Aspectos Teéricos da Acao dos Farmacos I. TIPOS DE ACAO DOS FARMACOS A. Principio de Ferguson Observando que, numa série homéloga, cer- tas propriedades fisicas — tais como solubilidade em Agua, pressao de vapor, atividade capilar, coe- ficiente de partigao — se alteram segundo uma progressio geométrica, Ferguson concluiu que as concentracdes molares téxicas... sa0, em grande parte, determinadas por um equilibrio de distribuigdo entre fases heterogéneas — a fase circum-ambiente externa, em que se mede a con- centragao, e uma biofase, que € 0 local primério da ago téxica”. ‘Segundo Ferguson, é desnecesséirio definir a natureza da biofase, tampouco medir a concen- tracdo do férmaco nesse local. Existindo condi- Ges de equilibrio entre o farmaco na biofase mo- lecular e na exobiofase, isto é, nos fluidos extrace- lulares, a tendéncia do farmaco de escapar de cada fase € a mesma, ainda que as concentracdes ‘numa e noutra sejam diferentes. A essa tendéncia se da o nome de atividade termodindmica. Ela equivale, aproximadamente, ao grau de saturacao de cada fase. Portanto, a medida da atividade termodindmica na fase externa (exobiofase) cor- responde & atividade termodinamica na biofase molecular. E, na pratica, € aquela que se toma, jé que nao se pode medir esta. Em se tratando de farmacos volateis, calcula-se sua atividade termodinamica a partir da expressio p,/p,, em que p; € a pressio parcial da substancia em solucdo e p, a pressao de vapor saturado da substéncia A temperatura da expe- rigncia, No caso de droga nao-volatil, a atividade termodinamica € calculada empregando-se a rela- ¢405/S,, onde S,éaconcentragao molar: dadroga € 5, a solubilidade correspondente. Visto que tanto p, como S, sao constantes, 6 evidente que, observando as variagées dep, ou S,, pode-se determinar, de maneira relativamente simples, se aagio do farmaco se deve diretamente s suas propriedades fisico-quifnicas ou primor- dialmente a sua estrutura quimica. No primeiro caso, arelacaop lp, ouS,/S, sera alta, em geral da ordem de 120,01, porque a droga exercera pressio parcial clevada ou estard pre- sente em alta concentracao na fase externa, em virtude de encontrar-se distribuida por todo 0 or- ganismo, sem estar muito firmemente ligada a nenhuma célula dele. O equilibrio estabelecido serd entre a exobiofase ¢ a biofase molecular. No segundo caso a relagio p,ip, ou S/S. de- verd ser bastante baixa, em geral menor do que 0,001, porquanto sera pequena a pressio parcial ‘ou concentracao do faérmacona fase externa, visto estar ele mais ou menos firmemente ligado a cer- tos receptores em determinadas células do orga- nismo. O equilibrio estabelecido, neste caso su- jeito & lei da ago das massas, sera entre ofarmaco fe os receptores na célula ou dentro dela. B. Estrutura e atividade Considerando 0 modo de exercerem a ago biolégica, os farmacos podem ser divididos em duas grandes classes: struturalmente inespecil cos ¢ estruturalmente especificos. 1, FARMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECIFICOS Farmacos estruturalmente inespecificos so aqueles em que a ago biol6gica nao esta subor nada diretamente 4 estrutura quimica, mas apenas na medida em que esta afeta as propriedades fi- ico-quimicas, sendo essas as responsiveis pelo efeito farmacolgico que eles produzem. Entre tais propriedades podem ser citadas a adsorgao, a solubilidade, 0 pK ¢ o poder oxi-redutor, que influem na permeabilidade, despolarizagio das membranas celulares, coagulagao das proteinas ¢ formacao de complexos. Admite-se que os férma-ASPECTOS TEORICOS DA AGAO DOS FARMACOS: 8s cos estruturalmente inespecificos atuam por um proceso fisico-quimico pelas seguintes raz6es: 1. Sua ago biol6gica esta diretamente rela- cionada com a atividade termodindmica que é,em geral, alta, da ordem de 1 a 0,01; isso significa que atuam em doses relativamente clevadas: 2. Embora apresentem estruturas quimicas muito variadas, sem nenhuma relagao entre podem provocar reacao biol6gica semelhante; 3. Pequenas variagdes na sua estrutura qui. mica no resultam em alteragdes acentuadas np agdo biolégica. 2, FARMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECEFICOS Farmacos estruturalmente especificos sao aqueles cuja acao biolégica decorre essencial- mente de sua estrutura quimica, que deve adaptar-se a estrutura quimica tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles. E evidente, portanto, que nesses farmacos deverao desempenhar papel de- cisivo a reatividade quimica, a forma, o tamanho, a disposigao estereog (ca da molécula e a dis- wuigao dos grupos funcionais, bem como a res- sonincia, os efeitos indutivos, a distribuicao ele- tronica € as ligagdes possiveis com 0 receptor, além de outros fatores. drios motivos Ievam a crer que o efeito farmacol6gico produzido por estas drogas se deve A.complexaedo delas com uma pequenissima area quimicamente reativa de certascélulas do orga- nismo, drea cuja topografia e grupos funcionais sio ou se tornam complementares aos desses far- maco’ 1. A sua agao biolégica nao depende apenas da atividade termodinamica, que € geralmente baixa, inferior a 0,001; isso significa que os farma cos estruturalmente especificos sao eficientes em concentragdes menores do que os farmacos estru- turalmente inespecificos; 2. Apresentam certas caracteristicas estru- turais em comum, ea estrutura fundamental pre- sente em todos eles, estrutura em que os grupos funcionais estdo orientados numa direcao espa cial semelhante. é responsavel pela reacao biol6- gica andloga que produzem; 3. Pequenas variacdes na sua estrutura qui mica podem resultar em alteracdes substanciais na atividade farmacolégica, obtendo-se assim compostos que tém aco desde antagénica até andloga 8 do farmaco matriz. 3. DISTINAO ENTRE TIPOS DE ACAO DE FARMACOS Para distinguir farmacos estruturalmente inespecificos de farmacos estruturalmente especi- ficos nao basta levar em consideragao apenas um. ou dois dos varios itens de diferenciacdo, alguns dos quais foram mencionados. Importaestribar-se em fodos. Ocorre com relativa freqiiéncia que alguns farmacos, ainda que nao apresentem seme- Ihanga estrutural, manifestam efeitos farmacol6- gicos semelhantes, que nio sio sensivelmente al- terados por pequenas variagdes estruturais dentro de cada categoria quimi Os diuréticos, por exemplo, apresentam ampla variedade de estruturas quimicas — metil- xantinica, pirimidinica, triazinica, sulfamidica, organomercurial, benzotiadiazinica, tiazidica, espironolactonica, pteridinica, acilfenoxiacética, pirazinica etc. — e a sua acao diurética nao é muito afetada por pequenas modificagoes estrutu- rais da molécula do protstipo de cada grupo. En- tretanto, ao contrario do que A primeira vista po- deria parecer, os diuréticos sao estruturalmente especificos. Produzem, efetivamente, agéio far- macoldgica andloga, mas interrompendo proces- sos bioquimicos diferentes. Il. PROPRIEDADES FISICO-QUIMICAS E ATIVIDADE FARMACOLOGICA A. Pardmetros utilizados A idéia de que a estrutura quimica dos firma- cos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biol6gica que produzem é bastante antiga. J4 em 1870, Crum-Brown e Fraser propu- seram que a resposta bioldgica (RB) era funcao da estrutura quimica (C), isto = fC). Até 1960, entretanto, nao se havia feito nenhuma ten- tativa de estabelecer quantitativamente as rela- es entre estruturae atividade, por considerar-se demasiadamente complexa esta area de conheci- mento. Ultimamente, contudo, varios autores vém tentando expressar as relacGes entre estru- tura quimica ¢ atividade farmacol6gica por meio de equagGes matematicas,.principalmente com 0 objetivo de planejar farmacos biologicamente mais especificos e mais potentes. Nessas equa- oes entram determinados parametros que repre- sentam as propriedades fisico-quimicas dos fi macos em sua correlacao com a atividade farma- coldgica. Esses parimetros, cujo mimero jé ultra- passou quarenta, podem ser agrupados em quatro familias: de solubilidade, cletrénicos empiricos, eletrdnicos semi-empiricos e estéricos.86 QUIMICA FARMACEUTICA 1. PARAMETROS DE SOLUBILIDADE ‘Também chamados parimetros hidrofobicos ou lipofilicos, os parametros de solubilidade medem o grau de atragao dos farmacos pelos lipt dios ¢ pelas regides hidrofébicas das macromolé- culas. Estio relacionados, de um lado, com 0 transporte do farmaco desde a exobiofase até a0 compartimento do receptor €, de outro, com a possibilidade de atrago e interaco entre regiGes hidrofobicas do farmaco e do receptor. Os princi- pais parmetros desta familia sao: coeficiente de particao P, constante 7 de hidrofobicidade, solu- bilidade $. massa molar M ou ntimero de carbo- nos N, parametros cromatograficos Ry € ARs, constantes # do substituinte, constante de atracao molar F, paracoro Pr, poder tensoativo a = po- larizabilidades eletronicas a e Pz. superdeslocali- zabilidade eletronica 2S", e densidade de carga eletrénica 3|Q,1. Solubilidade O termo solubilidade refere-se as solubilida- des em diferentes meios, situados entre dois ex- tremos: solventes polares, como a dgua. e solven- tes apolares, como lipidios. A solubilidade em gua dé-se o nome de hidrofilia ou lipofobia; & em lipidios, o de lipofilia ou hidrofobia. ‘A solubilidade € especialmente importante nas séries homélogas. Por exemplo, as atividades antibacterianas de certos dlcoois primarios nor- cresdis e fendis alquilicos; estrogénica dos 4,4/-estilbenodidis alquilicos; e anestésica local dos ésteres do acido p-aminobenzdico esto dire- tamente relacionadas com a sua lipossolubilidade: Coeficientes de parti¢ao ‘A atividade bioldgica de varios grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de particdo em solventes polares apolares. Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos coeficientes de partigao primeiramente para explicar a atividade de certos narcéticos e, mais tarde, dos anestési- cos gerais. Segundo aqueles autores, tais compos- tos, tendo maior afinidade pelos lipidios (con- forme se mostra pelos coeficientes de distribui¢ao em misturas de égua-6leo) se fixam preponderan- temente s células do sistema nervoso, ricas em lipidios — a esse fendmeno se deve a sua agao biolégica. ‘Correlagaio melhor foi encontrada com 0 coe- ficiente de partigao Gleo/gés. Medindo a concen- tracao alveolar minima de varios anestésicos ge- rais necessdria para produzir um efeito analgésico padraio, Eger e colaboradores verificaram que 0s anestésicos com alta lipossolubilidade so eficien- tes em concentragées alveolares baixas. Segundo aqueles autores, a anestesia se instala quando os ‘anestésicos atingem saturagio relativa nalguma_ estrutura lipidica situada no cérebro. Em estudos recentes, Eger e colaboradores encontraram co: relagdo alta entre as concentragées alveolares mi nimas e as solubilidades de alguns anestésicos gerais em dleo de oliva. Os resultados obtidos por Eger € colaborado- res estao de acordo com 0 principio de Ferguson, segundo o qual a poténcia de farmacos estrutu- ralmente inespecificos depende da saturagao rela- tiva da biofase, vale dizer, de algum comparti- mento celular. As ‘correlagdes a que se alude acima nao ex- plicam, todavia, o mecanismo de agdo dos anesté- sicos gerais. Ressaltam, apenas, a importancia dos coeficientes de partici em predizer a aco biolégica desses farmacos. Tensoatividade Certos grupos quimicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade as mo- léculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidrofilicos, lipofébicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de efi- ciéncia, os seguintes: —OSO,0Na, —COONa, —SO,Na,—OSO,H e—SO,H. Menos eficientes sfo os grupos: —OH, —SH, —O—, =CO, —CHO, —NO2, —NH:, —NHR, —NR:, —CN, —CNS, —COOH, —COOR, —OPO;Hz, —0S20;H, —Cl, —Br e—I. Além disso, a presenga de ligagdes insaturadas, como as que existem em —CH=CH— e —C=C—, coadjuva a hidrofilicidade. Outros grupos, ditos ipafilices, hidrofobicos ou apolares, tornam lipossoltiveis 0s compostos de que sio constituintes. Exemplos desses grupos sio as cadeias de hidrocarbonetos alifaticos, os grupos arilalquilicos e os grupos de hidrocarbone- tos policiclicos. ‘Compostos que apresentam grupos hidrofili- cos € lipofilicos, e, desde que haja equilfbrio ade- quado entre ambos esses grupos, tém a proprie- dade de modificar as caracteristicas do limite da superficie ou da interface entre dois liquidos ou um liquido e um sélido ou um liquido ¢ um gas, Determinados tipos de moléculas diminuem a tensao superficial concentrando-se ¢ orientando- se numa disposi¢ao definida na interface ow na superficie de uma solucdo, ¢ a isso devem a suaASPECTOS TEORICOS DA ACAO DOS FARMACOS agio biolégica. Tais compostos, chamados ten- soativos, sao utilizados principalmente como de- tergentes, umectantes, dispersantes, espumantes e emulsificantes. rs Os tensoativos apresentam duas regides dis- tintas: uma, de caréter lipofilico, e outra de caré- ter hidrofilico. Por esta razo recebem o nome de anfifilicos ou anfifilos (do grego, aude = ambos, dudos = amigo). Os grupos lipofilicos consistem, geralmente, de um dos seguintes: cadeia parafi- nica, benzeno contendo substituintes alquilicos, naftaleno. A maior ou menor hidrofilicidade lipofilicidade dos tensoativos depende dos grupos presentes. Levando este fator em consideracio, podem ser classificados em quatro categorias: 1. Nao-iénicos Nao sao ionizdveis e contém grupos fraca- mente hidrofilicos e lipofilicos, 0 que os torna hidrossoliveis ou dispersaveis em 4gua. O grupo hidrofilico é constituido, via de regra, por éter polioxietilénico ou poliol. Exemplos: monoestea- rato de glicerila, polissorbato 80. rpo lipase ‘zupo bidrofice 2. Catiénicos O grupo hidrofilico tem carga positiva, po- dendo ser aménio quaterndrio, sulfénio, fosfonio, iodénio. Exemplos: cloreto de benzalcénio, clo- reto de cetilpiridinio, brometo de cetriménio, clo- reto de benzet6nio. po lipottico supe hideotico 3. Aniénicos O grupo hidrofilico apresenta carga negativa € pode ser carboxila, sulfato, sulfonato, fosfato. Exemplos: estearato de s6dio, sulfato de tetrade- cila s6dico, sulfonato de xileno sédico. Nat ‘rupolipetica rupo hiro 4, Anféteros Também chamados anfoliticos, ou anfolitos, contém dois grupos hidrofilicos: um, catiénico (sal de amina, nitrogénio quaternério) e, outro, aniénico (carboxila, sulfato). Exemplo: g-ami nopropionato de N-laurila. CH. —c00- ‘arupo lipotico grupo srupo ideo hidrftico ‘atic ‘nice Por-desorganizarem as membranas celulares € produzirem hemdlise, além de serem facilmente adsorvidos pelas proteinas, os tensoativos nio sio, em geral, aplicados interna, mas apenas topi- camente, como desinfetantes da pele ou esterili- zantes de instrumentos. E este 0 caso dos tensoa- ativos catiénicos. Os tensoativos nio-inicos sio bastante empregados em preparagdes farmacéu- ticas para uso oral (até parenteral, as vezes) como solubilizantes de férmacos insoliveis ou pouco soliveis em agua. 2. PARAMETROS ELETRONICOS EMPIRICOS Sao as constantes dos grupos substituintes introduzidas pelos quimicos orgnicos, Medem 0 efeito eletrnico de um substituinte sobre a vari do de energia AG? de uma reaco quimica e, no caso da Quimica Farmacéutica, de uma interacao férmaco-receptor. As mais usadas so: constante de substituinteo de Hammett, constantes deriva das de c, constantes e R de Swain e Lupton, pKy PK, Devido a natureza parcialmente lipidica das membranas celulares (como as que revestem 0 estémago, o intestino delgado, o célon, as muco- sas, 0 tecido nervoso), a passagem dos farmacos através delas é facilitada Aqueles que apresentam lipossolubilidade alta. Esta, por sua vez, € in- fluenciada pelo pH do meio ambiente e pelo grau de dissociagaio pK. Geralmente os fiirmacos S40 4cidos fracos ou bases fracas. O grau de dissocia- ga0 pK, € calculado a partir das equagoes de Henderson-Hasselbalch: No caso de acidos: RCOOH + RCOO- + Ht pKa = pH + log [Acido mao-dissociado}_ [acido ionizado} [RCOOH] H+ log RECOM Fi *TRCOO"]88 QUIMICA FARMACBUTICA No caso de bases: RNH;—> RNH, + Ht pKa = pH + log —_Lbase ionizadal IRN] [RNHG] Acidos fracos tem pK, alto; bases fracas, pKa baixo. A atividade biolégica de determinados aci- dos e bases esta diretamente relacionada com 0 seu grau de ionizacdo. Enquanto. alguns (por exemplo, fendis e acidos carboxilicos) agem na forma molecular, outros (por exemplo, sais de aménio quaternério) o fazem na forma ionizada. Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biol6gica: os acidos sa0 mais ativos em pH mais baixo; as bases sao mais ativas em pH mais alto pH + log Tonizacao No caso de a atividade biolégica do farmaco dever-seaions, esta aumentara com o aumento do grau de ionizacdo. Se, entretanto, corre por conta das moléculas ndo-dissociadas, 0 aumento no grau de ionizacio dos compostos ativos acarre- tard a diminuigao de atividade. A ionizacdo influi sobre outras propriedades fisico-quimicas. aumento da ionizacao aumenta a hidrossolubilidade do farmaco e diminui a sua lipossolubilidade e, conseqiientemente, a sua ab- sorcdo e passagem através das barreiras e mem- branas lipidicas, e sua concentrac&o nos tecidos ricos em lipidios. Em geral, os farmacos atravessam as mem- branas celulares nas formas nao-dissociadas, como moléculas integras, e atuam nas formas dis- sociadas, como fons. Isso se da porque a passagem de fons através dda membrana celular é impedida por dois fatores: 1, A membrana celular € constitufda por ca- madas de macromoléculas (fosfolipidios, protei- nas e mucopolissacarideos) eletricamente carte- gadas, que ou atraem ou repelem os fons; 2. A hidratagao dos fons aumenta os seus volumes, dificultando a difusao destes através dos poros. Sabe-se que a atividade biolégica das ami- noacridinas aumenta com o grau de ionizagio. E. muito provavel que firmacos deste tipo atuem na parte externa da célula, visto que nao podem atra- vessar as membranas celulares. 3. PARAMETROS ELETRONICOS SEMI-EMPIRICOS Relacionam-se comos elétrons7, as energias [base naio-dissociadal correspondentes e varios outros indices eletréni- Cos, visto que os elétrons , por serem deslocali- zados, condicionam a maioria das propriedades fisico-quimicas das moléculas. Os principais pa- rametros desta familia podem ser agrupados em trés classe: 1. Pardmetros energéticos que representam a capacidade de doar ou de receber elétron: afini- dade eletronica, LEMO — Lowest Empty Mole- cular Orbital, ou LUMO — Lowest Unoccupied Molecular Orbital (energia do orbital vazio ou desocupado mais baixo), potencial de ionizagao 1, HOMO — Highest Occupied Molecular Orbital (energia do orbital ocupado mais alto), energia de transferéncia de carga hver, energia de deslocali- zacio DE ou de ressondncia Ex, parametros ex- perimentais diversos; 2. Parametros energéticos que representam areatividade de uma porgao especial da molécula: energia de localizagao eletréfila, energia de loca- lizacao nucleéfila, energia de localizacao radica- lars 3. Parametros estruturais: carga eletrénica liquida, superdeslocalizabilidade eletréfila S,*, superdeslocalizabilidade nucledfila $,", momen- tos dipolares — momento dipolar experimental molecular e momentos dipolares parciais. 4, PARAMETROS ESTERICOS Representam a forma e 0 tamanho do substi- tuinte introduzido na molécula do composto ma- triz, isto é, medem o efeito estérico intramolecu- lar. Para medir 0 efeito intermolecular do substi- tuinte, vale dizer, sua influéncia na interagdo farmaco-receptor, ainda nao se encontrou parame- tro adequado, o que dificulta sobremaneira o es- tabelecimento de correlagao entre estrutura qui- mica e atividade biolégica. Os parametros estéri- cos mais utilizados sao os seguintes: constantes de substituinte E, e E’, de Taft, constante E?, de Hancock, raios de van der Waals r,, constante estérica R, conectividade molecular e constantes v de Charton. B, Métodos de estudar as relagdes entre estrutura e atividade Baseados nos pardmetros vistos acima usam- se atualmente cinco métodos basicos para estudar as relagées quantitativas entre estrutura quimica eatividade bioldgica: método de novo, método de Hansch, reconhecimento de padrio, andlise de grupo e modelos de Quimica Quéntica. Todos eles socorrem-se grandementedas técnicas deand- lise de regressdo miltipla para deduzir equagdesASPECTOS TEORICOS DA ACAO DOS FARMACOS 89 que correlacionem dados biolégicos com constan- tes fisicas, com os objetivos de descobrir de que modo as propriedades moleculares influem sobre um dado efeito biol6gico e de relacionar os con- ceitos assim obtidos a um modelo matematico, fisico, quimico ou fisico-quimico. A atividade biol6gica das substancias quimi cas nao se deve auma 56, mas a todas as proprie- dades fisico-quimicas da molécula. E evidente, portanto, que no estudo da rela¢do entre estrutura quimica e atividade biolégica por métodos quanti- tativos nao se pode obter correlacdo perfeita da aco biolégica com um nico parimetro ou um nimero reduzido de parametros fisico-quimicos das moléculas consideradas. As correlagGes boas obtidas com um dnico parametro indicam tlo- somente que aquele pardmetro desempenha papel preponderante, 1, METODO DE Novo Este método empirico baseia-se num modelo matematico aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posigao especifica contribui aditiva constantementé para a ativi- dade biolégica de u'a molécula numa série de compostos quimicamente relacionados. Estudos com este modelo iniciaram-se com Bruice e cola- boradores e prosseguiram com Free e Wilson ¢ outros pesquisadores, entre os quais Purcell, Craig © seus respectivos colaboradores. Ele € atraente quando nao se dispde de parimetros fisico-quimicos ¢ se deseja classificar quantitati- vamente as contribuiges dos diversos grupos substituintes. De acordo com este método, a atividade bio- logica (4B) numa série de substancias representa- das pela formula geral X-R—Y Zz pode ser calculada pela equacio AB = a(Xj) + B(Y) + e(Z) + pw, em que (X;), (Y,) e (Z)) indicam as contribuigdes dos substituintes nas posigées X, Y e Z, respecti- vamente, do congénere iésimo, u € a contribuigao da parte matriz da molécula ea, b ec so constan- tes determinadas pela andlise de regressio linear, apés se fazerem certas restrigoes. Diversos tipos de faérmacos foram submeti- dos a esse método, com resultados mais ou menos satisfat6rios: antineoplasicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas, por exemplo. 2. METODO DE HANSCH E um método mais perfeito do que ode novo. Baseia-se em parmetros fisico-quimicos. Tais pa- rametros sfio mais adequados para serem correla- cionados com a atividade biolégica, pois os pro- cessos biolégicos apresentam natureza fisico- quimica. Estes modelos — chamados modelos lineares de energia livre — levam em considera- cio principalmente os efeitos eletr6nicos, estéri- cos ¢ hidrofSbicos dos grupos substituintes intro- duzidos na molécula matriz sobre a formagao do complexo farmaco-receptor. O método de Hansch é, provavelmente, o modelo de relagaoquantitativaestrutura-atividade mais amplamente usado. Desde 1964, quando ini- ciou suas pesquisas neste campo da Quimica Farmacéutica, com 0 objetivo de correlacionar a estrutura quimica com as propriedades fisicas e a atividade bioldgica dos farmacos, Hansch vem estudando dois processos muito complexos 1, Movimento do farmaco desde o ponto de aplicagao ao sistema biolégico até os locais de ago; 2. Ocorréncia de uma reagio fisica ou.qui- mica limitante da velocidade nos sitios recepto- res. Ambos os processos esto freqiientemente distanciados (no tempo € no espago) da resposta biolégica observada, porque o farmaco, antes de produzir efeito, precisa atravessar uma série de compartimentos constituidos essencialmente de fases aquosas e organicas. Em virtude do éxito de Overton e Meyer e seus seguidores em correla- cionar a atividade bioldgica com os coeficientes de particZo, nos seus estudos Hansch vem utili- zando modelo andlogo ao empregado por aqueles autores. Hansch parte de uma substincia quimica de aco biolégica conhecida ¢ compara a sua ativi- dade com a de compostos de estrutura andloga, dela diferindo apenas nos grupos substituintes. Determina os coeficientes de distribuigso do composto matriz e dos seus derivados entre a gua, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A diferenga entre os respectivos logar mos dos coeficientes de distribuicio recebe 0 nome de constante de hidrofobicidade, sendo re- presentada pela letra 7: Toon = log Peoon ~ log Px Na equagiio acima, —constante de hidro- fobicidade — é a medida da contribuieao do subs- tituinte a solubilidade numa série de particdes;0 QUIMICA FARMACEUTICA, Pcoou & 0 Coeficiente de particao do derivado car- boxilico; e Py € 0 coeficiente de parti¢ao do com- posto matriz. Se apresenta valor positivo, signi- fica que o grupo substituinte aumenta a solubili- dade do composto em solventes apolares. Caso tenha valor negativo, o grupo substituinte aumen- tard a solubilidade do composto em solventes po- lares. ‘Ademais, nos seus estudos Hansch leva em consideragio a equagio de Hammett, que rela- ciona a estrutura quimica dos derivados do acido benzéico tanto as constantes de equilibrio quanto as constantes de velocidade. Nessa equacio en- tram dois parametros: or, caracteristico apenas do substituinte introduzido no Acido benz6ico — re- presenta a capacidade do grupo em atrair ou repe- lir elétrons mediante combinacao dos efeitos in- -dutivo e de ressonincia; p, caracteristico da rea- do considerada — mede a sensibilidade deste tipo de reacao a substituicdo no composto mat 0 dcido benzéico. ‘A equacio de Hammett é expressa pela for- mula log (E) em que k € ky so as constantes da velocidade relativas & reacao do composto derivado e com- posto matriz, respectivamente; tais constantes podem ser substituidas pelas constantes de equi- libri, K e Ko; nesse caso, @ equacio assume a forma po (0 Ko) 0 valor de o pode ser obtido quase direta- mente medindo o efeito do substituinte na cons- tante de ionizacio do composto matriz, pois o = log (&) em que K€ a constante de ionizagao para 0 dcido benzéico na Agua a 25° e Ky € a constante de ionizacao para um derivado em meta epara sob as mesmas condig6es experimentais. Se um substi- tuinte apresentar valor positivo (como 0 NOs, cujo o € 0,78), significa que ele atrai elétrons, retirando-os do anel aromético; se apresenta valor o negativo (como 0 OCH,, cujo o € —0,27), isso quer dizer que doa elétrons ao anel. Empregando os parametros 7, «ep, mas nao levando em consideracdo os fatores estéricos, tidos como constantes, Hansch e colaboradores deduziram a seguinte equacio log (2) tertheikta Hapa ku em que C a concentraco do farmaco necess para produzir 0 efeito biolégico e k, k’ ek’ séo constantes para sistema em estudo, geradas pela anilise de regressao das equacdes corresponden- tes aos derivados biologicamente testados numa série. Esta equagio, com ligeira adaptagao em cer- tos casos, foi aplicadaa diversos grupos de férma- cos: agentes antibacterianos, analgésicos, anti- convulsivantes, anti-histaminicos, barbittiricos, cefalosporinas, derivados do cloranfenicol, es: pasmoliticos, fungicidas, B-haloalquilaminas, ini bidores da amino oxidase, lincomicina e anti- bidticos aparentados, penicilinas, sulfamidicos inibidores da anidrase carbdnica, sulfas, além de varios outros. As correlagées obtidas entre as atividades observadas e aquelas calculadas foram boas, da ordem de 0,8 a 0,9, na maioria dos casos. Correlagao melhor foi encontrada por outros autores, como Cammarata, por exemplo, que uti- lizaram uma equago que leva em consideracao 0 volume do substituinte e separa sua influéncia eletrénica em efeitos indutivos e efeitos de resso- néncia. Essa equacao pode ser escrita assim: resposta biolégica = flparametros hidrofébicos) + fiparametros eletrénicos) +flparametros esté- rigos) +f (X) + € em que X representa uma ou mais outras fungdes que sejam necessarias, tais como ponte de hidro- génio ou polarizabilidade, dependendo da situa- cao, € € € 0 fator de correcao. A equaco de Hansch e suas variantes tam- bém tém sido empregadas para propor 0 meca- nismo de ado de diversos tipos de férmacos e para planejar racionalmente novos férmacos. 3. RECONHECIMENTO DE PADRAO Este método, introduzido em 1972, constitui ramo das técnicas de inteligéncia artificial. Foi primeiramente usado em Quimica, por Kowalski e Bender, que o aplicaram na analise de diversos dados espectroscépicos. Consiste em técnicas mediante as quais, a partir de informagées acumu- ladas, se reconhecem padroes entre as proprieda- des fisico-quimicas das moléculas de farmacos €2 QUIMICA FARMACEUTICA Tabela 3.1 Niveis energéticos do HOMO e do LEMO de alguns farmacos e substan relacionadas Substéncia Enowos Exsucey Seido p-aminobenzdico 0,713 —0,533 Seido aseérbico 40,529 —0,899 feido nalidixico 40,656 —0,229 fcido pierico +0964 —0,068 ‘S‘aminoacridina 40856-0371 amodiaquina 30,566 —0.561 ‘amodiaquina protonizada +0679 =0,354 cloroquina 40648 © —0.549 loroquina protonizada 0,803 —0,332 fenazona 40248 —0,956 hicantona, +0279 —0,082 hicantona protonizada +0553 —0,124 ocantona 40.555 -0,101 lucantona protonizada +0557 —0,324 ‘menadiona +0972 -0,228 mepacrina 0,405 —0.491 mepacrina protonizada +0,507 —0,291 quinina 40.647 © —0,539 serotonina +0461 —0,870 $0,656 —0,690 teofilina unidades B, e os niveis menos energéticos, por valores maiores em unidades 8 (menores, por- tanto, em valor absoluto). Assim, se a energia do HOMO estiver compreendida entre 0. ¢ +0,58, numa interagao por transferéncia de carga a molé- cula poderd funcionar como doadora. De maneira andloga, se a energia do LEMO estiver situada, entre 0 e 0,58, a molécula podera atuar como aceptora. Os valores do HOMO e do LEMO de alguns compostos quimicos esto expostos na Tabela 3.1. III. EFEITOS FARMACOLOGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECIFICOS A. Efeitos gerais de grupamentos A atividade bioldgica de farmacos estrutu- ralmente especificos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuicao eletronica. Embora a presenca de um grupo especifico nao pressuponha necessariamente que a molécula tera determinada atividade biol6gica, visto que esta é funcao da molécula como um todo, os gru- pos quimicos presentes ou introduzidos num far- macoexercem dois tipos de efeitos — efeitos esté- ricos e efeitos eletrénicos —e sio importantes por dois motivos: 1. Eles podem ser essenciais para a manifes- tagdo de determinada agao biolégica, em razio de sua reatvidade quimica ou da disposigao espa- cial; 2. Eles podem modificara intensidade de de- terminada acao biolégica, em conseqiiéncia dos efeitos caracteristicos que exereem. Para se ter atividade biol6gica maxima, po- rém, importa que a reatividade esteja situada den- tro de certa amplitude. Por um lado, grupos de- masiadamente reativos — que reagem facilmente com varios constituintes celulares — talvez impe- gam que o farmaco atinjao local em que deve agir. Por outro lado, grupos pouco reativos podem tor- nar desprezivel a atividade biolégica do férmaco matriz. Portanto, aatividade biologica requer rea- tividade quimica 6tima © propriedades fisico- quimicas dtimas. Langando mao tio-somente de modificagdes estruturais nas moléculas de com- postos matrizes, varios trabalhos tém sido reali- zados com 0 objetivo de obter novos fairmacos. ‘Segundo os critérios quimico e biol6gico, na estrutura quimica dos farmacos Ariéns distingue as partes ou grupos quimiofuncionais (aqueles que contribuem para a fixacao do farmaco ao re- ceptor através das varias forcas em jogo), ¢ as partes ou grupos biofuncionais (os responsaveis pela atividade biolégica). Nos grupos biofuncionais importa fazer di tingdo entre as partes essenciais e as partes aces- sérias. As primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois sao elas que — como partes ativas — interagirao com os aceptores ou receptores, acarretando a ago farmacolégica. E dbvio, por- tanto, que essas partes nao poderdo sofrer grande modificagao em suas estruturas quimicas. As t timas, porém, vale dizer as partes acess6rias, ndo intervém na complexacio farmaco-receptor, de sorte que é permissivel grande variabilidade em suas estruturas quimieas. B. Grupos dcidos e bisicos Devido a sua polaridade, os grupos dcidos basicos determinam as caracteristicas fisico- quimicas dos farmacos em que estao presentes e, ipso facto, influem decisivamente nas suas ativi- dades biolégicas. Outrossim, nao raro esto com- preendidos na interagdo farmaco-receptor, sendo, portanto, essenciais & acao farmacolégica. ‘Assim, grupos Acidos, como —SO3H © —COOH, por serem solubilizantes, ou coadju- vam no efeito biolégico ou o anulam. Em geral, os cidos sulfénicos, por serem fortes ¢ altamente ionizados e, conseqtientemente, nao poderem atravessar as membranas celulares (que, via de regra, so permeaveis apenas a moléculas nao- dissociadas, ndo o sendo a fons), sio destituidosASPECTOS TEORICOS DA ACAO DOS FARMACOS 93 de aco biol6gica; excetuam-se certos tripanomi cidas (vermelho tripano, azul tripano, afridol vio- leta, suramina) e outros quimioterdpicos (estibo- feno, por exemplo). Os derivados de dcidos carboxilicos — como ésteres, amidas e nitrilas — podem comportar-se de modo diferente do que os compostos de ori- gem. Por exemplo, os ésteres alquilicos do acido p-aminobenz6ico, que é vitamina para determi- nados microrganismos, tém atividade anestésica local. Muitas amidas, caracterizadas pela presenca do grupo —CONH-—, também presente em pro- teinas e peptidios, manifestam atividade biolé- gica, embora em geral estruturalmente inespeci- fica (e, portanto, curta), gragas a capacidade de estabelecer pontes de hidrogénio com macromo- léculas organicas. Assim se explica a acdo narcé- tica de certas amidas, uretanas e substincias clicas como barbitdricos e hidantofnas. Se, con- tudo, o férmaco contiver niimero clevado de gru- pos peptidicos, consoante ocorre nos polipepti- dios, aaco poderd ser estruturalmente especifica €, portanto, mais prolongada, em virtude da inte- racdo miltipla de tais grupos com grupos seme- Ihantes existentes nas proteinas e acidos nucléi- cos. E 0 que se d4 com varios antibisticos poli- peptidicos (bacitracina, colistina, dactinomicina, polimixina, tirotricina e viomicina, por exemplo, que tém aces quimioterdpicas varias) e a surami- na (que tem forte ago tripanomicida).. Tal como sucede com os dcidos sulfonicos e pela mesma razio, as bases fortes apresentam reduzida atividade bioldgica. Entretanto, em aminas qiaternérias ionizadas e nas aminas pri- mérias, secundérias e tercidrias protonizadas, os grupos basicos, que sao positivamente carrega- dos, desempenham a funeao de ligar-se eletrosta- ticamente a grupos negativamente carregados dos receptores ¢, por isso, sao essenciais a ativi- dade farmacol6gica. O nitrogénio basico nos alcaldides é também fundamental 4 afinidade destes por enzimas sobre as quais atuam. Quanto ao grupo hidrazino, ele niio $6 confere basicidade as hidrazinas como tem capacidade de reagir com grupos carbonilicos — a esses dois fatores se attibui a sua aco biol6- gica. . Grupos acilantes Aatividade biol6gica dos grupos acila —pre- sentes em ésteres, amidase anidridos—deve-se as reagées de acilacio de que participam. Os inseti- cidas organofosforados, por exemplo, inibem a acetilcolinesterase mediante fosforilacdo irrever- sivel da hidroxila da serina, constituinte do centro ativo desta enzima. A penicilina, gragas & tensi0 estérica doanelg-lactamico, tem propriedadesaci- lantes. Efetivamente, em razio de sua seme- Ihanga com o grupo terminal D-alanil-D-alanina do precursor da murefna, camada interna da pa- rede celular bacteriana, a penicilina inativa por acilagio a transpeptidase, enzima que catalisa a reacao de transpeptidacdo, que é a tiltima etapa (ligacao cruzada) na biossfntese da parede celular das bactérias. D. Grupos hidroxila As hidroxilas exercem dois efeitos farma- coldgicos principais: alteracao das proprieda- des fisicas ¢ modificagao da reatividade qui- mica Exemplos do primeiro tipo de efeitos sao os encontrados nos antibisticos poliénicos (nista- tina, por exemplo). cujos grupos hidroxilicos thes conferem alta hidrofilicidade e, em determinados Aleoois (etanol, etclorvinol, hidrato de amileno, metilparafinol) e fendis simples (cresol, fenol, re- sorcinol), que devem sua atividade narcética e bactericida, respectivamente, as propriedades fisico-quimicas, j4 que so farmacos estrutural- mente inespecificos. Exemplos do segundo tipo de efeito encontram-se na hicantona, que é dez vezes mais ativa do que a lucantona, e em certos compostos poli-hidroxilados (epinefrina, norepinefrina) em que, através de pontes de hidrogénio, as hidroxi- las concorrem para a fixagéo do farmaco ao seu receptor; é por isso que a eterificacio e a esterifi- caciio diminuem a atividade dos farmacos hidroxi- lados. Determinados compostos hidroxilados devem a sua acdo a possibilidade de, in vivo, serem convertidos a forma quindnica: ¢ as quino- nas participam na fosforilacio oxidativa por serem transportadoras de elétrons Por outro lado, intimeros sao os farmacos que, in vivo, sofrem hidroxilacao, podendo dar produtos: (a) menos ativos que o farmaco matriz ou até inativos; (6) mais ativos que 0 férmaco matriz que, em alguns casos, ndo tem nenhuma atividade; (c) diferentes na atividade com relagao ao firmaco matriz.94 QUIMICA FARMACEUTICA HO> NH: NH, “-hidroxianfetamina (menos téxica, menos estimulante, sas dotada de maior atividade pressora) anfetamina (estimate) ao x oy Wy BR “4+-hidronfenobrital (inative) © enobarbital (ipnstieo, sedative) "OH E. Grupos tidlico e dissulfeto Diversos farmacos sintéticos e varios anti- bioticos (bacitracina, cefalosporinas, penicilinas) apresentam grupos tidlico ou dissulfeto, os tlti- ‘mos as vezes na forma ciclica. Sua aco biolégica deve-se, em parte, a esta peculiaridade. Entre outras caracteristicas menos importantes, os gru- pos tidlicos tém a capacidade de: (a) intercon- verter-se em dissulfetos mediante reaces de oxidagao-redugao (como no caso do horménio antidiurético argipressina, que é atraido ao sitio receptor por forcas eletrostiticas € pontes de hidrogénio); (6) adicionar-se a ligagées duplas, mormente a compostos cetdnicos @,8-insatura- dos; (c) formar mereaptidios nao-dissociados com metais pesados (como ocorre na cist ° I 2 i CoG NH eee / ‘OH Ss. NH So H,N’ ES+1 Um exemplo deste tipo de inibigao ¢ o efeito da fisostigmina sobre a acetilcolinesterase. Expressa-se este tipo de io pela equagao: K, = (1) c= El = ES) EI em que K; é a constante do farmaco inibidor: I, 0 férmaco total e E;, a enzima total. Inibig&io néio-competitiva Neste tipo de inibi¢do o farmaco combina-se com a enzima ou com 0 complexo enzima- substrato com igual facilidade, mas num sitio dife- rente daquele ao qual 0 substrato é atraido. Isso indica que o inibidor se liga a sitios diferentes da enzima e nio ao centro catalitico do substrato, isto é, 0 centro ativo. Nao sendo afetada pela concentragao do substrato, tal inibigao — geral- mente reversivel — depende unicamente da con- centracao do farmaco e da constante de dissoci Go K; deste inibidor; por maior que seja aconcen- tracio do substrato, ele jamais desloca o inibidor. Atualmente, considera-se que a inibigdo ndo- competitiva esta relacionada com fenémenos alostéricos, E+I1=El EI+ S=EIS—> EI +P ‘A equagiio matematica que expressa a inibi-