Lol tTar-} Farmacologia Maroubrturl Fundamentos y aplicaciones terapéuticas OH N Ps Meet Cy Cert te —— eeFarmacologia Veterinaria Fundamentos y aplicaciones terapéuticas Coordinador Luis Miguel Botana Lépez Catedratico de Farmacologia Departamento de Farmacologia, Facultad de Veterinaria, Universidade de Santiago de Compostela, Campus de Lugo, Lugo EDITORIAL MEDICA Cpanamericana > Buenos Aires - Bogota - Caracas - Madrid - México - Porto alegre www.medicapanamericana.comPREFACIO La implantacién del sistema de crédito eu- ropeo (ECTS) dentro del llamado «plan Bolo- nia» supuso un cambio importante en la do- cencia de la farmacologia en las facultacles de veterinaria. Hasta entonces, en la mayoria, la disciplina era una Gnica asignatura anual que comprendia la farmacologia y la terapéutica. Desde entonces, la farmacologia se imparte normalmente en el segundo curso y la terapéu- tica en el cuarto, El problema habitual para los alunos. que cursan farmacologia veterinaria siempre ha sido la muy limitada oferta de libros de texto, que contrasta con la amplia oferta que hay en farmacologia humana. La razén es pu- ramente econémica, la humana constituye una Ainica especie, mientras que las siete especies domésticas (équidos, rumiantes -vaca, oveja, cabrar, suidos y carnivoros -perro y gato-), a las que habria que sumar las aves y los lago- morfos (conejos), complican notablemente el desarrollo de estos libros. Por esta raz6n, la variedad de efectos, dosis, y usos terapéuticos, ha hecho que los libros fueran extensos y poco amenos. Dado que la mayorfa de los férmacos se desarrollan inicialmente para su uso huma- no, es frecuente que no se disponga de datos farmacocinéticos e incluso de dosis eficaces para las especies domésticas, a lo que se suma a percepcién de que la eutanasia es una op- cin més, aunque extrema, de la terapéutica votorinaria, a pesar de que en la actualidad la medicina veterinaria es igual de sofisticada (y potencialmente cara) que la medicina humana. Desde siempre, la docencia de ta farmaco- logia ha fluido de manera natural hacia la te= rapéutica, de modo que en una misma clase se abordan los firmacos y sus usos. Pero al sepa- arse un tiempo de dos aos la ensefianza de los férmacos con su uso, hace que ya no sea muy rdctico describirlos segin los sistemas fisiol’- BicoS, ya questo quedard dliluida tras los dos cursos, y es inevitable recurrir a la terapéutica si los férmacos se describen por sus efectos en sistemas fisiolégicos. Por esta razdn, se propone la docencia de los férmacos agrupindolos por sus dianas, cle modo que se evita la redundan- ia con la terapéutica, y se aporta un punto de vista nuevo y poco usado en farmacologia. Este método tiene ventajas, ya que al no referirse a los sistemas fisioligicos, se evitan las compleji- dlades particulares de las distintas especies y se puede condensar el contenido de la diseiplina atendiendo a sus dianas, que luego serin pues- tas en contexto con la terapéutica. Debido al enfoque de este libro, su ulilidad abarca también a los estudiantes de otras carre- ras de salud, ya que las dianas de los grupos te- rapéuticos son las mismas independientemente de la especie. La filosofia con la que se ha edita- do este libro es la de elaborar un manual breve para uso de alumnos, y por ello tiene una exten- sién muy ajustada a. un contenido docente de tuna asignatura semestral. Debido a la limitacién de espacio se ha optimizado su contenido, no pretendiendo ser un tratado exhaustivo de todos los farmacos disponibles. Sobre todo, porque la sistematizacién de los farmacos por dianas, im- pide estudiarlos todos. De los varios cientos de subtipos de receptores y receptores huérfanos, se han descrito los grupos principales siguiendo {a clasificacién de la International Union of Ba sic and Clinical Pharmacology/British Pharma cological Society (UPHAR/BPS), Sin embargo, al llegar a la quimioterapia, los antibidticos se han descrito segin la clasitica- cién tradicional, ya que las dianas de’ terapsu ticas han sido siempre las que habitualmente se han empleada para describitos. Tambien se ha mantenido ta clasificacién habitual de tos antis parasitarios, atencliend a fos grupos de paris tos que combaten, ya que su clasificacién por dianas 3 poco «lata£1 presente libro consia de 22 captulos di- Vididor en tres secciones. La primera secciia cs la general, que se ocupa de la farmacoci- petica'y dela imeraccién de los farmacos con Tos receptores, a segunda pare, que se cena en la descripcién de las principales danas te- ‘apéaticas y lo fmacos que las modulan; y fa tercera, que se asemoja mucho a los demas tentos de farmacologia, que deseribe los ft ‘macos que se pucden ullizan en dianas exd- ‘genas all mamiero (bacteras, virus, parsitos también se han incluido en la tercera seccion los iemacos anitumorales qu, debido a su vax fiedad de mecanisms, no encajan bien en la segunda secci. En nuestra experiencia, y tas varios aos ‘de conrastar opiniones con alumaos de cursos Superiore, esta forma de describe a farma- Cologia puede resultar un poco eesotricas al principio para los alunos de segundo, pero, posteriormente, cuando aparecen la asignatu ‘as prdctcas lanestesa,terapéutca, medicina interna y patologia,parasitologia, etc) acaban [por verle un senido pecticoy entenderlo mu: che mejor ‘Con seguridad, lo que diferencia elaramente eat libro de otros eel contenido de la sec- ‘én 2. Debido 2 la gran cantdad de posibles receptores, resulta dificil detinir cules son mis importantes desde un punto de vista fisioligico, ¥ por ell, se han escopid los grupos de danas ‘que cuzresponden los famacas que se usan en fn actuated, evitanda generar muchos capi low neve Nest criteria es, no obstate, rebatibe, ya que, por ejemplo, hemos include a las posta flanclinas en el mismo capitulo (11) que 2 Tos Peptides no epicides. Un capitulo exclusio pata estos emaccs seria demasiado specific, ¥ realmente no exit relacia entre pepidos ¥ lipides; por ot lado, el capitulo 12 es una tetensidn del capitulo 11, para evitar que foe ra demasiado extenso y hacerlo mis manejable para el alumna, ya que los péptidos son una parte may relevante de a fsiolia, y portato, va, gs cope 1 co oo eh i ere, pone vate cine nme ceri nea arma reat on hes aa Tre re ergo enero he Paine stereos a teceieeate Luis M. Botana Lope? ABREVIATURAS 25(0H);caleifediato calcio 1.251080, caleitiol ABC: fea bajo la cure ABP: proteinafijadoca de angen AC: adenicilasa AC: anbidiasa-carhénica ACAT2: acik-CoA.colesterol-acitansteasa-? ‘ACh: acetilolina ACE: acetlolinesterasa ACTH: hoxmona adrenocortical ADH: hormona antiivetica ADME: absorcin,distrbucidn, metabolisma yercrecién AADNe: ADN complementaria ADP: difsfto de adenoxina AL: alanina-aminotransferasa AMPA: eid ee aino-}-ideos Smet ‘isoxazolpropisnico |AMPe: manotosato cclico de adenosina ANF factor natiurtica al ANP: pti natrhrticoaurcule AAR androgen receptor ARA.tL antagonists de los receptors dela ARE: elementos de respuesta a andrégenos ARME: antiteumaticos modiicadoes de a ceniermedad [ATC: sistema declasificacién anatémica, rapéatica y quimica Anatomical, Therapeut Chemical elassiication sytem ATP: adenosinatifostao AUC: rea bajo la curva tempeval de concen- AZT: sidovudina 'BAC: barorreceptoresabtico ycartideo BCRP: proeina de resistencia del céncer de ‘mama Breast Cancer Resistance Protein) [BFP barea etoplacentaia LEE: placamasac expects ented BE: hurera hematoencesice BNP: pepe natnetcn vibra ge SEP: be st expt pump Cas concentra dl ftnace ene 0) areal CAME concentacién seule miss AE coliacetiransteasa (CBG: wanscomtina globulin Sacha deco: ticosteruides CCK: colecistcinina CCK, : ceptor de enecitonins ipo 2 (1D: enagulacidn nraasculr diseminada ‘CIDR: dispositivointrnaginal de progeters \convolled internal chug release dee CP: Cahr-ngole-Pretog Cl aelaramient sistmico (Ch, capacidad iiss de aerate organo. {CL aclaramiento coors is) CMD: cardiomiopatadilatta canina EAE: cancentacién mini inhibitors ENP: péptido naturticn de tpo © COME: catecol-O-metianstrsea COX: ciclocnigenasa (CPX: creatina-ostcinass ‘ERK: hormonalheradora de cuictopins CF receptor de caictonina ‘EUR: secepor slr al receptor de eat CTP: concrntaciin eapeuica plasmas Ce: concentacion del emacs en la ange EXP: ciocromo #450 5% exavudina [BAe dopamina DAG: dager! AP: daminoprindinasee peril i si eet ee SR ic, caerec cornea tle emia mrs oes comers eee HCH: hexalorociclohexano InCGs gonadotropin corinica humana HET hidroxeicosatrienoicos HVA: ido homevanlico HVE: erpesvi equino tipo 1 FHVF-1:hepesvisflino tipo 1 HE: elementos de respuesta ala hormonas Hi: serotoina 0 Shidroxiptamima TL: aibidores de as actamasas ECA: inhbidor del enzima convertor de In angotersina IPR intereron GF iactor de crecimiento insulinoide (de isulin-ike growth factor 11-10 interdevcina-10 Ist administracidn intramuscular ISAO inhibdor dela monoaminooxidasa INR indice internacional normalizado le nermaona noaized tao) tra receptones atliticos de cinasas de io sina tipo TPE inicienciapaneresticaexocina 103: inositol tfsfto (1, 4 5-nifosato deinsits 1PSP: potencalinhibidorpostinptico 1RAPcaminopeptidasa egulada por insulina ISA: atid ininseca smpaticomitica “inne sympathomimetic activity) IV: administra intravenosa Jak cis danas INK cinasas de terial Jan ACH canal de Ke asociado al eceptr mus ‘de pmesbidad dela mena el tat y ‘conlormaciin de la mola, ix sad o> ‘tmedio que rodea gs means, yl Fp labia a tora nei no ocea s. molecules. Ea ch organise viv, actos Cam fg arguor va posal de > temporal de lrmaco 3 reese Sane 0 jie tmbign sector el wanspace. Alpina de (tos arose deere cota,[SECCION|. Farmacsiogia generat Liposolubilidad Dado el carte ipidica de las membra- ‘ds elulares, Ia solubiidod de las moléculas de Un firmaco en lipids constiuye uno de Jos facores que afectan mas profundamente al ransporte de tdtmacos através de membra- bas Sim enviar en detles desde un punto de ‘iste fetcoquimico la slubiidad en lipdos {ela forma neuta de una molécula est de- ‘erminada por polaridad, Cuando ls cagas de una maiécala'se cistobuyen de forma que txisien dos pols con carga opuesl,s@ dice {que la molecula es pola, lo que en trminos practcor sigica que es soluble en sustan- ia polares, como el agua, en ls que puede ‘snblecereconenioness ent sus eens po {ates y los del disolvert. Por el conta, las moléculas plares no pueden disolerse con {aelidad en sustancias polars, como son los lipid. En estes limas eran soubles mo- {culos 90 polares, en las que la dstnbucion td congas no rewha en dos centos de poar- Sod uporst, Li consecuenctasfamacocinticas de a polardad 0 falta de polar de una mole Clade lirmaco son de extema inporanca {lx compoesor pation Ino polars end t abyorberse facimente, por ejemplo a tavés deta membrana gaseostesinal. ya distribu See Tova exensa en organisa ania {Estos compueston, debido 6 pate a su acl fad pata vases membranas sutlen accede sion lugares de buotanstoraciin, come el ‘igado dance por rey general sien ans- formaciones guimacas metabolism) enden tesa convertion en susan ms polars {Shigbles en agua) que se exeretan con ma- or factidad con taerina, bills, u otras vas We excreidn Tato es porque os metaboios polars tienen mis restongida su entrada a Tren idan coronas faa su meno po solubidath. yp tanto se eiminan mis She por 6, Este imo es ua fos egamon min eigados (20 8 Sel gosto ca {acoy por tanto ln compueson dele Sta tange se fra con felidad raves de Pinca basal del glomérto renal y se icra tves del ring. Dichaexcreeion SSTetveeida por uno mencereabworcén Sh clo tus temas dad menor BREE ised de on eronn to deine Te sore» maven complcad en Bae de harman de Wx computor itso compile lon ie astern torino at tactn gue su transto corporal sea pee trante mis lento y sue portant pers ah, ‘lowganismo animal po un periodo de tris prolongado, Lor compuestos hcg oles suclon distrbuiwe de forma menos fy Seven iia con ha esd [a exna thabualmente po ic los exerecionesbilaresthabavalment par transporte acto). onizacién Slo apron anzads dun coo una base db fal como lo son la maya ie bmacos es apr de trea pane teuna membrana, Noobs l oma no tian del trmaco debe ser sulicientemete poll no pola como pa pode aoe is membrana relat ent a Farin ‘oizadny no lozads fen lain a nme trl de molcculs) depend de ap de i tmaco at como del pt del medi. La pa el Teaco esp al cual el 50% de as flan se encutrran en estado ionizado,Dicha faccion se puede calular para una slain de cunt pH por medio de la ecuain de enderson- Hassle Hpk P= PR 109 Traci protenial tos compuesos cider eaiben une 2% facion de molec en foe net tne a pk, por tana, saver me ‘smi fctmene coun medio Sei. Conk envpurstos Bascor acu a ena: ‘eta x mayor cuando pt el m= CS supenor al pay. por a, fv Le os acans savas mea fas mee fen un mecho alcaino. Por ora parte, «4308 tn compucse dee ania ura mere ST ca Lo ea cal ep ex ras DSS Se onzay permanace ances ‘rca del ual pari Este ee? ‘Ceorene coo sso ne 0 ‘micas y da lugar a la acumulacion de clertoee fimacon en determina rganen 004 (lia manana, ramen es Po Oe 4a entromcina, al igual que ates mac, tiene umcearicey hisico y cuando 562 ‘por via parenteral tiene una a es IT cere deconcenracon | Grderte deconcetacon | Ragre AP ‘No selective ‘Selective, he. en Tieatmnbe Sate ‘Sie ‘insti neal [Se rciina | eroneeoes ae eae Teor ene 2 acumularse en la gléndula mamaria, cuyo pH es habitvalmente inferior al de la sangre Ejempos similares los consttuyen el rumen Yel estemaga, con su caracterco pH sido. Er uodena, cuyos contends denen habitual nent un pt aealin y fos tues reales, de ‘BH arable dependiendo dela deta, AS os Fumiantes selen tener una oxna de po aca fino, en tanto que los carnivores presertan una fora mde Sida. Este hecho repercie sin duds hla fei de un mismo Wemaco para ele trinarse po va urinal en especies dere, Caracteristicas de la membrana ‘Aunque el tamafe y conforma molecu lar 6 important, la iposolblidady Ta carga tionzactn! son los factors clave, ls caacte riteas de la membrana Son amb. mpoan- tes. Algunas membranas, fas com Ia mayo~ Ma desasoscoplares el loméule renal. son fruy permeables a molculs de gran tamafo {hosts 5000 pmol independentemente de Niposoliido ols carga Flujo sanguineo Hasta aq se ha considera el warp ve de ico cor un et ese GES co terumena que tee gar 3. Side pas det taco a rota de a ‘Tembran En resid, ts Crmacos suen ‘Bemanccer exo tempo a eo ade de Prombrana qe area abide 2 su Baton sion am 09 8 SGen"hl se marene un goer de con. SSotatin que peta a itision pss vas amc. Unian a proteinas plasméticas y tsulares fara que ur dca. dud com ie dad aan de ura membrana ene ea Sresado eto peoiambica ene qe eat SFsponble pres tn dec tebe e {Srv en el medio no liga» potas Pusan Con tracs er ha Sepa arable vine de forme revesble > putas pasties pr ef albumin) corporis tales ra aid deat telus det aco por a pra: pa trea muy alt acc ie que Poe Gr avovcnr las merase my pee. fo que puce seca” tawo a ls Gsbucon Coonoa tr elmiacdn dl amoca- CONSECUENGIAS CLINICAS DEL TIPO. DE FARMACOCINETICA, Cuando fos prceusfrmacacintone gue ckteminan ls src, buco, met. fo y excecti de un nace 50 de 9 Thal de poner ecn pra un amo errs concensacne trac em Se o cds aamerirar 0 dsm Pro ects 3 a sora. Ero is eke press anroccre Tependen a na cinbca de crs 2 8B fconaad cote dens ¥ econ, Po eer le Ets poe ncaa come Shcmas ao rae pats is 3 {i moco enon cnn cc coment 5K cts larmoocinncor so peer oe gac ase cn i dos pov ree {teense dl co en SEE 9| SECCION I. Faxmacolog "in deforma proprciona a aqua, Sa ab- sercion uraicn emia sign na Sinica de orden cera, sd much tle ll Freccie mgrtad dea concenacones co ‘responders je dln ony por ‘usd un mayoc ego deer de dies Unetésca comple de cca de orden co fo dad nitseea ce entraccon del crane d> ‘live de acaramieno de un Gera? Bajo dives condiciones linicas Fi, 24.0 1! caso de tacos con un alo ra traci orginal nico factor ster del aclaramiento es el flujo sanguineo. Ee {sol pndo de unien prona s 28s relevant, dado que a mayo® Pe de férmaco qu ga al Gano see foma ecient U proceso de eliminacién de tarmac Indices de enracciinelevadas se conoce celiminacién limitada por el flujo sanguine *emploem pacientes con inion cS congestvn medicados con 3008 ‘apiuto 2 Farmacerinc: diatribe ya [Procsinamisa sin ge emacs si ison rocinamide Pence Sulletoe traceiin at, a dose puede necesita de auste Sse produce cangeston onginiea (pe: ene Figado dbido aa inauicieneia cardica En el eato de frmacor con un bajo indice dd exracecn orginal acleramiento no est Timitado por el Tyo sanguine al gana. De hhacho, a el fuj aumenta, el empo de expo- Sc del irmaco als clas de gano de tliminacin we redid y el indice de extrac- ‘in disminur. Frmacas con un bajo Indice ‘de exraccign, dependen paa su aclaramiento {ela proporlon de frmacounido aprons plastics on sangre y de a capaci intr fecal extrocdn del Organ ‘Dado que la efciencia exactva del 6 tgano es baja slo el Tmaco re en sangre Puede pasar al ano. Sla faclén libre de fGemaco aumenta, entonces eb aclaramiento aumentars de forma proporional ualmene, Sl capacidad intriseea de etacién ip. ‘metaboisme hepitico) aumenta, el alan Figea 24 western jens nates reno aunts. roporionlmere. Eo el {a de maces de eracegn ha es puode nectar de ajote sa capac de iminacion inves del Sega sari. por ‘jonpo, coma comecaencis de insuienis Spinco acto iirc com rma ordre ihbidoes del metabolomo hepstco. Lo facores que pueden media aca ramento sbtmio yor ant, la doss “erapoutce de os traces sein Su ipo ‘de evacin por parte del organo dee ‘nina son + Efuoa érganoeneaso de tarmacos sliinados por procesen de extrac + Ene! de uni a protenas plums ‘aryl nivel de eficencs exracva del ‘rgano (aaramiento intraes), en ‘ato defarmacoreiminados pr rece 12s de extronin baja A el prtice (sje de dos) sla el segundo de e ton fates er relevant Como ya se dis en of sprue de lnc, el vel de und prea: lsc de un race de extaci ba ‘Brmmuye en un pace pen paces Fioopetingnicos 0 dbigo 2 iron tmecicarrtnas) alr etco [merars pro habe no sr mee ‘So acto do tos ee 2 2 Gur tacein ret temace seta a=