Fascículo COBALAMINA

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(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Vannucchi, Helio
Cobalamina (vitamina B12) / Helio Vannucchi, Thaís
Helena Monteiro, Paula Lumy Takeuchi. -- 2. ed. --
São Paulo : ILSI Brasil-International Life Sciences
Institute do Brasil, 2017. -- (Série de publicações
ILSI Brasil : funções plenamente reconhecidas de
nutrientes ; v. 13)
Bibliografia.
1. Ingestão de nutrientes 2. Nutrição 3. Nutrição -

Necessidades 4. Saúde - Promoção 5. Vitaminas na
nutrição humana I. Monteiro, Thaís Helena.
II. Takeuchi, Paula Lumy. III. Título. IV. Série.
17-05893 CDD-613.2
Índices para catálogo sistemático:
1. Alimentos : Nutrientes : Nutrição aplicada :

Promoção da saúde 613.2
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Cobalamina (Vitamina B12) / ILSI Brasil
4
Autores:
Helio Vannucchi
Departamento de Nutrição da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP.
Thaís Helena Monteiro
Nutricionista.
Departamento de Nutrição da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP.
Paula Lumy Takeuchi
Bióloga.
Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP.
6
ÍNDICE
Introdução 9
1. Estrutura 10
2. Metabolismo 11
3. Funções 12
4. Avaliação do estado nutricional de cobalamina 14
5. Deficiência de cobalamina 15
5.1. Mecanismos 15
5.2. Quadro clínico 16
5.1. Uso clínico 19
6. Recomendações 20
7. Toxidade 22
8. Fontes 23
9. Consumo no Brasil 24
10. Referências bibliográficas 25
11. Conselho científico e de administração do ILSI Brasil 33
12. Empresas mantenedoras da Força-Tarefa de Alimentos Fortificados e Suplementos 35
7
8
INTRODUÇÃO
Em 1959, a cobalamina teve sua função bioquímica, bem como sua função como co-
enzima, estabelecida, e, em 1963, descobriu-se sua atuação como cofator na reação de
síntese da metionina a partir da metilação da homocisteína.
Estabeleceu-se, enfim, as interações metabólicas da vitamina B12 com o ácido fólico,

e sua associação com a anemia megaloblástica. Em 1973, Woodward e colaboradores
conseguiram desenvolver a síntese total da cobalamina.
Em 1925, Whipple e Robscheit-Robbins demonstraram em experimentos com cães que

a doença poderia ser curada a partir da ingestão de grandes quantidades de fígado.
Em 1926, Fueron Minot e Murphy partiram desta observação e descreveram a eficá-

cia da alimentação com fígado no tratamento da anemia perniciosa, o que rendeu o
primeiro Prêmio Nobel a esses pesquisadores.
Em continuidade à história de descobertas, outros pesquisadores sugeriram como

causa da anemia a incapacidade de completar alguns mecanismos essenciais da di-
gestão gástrica, uma vez que certos tipos da anemia só poderiam ser tratados a partir
de doses de vitamina B12 injetável.
Em 1929, Castle foi quem primeiro descreveu a existência de um fator secretado pelas
células parietais do estômago, o fator intrínseco, necessário para corrigir a anemia
perniciosa e que agia em conjunto a um fator extrínseco, obtido a partir do fígado.
A busca por um princípio ativo no fígado culminou com o isolamento e a cristalização

da vitamina B12 em 1948 por Rickes, Smith e Parker. Em 1964, o segundo Prêmio Nobel
da história da cobalamina foi destinado a Dorothy Hodgkin, por determinar a estrutura
química cristalina da vitamina a partir de cristalografia por raios- X.
9
1. ESTRUTURA
A cobalamina é uma substância complexa formada por um átomo de cobalto situado
dentro de um anel de corrina, formando um anel tetrapirrólico (Figura 1), de fórmula
molecular C63H88CoN14O14P.
O íon cobalto pode ser ligado variavelmente a grupamentos de metila, 5´desoxi-

adenosil, hidróxi ou ciano, dando origem às diferentes formas da vitamina: metil-
cobalamina, desoxiadenosil-cobalamina, hidroxi-cobalamina e ciano-cobalamina
respectivamente, sendo as duas primeiras suas formas coenzimáticas.
Figura 1. Estrutura Química da Vitamina B12.

Fonte: Contreras (2005).
10
2. METABOLISMO
A vitamina B12 é sintetizada exclusivamente por microrganismos, como as bactérias.
A cianocobalamina estável precisa ser convertida em coenzimas ativas no organismo.
Essas coenzimas ativas são a metil-cobalamina e a desoxiadenosil-cobalamina, es-

senciais para o crescimento celular e a replicação.
A cobalamina ingerida pela dieta chega ao estômago, onde consegue ser libertada
da união com suas proteínas alimentares a partir da ação do ácido gástrico e da pep-
sina, para depois ligar-se a outras proteínas, a proteína R e a haptocorrina, proceden-
tes da saliva e do suco gástrico.
As células parietais gástricas secretam uma glicoproteína indispensável à absorção

da vitamina B12, que é o fator intrínseco.
Na presença de pH ácido e de enzimas proteolíticas pancreáticas (tripsina), ocorre

liberação da cobalamina da proteína salivar e ligação ao fator intrínseco.
O complexo cobalamina-fator intrínseco atinge o íleo, onde interage com receptores

específicos da mucosa ileal, ocorrendo, finalmente, a sua absorção, facilitada pela
secreção de bicarbonato pelo pâncreas, propiciando um meio básico.
Portanto, a absorção dessa vitamina depende do funcionamento adequado do es-

tômago, pâncreas e íleo terminal.
A entrada de cobalamina na célula da mucosa intestinal é feita a partir de um

mecanismo saturável que permite que apenas uma quantidade determinada pro-
veniente da dieta possa ser aproveitada, sendo aproximadamente de 1 a 1,5 mcg
por refeição.
Em presença de doses maiores, a absorção é por difusão passiva e não saturável.
Se a ingestão pela dieta é próxima aos níveis fisiológicos, a absorção pode chegar
a 60% da quantidade total ingerida, porém diminui para menos de 10% quando a
ingestão é muito superior.
Após absorvida pela mucosa ileal, a vitamina B12 torna-se livre do fator intrínseco e
é captada pela transcobalamina II (TCII), uma beta-globulina que faz o transporte da
vitamina pelo sangue até os tecidos.
11
A vitamina transportada pela transcobalamina II é rapidamente depurada do plasma

pelos tecidos, principalmente pelo fígado, via sistema porta.
O complexo vitamina-TCII interage com receptores celulares e pode converter-se em

duas coenzimas, uma citosólica e outra mitocondrial.
Uma vez no espaço intracelular, a cobalamina é submetida à ação de redutases e, na sua

forma reduzida, pode seguir duas vias: na mitocôndria, onde origina a desoxiadenosil-
cobalamina, a qual se une à metilmalonil-CoA mutase, ou no citoplasma, onde forma a
metilcobalamina, que atua em conjunto com a metionina sintetase.
A transcobalamina I é a responsável pelo transporte da cobalamina metilada. Ambas

as formas constituem 95% do total de vitamina corporal.
O conteúdo corporal de cobalamina é estimado em 2,5 a 3,9 mg, e o fígado, prin-

cipal sítio de armazenamento, detém cerca de 50% a 90% do conteúdo total de co-
balamina do organismo. A vitamina é armazenada após degradação por proteases
e transformação em suas coenzimas ativas adenosil-cobalamina e metil-cobalamina.
A excreção é feita pelo trato gastrointestinal, rins e pele. Aproximadamente 3 mcg

de cobalamina são secretados diariamente na bile, havendo reabsorção de cerca de
metade da quantidade secretada.
A excreção da cobalamina é feita via apoptose celular para o interior do trato gastrin-
testinal, nos rins e na pele, sendo, portanto, excessivamente lenta.
Após a gastrectomia total, que reduz a zero a absorção de cobalamina, há deficiên-

cia de cobalamina suficiente para produzir anemia megaloblástica após um período
de quatro a sete anos, por causa da lentidão na excreção da cobalamina, aliada à
existência da circulação êntero-hepática e da demanda diária mínima dessa vitamina
pelo organismo.
3. FUNÇÕES
A cobalamina participa como cofator para duas enzimas: a metilmalonil-Coa redutase
e a metionina sintetase. A primeira está envolvida no metabolismo dos aminoácidos,
do colesterol, da timina e dos ácidos graxos.
A segunda participa da remetilação da homocisteína em metionina, etapa em que há

a ligação entre o metabolismo do folato e da cobalamina (Figura 2), regenerando o
tetra-hidrofolato por meio de reação de desmetilação.
12
As duas coenzimas ativas, desoxiadenosil-cobalamina e metil-cobalamina, são

necessárias para a conversão do metilmalonil-CoA em succinil-CoA, que é es-
sencial para o metabolismo de lipídeos e carboidratos, assim como para a síntese
de metionina.
Dessa forma, também está envolvida na síntese de DNA e RNA, pois a síntese de
metionina é essencial para o metabolismo de aminoácidos, para a síntese de purinas
e pirimidinas, para várias reações de metilação e ainda para a retenção intracelular
de ácido fólico.
Figura 2. Interação metabólica entre ácido fólico e cobalamina.

Fonte: Adaptado de Litwack (2008).
Legenda: SAM: S-adenosilmetionina; MTRR: metionina sintase redutase; MTR: me-
tionina sintase; THF: tetrahidrofolato; DHF: dihidrofolato; MTHFR: metileno tetrahi-
drofolato redutase; dUMP: deoxiuridina monofosfato; dTMP: deoxitimidina mono-
fosfato; Cob(I): forma reduzida da vitamina B12; Cob(II): forma oxidada da vitamina
B12; B6: Piridoxina.
13
4. AVALIAÇÃO DO ESTADO
NUTRICIONAL DE COBALAMINA
Antes de estabelecido o quadro clínico de deficiência de vitamina B12, são conhe-
cidos quatro estágios diferentes de balanço negativo: primeiro, a depleção sérica,
detectada a partir da diminuição da transcobalamina II; segundo, a depleção celular,
com redução da haptocorrina e da vitamina B12 nas hemácias; terceiro, a deficiência
bioquímica, com consequente diminuição na velocidade de síntese do DNA e eleva-
ção da homocisteína e do ácido metilmalônico séricos; e por último, deficiência clínica,
como a anemia megaloblástica.
Os níveis séricos normais de cobalamina variam de 200 pg/mL a 900 pg/mL.
Níveis abaixo de 150 pg/mL indicam deficiência, e abaixo de 100 pg/mL deficiência grave.
Porém, a análise do ácido metilmalônico e da homocisteína, ambos substratos das

duas enzimas dependentes de cobalamina, permite avaliar a deficiência da vitamina
intracelular.
O ácido metilmalônico aumenta na deficiência de vitamina B12, porém não na de fo-

lato, o que permite diferenciar a anemia perniciosa dentre as anemias macrocíticas.
Concentrações séricas de ácido metilmalônico maiores que 1 umol/L sugerem a de-

ficiência, podendo alcançar de 50 umol/L a 100 umol/L, sendo que os níveis normais
variam de 0,1 umol/L a 0,4 umol/L.
A homocisteína encontra-se elevada na deficiência de cobalamina, folato e piridoxina,

e em pacientes que apresentam erros inatos do metabolismo de enzimas associadas à
homocisteína, portanto não se trata de um exame específico.
Os valores de referência normais para a população com menos de 60 anos variam

de 6 umol/L a 12 umol/L para o sexo feminino e de 8 umol/L a 14 umol/L para o sexo
masculino.
Cerca de 10% a 20% da cobalamina sérica encontra-se ligada à transcobalamina II,

e o restante à haptocorrina. Quando ocorre deficiência de transcobalamina II (níveis
menores que 15 pmol/L), a cobalamina pode apresentar-se com níveis séricos nor-
mais, embora ocorra deficiência em nível tecidual.
14
5. DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA
A ingestão diminuída raramente causa a deficiência, com exceção dos vegetarianos
restritos. A maioria dos casos de deficiência refere-se às síndromes de má absorção
que podem resultar em anemia perniciosa, insuficiência pancreática, gastrite atrófica,
crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado ou doença ileal.
Anemia megaloblástica ou alterações megaloblásticas em outros epitélios são resul-

tados de deficiência prolongada.
Complicações hematológicas, psíquicas e neurológicas podem ocorrer indepen-

dentemente, e a deficiência também está envolvida com defeitos do tubo neural.
O estudo realizado por Zong et al. (2016) identificou que níveis baixos de vitamina B12
estavam associados ao agravamento do estado periodontal dos dentes e a uma taxa
aumentada de perda de dentes.
Portanto, este estudo pode fornecer um indício de que a saúde periodontal é um

indicador sensível do mau estado nutricional.
5.1 Mecanismos
A deficiência de cobalamina raramente é de origem alimentar, com exceção dos

vegetarianos restritos, os quais apresentam deficiência dessa vitamina por falha na
ingestão de alimentos fontes.
Os idosos, especialmente os institucionalizados, desenvolvem deficiência funcional

de vitamina B12, não sendo totalmente relacionada à deficiência alimentar e sendo
ainda pouco compreendida.
Possivelmente estaria relacionada ao desenvolvimento progressivo de atrofia gástri-

ca de origem genética, comum a partir dos 50 anos, que diminui a capacidade de
absorção da vitamina de origem dietética.
Várias doenças intestinais podem interferir na absorção de cobalamina. Acloridria

gástrica e diminuição da secreção de fator intrínseco decorrentes de gastrite atró-
fica (anemia perniciosa) ou gastrectomia acarretam frequentemente deficiência de
vitamina B12.
A anemia perniciosa é a principal causa de deficiência de cobalamina no clima tem-

perado, sendo uma doença comumente encontrada na população idosa.
15
Anticorpos contra fator intrínseco e contra o complexo cobalamina-fator intrínseco

podem estar envolvidos no defeito da absorção da vitamina B12.
Pela grande quantidade de sítios secretores de fator intrínseco existentes, a atro-

fia gástrica sozinha não deve ser responsável pela ocorrência de deficiência de
cobalamina.
Dificilmente a quantidade de fator intrínseco poderia cair abaixo de um nível

crítico, mostrando que os anticorpos são necessários para que haja deficiência de
cobalamina. Desordens pancreáticas provocam deficiência de cobalamina pela
diminuição na secreção de proteases necessárias à absorção de vitamina B12.
A síndrome de Zollinger-Ellison (tumor secretor de gastrina) pode acarretar defeitos

na absorção de cobalamina por acidificação do intestino delgado.
Especialmente em idosos, pode haver infestação do lúmen intestinal por bactérias

colônicas em decorrência de uma conexão anormal entre o cólon e o intestino del-
gado, estagnação em divertículos, alças cegas ou estreitamentos, levando a uma
competição pela vitamina B12 entre as células intestinais e os microrganismos, culmi-
nando em deficiência de cobalamina.
A parasitose intestinal pode dificultar a absorção ileal de cobalamina.
A deficiência de cobalamina é comum entre pacientes com síndrome da imunodeficiên-

cia adquirida. Acredita-se que exista uma falha na absorção do complexo cobalamina-
fator intrínseco pela mucosa ileal desses pacientes.
Outros defeitos absortivos podem ser causados por doenças ou procedimentos

cirúrgicos que interfiram diretamente sobre a mucosa ileal. Enterite regional, doença
de Wipple e tuberculose são exemplos de alterações ileais cursando com deficiência
de vitamina B12.
Desordens hereditárias raras, como a deficiência congênita de transcobalamina II, ou

defeitos que acarretam falhas no metabolismo da cobalamina, estão implicados em
estados de deficiência de vitamina B12.
5.2 Quadro clínico
O epitélio gastrointestinal, que apresenta rápida proliferação, manifesta várias alterações

em decorrência da deficiência de vitamina B12.
A glossite, caracterizada por língua despapilada (lisa), avermelhada e dolorosa, é um

sinal proeminente e cursa com prejuízo do paladar. Pode haver anorexia, náuseas,
vômitos, dispepsia, diarreia e, menos frequentemente, perda de peso.
16
Ocorre má absorção em virtude da megaloblastose existente no epitélio do intestino

delgado.
Quanto às manifestações hematológicas, os sintomas são habitualmente insidiosos

e caracterizados por fraqueza, adinamia, dispneia aos esforços, palpitações, tontura,
zumbido e vertigem.
A anemia pode precipitar um quadro de angina ou de insuficiência cardíaca, po-

dendo ser notada a presença de cardiomegalia e sopro sístólico no bordo esternal
esquerdo. Pode haver icterícia discreta em decorrência da elevada renovação dos
eritrócitos na medula.
A deficiência de vitamina B12 leva a um quadro de deficiência intracelular de folato, e

por esse motivo provoca anemia megaloblástica morfologicamente idêntica à provo-
cada pela deficiência de folato.
Há elevação do volume corpuscular médio das hemácias (>100 fl) associada a diver-
sas alterações morfológicas no sangue periférico e na medula óssea acometendo as
três séries celulares. Na série vermelha há anisocitose, poiquilocitose acentuada e
macroovalócitos.
Os leucócitos encontram-se com os seus núcleos hipersegmentados. Na série mega-

cariocítica, há surgimento de plaquetas bizarras e malformadas. Raramente pode
ocorrer púrpura devido à plaquetopenia.
A anemia megaloblástica resulta em eritropoiese ineficaz, com intensa destruição

dos precursores eritrocitários antes da liberação para a corrente sanguínea. Ocorre
baixa incorporação do ferro aos eritrócitos, resultando em ferro corável abundante
na medula óssea.
A medula óssea mostra-se hipercelular com diminuição da relação mieloide/eritroide.

Os precursores eritrocitários estão aumentados de tamanho, exibindo assincronismo
núcleo-citoplasma. A cromatina nuclear encontra-se dispersa e cora-se com dificuldade.
Os granulócitos exibem faixas gigantes e metamielócitos. A série megacariocítica

encontra-se diminuída e com alterações em sua morfologia.
As manifestações neurológicas relacionadas à deficiência de cobalamina incluem

edema de células neuronais mielinizadas, desmielinização (geralmente no cordão es-
pinhal), degeneração axônica e morte neuronal, observadas nos nervos periféricos,
na medula óssea e no córtex cerebral, acarretando lesões irreversíveis.
17
O quadro clínico pode cursar com parestesias em mãos e pés, diminuição da sensibi-
lidade vibratória e de posição segmentar, fraqueza muscular, instabilidade da marcha
(prejuízo da propriocepção), ataxia, diminuição dos reflexos tendinosos profundos,
perda de visão central, delirium, depressão e perda de memória.
O paciente pode apresentar-se com quadro alucinatório e estado psicótico franco

(“loucura megaloblástica”). As manifestações neurológicas podem acometer o paci-
ente sem alterações hematológicas, sendo esse quadro comum na população idosa.
Esses pacientes cursam com várias alterações neuropsiquiátricas, incluindo neuropa-

tias periféricas, distúrbios da marcha, déficit cognitivo e sintomas psiquiátricos sem
anormalidades hematológicas.
Ocorre uma deficiência de cobalamina em nível tecidual, por vezes com níveis séricos
de vitamina B12 normais, mas invariavelmente com elevação dos níveis séricos de
ácido metilmalônico. A deficiência de cobalamina deve, portanto, ser suspeitada em
idosos com alterações neuropsiquiátricas, mesmo na ausência de anemia.
A deficiência de cobalamina também está relacionada à elevação dos níveis séricos

de homocisteína, pois a metabolização da homocisteína é um processo dependente
de vitamina B12.
A elevação da homocisteína tem sido implicada em diversos estudos como fator de

risco independente para aterogênese e doenças cardiovasculares e para o desen-
volvimento de demência do tipo Alzheimer e do tipo vascular.
Há correlação na literatura médica entre hiper-homocisteinemia e acidente vascular

cerebral, estenose carotídea, doença ateroesclerótica coronária e mortalidade car-
diovascular (Figura 3).
A carência de cobalamina na dieta durante período de gestação pode ser uma causa
grave de retardo na mielinização do sistema nervoso do feto. Se em concentrações
baixas, ainda pode estar relacionada à presença de anomalias neurológicas, bem
como a não conversão de homocisteína a metionina, com consequente acúmulo da
primeira no plasma.
O teste de Schilling mede a capacidade de absorção da cobalamina e é baseado no

fato de que a cobalamina só é encontrada livre no plasma após toda a proteína de
ligação estar saturada e depois que toda a cobalamina livre é filtrada pelos glomérulos.
O paciente recebe 1.000 mcg de cianocobalamina via intramuscular, responsável

pela saturação das proteínas transportadoras e uma dose de cobalamina marcada
por via oral.
18
A proporção da vitamina marcada, que é excretada na urina de 24 horas, fornece

uma medida da absorção de cobalamina. Em uma etapa seguinte, quando o teste é
anormal, é administrada a cobalamina marcada ligada ao fator intrínseco.
Dessa forma, é possível avaliar se o defeito é por deficiência do fator intrínseco, ocor-
rendo normalização da absorção.
O teste tem valor limitado por apresentar grande número de exames falsamente
normais. Possíveis explicações para esse fato seriam uma deficiência de absorção da
cobalamina ligada aos alimentos, uma dieta pobre em cobalamina ou desordens no
metabolismo da cobalamina.
Figura 3. Possíveis implicações da hiper-homocisteinemia.

Fonte: Brattström & Wilcken (2000).
5.3 Uso clínico
Em situações clínicas de hipovitaminose, a vitamina B12 pode ser administrada por

via oral, intramuscular ou subcutânea, não devendo ser administrada por via endo-
venosa pelo risco de anafilaxia. A administração por via oral é suficiente nos estados
de deficiência de origem alimentar, desde que não haja alterações hematológicas e
neurológicas proeminentes; ainda assim, corre-se o risco de defeitos na absorção por
deficiência de fator intrínseco ou alteração ileal associados.
19
A preparação de escolha consiste, portanto, em cianocobalamina por via intramus-

cular ou subcutânea profunda. A administração de hidróxi-cobalamina pode resultar
em formação de anticorpos contra o complexo vitamina B12-transcobalamina II.
O tratamento deve ser iniciado com 100 mcg/dia por uma semana, com espaça-
mento entre as doses, objetivando a administração de 2.000 mcg nas primeiras seis
semanas. Em seguida, recomenda-se uma dose de manutenção de 100 mcg mensal
pelo resto da vida do paciente.
A administração de doses acima de 100 mcg cursa com depuração do excesso de

vitamina por meio da urina, não acarretando maiores incrementos na retenção da
vitamina pelo organismo.
A melhora dos sintomas é evidente em horas ou dias. A morfologia da medula ós-

sea começa a normalizar-se após algumas horas e a resposta no sangue periférico é
notada após alguns dias. A melhora dos sintomas neurológicos pode demorar vários
meses para ser evidenciada e as alterações, dependendo da gravidade, podem ser
irreversíveis.
Nas situações clínicas em que não há deficiência, a cianocobalamina pode ser usa-
da profilaticamente em indivíduos com elevada probabilidade de desenvolver defi-
ciência, como em vegetarianos restritos, gastrectomizados e portadores de certas
afecções do intestino delgado.
A vitamina B12 tem sido usada em uma série de condições clínicas, como paralisia fa-
cial periférica, neuralgia do trigêmeo, esclerose múltipla, desordens psiquiátricas, e,
frequentemente, como fortificante para indivíduos com fadiga crônica. Em nenhuma
dessas condições há evidência de real benefício na utilização da cobalamina.
A alta prevalência de deficiência de vitamina B12 e folato observada em idosos indica

uma particular necessidade de vigilância para a deficiência dessas vitaminas.
6. RECOMENDAÇÕES
A necessidade diária de cobalamina é estimada entre 0,4 mcg a 2,8 mcg/dia que
devem ser obtidos por meio da ingestão de alimentos de origem animal na dieta.
As necessidades alimentares da cianocobalamina estão aumentadas nos idosos, na

gestação e na lactação (Tabela 1).
20
Tabela 1. Ingestão recomendada de cobalamina (mcg/dia).
NAS/USDA
Estágio de Vida FAO/OMS CODEX ANVISA
Masculino Feminino
0 – 6m 0,4 0,4 0,4 0,4
1º ano -
7 – 12m 0,5 0,5 0,5 0,5
1 –3 0,9 0,9 0,9 0,9
Crianças -
4 –8 1,2 1,2 1,2 1,2
9 – 13 1,8 1,8 1,8 1,8
14 – 18 2,4 2,4
19 – 30 2,4 2,4
Adolescentes,
1
Adultos, Idosos 31 – 50 2,4 2,4 2,4 2,4
51 – 70 2,4 2,4
> 70 2,4 2,4

14 – 18 2,6
Gravidez 19 – 30 - 2,6 2,6 - 2,6
31 – 50 2,6
14 – 18 2,8
Lactação 19 – 30 - 2,8 2,8 - 2,8
31 – 50 2,8
Legenda: Estágio de vida representa a população dividida por faixa etária em meses
(m) e anos; NAS/USDA: National Academy of Science, United States Department of
Agriculture; FAO/OMS: Food and Agriculture Organization of the United Nations,
Organização Mundial da Saúde; CODEX: Codex Alimentarius Commission; ANVISA:
Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
Um estudo realizado por Paul e Brady (2017) mostrou que o suplemento com
qualquer uma das formas bioidênticas naturais de vitamina B12 (metilcobalamina,
hidroxicobalamina e/ou adenosilcobalamina) é preferido em vez da utilização de
cianocobalamina devido às suas biodisponibilidades e seguranças superiores.
Para a maioria da população, todas as formas de vitamina B12 provavelmente podem

ter biodisponibilidades e efeitos fisiológicos semelhantes.
Assim, faz sentido empregar a forma menos cara da vitamina, tal como a metil-
cobalamina. Indivíduos com polimorfismos de nucleotídeos únicos que afetam a
assimilação de vitamina B 12 podem aumentar os seus níveis mais eficientemente
com uma ou mais formas particulares desta vitamina.
No entanto, como esses tipos de polimorfismos não são relatados atualmente em

testes comerciais, os indivíduos podem requerer uma abordagem de tentativa
21
e erro, complementando com uma forma específica de vitamina B 12 por vez, ou

podem simplesmente usar um suplemento com uma combinação das três for-
mas naturais da vitamina que estão comercialmente disponíveis para uma melhor
chance de alcançar resultados clínicos mais rápidos.
Essa abordagem pode ou não compensar polimorfismos genéticos envolvendo o

metabolismo da vitamina B12 e vias relacionadas.
7. TOXICIDADE
Não há relato de toxicidade pelo uso de cobalamina (Tabela 2). Deve-se ter cuidado
em não administrá-la por via intravenosa, pois há relato de anafilaxia, conforme ex-
posto no item 5.3.
Tabela 2. Limite superior tolerável de ingestão de cobalamina (mcg/dia).
Estágio de Vida NAS/USDA

0 – 6m
1º ano ND
7 – 12m
1 –3
Crianças ND
4 –8
9 – 13
14 – 18
Maculino e
19 – 70 ND
Feminino
31 – 50
> 70
14 – 18
Gravidez ND
19 – 50
14 – 18
Lactação ND
19 – 50
Legenda: Estágio de vida representa a população dividida por faixa etária em meses
(m) e anos; NAS/USDA: National Academy of Science, United States Department of
Agriculture; ND: não determinado.
22
8. FONTES
Os microrganismos são as últimas fontes naturais de vitamina B12 existentes. A coba-
lamina, após ser produzida pelas bactérias, é incorporada aos tecidos animais pela
ingestão de alimentos contaminados ou pela ruminação.
Ocorre síntese por microrganismos presentes no cólon, mas a vitamina não pode ser
absorvida por meio dessa via. Os seres humanos, portanto, dependem da ingestão
da vitamina pela dieta de origem animal, havendo, por isso, desenvolvimento de
deficiência de cobalamina em vegetarianos restritos.
As fontes usuais de cobalamina são peixes, mariscos, carnes, ovos (gema), leite e
derivados (Tabela 3). A fervura da carne pode levar a perdas de até 30% na água.
Durante a secagem de alguns alimentos, a cobalamina pode ser convertida a formas
análogas inativas.
Teor de cobalamina
Alimento Porção
Tabela 3. Teor (mcg/porção de alimento)
de cobalamina Bife de fígado cozido (2) 100 gramas 112
em alimentos. Mariscos no vapor (2) 100 gramas 99
Fígado de frango cozido(2) 100 gramas 19
Coração cozido(2) 100 gramas 14
Ostras, cruas(1) 84 gramas 13,61
Arenque cozido(2) 100 gramas 10
(2)
Caranguejo cozido 100 gramas 9
Truta cozida (2) 100 gramas 5
Salmão cozido (2) 100 gramas 2,8
Atum, enlatado, em água (1) 84 gramas 2,54
Carne bovina cozida(2) 100 gramas 2,5
Carneiro cozido (2) 100 gramas 2,4
Camarão cozido(2) 100 gramas 1,5
Linguado, assado (1) 84 gramas 1,16
Leite desnatado (2) 245 gramas 0,93
(2)
Leite integral (2% de gordura) 245 gramas 0,87
Salsicha alemã, carne bovina (1) 1 unidade 0,88
(2)
Queijo cottage 28,4 gramas 0,8
(1)
Costeleta de porco, assada 98 gramas 0,74
Ovo(1) 1 unidade 0,5
Queijo, tipo Edam(1) 28 gramas 0,44
Frango cozido (carne clara)(2) 100 gramas 0,36
Fonte: KRAUSE
(1)
Frango cozido (carne escura) (2) 100 gramas 0,32
(2002); (2)HANDS Sorvete, baunilha (1) ½ xícara 0,26
(2000). Queijo cheddar (2) 28,4 gramas 0,24
(1)
Iogurte, semidesnatado 1 xícara 0,24
23
9. CONSUMO NO BRASIL
As pesquisas de avaliação do consumo alimentar da população brasileira em relação
à cobalamina surgiram a partir da década de 90 do século XX, e demonstram um risco
de inadequação particularmente a partir do início do século XXI.
Dois estudos na década de 90 realizados nas regiões metropolitanas de Curitiba,

Porto Alegre, São Paulo e Recife, que utilizaram como metodologia a pesquisa de
orçamentos familiares (POF) do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE),
demonstraram uma ingestão média da população brasileira adulta de 2,62 mcg/dia
(desvio-padrão 1,34) (BLEIL, 2004; FAGANELLO, 2002).
Os estudos a partir do início do século XXI possuem grandes variações entre si con-
forme as metodologias de avaliação de consumo alimentar utilizadas, encontrando-se
risco de inadequação do consumo especialmente nas pesquisas que se basearam na
metodologia da POF. Três estudos, que utilizaram a POF nas cinco regiões do Brasil,
segundo extratos socioeconômicos e regiões urbanas e rurais, demonstraram um con-
sumo médio de 1,14 mcg/dia (DP 0,45) (CAROBA, 2007; MORATO, 2007; ENES, 2005).
Um estudo na cidade de São Paulo, que utilizou o questionário de frequência alimen-

tar (QFA), demonstrou um consumo mediano de 3,50 mcg/dia (ALMEIDA, 2007). Um
estudo em São João da Boa Vista que utilizou o QFA em conjunto ao recordatório de
24 horas (R24h) referiu consumo médio de 2,70 mcg/dia (DP 2,10) (ABREU, 2003). Dois
estudos, um na região rural do Mato Grosso do Sul e outro na cidade de São Paulo,
ambos utilizando o R24h, relataram, respectivamente, consumo médio de 4,38 mcg/dia
(DP 0,56) e inadequação de 40% para os homens e 45% para as mulheres (ILSI, 2008;
FIETZ, 2007).
Por fim, um estudo na cidade de São Paulo a partir do registro alimentar de três dias
referiu 3,02 mcg/dia (DP 1,24) (MORIMOTO et al, 2006). Dentre esses estudos, os ho-
mens possuem ingestão pouco maior em relação às mulheres, de 4,20 mcg/dia (DP 0,81)
contra 3,15 (DP 0,66) mcg/dia. Mulheres no período gestacional, cuja recomendação de
ingestão aumenta, não apresentam risco de consumo baixo pelos estudos avaliados,
com média de 4,19 mcg/dia (DP 0,55) (PEREIRA et al, 2006; VISNADI, 2004).
Entre a população brasileira situada na faixa etária de 6 a 19 anos, cinco estudos desde
o início do século XXI realizados nas cidades de Campinas, Brasília, Piedade, São Paulo
e dois municípios de cada um dos cinco Estados: Pará, Piauí, Goiás, Minas Gerais e
Santa Catarina, demonstraram uma ingestão média de 3,94 mcg/dia (DP 1,12) (SOUSA
et al, 2008; DANELON, 2007; NEUMANN, 2007; PEGOLO, 2005; RIBEIRO, 2005). Meni-
nos possuem um consumo pouco maior em relação às meninas, 4,45 mcg/dia (DP 1,07)
contra 3,37 (DP 0,92) mcg/dia.
24
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31
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DIRETORIA/CONSELHO
Presidente do Conselho Científico Vice-Presidente do Conselho
e de Administração Científico e de Administração
- Dr. Franco Lajolo (FCF - USP) - Dr. Flavio Zambrone (IBTOX)
Presidente Diretor Financeiro

- Ary Bucione (DuPont) - Ilton Azevedo (Coca-Cola)
Diretoria Diretora Executiva

- Adriana Matarazzo (Danone Ltda.) - Flavia Franciscato Cozzolino Goldfinger
- Alexandre Novachi (Mead Johnson)
- Elizabeth Vargas (Unilever)
- Dr. Helio Vannucchi (FMUSP - RP)
- Káthia Schmider (Nestlé)
- Dra. Maria Cecília Toledo (UNICAMP)
- Dr. Mauro Fisberg (UNIFESP)
- Dr. Paulo Stringheta (Universidade
Federal de Viçosa)
Conselho Científico e de Administração

- Alexandre Novachi (Mead Johnson) - Luiz Henrique Fernandes (Pfizer)
- Amanda Poldi (Cargill) - Dra. Maria Cecília Toledo (Fac. Eng.
- Ary Bucione (DuPont) Alimentos/UNICAMP)
- Dra. Bernadette Franco (Fac. Ciências - Mariela Weingarten Berezovsky (Danone)
Farmacêuticas/USP) - Dr. Mauro Fisberg (UNIFESP)
- Dr. Carlos Nogueira-de-Almeida - Othon Abrahão (Futuragene)
(Faculdade de Medicina/USP-RP) - Dr. Paulo Stringheta (Universidade
- Cristiana Leslie Corrêa (IBTOX) Federal de Viçosa)
- Dra. Deise M. F. Capalbo (EMBRAPA) - Dr. Robespierre Ribeiro (Sec. do Estado
- Elizabeth Vargas (Univeler) de Minas Gerais)
- Dr. Felix Reyes (Fac. Eng. Alimentos/ - Dra. Silvia Maria Franciscato Cozzolino
UNICAMP) (FCF-USP)
- Dr. Flávio Zambrone (IBTOX) - Taiana Trovão (Mondelez)
- Dr. Franco Lajolo (Fac. Ciências - Tatiana da Costa Raposo Pires (Herbalife)
Farmacêuticas/USP)
- Dr. Helio Vannucchi (Faculdade de
Medicina/USP-RP)
- Ilton Azevedo (Coca-Cola)
- Dra. Ione Lemonica (UNESP/Botucatu)
- Kathia Schimder (Nestlé Brasil Ltda.)
33
34
Empresas Mantenedoras da
Força-Tarefa Alimentos Fortificados e
Suplementos 2017
Ajinomoto do Brasil
Amway do Brasil
BASF S/A
Danone Ltda.
DSM Produtos Nutricionais Brasil S.A.
Herbalife International do Brasil Ltda.
Kerry do Brasil
Pfizer Consumer Healthcare
35
36

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

1. Ingestão de nutrientes 2. Nutrição 3. Nutrição -

1. Alimentos : Nutrientes : Nutrição aplicada :

Segundo o estatuto do ILSI Brasil, no mínimo 50% de seu

Na página 33, encontra-se a lista dos membros do Conselho

Para mais informações, entre em contato com o ILSI Brasil

As afirmações e opiniões expressas nesta publicação são de responsabilidade

Departamento de Nutrição da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP.

Thaís Helena Monteiro

Paula Lumy Takeuchi

4. Avaliação do estado nutricional de cobalamina 14

10. Referências bibliográficas 25

11. Conselho científico e de administração do ILSI Brasil 33

12. Empresas mantenedoras da Força-Tarefa de Alimentos Fortificados e Suplementos 35

Estabeleceu-se, enfim, as interações metabólicas da vitamina B12 com o ácido fólico,

Em 1925, Whipple e Robscheit-Robbins demonstraram em experimentos com cães que

Em 1926, Fueron Minot e Murphy partiram desta observação e descreveram a eficá-

Em continuidade à história de descobertas, outros pesquisadores sugeriram como

A busca por um princípio ativo no fígado culminou com o isolamento e a cristalização

O íon cobalto pode ser ligado variavelmente a grupamentos de metila, 5´desoxi-

Figura 1. Estrutura Química da Vitamina B12.

Essas coenzimas ativas são a metil-cobalamina e a desoxiadenosil-cobalamina, es-

As células parietais gástricas secretam uma glicoproteína indispensável à absorção

Na presença de pH ácido e de enzimas proteolíticas pancreáticas (tripsina), ocorre

O complexo cobalamina-fator intrínseco atinge o íleo, onde interage com receptores

Portanto, a absorção dessa vitamina depende do funcionamento adequado do es-

A entrada de cobalamina na célula da mucosa intestinal é feita a partir de um

Em presença de doses maiores, a absorção é por difusão passiva e não saturável.

A vitamina transportada pela transcobalamina II é rapidamente depurada do plasma

O complexo vitamina-TCII interage com receptores celulares e pode converter-se em

Uma vez no espaço intracelular, a cobalamina é submetida à ação de redutases e, na sua

A transcobalamina I é a responsável pelo transporte da cobalamina metilada. Ambas

O conteúdo corporal de cobalamina é estimado em 2,5 a 3,9 mg, e o fígado, prin-

A excreção é feita pelo trato gastrointestinal, rins e pele. Aproximadamente 3 mcg

Após a gastrectomia total, que reduz a zero a absorção de cobalamina, há deficiên-

A segunda participa da remetilação da homocisteína em metionina, etapa em que há

As duas coenzimas ativas, desoxiadenosil-cobalamina e metil-cobalamina, são

Figura 2. Interação metabólica entre ácido fólico e cobalamina.

Os níveis séricos normais de cobalamina variam de 200 pg/mL a 900 pg/mL.

Porém, a análise do ácido metilmalônico e da homocisteína, ambos substratos das

O ácido metilmalônico aumenta na deficiência de vitamina B12, porém não na de fo-

Concentrações séricas de ácido metilmalônico maiores que 1 umol/L sugerem a de-

A homocisteína encontra-se elevada na deficiência de cobalamina, folato e piridoxina,

Os valores de referência normais para a população com menos de 60 anos variam

Cerca de 10% a 20% da cobalamina sérica encontra-se ligada à transcobalamina II,

Anemia megaloblástica ou alterações megaloblásticas em outros epitélios são resul-

Complicações hematológicas, psíquicas e neurológicas podem ocorrer indepen-

Portanto, este estudo pode fornecer um indício de que a saúde periodontal é um

A deficiência de cobalamina raramente é de origem alimentar, com exceção dos

Os idosos, especialmente os institucionalizados, desenvolvem deficiência funcional

Possivelmente estaria relacionada ao desenvolvimento progressivo de atrofia gástri-

Várias doenças intestinais podem interferir na absorção de cobalamina. Acloridria

A anemia perniciosa é a principal causa de deficiência de cobalamina no clima tem-

Anticorpos contra fator intrínseco e contra o complexo cobalamina-fator intrínseco

Pela grande quantidade de sítios secretores de fator intrínseco existentes, a atro-

Dificilmente a quantidade de fator intrínseco poderia cair abaixo de um nível

A síndrome de Zollinger-Ellison (tumor secretor de gastrina) pode acarretar defeitos

Especialmente em idosos, pode haver infestação do lúmen intestinal por bactérias

A parasitose intestinal pode dificultar a absorção ileal de cobalamina.

A deficiência de cobalamina é comum entre pacientes com síndrome da imunodeficiên-

Outros defeitos absortivos podem ser causados por doenças ou procedimentos

Desordens hereditárias raras, como a deficiência congênita de transcobalamina II, ou