Revista de Neuro-Psiquiatria, 59: 180-185, 1996 SEROTONINA Y DOLOR Por JUAN ALTAMIRANO* y SILVIA MONTANO* RESUMEN Revisamos la participacién de a serotinaen relacién al dolor, poniendo énfasis en los mecanismos de control central. Se discute la via descendente serotoninérgica de los niicleos del rafe y mecanismos periféricos como ta sensibitizacién de los nociceptores y la fisiopatologia en el dolor agudo y crénico. Finalmente, los posibles mecanismos de produccién de a migraria, la fisiopatologia vascular y las drogas usadas para su control son analizados. SUMMARY The participation of serotonin in relation to pain, with an emphasis in central mechanisms for its control is revised. Serotoninergic descending control from raphe nuclei and peripheric sensibilization of nociceptors is analized, as the physiopatology of acute arid chronic pain. Finally, the possible mechanisms for the production of migraine, its vascular physiopathology and drugs for its control are analized. Patanras-cLaves: Serotonina, dolor, migrafia, modulacién central, mecanismos periféricos. Kev-woros: Serotonin, pain, migraine, central modulation, peripheral mechanisms. + Médico Neurblogo, Director del Instituto de Ciencias Neurol6gicas “Oscar Trelles Montes”, Lima Pert. * Nearsloga Asistente, Dpto. de Investigaciones, Instituto de Ciencias Neuroligicas "Oscar Trelles Montes", Lima Peri.SEROTONINA Y DOLOR, 181 A pesar del considerable pro- greso en la identificacién del sistema neurotransmisor relacionado con la modulacién de la nocicepeién, et co- nocimiento sobre la anatomia y la fisiologia de los circuitos especificos del dolor, una forma de percepcién altamente compleja, es atin fragmen- tario (ese1, 1991). En los tiltimos afios, una serie de estudios clinicos y experimentales han adjudicado a la serotonina 0 5- hidroxitriptamina (5-TH) un papel relevante dentro del sistema neurotransmisor (CHaouar, 1986). La 5-HT se encuentra en concentraciones importantes en las células entero- ‘cromafines de la mucosa gastro-in- testinal, el cerebro y las plaquetas; su acci6n en los tejidos se reatiza a través de receptoresespecificos y esta ligada a diversas funciones, entre las que destaca su vinculacién al dolor. Ala S-HT se le reconocen, al menos, dos acciones importantes: un efecto modulador a nivel del SNC y uno algogénico en los nervios periféricos (FRAZER, 1994). RELACION ENTRE SEROTONINA Y DOLOR A NIVEL CENTRAL EI sistema nervioso central (SNC) controla el paso de la informa- cién nociceptiva en su diferentes mo- dalidades a través de axones descendentes que actuando como “compuertas” ,modulan, facilitandoo atenuando la sefial nociceptiva de acuerdo a la importancia biol6gica re- querida del momento (MeLzack & Watt, 1965). La modulacién central de la aferencia nociceptiva se realiza a tra- vésdeun tractodefibrasdescendentes serotoninérgicas que estimulan a intemeuronas con capacidad inhibi- toria dela transmisién del dolor en su primer relevo. Se ha observado que al realizar estimulacién eléctrica en la sustancia gris periacueductal, se pro- duce una analgesia profunda,asi como cuando se destruye el nticleo magno del rafe 0 se administran inhibidores enzimaticos de la serotonina, se blo- quea Ia accién analgésica de los nar- céticos. La participacion de la serotonina en la_neuromodulacién explicaria la accién_analgésica de los antidepresivos triciclicos ya sea por acciéndirectao por potenciarlaaccién de los opiaceos (CHaovas, 1986; DezA, 1988; Jesex, 1991; Camruett, 1992). El mecanismo intimo de la mo- dulacién del dolor por el faseiculo rostroventral de la regién bulbar atin nohasidodilucidado del todo. Unode los modelos propuestos plantea la presencia de dos tipos celulares: el primero incrementaria su nivel de ac- tividad cuando se aplican estimulos nociceptivos al cuerpo (céhulas ON), mientrasel segundo seria inhibido por el mismo estimulo (células OFF), am- bos grupos tendrian actividad espon- ténea de tipo alternante, de esta forma la sensibilidad a los estimulos nociceptivos dependeria de la fase de laactividad en que se encuentran estas células ON-OFF. Seha propuesto que las células OFF deprimen la transmi- si6n nociceptiva (analgesia) en la mé- dula espinal en parte mediante Ia li- beracién de SHT, mientras que las células ON la facilitarian (hiperal- gesia). Este modelo resulta util para explicar algunos tipos de dolor episodico (Rover's, 1992).182 J. ALTAMIRANO_Y S. MONTANO_ RELACION ENTRE SEROTONINA Y DOLOR A NIVEL PERIFERICO. La sensibilizaci6n de los nociceptores después de una lesién 0 inflamacién es producida por el dafio tisular local y la liberaci6n denumero- sosmediadoresquimicos, que aunque tienen origen celular diferente, actiian disminuyendo el umbral y ocasional- mente activando los nociceptores (Canoes, 1992). Existen evidencias clinicas y experimentales que apoyan la accién algogénica dela scrotoninaa través de los receptores cuténeos SHT,. Al pro- ducirse daio local selibera scrotonina desde mastocitos y plaquetas produ- ciendo dolor transitorio y ligero por activacién de las neuronas aferentes, via receptores SHT (Simone, 1992), de igual forma se sensibilizan nocicep- tores via SHT,, 5HT, y a nivel visceral Jos SHT, (EGLEN, 1995; Racuet, 1996). Se postula que la SHT produce sensibilizacién mediante reduccién del potencial post-inhibitorio que sigue al potencial de accién en algunas neuronas sensoriales. La inhibicién cs debida a la generacién de AMPe, con la consiguiente reduccién de la co- rrienteinhibitoriade potasio. Elefecto brevey ligero del dolor provocado por administracién directa de SHT sugic- re que ella acta, fundamentalmente, como potenciadorde otrosneurotrans- misores como la bradicinina (Simone, 1992). RELACION ENTRE SEROTONINA Y DOLOR CRONICO: Una diversidad de alteraciones en el procesamiento de las seftales nociceptivasa nivel centralyy periférico ocurren duranteel dolor crénico,cn el que, a diferencia del agudo, hay una aparente pérdida de su utilidad biolé- gica como medida de alerta y protec- cién para salvaguardar la integridad del organismo. En el dolor crénico hay una superimposicién de muchos otros procesos dentro de los eventos de nocicepcién que alteran_ la relacién entre estimulo y respuesta. El efecto de la serotonina en general es el de incrementarlacapacidad delaneurona para responder a estimulos relativa- mentedébiles con un tren de potencia- les de accién, mas que con una espiga (Dray, 1994), Diversas investigaciones sefia- lan que el dolor crénico esté asociado a bajos niveles plasmaticos crénicos descrotonina, micntrasquelamigraiia esté asociada a deplecién serotoni- nérgica reversible y que en la cefalea acuminadanoexistealteracion deSHT en plaquetas (Lance, 1992; HaRTMUT, 1992). SEROTONINA Y MIGRANA Ya desde los aftos 60, estudios Glinicos y experimentales mostraban incremento en orina del acido 5- Hydroxiindolacético (SHIAA), princi- pal catabolito de la serotonina, duran- te el ataque de migraita, y el descenso de los niveles plasmaticos en el inicio de la crisis (Moskowsz,1991). En la fisiopatologia dela migrafa se plantea que depende de la interacci6n entre el cerebro y los vasos crancales y que los reccptores SHT jucgan un rol impor- tante central y periféricamente. Existen tres vias centrales deSEROTONINA Y DOLOR neuronas serotoninérgicas relevantes en migrafia: a) su proyecci6n hacia la corteza cerebral, b) su conexién refleja con vias vasodilatadoras, y ¢)su parti- cipacién en el control endégeno del dolor (VexozurEN, 1992). Algunos estudios revelan la existencia de un factor de liberacién de serotonina que desencadena una feaccién sistémica con afectacién de metabolismo y la caida de la 5HT plaquetaria,ocasionando un descenso de la serotonina plasmatica y produ- ciendo una disminucién del tono vascular, dando lugar a la dilatacién de los vasos cerebrales segtin figura 1 (SCRUTTON, 1992). La liberaci6n de serotonina de los lugares de almacenamicnto por reserpina o fenfluramina y el uso de alguno de los antidepresivos que blo- quean la recaptacién de SHT pueden causar cefalea. Paraddjicamente, la amitriptilina, la cual bloquea la recaptacién denorepinefrina asi como 183 de SHT, disminuye tanto la cefalea tensional como la migrafia (FoZARD, 1992). La administracién de 5HT 0 ergotamina 0 sumatriptan actian so- bre receptores andlogos 5HT,; otros medicamentos como metisergida y pizotifeno bloquean los receptores 5HT, (Lace,1992; Eovinsson, 1992). La 5HT produce vasocons- triccién en lasarteriasy venas largas, y dilata arteriolas y capilares. Los agonistas de receptores SHT, produ- cen vasoconstriccién de la arteria ce- rebral media, la cual esté dilatada. Durante el ataque de migrafia, la di- Tataci6n de las arterias extracraneales contribuye a la migrafia en aproxima- damente un tercio de pacientes y en otro tercio, lacirculacién carotidea (ar- teriascerebral media y meningea). Las arterias cerebrales contienen princi- palmente receptores 5HT, mientras queenlaarteria temporal son5HT,.La arteria meningea media tiene los dos. tipos de receptores (RosERTs, 1992). FIGURA 1: Aspectos fisiopatolégicos de la migrafta S_N C JL L L Motilidad intestinal Liberacion Metabolismo (cambios) SHT incrementado (Factor 2) 1 L 4 SHT disminuido? SHT plaquetario. SHTIAA fijacon exerecion disminuida aumentada 4 t 4 PLASMA? SHT_disminuida ‘Vasoconstriccién Ténica (alteracién) t Dilatacion Arterial L *MIGRANA *184 J. ALTAMIRANO YS. MONTANO CONCLUSIONES Laserotonina,neurotransmisor importante del sistema nervioso esta unida a diversas funciones entre ellas aladel dolor, jugando roles diferentes a nivel central y a nivel periférico. En el primero cumpleun papel inhibitorio modulando la aferencia dolorosa me- diante el tracto descendente seroto- ninérgico que actia a nivel del primer televo;a nivel periférico es algogénica pues sensibilizaalosnociceptores, po- tenciandoasila accién de otrosmedia- dores excitatorios. EI descenso plasmatico de la serotonina descencadenado por la ac- tivacién de un factor liberador a nivel central produciendo finalmente la vasodilataci6n de las arterias depen- dientes tanto de la carétida interna como de la externa, donde participan las neuronas centrales de serotonina proyectadas a la corteza cerebral, co- nexiones reflejas con las vias vasodilatadoras y el sistema de con- trol endégeno del dolor. El conocimiento de los meca- nismos de participacin del sistema serotoninérgicoy su granespecificidad enel dolor nos permitirén orientar de forma racional el uso de esquemas terapéuticosen esta importante mani- festacion. RESUME La participation de la sérotonine en rapport avec ta douler, et en parculier ses miéchanismes centraux sont révisées. Le controle sétononinergique descendant des noyaux d raphée et la sensibilization péripherique des nocicepteurs estanalisée, avec laphysicpathologie de la doller aigue et chronique. Finalement, les méchanismes possibles de production de la migraine, sa physiopathologie vasculaire et les drogues utilisées sont analisés. BIBLIOGRAFIA 1.Craouce, A., Basson, JM, (1986):" Méchanismes Péripheriques ot medullaires de a nociception’, Rev Neurol; 142:173-200.- 2. Deza, L. (1988): “Avances en a comprensiéndel dolor y posibili- dades analgésicas’, Libros de Investigacion y Clencia, EF Cerebro, 2da Edic. Ed. Labor SR. Calabria $.A. Barcelona. 230-244.- 3. Drat, A, Urpas, L., Dickinson, A. (1994). "Pharmacology of ChroniePain’, TIPS15:151-197.- 4. EDvDsson, LL, Jansixs, L, Oussen, J. (1992): "Characterization of Human Craniovascular 5-Hydroxytriptamin Receptors”. 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