de disposicién dependen de la BCRP y que tienen un indice terapéutico estrecho, debieran ser sometidos a un riguroso seguimiento para detectar signos de un cambio de tolerabilidad al medicamento concomitante como resultado de un aumento en la exposicién mientras reciben ‘TAGRISSO. En un estudio de farmacocinética clinica, la administracién concomitante de TAGRISSO con Simvastatina (sustrato sensible de CYP3A4) disminuyé el AUC y la Cmax de Simvastatina en -9% (CL del 90%: -23, 8) y -23% (Cl del 90%: -37, -6), respectivamente. Estos cambios son pequefios y es muy poco probable que sean clinicamente significativos. improbable que ocurran interacciones farmacocinéticas clinicas con los sustratos de CYP3A4. En un estudio clinico de PK, la administracién concomitante de Tagrisso con fexofenadina (sustrato de PXRV/P-gp) aumento el AUC y Cmax de fexofenadina en un 56% (CI del 90%: 35, 79) y en un 76% (CI del 90%: 49, 108) después de una dosis tinica y 27% (CI del 90%: 11, 46) y 25% (CI del 90%: 6, 48) en el estado de equilibrio, respectivamente, Pacientes que estén tomando medicamentos con disposicién dependiente de la P-gp y con un indice terapéutico estrecho (p. ej. Digoxina, dabigatran, aliskiren) deben ser monitoreados muy de cerca para detectar signos de cambio de tolerabilidad como resultado del aumento de la exposicion del medicamento concomitante mientras reciben TAGRISSO (ver seecién 5.2). 4.6.Embarazo, lactancia y fertilidad Anticoncepcién en hombr y mujeres Se debiera aconsejar a las mujeres en edad fértil respecto a evitar quedar embarazadas mientras reciben TAGRISSO. Asi como también se debiera recomendar a los pacientes que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante los siguientes perfodos después de completado el tratamiento con este Pagina 6 de 34REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg ‘medicamento: al menos 6 semanas para las mujeres y 4 meses para los varones. Embarazo Existe una limitada cantidad de datos o ausencia de ellos acerea del uso de TAGRISSO en mujeres embarazadas, Estudios en animales han demostrado tox ‘icidad a nivel reproductivo (ver la seccién 5. 3). Sobre la base de su mecanismo de accién y los datos preclinicos es posible que TAGRISSO cause dao fetal al ser administrado a mujeres embarazadas. La administracién de osimertinib a ratas preiadas se asocié con embrioletalidad, crecimiento fetal reducido y muerte neonatal en exposiciones similares a las esperadas en humanos (ver seccién 5.3). No se recomienda el uso de TAGRISSO durante el embarazo ni tampoco en mujeres fértiles que no estén usando un método anticonceptivo. Lactanei Existe insuficiente informacién acerca de la exerecién de Osimertinib 0 sus metabolitos cn la leche materna. La administracién de Osimertinib, a ratas, durante la gestacién y lactancia temprana, se asoci6 a efectos adversos, que incluyeron tasas reducidas de crecimiento y muerte neonatal. No hay suficiente formacién sobre la excrecin de Osimertinib o sus metabolitos cn la leche animal, por lo tanto, no se puede excluir un riesgo para el nifio lactante, De acuerdo con los antecedentes expuestos, durante el tratamiento con TAGRISSO se debiera suspender la lactancia materna, Fert No se dispone de datos acerca del efecto de TAGRISSO sobre la fertilidad en seres humanos. Los resultados provenientes de estudios en animales han demostrado que Osimertinib afecta los érganos reproductivos de machos y hembras y podria producir alteraciones de la fertilidad (ver la seccidn 5.3). 4.7.Efeetos sobre la capacidad para conducir y usar méquinas La influencia de TAGRISSO sobre la capacidad para conducir o usar méquinas es nula o insignificante 4.8.Bfectos no deseados Resumen general del perfil de seguridad iudios en pacientes con NSCLC con mutacién positiva en el gen del EGER. Los datos que se describen a continuacién reflejan la exposicion a TAGRISSO en 1479 pacientes con NSCLC con mutacién positiva en el gen del EGFR, Estos pacientes recibieron una dosis diaria de 80 mg de TAGRISSO, en tres estudios aleatorizados de Fase 3 (ADAURA, adyuvante; FLAURA, en tratamiento de primera linea; AURA3, sélo como tratamiento de segunda linea) y en 2 estudios de Fase 2.con una sola rama de tratamiento (AURAex; AURA2, como tratamiento de segunda linea o mis) y un estudio de Fase | (AURA, como tratamiento de primera linea o mas) (ver seccidn 5.1) La severidad de la mayor parte de las reacciones adversas fue Grado | 0 2. Las reacciones adversas medicamentosas (ADRs) informadas con mayor frecuencia fueron diartea (47%) y exantema (45%), paroniquia (33%), piel seca (32%) y estomatitis (24%). Los eventos adversos de Grado 3 y Grado 4 observados en los estudios fueron 8.5% y 0,1%, respectivamente. En pacientes tratados con 80 mg diarios de TAGRISSO hubo reduecidn de la dosis de un 3,2% de los pacientes debido a reacciones adversas. Un 4.6% de los pacientes discontinuaron debido a reacciones adversas Los pacientes con antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por medicamento, neumonitis. por radiacion que requirieron tratamiento con corticoides o con alguna evidencia de ILD clinicamente activa fueron excluidos de los estudios, Los pacientes con alteraciones ctinicamente importantes en el ritmo y Pagina 7 de 34REF. N° MT1444880/20 REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg conduccién, medidos a través de un electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTC mayor a 470 ms) fueron exeluides de estos estudios. En Ia seleeciOn y, cada 12 semanas, a partir de ese ‘momento se evalué la LVEF. sta tabulada de reacciones adv En Ia Tabla 2 se muestran las reacciones adversas asignadas, cuando fue posible, a las categorias de frecuencia en funcidn de la incidencia de informes de eventos adversos comparables en un conjunto de datos combinados provenientes de 1479 pacientes positivos a la mutacin EGFR que recibieron TAGRISSO en una dosis de 80 mg al dia en los estudios ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAcx, AURA2 y AURAI. “Las reaociones adversas se enumeran segtin el sistema de clasificacién por érganos y sistemas (SOC) del MedDRA. Dentro de cada clas por drgano y sistemas, las reacciones adversas medicamentosas se clasifican por frecuencia, colocando primero las reacciones mas frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas medicamentosas se presentan en orden decreciente de seriedad. ‘Ademés, la correspondiente categoria de frecuencia para cada reacciGn adversa se basa en la convencién CIOMS III y se define como: muy frecuente (21/10); frecuente (1/100 a <1/10); poco frecuente C1/1,000 a <1/100}; rato (21/10.000 a <1/1,000); muy raro (<1/10,000); deseonoeido (no se puede sstablecer a partir de los datos disponibles). ‘TABLA 2. _ Reacciones adversas informadas en los estudios* ADAURA, FLAURA y AURA. Descriptor CIOMS/ _ | Frecuencia de frecuencia general (todos | grado 3.0 SOC segin MedDRA | Término segiin MedDRA Tos grados segiin los | mayor segin CTCAE)” los CTCAE, “Trastornos rexpiratorios, |= Frecuente (5.3%) 0 rastornos respiratorios, [7 my 5 ‘oacienty meviastinicos Enfermedad pulmonar Frecuente (3,7%)" 11% intersticial* ‘Frastornos Diarrea Muy frecuente (47%) 14% | _gastrointestinales _[Estomatitist Muy frecuente (24%) 05% Trastornos oculares | Queraitist Poco frecuente (0.7%) 0.1% [Rash Muy frecuente (45%) 0.7% Piel seca" Muy frecuente (32%) 0.1% [Paroniquiat Muy frecuente (33%) 04% | Prurito! Muy freeuente (17%) 0.1% ‘Trastornos de la piel y det | Sindrome de eritrodisestesia | recente (1.7%) 0% ‘cjido subcutineo | &lme-plantar J Alopecia Freeuente (4,6%) 0% | Eritema multiforme Poco freeuente (0.35%) | 0% Sindrome de Stevens-lohnson! | Raro (0,02%) | Vasculitis cutanea™ Poco frecuente (02%) Exploraciones Prolongacion del intervalo — contementarias —_[QTS Poco frecuente (0.8%) : Hallazgos basados ents [DisinioueTOnen el ecuentode_[Muy Fecuente ($326) 12% resultados del anal Disminucién de leucocitos® | Muy frecuente (65%) 1.2% presentados como cambios [Disminucion de linfocitos’ [Muy frecuente (62%) 6.1% Pagina 8 de 34REF. N° MT1444880/20 _ REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg en los grados segan los { Disminucién de neutréfilos” [Muy frecuente (33%) 3.2% ‘CTCAR) ‘Aumento de ereatinina en sangre® ‘Tos datos de fos estudion ADAURA, FLAURA y AURA, AURAS, AURAeX y AURA2 son agrapado 52 curios en paienes que recibiero al menos una dosis de TAGRISSO como tatamiemo ala ® Critris de Ferminologia Comin de nsituto Nacional dol Cneer para Eventos Adversos. «Inclve esos informados dene dels mins agrupados:enfemead pulmonar interstiil neumonitis 4Se infarmaron 5 eventos de grado 5 (con consccuencis fatale) se €Inclye eaosnoiicads dentro de los trminos agrupaos:etomatiti "Inch cass informados dctra de los rmins agrupados:qucratiti,qu lnedmes, * Tneluye casos informades dentro de Tos tminos aprupados para Tos AES de exantema: exantema, exantema generalizado,exantema erilematoso,exantema macula, exantema maculo-papular, exantema paula, txantema ftiula. estema, foliculits,aent, dermatitis, dermatitis aenelforme, erypeidn asosiada @ medicament, erosion cutinca pista Inclue easosinformaos dentro de los érminosagrupades: piel seca, Rawr del piel, sere e "Iscaye casos informa dentro dels erminos agrapados: Alieraion de lcho ungued, inlamacin ds echo un Ia uta, piementacion de luna, tastomos de las has toveidad ungueal, dstroia unguca.infecion de a una, ex cnicalgia,onioclasia nics, onicomadess.onicomalacia,paroiquia, + Tneluye cass informais dentzo de Tos trios agrupados: prt. prurto genealizado,pruito palpebral ‘Cinco de tos 1479 pacientes en ls estdios ADAURA, AURA y FLAURA ifrraron crite mulifrme, También se han revi informes posterior a la comercilizacion de etitems multiforme, ineluides 7 informes de-un estudio de vigianeia posterior a la omercalizacin (N~ 3578), 'Se informs un evento en un estudio posterior la eomercializacin, ya fecuencia se ha derivado deo estudios ADAURA FLAURA "AURA y cl estudio posterior a la eomerializacion (N ~ 5057). * Freeuneiaestimada limite superoe de IC del 93% para estima puntual es 31479 (0.20 "Representa a inden de pacientes que presntan uns prolongacién del ntervalo QTEE > $00 ms “Representa a inidenca ds esuliads de laboratro clini, node Tos eventos avers inonmados. Frecuente (9.4%) 0% lo Tos eventos its puntforme. ceosién dela mea, defecto del epitelio de levoloracidin de in ungca TABLA 3. __ Reacciones adversas reportadas en el estudio ADAURA" 5 TAGRISSO Gefitinib o Erlotinib (Comparadores SOC sepie MeADRA (N=337) TKI EGFR) (N30) . Cualquier | Grado3o |” Cualquier Grado 30 Grado seg NCP Grados) | mayor vot | Grados) | mayor cay Termino Seguin MedDRA Trastornos respiratorio, tordcicos y mediastinicos Tpiataxs 56 0 oo 7 Enfermedad pulmonar intersticial® 3.0 0 0 - 0 Trastornos oculares Quer i a a a Trastornos Gastroinstinales [Diarra aS 2a TS 5 Estomat 282 Ls 6 ao Trastornos de Ia piel y del tejido subcutdneo - | Exantemat a3 0 Paroniquia® 09 0 Piel seca 03 0 [Prurito : _——_ 0 <7 ‘Alopecia 0 0 Sindrome de errodisestesia palmo- plantar 0 0 Exploraciones complementarias Trane ne MCh]REF. N° MT1444880/20 REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg _ Prolongacién del intervalo QT I 06, ‘(Hallazgos basado en Jos resultados presentados como cambios en los grados segin los CTCA\ | [ Recuento disminuido de plaquetas! a2 0 66 Disminucién de leucocitos’ 54.0 0 4 isminucidn de linfocitos! BS 14 | sminucion de neutrofilod 25.6 03 10.2 ‘Aumento de la ereatinina sanguine 98 0 45 estudio ADAURA, la mediana de la duracion del tratamiento del estudio Tue de 22,5 meses para Tos pa GRISSO y 18.7 meses en el easo de los pacientes del grupo con placebo. Solo se resumen los eventos para ls pacientes que recibiron al menos 1 dsis de TAGRISSO como tratamiento aleatorizado. Criteros de Terminologia Comin para Eventos Adversos,Insitulo Nacional del Cincer, versiin 4.0, Todos los eventos fueron de Grado 3. No hubo fallecimient Cass reportadas dentro de los teminos agrapads: Enferm ierstcial, neumonit ‘Casos reportados dentto de los teminos agrupados: Que ;uiforme, erosidn comeal, defect Incluye easosreportados dentro de los términos agrupados: Fstomatits era bucal ‘Cases reporiados dentro de los téminos agrupados para eventos adversos de exantema: Exantema, exantema critematoso, exantema macular, exantema miculo-papular, exantema papular, evantema pustular exantema pruriteo, exantema ‘vesicular, exantemafolieular, evitemsa, foicultis, ang, dermatitis, dermatitis aeneforme, erupeion medieamentosa crosin de la pic, pista, Casos reportados dentro de los términos agrupados: Alieracién de! lecho ungueal,inflamacién del lecho unguea, infeceiin del lech uungueal, decoloracign de la ula, pigmentacién de la uta, trastomo ungucal,toxicidad ungueal, dstofia ungueal, infeceién unguea, ‘igosidad unguca, onicalgia, onicoclasia,onicolisis, onicomadesis, onicomalacia, paroniquia Casos reportados dentro de los teminos agrupados: Pel se Fisuras Casos reportadas dentro de los teminos agrupads: Pruito, prurito Representa la incidencia de pacientes que presentaron una prolongacion Representa la incidencia de los hallazgos Je laboratrio, no de los eventos adversosreportados. TABLA 4. _ Reacciones adversas reportadas en el estudio FLAURA* n TAGRISSO" Gefitinib « Friotinib (Comparadores SOC segiin MedDRA (N=279) TKI EGFR) (N=277) ‘ Gualquier | Grado3o | Cualquier | Grado3o Grado segan NCI Grado (%) mayor (%) Grado (%) mayor (%) “Termino Segin MedDRA Trastornos respiratorios,torcicos y mediastinicos Episiais a 7 ul o Enfermedad pulmonar inertial 39 Lt 22 ia “Trastornos oculares fuer [ar ia 7 “Trastornos Gastrointestinales [22 a 25 32 07 22 Ll [Trastorwos dela piel y del tejido subcutnco Ras im 78 Piel seca ~ ot 36 Paroniquia - od 33 [Pru oa 17 | Alege d 8 = Sind ome de erodes palo plantar 0 as Exploraciones com plewentarias [Protongacin del inervalo QTE T a —i (Hallargos basado en los resultados preseniados como & scqin los CTCAE) Disminucidn en el recuento de plaquetas' SV 12 04 Disminucion de leucocits! 2 31 oat Pagina 10 de 34REF. N° MT1444880/20 _ REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg isminucion de linfocites! 3 56 36 a2. [Disminucién de neutrafilos 4 3.0 10 0 -Aumento de la ereatinina sanguinea! 38 0 6.7 04 En FLAURA, la dracon media dl walamicnio dl evo Tus ds 6.2 ese pars am de Paes Gu iivaron TAGHRISNO ye 1.5 mS pala ‘ama de pciones gue liltarn el moiarento comparadoe TKI GER * Solamente se resumen evenos para pacientes qu est eibindo, al menos, una dsis de TAGRISSO coms taaminto alestorizado ® criteris de Terminologia Comin el Istituto Nacional dl Cicer para Eventos Adverse, version 40 © Inlay cass informados den de los trminosagrupads: enfermedad pulmonar ints, neurons clay casos informados dent dos mins arupados: queraitis, queraitispanifeme, erosion dela ee, dfecto del epitelio de a cena © Se inom | evento de grado 5 (con consscuneas ftles) sgn los CICA nla de pacts gi wlilizaron ! conmparador TKIEGFR “Ineyeeasosnoiicados der de os rminosagrupads: stomatitis, crac bu *Incuye casos informados dentro de los erminos agrupados paras A's de exantema exantena,exancmagenealzadoexanem crite, exantens macular exantemia macolo-apilrcvantrna papular. xanfem pustular, exanema pric. exansina vesicular, exon lil crite folic, ‘ene dermatitis, dematts aeneitorme,erpeionaseiada a mein, eosin ete. post "Inlay cass informatios dentro de fs tzninos agrupados pel ox, suas de ape, Neto eczema, xeroderma *Ineiye casos informados dene dels emis agrpados: eran del echo ungucal,aflamacin dl lho unguca, nfs ecoloracion de la wa, pmentacén de La uta, tastomos d as ws, oricidad ungual, disofs vague nes cag, onicocsaonicoles,oncomaess onicomalaca, arog neue eases informados dentro Je lo erminos agrapagos: part, pruito generalizado prio palpebral * Represent a incidensia de pacientes que pre 4 del incralo QTeF > $00 ms, "Representa ainidencia de los resultados de abratrio einen, no de los eventos aves inforado, Tabla 5.__Reacciones Adversas reportadas en el estudio AURA3* Frecuencia general con Frecuencia general con quimioteray MedDRA SOC TAGRISSO (Pemetrexed/Cisplatino 0 (N=279) Pemetrexed/Carboplatino) (N~136) iad sean NE ‘Cualquier grado ] Grado 3 0 mayor Grado 3.0 mayor Grado segin N ros f * ‘Término segiin MedDRA “Trastornos respiratorios, tordcieos y medias Epistaxis 5a 0 1s @ Enfermedad pulmonar intersticiak™ 36 04 07 07 Trastornos oculares Querattise i 0 oF o Trastornos gastrointestinales Diarrea a i i 18 Estomatitist Bo 0 15 Ls ‘Trastornos de la piel y del tejido subcutineo Exantemat 07 o Piel secat 0 0 Paroniquia 0 0 Pru 0 0 ‘Alopecia 0 0 Sindee devas Flo: is i a é Exploraciones complementarias Profongacién del intervalo QT ia 0 (Hallazgos basado en los resultados presentados como cambios en los grados segiin los CTCAE) Pagina 11 de 34REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg [Disminucion del recuento de ma 7 48 1 plaquetas! Disminucion del recuento del 7% oA 61 ul 7 33 ‘on del recuento de a 2 # ia Aumento de Ta ereatinina sanguinea! 63 o 0 [Bn AURAS, a duracion media del tratamiento del estudio fue de 8.1 meses para Tos para Tos pacientes del grupo de quimioterapia #'Se resumen sélo los eventos ocurrdos en pacientes que reibieron al menos una Joss de TAGRISSO. » Criterios de Texminologia Comin del Instituto Nacional dl Cancer para Eventos Adversos, versin 4.0. “ Incluye cass informados dentro de los términos agrupados: enfermedad pulmonar intrsticial y neumonits, 4Se informs | evento de grado 5 (con consecuencias ftaes) seein los CTCAE « Ineluye casos informados dentro de los terminos agrupados: queraitis, queratts puniforme, erosiin de la comes, defeeto del epitelio de Ja edimea, defecto de la cérmea "Ineluy’eeas0s ntificados dentro de Tos trminos agrupads: estomatitis,ulceracin bucal # Ineluye casos informados dentro de los teminos agrupados para los AF de exantema: exantema, exantema generalizado, exanterna jtematoso, exantema macular, exantema maculopapular,exantema papular, exantema pustular, critema, folieults, aené, dermatitis y cemattis aeeiforme, pists "ncluye casos informads denro de los términes agrupados: pel seca, suas dela piel, xevosis, eee "Ineluye esos informados dentro de los trminos agrupados: trastornos de las unas, tastomo del lecho un lungueal, echo ungueal sensible @ Ia palpacién, decoloraeion de lx ua trastomos de las ues, distrofia ungu exriacin ungueal, onicalgia, onicocksa, onivolisis, onieomadess, paroniguia, Fneluye eas0s informados denteo de los términos agrupados: prurito,prurto generalizado, prurito palpebral “Representa la incideneia de pacientes que presemtan una prolongacion de itervalo QTeF > 500 ms. ‘Representa la incidencia de los resultados de laboratoro elinico, no de los eventos adverss informads, ipo de TAGRISSO y de 42 meses eal, inflamacion del echo infoecién de la una, Los resultados de seguridad en los estudios de Fase 2, AURAex y AURA2 fueron en general consistentes con aquellos observados en la rama de pacientes que recibié TAGRISSO en el estudio AURA3. No se observaron otros efectos secundarios ni toxicidades no previstas y los eventos adversos se ordenaron de acuerdo con el tipo, severidad y frecuencia Descripeién de las reacciones adversas seleecionad: Eventos hematolégicos Se han observado reducciones tempranas en la media de los recuentos de laboratorio de leucocitos, linfocitos, neutréfilos y plaquetas en pacientes tratados con TAGRISSO, que se estabilizaron con el tiempo y luego se mantuvieron por encima del limite inferior de lo normal. Se han notificado eventos adversos de leucopenia, linfopenia, neutropenia y trombocitopenia, la mayoria de los cuales fueron de gravedad leve 0 moderada y no dio lugar a interrupciones de la do: Prolongacién del intervalo QTe De los 1479 pacientes participantes en los estudios ADAURA, FLAURA y AURA tratados con 80 mg de TAGRISSO se observé que un 0,8% de los pacientes (n=12) presentaban un QTe mayor a 500 ms, y 3.1% de los pacientes (n=46) presentaban un aumento mayor a 60 ms respecto del QTc basal. Un andlisis farmacocinético con TAGRISSO predijo un ineremento, dependiente de la concentracién en la prolongacién del intervalo QTc. En los estudios FLAURA 0 AURA no se informaron eventos relacionadas con el intervalo QTe (ver seecién 4.4) Efectos gastroinestinales En los estudios ADAURA, AURA y AURA, se notificé iarrea en el 47% de los pacientes, de los I Pagina 12 de 34REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg cuales, el 38% fuueron de Grado 1, el 7,9% de Grado 2 y el 1.4% de Grado 3: No se notificaron acontecimientos de Grado 4 0 5. Se requirié reduceién de dosis en el 0.3% de los pacientes e interrupcion de la dosis en el 2.0%, Cuatro acontecimientos (0.3%) condujo a la suspensién. En el estudio ADAURA, FLAURA y AURA3 la mediana del tiempo hasta la aparicién de acontecimientos fue de 22 dias, 19 dias y 22 dias, respectivamente, y la mediana de la duracién de los eventos de Grado 2 fue de 11 dias, 19 y 6 dias, respectivamente. Poblaciones espec Adultos Mayores En ADAURA, FLAURA y AURA (N=1479), un 43% de los pacientes tenia 65 aitos o mis de edad, y 12% tenjan 75 afios de edad o mis. Comparado con sujetos mas jévenes (< 65), un niimero mas alto de sujetos 2 65 afios de edad habia informado reacciones adversas conducentes a modificaciones (interrupeiones o reducciones) de la dosis del medicamento del estudio (14,3% versus 8.4%). Los tipos de eventos adversos informados fueron similares, independiente de la edad. Los pacientes de edad avanzada informaron més reaceiones adversas de Grado 3 0 superior comparado con los pacientes mas Jovenes (10,7% versus 7,6%). En gencral no se observaron diferencias entre estos sujetos y sujetos mas jovenes, Peso corporal bajo Los pacientes que recibieron TAGRISSO 80 mg con bajo peso corporal (<50 kg) informaron frecuen mis altas de eventos adversos de Grado >3 (46% versus 31%) y prolongacién del QTe (12% versti que los pacientes con mayor peso corporal (250 kg). Informe de efectos secundarios Si presenta algiin efecto secundario, informe a su médico, quimico-farmacéutico o enfermera Esto ineluye cualquier posible efecto secundario no mencionado en este inserto. También puede informar directamente los efectos secundarios a través del correo electrénico: farmacovi: 4.9.Sobredo: En los estudios clinicos de TAGRISSO, un nimero limitado de pacientes recibieron dosis diarias del medicamento de hasta 240 mg sin que se observaran toxicidades limitantes de la dosis. En estos estudios, los pacientes que fueron tratados con dosis diarias de 160 y 240 mg de TAGRISSO presentaron un aumento en la frecuencia y severidad de algunos eventos adversos habituales inducidos por la inhibicion del EGER (principalmente diarrea y exantema) comparado con la dosis de 80 m, No existe un tratamiento especifico en el caso de una sobredosis de TAGRIS seguir las medidas de apoyo generales y deben tratar los sintomas. ). Los médicos deben 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1.Propiedades farmacodinimicas Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplisicos, inhibidores de la proteina quinasa; Cédigo ATC: LOIXE3S, TAGRISSO es un inhibidor de la Tirosina Kinasa (TKI). Este medicamento que se administra por via oral es un potente inhibidor irreversible y selectivo de mutaciones sensibilizantes albergadas en la EFGR Pagina 13 de 34REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg y de la mutacion T790M de resistencia a TKI. tudios in viiro han demostrado que TAGRISSO posec una alta potencia y actividad inhibitoria en lineas celutares de Cancer de Pulmén No Microcitico con mutacién sensibilizante en el EGFR y con la mutacin T790M (ICsos aparente entre 6 nM y 54nM contra foslo-EGFR). Esto conduce a una inhibicién del crecimiento celular, mientras que muestra una actividad contra EGFR, significativamente menor, en Tineas celulares wild-type (ICscs aparente entre 480 nM y 1,9 uM contra fosfo-EGFR), La administracion oral in vivo de Osimertinib causé una reduccién del tumor tanto en modelos tumorales de pulmén de ratones transgénicos como en xendgrafos de NSCLC con EGRFm y T790M. Sobre la base de un andlisis exposicién-dosis en el rango de dosis entre 20 mg (0.25 veces Ia dosis: recomendada) y 240 mg (3 veces la dosis recomendada), no se identified para Osimertinib ninguna: relacién en cuanto a la eficacia aparente (Tasa de Respuesta Objetiva (ORR), duracién de la respuesta (DoR) y Sobrevida libre de Progresién (PFS). En el mismo rango de dosis, el aumento en la exposicion condujo a un incremento en la probabilidad de reacciones adversas, especificamente exantema, diarrea € ILD. ca El potencial de TAGRISSO para prolongar el intervalo QTe se determiné en 210 pacientes que recibieron 80 mg diarios de Osimertinib en AURA2. Se obtuvo una serie de ECGs luego de una dosis tiniea y en el ‘estado estacionario que permitieron evaluar el efecto de Osimertinib sobre los intervalos QTe. Unanilisis, farmacocinético/farmacodinimico con TAGRISSO predijo, con una dosis de 80 mg, una prolongacién del intervalo QT¢ relacionada con la dosis, de 14 ms, con un limite superior de 16 ms (Cl del 90%). Eficacia y seguridad clinica ‘Tratamiento adyuvante del NSCLC positive para mutacién del EGFR, con o sin quimioterapia previa adyuvante — AURA En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (ADAURA) se demostré Ia eficacia y seguridad del TAGRISSO para el tratamiento adyuvante de pacientes con NSCLC positivo para mutacion del EGFR (deleciones en el ex6n 19 0 mutaciones de substitucién en el L858R) que se han sometido a ‘una reseccidn tumoral completa con o sin quimioterapia adyuvante previa, Los pacientes con tumores resecables (excepto aquellos en estadio 1A) debian tener en el EGFR deleciones del exén 19 0 mutaciones de substitucién en el exén 21 (L858R) identificadas mediante la Prueba cobas de Mutacién del EGFR realizada prospectivamente usando una muestra quirirgica o de biopsia en un laboratorio central Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir 80 mg de TAGRISSO por via oral una vez al dia 0 placebo luego de la recuperacién de Ia cirugia y de la quimioterapia estindar adyuvante cuando se administr6. Los pacientes que no recibieron quimioterapia adyuvante fueron aleatorizados dentro de las 10 semanas posteriores a la cirugia y los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante dentro de 26 semanas, La aleatorizacién se estratificé por tipo de mutacién (deleciones del exén 19 0 mutaciones de substitucidn en el exén 21 L8S8R), etnia (asiatica 0 no asidtica) y estadificacién sobre la base del pTNM (IB o IL o IIIA) de acuerdo con el AJC 7* Edicién. Se administré el tratamiento hasta recurreneia de la enfermedad, toxicidad inaceptable, 0 durante 3 afios. La principal medida de eficacia fue la supervivencia sin enfermedad (DFS) evaluada por el investigador. Medidas adicionales de la eficacia ineluyen Ia tasa de DFS, supervivencia total (OS). tasa de OS y tiempo transcurrido hasta el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL.) SF-36. Pagina 14 de 34REF. N° MT1444880/20 REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg Un total de 682 pacientes fueron aleatorizados para recibir TAGRISSO (n=339) o placebo (n=343). La mediana de la edad era de 63 afios (rango 30-86 afios), un 11% tenian >75 aios de edad: 70% eran mujeres, 64% eran asidticos y 72% nunca habian fumado. El puntaje basal del estado de desemperio segiin la OMS era 0 (64%) 0 1 (36%); 31% estaba en estadio IB, 34% en II y 35% IILA. Con respecto al estado de mutacién del EGFR, un 55% tenia deleciones en el exén 19 y un 45% tenia mutaciones de substitucién en el exdn 21 L858R: 9 pacientes (1%) también tenian una mutacién coneurrente de novo T790M. La mayoria de los pacientes (60%) recibié quimioterapia adyuvante antes de la aleatorizacién (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% ILA). Se Hlevé a cabo un andlisis de la DFS para la poblacién de estadio II-IIIA como para la poblacién total (IB-IIA). ADAURA demostré una reduccién estadisticamente significativa y clinicamente importante en el riesgo de recurrencia de la enfermedad 0 muerte en el caso de pacientes tratados con TAGRISSO comparado con pacientes tratados con placebo. Los pacientes con enfermedad en estadio II-IIIA tratados con TAGRISSO comparado con placebo, lograron un 83% de reduccién en el riesgo de recurrencia de la enfermedad 0 muerte (mediana no calculada (NC) y 19.6 meses, respectivamente, HR=0.17; CI del 99,06%: 0,11: 0.26: P<0,0001). La poblacién total (IB-IIIA) tratada con TAGRISSO comparado con placebo demostrd un 80% de reduceién en el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte (mediana NC y 27,5 meses, respectivamente, HR=0,20; CI del 99,12%: 0,14: 0,30; P<0,0001). Hubo 37 pacientes que presentaron recurrencia de la enfermedad mientras recibian TAGRISSO. Los sitios de recurrencia reportados con mayor frecuencia fueron: pulmén (19 pacientes); ganglios linfiticos (10 pacientes) y SNC (5 pacientes). Hubo 157 pacientes que presentaron recurrencia de la enfermedad mientras recibian placebo. Los sitios reportados con mayor frecuencia fueron: pulmén (61 pacientes); ganglios linfaticos (48 pacientes) y SNC (34 pacientes) Los resultados de eficacia provenientes del estudio ADAURA mediante la evaluacién del investigador se resumen en la Tabla 6 y 7, y la curva Kaplan-Meier para la DFS en pacientes en estadio II-INA y en la poblacién total (IB-IA) se muestra en la Figura 1 y Figura 2, respectivamente. Los datos de supervivencia total (OS) no estaban maduros al momento del andlisis de la DFS. sin embargo, en ese ‘momento se observ una tendencia numérica preliminar que no alcanz6 significancia estadistica en favor de TAGRISSO. Tabla 6. Resultados de eficacia en pacientes en estadio II-IIIA mediante la evaluacién del lor Parimetro de eficacia sin enfermedad Niimero de eventos (%) 2611.2) 130 (54.9) Enfermedad recurrente (%) 2601.2) 129 (544) Fallecimientos (?) 0 1 (0.8) ‘Mediana, meses (CI del 95%) NC (38.8: NO) 19,6 (16.6; 24.5) HIR (Cl del 99,06%): Valor p* 0.17 (0.11: 0.26): <0,0001 Tasa de DFS a los 12 meses (%) (CI del 95%) 97.2 (93.9; 98,7)_ 60.8 (54,1: 66.8) Tasa de DFS a los 24 meses (%) (Cl del 95%) 89,5 (84; 93,2) 43.6 (36,5; 50,6) Tasa de DFS a los 36 meses (%) (Cl del 95%) 78.3 (645; 87.3) TIR=Elazard Ratio: CT=Intervalo de confianzar NC= No CaTeuble Resultados de DFS basados en la evaluacin del investigadorsegin los RECIST Una HR <1 favorece a TAGRISO. [La mediana del tiempo de seguimiento paa la DFS fue de 22,1 meses para os pacientes que recibieron TAGRISSO y 14.9 meses para los pacientes que recibieronplaceho * Ajustado para un aniliss provisional (33% de madure) fue necesario un valor p< 0.0094 para logra signifcane El mimero de pacientes el riesgo alos 36 meses éra de 27 pacientes en cl atupo eon-esimertini6y 20 pacientes en : "| Pagina 15 de 34REF. N° MT1444880/20 , REG. ISP N° F-23861/18 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL TAGRISSO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 80 mg Figura 1. Curva Kaplan-Meier de la Supervivencia sin enfermedad (Pacientes en estadio II-II1A) mediante la determinacién del investigador * % Ta RS0 (N=233) : . +m Median WE Poco 237) toa Median 19,6 months 5 ‘ samt i \ ree 2 \ 4 z + Centred patents The ulus at the base ofthe Figure indcate numberof subjects at sk ‘Tabla 7, Resultados de eficacia en el total de pacientes (IB-IITA) de acuerdo con la evaluacién del inyestigador Pardmetro de eficacia ca oo Supervivencia sin enfermedad = = eventos (4) 3709) 139 bAD fi id recurrente @) 3710.9) 157(43.8) Fallecimientos (%) 2(0.6) Mediana; meses (CI del 95%) 375220: 38.0__| HR (Cl del 99.12%); Valor pa 0001 ‘Tasa de DFS a los 12 meses (%) (Cl del 95%) | 97.4 (04,9: 98.7) 68.5 (63.2; 3.2) [Vasa de DFS a los 24 meses (%) (Cl del 95%) 89.1 (84,5; 02.4) 52,4 (464; 58.1) ‘Tasa de DFS a los 36 meses (%) (Cl del 95% 78.9 (68.7; 86.1) FIR Hiaard Ratio: CI-Intervao de eonfianza: NC No Caleulble Resultados de DFS hasidos en la evaluacin del investigudor segtn os RECIST Una bi | favorece a TAGRISSO. {Basado en un anlissinterino eon un 25% de madurer, se requirié un valor de p = 0.0495 para lograr una significancia estadistica, {bos resultados de ORR de la Revisin Central ciega independiente (BICR sigla en inglés) fucron consistentes con los informados a tnwvés de la evaluacin del investigador: la evaluaciin de ORR por BICR fue del 78% (95% C1:73, 83) en TAGRISSO y del 70% (988% C163. 76) 60 la rama del medivamento comparador con EGER TKI TAGRISSO y de 9,7 meses para los pacientes io de 2017. Los esultados del sistema operative t Pagina 19 de 34