Chromosomale afwijkingen

en diagnostiek
18-09-2023
M.C. van Maarle, klinisch geneticus
Prenatale screening/diagnostiek
• Indicaties invasieve diagnostiek:
- Afwijkende NIPT
- Echoafwijkingen
- Eerder kind met chromosoomafwijking/genetische aandoening
- Ouder(s) drager van chromosoomafwijking/genetische aandoening

• Maternale leeftijd is geen indicatie meer

Methoden prenatale diagnostiek
• Vlokkentest

• Vruchtwaterpunctie

• Echografisch onderzoek
Invasief prenataal onderzoek
•Vlokkentest/chorionbiopsie
•Vruchtwaterpunctie/amniocentese
Invasief prenataal onderzoek

Chorionbiopsie transvaginaal Chorionbiopsie transabdominaal Amniocentese

www.amc.nl/web/specialismen/verloskunde/verloskunde/vlokkentest.htm
www.amc.nl/web/specialismen/verloskunde/verloskunde/vruchtwaterpunctie.htm
Vruchtwaterpunctie vs vlokkentest
Vruchtwaterpunctie Vlokkentest
• Risico miskraam: 0,2% • Risico miskraam: 0,3%

• Vanaf AD 16 weken • Vanaf AD 12 weken

• Vaker
• Minder vaak chromosoomafwijking
chromosoomafwijking
Reden?

Waarom worden er meer chromosoomafwijkingen gezien

bij een vlokkentest, versus vruchtwaterpunctie?
Belangrijkste redenen

•Zwangerschapsduur
•Tot de placenta beperkt mozaïek (CPM)
CPM
CPM
Non Invasieve Prenatale Test

https://www.pns.nl/prenatale-screeningen/nipt
NIPT
NIPT
>99% van de ongeboren kinderen met trisomie 21 worden opgespoord

97% van de ongeboren kinderen met trisomie 18 en

92% van de ongeboren kinderen met trisomie 13
NIPT
• Na NIPT altijd een diagnostische bevestiging nodig zijn met vlokkentest
of vruchtwaterpunctie
• Negatief voorspellende waarde van NIPT is hoog. Na een gunstige
uitslag van een NIPT is bij vrouwen met een voorafkans van 1 op 200
op DS de kans op een kind met DS 1 op 30.000
• Voor trisomie 13 is de betrouwbaarheid van de test minder hoog dan
voor trisomie 21 en 18
NIPT
• Gevalideerd voor trisomie 13, 18 en 21.
• Echter: ook andere chromosomen worden geanalyseerd. Kans op nevenbevindingen.
• Soorten nevenbevindingen:
• Trisomie anders dan 13, 18 en 21
• Alleen grote deleties/duplicaties zichtbaar
• Afwijkingen bij moeder (bv. mozaiek deletie op chromosoom 21, chaotisch
chromosoompatroon bij maternale kanker)
• Per 1 april 2023 bevolkingsonderzoek. Zwangeren kunnen aangeven of zij
nevenbevindingen willen horen of niet.
• Geslacht wordt niet gerapporteerd
Bevindingen anders dan tris 13, 18 of 21

2x T16
1x T9, T12, T15 en T22

v.d. Meij et al. Am J Hum Genet. 2019 Dec 5;105(6):1091-1101

Bevindingen anders dan tris 13, 18 of 21

Rare autosomal trisomies

V Prooyen Schuurman et al. Am J Hum Genet. 2022 Jun 109(6):1140-1152.

Bevindingen anders dan tris 13, 18 of 21

Structurele afwijking

V Prooyen Schuurman et al. Am J Hum Genet. 2022 Jun 109(6):1140-1152.

NIPT en CPM

• CPM kan probleem geven bij NIPT

• Bij zwangerschapsduur van 10-20 weken is ffDNA in maternaal
plasma vrijwel volledig afkomstig van trophoblastcellen
• Indien alleen in trophoblastcellen afwijking chromosomen 
NIPT afwijkend en kind normaal
Technieken voor genetisch onderzoek
• QF-PCR
• Karyotypering
• SNP-Array
• DNA diagnostiek
 QF-PCR
Sneltest voor trisomie 13, 18, 21 en
geslachtschromosomen
QF-PCR
QF-PCR
QF-PCR
 Voordelen QF-PCR
Snelle uitslag (2 – 5 dagen).
Gericht onderzoek kans op toevalsbevinding minimaal

Beperkingen QF-PCR
Alleen numerieke afwijkingen van chromosomen X, Y, 13,
18 en 21.
Erfelijke vorm tris 13, 18 en 21 niet zichtbaar
Waarom nog karyotyperen?
Welk kind heeft Downsyndroom?

1 2
Robertsoniaanse translocatie
Numerieke chromosoomafwijkingen

Fout in het aantal chromosomen

• Trisomie
• Monosomie
• Triploidie
Structurele chromosoomafwijkingen

Ongebalanceerd Gebalanceerd
• Deletie • Inversie
• Duplicatie • Translocatie

• Gevolgen afhankelijk van grootte • Meestal geen effect op gezondheid

betreffend stukje en aantal en van het individu
belang genen die het bevat
 Inversie

= achterstevoren opnieuw invoegen van een losgekomen stukje

Voor de persoon zelf is er meestal niks aan de hand maar er

kunnen wel problemen ontstaan bij de vorming van de gameten
Al het erfelijk materiaal is aanwezig dus in het
algemeen geen probleem voor het individu maar er
kunnen wel problemen ontstaan bij de vorming van
de gameten…
Counseling prenatale SNP-array
• Eerst QF-PCR ter uitsluiting van trisomieën/triploidie
• Indicatie: echoafwijkingen
• Doel: opsporen van microdeletie of microduplicatie syndromen
• Meestal gekenmerkt door aangeboren afwijkingen en mentale
retardatie (variabel)
• Bloed van beide ouders nodig
• Om gevonden varianten te vergelijken met de ouders
• Heeft de bevinding klinische betekenis?
 Deletie

SNP-Array
Duplicatie
Mogelijke uitslagen bij SNP-array
• Normale uitslag:
• Er worden geen stukken chromosoom teveel (duplicatie) of te
weinig (deletie) aangetoond.
• Sluit een erfelijke aandoening niet uit (veranderingen in de
genen (DNA) kunnen niet worden opgespoord. Deze
veranderingen zijn te klein om met deze techniek te zien).
Mogelijke uitslagen bij SNP-array
• Normale variant:
• Er wordt een verandering (een deletie of duplicatie)
gevonden, maar het gaat om stukjes DNA die geen belangrijke
erfelijke informatie bevatten. Vaak heeft één van beide
ouders ook deze variant.
• Geen klinische betekenis
Mogelijke uitslagen bij SNP-array
• Afwijkende uitslag:
• Er wordt een afwijking (deletie of duplicatie) gevonden waarvan we zeker weten dat dit de
oorzaak is van de afwijking(en) die bij het echo-onderzoek zijn gezien.

• Onduidelijke uitslag:
• Een verandering waarvan niet bekend of die de oorzaak is van de afwijking(en) die
bij het echo-onderzoek zijn gezien.
• Eén van de gezonde ouders ook deze verandering  meestal een normale variant,
of
• zogeheten susceptibility locus (een afwijking op deze plek geeft een verhoogde
kans op bv. autisme)
Mogelijke uitslagen bij SNP-array
• Toevallig gevonden afwijking:
• Aangetoonde verandering heeft niets te maken met de echoafwijking(en) van het
nog ongeboren kind
• Is wel een afwijking
• Bijvoorbeeld: Erfelijke aanleg voor kanker. Kan dan ook van belang zijn voor
andere familieleden.
 Beperkingen microarray
• Mozaïek: < 10-20% niet detecteerbaar
• Gebalanceerde translocaties of inversies niet detecteerbaar
• Welke afwijking is klinisch relevant en welke “normale” variatie?
• Eerder gerapporteerd bij aangedane patiënten
• Niet gerapporteerd bij gezonde personen
• De novo ontstaan
• Geen informatie bekend
• Grootte v.d. afwijking
• Monogenetische aandoeningen niet detecteerbaar
 QF-PCR

Groningen

Hoorn

Amsterdam
Utrecht

Rotterdam

Maastricht
 Karyotypering

Groningen

Hoorn

Amsterdam
Etc. etc.
Utrecht

Rotterdam

Maastricht
SNP-Array
Monogene afwijkingen
Veel variaties
maar zijn deze klinisch relevant?
Hooiberg
125m3
1 naald:
5-8m3

Genome:
3.000.000.000 nucleotiden

1 gemuteerde nucleotide
ardioardio
enetics
enetics
 Whole Exome Sequencing (WES)

https://youtu.be/UK7kT_22QfI

Deze animatie van de afdeling Genetica van het UMC

Utrecht laat stap voor stap zien waar het DNA zich in ons
lichaam bevindt. Ook is te zien wat er met Whole Exome
Sequencing (WES) wordt onderzocht.

http://www.nxt-dx.com/genomics/exome-sequencing/
Indicaties prenataal echo-onderzoek

• Iedere zwangere komt in aanmerking voor

echo-onderzoek rond de 13e en 20e week
zwangerschapsduur

• Verhoogde kans op een kind met een door

middel van echoscopisch onderzoek
aantoonbare aandoening  geavanceerd
echoscopisch onderzoek (GUO)
 Prenataal echo-onderzoek

• Meer hierover tijdens het werkcollege

geboorteafwijkingen…