FACULDADE DE ODONTOLOGIA DE RIBEIRÃO PRETO

Departamento de Biologia Básica e Oral

ROTEIRO DE ESTUDO

DISCIPLINA DE PATOLOGIA BÁSICA

Ribeirão Preto
2021
1
 Sobre o roteiro de estudo

Este roteiro de estudo, ainda em construção, trata-se de um resumo e seleção das bibliografias

utilizadas na disciplina de Patologia Básica da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto -

USP. Este roteiro deve ser utilizado exclusivamente pelos alunos da disciplina de Patologia

Básica e sua leitura não dispensa a consulta de seus originais, citados no fim de cada texto.

O objetivo desse roteiro é direcionar o estudo para os tópicos abordados em aula. Esses textos

serão atualizados anualmente pelo professor responsável pela disciplina com a colaboração de

monitores. Até o momento, esse roteiro teve a colaboração dos monitores Vitor de Freitas

Barbosa, Giulia Battistini Conti e Gabriela Carmonizi (monitores da disciplina de

Patologia Básica junto ao Departamento Biologia Básica e Oral – FORP-USP) e Ana Paula

Valladares de Almeida (bolsista do Programa de Estímulo ao Ensino de Graduação (PEEG)

da Pró-Reitoria de Graduação da USP).

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 Sumário

Alterações do crescimento e da diferenciação celular.......................4

Distúrbios circulatórios....................................................................11

Células do processo inflamatório.....................................................22

Imunopatologia da inflamação.........................................................28

Fenômenos vasculares exsudativos do processo inflamatório.........35

Mediadores inflamatórios................................................................43

Lesão e morte celular.......................................................................48

Neoplasias e carcinogênese.............................................................57

Cicatrização e reparo.......................................................................66

3
 ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DA
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Aspectos gerais sobre a adaptação, dano e morte celular
A célula está em sua normalidade confinada a uma
variação limitada de função e estrutura, devido ao seu programa
genético, à repressão local proporcionada pelas células vizinhas e
à disponibilidade metabólica na qual está submetida.
Estresses fisiológicos ou alterações patológicas podem
desencadear um grande número de adaptações celulares, onde
são alcançados novos estados de estabilidade, preservando-se a
viabilidade celular.
As adaptações celulares consistem, principalmente, em
hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e displasia. De
maneira geral, podemos defini-las da seguinte forma:
 Hipertrofia: aumento do volume celular;
 Hiperplasia: aumento no número de células;
 Atrofia: redução do tamanho e da função celular. Alguns
autores subdividem atrofia em hipoplasia (redução do número
celular) e hipotrofia (redução do volume celular), no entanto, a
hipotrofia e a hipoplasia estão intimamente relacionadas, o que
justifica o uso do termo genérico “atrofia” para ambas as
alterações.
 Metaplasia: alteração reversível na qual um tipo de célula
adulta é substituído por outro tipo de célula adulta. A metaplasia
ocorre principalmente mediante irritações crônicas físicas ou
químicas.
 Displasia: caracteriza-se pela proliferação celular, associada a
perda de sua diferenciação, contudo sem perder o controle da
divisão celular.
Se os limites da resposta de adaptação a um estímulo são
excedidos, ou se, em determinadas circunstâncias, a célula for
exposta a um agente lesivo, ocorrerá uma sequência de eventos
denominada de lesão celular. A lesão celular é até certo ponto
reversível, mas se o estímulo persistir ou for severo desde o
início, a célula atingirá o ponto de não retorno, culminado com
uma lesão irreversível e, consequente, morte celular.
A adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser
consideradas estágios de um dano progressivo das funções e
estruturas celulares normais. Por exemplo, em resposta às cargas
hemodinâmicas crescentes, as células cardíacas inicialmente
aumentam seus constituintes citoplasmáticos e
consequentemente seu volume, o que representa uma forma de
adaptação. Se o suprimento sanguíneo para o miocárdio não for
suficiente para a demanda, o músculo sofre lesão irreversível e
finalmente ocorre a morte celular.
A morte celular é um dos eventos mais cruciais na evolução
da doença em qualquer tecido ou órgão. Ela resulta de diversas
causas, incluindo isquemia, infecção, toxinas e reações
imunológicas. Além de ser uma parte normal e essencial da
embriogênese.
Existem dois padrões principais de morte celular: a necrose e
apoptose. A necrose ocorre após estresses anormais, como a
isquemia e lesão química, e é sempre patológica. Já a apoptose
ocorre devido à ativação de um programa de suicídio controlado.
A apoptose é projetada para eliminar células indesejáveis durante
a embriogênese e em vários processos fisiológicos, como a
involução de tecidos responsivos aos hormônios. Também ocorre
em determinadas condições patológicas, quando as células estão
danificadas de tal forma que não podem ser reparadas,
especialmente se a lesão afeta o DNA celular.
Diferentes tipos de estresse podem induzir alterações nas
células e nos tecidos, além dos processos de adaptação, lesão e
morte celular. Quando as células são expostas a estímulos
subletais ou estímulos crônicos, essas células podem não ser
danificadas, no entanto podem demonstrar uma variedade de
alterações subcelulares. Geralmente essas alterações subcelulares
se dão por deposições intracelulares de proteínas, lipídeos e de
carboidratos.
Finalmente, o envelhecimento celular também pode ser
acompanhado de alterações morfológicas e funcionais
características.
Daremos enfoque nas principais alterações de crescimento e
diferenciação celular, descrevendo pontualmente suas
características:
Alterações do crescimento e da diferenciação celular
Crescimento e diferenciação celular são processos essenciais
para os seres vivos. O crescimento celular aqui é entendido como
o processo de multiplicação e é responsável pela formação do
conjunto de células que compõe o indivíduo. Ele é indispensável
durante o desenvolvimento normal dos organismos e necessário
para repor as células que morrem por envelhecimento ou por
processos patológicos. A diferenciação celular refere-se à
especialização morfológica e funcional das células, que permite
o desenvolvimento do organismo. Como esses dois processos
recebem influência de grande número de agentes externos, não é
surpresa que surjam transtornos nos mecanismos que os
controlam.
HIPERPLASIA
A hiperplasia é o aumento do número de células de um órgão
ou tecido, resultando, geralmente, em aumento de volume e peso.
Apesar da hiperplasia e da hipertrofia serem dois processos
distintos, frequentemente ocorrem juntas e podem ser
desencadeadas pelos mesmos estímulos externos. Por exemplo, o
crescimento do útero induzido por hormônios envolve tanto o
aumento do número quanto de volume de células musculares
lisas e de células epiteliais.
Na hiperplasia ocorre a mitose, visto que a população celular
é capaz de se dividir. Por outro lado, a hipertrofia envolve o
aumento do volume celular sem que ocorra tal divisão.
A hiperplasia ocorre principalmente por aumento de demanda
do órgão, por aumento da demanda funcional (adaptação) ou por
aumento de estímulos tróficos (ex.: hormonais). E para que ela
ocorra, deve-se obedecer as seguintes condições: ter suprimento
sanguíneo suficiente, integridade morfofuncional e inervação
adequada.
As hiperplasias podem ser fisiológicas ou patológicas.
4
Hiperplasia fisiológica:
A hiperplasia fisiológica é subdividida em hiperplasia
hormonal e compensatória.
Hiperplasia hormonal: Ocorre devido ao aumento dos
estímulos hormonais, levando ao aumento na capacidade
funcional de um órgão ou tecido. Por exemplo: o útero durante o
ciclo menstrual e o tecido mamário durante lactação e durante a
puberdade.
Hiperplasia compensatória: Ocorre devido ao aumento
de demanda do órgão ou tecido, em geral, por dano ou ressecção
parcial do órgão. Por exemplo: ressecção parcial do fígado ou
hiperplasia do rim colateral, após a retirada de um desses órgãos.
Mecanismos da hiperplasia fisiológica:
De maneira geral, a hiperplasia fisiológica se dá por:
1. Aumento da produção local de fatores de
crescimento. Exemplo: hormônios.
2. Aumento do número de receptores de fatores
de crescimento.
3. Ativação de vias de sinalização intracelular.
Todas essas alterações levam à produção de fatores de
transcrição que ativam muitos genes celulares, incluindo genes
que codificam os fatores de crescimento, receptores para esses
fatores e reguladores do ciclo celular, resultando na proliferação
celular.
Hiperplasia hormonal: O próprio hormônio pode atuar como
fator de crescimento e desencadear a transcrição de vários genes
celulares.
Hiperplasia compensatória: O aumento do número celular
que ocorre durante a hiperplasia se dá devido ao aumento da
proliferação celular ou devido ao desenvolvimento de novas
células tronco. Podemos citar o papel das células tronco
hepáticas durante lesões hepáticas. No entanto, tal via deixa de
ser fundamental na hepatectomia parcial, sendo, portanto, a
proliferação celular mais evidente.
A medula óssea é fonte de células tronco que podem dar
origem a muitos tipos celulares especializados, dentre eles as
células hepáticas. Essas observações enfatizam a plasticidade das
células tronco dos adultos, indicando um potencial para
regenerar tecidos danificados com células tronco derivadas da
medula óssea.
Hiperplasia patológica:
É definida como uma estimulação excessiva das células alvos
por hormônios ou por fatores de crescimento.
Um exemplo clássico de hiperplasia patológica é a
hiperplasia do endometrial, que é uma hiperplasia de glândulas
endometriais levando a sangramentos menstruais anormais,
tendo como causa o desequilíbrio entre a relação normal entre
estrógeno e progesterona dentre outros hormônios sexuais. Se
não tratada, pode causar endometriose, que é o crescimento do
endométrio atingindo as cavidades adjacentes ao útero. A
endometriose e a hiperplasia uterina podem causar esterilidade.
A hiperplasia endometrial merece atenção especial devido
sua relação com o carcinoma do endométrio.
Em homens, uma forma de hiperplasia patológica muito
comum é a hiperplasia prostática benigna, que é ocasionada pelo
desequilíbrio de hormônios andrógenos.
A hiperplasia prostática benigna é um transtorno
extremamente comum em homens com mais de 50 anos. É
caracterizada por hiperplasia do estroma prostático e células
epiteliais, resultando na formação de grandes nódulos,
relativamente nítidos na região periuretral da próstata. Quando
suficientemente grandes os nódulos comprimem e estreitam o
canal uretral, causando obstrução parcial ou às vezes, completa
da uretra.
Um fator importante para o diagnóstico diferencial de
hiperplasia patológica é que o processo hiperplásico está sobre
controle, ou seja, a hiperplasia diminui ou desaparece quando
cessado o estímulo causador.
A hiperplasia patológica representa um solo fértil para
neoplasias. Exemplo desse agente carcinogênico é o risco
aumentado de câncer endometrial naquelas pacientes com
hiperplasia prévia do endométrio.
Os responsáveis pela formação do tecido hiperplásico são os
fatores de crescimento. Os fatores de crescimento estão presentes
tanto na hiperplasia em resposta às células do tecido conjuntivo
durante a cicatrização como nas hiperplasias associadas às
infecções virais como àquelas provocadas pelos papilomavírus,
que provocam dentre outras patologias as verrugas cutâneas.
Um outro exemplo de hiperplasia patológica, importante
sobretudo na patologia bucal, é a hiperplasia gengival. A
hiperplasia gengival pode ocorrer devido às anormalidades
congênitas, anormalidades hormonais e por higiene oral
deficiente. Também pode ser decorrente de medicação prescrita
para outras enfermidades. Os três medicamentos mais comuns
que podem levar a uma dramática hiperplasia gengival são a
fenitoína (anticonvulsivante), os bloqueadores dos canais de
cálcio e a ciclosporina (imunossupressora). A hiperplasia
gengival se desenvolve em aproximadamente metade dos
pacientes que tomam fenitoína. A gengiva interdental anterior é o
ponto mais comum de aumento de volume, começando as
alterações um mês após o início do tratamento. À medida que o
crescimento continua, o tecido marginal pode estender-se e quase
cobrir a superfície facial das coroas. A nifedipina é o bloqueador
dos canais de cálcio mais comum a causar aumento de volume da
gengiva, podendo ocorrer em duas semanas de uso do
medicamento, mas comumente aparece de um a três meses.
Existe uma relação inversa entre a higiene oral e o grau de
aumento da gengiva associado a esses medicamentos. Embora a
boa higiene oral tipicamente não impeça o aumento da gengiva
em indivíduos sensíveis, pode limitar a severidade da resposta a
níveis aceitáveis.
Figura1. Observa-se o aumento das cristas epiteliais e o aumento no número das
células epiteliais da camada espinhosa (acantose) Também se observa aumento
da camada córnea denominada de hiperqueratose, mais especificamente
hiperparaqueratose.(Aumento de 10x).
5

HIPERTROFIA
A hipertrofia refere-se ao aumento de volume da célula e
consequente aumento de volume do órgão. Assim, a população
celular do órgão é mantida. O aumento do volume do órgão não
está relacionado a edema, mas sim a síntese de mais
componentes estruturais. Sinalização excessiva significando
aumento da síntese dos constituintes celulares
(Anabolismo>Catabolismo) em células que têm bloqueada sua
capacidade para dividir-se (células pós-mitóticas, permanentes
ou perenes), causará um aumento expressivo do volume celular
normal. Também ocorre em células com ciclo celular ativo.
O conteúdo do DNA nos núcleos das células hipertrofiadas
pode ser maior do que os das células normais, pois seu ciclo
celular se interrompe antes que elas completem a mitose.
 Aspectos macroscópicos: aumento de volume de um órgão
por aumento da demanda funcional (adaptação – ex.:
musculação) ou por aumento dos estímulos tróficos (ex.:
hormonais).
 Aspectos microscópicos: aumento de volume das células que
compõem o órgão, associado ao aumento do estroma, com
aumento da síntese intracelular e vascularização.
As hipertrofias podem ser fisiológicas e patológicas, e de
maneira geral estão associadas ao aumento de demanda e a
estímulos hormonais específicos. Como exemplos de aumento de
demanda podemos citar:
1. Sobrecarga hemodinâmica sobre o coração ocasionada pela
hipertensão arterial ou valvas defeituosas.
2. Aumento de carga sobre os músculos, como observados nos
fisiculturistas, visando a divisão de cargas sobre células com
maiores componentes estruturais, evitando assim a lesão celular.
Dentre as hipertrofias por aumento de estímulos hormonais
podemos citar:
1. Crescimento do útero durante a gravidez, mediado por
estrógeno que ocasiona o aumento dos volumes das células
musculares lisas,
2. Efeito da prolactina e estrógeno sobre a hipertrofia dos seios
durante a amamentação.
Estudos recentes mostram que as células musculares possuem
uma capacidade de divisão limitada e podem ser substituídas por
células precursoras. Portanto, estudos recentes mostram que
mesmo células com alto grau de especialização, apresentam
algum grau de renovamento.
Mecanismos da hipertrofia:
A maioria dos saberes sobre os mecanismos da hipertrofia
são baseados em estudos sobre o coração.
A extensão da hipertrofia varia de acordo com as diferentes
causas. O peso do coração geralmente varia de 300 a 600g
(aproximadamente 2 vezes seu peso normal) na hipertensão
pulmonar; de 400g a 800g na hipertensão sistêmica, de 600 à 1kg
na regurgitação aórtica.
Os mecanismos de hipertrofia cardíaca envolvem muitas vias
de transdução de sinais, levando à indução de vários genes que
por sua vez estimulam numerosas proteínas celulares. De
maneira geral os principais genes estimulados são:
1. Aqueles que codificam fatores de transcrição (c-fos, c-jun).
2. Fatores de crescimento (TGF-beta, fator de crescimento
semelhante à insulina tipo 1 IGF-1, fator de crescimento dos
fibroblastos).
3. Agentes vasoativos (agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1,
angiotensina II).
4. Pode haver mudanças das proteínas contráteis da forma
adulta para a forma fetal ou neonatal. Exemplos:
Durante a hipertrofia muscular, a cadeia pesada da α-miosina é
substituída pela forma β da cadeia pesada da miosina, o que
acarreta em uma diminuição da atividade da adenosina
trifosfatase (ATPase), da miosina e uma contração mais lenta e
mais econômica energeticamente.
5. Genes de fases iniciais de desenvolvimento: muitas vezes
genes que são expressos nas fases iniciais de desenvolvimento se
expressam nas células hipertróficas e seus produtos participam
na resposta celular ao estresse. Exemplo: o gene codificador do
ANF (que é um hormônio que causa a secreção do sal pelos rins
e, portanto, diminui o volume sanguíneo) é expresso tanto no
átrio como no ventrículo durante nossa vida embrionária. Após o
nascimento o gene ANF ventricular é inibido, mas pode voltar à
sua expressão nos casos de hipertrofia.
O padrão da hipertrofia reflete a natureza do estímulo. Nas
doenças em que ocorre sobrecarga de pressão, como por exemplo
a estenose aórtica ou a hipertensão arterial sistêmica, ocorre
hipertrofia das paredes do miocárdio com redução das câmaras
cardíacas, o que recebe o nome de “hipertrofia concêntrica do
miocárdio”. Os novos sarcômeros são depositados “em paralelo”
com relação aos pré-existentes, aumentando a força de contração
dos cardiomiócitos. A espessura do miocárdio ultrapassa com
frequência o limite da normalidade, levando uma redução do
diâmetro do ventrículo. Na evolução do processo costuma
ocorrer diminuição da espessura das paredes cardíacas e
diminuição da força de contração, levando à chamada
cardiomiopatia dilatada. A insuficiência cardíaca pode ocorrer
nas duas fases das adaptações, assim como o óbito, que pode
ocorrer por infarto ou parada cardíaca (arritmia grave). Por outro
lado, nas doenças em que ocorre sobrecarga de volume, como
por exemplo na insuficiência mitral, a hipertrofia do miocárdio é
acompanhada de aumento das câmaras cardíacas, caracterizando
a “hipertrofia excêntrica do miocárdio”. Os novos sarcômeros
são depositados “em série” com relação aos pré-existentes,
levando ao alongamento dos cardiomiócitos. Na evolução
também ocorrem insuficiência cardíaca, infarto ou arritmia.
Quando a hipertrofia cardíaca não é mais capaz de compensar
o aumento de carga, ocorre a insuficiência cardíaca. Nesse
estágio ocorrem alterações degenerativas onde se predomina a
lise e a perda dos elementos contráteis.
6

Figura 2: Lâmina de um coração acometido pela doença chagas. Nela, é possível
observar hipertrofia das fibras musculares cardíacas. (Amento de 10x)
ATROFIA:
É a redução no tamanho celular, devido à perda de substância
celular, resultando muitas vezes na diminuição do volume do
órgão.
A ausência, privação ou deficiência de nutrição, geralmente
ocasiona apoptose e autofagia. Levando à diminuição das
organelas na célula, além da redução do volume e função celular.
Macroscopicamente, nota-se a diminuição de volume
(involução) do órgão ou tecido previamente desenvolvido.
Podendo também ocorrer a redução do peso.
A atrofia pode ser patológica ou fisiológica.
Atrofia Fisiológica:
Comuns nas fases iniciais do desenvolvimento. Involução de
tecidos ou órgãos. Exemplos: Timo, veias e artérias umbilicais,
útero após o parto, mamas após a lactação, mama e endométrio
na menopausa, senilidade.
Atrofia Patológica:
Depende da causa e pode ser localizada ou generalizada.
Causas da atrofia patológica:
1. Por inatividade ou desuso (Amiotrofia clássica da
imobilização e engessamento); É reversível, assim que as
atividades físicas são retomadas. No entanto, em um desuso mais
prolongado, o número de fibras musculares esqueléticas também
diminui, essa atrofia pode ser acompanhada de aumento da
absorção óssea, levando à osteoporose por desuso.
2. Por denervação: o funcionamento normal dos músculos
depende do suprimento nervoso. E a denervação pode levar à
rápida atrofia dos músculos inervados por eles.
3. Diminuição do suprimento sanguíneo: a isquemia leva a
atrofia do tecido por perda progressiva. Na velhice, o cérebro
sofre uma atrofia progressiva, presumivelmente devido à
aterosclerose que reduz o seu suprimento sanguíneo.
4. Nutrição inadequada: a desnutrição proteico-calórica
acentuada, denominada de marasmo, está associada ao uso dos
músculos esqueléticos como fonte de energia, depois que outras
fontes energéticas como o tecido adiposo estão esgotados. A
caquexia é vista em pacientes com doenças inflamatórias
crônicas e câncer. O TNF produzido em processo inflamatório ou
durante o desenvolvimento de neoplasias parece ter papel
fundamental nesse processo, pois ele é responsável pela
diminuição do apetite e pela atrofia muscular.
5. Perda de estimulação endócrina: algumas glândulas
endócrinas, a mama e os órgãos reprodutivos são dependentes da
estimulação endócrina. Um exemplo de atrofia pela perda de
estimulação endócrina é a atrofia do endométrio, epitélio vaginal
e seios durante a menopausa, em decorrência da perda da
estimulação estrógena.
6. Envelhecimento: está associado à perda celular, tipicamente
em tecidos com células permanentes, especialmente cérebro e
coração.
No caso da senilidade, é acompanhada de acúmulo de um
pigmento chamado lipofuscina - "Atrofia parda". A lipofuscina é
um pigmento (visível em microscopia na cor alaranjada)
proveniente da ação de radicais livres sobre as membranas
(lipoperoxidação de lipídeos) – a quantidade acumulada indica
envelhecimento celular ou tecidual.
7. Pressão: a compressão de um tecido leva a atrofia. Esse
exemplo de atrofia dá-se de maneira bem clara em neoplasias,
onde a pressão ocasionada pelo tumor pode levar a atrofia do
órgão subjacente. Tal atrofia também pode ocorrer pela alteração
no suprimento sanguíneo provocado pelo crescimento tumoral.
8. Por substancias tóxicas que paralisam o ciclo celular.
9. Por radiações ionizantes provocando anemia aplástica e
trombocitopenia (exposição aos radionuclídeos, fontes diretas
como Raio X ou perto de usinas nucleares com vazamentos).
A atrofia resulta de uma redução nos componentes estruturais
da célula e com uma retração de volume, na qual a sobrevivência
ainda é possível, no entanto, caso a atrofia persista, as células
podem sofrer morte celular.
No músculo atrófico, podemos notar redução do número de
mitocôndrias, redução do número de miofilamentos e do retículo
endoplasmático.
A apoptose está fortemente associada ao tecido atrófico, pois
esses dois processos são induzidos pelos mesmos sinais, podendo
assim a apoptose contribuir para a perda da massa muscular.
Mecanismos da atrofia:
Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela atrofia não
são totalmente esclarecidos, mas provavelmente afetam o
equilíbrio entre a síntese e degradação proteica.
As células de mamíferos contêm vários sistemas proteolíticos
que possuem funções distintas. O aumento da degradação
proteica está associado aos seguintes mecanismos:
1. Ativação dos lisossomos: os lisossomos contêm hidrolases
ácidas e outras enzimas que degradam proteínas extracelulares
que sofreram endocitose, assim como alguns componentes
celulares.
2. Ativação da via ubiquitina-proteassoma é responsável pela
degradação de muitas proteínas citosólicas e nucleares. Para
7
serem degradadas as proteínas são conjugadas à ubiquitina e
depois degradadas em uma grande organela citoplasmática
denominada proteossoma. Acredita-se que a ativação dessa via
seja a responsável pela proteólise acelerada vista em condições
catabólicas, como a caquexia do câncer.

Os hormônios glicocorticoides e o hormônio tireodiano

estimulam a degradação proteica mediada pelo proteossoma.
Além disso, algumas citocinas dentre eles e o TNF aumentam a
proteólise muscular associada a esse mecanismo.
Microscopicamente, podemos verificar acentuados vacúolos
autofágicos.
Parte dos fragmentos celulares no interior do vacúolo pode
resistir à digestão e persistir como corpos residuais, esses são os
casos da lipofuscina que dá a coloração acastanhada da atrofia
parda senil. Essa deposição está muito presente em
miocardiócitos de pacientes idosos, assim como em
miocardiócitos de pacientes caquéticos. Figura 3: A hiperplasia presente no tecido conjuntivo está acarretando em uma
Exemplos de doenças atróficas: atrofia epitelial. No epitélio, note a redução do número de camadas celulares e a
ausência de cristas epiteliais. (Aumento de 10x).
Doença de Alzheimer: é a causa mais comum de demência em
idoso. Esta doença se torna clínica com comprometimento METAPLASIA:
silencioso de funções intelectuais superiores, com alteração no É uma alteração reversível na qual um tipo de célula adulta
humor e no comportamento. Mais tarde, uma desorientação (epitelial ou mesenquimal) é substituída por outro tipo de célula
progressiva, perda de memória e afasia indicam uma severa adulta.
disfunção cortical. E entre 5 e 10 anos o paciente pode se tornar
profundamente incapacitado, mudo e imóvel. Não se sabe porque
a Doença de Alzheimer ocorre, mas são conhecidas algumas
lesões cerebrais características dessa doença. As duas principais
alterações que se apresentam são as placas senis decorrentes do
depósito de proteína beta-amiloide, anormalmente produzida, e
os emaranhados neurofibrilares, frutos da hiperfosforilação da
proteína tau. Outra alteração observada é a redução do número
das células nervosas (neurônios) e das ligações entre elas
(sinapses), com redução progressiva do volume cerebral.
Ao exame macroscópico do cérebro mostra um variável grau A metaplasia consiste na substituição de células sensíveis ao
de atrofia cortical com alargamento dos sulcos cerebrais que é estresse por células capazes de sobreviver ao ambiente hostil.
mais pronunciado nos lobos frontais, temporais e parietais. Com O tipo mais comum é a substituição de células colunares para
a atrofia significativa, há um alargamento compensatório dos células escamosas, que ocorre no trato respiratório em resposta a
ventrículos secundários a perda de parênquima. irritação crônica.
Exemplos de metaplasias:
Esclerose Lateral Amiotrófica: é uma doença relativamente rara 1. Em fumantes as células epiteliais colunares ciliadas normais
(são registrados um ou dois casos em cada cem mil pessoas por da traqueia e dos brônquios são geralmente substituídas,
ano, no mundo). Acomete mais os homens do que as mulheres, a focalmente e extensamente, pelo epitélio escamoso estratificado.
partir dos 45/50 anos, e é provocada pela degeneração 2. Em casos de cálculos nos ductos excretores na glândula
progressiva no primeiro neurônio motor superior no cérebro e no salivar, nos ductos salivares ou no pâncreas; o epitélio colunar
segundo neurônio motor inferior na medula espinhal. Esses secretório é substituído pelo epitélio estratificado não secretor.
neurônios são células nervosas especializadas que, ao perderem a 3. A deficiência de vitamina A leva a metaplasia escamosa no
capacidade de transmitir os impulsos nervosos, dão origem à epitélio colunar respiratório.
doença. 4. O excesso de vitamina A leva a supressão da queratinização.
Não se conhece a causa específica para a esclerose lateral OBS: Nesses dois últimos casos a consequência é a perda do
amiotrófica. Parece que a utilização excessiva da musculatura efeito protetor do muco.
favorece o mecanismo de degeneração da via motora, por isso os
atletas representam a população de maior risco.
Outra causa provável é que dieta rica em glutamato seja
responsável pelo aparecimento da doença em pessoas
predispostas.

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Figura 4: Imagem de um brônquio com tecido metaplásico. (Aumento de 4x) –
Vê-se abaixo uma imagem em maior aumento.
Figura 5. Brônquio em maior aumento. Pode-se notar a substituição do epitélio
pseudoestratificado ciliado pelo epitélio estratificado pavimentoso. (Aumento de
20x)
A metaplasia é uma faca de dois gumes, pois, apesar de
existir o epitélio mais resistente ao estresse, ele perde funções
importantes.
Se as influências que levam a metaplasia persistirem, o tecido
poderá sofrer transformações malignas. Consequentemente, a
forma mais comum de câncer no trato respiratório é composta de
células escamosas que se desenvolvem em áreas em que ocorre a
metaplasia do epitélio colunar normal para o epitélio escamoso.
Esôfago de Barret:
É a metaplasia do epitélio escamoso para o epitélio colunar,
semelhante às células intestinais, sob influência do frequente
refluxo gástrico.
Neoplasias malignas podem surgir nessas áreas e são
tipicamente chamados de adenocarcinomas.
O esôfago de Barret é reconhecido como uma mucosa
vermelha aveludada localizada entre a mucosa gástrica
pavimentosa lisa e rosada e a mucosa gástrica pardo-clara. Pode
ter formato de linguetas ou de ilhotas localizadas acima da
junção gastroesofágica ou pode formar uma faixa circular ampla
e irregular, que desloca a junção escamo-colunar vários
centímetros acima. Uma pequena área de mucosa metaplásica
pode existir somente na junção gastroesofágica, algumas vezes
com menos de 0,5cm de extensão.
Microscopicamente, o epitélio escamoso esofágico é
substituído por epitélio colunar metaplásico com glândulas
mucosas. Na avaliação patológica dos pacientes com mucosa de
Barrett é fundamental procurar por displasia, supostamente
precursora de malignidade. A displasia caracteriza-se por
alterações citológicas e arquiteturais do epitélio colunar, que
consiste em núcleos aumentados, aglomerados e
hipercromáticos, além de perda de estroma entre as estruturas
glandulares adjacentes. A displasia é classificada como de baixo
grau ou de alto grau. A principal distinção consiste na orientação
basal de todos os núcleos na displasia de baixo grau e na
localização apical dos núcleos na displasia de alto grau. Cerca de
50% dos pacientes com displasia de alto grau podem já
apresentar um adenocarcinoma associado.
Metaplasia do conjuntivo:
Formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecido
mesenquimatosos) em tecidos que normalmente não contém
esses elementos. Por exemplo, a formação de osso no músculo
após uma fratura, denominada da miosite ossificante. Esse tipo
de metaplasia não é considerada uma resposta adaptativa.
Mecanismos da Metaplasia:
A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de
uma célula diferenciada, mas sim de uma reprogramação das
células tronco que sabemos existir nos tecidos normais ou em
células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido
conjuntivo. A diferenciação das células tronco em uma linhagem
distinta decorre do estímulo de sinais gerados pelas citocinas,
pelos fatores de crescimento e pelos componentes da matriz
extracelular que as cercam.
Genes específicos do tecido e de diferenciação estão
envolvidos no processo e um número crescente desses genes tem
sido identificado. Por exemplo, proteínas ósseas morfogenéticas
e membros da superfamília do TGF-beta, induzem a expressão
condrogênica ou osteogênica das células tronco. Esses fatores
envolvem a transcrição de genes específicos para determinado
fenótipo.
Na maioria dos casos, são desconhecidos os meios pelos
quais as células se tornam metaplásicas, no entanto, no caso da
vitamina A, o ácido retinóico participa diretamente na regulação
do crescimento celular e na diferenciação, influenciando
diretamente a diferenciação das células tronco.
.
DISPLASIA
As displasias podem ser conceituadas como uma resposta
proliferativa atípica e irregular às irritações crônicas, reversível,
caracterizada por atipia celular.
9

A displasia é encontrada principalmente no epitélio e se
caracteriza por uma constelação de alterações que incluem a
perda na uniformidade das células individuais assim como uma
perda na sua orientação arquitetural. Por exemplo, a maturação
progressiva de células altas na camada basal para células
achatadas na superfície pode se perder e ser substituída por uma
mistura de células com aspecto basal escuro no epitélio.
Tais displasias podem ser enquadradas também no grupo das
lesões pré-malignas, onde ocorre um crescimento celular
descontrolado. O controle do ciclo celular começa a ser perdido,
sendo o início de alterações como as observadas no câncer.
Portanto, tecidos displásicos são um grave sinal de alerta.
Entretanto, nem toda displasia se torna uma neoplasia
estabelecida.
Não raro, as displasias estão associadas a tecidos
metaplásicos ou se originam deles. As mais importantes na
prática são as displasias de mucosas, como o colo uterino, a dos
brônquios e a gástrica, pois precedem os cânceres que se formam
nesses locais.
A atipia mais evidente da displasia é a cariomegalia (aumento
do núcleo), resultantes das alterações de DNA. No entanto
também é possível observar a poliploidia e a aneuploidia.
Muitas vezes, é difícil distinguir displasias de neoplasias,
inclusive pelas alterações genômicas que elas apresentam. Por
essa razão, grupos de especialistas da OMS têm denominado as
displasias de neoplasias intra-epiteliais, classificando-as em
graus discretos, moderado e acentuado. (NIC1, NIC2, NIC3).
Quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem
toda a espessura do epitélio, mas permanecem confinadas ao
tecido normal, são consideradas um neoplasma pré-invasivo
denominado de carcinoma in situ.
Lesões e condições pré-cancerosas:
Chama-se de lesão pré-cancerosa uma lesão que tem maior
probabilidade de evoluir para o câncer do que o tecido normal
onde ela se desenvolve. Desta forma, nem toda lesão pré-
cancerosa caminha para tumor maligno.
As principais lesões pré-cancerosas conhecidas são as
displasias do colo uterino, da mucosa gástrica, do epitélio
brônquico.
Quanto mais desenvolvida a lesão, maior é a probabilidade de
evoluir para o câncer e menor é o tempo gasto para ocorrer a
transformação cancerosa.
Certas hiperplasias ou neoplasia benignas são também
consideradas lesões pré-malignas. Dentre estas podemos citar:
hiperplasia do endométrio e pólipos adenomatosos do intestino
grosso, especialmente o adenoma viloso. Outras vezes, o
indivíduo tem determinadas doenças, algumas de natureza
genética, que o torna mais predispostos a desenvolver certos
tipos de câncer. Trata-se de defeitos hereditários em oncogênese,
em genes supressores de tumor, ou em genes reguladores do
reparo de DNA.
Exemplos: polipose familial do colón; xeroderma pigmentoso
e carcinoma colorretal hereditário não poliposo. Nessas doenças,
não se encontram alterações morfológicas iniciais. São por isso
chamadas condições pré-cancerosas.
Quanto mais displásico o epitélio, maior a chance das atipias
epiteliais se estenderem em toda a espessura epitelial.
As características histológicas das células displásicas são
semelhantes a dos carcinomas e podem incluir:
1. Núcleos de células aumentados. (Aumento da relação núcleo
citoplasma)
2. Nucléolos grandes e evidentes
3. Hipercromatismo (coloração escura excessiva dos núcleos).
4. Pleomorfismo celular e nuclear
5. Disqueratose (queratinização prematura individual das
células).
6. Aumento do número das células em mitose
7. Figuras mitóticas anormais (mitoses tripolares, em forma de
estrela ou que aparecem em localização anormais dentro do
epitélio. Assim no epitélio escamoso estratificado displásico as
mitoses não são restritas a camada basal, podendo acontecer em
todos os níveis, e até mesmo nas camadas superficiais).
Além disso, as alterações histomorfológicas do epitélio
displásico são evidentes em menor aumento, incluindo:
1. Cristas epiteliais bulbosas
2. Perda de polaridade (falta de maturação progressiva para a
superfície).
3. Pérolas de queratina (coleções focais, redondas e
concêntricas de células queratinizadas).
4. Perda de coesão típica das células epiteliais.
O grau de displasia se correlaciona à sua gravidade ou
intensidade:
1. Displasia leve: alterações limitadas à camada basal e
parabasal.
2. Moderada: envolvimento da camada basal até a camada
espinhosa.
3. Intensa: da camada basal até um nível acima do ponto médio
do epitélio.
Referências
BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed. Rio de
Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins & Cotran
– Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2016.
10
 DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS
A circulação do sangue e a distribuição de líquidos no
organismo são feitas pela ação coordenada do coração, dos vasos
sanguíneos e dos vasos linfáticos.
As artérias conduzem o sangue do coração aos tecidos. Suas
paredes são espessas e flexíveis, devido à presença de fibras
elásticas, permitindo a conversão do fluxo pulsátil em fluxo
contínuo.
As veias possuem paredes mais finas do que as artérias e
levam ao coração o sangue vindo do corpo. Os capilares são
responsáveis pela passagem de oxigênio e nutrientes para os
tecidos, já os vasos linfáticos reabsorvem o excesso de líquido
que não retornam pelas vênulas.
Nos vasos sanguíneos, os componentes sólidos, como
hemácias e leucócitos, circulam em maior velocidade, no centro.
Na periferia do vaso, o plasma sanguíneo circula em menor
velocidade, devido ao atrito proporcionado pela parede do vaso.
Existem três forças principais que atuam sobre o vaso:
pressão intraluminal, longitudinal e de cisalhamento. Quando
essas forças ultrapassam a resistência da parede dos vasos,
surgem lesões como dilatações ou rupturas vasculares. A pressão
intraluminal ocorre devido à compressão radial provocada pelo
fluxo sanguíneo. A pressão longitudinal é provocada por
hiperextensão do vaso e o cisalhamento é constituído pela força
de atrito que atua tangencialmente a superfície interna do vaso.
As alterações dessas forças provocam remodelação estrutural dos
vasos. O exercício físico, por exemplo, aumenta o fluxo
sanguíneo e consequentemente o cisalhamento, que estimula a
liberação de óxido nítrico e prostaciclina 2 pelas células
endoteliais. Essas citocinas promovem vasodilatação, que ao
longo do tempo, levará à sua remodelação.
Visto alguns aspectos gerais do processo circulatório,
estudaremos os distúrbios circulatórios, propriamente ditos. Os
distúrbios circulatórios estão relacionados às alterações na
irrigação sanguínea e no equilíbrio iônico.
EDEMA
O edema é o acúmulo de líquido no interstício ou em
cavidades do organismo. Ele pode ser classificado de acordo com
a sua composição ou localização. Quanto à sua composição,
pode ser um transudato ou exsudato; quanto à sua localização,
pode ser sistêmico ou localizado.
A patogênese do edema pode ser compreendida a partir do
conhecimento dos fatores que regulam o transporte dos líquidos
na microcirculação.
A diferença entre as pressões hidrostática e oncótica
movimenta os líquidos entre o vaso e o interstício (força de
Starling). A pressão hidrostática é a pressão que o sangue exerce
sobre o vaso. A pressão oncótica é gerada pela diferença proteica
dentro e fora do vaso. As principais proteínas intravasculares são
as albuminas e globulinas. Como as proteínas plasmáticas não
conseguem atravessar as paredes de capilares sanguíneos
saudáveis, elas exercem pressão osmótica sobre os íons e água,
que atravessam as paredes dos capilares e equilibram
parcialmente a quantidade de líquido que sai dos capilares
devido à pressão hidrostática.
A troca contínua de líquidos na microcirculação pode ser
explicada pela seguinte teoria: filtração no lado arterial e
reabsorção no lado venoso de um mesmo capilar. No lado
arterial, a diferença de pressão hidrostática ultrapassa a diferença
de pressão oncótica levando à saída do líquido para o interstício.
Com isso, a pressão hidrostática no lado venoso diminui,
enquanto a pressão oncótica aumenta (pela perda de água sem
perda significante de proteína) favorecendo a entrada de líquidos.
De acordo com esse princípio, o edema se forma pelos
seguintes mecanismos:
1) Aumento da pressão hidrostática intravascular;
2) Redução da pressão oncótica;
3) Aumento da permeabilidade capilar com a saída de
líquidos e proteínas;
4) Aumento da pressão oncótica intersticial;
5) Obstrução da drenagem linfática.
6) Retenção de líquido no organismo.
Classificação quanto ao conteúdo:
Transudato: líquido com baixo teor de proteínas e com
densidade menor que 1020g/ml. O transudato indica que a
permeabilidade vascular continua preservada, permitindo a
passagem de água, mas não de macromoléculas e proteínas.
Exsudato: indica que houve aumento da permeabilidade
vascular, o que decorre da ação de substâncias químicas
liberadas nos processos inflamatórios. O exsudato é turvo e,
devido à grande concentração de fibrinogênio, pode apresentar
precipitados de proteínas (coágulos transparentes). O exame
citológico desse líquido revela abundância de células
inflamatórias.
Classificação quanto à localização:
O edema generalizado é chamado de anasarca. As suas
causas são sistêmicas, e temos como exemplo: a redução da
pressão oncótica, insuficiência cardíaca ou alterações renais.
O edema localizado, na maioria das vezes, deriva de
processos inflamatórios e recebe nomenclatura específica,
composto pelo prefixo hidro seguido pelo local do edema. Por
exemplo: hidrotórax, hidropericardio, hidroperitonio ou ascite.
Edema generalizado:
Caracteriza-se pelo aumento de líquido intersticial em muitos
ou todos os órgãos. Manifesta-se predominantemente no tecido
subcutâneo, sendo mais evidente nos pés, tornozelos e pernas,
em pacientes não acamados. Em pacientes acamados, o edema se
manifesta inicialmente na região sacral.
A redução da pressão oncótica leva ao edema generalizado.
Como exemplo de patologias que levam a redução da pressão
oncótica, podemos citar: desnutrição, lesões gastrointestinais,
doenças hepáticas e doenças renais que podem levar a
hipoproteinemia.
Com a redução do volume intravascular, o sistema renina-
angiotensina-aldosterona é ativado promovendo a retenção de
sólidos e água pelos rins, retroalimentando o edema.
Principais causas do edema generalizado:
Insuficiência cardíaca: é a causa mais comum de edema
generalizado. Na insuficiência cardíaca esquerda, ocorre o
aumento da pressão capilar pulmonar e congestão passiva,
podendo ocasionar edema pulmonar. Quando a insuficiência é
cardíaca direita, aparecem edemas nos membros inferiores e na
11
região sacral de pacientes acamados, nas cavidades pleurais,
pericárdio ou peritoneal. Quando o débito cardíaco cai, há
estímulos do sistema adrenérgico com vasoconstrição e
diminuição da filtração renal, causando retenção de sódio e água,
que é agravada pela ativação do sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
Doenças renais: Em muitas doenças renais, há diminuição da
excreção de sódio e água, o que pode resultar em edema
generalizado. Além disso, muitas glomerulopatias são
acompanhadas de perda de albumina na urina, denominada de
proteinúria, que reduz a pressão oncótica e leva a anasarca.
Cirrose hepática: leva ao edema generalizado por redução da
síntese proteica no fígado e por dilatação arterial periférica que
estimulam o sistema renina angiotensina aldosterona. O reflexo
hepatorrenal também promove a retenção de sódio pelos rins.
Edema localizado
É promovido por um fator que atua localmente podendo, às
vezes, ser uma manifestação inicial do edema generalizado. Os
principais edemas localizados são discutidos abaixo:
Edema de membros inferiores: Pode ser provocado por
insuficiência cardíaca e pela obstrução da veia cava inferior,
devido à compressão neoplásica ou compressão do útero
gravídico, ascite, etc.
O edema de membros inferiores também pode ser ocasionado
pela obstrução linfática, como acontece na filariose (elefantíase)
e na retirada dos linfonodos associados à mastectomia.
Em condições normais a contração dos músculos esqueléticos
e o sistema de válvulas venosas nas veias profundas, contribuem
para manter o fluxo sanguíneo até o átrio direito. Em indivíduos
com varizes e insuficiência das válvulas venosas, a bomba
muscular não é capaz de impulsionar o sangue, com isso, a
pressão hidrostática sobe, levando ao edema.
Ao exame clínico do edema de membros inferiores, nota-se
aumento da circunferência das pernas, dos pés e do tornozelo, e a
compressão digital da região deixa uma depressão local.
Edema pulmonar: A parede capilar e o revestimento epitelial nos
alvéolos formam uma membrana de troca de gases entre os
espaços aéreos e a circulação. Como essa membrana é muito fina
para permitir as trocas gasosas, ela é vulnerável a agressões
físicas. O aumento da pressão capilar, redução da pressão
oncótica ou agressão aos capilares podem levar ao edema
pulmonar. Quando isso acontece, o líquido se acumula
inicialmente nos septos interalveolares, onde não existe
drenagem linfática; se a causa persiste, o líquido alcança os
alvéolos. O acúmulo de líquido no interstício causa redução da
distensibilidade pulmonar, com prejuízos nas trocas gasosas,
devido ao espessamento dos septos e da inundação dos alvéolos
pelo líquido extravasado. A fase inicial do edema pulmonar é
assintomática. Com o seu agravamento, o paciente tem dispneia
e tosse progressiva, expectorando escarro espumoso.
A seguir, podemos observar a imagem de um edema
pulmonar. O líquido se acumulou no espaço extracelular (neste
caso, nos alvéolos).
Edema pulmonar. Aumento 10x
Edema cerebral: Consiste no aumento de líquido intersticial e
intracelular no tecido nervoso. O edema cerebral é importante
por sua frequência e gravidade. Como o cérebro não possui
drenagem linfática e está cerrado pela calota craniana, pequenos
edemas provocam grandes aumentos de pressão intracraniana.
Ao exame macroscópico, o cérebro com edema tem peso
aumentado, giros achatados, sulcos estreitos e ventrículos
reduzidos. Sua superfície apresenta-se lisa.
O paciente com edema cerebral apresenta cefaleia, vômito,
tontura e nos casos mais graves, perda de consciência e óbito.
HIPEREMIA
Consiste no aumento da quantidade de sangue no interior dos
vasos de um órgão ou território orgânico. Ela pode ser ativa ou
passiva, aguda ou crônica.
Hiperemia ativa: Consiste na dilatação arteriolar com o aumento
do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação tem origem simpática
ou humoral e leva à abertura de capilares inativos, resultando em
uma coloração rósea intensa ou vermelha do local com aumento
de temperatura.
A hiperemia ativa pode ser fisiológica, quando há
necessidade de maior irrigação, como ocorre nos músculos
durante o exercício, na mucosa intestinal durante a digestão, e na
pele em ambientes quentes. A hiperemia ativa também pode ser
patológica, ocorrendo principalmente durante as inflamações.
Hiperemia passiva: também denominada de congestão. Ela
geralmente decorre da redução da drenagem venosa, e portanto,
apresenta coloração vermelho escura, devido à alta concentração
de hemoglobina oxigenada. A hiperemia passiva pode ser
localizada, devido à obstrução venosa; ou sistêmica devido à
insuficiência cardíaca.
Na insuficiência cardíaca esquerda, surge a congestão
pulmonar; já na insuficiência cardíaca direita, surge a congestão
sistêmica.
Na congestão aguda, os vasos estão distendidos e o órgão é
mais pesado. Na congestão crônica, o órgão pode sofrer
hipotrofia e apresentar micro-hemorragias. Como na hiperemia
passiva ocorre o aumento da pressão hidrostática intravascular, a
congestão e o edema estão intimamente associados.
12
 Abaixo, apresentamos os exemplos mais importantes de
congestão:
Congestão pulmonar: os capilares alveolares encontram-se
dilatados e os septos tornam-se alagados por edema intersticial.
A longo prazo, os septos sofrem fibrose e ficam espessados.
Devido a microruptura de capilares, ocorre a passagem de
hemácias para os alvéolos e sua fagocitose pelos macrófagos
alveolares. Esses macrófagos são denominados de células da
insuficiência cardíaca.
Hiperemia – congestão. Aumento 10x
Congestão hepática: pode ser aguda ou crônica. Ela é provocada
pela insuficiência cardíaca congestiva e pela obstrução das veias
hepáticas ou da veia cava inferior. Na congestão aguda, o fígado
se encontra aumentado, em peso e volume, possuindo coloração
azul vinhosa. Na congestão crônica, o órgão tem cor vermelho
azulado; as regiões centrolobulares são deprimidas e ficam
circundadas por parênquima hepático amarelado. Ao
microscópio, os sinusoides são alargados e os hepatócitos
centrolobulares estão hipotróficos pela hipóxia. Em fase
avançada, pode haver necrose, hemorragia centrolobular e
fibrose das veias centrolobulares e dos sinusoides.
Congestão do baço: Causada por insuficiência cardíaca, o órgão
encontra-se de volume cianótico e repleto de sangue. A
congestão crônica é encontrada principalmente nos casos de
hipertensão portal. O baço se apresenta com aumento em
volume, endurecido por fibrose e com focos de hemorragia
recente ou antiga.
A esplenomegalia congestiva pode ser acompanhada de
hiperesplenismo, que se caracteriza por anemia, leucopenia,
plaquetopenia (isolados ou associados) e pancitopenia. A retirada
cirúrgica do baço consegue corrigir o hiperesplenismo.
SÍNDROME DA HIPERVISCOSIDADE
A viscosidade é definida como a resistência intrínseca de um
líquido contra o fluxo. Sua base molecular é a fricção interna
entre suas moléculas e partículas. Qualquer aumento de
viscosidade, diminui o fluxo.
A viscosidade do sangue resulta da viscosidade do plasma
dos seus constituintes celulares e da força de cisalhamento. A
viscosidade sanguínea aumenta com a redução do diâmetro do
vaso, por essa razão ela é máxima na microcirculação,
especialmente nas vênulas. Na microcirculação, onde o fluxo é
lento, qualquer aumento da viscosidade é desproporcionalmente
maior; por essa razão, a viscosidade repercute mais na
microcirculação do que nos grandes vasos.
A síndrome da hiperviscosidade é entendida como um
distúrbio da microcirculação caracterizada por aumento da
viscosidade sanguínea, que resulta em redução do fluxo capilar e
isquemia dos órgãos. Suas causas são resumidas abaixo:
Aumento do hematócrito: A produção exagerada de hemácias
(policitemia) ou a desidratação aumentam o hematócrito, a
viscosidade do sangue e a resistência vascular periférica. O baixo
fluxo aumenta o risco de formação de trombos e infartos.
Alterações na forma das hemácias: Anemia falciforme é o
exemplo clássico dessa condição. Na anemia falciforme, a
mutação do gene da hemoglobina resulta em síntese de uma
proteína defeituosa Hb-S. Nos casos de hipóxia ou acidose, a Hb-
S se polimeriza e se precipita no interior das hemácias, alterando
sua forma e rigidez. Hemácias falciformes formam agregados
nos capilares e promovem a adesão anormal, provocando
microclusões múltiplas, infartos em vários órgãos e muitas vezes
desenvolvem úlceras na região do tornozelo.
Leucocitose - leucostase: A rigidez dos leucócitos aumenta
quando eles são ativados. Nas leucocitoses acentuadas, como
ocorre em leucemias agudas e crônicas, os leucócitos podem
provocar leucostase, que significa obstrução da microcirculação
por grande número de leucócitos anômalos. As microcirculações
do cérebro e pulmões são as mais afetadas nessa situação. As
manifestações clínicas são sintomas neuropsiquiátricos,
distúrbios da visão, insuficiência respiratória, dispneia e cianose.
Hiperviscosidade plasmática: É provocada pela existência de
proteínas plasmáticas anômalas ou de alto peso molecular, como
ocorre, por exemplo, no mieloma múltiplo, devido a grande
deposição de proteína M pelos plasmócitos. Grandes quantidades
de proteína do sangue aumentam a agregação entre hemácias e
reduz as forças de dispersão entre elas. O paciente possui
sangramento, devido à lesão capilar causada por hipóxia,
microtrombos ou distúrbios secundários da coagulação. Além de
hemorragias são também frequentes manifestações neurológicas
como cefaleia, parestesias, ataxia, nistagmo, confusão mental e
coma, às vezes letais. A hiperglicemia também aumenta a
viscosidade do sangue. Em pacientes diabéticos de longa
duração, com hiperglicemia prolongada, a hiperviscosidade do
sangue é considerada um fator importante no desenvolvimento
da retinopatia diabética.
HEMOSTASIA
É o processo fisiológico de controle de sangramento, quando
ocorre lesão vascular. Para permitir sua circulação, o sangue
precisa manter-se em estado líquido no interior dos vasos. Ao
mesmo tempo, é importante que soluções de continuidade da
parede vascular sejam tamponadas por uma massa solidificada de
sangue, a fim de evitar o seu extravasamento. Distúrbios da
hemostasia são muito frequentes na prática, e são responsáveis
13
por inúmeras condições patológicas. A hemostasia depende da
ação de três componentes fundamentais: a parede vascular; as
plaquetas e o sistema de coagulação.
Parede vascular: Os componentes principais da parede vascular
com função hemostática são: 1. Endotélio 2. Moléculas que
participam da coagulação e formação do tampão plaquetário
(tromboplastina: fator tecidual liberado pelo endotélio lesado;
fator de Von Willebrand: presente na região subendotelial e
estimulador da adesão plaquetária; colágeno, fibronectina e
laminina: que ativam a via intrínseca da coagulação).
Células endoteliais tem atividade antitrombótica por
produção de diversos fatores: 1. glicosaminoglicanos, molécula
de carga negativa com ação semelhante a heparina, inibindo
junto com a antitrombina III, o processo de coagulação
sanguínea; 2. óxido nítrico e prostaciclina 2, que impedem a
adesão e agregação plaquetária; 3. Trombina, formada pelo
sistema de coagulação, se liga a trombomodulina na superfície
das células endoteliais; o complexo formado ativa as proteínas C
e S que tem efeitos anticoagulantes.
O endotélio íntegro também impede a interação das plaquetas
com o fator de Von Willebrand, o qual provoca agregação das
plaquetas e sua degradação. Da mesma maneira, o epitélio
íntegro também impede o contato do plasma com o colágeno,
que ativaria a cascata de coagulação.
As células endoteliais, ainda, produzem ativadores de
plasminogênio, cuja ação resulta na formação de plasmina,
responsável pelo processo de fibrinólise.
Plaquetas: são essenciais na hemostasia além de atuarem na
regulação do tônus vascular e na cicatrização. A carga
eletrostática negativa na sua superfície impede a adesão das
plaquetas entre si e com as células endoteliais. Para cumprir seu
papel na hemostasia, as plaquetas sofrem as seguintes
modificações:
Adesão: Aderência das plaquetas ao colágeno subendotelial
mediado pelo fator de Von Willebrand.
Secreção: Quando ativada, as plaquetas liberam fatores pró-
coagulantes, tais como:
Fator plaquetário 4: Possui atividade anti-heparina.
ADP: estimula a agregação plaquetária
Tromboxano A2: agregador plaquetário e potente
vasoconstritor.
Serotonina
Cálcio: essencial na cascata de coagulação.
Agregação: Processo no qual as plaquetas aderem umas às
outras. Entre as plaquetas desgranuladas formam-se fibrina, que
juntamente com as plaquetas, formam o tampão plaquetário.
SISTEMA DE COAGULAÇÃO-FIBRINÓLISE:
A reação fundamental no processo de coagulação é a
transformação do fibrinogênio em fibrina polimerizada, que é
insolúvel. Esse processo ocorre por duas vias:
1. Via intrínseca: a partir do contato de fatores de coagulação
com a superfície de colágeno.
2. Via extrínseca: Ativada pela liberação de tromboplastina
quando há destruição celular. A cascata de coagulação tem alto
potencial de amplificação. Uma vez iniciada a coagulação, os
sistemas anticoagulantes são estimulados e impedem o
crescimento descontrolado do coágulo ao mesmo tempo em que
iniciam sua dissolução.
HEMORRAGIA
É a saída do sangue do espaço vascular (vasos ou coração)
para o compartimento extravascular, cavidades, interstício ou
para fora do organismo. Desse modo, a hemorragia pode ser
interna ou externa e recebe nomes particulares, segundo sua
localização.
Hemorragia por rexe: É o sangramento que ocorre por ruptura
da parede vascular do coração e saída do sangue em jato. As
principais causas são: 1. Traumatismo; 2. Enfraquecimento da
parede vascular; 3. Aumento da pressão sanguínea.
Hemorragia por diapedese: Se manifesta pela saída das
hemácias dos capilares individualmente, por entre as células
endoteliais com o afrouxamento da membrana basal. Quase
sempre não se encontram lesões vasculares à microscopia de luz.
As hemácias extravasadas durante o processo hemorrágico
podem sofrer lise ou podem ser fagocitadas por macrófagos. A
hemoglobina liberada transforma-se em biliverdina e depois em
bilirrubina; o ferro da hemoglobina gera hemossiderina que pode
ser encontrada no interior dos macrófagos. Tais transformações
acompanham alterações na cor da lesão hemorrágica. No
primeiro dia, hematomas subcutâneos são vermelhos, mudando
para o tom azul violáceo no dia seguinte; por volta de uma
semana são esverdeados, adquirindo cor amarelada em torno de
10 dias. Logo depois, desaparecem.
Histologicamente, nas fases iniciais verifica-se a presença de
hemácias íntegras. Já no período tardio, uma hemorragia pode
ser constatada pela presença do pigmento de hemossiderina.
Algumas vezes o sangramento adquire características
particulares. A hemorragia digestiva, por exemplo, pode
exteriorizar-se pela boca ou pelo ânus. Nos casos de hemorragia
digestiva baixa, o sangue é eliminado junto com as fezes sem
sofrer transformação e por isso tem cor vermelho vivo. Nas
hemorragias digestivas altas, após contato com o suco gástrico, a
hemoglobina se transforma em hematina que tem cor negra. Esse
sangue escuro é denominado de melena. Quando o sangue
permanece por pouco tempo no estômago, o sangue não é
digerido e tem cor vermelha. Esse quadro constitui hematêmese.
Consequências e complicações da hemorragia são variadas e
dependem da quantidade do sangue perdido, da velocidade da
perda e do local afetado. As principais consequências são:
Choque hipovolêmico; anemia; asfixia e tamponamento
cardíaco.
14

Hemorragia. Aumento 10x
Hemorragia. Aumento 20x
DIÁTESE HEMORRÁGICA
Diátese hemorrágica é definida como uma tendência ao
sangramento sem causa aparente ou hemorragia mais intensa e
prolongada após traumatismo. A diátese hemorrágica acontece
devido a alterações na parede vascular, nas plaquetas e no
sistema de coagulação e fibrinólise.
Distúrbio da parede vascular: Pacientes com telangiectasia
hemorrágica hereditária ou Doença de Osler, doença genética
autossômica dominante, apresentam anormalidades das fibras
elásticas e colágenas, assim como persistências de anastomoses
arteriovenosas comuns da idade fetal. Nesses indivíduos,
pequenos traumatismos são suficientes para provocar
sangramentos de intensidade variável.
A vitamina C é uma coenzima importante na síntese do
colágeno. Na sua deficiência, como no escorbuto, o colágeno é
defeituoso, sobretudo nas membranas basais, o que resulta em
fragilidade de veias e consecutiva hemorragia. Em indivíduos
idosos, ocorre alteração na síntese de elastina e colágeno na pele,
(elastose senil) resultando em diminuição das fibras colágenas
nos vasos, propiciando a diátese hemorrágica.
Alteração das plaquetas: indivíduos com trombocitopenia ou
distúrbios da função plaquetária podem apresentar petéquias na
pele, mucosas, retina e órgãos internos. O sangramento causado
pela redução do número de plaquetas cessa imediatamente após
compressão local e não volta depois da descompressão.
A trombocitopenia pode ser provocada por: produção
diminuída, que pode ser congênita ou adquirida; aumento da
destruição, por exemplo, durante a púrpura trombocitopênica
idiopática em que auto-anticorpos antiplaquetários favorecem
sua fagocitose; no hiperesplenismo associado a esplenomegalia
existe a grande retenção de plaquetas; aumento do consumo
encontrado caracteristicamente nos casos de coagulação
intravascular disseminada. As alterações funcionais de plaquetas
denominadas de trombocitopatias decorrem de modificações
quantitativas ou qualitativas e seus componentes.
Fatores de coagulação: Defeitos congênitos ou adquiridos no
sistema de coagulação resultam em hemorragias. Dentre os
defeitos congênitos, podemos citar: Hemofilia - decorrente da
diminuição da atividade do fator VIII; Doença de Von
Willebrand, devido a um defeito na síntese desse fator. A doença
de Von Willebrand é relativamente comum afetando cerca de 1%
da população, clinicamente caracteriza-se por sangramentos
anormais após traumatismo.
Aumento da fibrinólise: o aumento congênito dos ativadores ou a
diminuição de inibidores da fibrinólise levam a sangramento
após lesões vasculares. Alterações adquiridas da fibrinólise são
raras. Traumatismo, cirurgias, hipertermia e choque elétrico
podem provocar a liberação do ativador tecidual do
plasminogênio pelas células endoteliais. Algumas neoplasias
malignas, por exemplo câncer de próstata, também produzem
ativador tecidual do plasminogênio, resultando em fibrinólise
acentuada.
TROMBOSE
A trombose é uma patologia onde o processo hemostático
está ocorrendo de forma desequilibrada. Ela é definida como a
solidificação do sangue dentro dos vasos ou do coração de
indivíduos vivos.
Incialmente, é importante fazer uma diferenciação entre o que
é trombo e qual a diferença entre ele e o coágulo.
Trombo é uma massa sólida formada pela coagulação do
sangue, dentro dos vasos ou do coração sem a ruptura do mesmo,
já o coágulo é uma massa não estruturada de sangue fora dos
vasos ou do coração. Uma exceção a essa regra se dá em caso de
morte do indivíduo, onde o sangue coagula dentro dos vasos.
Etiopatogênese da trombose:
Três são os fatores que desencadeiam a trombose, e esses três
fatores compõem uma tríade, denominada de tríade de Virchow.
São elas: lesão endotelial; alterações do fluxo sanguíneo e
hipercoagubilidade.
Lesão endotelial:
O endotélio é fundamental para a manutenção da fluidez do
sangue, devido à produção local de fatores antitrombóticos.
Quando ocorre um dano, o endotélio fica deficiente na produção
15
de fatores antitrombóticos e começa a expressar moléculas de
adesão e outros fatores pró-trombóticos.
A lesão endotelial pode ocorrer devido:
Lesão endotelial direta: Como exemplo de lesões endoteliais
diretas podemos citar as placas ateromatosas ulceradas, as
agressões, devido a infecções, as agressões provocadas pela
diapedese de leucócitos, as provocadas pelas Inflamações agudas
e a invasão vascular de neoplasia.
A lesão endotelial leva a ativação da via intrínseca da
coagulação, podendo acarretar na formação do trombo.
Lesão endotelial indireta: Algumas vezes não ocorre a lesão
morfológica do epitélio, no entanto, sua disfunção funcional
pode ocorrer em pacientes tabagistas ou hipercolesterolêmicos.
As placas ateromatosas não lesadas podem levar a redução da
síntese de anticoagulantes endoteliais e alterações da superfície
celular.
Alterações do fluxo sanguíneo
O fluxo sanguíneo normal é caracterizado pela sua
laminaridade, ou seja, a parte celular, incluindo as plaquetas,
leucócitos e hemácias, caminham pelo centro do fluxo, já a
porção plasmática flui na periferia do vaso. Essa disposição do
fluxo sanguíneo aumenta sua fluidez, diminuindo a resistência
intravaso e consequentemente a probabilidade de formação de
trombo. No entanto, quando o fluxo está alterado, perde-se a
laminaridade e as plaquetas começam a ter maior probabilidade
de se ligarem a alguma superfície endotelial lesada.
Portanto, a lesão endotelial e as alterações do fluxo sanguíneo
são fatores que podem ocorrer concomitantemente, se
potencializando.
As alterações do fluxo sanguíneo podem ocorrer por
retardamento do fluxo, pela aceleração do fluxo ou turbulência.
As causas do retardamento de fluxo, também denominada de
estase sanguínea são:
a. Presença de placa ateromatosa
b. Insuficiência cardíaca
c. Dilatação vascular
d. Aumento do hematócrito
e. Paciente restrito ao leito
f. Estenose valvular.
O retardamento do fluxo pode gerar hipóxia endotelial e levar
a um aumento dos danos. Assim como também acaba
concentrando os mediadores pró-trombóticos em uma única
região.
O aumento do fluxo também modifica o fluxo laminar
permitindo um maior contato das plaquetas com a superfície
interna dos vasos.
A turbulência sanguínea pode levar a lesão endotelial e a
quebra do fluxo laminar. Dentre as principais causas da
turbulência, podemos citar:
a. Aneurisma.
b. Ateromas.
c. Doença cardíacas congênitas.
d. Bifurcação de vasos, dentre outras.
Hipercoagulabilidade
A hipercoagubilidade também é um componente importante,
mas contribui com menos frequência com os estados
trombóticos. Ela é definida como qualquer alteração das vias de
coagulação que predispõem à trombose. A hipercoagulabilidade
pode ocorrer devido ao aumento do número ou modificações
funcionais das plaquetas e devido a alterações dos fatores pro-
trombótico e anti-trombóticos, que podem ser congênitos ou
adquiridos.
Alterações dos fatores pró e anticoagulante congênito:
Vários são os fatores congênitos que podem predispor o
paciente a um distúrbio da coagulação, gerando trombose. No
entanto, os de maior prevalência são:
1. Mutação pontual na molécula do fator V (fator de Leiden)
O fator V de Leiden se torna resistente à inativação pela
proteína C, aumentando o risco de formação de trombo.
Essa mutação está associada ao risco aumentado (80 vezes)
de desenvolver trombose em indivíduos homozigotos e de 7
vezes em indivíduos heterozigotos. No entanto, o risco de
desenvolvimento de trombose está positivamente correlacionado
com a penetrância genética dessa mutação.
2. Mutação da protrombina.
Ocorre devido a mutações no fator 2, elevando os níveis de
protrombina e elevando sua meia vida. Como consequência,
também aumenta os níveis de trombina, fazendo que com o risco
de formação de trombos aumente.
De maneira geral os fatores pró-coagulantes congênitos
ocorrem em pacientes jovens.
Alterações dos fatores pró e anticoagulantes adquiridos
1. Liberação de tromboplastina no plasma em decorrência de
politraumatismos, queimaduras e cirurgias extensas.
2. Neoplasias: podem produzir fatores pró-trombóticos.
Principalmente neoplasias de pâncreas, pulmão e mama.
3. Gestação: devido às mudanças hormonais.
4. Uso de anticoncepcionais: O estrógeno aumenta os níveis de
protrombina e de fibrinogênio, podendo promover processos
trombóticos. Vale ressaltar que os anticoncepcionais atuais são
muito seguros e a incidência de trombose é cada dia menos
relatada.
5. Auto-anticorpos contra fosfolipídeos plaquetários (lúpus
eritematoso) favorecem a agregação plaquetária, aumentando o
risco de trombose.
6. Imobilização: devido à redução do fluxo venoso.
7. Tabagismo: Possui efeito de hipercoagulabilidade, devido à
resposta inflamatória provocada pelo tabaco.
8. Trombocitopenia induzida pela heparina: O uso de heparina
não fracionada pode induzir a formação de anticorpos que podem
unir-se a complexos presentes nas superfícies plaquetárias e
endoteliais resultando em ativação plaquetária e,
consequentemente, trombose.
Características dos trombos
Características gerais
Os trombos são de tamanhos e forma variáveis, dependendo
do local de origem e das circunstâncias que levaram ao seu
desenvolvimento.
16
 Presença de uma área de ligação entre o vaso ou à parede
adjacente, que com frequência é mais firme no ponto de origem.
Trombos arteriais:
 Começam geralmente no local da lesão endotelial
 Crescem em direção retrógrada do ponto de ligação e ao
fluxo sanguíneo
 Quando formado no coração ou nas artérias: os trombos
arteriais podem ter laminações aparentes denominadas de linhas
de Zahn. As linhas de Zahn são formadas por camadas claras
constituídas por plaquetas e fibrinas e camadas vermelhas ricas
em hemácias. Mostrando o fluxo sanguíneo intermitente.
 Trombos murais são aqueles formados nas câmaras cardíacas
e nas paredes aórtica, geralmente em decorrência de arritmias
cardíacas ou placa aterosclerótica e aneurismas aórticos.
 Trombos arteriais geralmente são oclusivos.
 Mais comuns em artérias coronárias, artérias cerebrais e
femurais.
 Os trombos arteriais podem ser são branco-acinzentados e
friáveis compostos de uma mistura de plaquetas, fibrina,
eritrócitos e leucócitos degenerativos.
Trombo. Aumento 10x
Trombos venosos:
 Ocorrem principalmente em regiões de estase sanguínea.
 Crescem em direção ao fluxo sanguíneo.
 Trombo avermelhado pela presença maciça de hemoglobina
que se depositam em decorrência do processo de estase.
Evolução e consequências dos trombos
Logo após as formações iniciais do trombo, ocorre a ativação
do sistema de fibrinólise e o início das reações locais associadas
à sua organização.
Portanto, a formação, a fibrinólise e a organização
determinam sua evolução:
Crescimento: O crescimento do trombo ocorre quando o
processo coagulativo é maior do que o processo fibrinolítico
(coagulação > fibrinólise). Geralmente, o crescimento ocorre a
partir da cabeça ou da cauda. E sua consequência é a obstrução
do vaso.
Lise: O processo de lise ocorre quando a fibrinólise é maior que
a coagulação. Trombos recentes ainda sem fibrina estabilizada
são mais susceptíveis à lise.
Organização: O processo de organização ocorre quando a
coagulação é igual ao processo de fibrinólise. Durante o processo
de organização ocorre a endotelização da superfície.
Canais podem se formar no trombo devido à necrose central.
Posteriormente à remoção do tecido necrótico, ocorre o
desenvolvimento de fibroblastos e de células endoteliais,
promovendo o desenvolvimento de um tecido de granulação com
tecido conjuntivo bem vascularizado.
Para que ocorra a organização, o trombo pode ser
incorporado à parede do vaso, ou ser recanalizado.
Calcificação: Além de se conjuntivar, o trombo pode se
calcificar formando um flebólito.
Infecção: Quando existe uma bacteremia, septicemia ou uma
vasculite infecciosa, os trombos podem ser colonizados por
bactérias e fungos.
Embolização: Por serem friáveis, os trombos podem se destacar
ou se fragmentar formando êmbolos.
Coagulação intravascular disseminada:
A coagulação intravascular disseminada, também conhecida
como coagulopatia de consumo, é um processo patológico, no
qual o sangue começa a coagular por todo o corpo. Isso diminui
o número de plaquetas e fatores de coagulação do corpo,
existindo, paradoxalmente, um risco aumentado de hemorragia.
Causas:
Uma variedade de disfunções (incluindo complicações
obstétricas, liberação de tromboplastina na circulação, devido a
grandes traumatismos, queimaduras, etc.) promovem a ativação
do sistema de coagulação, levando a transformação do
fibrinogênio em fibrina e consequente deposição da fibrina na
parede interna do vaso. Esses depósitos de fibrina podem levar a
formação de centenas de trombos, promovendo o esgotamento da
atividade plaquetária e da atividade fibrinolítica, ocasionando a
propensão às hemorragias.
A rede de fibrina pode lesar as hemácias levando à uma
anemia hemolítica
EMBOLIA
A embolia consiste na existência de um corpo sólido, líquido
ou gasoso que é transportado pelos vasos, sendo capaz de
obstruir vasos. Essa obstrução geralmente ocorre após as
sucessivas ramificações do vaso.
Quase a totalidade dos êmbolos deriva de trombos,
caracterizando a tromboembolia.
Outras fórmulas raras de embolia são gotas de gordura,
bolhas de ar ou de nitrogênio, detritos ateroscleróticos (êmbolos
de colesterol), pedaços da medula óssea e corpos estranhos,
como projéteis.
Os trombos venosos vão em direção aos pulmões e dão
origem a tromboembolia pulmonar, com exceção dos formados
no sistema porta. Os trombos arteriais vão para a circulação
sistêmica.
Tromboembolia pulmonar:
17
 Os trombos que dão origem a tromboembolia pulmonar são
formados geralmente nas veias íleo-femurais profundas e nas
veias profundas das panturrilhas. E são muito comuns em:
pacientes acamados, em fraturas e em cirurgias extensas.
A consequência depende principalmente do tamanho e do
número dos êmbolos.
Tromboembolia arterial
A tromboembolia arterial ocorre, principalmente, devido a:
infarto do miocárdio, fibrilação arterial, doença de chagas,
dilatação do ventrículo esquerdo e lesões de valvas cardíacas.
O trombo arterial pode ser encaminhado para:
 Encéfalo: Provocando o acidente vascular cerebral isquêmico
 Artérias mesentéricas: Provocando infarto intestinal
 Boca e rins: Provocando infartos não letais
 Membros inferiores: Levando à isquemia e dor
Todos os trombos arteriais podem levar à necrose tecidual.
Embolia de líquido amniótico:
A embolia por líquido amniótico pode se originar da ruptura
das membranas da placenta que se estendem até a veia do útero,
permitindo a entrada de líquido amniótico na circulação.
O líquido amniótico é muito rico em prostaglandina F 2,
células descamadas e mecônio, que possuem alta atividade pró-
coagulante e podem promover a coagulação intravascular
disseminada.
Embolia gasosa venosa
Consiste na entrada de ar nas veias.
Grande quantidade de ar pode entrar em uma veia quando
existe um gradiente de pressão negativo entre a veia e o átrio
direito.
São causas da embolia gasosa: punções, procedimentos
cirúrgicos, pneumotórax, bolhas de ar em sistema de infusão,
parto, dentre outros.
O ar que entra na circulação vai até o ventrículo direito,
podendo promover a formação de espuma que se dissipa para as
veias pulmonares ou leva à disfunção ventricular.
Além dos danos provocados pela infusão do ar, podem
ocorrer problemas na coagulação sanguínea e precipitação de
lipídeos plasmáticos.
Geralmente a entrada de um pequeno volume de ar pode
levar ao edema pulmonar decorrente da inflamação oriunda dos
danos da embolia. Quando a entrada de ar é abundante, pode
ocorrer a morte súbita.
Embolia gasosa arterial
A embolia gasosa arterial ocorre pela passagem do ar pelos
capilares pulmonares, por defeitos cardíacos congênitos, e pelo
forame oval aberto que liga o átrio esquerdo ao átrio direito.
Dentre outras causas, podemos citar: presença de cateter
arterial, cirurgias cardíacas, circulação extracorpórea e
descompressão súbita.
Em condições hiperbáricas, os gases existentes no ar se
dissolvem em maior quantidade no plasma e nos líquidos intra e
extracelulares. Em caso de descompressão rápida, os gases que
estavam dissolvidos formam bolhas gasosas no sangue, levando
a obstrução de vasos, morte de tecidos e células. A doença da
descompressão, leva também a coagulação sanguínea e ativação
do sistema de cininas e complementos
Pacientes sujeitos a constantes descompressões de baixa
intensidade podem desenvolver a doença crônica da
descompressão, que leva a necrose isquêmica no sistema
esquelético, em locais de baixa vascularização como a cabeça do
fêmur; tíbia e úmero.
Embolia gordurosa
É caracterizada pela presença de gotículas de lipídeos na
circulação, que pode ser provocada por fraturas de ossos longos,
traumatismos extensos devido à destruição do tecido adiposo.
Algumas doenças podem provocar emulsificação de lipídeos
como a diabetes mellitus e a pancreatite, podendo levar a
liberação de ácidos graxos que lesam o endotélio, promovendo
obstrução capilar e coagulação intravascular disseminada.
Outras embolias
Rupturas de placas ateromatosas: denominada de
ateroembolia
Células malignas na circulação: denominada de embolia
tumoral
ISQUEMIA
Isquemia é a redução ou parada do suprimento sanguíneo em
um determinado órgão. Podendo ser total, parcial, de curso
rápido ou lento.
Causas da isquemia:
1. Diminuição da pressão entre veias e artérias: devido ao
choque ou aumento da pressão venosa.
2. Obstrução da luz vascular: São as causas mais comuns e
podem ocorrer devido a obstruções anatômicas como as
provocadas pelos tumores, hematomas, por compressões
prolongadas (glaucoma, úlceras sacrais) e edemas (ex. edema
cerebral). Também podem ser provocadas pelos ateromas,
trombos e êmbolos, bacteremias e vasoespamos.
3. Aumento da viscosidade do sangue. Provocado pelo
aumento do hematócrito, coagulopatias etc.
4. Aumento de demanda.
A isquemia pode levar à hipóxia e a angina, e variam de
acordo com sua intensidade e duração:
Isquemia relativa temporária: É caracterizada como uma
obstrução parcial associada ao aumento de demanda (geralmente
levando a quadros de angina)
Outro exemplo é a hipoperfusão intestinal em corridas
longas.
A isquemia e quadros de hipóxias sucessivas aumentam a
produção de VEGF que levam a neoformação vascular. Portanto,
os períodos curtos de hipóxia elevam a tolerância à isquemia e
são denominados de pré-condicionamento isquêmico.
Isquemia subtotal temporária: É caracterizada pela obstrução
incompleta, que garante o fluxo sanguíneo mínimo, levando à
perda da atividade funcional.
A duração da isquemia subtotal é crucial para o aparecimento
de possíveis lesões e a reperfusão é importante nas primeiras
horas.
18
 Isquemia absoluta temporária: Interrupção passageira do
suprimento sanguíneo. Pode decorrer, por exemplo, em casos de
uma parada cardíaca seguida de ressuscitação ou da formação de
um trombo seguida por trombólise. Ela é caraterizada por dor
intensa, perda de força contrátil e arritmias cardíacas.
Os tecidos possuem tolerâncias à isquemia absoluta
diferentes:
Neurônio: 4 a 6 minutos;
Miocardiócitos: 20 a 40 minutos;
Células renais: 60 a 180 minutos;
A hipotermia aumenta o tempo de tolerância à isquemia
absoluta temporária e é muito utilizada em transplante de órgãos.
Isquemia persistente: Bloqueio total ou subtotal por tempo
prolongado. As isquemias de baixa intensidade levam a
degenerações e hipotrofias, enquanto as de alta intensidade
levam ao infarto.
Em casos de isquemia parcial de longa duração, o miocárdio
pode responder com sua hibernação, que geralmente é reversível,
sendo caracterizada pelas alterações degenerativas e a aquisição
de um fenótipo de células embrionárias.
INFARTO
Infarto são áreas circunscritas de necrose tecidual devido a
distúrbios circulatórios venosos ou arteriais que levam à
isquemia prolongada.
As áreas de necrose podem se apresentar esbranquiçadas ou
avermelhadas, sendo denominadas de infarto branco ou infarto
vermelho.
Infarto branco: Ocorre devido à obstrução arterial em órgãos
sólidos com circulação terminal. Como por exemplo: coração;
baço; rins.
Infarto vermelho: Acomete os órgãos que não possuem
circulação terminal e é caracterizado por uma região vermelha
devido à intensa hemorragia na área de necrose.
Acomete órgãos frouxos (pulmões) ou de irrigação dupla e
pode ser oriundo de uma obstrução arterial ou venosa.
Infarto vermelho por obstrução arterial: a obstrução arterial leva
a um infarto vermelho quando acomete um órgão de dupla
irrigação ou em regiões de anastomose. O infarto vermelho pode
suceder um infarto branco após trombólise e consequente
extravasamento de sangue.
Infarto vermelho por obstrução venosa: Todos os infartos
decorrentes da obstrução venosa são vermelhos. Eles podem
ocorrer devido à trombose; compressão ou torção de pedículo
vascular.
Aspectos morfológicos do infarto branco:
A área de necrose em decorrência do infarto tem forma de
triângulo com base voltada para a superfície e ápice voltado para
a obstrução. Em torno da área de necrose forma-se um halo
hiperêmico com vasos dilatados e ricos em infiltrado
leucocitário. O halo hiperêmico acontece na tentativa dos tecidos
vizinhos irrigarem a área que sofreu hipóxia, e que evoluiu para
necrose.
Inicialmente, as margens do infarto branco são mal definidas,
mas posteriormente se tornam bem definidas. Após a
cicatrização conjuntiva, ocorre uma depressão local.
Caso haja uma invasão microbiana, geralmente devido à uma
embolia séptica, a área de necrose evolui para um abcesso.
Normalmente, os infartos brancos são constituídos de necrose
por coagulação.
Aspectos morfológicos do infarto vermelho:
Idêntico ao infarto branco, no entanto, apresenta uma
superfície vermelha escura, consistência dura e uma saliência
superficial.
Infartos crescentes: No cérebro e no coração, a periferia da área
de necrose permanece viva, devido à perfusão mínima local
(penumbra isquêmica). No entanto, pode evoluir para necrose
caso não haja reperfusão.
No coração, o infarto se inicia no subendocárdio, mas se não
reperfundido, estende-se para o epicárdio.
Reperfusão
A reperfusão pode ser realizada por cirurgia de
revascularização ou por tromboplastia. A reperfusão realizada
em até 60 minutos reduz a mortalidade em até 50%. Portanto, a
agilidade para a realização desse procedimento é fundamental.
No entanto, a reperfusão pode levar a lesões adicionais
devido aos mecanismos abaixo citados:
As células cardíacas quando em hipóxia produzem xantina
oxidase, a partir da xantina desidrogenase, que em contato com o
oxigênio que chega da reperfusão produz espécies reativas de
oxigênio, provocando lesão endotelial adicional. A lesão
endotelial leva diminuição da produção de NO com aumento da
expressão de moléculas de adesão, consequente adesão de
granulócitos e diapedese, levando a morte celular das células que
inicialmente sobreviveram.
A lesão por reperfusão também ocorre devido ao aumento
intracelular de Ca2+ e consequente desbalanceio osmótico
provocado pela hipóxia. Quando o plasma sanguíneo volta para a
região atingida pelo infarto, encontra o desbalanceio osmótico
que acarretará em agravamento da lise celular.
Aspectos clínicos: Consequências do infarto.
O infarto pode levar a febre, leucocitose e aumento de
transaminase e desidrogenase plasmáticas liberadas pelas células
necróticas.
No caso do infarto do miocárdio encontramos dor precordial
que habitualmente se irradia para membro adjacente e
mandíbula.
Dor abdominal é o sintoma comum do infarto intestinal.
CHOQUE
O choque é definido como falência circulatória associada a
um grave distúrbio da microcirculação e hipoperfusão
generalizada de tecidos e órgãos.
O estado de hipoperfusão que caracteriza o choque pode ser
provocado por distúrbios iniciais na macrocirculação ou
distúrbio da distribuição do volume sanguíneo. O denominador
comum em todos esses casos é a queda da pressão da
microcirculação resultando em baixa perfusão generalizada. Os
tipos de choque podem ser divididos em:
19
Choque cardiogênico: Instala-se quando o coração torna-se
incapaz de bombear adequadamente o sangue, por exemplo,
durante o infarto do miocárdio, ou na impossibilidade de
contração eficaz como na arritmia cardíaca e tamponamento
cardíaco.
Em cerca de 20% dos pacientes, o choque cardiogênico pode
levar ao quadro de síndrome da resposta inflamatória sistêmica
(SIRS). A síndrome da resposta inflamatória sistêmica consiste
na apresentação de PAMPs, que são liberados durante a morte
celular dos tecidos lesados levando a uma resposta que
discutiremos a seguir.
Choque hipovolêmico: ocorre na presença de perda súbita na
quantidade de líquidos do organismo, podendo ser provocado por
sangramento intenso, traumatismo, cirurgias, perda de plasma,
por exemplo, durante uma queimadura extensa, por desidratação
ocasionada por diarreia profusa ou calor excessivo.
Choque séptico: Provocado por bactérias Gram negativas
produtoras de endotoxinas, sobretudo o LPS. Nesses casos ocorre
a liberação de vários mediadores químicos levando a ativação
generalizada de leucócitos, condição conhecida como síndrome
da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Essa síndrome
consiste em uma reação exagerada do organismo a uma agressão
forte, como infecções ou doenças graves com ou sem a
participação de microrganismos. Quando causadas por infecção,
a síndrome da resposta inflamatória sistêmica é desencadeada
por moléculas encontradas em bactérias patogênicas denominada
de PAMPs, ou seja, moléculas padrões associados a patógenos,
encontradas na superfície da bactéria ou liberadas após a lise
desses microrganismos como, por exemplo, fragmentos de DNA
ou proteínas do choque térmico.
Após a ativação dos receptores, macrófagos e neutrófilos
iniciam uma resposta inflamatória liberando, principalmente,
citocinas derivados do ácido araquidônico, fator de ativação de
plaquetas e óxido nítrico. Há também aumento de catecolaminas
que estimulam o catabolismo e provocam perda de massa
muscular por proteólise. O óxido nítrico em excesso causa
vasodilatação e reduz a resposta a agonistas beta adrenérgicos na
microcirculação, além de diminuir a função contrátil do
miocárdio. A liberação de citocinas e de TNF-α ativa células
endoteliais e a geração de radicais livres, enquanto a liberação de
proteases lesa o endotélio. Por essa razão, pode ocorrer edema
intersticial e coagulação intravascular disseminada. Em uma
segunda fase, a síndrome da resposta inflamatória sistêmica pode
deprimir o sistema imune causando redução da expressão de
moléculas HLA-DR em monócitos e apoptose de células defesa.
Com isso, bactérias do tubo gastrointestinal podem, por
translocação, penetrar na circulação e agravar o quadro.
Choque anafilático: Resulta de uma reação antígeno-anticorpo
mediada por IgE na superfície de mastócitos e basófilos. O efeito
mais grave das substâncias liberadas é a dilatação de um grande
número de vasos na microcirculação, o que resulta em queda da
pressão arterial e do retorno de vasos venosos. O choque
anafilático pode ocorrer poucos minutos após o antígeno
desencadear a reação.
Choque neurogênico: é menos frequente e caracteriza-se por
desregulação neurogênica, que resulta em redução do tônus das
artérias e veias, queda da resistência vascular periférica e
diminuição do retorno venoso ao coração. Ele pode acontecer
durante infecções agudas do sistema nervoso central,
traumatismos e sangramentos extensos e insolação.
Formas hemodinâmicas do choque: De acordo com o
comportamento hemodinâmico o choque pode se dividir em duas
formas:
Forma hiperdinâmica: Encontrada no início do choque séptico-
tóxico, no qual inicialmente não se observa transtornos na
microcirculação e macrocirculação.
Em resposta à vasodilatação inicial, o organismo adapta-se
mediante ativação do sistema adrenérgico e renina-angiotensina-
aldosterona. Com isso, há taquicardia e retenção de líquidos
pelos rins na tentativa de manter o equilíbrio hemodinâmico e de
garantir o fluxo sanguíneo ao cérebro e ao coração. Se a causa do
choque não é eliminada, esses mecanismos adaptativos se
esgotam e o paciente entra na fase hemodinâmica hipodinâmica.
Forma hipodinâmica: Pode existir desde o início do choque ou
suceder a forma hiperdinâmica. Ela pode se apresentar em duas
fases:
Fase hipodinâmica compensada: No período inicial, exceto do
choque séptico tóxico, há queda de pressão arterial e do débito
cardíaco, por causa da redução da volemia e do retorno venoso
sistêmico. Como resposta adaptativa, ocorre à ativação do
sistema renina- angiotensina-aldosterona. A angiotensina II é
vasoconstritora potente e libera aldosterona, que por sua vez,
estimula a reabsorção de sódio e água ajudando a manter o
volume intravascular. Ao mesmo tempo, ocorre estimulação
simpático adrenérgica com a liberação de adrenalina e
vasopressina, com isso, ocorre a vasoconstrição por estímulo dos
receptores α, os quais existem nos vasos da pele, músculo, rins e
mesentério, causando diminuição do fluxo sanguíneo e
hipoperfusão. Enquanto o cérebro, o coração e os vasos, que
possuem receptores Beta-adrenérgicos não sofrem redução da
perfusão. A restituição do sangue para órgão vitais, como
cérebro e coração, é conhecida como centralização da circulação.
Como consequência, o metabolismo passa a ser anaeróbio e o
nível de lactato no sangue aumenta fazendo com que o PH
diminua (acidose láctica).
Fase descompensada: A grande mudança do metabolismo
aeróbio para anaeróbio é fundamental para o destino do paciente.
A acidose progressiva paralisa a musculatura dos vasos arteriais,
com isso, as arteríolas previamente contraídas se dilatam e as
vênulas continuam contraídas, aumentando ainda mais a saída de
líquido para o interstício. O hematócrito sobe, a hipovolemia se
agrava e a viscosidade sanguínea aumenta. O processo entra em
um círculo vicioso, com piora das condições hemodinâmicas na
microcirculação. Aderência de leucócitos a parede dos vasos
também aumenta a resistência vascular independentemente da
causa do choque. Tais alterações metabólicas graves resultam na
síndrome da resposta inflamatória sistêmica, que acompanha a
lesão endotelial e agregação plaquetária. Com o agravamento da
disfunção das células endoteliais, elas perdem a capacidade de
produzir prostaciclina, que é antiagregador de plaquetas. Por
20
isso, tem a formação de um agregado plaquetário que libera o
fator pró-coagulante, levando à formação de microtrombos. A
formação de múltiplos microtrombos reduz a quantidade de
fibrina, plaquetas e fatores de coagulação, contribuindo para que
o paciente entre no estado de hipocoagulabilidade e apresente
sangramentos em vários órgãos.
Na fase descompensada, existe uma intensa hipoperfusão em
vários órgãos, o que, em associação com eventuais toxinas
provenientes do tubo digestivo lesam as células parenquimatosas
e culminam com a chamada falência múltipla de órgãos.

Referências
BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed. Rio de
Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.

ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins & Cotran –

Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2016.

21
CÉLULAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
Durante o processo inflamatório temos a presença de grupos
celulares variados, que possuem origens distintas e com
diferentes papeis no desenvolvimento da inflamação.
Algumas dessas células chegam ao tecido através da corrente
sanguínea (como os neutrófilos e linfócitos), e outras são
residentes naturais desse tecido, ou seja, já estão presentes no
tecido antes de ocorrer a injúria tecidual (como queratinócitos e
fibroblastos). Também existem células que residem
permanentemente no tecido, no entanto, seus precursores vieram
através da via sanguínea (como as células dendríticas).
De maneira geral, as células tissulares e as células sentinelas
residentes emitem sinais na presença do agente agressor, a fim de
recrutar leucócitos da corrente sanguínea para a área afetada.
Descreveremos os diferentes grupos celulares, para que
possamos entender posteriormente o dinamismo dos eventos
celulares do processo inflamatório.
Dentre as células que chegam através da corrente sanguínea
podemos destacar:
1. Neutrófilos
2. Monócitos – Macrófagos
3. Eosinófilos
4. Linfócitos – Plasmócitos
5. Basófilos
E dentre as células residentes no tecido que terão papel
fundamental no processo inflamatório podemos destacar:
1. Células endoteliais.
2. Fibroblastos.
3. Queratinócitos.
4. Células dendríticas.
5. Mastócitos.
Os hepatócitos, mesmo à distância, possuem papel
fundamental para a inflamação, como será descrito a seguir.
Começaremos nossa descrição pelas células que chegam no
tecido pela circulação sanguínea, e posteriormente
descreveremos as células residentes e as células hepáticas.
As células recrutadas da circulação sanguínea possuem a
função de destruir o agente agressor, seja por fagocitose, pela
exsudação de seu conteúdo citoplasmático para o meio
extracelular ou pela produção de anticorpos.
Sistema fagocitário:
Fagócitos são células envolvidas ativamente nos processos
defensivos do organismo, com grande capacidade de eliminar
microrganismos e células. Os fagócitos são divididos em 2
diferentes grupos:
 Polimorfonucleares: nome dado por terem
núcleo segmentado (neutrófilos e eosinófilos)
 Mononucleares: são os macrófagos originários
de monócitos circulantes, que por sua vez derivam de
monoblastos da medula óssea.
Fagócitos Polimorfonucleares:
Neutrófilos
Os neutrófilos, também conhecidos como células
polimorfonucleares, têm o núcleo segmentado em dois a cinco
lóbulos (mais frequentemente 3 lóbulos), ligados entre si por
pontes de cromatina (fino filamento nuclear). São células típicas
da fase aguda da inflamação, sendo os primeiros a chegarem ao
sítio inflamatório.
O neutrófilo jovem possui núcleo não segmentado em lóbulos
e é denominado de bastonete. Em pacientes sadios existe apenas
um pequeno número de bastonetes circulantes no sangue. O
aumento da quantidade dessas células indica um aumento na
produção de neutrófilos pela medula óssea, explicitando a
presença de inflamação, principalmente em decorrência de
infecções bacterianas. Esse quadro é denominado de desvio à
esquerda do hemograma. Esse nome se dá porque, normalmente,
os tipos de neutrófilos são alinhados da esquerda para a direita
em relação à sua maturação no hemograma. E, portanto, o
aparecimento de neutrófilos menos maturados na corrente
sanguínea leva a maiores índices de neutrófilos à esquerda do
gráfico do hemograma.
Promielócitos  Mielócitos  Metamielócitos Bastonetes
Segmentados
É importante diferenciar infecção de inflamação. A primeira
ocorre na presença de microrganismos ou por parte deles. Já a
segunda acontece na presença de células inflamatórias, não
necessariamente na presença de microrganismos.
Os neutrófilos possuem 2 tipos de grânulos dispersos em seu
citoplasma:
 Granulos azurófilos: (10-20% do total): são os lisossomos
verdadeiros e apresentam: lisozima, mieloperoxidase, elastase,
colagenase, hidrolases e defensinas.
 Grânulos específicos: lisozima e lactoferrina.4
Os neutrófilos constituem importante defesa celular contra a
invasão de microrganismos. Enquanto eles estão no sangue, são
esféricos e não fagocitam. Uma vez que chegam ao tecido,
tornam-se ameboides e fagocitários.
Os neutrófilos emitem pseudópodes na bactéria invasora
fagocitada. Logo, os grânulos específicos fundem-se ao
fagossomo, seguidos pelo descarregamento do conteúdo dos
grânulos azurófilos.
Bombas de próton localizadas na membrana do fagossomo
são responsáveis por acidificarem o interior desse vacúolo. O pH
ácido mata as bactérias e constitui ambiente adequado à
atividade das hidrolases dos grânulos azurófilos.
A quantidade normal de neutrófilos no sangue deve ser de
3.000 a 6000 células/mm³. Quando a quantidade de neutrófilos
cai abaixo de 1500 cel/mm³, dá-se o quadro de neutropenia:
 Neutropenia leve (1000 <1500) - mínimo risco de infecção
 Neutropenia moderada (500 <1000) - moderado risco de
infecção
 Neutropenia severa (<500) - grave risco de infecção
22

Polimorfonucleares (Neutrófilos) – Aumento 40x – FORP-USP
Eosinófilos:
Os eosinófilos, assim como os neutrófilos, são fagócitos que
ingerem imunocomplexos, bactérias, fungos e partículas inertes.
São menos numerosos que os neutrófilos (2-4% do total de
leucócitos) e apresentam tamanho semelhante a essas células.
Seu núcleo em geral é bilobulado, e seus grânulos ovoides são
muito corados pela eosina (eosinofílico).
Eosinófilos desempenham papel importante na defesa contra
helmintos. Os eosinófilos aderem-se aos parasitas graças aos
anticorpos IgG e IgE lançados contra estes parasitas. Uma vez
aderidos os eosinófilos degranulam sobre os eles.
São células abundantes nas reações imunológicas mediadas
pela IgE e nas infecções parasitárias.
A eotoxina é a principal quimiotoxina recrutadora dos
eosinófilos. Os eosinófilos são eosinofílicos, e possuem grande
quantidade de grânulos que contém proteína básica principal.
A Proteína básica principal é uma proteína altamente tóxica
para os parasitas, mas que também pode levar a danos teciduais.
Esses granulócitos são atraídos para as áreas de inflamação
alérgica pela histamina, produzida principalmente por basófilos e
mastócitos. Os eosinófilos também parecem ser capazes de
inativar leucotrienos e histamina, modulando o processo
inflamatório.
Eosinófilos – Aumento 40x – FORP-USP
Sistema fagocitário mononuclear:
O sistema fagocitário mononuclear compreende o conjunto
de macrófagos livres (circulantes, dos tecidos linfáticos e
mieloide e das cavidades naturais) e fixos nos tecidos, os quais
constituem populações heterogêneas, mas com propriedades
comuns:
 Possuem núcleo em forma de rim, com centríolo na
reentrância do núcleo.
 São ricos em lisossomos, mitocôndrias e retículo
endoplasmático rugoso.
 Possuem alta capacidade de fagocitose, sobretudo em
microrganismos opsinizados (seja por anticorpos IgG ou pelo
sistema complemento C3b).
 Apresentam antígenos de histocompatibilidade II, que são
importantes na apresentação dos antígenos aos linfócitos.
Opsoninas, de modo breve, são proteínas que se ligam ao agente
agressor, não o destruindo, mas sinalizando para os macrófagos
que aquele é um agressor através da marcação.
As diferentes populações de macrófagos estão sujeitas a
variações fenotípicas, induzidas por sinais externos. Por essa
razão, em uma mesma população pode se ter macrófagos em
repouso, macrófagos solicitados e ativados.
Os macrófagos se originam de monócitos circulantes
originários da medula óssea, que foram induzidos a migrarem
para o tecido através de quimioatratores (C5a, citocinas e fator
de crescimento das plaquetas)
Estão difusamente espalhados no tecido conjuntivo,
recebendo nomes especiais de acordo com seu tecido de origem.
 Fígado: células de Kupffler (podendo se dividir localmente).
 Pulmões: macrófagos alveolares.
 Ossos: osteoclastos.
Os macrófagos estão muito presentes na polpa vermelha do
baço, onde são fundamentais para a eliminação de elementos
envelhecidos do sangue circulante (eritrócitos, plaquetas, etc), na
apresentação de antígenos e na eliminação de microrganismos da
circulação.
Embora os monócitos apresentem meia vida curta, de
aproximadamente um dia, os macrófagos apresentam vida de
meses ou anos nos tecidos.
Os monócitos começam a migrar para os tecidos
extravasculares logo após o início da inflamação aguda, e em 48
horas podem constituir o tipo celular dominante. O
extravasamento dos monócitos segue os mesmos mecanismos de
migração, adesão e diapedese dos neutrófilos da inflamação
aguda.
O macrófago tecidual pode ser ativado pela via não
imunológica (endotoxinas, fibronectina e mediadores químicos)
ou imunológica (Citocina, IFN gama). Mostrando, portanto, uma
grande importância na ligação da defesa inata à defesa adquirida.
Os macrófagos ativados secretam uma variedade de produtos
biologicamente ativos que, se não controlados, resultam na lesão
tecidual e fibrose características da inflamação crônica.
Os macrófagos ativados apresentam:
 Aumento de volume;
 Aumento da quantidade de enzimas lisossomais;
 Aumento de metabolismo;
 Secreção de produtos biologicamente ativos (superóxido);
 Aumentos de receptores para IgG e para C3b.
23
São responsáveis pela lesão tecidual – devido à produção de:
 Metabólitos tóxicos de O2;
 Proteases;
 Fatores quimiostáticos dos neutrófilos;
 Fatores de coagulação;
 Metabólitos do ácido aracdônico;
 Óxido nítrico.
E também são responsáveis pela fibrose, devido a produção de:
 Fatores de crescimento (PDF, FGF, TGF-beta);
 Citocinas fibrogênicas;
 Fatores de angiogênese;
 Colagenases de remodelamento.
Evidências recentes mostram que a ativação dos macrófagos
é inespecífica, ou seja, não é direcionada ao agente agressor, mas
sim, uma vez ativados, os macrófagos aumentam sua efetividade
contra todos os patógenos possíveis.
Na inflamação crônica, o acúmulo de macrófagos persiste
medido pelos seguintes mecanismos:
1. Recrutamento dos monócitos da circulação (que são
resultantes da expressão de moléculas de adesão e fatores
quimiotáticos, produzidos por macrófagos, linfócitos e outras
células ativadas).
2. Proliferação local de macrófagos: a proliferação de
macrófagos nos tecidos ocorre predominantemente em algumas
inflamações crônicas como nas placas ateromatosas.
3. Imobilização dos macrófagos no local da inflamação, que são
determinadas pelas citocinas e lipídeos oxidados que pode causar
sua imobilização.
Células apresentadoras de antígeno (APCs):
Além de sua capacidade de fagocitose, os macrófagos,
juntamente com seus subtipos especiais, como as células
dendríticas e células de Langerhans, são excelentes
apresentadoras de antígeno.
Através do mecanismo denominado processamento de
antígenos, essas células digerem parcialmente as proteínas,
transformando-as em pequenos peptídeos (epítopos) que são
ligados às moléculas MHC. As APCs possuem exclusivamente
as moléculas de superfície MHC-II.
O processamento desses antígenos pelas APCs é fundamental
para a ativação dos linfócitos, já que essas células são incapazes
de identificar os antígenos em sua forma nativa.
As células T só reconhecem os antígenos quando associados
ao MCH-II, enquanto as células B reconhecem as moléculas
antigênicas diretamente, sem necessidade das APCs.
O MHC-I é responsável por reconhecer antígenos
intracelulares (células infectadas por vírus ou bactérias). Esses
antígenos são processados no retículo endoplasmático rugoso,
onde se ligam ao MHC-I e são levados à superfície, a fim de
serem apresentados aos linfócitos T citotóxicos (CD8+). Presente
em todas as células nucleadas.
O MHC-II é responsável por reconhecer antígenos
extracelulares. Esses antígenos são digeridos, processados nos
lisossomos, os quais irão unir-se às vesículas do complexo de
Golgi, onde estará o MHC-I. Esse complexo chegará à
membrana celular e será apresentado aos linfócitos T auxiliares
(CD4+). Presente somente em alguns leucócitos.
São exemplos de APC:
Células dendríticas
As células dendríticas se originam dos monócitos circulantes.
São encontradas em muitos órgãos: como nos vasos linfáticos
e na pele (sob a denominação de células de Langerhans). Possui
projeções celulares denominadas dendritos, que auxiliam a
envolver os agentes invasores.
As células dendríticas são células imunoestimuladoras, pois
além de apresentarem os antígenos aos linfócitos T são capazes
de estimular células T que ainda não entraram em contato com
qualquer antígeno, denominadas de células T naïve. Outras
células, como os macrófagos, são incapazes de estimular células
T naïve.
As células dendríticas são levadas aos tecidos onde se alojam
e são capazes apenas de capturar antígenos. Após capturar um
antígeno, essa célula matura-se e perde sua adesividade às
células epiteliais, começando a expressar um marcador de
superfície (o CCR7) que as dirige para áreas dos linfonodos,
onde vão encontrar os linfócitos T naïve e apresentar à eles o
antígeno associado ao MCH-II.
Células epitelioides
Durante a inflamação crônica granulomatosa, os macrófagos
podem apresentar padrões distintos quando ativados, que lhe dá
características epitelioides. Essas células então são denominadas
de células epitelioides.
As células epitelioide geralmente estão associadas a um
granuloma que é o foco de infecção crônica. Nele há um
agregado de macrófagos, transformados em células semelhantes
às células epiteliais, cercado de um colar de leucócitos
mononucleares, especialmente linfócitos e plasmócitos.
As células epitelioides são as células características da
inflamação crônica granulomatosa e seus aspectos são:
 Citoplasma granular rosa pálido;
 Perda dos limites celulares, parecendo com que as células se
fundiram uma as outras;
 Núcleo pouco denso, geralmente oval ou alongado.
As células epitelioides podem se fundir gerando células
gigantes, que possuem:
 Cerca de 40 a 50 µm de diâmetro.
 Podem conter mais de 20 núcleos, que quando localizados
randomicamente caracterizam as células gigantes tipo corpo
estranho e quando localizados na periferia, como forma de
ferradura, são denominadas de células gigantes tipo Langhans.
(Embora esses tipos celulares sejam diferentes
morfologicamente, não existem diferenças funcionais entre eles).
Células gigantes do tipo de corpo estranho:
Podem conter mais de 20 núcleos localizados
randomicamente. São provocados por corpos estranhos inertes
(talco, sutura, etc.). Geralmente se formam quando os materiais
são grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único
macrófago e não provocar uma resposta inflamatória.
As células epitelioides e as células gigantes se formam e
aderem à superfície do corpo estranho.
O material causador geralmente aparece quando se utiliza a
luz polarizada.
24

Células gigantes do tipo corpo estranho– Aumento 40x – FORP-
USP
Células gigantes tipo Langhans:
Podem apresentar mais de 20 núcleos localizados na
periferia, como forma de ferradura. São provocadas,
principalmente, por partículas insolúveis, tipicamente
microrganismos que são capazes de induzir uma resposta
imunológica celular.
Quando estimulados por mediadores quimiotáticos, os
monócitos circulantes deixam a circulação e no tecido
transformam-se em macrófagos ativados. Estes macrófagos irão
fagocitar o antígeno e apresentá-lo aos linfócitos T em forma de
epítopo (sequência de aminoácidos patogênicos derivados do
agente agressor). Assim, os linfócitos serão ativados e liberarão
INF-gama, ativando mais macrófagos, que desta vez formarão
células epitelioides, que irão se organizar em células gigantes do
tipo Langhans. Essas células irão aumentar a produção de
enzimas lisossomais e radicais reativos de O2, proteases,
metabólitos do ácido aracdônicos e fatores de crescimento
angiogênicos. Assim, haverá destruição tecidual aliada à
tentativa de reparo com fibrose e angiogênese. Isto formará o
granuloma complexo imune.
Célula gigante do tipo Langhans– Aumento 40x – FORP-USP
Células espumosas:
As células espumosas são formadas devido à captação de
LDL oxidado pelos macrófagos, através de seus receptores tipo
scavenger (receptores especializados na captação de LDL
oxidado). Como o LDL não é degradado pelos macrófagos, a
célula apresenta-se repleta de grânulos gordurosos dando aspecto
de uma espuma intracelular (foam cells). Essa característica dos
macrófagos é muito comum na inflamação crônica provocada
pela formação de ateromas.
As células musculares lisas que migram para a camada íntima
das artérias durante o processo de aterosclerose também são
capazes de englobar partículas de LDL oxidadas, se juntando,
portanto, ao grupo de células espumosas.
Macrófagos espumosos – Aumento 40x – FORP-USP
Linfócitos:
Os linfócitos constituem uma família de células esféricas,
com diâmetro de aproximadamente 6µm. No sangue circulante
encontra-se uma pequena porcentagem de linfócitos maiores que
podem atingir até 18µm, denominados de Natural Killer (NK).
O linfócito possui um núcleo esférico, sua cromatina se
dispõe em grumos grosseiros, de modo que o núcleo aparece
escuro nos preparados usuais.
O citoplasma do linfócito é pequeno e muito escasso,
aparecendo nos esfregaços como um anel delgado, podendo
conter grânulos azurófilos e pobre em organelas.
Ao contrário de outros leucócitos que não retornam ao sangue
depois de migrarem aos tecidos, os linfócitos retornam
normalmente. Os linfócitos atuam na resposta imune adquirida,
ou seja, uma resposta do organismo específica a determinadas
espécies de microrganismos.
Os linfócitos são classificados em 3 subtipos principais:
linfócitos B, T e NK (natural killer). Essa classificação se dá
devido à região onde eles se maturam e devido aos receptores
presentes em suas membranas. Os tipos de linfócitos não são
diferenciados pela microscopia ótica.
Linfócitos B: seus precursores são desenvolvidos na medula
óssea. Possuem imunoglobulinas como receptores e são
amadurecidos em microambientes da medula óssea e nos vasos
linfáticos secundários.
Quando ativados por antígenos, os linfócitos B se proliferam
e se diferenciam em plasmócitos (células produtoras de
25
anticorpos; que serão discutidos posteriormente). Alguns
linfócitos B não se diferenciam em plasmócitos, formando as
células B da memória imune, que reagem muito rapidamente a
uma segunda exposição do mesmo antígeno.
Linfócitos T: seus precursores são desenvolvidos na medula
óssea. Possuem moléculas proteicas TCR como receptores e são
amadurecidos no timo, sendo a maioria dos linfócitos em
circulação.
No timo, os linfócitos T se diferenciam nas subpopulações
das células T helper, T supressoras e T citotóxicas, e em outros
locais do organismo se diferenciam em células T de memória.
 Linfócitos T helper: estimulam a transformação de linfócitos
B em plasmócitos.
 T supressora: inibem as respostas humoral e celular.
 Linfócito T citotóxico: especializados no reconhecimento de
antígenos associados ao complexo MHC-1 na superfície das
células. Levando essas células à morte celular.
Células NK: não apresentam na superfície, nem os marcadores
encontrados na célula B, nem os que caracterizam as células T.
São chamados de natural killers por que atacam células
cancerosas e infectadas por vírus sem a necessidade de estímulo
prévio.
Observação: os linfócitos T e B não se diferenciam
microscopicamente.
Linfócitos – Aumento 40x – FORP-USP
Plasmócitos:
Os plasmócitos são células derivadas dos linfócitos B, e são
responsáveis pela síntese de anticorpo. Estão muito presentes em
inflamações crônicas. São células grandes e ovoides que
possuem um citoplasma basófilo que reflete sua riqueza em
retículo endoplasmático rugoso.
O núcleo dos plasmócitos é esférico e excêntrico e contém
grumos de cromatina que se alternam regularmente com áreas
claras em um arranjo que lembra uma roda de carroça.
Plasmócitos – Aumento 40x – FORP-USP
Basófilos:
Representam uma pequena fração do número total de
leucócitos circulantes existentes (menos de 1%), sendo mais
difícil visualizá-lo ao microscópio óptico do que as outras
células. Possuem núcleo volumoso em forma de S, porém, pela
presença de grânulos muito volumosos, este núcleo é pouco
visível. Seus grânulos basófilos possuem como principais
constituintes:
 Histamina – leva o início do processo
inflamatório.
 Fatores quimiotáticos para eosinófilos,
neutrófilos.
 Heparina – propriedades anticoagulante.
A membrana plasmática dos basófilos, assim como a dos
mastócitos, possuem receptores para a IgE. Os basófilos liberam
seus grânulos para o meio extracelular, sob a ação dos mesmos
estímulos que promovem a degranulação dos mastócitos.
Mastócitos:
O mastócito maduro é uma célula globosa, grande e com
citoplasma repleto de grânulos que se coram intensamente. O
núcleo é pequeno, esférico, central e de difícil observação por
estar frequentemente encoberto pelos grânulos citoplasmáticos.
Seus grânulos são eletro-densos, heterogêneos e contêm
mediadores químicos como a histamina, leucotrienos, fatores
quimiotáticos para eosinófilos e glicosaminoglicanas. Os
mastócitos colaboram com as reações imunes, e tem papel
fundamental na inflamação, nas reações alérgicas e na expulsão
de parasitas.
Possuem receptores do tipo Toll-like e interagem com as
células dendríticas, células B e células T para mediar funções da
imunidade adaptativa.
Produzem citocinas que são quimiotáticas para fagócitos.
Os mastócitos se originam de células precursoras
hematopoiéticas, situadas na medula óssea. Estes mastócitos
imaturos circulam pelo sangue e cruzam a parede de vênulas e
capilares e penetram nos tecidos, onde vão se diferenciar.
Embora semelhantes, os mastócitos são oriundos de células
tronco hematopoiéticas distintas dos basófilos.
A superfície dos mastócitos contém receptores específicos
para imunoglobulina E (IgE), produzidas pelos plasmócitos. A
26
maior parte das IgE, produzidas pelos plasmócitos se ligam aos
mastócitos e basófilos, e muito pouco permanece no plasma.
As células residentes no tecido também apresentam papel
fundamental na inflamação, tais como descrevemos agora:
Células endoteliais:
Há poucos anos, ainda se considerava a célula endotelial
como uma membrana celular passiva, que forma a interface entre
o sangue e os tecidos, dado a sua estrutura simples, com escassez
de organelas celulares quando vista ao microscópio de luz. Na
atualidade, nosso conceito sobre o endotélio foi radicalmente
mudado, pois ficou claro que a célula endotelial é um
componente funcionalmente ativo da parede vascular, capaz de
mostrar diversas propriedades metabólicas, de síntese e
regenerativas, estando implicada na regulação de vários
fenômenos, tais como: fluxo sanguíneo, coagulação, proliferação
de células da parede vascular, reatividade imunológica e resposta
do organismo aos estímulos patogênicos.
Além do mais, há na atualidade evidência definitiva de que o
termo endotélio não se refere a um único tipo celular, mas a uma
família de células bastante heterogêneas, com estrutura, função e
propriedades metabólicas distintas, até mesmo dentro de um
mesmo órgão.
O endotélio é formado por um epitélio pavimentoso simples.
A célula endotelial é pobre em mitocôndrias e lisossomos, mas
possui uma quantidade regular de retículo endoplasmático
rugoso, complexo de Golgi proeminente e citomembrana rica em
sistemas enzimáticos. É importante ressaltar a presença de
miofibrilas e de proteínas no citoplasma, como actina e miosina,
relacionadas com sua capacidade contrátil. As junções
intercelulares variam um pouco, mas são características
estruturas dos tipos zônula ocludentes e, em menor grau, zônula
aderentes.
Entre as funções do endotélio podemos citar: limitada
capacidade fagocitária, síntese de colágeno tipo IV, elastina,
laminina, fibronectina e glicosaminoglicanos e talvez outros
componentes da membrana basal. Secretam colagenases, talvez
para permitir a gemação endotelial para a neovascularização,
esteroides, prostaglandinas (PGE2 e PGF2α), prostaciclina (PGI2),
tromboxano e outros mediadores químicos importantes da
inflamação. Participam da formação de elementos da cascata da
coagulação e do fenômeno da aderência leucocitária graças à
secreção da molécula de adesão do endotélio a leucócitos
(ELAM). Estes, por sua vez, contribuem com o mesmo
fenômeno, secretando moléculas de adesão intracitoplasmática
(ICAM).
Queratinócitos:
Queratinócitos são células formadoras do tecido epitelial e
anexos da epiderme. Além da proteção física, hoje se sabe que os
queratinócitos podem produzir diferentes fatores de defesa, tais
como citocinas (interleucinas e quimiocinas) importantes para a
quimioatração de células de defesa, as quais podemos destacar as
células de Langerhans.
Fibroblastos:
Os fibroblastos são as principais células dos tecidos
conjuntivos, e sintetizam as proteínas colágeno e elastina, além
de outros constituintes da matriz extracelular, tais como as
glicosaminoglicanas, proteoglicanas e glicoproteínas. Essas
células também estão envolvidas na produção de fatores de
crescimento, que controlam o crescimento e a diferenciação
celular.
Os fibroblastos possuem citoplasma abundante, com muitos
prolongamentos. Seu núcleo é ovoide, grande e fracamente
corado. Possui nucléolo proeminente. O citoplasma é rico em
retículo endoplasmático rugoso e o aparelho de Golgi é bem
desenvolvido.
Os fibrócitos são menores e tendem a ser fusiformes. Os
fibrócitos, células adultas, podem ser encontrados, por exemplo,
na cicatriz e, caso a pele sofra uma nova lesão, eles retomam sua
atividade, voltando a se comportar como fibroblastos.
Assim como os queratinócitos, os fibroblastos podem
produzir diversos mediadores inflamatórios que atuaram tanto no
processo de inflamação quanto no processo de cicatrização à
posteriori.
Hepatócitos:
Os hepatócitos desempenham um papel muito importante no
processo inflamatório. Essas células hepáticas são poliédricas de
diâmetro de 20-30um e possuem citoplasma eosinofílico, devido
seu grande número de mitocôndrias e de retículo endoplasmático
liso. Os hepatócitos são as principais células responsáveis pela
produção das proteínas da fase aguda da inflamação.
As proteínas de fase aguda são proteínas plasmáticas cuja
concentração pode aumentar centenas de vezes como parte da
resposta a estímulos inflamatórios. Sendo elas: proteínas C-
reativas, fibrinogênio e a proteína amiloide sérica A. A síntese
dessas proteínas pelos hepatócitos é estimulada pela IL-6, IL-1, e
TNF-alfa.
A proteína C-reativa e a proteína amiloide sérica ligam-se à
parede microbiana e podem agir como opsoninas e fixar o
sistema complemento. Essas proteínas também podem se ligar à
cromatina de células necróticas, ajudando a eliminar seus
núcleos.
O fibrinogênio produzido pelos hepatócitos podem fazer as
hemácias se empilharem, modificando assim a velocidade de
hemossedimentação, e alterando a coagulação sanguínea.
.
Referências
JUNQUEIRA, LC, CARNEIRO J, ABRAHAMSOHN P.
Histologia básica: texto e atlas. 13. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2017.
BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed. Rio de
Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins & Cotran
– Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2016.
27
IMUNOPATOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
Conceitos importantes de imunologia
Uma vez que vivemos em um ambiente cercado de
“perigos”, nosso sistema imunológico é responsável pela defesa
do nosso organismo contra agentes potencialmente danosos. Em
princípio, a imunologia estuda o funcionamento do sistema
imunológico e, embora o conceito básico da imunologia seja de
proteção, é preciso lembrar que ele também pode se apresentar
com alteração do seu funcionamento, levando a
hipersensibilidade, doenças imunológicas ou deficiência de
defesa.
O sistema imunológico deve identificar os invasores
para construir uma defesa, cuja resposta seja coletiva,
coordenada e com proposta de eficácia contra qualquer
substância considerada estranha ao organismo.
Basicamente, o sistema imunológico busca destruir e
eliminar o agente agressor. No entanto, quando ele não pode ser
completamente eliminado, procura-se construir barreiras para
isolar esse agente.
A resposta imunológica tem dois ramos básicos,
aparentemente distintos, mas intimamente ligados: a resposta
imunológica inata (natural) e a resposta imunológica adquirida
(adaptativa).
Elementos do Sistema imunológico
O sistema imunológico utiliza células e moléculas
variadas, espalhadas por todo o organismo, produzidas e
secretadas muitas vezes de acordo com a necessidade. Por essa
razão, seus elementos básicos devem ser conhecidos, uma vez
que são citados em diferentes situações e o entendimento de suas
características auxilia na compreensão do funcionamento do
sistema imunológico.
Esses importantes elementos, que atuam na execução da
resposta imunológica, são:
a) Os antígenos ou epítopos;
b) As moléculas de histocompatibilidade;
c) Os receptores celulares para epítopos;
d) As células apresentadoras de antígenos.
Antígenos ou epítopos – Um antígeno é, basicamente, uma
molécula que é reconhecida por um anticorpo. Os antígenos
podem ter natureza variada, mas em geral são moléculas grandes
(macromoléculas) ou moléculas pequenas (haptenos) presas a
moléculas grandes (carreadoras). O sistema imunológico, na
verdade, não reconhece o antígeno como um todo, mas sim os
epítopos (parte do antígeno), também chamados “determinantes
antigênicos”.
Moléculas de histocompatibilidade (MHC) – São moléculas
acessórias de reconhecimento de epítopos que se ligam a
peptídeos e apresentam-nos aos linfócitos. Essas moléculas são
codificadas por múltiplos genes, possibilitando grande variação
na sua expressão (polimorfismo).
As MHC são divididas em:
a) MHC tipo I – presentes em quase todas as células do
organismo (exceto nos eritrócitos anucleados), são
formados por uma cadeia peptídica com três domínios
extracelulares α1, α2 e α3, associadas a uma cadeia
menor de β2microglobulina. Entre os domínios α1 e α2
é forma uma área onde os epítopos se alojam e são
apresentados aos linfócitos T.
b) MHC tipo II – moléculas presentes na superfície das
células do sistema imunológico (macrófagos, células
dendríticas e linfócitos B e T), tendo sua expressão
regulada por diversas citocinas. As MHC-II são
formadas por duas cadeias polipeptídicas (α e β) sem
ligações covalentes entre elas. As cadeias α e β possuem
dois domínios extracitoplasmáticos cada uma (α1, α2,
β1 e β2). Os domínios α1 e β1 formam um sulco de
associação com os peptídeos para a apresentação aos
linfócitos T. Os domínios α2 e β2 possuem sítios de
ligação aos linfócitos CD4 que auxiliam no processo de
reconhecimento desse antígeno.
Receptores celulares para epítopos – Diferentes células
apresentam diferentes tipos de receptores para antígenos, por
exemplo:
a) Nos linfócitos B, os receptores para epítopos são
representados por imunoglobulinas de membrana que
não correspondem com aquelas imunoglobulinas
secretadas usualmente na corrente sanguínea, das quais
se diferenciam por apresentarem um domínio
intramembranoso hidrofóbico, responsável por prendê-
las à membrana celular, e um pequeno segmento
intracitoplasmático, com função ainda não conhecida.
b) Os receptores de antígenos nos linfócitos T são
conhecidos como TCR (T Cell Receptor ou TCRs). São
formados por duas cadeias polipeptídicas glicosiladas
ligadas entre si por pontes S-S e associadas não
covalentemente a outras proteínas não polimórficas
conhecidas como conjunto CD3.
c) A maioria das células apresentadoras de antígenos
possuem diferentes proteínas que interagem entre si e
podem atuar como auxiliares no reconhecimento e
geração de estímulos para ativação das células, embora
não sejam especificamente proteínas receptoras de
epítopos. São elas: moléculas de adesão, moléculas
coestimuladoras, moléculas CD-4,CD-8, CD-28, CD-
45, CTLA-4, CD-40L, CD-154, 4-1BB e 4-1BBL.
Células apresentadoras de antígenos (APCs) –
As células apresentadoras de antígenos (macrófagos,
células dendríticas e linfócitos B) endocitam o antígeno e,
posteriormente à proteólise citoplasmática, conjugam os
epítopos às moléculas MHC-II, pelas quais são expostos na
membrana e apresentados aos linfócitos TCD4+.
As células apresentadoras de antígenos são
principalmente as células dendríticas, linfócitos B e macrófagos,
embora outras células que expressem moléculas de MHC classe
II possam agir como células apresentadoras de antígenos em
alguns casos. As células dendríticas estão presentes,
principalmente, em órgãos linfoides, mas também nos epitélios e
interstícios de vários órgãos, onde estão estrategicamente
localizadas em áreas de entrada de antígenos. De forma
simplificada, as células dendríticas da mucosa capturam
antígenos, os transportam aos linfonodos e os apresentam aos
28
linfócitos T naïves. A célula dendrítica, após capturar um
antígeno, perde sua adesividade às células epiteliais e começa a
expressar o marcador de superfície CCR7, que a dirige para os
linfonodos, onde encontrará os linfócitos T naïves.
IMUNIDADE NATURAL E IMUNIDADE ADQUIRIDA
A defesa orgânica é realizada por reações iniciais
(imediatas) da imunidade natural (inata) e pelas reações ditas
“tardias” (imunidade adquirida ou adaptativa).
A imunidade inata é considerada a linha de defesa
inicial, inespecífica e rápida, constituída por células e elementos
bioquímicos. Seus principais componentes são:
a) Barreiras físicas e químicas do organismo;
a) Células fagocitárias e NK (Natural Killer); e
b) Proteínas (do sangue e citocinas), chamadas
coletivamente de “mediadores da inflamação”, que
regulam e coordenam as atividades da defesa inicial.
A imunidade adquirida, ou “imunidade específica”, é
regulada principalmente pelos linfócitos e se caracteriza pela sua
alta especificidade, capaz de diferenciar as moléculas agressoras
e responder de forma diferenciada. As moléculas reconhecidas
pelos linfócitos são genericamente chamadas “antígenos” ou
“epítopos”.
IMUNIDADE INATA
A imunidade inata possui dois aspectos importantes: sua
capacidade aferente ou sensora (que se refere à forma como os
organismos “percebem” a infecção) e sua capacidade eferente ou
efetora (que se refere à forma como os organismos tentam
erradicar a infecção).
Pela parte sensora, o organismo é capaz de reconhecer
elementos conhecidos como PAMPs (Pathogen-associated
molecular pattern molecules - Moléculas Padrões associadas aos
patógenos), MAMPs (Microrganisms-associated molecular
pattern molecules) e DAMPs (Damage-associated molecular
pattern molecules - de caráter não infeccioso, mas que
identificam células danificadas por outros agentes), e alarminas
(proteínas intracelulares produzidas por células “danificadas” e
liberadas quando essas células sofrem lise).
Já por meio da porção efetora, o organismo tenta se
livrar fisicamente do agente agressor, impedindo sua entrada por
barreiras físicas, movimentos, fluidos ou substâncias químicas
(citocinas).
Os elementos do sistema imune inato incluem barreiras
anatômicas, moléculas de secreção e componentes celulares.
Entre as barreiras mecânicas estão pele e camadas epiteliais
internas (mucosas), assim como os movimentos peristálticos, a
exemplo dos intestinais, e a oscilação de cílios bronco-
pulmonares. Associados a esses agentes protetores estão os
agentes químicos (secreções e suas moléculas) e os agentes
biológicos.
Barreiras anatômicas da imunidade inata
As barreiras, sejam elas mecânicas, químicas ou
biológicas (epitélios, produção de líquidos e flora normal),
constituem importantes elementos de defesa. As superfícies
epiteliais formam uma barreira física que é bastante impermeável
à maioria dos agentes infecciosos, dessa forma agem como nossa
primeira linha de defesa contra organismos invasores. A
descamação do epitélio da pele também ajuda a remover bactéria
e outros agentes infecciosos que aderiram às superfícies
epiteliais. Movimentos devido a cílios ou peristaltia ajudam a
manter as vias aéreas e o trato gastrointestinal livres de
invasores. O fluir das lágrimas e saliva ajuda a prevenir infecção
nos olhos e na boca. O efeito pegajoso do muco que cobre o trato
respiratório e gastrointestinal ajuda a proteger os pulmões e o
sistema digestivo contra as infecções. Da mesma forma, como
barreiras químicas, os ácidos graxos no suor inibem o
crescimento de bactéria; a lisozima e a fosfolipase (encontradas
na lágrima, saliva e secreção nasal) podem destruir a parede
celular da bactéria e desestabilizar as membranas bacterianas; o
baixo pH do suor e da secreção gástrica previnem o crescimento
de bactéria; as defensinas (proteínas de baixo peso molecular)
encontradas em muitas secreções têm atividade antimicrobiana; e
agentes surfactantes (como as opsoninas) auxiliam a fagocitose
de partículas pelas células fagocitárias. Ainda, a flora normal da
pele e do trato gastrointestinal pode prevenir a colonização de
bactérias patogênicas pela secreção de substâncias tóxicas, pela
competição por nutrientes com as bactérias patogênicas ou pela
ligação à superfície da célula do hospedeiro.
Células fagocitárias e NK
As células fagocitárias mais importantes são as
polimorfonucleares (granulocíticas), principalmente os
neutrófilos, e as mononucleares (macrófagos). Os neutrófilos
(PMN) contêm dois tipos de grânulos cujos conteúdos estão
envolvidos nas propriedades antimicrobianas dessas células. Os
grânulos primários (azurófilos), abundantes em células jovens,
contêm proteínas catiônicas, defensinas, enzimas proteolíticas
(elastase, e catepsina G), lisozima, e mieloperoxidase. O segundo
tipo de grânulo (secundários ou específicos) encontrado em
PMNs maduros, contêm lisozima, componentes da NADPH
oxidase e lactoferrina. Macrófagos, ao contrário dos PMNs, não
contêm grânulos, mas têm numerosos lisossomos com conteúdo
similar ao dos grânulos do PMNs. Basicamente, os PMNs
circulantes e monócitos respondem aos sinais de perigo gerados
no local da infecção (estudar texto de mediadores inflamatórios).
Além das células fagocitárias, as células NK têm papel
importante no sistema imune inato. Células assassinas naturais
ou células NK (Natural Killer) são conhecidas como grandes
linfócitos granulares. Elas podem ser identificadas pela presença
dos marcadores de superfície CD56 e CD16 e pela falta de CD3,
e conseguem destruir células infectadas por vírus ou malignas.
Células normais constitutivamente expressam moléculas
de MHC classe I na sua superfície, no entanto, células infectadas
por vírus e células malignas têm diminuída a expressão de MHC
classe I. Dessa forma, as células NK destroem seletivamente as
células inviáveis e deixam livres as células normais.
Proteínas da Imunidade Inata
São basicamente fatores humorais, conhecidos também
como “moduladores inflamatórios”, encontrados no soro e em
líquidos presentes nas áreas de inflamação. Entre os mais
importantes estão: o sistema complemento, fatores da
coagulação, citocinas inflamatórias (interferons, interleucinas,
dentre outros), quimiocinas, fatores de defesa (pequenas
proteínas como lactoferrina, transferrina, defensinas) e enzimas.
29
Sistema Complemento – O sistema complemento é composto
por proteínas da membrana plasmática solúveis no sangue.
Proteínas do complemento são proteases que se auto-ativam por
clivagem proteolítica. Denomina-se complemento um complexo
sistema multiproteico com mais de 20 componentes, cujas
funções principais são a defesa frente às infecções por micro-
organismos, a eliminação da circulação dos complexos antígeno-
anticorpo e a atuação de alguns dos seus fragmentos como
mediadores inflamatórios. A ativação do sistema complemento é
um dos mecanismos mais importantes da resposta imune inata.
Os efeitos da ativação da cascata do sistema complemento
podem ser observados também a partir de três diferentes rotas, a
saber:
1) Ativação do C3b, que se liga aos micro-organismos
e os opsioniza para fagocitose;
2) Geração de C5a, que é uma molécula inflamatória e
quimiotática;
3) Ativação de C9, que forma o chamado “complexo de
ataque à membrana”, provocando a lise de bactérias
e sendo capaz de inativar alguns vírus.
Citocinas
Citocina é um termo genérico empregado para designar
um extenso grupo de moléculas proteicas envolvidas na emissão
de sinais entre as células, que atuam tanto na imunidade inata,
como na adquirida, além de muitos outros processos fisiológicos
e patológicos do organismo. Constituem um grupo de proteínas
extracelulares, que podem ser produzidos por diferentes tipos de
células. As citocinas têm uma vida média curta e são capazes de
estimular as células com receptores específicos, mas são
moléculas com atividade pleiotrópica (podem atuar sobre muitos
tipos celulares diferentes) e redundante (várias citocinas podem
efetuar as mesmas ações). Além disso, em função do tipo de
célula e sua atividade funcional no momento, as citocinas podem
induzir efeitos diferentes sobre as mesmas células, e podem
também influenciar a ação de outras citocinas de forma
antagônica ou sinérgica. A maioria das citocinas exercem efeitos
parácrinos (ação sobre células presentes nas proximidades das
células produtoras da citocina) ou efeitos autócrinos (ação sobre
o tipo celular que a produz). Além disso, algumas citocinas
exercem efeitos endócrinos, agindo sobre células presentes em
outros locais que não os da célula produtora daquela citocina. As
diferentes citocinas, principalmente em função da sua ação
identificada, podem ser enquadradas em diversas categorias
como: interferons, interleucinas, fatores estimuladores de
colônias, fatores de necrose tumoral ou fatores de transformação
e de crescimento.
Quimiocinas
Quimiocinas compõe um grupo especial de citocinas.
As quimiocinas e seus receptores são estudados baseados numa
divisão de quatro famílias, basicamente divididas pelas suas
características de localização dos primeiros 2 resíduos de cisteína
e sequência de peptídeos em:
1. Família CXC – com pelo menos 16 quimiocinas
conhecidas;
2. Família CC – com pelo menos 28 quimiocinas
conhecidas;
3. Família CX3C – 1 quimiocina conhecida como
fractalcina ou neurotaxina;
4. Família XC – com 2 quimiocinas conhecidas.
A expressão de quimiocinas e seus receptores se dão
respectivamente por células de tecidos inflamados e infectados e
por todas as células do sistema imunológico. A especificidade de
cada resposta é influenciada pelo tipo de quimiocina liberada. A
modulação da função das quimiocinas é feita por diferentes
mecanismos, por exemplo: as quimiocinas podem ser
potencializadas ou inativadas por diferentes enzimas teciduais,
como as peptidases e as metaloproteases da matriz;
proteoglicanas livres da matriz extracelular podem se ligar e
sequestrar quimiocinas, impedindo que elas se liguem a seus
receptores. Alguns vírus, como o HIV e HSV produzem
proteínas que interferem com a ação das quimiocinas.
PAMPs, MAMPs, DAMPs e alarminas
 PAMPs (Pathogen-associated molecular pattern
molecules) → moléculas padrão associadas a patógenos
 MAMPs (Microrganisms-associated molecular pattern
molecules).
 DAMPs (Damage-associated molecular pattern
molecules) → de caráter não infeccioso, mas
identificam células danificadas por outros agentes
 Alarminas → proteínas intracelulares produzidas por
células “danificadas” e liberadas quando essas células
sofrem lise.
Um sistema de detecção eficiente, contenção e reparo
dos danos causados requer uma complexa rede de sinais de aviso
de perigo, células que respondam a esses sinais (via receptores e
sinais intracelulares para montagem da defesa) e respostas
eficientes a essas ameaças. Classicamente, um complexo de
sinais forma um sistema já estudado e que atuam da seguinte
forma: PAMPs, MAMPs e DAMPs são um sistema de moléculas
que alertam o organismo de possível ameaça (microrganismos,
traumas, substâncias irritantes – químicas, venenosas ou
radioativas). Alarminas são moléculas semelhantes aos PAMPs,
porém sempre endógenas e apresentam algumas características
importantes:
1. São rapidamente liberadas em situações de morte não
programada, mas não em casos de apoptose;
2. Podem ser produzidas por células do sistema imune
mesmo quando não existe situação de morte celular;
3. São capazes de recrutar e ativar células imunológicas,
atuando direta ou indiretamente na produção de resposta
imune adaptativa;
4. Atuam na promoção da reconstrução de tecido lesado,
levando à possibilidade de restaurar a homeostase.
Diferente dos PAMPs e MAMPs, os DAMPs são
produzidos pelas células do próprio hospedeiro. Os DAMPs
variam grandemente em função do tipo de célula e tecido
atingido e, caracteristicamente, podem ser componentes
citosólicos ou nucleares. Exemplos de DAMPs incluem as
proteínas intracelulares conhecidas como HSPs (Heat-shock
proteins), HMGB1 (high-mobility group box 1), proteínas
alteradas da matriz extra celular–fragmentos de ácido hialurônico
- formados em caso de injúria tecidual-, ácido úrico e as
proteínas S-100. Exemplos de DAMPs não proteicos incluem os
30
metabólitos da purina (ATP, ácido úrico e adenosina), moléculas
S-100 e fragmentos de DNA.
HMGB-1 (high-mobility group box 1) é uma proteína
essencial à vida, e é considerada o protótipo do DAMP. Em
condições normais, quase toda a HMGB-1 é nuclear, mas sua
permanência no ambiente nuclear depende dela sofrer ou não
alterações, ou seja, ela pode ser transportada para o citoplasma
quando sofre acetilação, pode ser liberada por algumas células
em situações de perigo, ou liberadas no meio quando a célula
sofre necrose. É importante, por exemplo, lembrar que células
que sofrem apoptose não liberam HMGB-1, e que muitas células
podem liberar HMGB-1 antes de entrar em necrose,
simplesmente por estarem em uma situação de “perigo de entrar
em necrose”, como cardiomiócitos em condições de hipóxia ou
algumas células na presença de patógenos.
HSP (Heat-shock proteins)
As proteínas de choque térmico, chaperonas ou
proteínas HSP (do inglês heat shock proteins), são uma família
de proteínas com funções principais de encaminhar a proteína à
destruição, caso não seja possível atingir a configuração correta,
além de auxiliar o enovelamento proteico. Comparando as
diferentes proteínas de choque térmico, as chaperonas puderam
ser classificadas em diferentes grupos baseados no seu peso
molecular, sendo: HSP10, HSP40, HSP60, HSP70 e HSP90, com
modos de ação ligeiramente diferentes. As HSPs, também
conhecidas como proteínas do estresse, são altamente
conservadas em todos os organismos e em todas as células. Elas
têm papel crucial na formação de proteínas, formação de
complexos multiproteicos, transporte dessas proteínas pelos
espaços subcelulares, controle do ciclo celular e apoptose.
Recentemente conseguiu-se identificar o importante papel dessas
proteínas na apresentação de antígenos, levando peptídeos até as
moléculas MHC Classe I e MHC Classe II do complexo de
histocompatibilidade. Estudos também mostraram que as HSPs
podem estimular APCs (células apresentadoras de antígenos).
Os metabólitos da purina, como o ATP, a adenosina e o ácido
úrico, parecem também atuar como DAMPs quando alcançam o
espaço extracelular, entretanto essa atuação é bastante complexa,
na dependência de sua concentração. Moléculas S100 são uma
multigênica família de proteínas moduladas pelo cálcio,
envolvidas em atividades regulatórias, tanto intracelular como
extracelularmente. Fragmentos de DNA e de RNA, sempre que
em outros espaços que não sejam o núcleo ou a mitocôndria, são
considerados como DAMPs.
PRRs (Pattern Recognition Receptors)
No final da década de 1990 a descoberta dos Receptores
de Reconhecimento de Padrão (PRRs) foi um grande marco para
a imunologia inata, pois são uma parte importante e primitiva do
sistema imunológico. Os PRRs reconhecem os MAMPs e
PAMPs, que são moléculas não muito específicas de estruturas
comuns a diversos tipos de microrganismos (como a flagelina do
flagelo ou os lipopolissacarídeos – LPS – da parede celular), e
moléculas intracelulares que identificam danos celulares que
representam risco de sobrevivência para a célula, liberadas em
casos de danos intracelulares significativos (DAMPs). A
ativação dos PRRs leva ao desenvolvimento de uma resposta
imediata. Esses PRRs chegam a cerca de uma centena, e são
parte do sistema imune inato. Didaticamente, podemos separar os
PRRs como:
1. PRRs associados à membrana celular;
2. PRRs presentes no citoplasma;
3. PRRs secretados.
PRRs associados a membrana
Dentre os PRRs associados à membrana celular, temos
os:
a. Receptores tipo Toll (Toll–like receptors = TLRs);
b. Receptores tipo “scavenger”;
c. Receptores N-formil Met-Leu-Phe;
d. Receptores tipo lectina C.
Os receptores tipo Toll (Toll-like Receptors = TLRs)
são uma classe de proteínas que atuam num papel chave no
sistema imune inato. Muitos fagócitos mononucleares, inclusive
monócitos circulantes e macrófagos teciduais, outras células
fagocitárias e muitas células epiteliais expressam receptores tipo
Toll. Esses receptores reconhecem moléculas estruturalmente
conservadas derivadas dos micro-organismos. Hoje se
reconhecem pelo menos 10 TLRs em humanos, os quais são
capazes de reconhecer diferentes elementos microbianos (como
LPS; diferentes lipoproteínas bacterianas; ácido lipoteitóico de
bactérias Gram-positivas; peptideoglicanos da parede bacteriana;
componentes das paredes celulares de fungos e micobactérias;
DNA bacteriano; e DNA e RNA virais). A sinalização celular via
TLR se faz por meio da associação com a molécula intracelular
conhecida como MyD88 uma enzima associada a receptores da
IL-1 que resulta na ativação do NF-kB. Então, os TLRs junto
com os receptores de Interleucina 1 formam uma super-família
de receptores, conhecida como Superfamília “Receptor de
Interleucina-1/Receptor Toll-Like”; todos os membros dessa
família têm em comum um domínio também chamado TIR
(receptor Toll/IL-1).
Os receptores tipo scavenger são expressos em células
da linhagem mielóide (macrófagos e células dendríticas) e
algumas células endoteliais. Esse tipo de receptor tem um papel
importante em eliminar células alteradas do próprio organismo –
como células modificadas ou apoptóticas. Além disso,
participam na ligação e internalização de microrganismos e de
seus produtos, incluindo o ácido lipoteitoico (produto das células
Gram-positivas) e LPS (produto das células Gram-negativas). Os
receptores tipo scavenger também são importantes no
metabolismo de lipídios (principalmente LDL) modificados
(oxidados ou acetilados).
Os receptores N-formil Met-Leu-Phe são uma classe
de receptores também conhecidas como receptores FPR (formyl
peptide receptors = FPR). Esses receptores pertencem à classe de
receptores que se ligam à proteína G e são envolvidos,
principalmente, com a quimiotaxia. Os peptídeos N-
formylmetionina são produzidos pela degradação de micro-
organismos ou células, e os receptores que os reconhecem
conseguem mediar a resposta imunológica na sua presença.
Os receptores tipo lectina C (CLRs) são uma grande e
diversa categoria de receptores e apresentam diferentes funções
no sistema imune. Uma característica importante desses
receptores é a capacidade de identificar carboidratos presentes
31
nas membranas de microrganismos (bactérias, vírus e fungos)
diferentes daqueles encontrados em humanos. Esses receptores
podem apresentar um sinal intracelular direto via MAP Kinase,
ativar a NFκB ou, indiretamente, modular os sinais dos TLRs.
Fazem parte desse grupo os Receptores de Manose, os
Receptores do tipo DC-SIGN, os Receptores associados às
células dendríticas como imunorreceptores (DC immunoreceptor
= DCIR), e os Receptores tipo Langerinas.
PRRs citoplasmáticos
São conhecidos como receptores citoplasmáticos:
1) Os receptores tipo NLRs (principalmente NODs e
NALPs);
2) Os receptores da classe RNA Helicases.
Os receptores tipo NLRs (NOD–like receptores – do
inglês Nucleotide-binding Oligomerization Domain = domínio
de oligomerização ligante de nucleotídeo) são proteínas
citoplasmáticas que conseguem regular a resposta inflamatória e
atuar no processo de apoptose. São reconhecidas cerca de 22
diferentes proteínas divididas em sub-famílias. Os ligantes
conhecidos como NOD1 e NOD2 reconhecem peptideoglicanos
constituintes de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.
Três membros da família dos NLRs (Nlrp1, Nlrp3, e
Nlrc4) e um membro da família PYHIN (AIM2) têm sido
observados formando um complexo multiprotéico denominado
“inflamassomo”. Cada inflamassomo tipicamente contém um
receptor NLR, uma proteína adaptadora associada à apoptose,
contendo um domínio CARD (Caspase activation and
recruitment domain) e uma protease (caspase-1). A ativação dos
inflamassomos requer dois sinais – o sinal 1 é dado tipicamente
pela ativação de um TLR (Toll-like receptor), que causa a
produção de citocinas pro-inflamatórias (pro-IL-1 e pro-IL-18)
e aumento a transcrição e translação de moléculas NLR
citosólicas; o sinal 2 vai depender do NLR ativado no interior da
célula. Esses complexos multiproteicos além de liberarem
citocinas inflamatórias, podem levar a uma forma programada de
morte celular específica da inflamação denominada “piroptose”.
Os NALPS (NAcht-LRR and Pyrin domain-containing
proteíns = proteínas que contêm domínio NACHT, LRR e
Pirina) são muito semelhantes aos NODs, e hoje já se conhecem
pelo menos 14 membros dessa subfamília (NALP1 a NALP14).
Outros NLRs incluem os receptores tipo IPAF e
NAIP5/Birc1e, os quais atuam também na via da caspase-1 em
resposta a Salmonella e Legionella.
Os receptores da classe RNA Helicases são
caracteristicamente os que apresentam domínio de ativação e
recrutamento das caspases (CARD domain). Esses receptores
fazem o reconhecimento intracelular de RNAs alterados.
PRRs secretados
Dentre eles temos os:
1. Receptores de complemento;
2. Colectinas;
3. Ficolinas;
4. Pentraxinas.
Esses receptores da “vigilância imunológica” não
permanecem associados à célula, embora sejam produzidos por
elas.
Receptores do complemento
O complemento compreende mais de 20 proteínas
séricas diferentes que são produzidas por uma variedade de
células, incluindo hepatócitos, macrófagos e células epiteliais.
Algumas proteínas do complemento ligam-se a imunoglobulinas
ou a componentes de membrana das células; outras são pró-
enzimas que, quando ativadas, clivam uma ou mais proteínas.
Com a clivagem algumas das proteínas do complemento, há
liberação de fragmentos que ativam células, aumentam a
permeabilidade vascular ou opsonizam bactérias. Além da
opsonização, o complemento pode recrutar e ativar várias
células, incluindo células polimorfonucleares (PMNs) e
macrófagos; pode participar na regulação de respostas de
anticorpos; e pode auxiliar na eliminação de complexos
imunológicos e de células apoptóticas. O complemento também
contribui para inflamação e danos tissulares, podendo levar
também a reações anafiláticas. C3b e C4b na superfície de
microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em células
fagocitárias e promovem fagocitose (opsonização).
As colectinas são uma família de proteínas que
desempenham um papel no sistema imune inato, reconhecendo
padrões microbianos e ativando o sistema complemento pela sua
ligação com a C1q. São reconhecidas as MBL e as proteínas
surfactantes pulmonares (SP-A e SP-D).
As fricolinas são proteínas plasmáticas estruturalmente
semelhantes às colectinas que se ligam a diversas espécies de
bactérias, opsonizando-as e ativando o sistema Complemento de
maneira semelhante às MBL.
As pentraxinas são uma grande família de proteínas
plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas e participam
da imunidade natural. Membros bastante conhecidos dessa
família incluem a CRP (Proteína C reativa), o SAP (amiloide P
sérico) e a PTX3 (pentraxina longa). A CRP e o SAP ligam-se a
diversas espécies de bactérias e fungos e atuam por opsonização.
A PTX3 é produzida por vários tipos de células, incluindo
células dendríticas, endoteliais e macrófagos, e se ligam a vários
“ligantes” como microrganismos, células apoptóticas e C1q.
Porém, a PTX3 não é considerada uma “proteína da fase aguda”,
como a CRP e o SAP.
CARACTERÍSTICAS DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA
ADQUIRIDA
É importante lembrar que a imunidade adaptativa se
divide em imunidade humoral e imunidade celular. A imunidade
humoral é mediada por linfócitos B, e seus principais elementos
são componentes do sangue e das secreções mucosas (humores).
Como os principais elementos responsáveis pela imunidade
humoral temos os anticorpos. A imunidade celular é mediada
principalmente pelos linfócitos T.
As principais características da resposta imunológica
adquirida são:
1) Especificidade, especialização e diversidade – a
especificidade é dada pela expressão de receptores de superfície
dos linfócitos, que são capazes de distinguir diferentes antígenos.
A especialização se faz pelas diferenças nas respostas em função
de diferentes agentes agressores, e a diversidade é dada pelo
32
chamado “repertório linfocitário”, que pode identificar muitos e
diferentes determinantes antigênicos;
2) Memória imunológica – porque exposições posteriores a um
mesmo antígeno gera respostas imunológicas mais rápidas e
eficientes;
3) Capacidade de expansão clonal – porque os linfócitos sofrem
considerável proliferação após exposição a um antígeno, sendo
que todas as células geradas expressam idênticos receptores de
superfície, caracterizando-se como clones;
4) Autolimitação e capacidade de tolerância às proteínas
próprias “self” – a resposta imunológica normal só fica ativa
durante a fase em que ela é necessária para a proteção do
organismo agredido, e só o defende contra proteínas
consideradas “estranhas” ou “non self”. Alterações ou perda
dessas propriedades levam ao desenvolvimento de lesões ou
geram situações conhecidas como “doenças autoimunes”.
Diferentes tipos de linfócitos
Os linfócitos são populações distintas de células que se
diferem quanto à sua função, mas são morfologicamente
semelhantes. Os linfócitos B são responsáveis pela produção de
anticorpos (células plasmáticas ou plasmócitos), enquanto os
linfócitos T são mediadores da imunidade celular. Tanto os
linfócitos B como os linfócitos T possuem receptores de
antígenos distribuídos em “clones” (CD = Cluster of
differentiation) com especificidades antigênicas. Além das
células B e T, outras populações são também chamadas de
linfócitos pela sua morfologia, como as células Natural Killer
(NK). As proteínas da membrana dos linfócitos (CDs) podem ser
utilizadas como marcadores fenotípicos para distinguir
populações de linfócitos funcionalmente distintas.
Caracteristicamente a maioria dos linfócitos T auxiliares
expressa uma proteína conhecida como CD4, enquanto que a
maioria dos linfócitos citotóxicos expressa CD8. Todos os
indivíduos devem ser tolerantes aos seus próprios antígenos (self)
e reconhecer os antígenos estranhos (non self). Os linfócitos que
atacam antígenos self são eliminados ou inativados durante sua
maturação. Falhas na autotolerância geram o desenvolvimento de
reações conhecidas como “autoimunes”.
É importante lembrar de algumas características da
imunidade adaptativa:
a) A resposta imune adaptativa é específica e conta com os
linfócitos que reconhecem especificamente o patógeno invasor;
b) Existem vários tipos de linfócitos;
c) Essa imunidade se divide em imunidade humoral e
imunidade celular;
d) A imunidade celular e a imunidade humoral são mediadas
por diferentes tipos de células.
Características da resposta imune humoral
É responsável pela defesa contra os agentes invasores
extracelulares e mediada por anticorpos produzidos pelos
linfócitos B. Basicamente, os linfócitos B reconhecem o receptor
de superfície do antígeno, transformam-se em plasmócitos e
produzem e secretam anticorpos que se ligam especificamente ao
antígeno.
Características da resposta imune celular
A imunidade celular fornece defesa contra os micróbios
intracelulares, mediada por linfócitos T; alguns linfócitos T
ativam outros linfócitos, e alguns linfócitos T (os citolíticos ou
citotóxicos) destroem qualquer tipo de célula hospedeira que
esteja abrigando microrganismos infecciosos.
Os linfócitos T são assim chamados, pois sofrem
maturação no timo sendo também conhecidos pelo nome de
timócitos. Existem diferentes tipos de linfócitos T com uma
grande diversidade de funções.
 Os linfócitos T citotóxicos (CD8+, T8, Tc) conseguem
destruir as células infectadas;
 Os linfócitos T auxiliares (CD4+, T4, Th ou T helper)
são os intermediários da resposta imunitária que se
proliferam após o contato com o antígeno para ativar
outros tipos de células que agirão de maneira mais
direta. Existem dois subtipos conhecidos de linfócitos T
auxiliares: Th1 e Th2. As células T auxiliares (TH)
também auxiliam os linfócitos B na produção de
anticorpos;
 Os linfócitos T supressores produzem mensageiros
químicos que inibem a atividade das células B e T
quando a infecção se encontra debelada;
 Os linfócitos T reguladores (Treg) são células T que
evitam as doenças autoimunes; e
 Os linfócitos T de memória são células que ficam
inativas, mas com a capacidade de resposta rápida à
nova exposição ao mesmo antígeno.
Montagem da resposta pelos linfócitos:
Ativação de linfócitos B e síntese de anticorpos:
Após o reconhecimento do epítopo pelos linfócitos B, duas
respostas são possíveis:
1. Antígeno mitogênico para linfócito B: Promovem a
produção de anticorpo da classe igual à do existente na
membrana como receptor. São denominados de
antígenos T-independentes 1, os responsáveis pela
ativação policlonal de linfócitos B. Quando o antígeno
possui epítopos repetitivos, eles são reconhecidos por
dois receptores adjacentes, havendo cruzamentos entre
eles. Esse fenômeno ativa linfócitos que entram em
mitose e iniciam a síntese de anticorpos. Caso o
linfócito seja virgem de contato com esse epítopo, o
anticorpo produzido é da classe IgM. Esses são
chamados de antígenos T-independentes 2.
2. Se o epítopo é reconhecido sem cruzar os receptores, o
antígeno é endocitado e processado, e os epítopos são
apresentados na membrana junto aos MHC-II. Por
influência da IL-4 liberada pelas células apresentadoras
de antígenos, os linfócitos TCD-4+ produzem citocinas
(IL-4, IL-5) que ativam os linfócitos B a se diferenciam
em células capazes de produzir IgG ou IgE. Portanto, a
produção desses anticorpos depende da ação de
linfocinas produzidas pelos linfócitos T (antígenos T-
dependentes). Durante a diferenciação das células
produtoras de IgG, IgE e IgA no centro germinativo dos
folículos linfoides, são diferenciadas também as células
de memória. Portanto, só os antígenos T-dependentes
induzem memória imunitária.
33
 Durante a ativação dos linfócitos B, o efeito mitogênico
das citocinas produzidas pelos linfócitos Th1 induz a
ativação precoce dessas células, que produzem IgM. O
deslocamento para a síntese dos outros anticorpos (IgG, IgA
e IgE) é mais tardio, razão pela qual a resposta inicial a um
antígeno introduzido no organismo pela primeira vez
(resposta imunitária) se faz com a produção de IgM. Já a
resposta secundária (que depende da existência de memória)
se faz rapidamente com IgG. Por essa razão a pesquisa de
IgM anti-antígenos de um parasita, por exemplo, se positiva,
indica a infecção aguda recente.
Ativação de linfócitos T e resposta celular:
Células apresentadoras de antígenos (macrófagos, células
dendríticas e linfócitos B), apresentam os epítopos para as
células TCD4+, as quais, dependendo dos estímulos que
recebem, podem percorrer dois diferentes caminhos:
1. A IL-12, liberada pelas células apresentadoras de
antígenos, promove a diferenciação das células TCD4
em células Th1, as quais são responsáveis por ativarem
macrófagos e linfócitos TCD8 (células T citotóxicas),
resultado na resposta imunitária celular.
2. A IL-4 produzidas por linfócitos B que apresentam
antígenos, promovem a diferenciação das células TCD4
em células Th2, as quais migram para o folículo linfoide
e estimulam a diferenciação de linfócitos B em
plasmócitos, que são responsáveis pela resposta
humoral.
Regulação da resposta imunitária:
A regulação da resposta imunitária começa já no início
de sua montagem; a quantidade do antígeno, sua natureza
(solúvel ou particulado) e o estado imunológico do organismo no
momento da imunização são fatores que sabidamente
influenciam a qualidade e a intensidade da resposta. A via
digestiva é excelente para provocar tolerância.
Grande ou pequena quantidade de antígeno induzem
tolerância. Quantidades intermediárias menores: induzem
respostas TH1. Quantidades intermediárias maiores promovem a
resposta Th2. Antígenos solúveis em baixa dose causam
respostas TH2, antígenos particulados tendem a estimular
respostas TH1.
As respostas Th1 e TH2 exercem efeitos inibidores
cruzados. O IFN-gama é um potente inibidor da diferenciação de
células TH2, enquanto a IL-4 e a IL-10 inibem as células TH1.
Por essa razão, quando um antígeno estimula fortemente uma
resposta TH1, a resposta TH2 é fraca e vice-versa. Esse fato é
importante na compreensão dos mecanismos patogenéticos das
doenças infecciosas, nas quais os padrões de respostas
inflamatórias dependem da capacidade do organismo de montar
respostas TH1 e TH2.
(estranhos) pela modificação do antígeno, pela apresentação do
antígeno por meio de rotas específicas (como via oral) ou pela
administração do antígeno quando o sistema imune está em
desenvolvimento. Alguns micro-organismos conseguem elaborar
estratégias de induzir tolerância de modo que o hospedeiro não
os destrua (evasão imunológica). A tolerância é diferente da
imunossupressão e da imunodeficiência, é um processo ativo
antígeno-dependente em resposta ao antígeno, mas seus
mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos.
A tolerância ocorre quando células TCD4 e TCD8 são
estimuladas e seguem um dos diferentes destinos:
1. Entram em apoptose, ocorrendo a deleção do clone que
reconhece o epítopo estimulador.
2. Entram em anergismo, ou seja, perdem sua capacidade
de responder ao epítopo.
3. Produzem TGF-beta, citocina inibidora da resposta de
outras células CD4 e CD8.
4. Células CD4 podem ser ativadas e emitem sinais
ativadores para as células CD8+ que passam a produzir
TGF-beta e outras citocinas inibidoras.
5. Existem células TCD4 e células TCD25 que, ao
reconhecerem o epítopo, diferenciam-se em células
produtoras de IL-10 e TGF-beta, ambas em inibidores
de respostas de outros linfócitos.
Referências
ABBAS AK, LICHTMAN AH, PILLAI, S. Imunologia celular e
molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed. Rio de
Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins & Cotran –
Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2016.

Conceito de Tolerância Imunológica.

Tolerância imunológica é um estado de não-reatividade
a determinado antígeno. Pode ser induzida para antígenos não-
próprios, mas o aspecto mais conhecido nesse contexto é a
autotolerância, que impede que o organismo elabore um ataque
contra seus próprios constituintes. Muitas vezes a tolerância pode
ser induzida por exposição prévia a um antígeno. A tolerância
também pode ser induzida para antígenos não próprios

34
 FENÔMENOS VASCULARES EXSUDATIVOS DO
PROCESSO INFLAMATÓRIO
A inflamação é uma reação complexa dos tecidos
vascularizados contra agentes nocivos, dentre eles, micro-
organismos ou células danificadas, geralmente necróticas,
caracterizada pela saída de líquidos e de células do sangue para
o espaço intersticial. Assim, essa resposta complexa consiste
em respostas vasculares, migrações celulares e diversas reações
sistêmicas.
O organismo está constantemente envolvido em processos
inflamatórios brandos. Sem a resposta inflamatória, as
infecções se desenvolveriam descontroladamente, as feridas
nunca cicatrizariam e os processos destrutivos seriam
permanentes. Embora fundamental no combate às infecções, as
reações inflamatórias são pilares de diversas doenças crônicas,
dentre elas, a artrite reumatoide, a aterosclerose, a fibrose
pulmonar e as reações de hipersensibilidade.
Algumas causas que levam ao processo inflamatório são:
injúrias mecânicas e químicas, isquemia, radiação, mecanismos
imunológicos, temperaturas extremas e infecções por diversos
agentes infecciosos (fungos, bactérias, vírus e protozoários).
A inflamação também está intimamente correlacionada ao 1.
processo de cicatrização, já que ao destruir o agente agressivo,
a resposta inflamatória também desencadeia o processo de 2.
reparo.
A resposta inflamatória consiste em dois componentes
3.
principais: uma reação vascular e uma celular. Muitos tecidos e
células estão envolvidos no processo inflamatório, incluindo as
proteínas do plasma, as células circulantes, os vasos sanguíneos
e os componentes celulares e extracelulares do tecido
conjuntivo.
O processo inflamatório é dividido em duas principais formas:
a inflamação aguda – de resposta rápida e geralmente
inespecífica e a inflamação crônica - que consiste em uma
resposta mais tardia, no entanto, específica.
INFLAMAÇÃO AGUDA
Inflamação aguda é uma resposta rápida e inespecífica a um
agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do
hospedeiro, leucócitos e proteínas plasmáticas ao local da
lesão.
A inflamação aguda pode ocorrer devido às infecções; traumas;
agentes físicos e químicos, necrose tissular e reações
imunológicas. Possui 5 sinais cardinais clássicos: calor, rubor,
tumor, dor e perda de função.
O calor é devido à vasodilatação, aumento do metabolismo
celular. O rubor ocorre por meio da vasodilatação e da
hiperemia. O tumor, ou edema, acontece por meio da
vasodilatação, do extravasamento de fluido (permeabilidade
vascular) e influxo celular (quimiotaxia).
Já a dor acontece pela liberação de mediadores que afetam
terminações nervosas.
A perda de função ocorre devido a danos ao tecido.
Aumento do número de vasos – Hiperemia – Aumento de 20x- FORP-
USP
Ela é constituída por 3 principais fases, que embora sejam
estudadas separadamente, ocorrem de forma concomitante.
Alterações no calibre vascular: ocasiona o aumento do fluxo
sanguíneo local
Alterações estruturais na microcirculação: permite a saída de
proteínas plasmáticas e leucócitos.
Eventos celulares: relacionada com a migração de leucócitos.
Alterações vasculares
Alterações no fluxo e calibre vascular
A principal alteração no calibre provocada pelo processo
inflamatório agudo é a vasodilatação. Geralmente a
vasodilatação ocorre após uma constrição transitória da
arteríola, que dura alguns segundos.
A vasodilatação envolve inicialmente as arteríolas e
posteriormente, com o aumento do fluxo sanguíneo local,
resulta na abertura de novos leitos capilares na região. Isso leva
ao aumento no fluxo sanguíneo, que é a causa do calor e rubor,
frequentemente observado nos processos inflamatórios.
A vasodilatação é mediada pela ação da histamina e do óxido
nítrico no músculo liso vascular.
Alterações estruturais na microcirculação:
A vasodilatação é seguida pelo aumento na permeabilidade na
microcirculação. A saída de proteínas plasmáticas e plasma do
vaso sanguíneo eleva a concentração de hemácias dentro do
vaso, aumentando a estase sanguínea intravascular e,
consequentemente, a migração dos neutrófilos para a superfície
interna do vaso.
Vale a pena lembrar que os componentes sólidos do sangue,
como os leucócitos, circulam no centro do vaso sanguíneo e
que a estase sanguínea é responsável por sua marginação. Este
conteúdo pode ser revisto em distúrbios circulatórios, se
necessário.
Aumento da permeabilidade vascular
Uma característica fundamental da inflamação aguda é o
aumento da permeabilidade vascular. O aumento da
permeabilidade vascular permite a saída de proteínas e líquido
35
do espaço intravascular. A perda de proteínas do plasma reduz
a pressão osmótica dentro do vaso, e aumenta a pressão
osmótica no fluído intersticial. Essas forças associadas ao
aumento da pressão hidrostática, devido ao maior fluxo
oriundo da vasodilatação, acarretam um extravasamento
acentuado de fluido e seu consequente acúmulo no tecido
intersticial, levando ao edema.
Existem dois tipos de extravasamento de líquido, ou seja,
edema: o transudato, que é a saída apenas de líquido de dentro
do vaso sanguíneo, e o exsudato, que é a saída de células e
líquido do vaso.
Características Exsudato Transudato
Proteínas Elevada > 3g/dl Normal < 3g/dl
Densidade  1020 < 1020
Células Abundantes Poucas
Desidrogenase  200 < 200
Lática
A permeabilidade vascular ocorre devido a diversos
mecanismos abaixo citados:
Formação de fendas no endotélio venular
Esse é o mecanismo mais comum e é desencadeado pela
histamina, bradicinina, leucotrienos e proteína P.
Esse mecanismo é de curta duração e ocorre após o estímulo de
mediadores, sendo denominado de resposta imediata
transitória.
Os mediadores citados ligam-se nos receptores das células
endoteliais e ativam as vias de sinalização intracelulares que
levam a fosforilação de proteínas contráteis do citoesqueleto,
provocando a separação das junções celulares.
A formação de fendas no endotélio ocorre somente nas
vênulas, pois seus endotélios são mais sensíveis às proteínas
desencadeadoras, além de possuírem junções intercelulares
mais frágeis.
 Marginação: A marginação dos leucócitos ocorre devido à
Retração das células endoteliais
Ocorre a fosforilação de proteínas contráteis do citoesqueleto
levando à retração celular. É rápida e de curta duração,
induzida por histamina, principalmente. Pode ser induzida por
interleucina-1, fator de necrose tumoral e interferon gama,
ocasionando efeitos mais duradouros.
 Rolamento: Uma vez em contato com o endotélio, os
Lesão endotelial direta
É provocada diretamente pelo agente lesivo, como
queimaduras e infecções bacterianas líticas. Por serem lesões
diretas, podem ocorrer em quaisquer vasos.
Iniciam logo após a lesão e se mantêm até o reparo do vaso,
sendo classificada como resposta imediata sustentada.  Adesão: Durante a inflamação, existe a produção de
Extravasamento retardado prolongado
Ocorre devido a efeitos retardados provocados pelos agentes
lesivos, como exemplo, podemos citar as queimaduras
provocadas pela luz ultravioleta solar.
Especula-se que a maior parte dos efeitos retardados seja por
ação da apoptose, ou efeitos de cininas que levam a retração
endotelial. Resumidamente, a luz solar provoca dano e morte
de células endoteliais, propiciando o extravasamento do fluído
intravascular.
Lesão endotelial mediada por leucócitos
Os leucócitos liberam espécies reativas de oxigênio e enzimas
proteolíticas que causam lesão endotelial e elevam sua
permeabilidade.
Ocorre principalmente em vênulas e capilares pulmonares.
Transitose aumentada
A transitose ocorre através de vesículas e vacúolos
interconectados chamados de organelas vesículo-vasculares. A
transitose é desencadeada por VEGF, histamina e pela maioria
dos mediadores químicos.
Extravasamento de vasos neoformados
Na inflamação a angiogênese é estimulada. No entanto, os
novos brotos dos vasos recém-formados não são fechados, e,
portanto, permitem o extravasamento do conteúdo
intravascular até sua completa formação.
Esse fator explica o edema presente na fase inicial da
cicatrização.
Principais mediadores inflamatórios
Histamina: vasodilatação e aumento da permeabilidade.
Prostaglandinas: vasodilatação.
Leucotrienos: aumento de permeabilidade.
Eventos celulares
Uma das funções essenciais da inflamação é o
encaminhamento de leucócitos à área lesada e sua ativação. Os
leucócitos são responsáveis pela destruição dos agentes
agressores, bactérias e outros micro-organismos; eliminando
tecido necrótico e substâncias estranhas. No entanto, também
lesam as células do hospedeiro, perpetuando a inflamação.
A sequência de eventos no qual os leucócitos deixam o lúmen
vascular e passam para o tecido intersticial, podem ser dividas
nas seguintes etapas:
estase sanguínea (provocado pela permeabilidade vascular
aumentada e pela vasodilação); a estase sanguínea reduz a
força de cisalhamento intravaso com a lentificação do fluxo e
extravasamento do líquido intracelular, permitindo com que os
leucócitos migrem para a periferia do vaso.
receptores Sialyl-Lewis dos leucócitos se ligam de maneira
fraca aos receptores de selectinas (selectina P e E) do
endotélio. Como essa ligação não é de alta afinidade, ela é
rompida pelo fluxo sanguíneo, fazendo com que os leucócitos
rolem sobre o endotélio ativado.
quimiocinas no interstício agredido. Essas quimiocinas
atravessam o endotélio e se ligam à proteoglicanos presentes na
superfície endotelial, apresentando-os aos neutrófilos que estão
em fase de rolamento. Essas quimiocinas são responsáveis
pela ativação das integrinas dos leucócitos, que por sua vez, se
ligam às integrinas ICAM e VCAM do endotélio de maneira
forte, promovendo adesão leucocitária.
Pavimentação leucocitária: O endotélio pode ficar virtualmente
coberto de leucócitos, o que é chamado de pavimentação.
36
 Diapedese: A adesão leucocitária eleva a expressão de
PECAM-1 nos leucócitos e nas células endoteliais
(especialmente nas junções intercelulares), mediando à
diapedese ou migração leucocitária
Observação: Os diferentes tipos de leucócitos não respondem
de forma igualitária aos estímulos quimiostáticos. Os
neutrófilos são mais numerosos e respondem mais rapidamente
às quimiocinas, e, portanto, são os primeiros a chegarem no
local de inflamação (6-24 horas). No entanto, por terem
sobrevida curta (24-48 horas) são substituídos por monócitos;
que chegam ao local da inflamação em 24-48 horas. Os
neutrófilos se ligam mais firmemente às moléculas de adesão,
rapidamente induzidas nas células endoteliais, como as P e E
selectinas.
No entanto, existem algumas exceções, como por exemplo, as
infecções virais levam a presença apenas de linfócitos e as
reações de hipersensibilidade de eosinófilos.
Uma vez no tecido conjuntivo os leucócitos são capazes de se
aderirem à matriz extracelular através da ligação das integrinas B
e CD44 às proteínas da matriz.
Ativação leucocitária
Micro-organismos, células necróticas, complexo antígeno-
anticorpo, dentre outras, podem promover a ativação
leucocitária. A ativação leucocitária ocorre por diversas vias de
sinalização, promovendo o aumento da concentração de Ca2+
no citosol e ativação de enzimas como a proteíno-cinase C e as
fosfolipases A2.
As respostas induzidas pela ativação leucocitária incluem:
 Produção de metabólitos do ácido aracdônico: os metabólitos
do ácido aracdônico são resultantes da ativação da fosfolipase
A2 e do aumento do Ca2+ intracelular.
 Desgranulação, secreção de enzimas lisossomais e ativação do
surto oxidativo.
 Produção de citocinas
 Modulação das moléculas de adesão leucocitária.
Quimiotaxia
Quimiotaxia é a locomoção celular através de gradiente
químico. Todos os leucócitos são propensos à quimiotaxia.
Os fatores quimiostáticos podem ser exógenos ou endógenos.
Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos,
como os peptídeos que possuem N-formil-metionina ou LPS de
bactérias gram-negativas.
Os agentes quimiostáticos endógenos incluem vários
mediadores químicos como os componentes do sistema
complemento (principalmente C5a); produtos da via da
lipoxigenase (principalmente o leucotrieno B4) e citocinas,
especialmente as quimiocinas.
Todos os fatores quimiostáticos se ligam a receptores
específicos da proteína G, que atravessam a membrana sete
vezes, na superfície dos leucócitos ativando diversas moléculas
efetoras, que promovem a produção de mensageiros lipídicos
responsáveis pelo aumento do Ca2+ no citosol. O aumento de
Ca2+ no citosol, ativa GTPase e cinase que induzem a
polimeração de actina no polo de maior concentração de
quimiocinas. Desta maneira, os leucócitos são capazes de se
locomover através da projeção de pseudópodes em direção ao
gradiente quimiostático.
Fagocitose
A fagocitose é uma das maiores responsáveis pela eliminação
dos agentes nocivos no local da inflamação. Denomina-se
fagocitose, o processo de englobamento e digestão de
partículas sólidas, semi-sólidas e micro-organismos pelos
fagócitos. Esse processo envolve três fases distintas:
Reconhecimento e ligação
O reconhecimento e ligação são realizados através de
receptores de membranas, descritos a seguir:
- Receptor de manose: Receptor especializado no
reconhecimento de micro-organismos. O receptor de manose é
uma lectina do macrófago que se liga a manose e a fucose que
são açúcares encontrados na parede celular de bactérias.
- Receptores de scavenger: Reconhecem lipoproteínas de baixa
densidade e micro-organismos. Os receptores de scavenger se
ligam a lipoproteínas de baixa densidade (LDL) oxidadas ou
acetiladas, que não podem mais interagir com o receptor LDL
tradicional.
- Integrinas: Reconhecem micro-organismos. As integrinas dos
macrófagos, especialmente MAC1, se integram à micro-
organismos.
- Receptores específicos para opsoninas: As opsoninas são
anticorpos, integrantes do sistema complemento ou lectinas
plasmáticas que se aderem ao micro-organismo, facilitando seu
reconhecimento pelos fagócitos. Essas opsoninas são
reconhecidas por receptores específicos de alta afinidade.
Captura:
A ligação de uma partícula ao receptor de um fagócito inicia o
processo de extensão do citoplasma (pseudópodes),
responsável pelo englobamento da partícula ou do
microoganismo. Posteriormente ao englobamento, a membrana
do fagócito se funde a membrana dos lisossomos, formando o
fagolisossomo. Durante essas sucessivas ligações dos
37
 lisossomos ao fagossomo, tanto o neutrófilo quanto o
macrófago se desgranulam progressivamente.
A fagocitose, assim como a quimiotaxia depende da
polimerização dos filamentos de actina, com sinalizações
semelhantes aos envolvidos na quimiotaxia.
Morte e degradação
A maior parte da destruição do micro-organismo é
desempenhada por mecanismos dependentes de oxigênio, que
culminam com a produção de intermediários reativos de O 2
(ROS). Além da degradação mediada pelo O2, também ocorre a
destruição microbiana independente de O2. Essas substâncias
estão presentes principalmente nos grânulos dos neutrófilos,
tais como:
 BPI: Proteína catiônica que aumenta a permeabilidade
bacteriana, ativando fosfolipases, danificando as membranas
celulares das bactérias
 Lisozima: hidrolisa a ligação do ácido murânico com a N-
acetilglicosamina existente na camada glicopeptídica de todas
as bactérias, degradando a parede celular das bactérias
 Lactoferrina: Queladora de Fe+. Ao ligar-se ao ferro tissular, a
lactoferrina promove sua indisponibilidade para os micro-
organismos levando à redução de seu crescimento, já que o
ferro é essencial para que o crescimento microbiano ocorra.
 Proteases e enzimas hidrolíticas: digerem as proteínas de
bactérias destruídas.
É muito importante frisar que esses mesmos mecanismos
também são responsáveis pela destruição tecidual. Essa
destruição tecidual ocorre devido à liberação dessas
substâncias para o meio extracelular (enzimas lisossomais,
intermediários reativos de O2, produtos do metabolismo do
ácido aracdônico, etc).
O escape dessas substâncias ocorre principalmente devido:
Liberação do conteúdo granular antes do vacúolo fagocitário se
fechar.
 Ligação dos fagócitos a materiais que não podem ser
fagocitados.
 Fagocitose de substâncias que são potencialmente líticas para a
membrana (cristais de urato).
 Excreção de grânulos secundários dos neutrófilos diretamente
para o meio exterior por exocitose.
Observação: Imediatamente após a fagocitose, os neutrófilos
morrem por apoptose e são fagocitados. Os neutrófilos podem
formar armadilhas extracelulares (NETs), que são filamentos
de neutrófilos que servirão como obstáculos para a saída de
microrganismos.
Outros fatores também estão envolvidos na resolução do
processo inflamatório, como a mudança nos derivados do ácido
aracdônico para lipoxinas anti-inflamatórias; liberação de TGF-
β pelos macrófagos, etc.
Padrões morfológicos da inflamação aguda:
Apesar das reações inflamatórias agudas serem bem
caracterizadas, sua causa específica e o tecido envolvido
introduzem variações morfológicas nos padrões básicos.
Inflamação serosa: É um extravasamento exagerado de um
fluido diluído, derivado do plasma ou da secreção das células
mesoteliais que recobrem as cavidades corporais.
Inflamação fibrinosa: Com lesões mais graves, e,
consequentemente, com maior permeabilidade vascular,
moléculas maiores como o fibrinogênio, passam a barreira
vascular formando massas compactas e grosseiras de fibrina.
Histologicamente, a fibrina aparece como uma malha
eosinofílica ou como um coágulo amorfo.
O processo de resolução pode restaurar a estrutura tissular
normal. Mas quando a fibrina não é removida, pode estimular a
proliferação de fibroblastos e vasos, levando a formação de
tecido de cicatrização.
Inflamação purulenta: Consiste na produção de grande
quantidade de pus. Basicamente o pus é composto por
neutrófilos, células necróticas e edema.
Algumas bactérias, principalmente Staphylococcus, produzem
a supuração localizada e são chamadas de bactérias piogênicas.
Os abcessos possuem uma região central constituída de tecido
necrótico.
Úlceras:
A ulceração ocorre somente quando a necrose tissular e o
processo inflamatório resultante ocorrem em uma superfície ou
próximo a ela. São comuns no trato digestivo, e membros
inferiores em pessoas idosas.

Término da resposta inflamatória aguda

É fundamental que o processo inflamatório se finde logo que
ocorra a remoção do agente lesivo, já que o processo
Inflamação aguda com presença de neutrófilos e macrófagos
inflamatório é altamente destrutivo, mesmo para o hospedeiro.
espumosos – Aumento de 40x – FORP-USP
Em parte, a inflamação diminui rapidamente após a remoção
do agente lesivo, pois esses mediadores possuem meia vida
curta e são rapidamente degradados após serem liberados e
suas produções são realizadas em surtos rápidos.

38
 INFLAMAÇÃO CRÔNICA
O estudo da inflamação crônica em patologia geral é
fundamental, pois irá permear doenças, geralmente persistentes
e de alta prevalência na população (tuberculose, hepatites,
lepra, sífilis, injúrias provocadas pelo tabaco, cirrose hepática,
doença de chagas, aterosclerose, lúpus eritematoso sistêmico,
asma, dentre muitas outras).
A maior consequência da inflamação crônica é a destruição
tissular e as sucessivas tentativas de reparo. Por isso, as
sequelas da inflamação crônica são mais graves do que na
inflamação aguda, e deixam uma herança fibroide tissular no
tecido acometido.
Embora existam inúmeras medicações anti-inflamatórias, não
existe qualquer medicação anti-fibrótica.

Definição: Inflamação crônica é uma inflamação prolongada,

onde coexistem a inflamação ativa, a destruição tissular e a
tentativa de reparo dos tecidos.

As principais causas das inflamações crônicas são:

1. Infecções persistentes
Bactérias, vírus e fungos de baixa toxicidade podem levar o
tecido à uma hipersensibilidade tardia, que muitas vezes
assume um padrão específico denominado de inflamação
granulomatosa.

2. Exposição prolongada a agentes potencialmente

tóxicos, exógenos e endógenos.
Ex: Sílica e aterosclerose

3. Auto-imunidade:
Sobre determinadas condições, as reações imunológicas se
Inflamação crônica com presença de linfócitos e plasmócitos
desenvolvem contra os tecidos do próprio indivíduo, causando
doenças auto-imunes de aspecto inflamatório crônico.
Características das inflamações crônicas:
O processo inflamatório crônico apresenta as seguintes
características:
1. Pode originar de um processo inflamatório agudo que
não foi capaz de debelar o agente infeccioso, desencadeando a
produção de mediadores que promovam a instalação da
inflamação crônica.
2. Microscopicamente são evidenciados na inflamação crônica:
Infiltrado de células mononucleares, dentre eles os linfócitos,
macrófagos e plasmócitos. Os eosinófilos, mastócitos e
neutrófilos só surgem na inflamação crônica, caso o agente
agressor persista. Lembrando-se de que o número de
neutrófilos na inflamação crônica é muito reduzido quando
comparado à inflamação aguda.3. Destruição tecidual: na
tentativa de destruir o agente agressor induzida pela
persistência do agente nocivo ou pelas células inflamatórias
4. Tentativas de cicatrização pela substituição do tecido
danificado por tecido conjuntivo, caracterizada pela
proliferação de fibroblastos e de vasos sanguíneos e aumento
do tecido conjuntivo com ampla deposição de colágeno.

A inflamação crônica é um processo mais específico e mais

sofisticado quando comparado à inflamação aguda, pois a

39
inflamação crônica envolve apresentações antigênicas e outras Esse tipo de inflamação pode ser subdividido em duas formas.
reações características da resposta imune adaptativa. 1. Imunitária: Quando há a presença de macrófagos e de
A inflamação crônica envolve a imunidade humoral e a linfócitos T.
imunidade celular. 2. Não imunitária ou de corpo estranho: Que é
A Imunidade humoral consiste no tipo de resposta imune caracterizada pela ausência de linfócitos T.
adquirida cujos anticorpos livres estão dissolvidos no plasma.
A função dessa imunidade é a mesma desempenhada pelos
anticorpos, que podem ser resumidos em:
1. Neutralização de antígeno: ligação íntima do anticorpo
com o antígeno fazendo com que esse altere sua conformação
espacial elementar e eliminando sua antiga afinidade com seu
receptor correspondente.
2. Opsonização: é o processo que facilita a ação do
sistema imunológico por fixar opsoninas ou fragmentos do
complemento na superfície bacteriana (epítopos) que facilita a
fagocitose;
3. Citotoxidade dependente de anticorpos e ativação do
sistema complemento: responsável por realizar a lise dos
micro-organismos e fagocitose de micro-organismos
opsonizados com fragmentos do complemento
Inflamação crônica com presença de linfócitos e plasmócitos –
A imunidade célular: É a imunidade mediada por células. Ela
Aumento de 40x- FORP-USP
é a função efetora dos linfócitos T e atua como um mecanismo
de defesa contra os micro-oganismos que sobrevivem dentro
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
dos macrófagos ou que infectam células não fagocíticas.
Definição: A inflamação crônica granulomatosa, é um padrão
distinto da inflamação crônica, caracterizada pelo acúmulo de
Vários micro-oganismos podem persistir, mesmo com todo o macrófagos ativados que geralmente desenvolve uma aparência
maquinário da inflamação crônica. Os principais motivos dessa epitelióide.
persistência são: Sua gênese está associada, principalmente, com reações
1. Materiais insolúveis, inertes e não antigênicos: como imunológicas, como a tuberculose, sarcoidose, arranhadura de
por exemplo, podemos citar corpos estranhos, estacas, vidros, gato, hanseníase, brucelose e sífilis.
silicone, etc.
2. Micro-organismos intracelulares: bactérias (hanseníase, O granuloma é o foco da infecção crônica e possui um
tuberculose, sífilis); fungos (paracoccidioidomicose.); parasitas agregado de macrófagos, transformados em células
(doença de Chagas) e infecções virais. epitelióides; cercado por um colar de leucócitos
mononucleares, especialmente linfócitos e plasmócitos.
As células epiteliódeis são as células características da
CLASSIFICAÇÃO DA INFLAMAÇÂO CRÔNICA:
inflamação crônica granulomatosa. Seu aspecto é:
A inflamação crônica pode ser dividida em: inflamação
1. Citoplasma granular rosa pálido
crônica inespecífica ou em inflamação crônica específica (ou
granulomatosa), e esta ainda pode ser subdividida em 2. Perda dos limites celulares, como se as células se
imunitária e não imunitária. fundiram uma as outras.
3. Núcleo pouco denso, geralmente oval ou alongado.
Inflamação crônica inespecífica:
É o tipo de inflamação crônica em que o exsudato inflamatório
e a proliferação de vasos dispõem-se de maneira irregular; de
forma que não se tem indícios de localização do agente
etiológico.
Por não haver um granuloma organizado, não haverá um
modelo de destruição tecidual e por esse motivo o diagnóstico
etiológico é quase impossível.

Inflamação crônica específica ou inflamação crônica

granulomatosa
O exsudato inflamatório crônico se dispõe em forma de
pequenos nódulos (granulomas) e dependendo de sua
constituição, é possível evidenciar o agente etiológico.

40

Granuloma – Aumento de 10x – FORP-USP
As células epitelióides podem se fundir gerando células
gigantes, que possuem:
1. Cerca de 40 a 50 µm de diâmetro
2. Podem conter mais de 20 núcleos, que quando
localizados randomicamente caracterizam as células gigantes
tipo corpo estranho; e quando localizados na periferia (como
forma de ferradura) são denominadas de células gigantes tipo
Langhans. Embora esses tipos celulares sejam diferentes
morfologicamente, não existem diferenças funcionais entre
eles.
Os granulomas mais velhos desenvolvem cápsulas de
fibroblastos e de tecido conjuntivo ao seu redor.
Existem duas formas de granulomas, que se diferem segundo
sua patogenia.
1. Granulomas de corpos estranhos:
São provocados por corpos estranhos inertes (talco, sutura,
etc). Geralmente se formam quando os materiais são grandes o
suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e
não conseguem provocar uma resposta inflamatória.
As células epitelióides e as células gigantes se formam e
aderem à superfície do corpo estranho.
O material causador geralmente aparece quando se utiliza a luz
polarizada.
2. Granulomas imunes: São causados por partículas
insolúveis, tipicamente micro-organismos que são capazes de
induzir uma resposta imunológica celular.
Os macrófagos fagocitam o antígeno, processam e apresentam
partes desses antígenos (epitopos) aos linfócitos T, ativando-os.
As células T reagem e produzem citocinas, como a IL-12,
ativando outras células T, perpetuando a resposta.
O IFN-gama também é muito importante para a ativação dos
macrófagos e sua transformação em células epitelióides.
Patogênese dos granulomas:
A reação primordial para a patogênese dos granulomas é a
interação macrófago-linfócitos.
Estimulado por mediadores quimiostáticos, o monócito
circulante deixa a circulação. Já nos tecidos se transformam em
macrófagos ativados, e fagocitam o antígeno, apresentado os
epítopos aos linfócitos T, ativando-os. O linfócito T ativado
libera INF-gama, que atua na ativação de mais macrófagos e
em sua transformação epitelióide. Concomitantemente,
algumas células epitelióides se agrupam formando células
gigantiformes, que potencializam a produção de enzima
lisossomais e de espécies reativas de O2, proteases, metabólitos
do ácido aracdônico, fatores de crescimento angiogênicos.
Todo esse arsenal celular provoca destruição tecidual, que
aliada à tentativa de reparo leva a fibrose e angiogênese,
promovendo a formação do granuloma complexo imune.
Caso o agente agressor não apresente caráter imune, ou seja, é
incapaz de ativar o linfócito T, o granuloma será denominado
de granuloma puro.
Aspectos microscópicos dos granulomas
Granuloma complexo imune:
Pequenas coleções de células epitelióides circundados por um
halo de linfócitos. As células epitelióides lembram o formato
das células da camada espinhosa da epiderme. Estas células se
apresentam agrupadas de maneira variada: redondas, ovais ou
fusiformes com citoplasma abundantemente eosinofílico.
É comum encontrar neste granuloma células gigantes
multinucleadas do tipo de Langhans. Já que esta fusão favorece
a potencialidade da célula fagocítica.
Dependendo da etiologia do processo inflamatório crônico,
podemos encontrar as seguintes células: plasmócitos;
eosinófilos (principalmente em processos de parasitismo
helmíntico), neutrófilos (em processos fúngicos) e mastócitos.
No interior do granuloma, pode ser observado o
desenvolvimento de processo necrótico causado
principalmente pela liberação de radicais livres pelas células
inflamatórias ativadas.
Essa necrose pode ser:
Tipo supurativa: necrose rica em neutrófilo, característica da
doença da arranhadura de gato, causada por bactérias gram-
negativas.
Tipo caseosa: necrose com aspecto esbranquiçado, lembrando
o aspecto de queijo (caseum) característico da tuberculose.
Envolvendo toda a coleção de células e o agente agressor,
encontra-se um halo de proliferação de fibroblastos. Esse halo
tem o objetivo de impor limites celulares ao processo
inflamatório.
41
As vantagens da produção do granuloma são a formação de
microambiente isolado, capaz de conter o agente agressor e
prevenir sua disseminação.
Os indivíduos que apresentam imunodeficiência natural ou
adquirida apresentam deficiência na diferenciação de
macrófagos em células epitelióides, favorecendo o
aparecimento de infecções oportunistas.

Granuloma puro
É formado a partir da reação inflamatória a um material
insolúvel não antigênico (fio de sutura, etc).
Inicialmente o agente agressor não imunogênico desencadeia
uma resposta aguda, repleta de neutrófilos. Esses neutrófilos,
quando incapazes de remover o agente agressor, são
substituídos por macrófagos, que na persistência do agente
agressor se diferenciam em células epitelióides e em células
gigantiformes do tipo corpo estranho.
Referências:
A formação do granuloma puro evita uma inflamação aguda 1. BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed. Rio
persistente e destrutiva. de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
2. ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins &
Cotran – Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

Granuloma – Aumento de 20x – FORP-USP

42
 Mediadores inflamatórios
Os mediadores (ou moduladores) do processo
inflamatório são moléculas envolvidas na resposta
inflamatória, responsáveis por modular seus eventos vasculares
e celulares.
Muitos mediadores já foram identificados, no entanto,
suas formas de atuação ainda não estão completamente
esclarecidas. Os mediadores inflamatórios atuam de maneira
orquestrada, potencializando ou inibindo outros mediadores.
Os mediadores inflamatórios são regidos pelos
seguintes princípios:
1. Os mediadores inflamatórios se originam de
proteínas plasmáticas ou das células.
Os mediadores derivados do plasma estão presentes
na forma de precursores e devem ser ativados.
Os mediadores derivados das células, geralmente
estão armazenados em grânulos ou precisam ser
sintetizados. As principais fontes dos mediadores de
origem celular são: monócitos, macrófagos,
neutrófilos, plaquetas, células endoteliais,
fibroblastos, músculos lisos, e células epiteliais.
2. Os mediadores ativos são desencadeados por
produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro
(proteínas do sistema complemento, cininas, etc), que
por sua vez, são ativados por microrganismos ou por
tecidos danificados.
3. Os mediadores geralmente se ligam a receptores
específicos nas células alvos, e podem estimular a
produção de outro mediador. Entretanto, alguns
mediadores possuem atividade enzimática direta (ex:
Proteases lisossomais) ou causam danos oxidativos
(ex: Intermediários reativos de oxigênio).
4. Um mediador pode estimular a produção de outro
mediador, que pode ser antagônico ou suplementar
ao mediador químico que o estimulou.
5. Um mesmo mediador pode estimular diferentes tipos
celulares e levar a respostas diferentes.
6. Uma vez liberados, os mediadores têm meia vida
curta.
7. A maioria dos mediadores têm potencial para
ocasionar efeitos danosos.
Descreveremos sucintamente alguns mediadores mais
importantes:
Mediadores químicos derivados das células:
Os mediadores químicos da inflamação derivados de
células são basicamente proteínas e enzimas que são
encontradas em grânulos intracelulares ou que são sintetizadas
mediante estímulo. Estes compostos, ditos pró-inflamatórios,
promovem ou retroalimentam o processo de inflamação. São
eles:
a) Aminas vasoativas,
b) Metabólitos do ácido araquidônico,
c) Fator de Ativação Plaquetária (FAP),
d) Citocinas,
e) Espécies reativas do oxigênio (ROS),
f) Óxido nítrico (NO),
g) Enzimas lisossômicas dos leucócitos, e
h) Neuropeptídeos (substância P).
Mediadores químicos derivados do plasma sanguíneo
São proteínas circulantes envolvidas em diferentes
fenômenos orgânicos – o sistema complemento, as cininas e as
proteínas da coagulação.
Incialmente, descreveremos os mediadores
inflamatórios produzidos pelas células e posteriormente
descreveremos os mediadores químicos mais importantes
derivados do plasma sanguíneo.
Aminas vasoativas
As duas aminas histamina e serotonina são especialmente
importantes, pois são armazenadas nas células e estão entre os
primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação.
Histamina: Está presente em todos os tecidos através dos
mastócitos (também estão presentes em plaquetas e basófilos).
A histamina está presente nos grânulos dos mastócitos e é
liberada mediante diversos estímulos: lesão física, reações
imunológicas envolvendo a ligação de anticorpos aos
mastócitos, pelos fragmentos do complemento chamados de
anafilotoxinas (C3a e C5a), citocinas, neuropeptídeos P e
proteínas leucocitárias. A histamina leva a:
 Dilatação de arteríolas
 Aumento da permebilidade venular
 Constrição de artérias de grande calibre.
A histamina é considerada o principal mediador da fase
transitória imediata do aumento de permeabilidade vascular.
Ela age através de sua ligação aos receptores H, nas células
endoteliais. Drogas genericamente conhecidas como anti-
histamínicas bloqueiam estes receptores.
Serotonina: É um neurotransmissor e está relacionado ao
sistema límbico, controlando as reações de: ansiedade, medo,
depressão, sono e percepção à dor. No processo inflamatório,
apresenta efeitos similares aos da histamina. As serotoninas
estão presentes nas plaquetas e são liberadas após estimulação
provocada pela agregação plaquetária. É um mediador
vasoativo pré-formado com ações semelhantes à histamina.
Metabólitos do ácido aracdônico
Quando as células são ativadas, os lipídeos de
membrana são rapidamente remodelados para gerar lipídios
biologicamente ativos, graças à fosfolipase A2. Eles funcionam
como sinais intracelulares e extracelulares que afetam diversos
processos biológicos, dentre eles, a inflamação e hemostasia.
O ácido aracdônico é um ácido graxo poli-insaturado
com 20 átomos de carbono, derivados da dieta ou da conversão
do ácido graxo essencial, ácido linoleico. Eles estão presentes
em sua forma esterificada nos fosfolipídeos de membrana,
sendo liberados através da atuação da fosfolipase A2.
As fosfolipases A2 podem ser ativadas por estímulos
mecânicos, químicos e físicos - os eicosanódeis se unem aos
receptores ligados à proteína G de vários tipos celulares e
podem mediar cada passo da inflamação.
Os metabólitos do ácido aracdônico são sintetizados
por duas classes de enzimas: 1. cicloxigenases (que produzem
as prostaglandinas e tromboxanos) e 2. lipoxigenases (que
produzem os leucotrienos e lipoxinas).
Via da cicloxigenase:
São iniciadas por duas enzimas a COX-1
(constitutivamente expressa) e a COX-2 (de produção induzida
mediante inflamação) levando a produção de prostaglandinas.
43
 As prostaglandinas mais importantes são a PGE2,
PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e TxA2 (tromboxano). Cada
uma das diferentes prostaglandinas é derivada da ação de uma
enzima específica em um produto intermediário da via de
ativação. Algumas dessas enzimas apresentam uma restrição na
distribuição tecidual. Por exemplo, as plaquetas contêm
principalmente a enzima tromboxano-sintetase e, portanto, o
Tromboxano A2 é o principal produto dessas células. O
endotélio possui a prostaciclina-sintetase, o que acarreta na
produção de prostaciclina como produto final.
Dentre os principais papeis das prostaglandinas
podemos citar:
 Prostaciclina PGI2: Causa vasodilatação e inibe a
agregação plaquetária.
 Tromboxano A2: Causa vasoconstrição e promove a
agregação plaquetária.
 PGE2: Causa hiperalgesia, pois torna a pele
hipersensível aos estímulos dolorosos.
 Prostaglandina PGD2; PGE2 e PGF2α: Causam
vasodilatação e aumento de permeabilidade
potencializando o edema.
Existe um grande interesse na enzima COX-2, pois ela
é induzida durante o processo inflamatório e não é encontrada
na maioria dos tecidos em condições normais. Diferentemente
da COX-1, a COX-2 não é expressa constitutivamente pelos
tecidos. Portanto, a inibição da COX-1 não influencia apenas
no processo inflamatório, mas também na homeostasia
corpórea, como por exemplo, no balanço hidroeletrolítico renal
e na proteção celular no trato gastrointestinal.
Via da lipoxigenase:
São gerados por lipoxigenases que estão presentes em
alguns tipos celulares, das quais destacamos:
 5-lipoxigenase: predominante nos neutrófilos. Seu
produto é o 5-HETE que é quimiotático para
neutrófilos e é convertido em leucotrienos.
 Leucotrieno B4: potente quimioatrator para
neutrófilos como o 5-HETE.
 Leucotrieno C4: Promove vasoconstrição,
broncoespasmo e aumento de permeabilidade
 Leucotrieno D4: Promove vasoconstrição,
broncoespasmo e aumento de permeabilidade
 Leucotrieno E4: Promove vasoconstrição,
broncoespasmo e aumento de permeabilidade.
*Os leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina
em relação ao aumento da permeabilidade vascular e
broncoespamos.
 Lipoxinas: São formadas através da 12-lipoxigenase
presente nas plaquetas, para tanto elas utilizam o
subproduto Leucotrino A4, produzido pelos
neutrófilos, através de uma interação direta entre os
neutrófilos e as plaquetas. As principais lipoxinas e
seus respectivos efeitos são:
 Lipoxina A4: Vasodilatação, inibe quimiotaxia de
neutrófilos e estimula a adesão dos monócitos.
 Lipoxina B4: Vasodilatação, inibe quimiotaxia de
neutrófilos e estimula a adesão dos monócitos.
*As principais ações das lipoxinas são a inibição do
recrutamento leucocitário e dos componentes celulares da
inflamação.
A terapia anti-inflamatória pode ser direcionada para os
seguintes alvos:
 Inibidores da ciclooxigenase: incluem a aspirina e
outros anti-inflamatórios não esteroidais que inibem
irreversivelmente as COX. Há no mercado também os
Coxibs, inibidores exclusivos da COX-2, evitando a
inibição da COX-1 constitutiva.
 Inibidores da lipoxigenase: Agentes farmacológicos
que inibem a produção de leucotrienos ou bloqueiam
os receptores de leucotrienos demonstram ser úteis no
tratamento de reações asmáticas.
 Inibidores de amplo espectro: Incluem os
glicocorticoides. Agem na diminuição da expressão
que codificam a COX-2, a fosfolipase A2, citocinas
inflamatórias (IL-1 e TNF) e a síntese do óxido nítrico
(iNOS). Os glicocorticoides também estimulam genes
que codificam proteínas anti-inflamatórias como a
lipocortina 1.
Fator de ativação plaquetária (FAP)
Este mediador químico é derivado dos fosfolipídeos
de membrana de neutrófilos, monócitos, basófilos, células
endoteliais e plaquetas, dentre outras. Além da estimulação de
plaquetas, causam vasoconstrição e broncoconstrição. Também
são capazes de vasodilatação e o aumento da permeabilidade
vascular com uma potência de 100 a 10.000 vezes maior que a
histamina. Ele também causa o aumento da adesão leucocitária
aos endotélios, a quimiotaxia, a degranulação leucocitária e o
estresse oxidativo. O FAP estimula a produção de outros
mediadores químicos, especialmente os eicosanoides. Ainda
não existem drogas aprovadas para o uso clínico que atuem
como antagonistas específicos do FAP.
Citocinas
As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos
celulares de defesa (linfócitos, macrófagos, neutrófilos), mas
também por células do endotélio, epitélio e tecido conjuntivo
que modulam função de outros tipos celulares. Citocina é um
termo genérico empregado para designar um extenso grupo de
moléculas proteicas, envolvidas na emissão de sinais entre as
células, que atuam tanto na imunidade inata como na adquirida
e em muitos outros processos fisiológicos e patológicos do
organismo. Constituem um grupo de proteínas extracelulares,
com vida média curta, que são capazes de estimular as células
com receptores específicos, mas são moléculas com atividade
pleiotrópica (podem atuar sobre muitos tipos celulares
diferentes) e redundante (várias citocinas podem efetuar as
mesmas ações).
Além disso, em função do tipo de célula e sua
atividade funcional no momento, as citocinas podem induzir
efeitos diferentes sobre as mesmas células, e podem também
influenciar a ação de outras citocinas de forma antagônica ou
sinérgica. A maioria das citocinas exerce efeitos parácrinos
(ação sobre células presentes nas proximidades das células
produtoras de citocina) ou efeitos autócrinos (ação sobre o tipo
celular que a produz). Além disso, algumas citocinas exercem
efeitos endócrinos, agindo sobre células localizadas em outro
sítio corporal. As diferentes citocinas podem ser enquadradas
em diversas categorias como: interferons, interleucinas, fatores
de necrose tumoral ou fatores de transformação e de
crescimento.
44
 Fator de necrose tumoral e interleucinas-1
O TNF e a IL-1 são as principais citocinas que
participam do processo inflamatório e serão descritas
detalhadamente.
São produzidas principalmente por macrófagos
ativados. A secreção de TNF e IL-1 pode ser estimulada por
endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes,
lesão física e estímulos inflamatórios. Atuam principalmente
no endotélio, leucócitos, fibroblastos e na indução de reações
sistêmicas de fase aguda. Participam da ativação endotelial,
promovendo a síntese das moléculas de adesão endotelial e
mediadores químicos.
O TNF e a IL-1 são as principais responsáveis pela
ativação dos neutrófilos. Também participam das reações
sistêmicas de fase aguda: induzindo febre, perda de apetite,
sono de ondas lentas, aumento da frequência cardíaca e
redução do Ph do sangue.
O TNF também regula a massa corporal, promovendo
a mobilização de lipídios e proteínas e suprimindo o apetite. A
produção continuada do TNF contribui para a caquexia que
acompanha algumas infecções e doenças neoplásicas.
Quimocinas
São um grupo especial de citocinas. São famílias de
proteínas pequenas que agem primariamente como
quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos. Elas são
classificadas em quatro grupos principais, de acordo com a
localização do resíduo conservado de cisteína nas proteínas
maduras:
1. Família CXC – Um aminoácido separa as duas
primeiras cistéinas conservadas. Essa família de
quimiocina atua em neutrófilos.
2. Família CC – Duas cisteínas conservadas são
adjacentes. Atuam em monócitos, eosinófilos,
basófilos e linfócitos.
3. Quimiocinas C: Duas das quatro cisteínas
conservadas estão ausentes. São específicas para
linfócitos.
4. Quimiocinas CX3C: contém 3 aminoácidos entre as
duas primeiras cisteínas conservadas. Promovem forte
adesão de monócitos e células T.
As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se aos
receptores de membranas ligados à proteína G que atravessa a
membrana 7 vezes. Algumas quimiocinas são produzidas
transitoriamente em resposta aos estímulos inflamatórios e
promovem recrutamento de leucócitos aos locais da
inflamação. Outras são produzidas constitutivamente nos
tecidos e atuam na organogênese, organizando as células nas
diferentes regiões anatômicas do tecido.
Óxido Nítrico
É um gás solúvel produzido pelas células endoteliais,
macrófagos e alguns neurônios do cérebro. Atua de maneira
parácrina já que sua meia-vida é de apenas alguns segundos. O
NO é sintetizado a partir da L-arginina através da enzima óxido
nítrico sintase (NOS). Existem 3 diferentes tipos de NOS. A
NOS endotelial (eNOS), NOS neuronal (nNOS) e a induzível
(iNOS). A eNOS e a nNOS são expressas constitutivamente
em níveis baixos, e a iNOS é induzida quando os macrófagos e
outras células são ativadas pelas citocinas.
O NO é um importante vasodilatador, devido sua ação
no músculo liso vascular. O NO também reduz a agregação, a
adesão plaquetária e inibe a ativação de mastócitos e o
recrutamento plaquetário. Assim, a produção de NO é um
mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas
inflamatórias.
Componentes lisossomais dos leucócitos
Os neutrófilos e monócitos contém grânulos de
lisossomos que, quando liberados, podem contribuir com a
reação inflamatória. Os neutrófilos possuem 2 tipos de
grânulos:
 Os grânulos específicos, que são menores, possuem:
Lisozima, lactoferrina, colagenase,
gelatinase, ativador de plasminogênio.
 Os grânulos azurófilos, que são maiores, possuem:
Mieloperoxidase, Lisozima, defensinas,
hidrolases ácidas e várias proteases neutras.
Os grânulos específicos liberam seu conteúdo no
fagossomo ou no meio extracelular mais rapidamente que os
grânulos azurófilos, no entanto, os grânulos azurófilos são
potencialmente mais destrutivos. Os grânulos específicos
exigem baixa estimulação para liberar seus grânulos, enquanto
os grânulos azurófilos necessitam de estimulações mais
contudentes.
As diversas enzimas possuem funções diferentes:
1. Proteases ácidas: degradam bactérias e fragmentos
dentro dos fagossomos, onde o pH se torna ácido com
maior facilidade.
2. Proteases neutras: são capazes de degradar diversos
componentes da matriz extracelular e clivar C3 e C5
diretamente.
Devido aos efeitos destrutivos das enzimas
lisossomais, o infiltrado leucocitário inicial, se não controlado,
pode aumentar mais ainda a permeabilidade vascular e o dano
tecidual. Entretanto, essas proteases são controladas por um
sistema de antiprotease no soro no líquido tecidual,
denominada de alfa-antitripsina.
Radicais livres derivados de oxigênio
As espécies reativas do oxigênio são compostos
químicos resultantes da ativação ou redução do oxigênio
molecular (O2). As principais espécies reativas de oxigénio
são: o ânion superóxido (O2-), o peróxido de hidrogênio (H2O2)
e o radical hidroxila (HO.). Todo organismo exposto ao
oxigênio produz espécies reativas de oxigênio em seu
metabolismo normal. Em situações patológicas, a produção de
espécies reativas de oxigênio aumenta.
As espécies reativas do oxigênio são enzimas
sintetizadas através da via NADPH-oxidase e liberadas
principalmente por macrófagos ativados e neutrófilos na
presença de estímulos como bactérias, imunocomplexos e
citocinas.
Quando produzidos no interior dos lisossomos dos
neutrófilos e macrófagos, atuam destruindo microrganismos
fagocitados e células necróticas, no entanto, quando liberados
das células em baixos níveis podem aumentar a expressão das
moléculas de adesão e citocinas, amplificando a cascata de
mediadores químicos; e ainda, quando em concentrações
maiores, esses mediadores podem levar à lesão endotelial e de
outros tipos de células. Os radicais livres derivados de O2,
podem se combinar com o NO e formar diversos outros
radicais reativos de O2.
Estresse oxidativo: Desequilíbrio entre os sistemas de geração
e de eliminação de radicais livres.
As espécies reativas de O2 provocam danos a lipídeos,
proteínas e ácidos nucleicos.
45
 Os radicais livres iniciam reações autocatalíticas, que
são reações com moléculas que são convertidas em radicais
livres, se propagando em cadeia.
Os radicais livres podem ser criados nas células das
seguintes maneiras:
1. Absorção de energia radiante, como ultravioleta e RX.
 A radiação quebra a H20 em OH- e
H+.
2. Reações de redução-oxidação durante o processo
normal. Durante o processo de redução de O2 em água
(no RE, no citosol, mitocôndria, peroxissomos e
lissossomos) existe a produção de intermediários de
O2. Dentre eles:
 Ânion superóxido (O2-)
 Peróxido de hidrogênio (H2O2)
 Hidroxila (OH-).
3. Metais de transição: Fe e Cu doam e recebem elétrons
livres durante as reações intracelulares, levando à
produção de intermediários de O2.
 H2O2 + Fe2+  Fe3+ + OH + OH-.
4. Óxido nítrico: também pode atuar como radical livre e
também ser convertido em ânions altamente reativos
(ONOO-; NO2; NO3-).
Efeitos das espécies reativas de O2:
1. Peroxidação lipídica das membranas: A lesão
oxidativa é iniciada quando as ligações duplas dos
ácidos graxos insaturados dos lipídios são atacadas
por radicais livres (OH). A associação dos lipídeos
com o OH  leva a produção de peróxidos que são
instáveis e levam a uma reação autocatalítica,
culminado com o dano celular.
2. Modificação oxidativa das proteínas: Os radicais
livres promovem oxidação da cadeia lateral dos
aminoácidos causando fragmentação proteica.
3. Lesões do DNA: As reações com a timina do DNA
nuclear mitocondrial causam rupturas em filamentos
do DNA. Essas lesões estão correlacionadas ao
envelhecimento celular.
Mecanismos de remoção dos radicais livres:
Os superóxidos são instáveis e se deterioram
espontaneamente, no entanto, existem vários agentes
enzimáticos que atuam em sua desativação:
o Antioxidantes: geralmente vitaminas A e C
que bloqueiam a formação de radicais livres
ou os inativam.
o Ferro e Cobre: catalisam a formação de
espécies reativas de O2.
*Os níveis dessas formas reativas são minimizados pela
ligação dos íons às proteínas de armazenamento e de transporte
(transferrina, ferritina e ceruloplasmina).
o Superoxidodismutase (SOD): acelera a
conversão de O2- em O2 e H2O.
 Catalase: presente nos peroxissomos, é uma
enzima que catalisa a quebra de H2O2
originando O2 e H2O.
 Glutadião peroxidase: também age
protegendo as células dos radicais livres. A
proporção glutadião reduzida e glutadião
oxidada reflete o estado de oxidação celular e
sua habilidade em desintoxicar espécies
reativas de O2.
Neuropeptídeos
Os pequenos peptídeos, como a substância P e a
neurocinina A, pertencem a uma família de neuropeptídeos
taquicininas produzidos no sistema nervoso central e
periférico. A substância P têm muitas funções biológicas,
incluindo a transmissão de sinais dolorosos, regulação da
pressão sanguínea, estimulação da secreção pelas células
endócrinas e aumento da permeabilidade vascular.
Mediadores químicos oriundos do plasma sanguíneo
São proteínas circulantes envolvidas em diferentes fenômenos
orgânicos, dentre essas destacamos: sistema complemento, as
cininas e as proteínas da coagulação.
Sistema complemento
O sistema complemento consiste de 20 proteínas que
são encontradas em maior concentração no plasma. O processo
de ativação do sistema complemento resulta em
permeabilidade vascular ativada, quimiotaxia e opsonização.
As proteínas do complemento estão presentes no plasma em
sua fase inativa, e são enumeradas de C1 a C9. Quando
ativadas seus produtos de clivagem se tornam agentes
proteolíticos que degradam outras proteínas do complemento
gerando uma enorme amplificação enzimática.
A etapa mais crítica da ativação do sistema
complemento é a ativação do C3 que pode acontecer por 3
diferentes vias:
1. Via clássica: desencadeada pela fixação de C1 a um
complexo antígeno e anticorpo.
2. Via alternativa: desencadeada por moléculas da
superfície bacteriana (LPS, endotoxina) veneno de
cobra e outras substâncias sem a presença de
anticorpos.
3. Via da lectina: lectina plasmática se liga à manose e
se une aos carboidratos dos microrganismos, ativando
diretamente C1.
Independente da forma de ativação, C3 se fragmenta
em C3a e C3b. C3a é liberado na circulação, C3b se liga ao
complexo de complementos e o antígeno, que formará o
complexo C5 convertase, que clivará C5 em C5a e C5b. C5a
vai para a circulação. O fragmento C5b se liga aos compostos
posteriores C6-C9, culminando com a formação do complexo
de ataque à membrana (MAC), composto de várias moléculas
C9.
As funções biológicas do sistema complemento se
enquadram em duas categorias: (a) lise celular pelo MAC; (b)
Efeitos inflamatórios dos fragmentos proteolíticos do
complemento, dos quais podemos destacar:
 Fenômenos vasculares: O C3a e o C5a estimulam a
liberação de histamina pelos mastócitos, levando à
permeabilidade vascular e vasodilatação.
 Adesão; quimiotaxia e ativação de leucócitos: C5a é
um potente quimioatrator para os granulócitos.
 Fagocitose: O C3b fixado à parede bacteriana facilita a
fagocitose por PMNN e macrófagos através da
opsonização.
Sistema de cininas
O sistema de cininas gera peptídeos vasoativos a partir
de proteínas plasmáticas, resultando na liberação de
bradicinina que é responsável pelo aumento da permeabilidade
46
vascular e dilatação de vasos sanguíneos. A cascata das cininas
é desencadeada pela ativação do fator XII da coagulação,
quando esse entra em contato com colágeno ou membranas
basais e se ativa. O fator XII ativado converte a pré-calicreína
em sua forma proteolítica, denominada enzima calicreína. Esta
por sua vez, cliva um precursor glicoproteico do plasma, o
cininogênio, de alto peso molecular em bradicinina.

Sistemas de coagulação
O sistema de coagulação está intimamente
correlacionado ao processo inflamatório.
A via intrínseca é composta de várias proteínas
plasmáticas que tem seu desencadeamento de clivagem
estimulada pelo fator XII. O fator XII é uma proteína presente
na circulação sanguínea, produzida no fígado que, quando em
contato com o colágeno, membrana basal ou plaquetas
ativadas, se ativa e quebra fatores consecutivos da cascata de
coagulação. Assim, culmina com a formação da trombina,
através de seu precursor protrombina. A trombina é
responsável pela quebra do fibrinogênio solúvel circulante em
fibrinogênio insolúvel. Ela também se associa aos receptores,
chamados de receptores ativados por proteases, expressos em
células endoteliais, musculares lisas e outros tipos, sendo eles
responsáveis pelas seguintes respostas pró-inflamatórias:
 Mobilização da P selectina;
 Produção de quimiocinas;
 Expressão de integrinas endoteliais;
 Indução da COX2;
 Produção de prostaglandinas;
 Produção de PAF e NO.
O fator XII também é responsável pela ativação do
sistema fibrinolítico através da quebra de pré-calicreína em
calicreína que atuará na transformação do plasminigênio em
plasmina. A plasmina, por sua vez, será responsável por
quebrar C3 em C3a que possui grandes propriedades pró-
inflamatórias, como já descrito.

Referências:
1. BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed. Rio
de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
2. ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins &
Cotran – Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

47

Lesão e morte celular
Embora as lesões sejam de origem e de intensidade diferentes,
suas etiologias elas podem ser agrupadas em:
Hipóxia/Anóxia
A redução do fornecimento de oxigênio às células é chamada
hipóxia, enquanto sua interrupção total é denominada de
anóxia. Muitas vezes, a redução do fornecimento do oxigênio
está associada com a redução do fluxo sanguíneo ou sua
completa parada.
A hipóxia deve ser diferenciada da isquemia. A isquemia é a
perda do suprimento sanguíneo devido à obstrução do fluxo
arterial ou redução da drenagem venosa, levando a falta de
fornecimento de oxigênio e de substratos metabólicos como a
glicose. Por isso, os tecidos isquêmicos são danificados mais
rapidamente do que os tecidos hipóxicos, quando guardadas as
devidas proporções dessas lesões.
São exemplos de hipóxia:
a. Insuficiência cardiorrespiratória
b. Anemia (perda da capacidade carreadora de O2
pelo sangue).
c. Intoxicação por monóxido de carbono, que resulta
na produção de carboxiemoglobina estável que
bloqueia o transporte de oxigênio.
Em hipóxia as células podem adaptar-se, com atrofia, ou sofrer
lesão irreversível.
Lesões reversíveis provocadas pela hipóxia:
1. A diminuição da síntese do ATP na cadeia respiratória das
mitocôndrias resulta na elevação de acetil-CoA, favorecendo a
síntese e acúmulo de ácidos graxos.
2. A síntese de ácido lático reduz o pH intracelular,
provocando a condensação da cromatina, dificultando a
transcrição gênica.
3. Redução na atividade das bombas Na+/K+ que é a
responsável pela passagem de Na+ e de água para o interior
celular, promovendo a dilatação do citoplasma (tumefação).
Lesões irreversíveis provocadas pela hipóxia:
Necrose/apoptose
 Alterações de membrana: A elevação do nível de Ca2+
intracitosplasmático ativa enzimas que causam demolição dos
lipídeos de membrana. As figuras de mielina no retículo
endoplasmático são resultado da degradação de parte das
membranas alteradas.
 Cristólise (desaparecimento das cristas mitocondriais).
 Perda de enzimas lisossômicas.
Efeitos da reperfusão:
Tecidos mantidos em anóxia ou hipóxia, quando reoxigenados,
apresentam agravamento da lesão. Isso ocorre devido à
formação de radicais livres de oxigênio a partir das primeiras
moléculas de oxigênio que chegam aos tecidos.
Também ocorre devido à formação de muitas xantinas oxidases
oriundas da xantina desidrogenase por ação de proteases
durante a hipóxia.
Resumidamente a xantina oxidase transforma o oxigênio em
superóxido, que origina outros radicais capazes de peroxidar as
membranas e produzir lesões irreversíveis.
Outras razões para as lesões de reperfusão são:
 Maior captação de cálcio pelas células anóxicas, em
virtude da volta do fluxo sanguíneo, aumentando a quantidade
do eletrólito nos tecidos.
 Produção de radicais livres pelos leucócitos.
 Chegada súbita de plasma produzindo choque
osmótico nas células.
Radicais livres
Radicais livres são moléculas que apresentam um elétron não-
emparelhado no orbital externo, o que as torna muito reativas a
qualquer outro tipo de moléculas, incluindo lipídeos, proteínas
e ácidos nucleicos.
Os radicais livres podem iniciar reações em cadeia que levam à
formação de novos radicais, amplificando sua capacidade de
produzir lesões.
O oxigênio molecular é a principal fonte de radicais livres na
célula. Radicais livres são produzidos no metabolismo normal
das células; na síntese de colágeno, nos peroxisosmos.
Diversas agressões podem levar a produção de radicais livres:
substâncias químicas; radiações ionizantes; cigarros, alimentos
oxidados.
Lesões produzidas por radicais livres:
Os radicais livres produzem lesões celulares por reagirem com
lipídeos, proteínas e ácidos nucleicos.
Agentes físicos
Dependendo da intensidade e duração de sua ação, qualquer
agente físico pode produzir lesão no organismo. Por sua maior
importância, serão comentados os mecanismos de ação dos
seguintes agentes físicos: força mecânica, variações de pressão
atmosférica, variações de temperatura, eletricidade, radiações,
e ondas sonoras.
AGENTES QUÍMICOS:
As lesões ocasionadas por fatores químicos são muito grandes
e heterogêneas. Substâncias simples como glicose e sal em
soluções hipertônicas podem levar a morte celular. Outros
agentes altamente perigosos podem levar a morte celular em
concentrações mínimas, tais como o arsênico, cianeto e
mercúrio.
Os agentes químicos podem provocar lesões por dois
mecanismos:
1. Ação direta sobre células do interstício: através de
transformações moleculares, que resultam em
degeneração ou morte celular, alterações o interstício,
ou modificação do genoma, induzindo à
transformação maligna.
2. Ação indireta: atuando como antígeno, induzindo
resposta humoral ou celular.
AGENTES INFECCIOSOS
Os agentes biológicos incluem vírus, riquétsias, micoplasmas,
clamídias, bactérias, fungos, protozoários e helmintos.
Os mecanismos mais comuns de lesão por agentes
biológicos são:
 Ação direta: Os micro-organismos invadem e podem
provocar a morte direta das células pela produção de
substâncias nocivas, como as exotoxinas e endotoxinas.
 Ação indireta: Ativação de reação inflamatória,
indução de resposta imunitária, adsorção de antígenos
parasitários pelas células hospedeiras (ex.: hepatite),
48
similaridade entre antígenos do parasita e do hospedeiro
(autoagressão).
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS
Dependendo do antígeno e da forma de sua apresentação, o
organismo reage mediante a produção de anticorpos e/ou pela
formação de linfócitos. Anticorpos podem lesar ou interferir no
funcionamento celular através de:
 Bloqueio ou estimulação de uma função celular.
 Formação de complexos antígeno-anticorpo e fixação
do sistema complemento, levando à liberação de
fatores quimiotáticos (início da reação inflamatória)
ou à agressão direta às células-alvo, destruindo-as.
 Fenômeno de ADCC (Citotoxicidade mediada por
células dependente de anticorpos): células com
capacidade citotóxica, como; por exemplo, os
macrófagos e neutrófilos que reconhecem o
fragmento Fc de anticorpos presentes nas células-alvo,
promovendo sua lesão.
DISTÚRBIOS GENÉTICOS
Muitos são os distúrbios genéticos que podem levar a lesão
celular. De fato, a lesão pode ser oriunda de distúrbio genético
grave, como uma a malformação congênita associada a uma
anormalidade cromossômica (Síndrome de Down), ou ser tão
sutil a ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à troca de
um único aminoácido na hemoglobina S, como na anemia
falciforme.
DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS
É uma das principais causas de lesão celular e podem ser
oriundas de: deficiência proteico-calórica (países
subdesenvolvidos), deficiência vitamínica, excessos
nutricionais e doenças metabólicas como o diabetes.
MECANISMOS DAS LESÕES CELULARES
Todas as lesões celulares seguem os seguintes princípios:
1. A resposta celular a estímulos nocivos depende do
tipo do agente agressor, da duração da agressão e sua
gravidade.
Ex: Baixas doses de uma substância tóxica; períodos curtos de
isquemia.
2. A consequência da lesão depende do tipo celular e da
sua capacidade de se adaptar.
Diferentes tipos celulares possuem capacidade diferente de
adaptação.Ex: Células musculares estriadas podem reduzir
drasticamente seu metabolismo em hipóxia, já células
cardíacas não.
A lesão celular resulta de anormalidades funcionais,
anormalidades bioquímicas ou anormalidades de componentes
celulares comuns.
Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são:
 Respiração aeróbica envolvendo a fosforilação
mitocondrial e a produção de ATP.
 Integridade das membranas celulares da qual depende
a hemostasia iônica e osmótica da célula e de suas organelas.
 Síntese proteica.
 Citoesqueleto
 Integridade genética.
Devido ao ataque desses alvos podemos verificar os seguintes
mecanismos essenciais de lesão celular:
1. Diminuição do ATP
São comuns em lesões hipóxicas e químico-tóxicas. O ATP é
fundamental para diversos metabolismos celulares, dos quais
podemos destacar:
 Transporte pela membrana;
 Síntese proteica;
 Lipogênese;
 Reação de acilação-reacilação;
O ATP é produzido por duas vias fundamentais:
1. Fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina, que
promove a redução do O2; através do sistema de
transferência de elétrons da mitocôndria (com grande
eficiência na produção de ATP).
2. Via glicolítica: utilização de glicose derivada de
fluídos corporais ou da hidrólise de glicogênio (com
baixa produção de ATP).
Os tecidos com maior capacidade glicolítica, como o fígado,
têm vantagem adaptativa em situações de queda de ATP.
A redução de ATP em 10% leva efeitos disseminados em
muitos sistemas críticos.
A. A redução da atividade da bomba de sódio e potássio
ocasiona
 Acúmulo intracelular de Na+;
 Perda de potássio intracelular;
 Absorção de H20;
 Edema celular;
 Dilatação do Retículo Endoplasmático;
 Perda das microvilosidades;
 Formação de bolhas.
B. Alteração do metabolismo celular
A fosforilação oxidativa é reduzida devido à ausência de
oxigênio, promovendo a glicólise anaeróbia e consequente
acúmulo de ácido lático e fosfatos inorgânicos devido à
hidrólise dos ésteres de fosfato. Isso leva a redução de pH que
gera queda da atividade enzimática e a condensação da
cromatina celular.
C. Fluxo intracelular de cálcio e perda da hemostasia do
cálcio.
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. O
cálcio livre no citosol é mantido em concentrações
extremamente baixas. O aumento de cálcio intracelular resulta
do aumento não específico na permeabilidade de membrana.
 O aumento de Ca2+ intracelular leva à ativação de
enzimas de potencial efeito celular deletério:ATPases:
acentuam a queda de ATP.
 Fosfolipases: provocam danos às membranas.
 Proteases: degradação de proteínas de membrana e do
citoesqueleto.
 Endonuclease: fragmentação do DNA e da cromatina.
 Aumento da permeabilidade mitocondrial 
apoptose.
D. Ruptura estrutural dos mecanismos da síntese
proteica:
Dentre outros efeitos provocados pela diminuição do
ATP está o descolamento dos ribossomos do RER,
que leva à diminuição da síntese proteica e à
49
 deposição de lipídeos e danos nas membranas
mitocondriais e lisossomais.
E. Respostas das proteínas não dobradas.
Nas células com privações de oxigênio e glicose, as
proteínas podem ser dobradas de maneira incorreta,
causando morte celular.
2. Dano mitocondrial
A lesão celular é frequentemente acompanhada de alterações
morfológicas nas mitocôndrias.
O dano mitocondrial pode ocorrer devido a:
 Aumento do Ca2+ no citosol.
 Estresse oxidativo.
 Degradação de fosfolipídios pela fosfolipase A2.
A lesão mitocondrial resulta na formação de um canal de
condutância, chamada de poro de transição de permeabilidade
mitocondrial, que inicialmente é reversível.
Caso a agressão persista, o poro de transição impede a força
matriz ou do potencial de prótons da mitocôndria, levando a
morte celular.
O dano mitocondrial está associado ao extravasamento do
citocromo C, que é um importante iniciador da apoptose.
3. Fluxo intracelular de cálcio e perda da hemostasia
do cálcio.
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular e já
foram discutidas acima.
4. Acúmulo de radicais livres derivados do O2
As células reduzem oxigênio em água e , durante esse
processo, pequenas quantidades de formas reativas de
oxigênio, parcialmente reduzidas são produzidas como produto
indesejável da respiração mitocondrial, levando ao estresse
oxidativo, que é definido como o desequilíbrio entre os
sistemas de geração e de eliminação de radicais livres.
As espécies reativas de oxigênio provocam:
 Danos aos lipídios;
 Danos às proteínas; e
 Danos aos ácidos nucléicos.
Radicas livres: são moléculas que apresentam um elétron não-
emparelhado no orbital externo (frequentemente é um íon), que
as torna muito reativas a qualquer outro tipo de molécula. São
gerados na mitocôndria e atuam principalmente nos ácidos
graxos, DNA, carboidratos e proteínas.
Os radicais livres iniciam reações autocatalíticas, que são
reações com moléculas que são convertidas em radicais livres,
propagando-se em cadeia.
Os radicais livres podem ser criados nas células das seguintes
maneiras:
5. Absorção de energia radiante:
Ex: Radiação ultravioleta. A radiação quebra a H20
em OH- e H+.
6. Metabolismo enzimático de substâncias exógenas ou
drogas:
Ex: tetracloreto de carbono (CCl4).
7. Reações de redução-oxidação durante o processo
normal:
Durante o processo de redução de oxigênio em água
(no Retículo Endoplasmático, no citosol, na
mitocôndria, no peroxissomos e nos lissossomos)
existe a produção de intermediários de reativos de
oxigênio. Dentre eles:
 Ânion superóxido (O2-)
 Peróxido de hidrogênio (H2O2)
 Radical hidroxila (OH-).
8. Metais de transição: Ferro e Cobre doam e aceitam
elétrons livres durante as reações intracelulares,
levando a produção de intermediários de reativos de
oxigênio.
H2O2 + Fe2+  Fe3+ + OH + OH-.
9. Óxido nítrico: também pode atuar como radical livre e
também pode ser convertido em ânion altamente
reativo (ONOO-; NO2; NO3-).
Efeitos das espécies reativas de oxigênio:
4. Peroxidação lipídica das membranas:
A lesão oxidativa é iniciada quando as ligações duplas
dos ácidos graxos insaturados dos lipídios são
atacadas por radicais livres (OH).
A associação dos lipídeos com o radical hidroxila leva
a produção de peróxidos que são instáveis e
promovem uma reação autocatalítica, promovendo
danos a membrana, organelas e células.
5. Modificação oxidativa das proteínas:
Os radicais livres promovem oxidação da cadeia
lateral dos aminoácidos causando fragmentação
proteica. Essa modificação oxidativa, leva ao aumento
da degradação de proteínas críticas.
6. Lesões do DNA:
As reações com a timina do DNA nuclear e
mitocondrial causam rupturas em filamentos do DNA.
Essas lesões estão correlacionadas ao envelhecimento
celular.
Mecanismos de remoção dos radicais livres:
 Os superóxidos são instáveis e se deterioram
espontaneamente, no entanto existem vários agentes
enzimáticos que atuam em sua desativação:
Antioxidantes: geralmente vitaminas A e C bloqueiam ou
inativam a formação de radicais livres.
Ferro e Cobre: catalisam a formação de espécies reativas de
oxigênio. Os níveis dessas formas reativas são minimizados
pela ligação dos íons a proteínas de armazenamento e de
transporte, tais como as transferrinas, ferritinas e
ceruloplasminas.
Várias outras enzimas também atuam na remoção de radicais
livres, tais como:
Superoxidodismutase (SOD): acelera a conversão de
O2- em O2 e H2O.
Catalase: presente nos peroxissomos. Enzima que
catalisa a quebra de H2O2 em O2 e H2O.
Glutadião peroxidase: a proporção glutadião reduzida
e glutadião oxidada reflete o estado de oxidação celular e sua
habilidade em inibir as espécies reativas de O2.
5. Defeitos na permeabilidade de membrana
A perda de permeabilidade da membrana é causa frequente dos
danos celulares. Vale ressaltar que tais defeitos afetam não
apenas a membrana plasmática, mas também mitocôndrias e
outras membranas celulares.
A membrana celular pode ser danificada por:
 Redução de ATP
 Toxinas bacterianas
 Proteínas viróticas
 Agentes físicos e químicos
50

Vários mecanismos estão envolvidos nos danos à membrana,
sendo eles:
A. Disfunção mitocondrial:
A disfunção mitocondrial resulta na redução da síntese de
fosfolipídios que afetam todas as membranas celulares.
Ao mesmo tempo, a diminuição do ATP promove o aumento
do Ca2+ intracelular, ativando fosfolipases levando ao
aparecimento do poro de transição da permeabilidade
mitocondrial, que culmina com a morte celular.
B. Perda dos fosfolipídios da membrana.
A perda dos fosfolipídios de membrana se dá por duas
principais vias:
1. Diminuição do ATP  aumento do Ca2+ intracelular
 ativação de fosfolipases
2. Diminuição da reação de reacilação, promovendo a
diminuição da síntese de fosfolipídios.
C. Anormalidade do citoesqueleto:
 O aumento do cálcio intracelular ativa as proteases
que lesam o citoesqueleto, promovendo formação de bolhas e
aumento da permeabilidade de membrana.
D. Espécies reativas de oxigênio:
A lesão oxidativa é iniciada quando as ligações duplas dos
ácidos graxos insaturados dos lipídios são atacadas por radicais
livres (OH).
A associação dos lipídeos com o OH  leva à produção de
peróxidos que são instáveis e levam a uma reação
autocatalítica  dano celular.
E. Produtos de degradação de lipídeos:
A degradação dos fosfolipídeos leva a produção de ácidos
graxos não esterificados e de lisofosfolipideos, que atuam
como detergente ou trocam de lugar com os fosfolipídeos da
membrana, levando a alterações de permeabilidade
eletrofisiológica.
A lesão à membrana resulta em perda do equilíbrio osmótico
com influxo de fluidos e íons, assim como a perda de
proteínas, enzimas, coenzimas e ácidos ribonucleicos.
A lesão nas membranas dos lisossomos resulta no
extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e sua
ativação, levando à digestão enzimática dos componentes
celulares.
A gravidade da lesão celular depende em grande parte da
intensidade da agressão, do tempo e do tipo da agressão. As
lesões reversíveis podem ser de intensidade leve ou grave, e
ainda se manterem reversíveis, ou seja, uma vez retirado o
estímulo agressor, a célula tende a retornar ao seu estágio
normal. No entanto, existe um ponto de não retorno, que separa
as lesões que podem ser “curáveis” daquelas “incuráveis”.
Uma vez ultrapassado esse ponto de “não-retorno”,
obrigatoriamente a célula caminhará para a morte celular, seja
ela por necrose ou apoptose, que serão descritas mais adiante.
Degenerações
Definem-se degenerações como lesões reversíveis decorrentes
de alterações bioquímicas que resultam no acúmulo de
substâncias no interior das células.
Segundo Brasileiro filho, se a substância acumulada é um
pigmento, essa deverá ser estudada à parte e deve ser
denominada de pigmentação.
Tomando-se por base a composição química das células (água,
eletrólitos, lipídeos, carboidratos e proteínas), as degenerações
são agrupadas de acordo com a natureza da substância
acumulada. Por esse critério, as degenerações são classificadas
em:
1. Degenerações com acúmulo de água e eletrólitos.
(degeneração hidrópica).
2. Degenerações com acúmulo de proteína (degeneração
hialina e mucoide).
3. Degenerações com acúmulo de lipídeos (esteatose e
lipidose).
4. Degenerações com acúmulo de carboidratos
(glicogenoses e mucopolissacaridoses).
Degeneração hidrópica.
Degeneração hidrópica é a lesão celular mais comum e é
caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior da
célula, tornando-a tumefeita e aumentada em volume.
Esse tipo de lesão possui sinonímia ampla:
1. Degeneração vascular: devido ao aspecto vascular que
a célula pode tornar-se.
2. Degeneração granular: aspecto granuloso do
citoplasma ao MO.
3. Tumefação turva: células tumefeitas são mais turvas
quando observadas sem fixação e coloração.
4. Degeneração albuminosa: porque Virchow admitiu
que essa lesão acumula albumina.
Causas e mecanismos:
É provocada por transtornos no equilíbrio hidroeletrolítico que
resulta em retenção de eletrólitos e água nas células. O trânsito
de eletrólitos na célula depende de bombas eletrolíticas que são
capazes de transportar os íons contra o gradiente de
concentração.
Para o seu funcionamento adequado, algumas bombas
eletrolíticas dependem de energia na forma de ATP; outras que
não gastam ATP dependem da integridade da membrana e da
integridade das proteínas que formam o complexo enzimático
da bomba.
Desse modo, uma agressão pode diminuir o funcionamento da
bomba eletrolítica quando:
1. Altera a produção ou consumo de ATP.
2. Interfere na integridade das membranas.
3. Modifica a atividade de uma ou mais moléculas que
formam a bomba.
Portanto, a degeneração hidrópica pode ocorrer nos casos de:
1. Hipóxia.
2. Hipertermia exógena ou endógena (febre), devido ao
aumento no consumo de ATP.
3. Toxinas com atividade de fosfolipases e agressões
geradoras de radicais livres.
Em todas essas situações, as mais diferentes causas conduzem
a um fenômeno comum: retenção de sódio, redução de cálcio e
potássio, e aumento da pressão osmótica intracelular, levando à
entrada de água no citoplasma e expansão osmótica da célula.
51
Como as bombas eletrolíticas do retículo endoplasmático liso
são mais sensíveis à redução de ATP, esse é o primeiro
compartimento a se expandir.
Aspectos macroscópicos: de modo geral, os órgãos aumentam
de volume e peso.
Aspectos microscópicos: as células são mais salientes na
superfície do corte. As células são mais tumefeitas (tumefação
turva) e o citoplasma adquire aspecto granuloso (degeneração
granular) e menos basofílico.
Em estágios mais avançados, as células apresentam pequenos
vacúolos de água distribuídos de modo regular no citoplasma
(degeneração vacuolar). Outas vezes, formam-se grandes
vacúolos que chegam a tomar o aspecto baloniforme.
Ao microscópico eletrônico verificamos: redução das
vilosidades, formação de bolhas na membrana citoplasmática,
dilatação do retículo endoplasmático e condensação da
cromatina.
Evolução e consequências: a degeneração hidrópica é um
processo reversível. Suprimida a causa, as células voltam ao
seu aspecto normal.
Degeneração hidrópica observada em tecido epitelial da
mucosa oral.
Degeneração hialina
O conceito de degeneração hialina é morfotintorial. Trata-se de
um acúmulo de material acidófilo, vítreo no interior da célula.
O material é proteico e resulta geralmente da condensação de
filamentos intermediários e proteínas associadas, que formam
corpúsculos no interior da célula.
A degeneração hialina pode resultar de:
 Acúmulo material de origem virótica;
 Podem ser corpos apoptóticos;
 Podem ser proteínas endocitadas.
Corpúsculo hialino de Mallory: Encontrado nos hepatócitos de
alcoólatras crônicos e formado por filamentos intermediários
associados a outras proteínas do citoesqueleto.
Também são encontrados na esteato-hepatite não alcoólica e no
carcinoma hepatocelular.
Mecanismo de formação: radicais livres atuam na citoqueratina
do esqueleto induzindo sua peroxidação e facilitando ligações
transversais, favorecendo assim, a formação de aglomerados
que se precipitam.
Corpúsculos hialinos de Councilman e Rocha Lima:
Correspondem a hepatócitos em apoptose e são vistos na
hepatite viral e febre amarela.
Em indivíduos com proteinúria, a degeneração hialina por
endocitose excessiva de proteínas é encontrada no epitélio
tubular renal.
Corpúsculos de Russel: É o acumulo excessivo de
imunoglobulinas nos plasmócitos. São frequentes em
inflamações agudas (p. exemplo nas salmoneloses) ou crônicas
(especialmente na leishmaniose tegumentar e osteomielites).
Os plasmócitos, uma vez degradados, deixam os corpúsculos
de Russel livres no interstício.
Corpúsculo de Russel presente no tecido conjuntivo da mucosa
oral com inflamação.
Degeneração mucoide:
Sob essa denominação são conhecidas duas condições:
1. Hiperprodução de muco pelas células mucíparas do
trato respiratório e digestivo, levando as células a se
abarrotarem de mucinas, o que pode levar até mesmo a morte
celular.
2. Síntese exagerada de mucinas em adenomas e
adenocarcinomas, fazendo com que essas sejam secretadas no
espaço intersticial e conferindo o aspecto de tecido mucoide.
Esteatose
É a deposição de gorduras neutras (mono, di ou triglicerídeos)
no citoplasma de células que normalmente não as armazenam.
É mais comum no fígado, mas também pode acontecer no rim
e no coração.
Etiopatogênese:
A lesão ocorre toda vez que um agente interfere no
metabolismo dos ácidos graxos da célula, aumentando sua
síntese ou dificultando sua excreção.
A esteatose é causada por agentes tóxicos, hipóxia, alterações
na dieta e distúrbios metabólicos de origem genética.
Nos casos de hipóxia, há redução na síntese de ATP. Nesses
casos, a esteatose decorre do aumento da síntese de ácidos
graxos. Nesses ácidos graxos encontra-se grande quantidade de
-glicerato (originado da glicólise acelerada pela redução da
síntese de ATP) e formam os triglicerídeos que se acumulam
no citoplasma. A redução de ATP também dificulta a síntese
de lipídeos complexos, a utilização de ácidos graxos e
triglicerídeos, favorecendo o acúmulo intracelular dos
triglicerídeos.
52
Na desnutrição proteico-calórica, dois fatores são importantes:
1. A carência de proteínas leva à deficiência de fatores
lipotróficos indispensáveis à produção de apolipoproteínas,
reduzindo a formação de lipoproteínas e excreção de
triglicerídeos, que se acumulam.
2. A ingestão calórica deficiente causa mobilização de
lipídeos do tecido adiposo, aumentando o aporte de ácidos
graxos ao fígado.
Agentes tóxicos, como o tetracloreto de carbono, lesam o
retículo endoplasmático rugoso e reduzem a síntese de
proteínas, levando a esteatose por afetar a síntese de
apolipoproteínas.
A ingestão abusiva de álcool é a forma mais frequente de
esteatose. O etanol é oxidado em aldeído acético e acetil-CoA.
O excesso de acetil-CoA favorece a síntese de ácidos graxos,
que somados aos provenientes da circulação, originam
triglicerídeos que se acumulam nas células.
Aspectos macroscópicos: Órgãos com esteatose apresentam
aspecto morfológico variável.
Fígado: aumento de peso e volume, consistência diminuída;
apresenta-se amarelado e com bordas arredondadas.
Coração: o órgão se torna pálido e com baixa consistência. Nos
casos de hipóxia prolongada, apresentam faixas amareladas
visíveis através do endocárdio. Esse aspecto é denominado de
coração tigroide.
Rim: aumento de volume e peso; de coloração amarelada.
Aspectos microscópicos:
São muito característicos. Os triglicerídeos se depositam em
pequenas vesículas ou glóbulos revestidos por membrana,
denominados de lipossomos.
Na forma inicial, os vacúolos se apresentam de tamanhos
variados. Na forma clássica, os vacúolos são grandes e
deslocam o núcleo para a periferia. Essa forma é muito
característica na esteatose hepática e os hepatócitos ficam
semelhantes aos adipócitos.
Em certas ocasiões, os vacúolos podem se apresentar como
pequenas vesículas, denominadas de microvesículas (esteatose
microvesicular), que se apresentam como pequenas gotículas
localizadas na periferia da célula. É importante frisar que na
esteatose microvesicular, os núcleos permanecem na mesma
posição.
No coração, os triglicerídeos se localizam em pequenos
glóbulos ao longo dos miofilamentos dos miocardiócitos.
No rim, esses glóbulos podem coalescer e aumentar seu
volume, no entanto não verificamos deformidades celulares
comuns.
Esteatose presente no fígado humano.
Evolução:
Apesar de ser uma lesão reversível, as lesões mais graves de
esteatose podem levar à morte celular. No fígado, os
hepatócitos repletos de gordura podem se romper e formar
verdadeiros lagos de gordura (cistos gordurosos). Esses cistos
gordurosos podem se embolizar (embolia gordurosa) a partir de
sua fragmentação, que acontece principalmente pelos eventos
traumáticos.
No coração, a esteatose difusa pode agravar a insuficiência
funcional do órgão.
Lipidoses
Lipidoses são acúmulos intracelulares de outros lipídeos que
não os triglicerídeos. E se dividem em duas principais formas:
os depósitos de colesterol e as esfingolipidoses.
Depósito de colesterol:
Os depósitos de colesterol e seus ésteres podem ser formados
nas artérias (aterosclerose), na pele (xantomas) e em sítios de
inflamação crônica.
A aterosclerose é a deposição de colesterol na camada íntima
de artérias de grande calibre e estão presentes dentro de
macrófagos e de células musculares lisas que migraram da
camada média.
Aspectos macroscópicos: Macroscopicamente essas placas
apresentam coloração amarelada e amolecida.
Aspectos microscópicos: Microscopicamente podemos
verificar células musculares lisas tumefeitas, microvacuoladas,
adquirindo aspecto espumoso. Quando as células espumosas
se rompem, o colesterol passa para o interstício e forma cristais
romboides. Associa-se a esse processo: a proliferação de tecido
conjuntivo, secreção de proteoglicanas e calcificação.
Na camada íntima de pequenas artérias o processo é bem
diferente, já que os lipídeos oriundos do plasma se associam a
proteínas locais formando lipo-hialinose da íntima. Os
depósitos de lipo-hialinose se associam a outras alterações
(elastose e fibrose), assim sendo, o conjunto dessas lesões
recebe a denominação de arterioloesclerose.
Os xantomas são encontrados na pele sob a forma de nódulos
ou placas que, quando se apresentam na superfície, possuem
cor amarelada. Microscopicamente os xantomas são formados
por macrófagos carregados de colesterol, com aspecto
espumoso. Os xantomas aparecem geralmente em condições de
hipercolesterolemia.
53

Cristais de colesterol são observados na lâmina histológica de
mucosa oral.
Glicogenoses:
São doenças genéticas caracterizadas pelo acúmulo de
glicogênio nas células do fígado, rins, músculos esqueléticos e
coração. A glicogenose é causada, principalmente, pela
deficiência de enzimas que atuam no processo de sua
degradação do glicogênio. No entanto, o acúmulo de
glicogênio também pode ocorrer por outros mecanismos, como
por exemplo, nos túbulos renais de um paciente com diabetes
mellitus devido a grande reabsorção de glicose presente em
excesso no filtrado glomerular.
A lesão celular pode progredir para uma lesão irreversível
quando atinge componentes essenciais para a vitalidade
celular. São definidores de lesão irreversível:
1. Edema mitocondrial.
2. Extensos danos à membrana plasmática.
3. Edema de lisossomos.
4. Perda da integridade genética.
A partir da ultrapassagem do ponto de não retorno, as lesões
celulares podem evoluir para necrose ou apoptose. Na maioria
dos tecidos os processos de necrose e apoptose coexistem.
Necrose:
Os aspectos morfológicos da necrose ocorrem devido a uma
ação progressiva das enzimas celulares após uma lesão letal.
Eles são espectros de alterações morfológicas que ocorrem
após a morte celular em um tecido vivo.
A necrose se caracteriza como a incapacidade celular de
manter a integridade das membranas e, com isso, seu conteúdo
extravasa, causando inflamação no tecido adjacente.
A aparência morfológica da necrose resulta da desnaturação e
destruição proteica, devido à digestão por enzimas celulares,
oriundas dos seus lisossomos (processo de autólise) ou dos
neutrófilos em decorrência do processo inflamatório.
Os aspectos morfológicos da necrose são vistos
progressivamente, ou seja, é necessário tempo para que o
processo ocorra e possa ser identificado. Em casos de infarto
fulminante, por exemplo, nenhum processo necrótico pode ser
visualizado durante a necropsia. São necessárias de 4 à 12
horas para se avaliar alterações histológicas, e são necessárias
no mínimo duas horas para detectar enzimas na corrente
sanguínea (CKMB e troponina).
Morfologia geral das necroses:
As células necróticas apresentam os seguintes aspectos
microscópicos:
1. Eosinofilia: a perda da basofilia do citoplasma ocorre
devido à perda do RNA citoplasmático. Além da perda da
basofilia, a coloração por eosina é potencializada devido ao
aumento de sua ligação com as proteínas citoplasmáticas
desnaturadas.
2. Aparência vítrea: a célula necrótica se torna vítrea
devido à perda progressiva dos grânulos do glicogênio.
3. Aspecto corroído: depois que as enzimas digerem as
organelas citoplasmáticas, os citoplasmas apresentam grandes
vacúolos e começam a ter um aspecto corroído.
4. As células necróticas possuem alta capacidade de
calcificação.
5. Tecidos necróticos podem ser saponificados: o
processo de saponificação ocorre devido a grande concentração
de fosfolipídios desprendidos na região de necrose. Essas
massas de fosfolipídios são denominadas de figura de mielina,
que são fagocitadas por células monocucleares dando origem
aos ácidos graxos que, em contato com o cálcio local, se
saponificam.
Na microscopia eletrônica, podemos verificar:
1. Descontinuidade evidente nas membranas plasmáticas
e das organelas.
2. Dilatação acentuada das mitocôndrias.
3. Surgimento de densidades amorfas e deposição de
mielina intracitoplasmática.
Ainda, os aspectos morfológicos da necrose incluem as
alterações nucleares, devido à fragmentação inespecífica do
DNA. São elas:
1. Picnose: ocorre devido à condensação do DNA em
uma massa basofílica e é caracterizada pelo encolhimento
nuclear e, consequente, basofilia.
2. Cariorrexe: O núcleo picnótico, ou parcialmente
picnótico, se fragmenta e se dispersa no citoplasma. Com o
passar do tempo, o núcleo desaparece por completo.
3. Cariólise: caracterizada pela diminuição da basofilia
ocasionada pela fragmentação do DNA e por sua redução de
atividade.
Uma vez estudados os aspectos celulares, passamos para os
aspectos morfológicos teciduais da necrose.
Basicamente, as principais formas de necrose são as necroses
por coagulação (onde o padrão principal é a desnaturação
proteica) e a necrose de liquefação (onde predomina a digestão
enzimática). No entanto, algumas variantes desses dois tipos
principais podem ocorrer, sendo as principais: necrose
gangrenosa, necrose caseosa e a necrose gordurosa.
Passemos agora ao estudo mais detalhado de cada um dos tipos
de necrose teciduais.
54
Necrose de coagulação ou isquêmica.
Necrose de coagulação ou necrose isquêmica: A necrose de
coagulação, geralmente, ocorre devido à acidose intracelular
ocasionada pela morte celular. Essa acidose desnatura as
proteínas estruturais e as enzimas, bloqueando o processo de
proteólise.
Portanto, o principal aspecto da necrose por coagulação é a
manutenção do contorno celular básico (pelo menos por alguns
dias) e a característica firme do tecido necrosado. As células
necrosadas apresentam citoplasma com aspecto de substância
coagulada (acidófilo e granuloso). Nas fases iniciais é possível
identificar os aspectos básicos da arquitetura do tecido
necrosado, mais tarde toda a arquitetura tecidual fica
comprometida.
Aspecto macroscópico da necrose de coagulação: É
caracterizada pela aparência esbranquiçada, com saliência na
superfície do órgão. Quase sempre é circundada por um halo
avermelhado, ocasionado pela hiperemia nos tecidos
adjacentes.
A maior parte das necroses ocasionadas pela hipóxia são
necroses de coagulação, exceto no cérebro.
Necrose por liquefação: A necrose por liquefação ocorre
principalmente nos tecidos que sofreram invasão bacteriana e,
ocasionalmente, fúngica. Esse tipo de necrose ocorre, pois os
micro-organismos estimulam o acúmulo de células
inflamatórias no local da lesão. No entanto, não se sabe ao
certopor que esse tipo de necrose ocorre no cérebro.
O tecido necrótico por coagulação se torna viscoso e, se a
causa foi uma inflamação aguda, ele é caracterizado por um
aspecto amarelo cremoso, rico em neutrófilos e células
necróticas, sendo denominado pus.
Necrose liquefativa presente em corte histológico de dente
humano.
Necrose lítica: É a denominação que se dá a necrose de
hepatócitos nas hepatites virais, os quais sofrem lise.
Necrose caseosa: A necrose caseosa também é uma forma
distinta da necrose da coagulação, sendo muito presente em
patologias crônicas como a tuberculose e a sífilis.
A aparência macroscópica lembra um queijo branco. Essa
característica é responsável pela sua denominação, já que
caseum remete a queijo.
Microscopicamente, ela é caracterizada como um foco
necrótico em uma massa homogênea, acidófila, contendo
núcleos picnóticos e núcleos fragmentados (cariorrexe),
principalmente na periferia. Esses focos necróticos com
fragmentos granulares e amorfos, com a presença de células
fragmentadas, são cercados por uma reação granulomatosa e
sua arquitetura tecidual está completamente destruída,
diferente da necrose por coagulação. A necrose caseosa é
muito comum na tuberculose e na paracoccidiodomicose. Essa
lesão parece decorrer de mecanismos imunitários de agressão
envolvendo macrófagos e células T sensibilizadas.
Necrose caseosa. Presença de massas eosinofílicas no tecido
hepático, associadas a infiltrado inflamatório e presença de
células gigantes.
Necrose gomosa: É uma variedade de necrose por coagulação,
na qual o tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico
55
como borracha (goma), ou fluido e viscoso. É observada na
sífilis tardia ou intermediária.
Esteatonecrose/Necrose gordurosa: A necrose gordurosa
também não identifica um padrão específico de necrose,
sendo, na verdade, uma característica da liberação de enzimas
pancreáticas sobre a cavidade peritoneal, muito comum durante
a pancreatite aguda.
As enzimas pancreáticas escapam dos ductos pancreáticos e
liquefazem as membranas dos adipócitos quebrando os
triglicerídeos, formando ácidos graxos. Os ácidos graxos em
combinação com o Ca2+ local se saponificam.
Microscopicamente, verificamos adipócitos necrosados, com
depósito basofílico de cálcio, cercado por uma reação
inflamatória.
Evolução:
Células mortas ou autolisadas se comportam como corpo
estranho no organismo, estimulando a resposta inflamatória, no
sentido de promover sua eliminação e posterior reparo.
Dependendo do tecido lesado, da forma de agressão e de sua
extensão, os tecidos necróticos podem seguir vários caminhos,
dos quais podemos destacar:
Regeneração: Ocorre quando os tecidos atingidos possuem
capacidade regenerativa. Os restos celulares são reabsorvidos e
fatores de crescimento são liberados pelas células vizinhas e
pelos leucócitos exsudados; promovendo a multiplicação de
células parenquimatosas.
Cicatrização: É o processo no qual o tecido necrosado é
substituído por tecido cicatricial. Inicialmente, na área lesada
são liberados mediadores químicos que se difundem para o
tecido não lesado, iniciando as respostas vasculares e celulares
do processo de cicatrização.
Encistamento: Acontece quando o material necrótico não é
absorvido por ser muito volumoso, ou por causa de fatores que
impedem a migração de leucócitos. Uma reação inflamatória
com exsudação de fagócitos se desenvolve somente na
periferia da lesão.
Isso provoca exsudação conjuntiva e formação de uma cápsula
que encista o tecido necrosado.
Gradualmente, o tecido necrosado vai sendo reabsorvido e
substituído por material progressivamente mais líquido.
Eliminação: Se a zona de necrose atinge a parede de uma
estrutura canalicular que se comunica com o ambiente externo,
essa lesão é expelida através dessa estrutura, formando uma
cavidade. Esse tipo de evolução é muito comum nas lesões
pulmonares provocadas pela tuberculose, e dão origem as
cavernas tuberculosas.
Calcificação: Certos tipos de necrose tendem a se calcificarem,
como a necrose caseosa, principalmente na infância. Embora
os níveis de cálcio se elevem muito nos tecidos mortos, pouco
se sabe sobre os mecanismos que regulam a calcificação nesses
locais.
Gangrena:
É uma forma de evolução que ocorre devido a estímulos
externos sobre o tecido necrosado.
Gangrena seca: Resultante da desidratação provocada pela
exposição do tecido necrosado ao ar. Dá ao tecido necrosado
um aspecto de pergaminho, semelhante aos tecidos
mumificados.
Cor azul escura, azulada ou negra devido à impregnação por
pigmentos derivados da hemoglobina.
Muito comum em extremidade dos dedos, dos artelhos e da
ponta do nariz. Muito comum em pacientes com lesões
vasculares como as que ocorrem no diabete melito.
Gangrena úmida: Ocorre em decorrência da invasão dos
tecidos necrosados, principalmente, por micro-organismos
anaeróbicos produtores de enzimas que liquefazem os tecidos
necrosados. A absorção dos produtos tóxicos resultantes do
micro-organismo e do tecido liquefeito pode levar a reações
fatais, oriundas do choque séptico.
Gangrena gasosa: Secundária a contaminação com micro-
organismos do gênero Clostridium que produzem enzimas
proteolíticas e lipolíticas e grandes quantidades de gás, sendo
evidentes na formação de bolhas gasosas.
APOPTOSE
A apoptose é definida como uma morte celular programada,
onde a célula progride para a morte celular, sem que seu
conteúdo seja disperso para o meio extracelular, não levando à
destruição tecidual de tecido vizinho e sem a promoção de
inflamação.
A apoptose pode ocorrer por mecanismos patológicos e
fisiológicos como:
Fisiológicos:
1. Embriogênese;
2. Indução hormônio dependente;
3. Tolerância imunológica;
4. Morte das células inflamatórias residentes.
Um bom exemplo da apoptose fisiológica é a das glândulas
mamárias. As células dos ácinos mamários se proliferam
mediante a estímulos hormonais que levam sua proliferação
celular e produção de leite materno. Cessado esse estímulo,
existe o desencadeamento de sinais que promovem a apoptose.
Os linfócitos também entram em apoptose, uma vez cessado o
estímulo inflamatório.
Patológicos:
1. Danos ao DNA;
2. Acúmulos de proteínas deformadas;
3. Infecções, sobretudo as causadas por micro-organismos
intracelulares;
4. Atrofia patológica.
O estudo da apoptose é fundamental para a compreensão de
patologias como o câncer, pois as células neoplásicas possuem
redução em sua capacidade de sofrer apoptose, assim como
possuem proliferação descontrolada.
As causas mais comuns de apoptose são:
 Infeções virais
 Hipóxia
 Substâncias químicas
 Agressão imunitária e radiações.
56
Aspectos morfológicos:
A apoptose não é de fácil reconhecimento morfológico, pois
acometem as células de forma individual e não estimulam o
processo inflamatório.
Como aspectos morfológicos, podemos destacar:
1. Redução citoplasmática e aumento de sua densidade.
2. Condensação da cromatina, tornando-se disposta em
grumos acoplados à carioteca. Também denominados de
núcleos em meia lua, núcleo em ferradura ou núcleo em lança.
3. Fragmentação nuclear, denominada de cariorexe.
4. Corpos apoptóticos: projeções citoplasmáticas com
porções nucleares que são endocitados por células vizinhas.
Algumas vezes a célula apoptótica sofre encolhimento e
condensação do núcleo sem sofrer fragmentação (por exemplo,
os queratinócitos em exposição solar). Os corpos apoptóticos
exteriorizam fosfatidilserina na superfície de membrana, o que
facilita a fagocitose.
Os corpos apoptóticos podem ser intensamente basófilos
quando apresentam fragmentos com muito material nuclear, ou
podem ser muito eosinófilos quando têm pouco material
nuclear em seu interior.
Nas hepatites virais são vistos hepatócitos com citoplasma
condensado e acidófilo, conhecido como corpúsculo de
Councilman Rocha Lima.
A microscopia eletrônica identifica melhor as células
apoptóticas, mostrando a condensação da cromatina e do
citoplasma. As formações de brotamentos e fragmentação da
célula são bem documentadas ao microscópio eletrônico de
varredura.
Características bioquímicas da apoptose:
Degradação protéica: A hidrólise de proteínas envolve a
ativação de membros de uma família de cisteíno-proteases
chamados de caspases.
As caspases destroem laminina, estruturas nucleares,
citoesqueleto, além de ativar DNAase e RNAase.
Decomposição do DNA: A decomposição do DNA ocorre
devido endonucleases dependentes de Ca2+ e de Mg2+. Na
apoptose, verifica-se decomposição característica do DNA em
grandes pedaços de 50 a 300 pares de base. Já na necrose não
há qualquer padronização na decomposição do DNA.
Reconhecimento fagocitário:
Durante a apoptose existe a expressão de fosfatidilserina nas
membranas plasmáticas de células apoptóticas, o que facilita o
reconhecimento dos corpos apoptóticos pelo sistema
fagocitário. Em algumas células apoptóticas também existe a
expressão de trombospondina.
Mecanismos de apoptose:
A apoptose ocorre em duas diferentes vias: a via extrínseca e a
via intrínseca, que podem se conectar em várias etapas.
A via extrínseca é iniciada por receptores, a via intrínseca é
iniciada pela via mitocondrial e as duas vias ativam caspases.
Via extrínseca (Mediadas por receptores de morte):
A via extrínseca é ativada quando os receptores de morte são
estimulados. Essa estimulação acontece pela ligação com o
fator de necrose tumoral (TNF) ou com uma proteína chamada
de fas, que culmina com a ativação de capases iniciadoras
(principalmente a caspase 8) e posteriormente com a ativação
de caspases efetoras (caspase 3), como será discutido adiante.
Via intrínseca:
Pode ser ativada pela via extrínseca ou por fatores internos.
Resulta do aumento da permeabilidade mitocondrial e
liberação de moléculas pró-apoptóticas.
Os fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência
estimulam a produção de proteínas anti-apoptóticas BCl 2.
As proteínas anti-apoptóticas residem no citoplasma e nas
membranas mitocondriais.
Quando ocorre um estímulo estressor, as proteínas anti-
apoptóticas são substituídas por proteínas pró-apoptóticas
(BAK, Bax ou BIM), o que promove a elevação da
permeabilidade da membrana mitocondrial e consequente
extravasamento do citocromo C. No citoplasma, o citocromo C
se liga a Apaf-1, que atrai pró-caspase 9 que ativa caspase 3,
dando início a fase efetora.
Fase efetora:
A fase efetora é ativada pelas caspases iniciadoras (caspases 8,
9 e 10). As caspases efetoras são as caspases 3 e 6,
responsáveis por:
 Clivar citoesqueleto.
 Clivar matriz nuclear.
 Clivar proteínas de transcrição.
 Clivar proteínas de replicação.
 Clivar proteínas de reparação do DNA.
Observação: A caspase 3 ativa a DNAase que induz a clivagem
internucleossomal, característica da apoptose.
As remoções das células mortas são realizadas graças a 3
principais mecanismos:
1. A célula agonizante secreta fatores solúveis que recrutam
células fagocitárias.
2. As células agonizantes secretam marcadores de superfície.
3. Os macrófagos secretam opsoninas que opsonizam os
corpos apoptóticos.
Exemplos de apoptose:
Apoptose após privação de fatores de crescimento: ocorre em
células sensíveis a hormônios de crescimento e em linfócitos
não estimulados por antígenos e citocinas.
Apoptose mediada por dano de DNA: Esse tipo de apoptose é
mediada pelo supressor de tumor p53. Quando o DNA está
danificado existe o acúmulo de p53 na célula interrompendo o
ciclo celular. Após a interrupção do ciclo, o DNA pode ser
reparado ou a célula pode evoluir para a morte celular.
De maneira resumida, o P53 aumenta produção de fatores pró-
apoptóticos (Bax, BAK e Apaf-1), levando ativação de
caspases e morte por apoptose.
Apoptose induzida pela família de receptores do fator de
necrose tumoral: TNF se liga ao seu receptor TNFR1 que
associa as proteínas de adaptação, tornando pró-caspase 8 em
caspase 8 que ativa a via efetora, culminando com a formação
de caspase 3.
57
 patológico
Apoptose mediada pelo linfócito T citotóxico: Além da via Fas-
Fas-ligante já discutida, o linfócito T citotóxico reconhece o Conteúdos Digestão Intactos
antígeno estranho presente na membrana celular do hospedeiro citoplasmáticos enzimática
e secreta perforina. A perforina leva a formação de um poro
transmembrânico que permite a entrada de Granzima B. A
granzima B, por sua vez, é responsável pela ativação de
Referências:
caspases efetoras.
1. BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia.
Resumo das diferenças básicas entre necrose e apoptose: 9º.Ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
2. ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins
Característica Necrose Apoptose & Cotran – Patologia – Bases Patológicas das doenças.
Tamanho da célula Aumentado Diminuído 9º. Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
(edema) (contração)
Núcleo Picnótico ou Fragmentado
ausente
Membrana Rompida Íntegra
plasmática
Inflamação Presente Ausente
adjacente
Papel no organismo Patológico Fisiológico e

58
 NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE
Definições
Inicialmente, precisamos definir alguns termos comumente
utilizados como sinônimos, mas que verdadeiramente possuem
definições distintas.
Neoplasia é definida como um crescimento anormal, não
coordenado, do tecido. Este crescimento persiste mesmo
depois da remoção dos estímulos iniciadores.
O termo tumor foi inicialmente utilizado como sinônimo de
edema, no entanto, o emprego não neoplásico desse termo saiu
de uso.
Oncologia (onco=tumor): Estudo dos tumores.
Câncer: o termo câncer é um termo comum para todos os
tumores malignos. O termo câncer deriva do latim e significa
literalmente caranguejo, que presumivelmente remete à
maneira obstinada na qual o tecido neoplásico se agarra ao
tecido saudável.
Nomenclatura:
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois
componentes básicos: As células neoplásicas em proliferação
que constituem seu parênquima e o estroma de sustentação.
Apesar das células parenquimatosas serem as responsáveis pela
proliferação do tumor, é de fundamental importância um
adequado aporte sanguíneo do estroma. Além disso, existe uma
relação entre as células tumorais e do estroma que parece
influenciar diretamente o crescimento dos tumores. Em alguns
tumores, o estroma é escasso, e assim o tumor se torna macio e
cavernoso. Às vezes, as células parenquimatosas estimulam a
formação de um estroma colagenoso abundante, denominado
de desmoplasia. Embora o estroma seja fundamental para o
tumor, e possua características variadas, a nomenclatura dos
tumores é baseada no componente parenquimatoso.
Tumores benignos:
Células parenquimatosas mesenquimais: recebem a
inclusão do sufixo “oma".
Ex: Fibroma, condroma, osteoma.
Em contraste, a nomenclatura dos tumores epiteliais
benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo
diverso, alguns com base nas suas células de origem, na
arquitetura microscópica e outros em razão de seu padrão
macroscópico:
Exemplos:
Adenoma: neoplasma benigno que forma padrões
glandulares, ou ainda tumores derivados de glândulas.
Papilomas: Neoplasmas epiteliais benignos produzindo
projeções digitiformes ou projeções verrucosas visíveis micro
ou macroscopicamente.
Cistoadenomas: São lesões que formam grandes massas
císticas, como aquelas encontradas no ovário.
Cistoadenomas papilares: Quando um tumor benigno ou
maligno produz uma projeção macroscopicamente visível,
acima de uma superfície mucosa.
Pólipo: neoplasma benigno que produz projeções visíveis
acima da superfície da mucosa.
Tumores malignos:
Os tumores que surgem no tecido mesenquimal são
chamados de sarcomas (SAR= Carnosos), pois apresentam
pouco estroma conjuntivo.
Os tumores malignos que se originam a partir do tecido
epitelial, derivados de qualquer uma das três camadas
germinativas, são denominados de carcinomas.
Um carcinoma com padrão de crescimento microscópico
glandular é chamado de adenocarcinoma.
Um tumor que produz células escamosas identificáveis
surgindo em qualquer epitélio do corpo é denominado de
carcinoma de células escamosas. Assim é comum que esses
termos venham acompanhados do órgão de origem, por
exemplo: carcinoma de células escamosas broncogênico. Não
raramente, um câncer é formado por células, cujo tecido de
origem é desconhecido, e deve ser designado de tumor
indiferenciado.
Uma diferenciação divergente de uma única linhagem de
célula parenquimatosa em outros tecidos dá origem aos
chamados tumores mistos. Um exemplo disto é o tumor misto
originário de glândula salivar, denominado de adenoma
pleomórfico, onde é verificada a existência de um componente
epitelial dentro de um estroma mixoide que às vezes contem
ilhas de cartilagem e até mesmo tecido ósseo.
A maioria dos tumores, mesmos os mistos, é formada por
células representativas de uma única camada germinativa, já os
teratomas são formados por uma variedade de tipos de células
parenquimatosas, que representam mais de uma camada
germinativa, esses surgem de células totipotentes e ocorrem
principalmente nas gônadas. Estas células totipotentes se
diferenciam ao longo de diversas linhagens celulares,
produzindo tecidos que podem ser identificados, como por
exemplo, pele, músculo, gordura, dentes – de fato, qualquer
estrutura do corpo.
É evidente que existem alguns termos inapropriados, porém
profundamente inseridos no uso comum. Durante gerações os
carcinomas dos melanócitos foram denominados de melanoma.
Do mesmo modo, carcinomas de origem testicular continuam a
ser chamados de seminoma, e os carcinomas hepatocelulares
são frequentemente chamados de hepatoma.
O oposto também é verdadeiro, temos ameaçadores são
aplicados para lesões triviais. O resto ectópico de tecido
normal e às vezes chamado de coristoma, como por exemplo,
um resto de células adrenais sobre a cápsula renal.
Uma diferenciação aberrante pode produzir uma massa de
células especializadas, desorganizadas, mas maduras, ou um
tecido ou julgar determinado de um lugar determinado,
chamado de hamartomas. Apesar de ser possível considerar
essas lesões como sendo neoplasma, a semelhança completa do
tecido com a cartilagem normal os vasos sanguíneos e a
mistura ocasional de outros elementos refletem um
desenvolvimento anômalo.
A nomenclatura dos tumores é importante porque
designações específicas apresentam implicações clínicas
específicas mesmo entre um mesmo tecido.
Biologia dos tumores: Neoplasmas benignos e malignos
A diferença entre tumores benignos e malignos tem por
base sua morfologia e sua evolução clínica, por meio de 4
critérios:
1. Alteração maligna (diferenciação e anaplasia)
2. Taxa de crescimento
3. Invasão local
4. Metastase.
Diferenciação e anaplasia
A diferenciação se refere à extensão com que as células
neoplásicas lembram células normais, comparáveis tanto
morfologicamente como funcionalmente. A falta de
diferenciação é denominada de anaplasia.
59
 Os tumores pouco diferenciados apresentam células com
aspecto primitivo. Em geral, os tumores benignos são bem
diferenciados. A célula neoplásica de um tumor de músculo
liso benigno, o leiomioma, lembra tão intimamente a célula
normal que pode impossível distingui-las células tumorais, ao
exame microscópico.
Neoplasias malignas em comparação apresentam-se desde
bem diferenciadas até indiferenciadas. Os neoplasmas
malignos compostos de células indiferenciadas são chamadas
de anaplásicos. Anaplasia significa literalmente “ir para
trás” implicando uma reversão de um alto nível de
diferenciação para um de menor. No entanto, existem
evidências substanciais de que a maioria dos tumores não
representa uma diferenciação reversa de células maduras
normais, mas de fato, surgem a partir de células-
tronco presentes em todos os tecidos especializados.
O câncer bem diferenciado evolui a partir da maturação ou
especialização de células indiferenciadas à medida que
proliferam, Ao passo que, o tumor maligno indiferenciado
deriva da proliferação sem maturação completa das células
transformadas. A falta de diferenciação ou anaplasia é marcada
por um número de alterações morfológicas.
Pleomorfismo: Tanto as células como seus núcleos
apresentam uma variação de tamanho e forma. Podemos
encontrar células vizinhas com tamanho muito superior e
outras extremamente pequenas de aspecto primitivo.
Morfologia nuclear anormal: Os núcleos contêm DNA em
abundância e apresentam uma coloração extremamente
escura, hipercromática. Os núcleos são desproporcionalmente
grandes para células e existe um aumento na relação
núcleo/citoplasma. Normalmente, nos núcleos encontramos
nucléolos grandes.
Mitose: Os tumores indiferenciados, em geral, apresentam
grande número de mitose. Contudo, a presença de mitose não
indica que o tumor é maligno ou neoplásico. Muitos tecidos
normais como a medula óssea, apresentam várias figuras de
mitose, assim como a de hiperplasias. As características
morfológicas mais importantes de neoplasias malignas são
mitoses atípicas bizarras produzindo às vezes, fusos tripolares,
quadriculares o multipolares.
Perda de polaridade: A orientação das células anaplásicas
está acentuadamente alterada. Camada ou grandes massas de
células tumorais crescem de maneira anárquica e
desorganizada.
Outras alterações: Pode se verificar a presença de células
gigantes, algumas possuindo núcleo polimórfico único
enorme, outras possuem dois ou mais núcleos.
Essas células não devem ser confundidas com células
gigantes de corpo estranho ou células de Langhans. Nas células
gigantes cancerosas, os núcleos são hipercromáticos e grandes
em relação à célula.
Tumores anaplásicos podem apresentar grandes áreas de
necrose isquêmica.
Os tumores malignos diferem muito na extensão em que
seu aspecto morfológico se desvia normal. De um lado estão os
tumores extremamente indiferenciadas e anaplásico, de outro
estão os tumores com grande semelhança com os tecidos de
origem normal. Alguns adenocarcinoma bem diferenciado da
tireóide podem formar folículos de aspecto normal. Assim o
diagnóstico morfológico de malignidade nos tumores bem
diferenciados pode ser difícil.
Taxa de crescimento.
O crescimento de um tumor é determinado por três fatores
importantes: o tempo de duplicação das células tumorais, a
fração das células tumorais que se encontram em divisão
celular e a taxa com que as células são eliminadas e perdidas
na lesão crescente.
Como o controle do ciclo celular está alterado as células
tumorais são levadas para o ciclo mais prontamente e sem as
restrições usuais. No entanto, as células em divisão não
completam necessariamente o ciclo celular mais rapidamente
do que as células normais, na verdade, o tempo total de ciclo
celular para muitos tumores é igual ao das células
correspondentes. A produção de células dentro da população
celular que se encontra em divisão é chamada de fração de
crescimento.
Durante a fase inicial do tumor a grande maioria das células
transformadas se encontra em divisão celular contínua. Com o
crescimento celular, as células saem do ciclo em números cada
vez maiores, devido descamação, falta de nutrientes ou
apoptose . A maioria das células no interior do tumor
permanece em G0 e G1. Assim, com o tempo, quando um
tumor já é clinicamente detectável a maioria das células não se
encontra em divisão celular. Mesmo nos tumores muito
proliferativos a taxa de crescimento não é maior do que 20%.
A fração de crescimento das células do tumor tem um
efeito na susceptibilidade da quimioterapia. A maioria dos
agentes antineoplásicos atua sobre células no ciclo replicativo,
portanto, não é difícil imaginar que um tumor contendo 5% de
todas as células em divisão celular vai ser um tumor de
crescimento lento e relativamente refratário ao tratamento
quimioterápico.
Uma estratégia empregada no tratamento de tumores com
fração de crescimento lento é levar todas as células de G0 para
o ciclo celular, isso pode ser obtido pela redução do volume do
tumor com cirurgia ou radioterapia. Os tumores agressivos
como os linfomas são mais suscetíveis à quimioterapia.
Em geral, as taxas de crescimento de tumor se
correlacionam com seu nível de diferenciação. Assim, a
maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que
as lesões benignas. Existem, no entanto, diversas exceções:
1. A taxa de crescimento das neoplasias benignas e malignas
pode não ser constante ao longo do tempo. 2. Fatores como
estímulo hormonal e suporte sanguíneo podem influenciar a
taxa de crescimento. Por exemplo, o crescimento de
leiomiomas pode mudar com o tempo devido a variações
hormonais. Depois da menopausa alguns neoplasmas podem
atrofiar e podem ser substituídos por tecido colagenoso muitas
vezes calcificados. Durante a gestação, leiomiomas
frequentemente apresentam picos de crescimento. Tais
mudanças refletem a resposta das células tumorais aos níveis
de esteroides circulantes, principalmente o estrógeno. 3.
Um sub-clone agressivo pode aumentar subitamente a taxa de
crescimento do tumor.
Células-tronco cancerosas linhagens de células cancerosas
Um tumor clinicamente detectável contém uma população
heterogênea de células que se originam do crescimento clonal
da progênie de uma única célula isolada. Recentemente, as
células tronco tumorais foram identificadas nos tumores de
mama e leucemia mieloide aguda. Ainda não se sabe se tais
células-tronco tumorais existem em todos os tumores.
Invasão local: Quase todos os tumores benignos crescem
como massas coesas e expansivas, que permanecem
localizados em seu sítio de origem e não tem capacidade de
60
infiltrar, invadir ou metastatizar para locais distantes como os
tumores malignos.
Considerando que crescem lentamente essa massa, em
geral, desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo denso,
denominada de cápsula fibrosa que separa o tecido normal do
hospedeiro. Tal encapsulamento não impede o crescimento do
tumor, mas mantém o neoplasma como uma massa circunscrita
facilmente palpável e removível cirurgicamente.
Apesar de existir um plano de clivagem bem definido na
maioria dos tumores benignos, em alguns casos, isso pode não
ocorrer. Os hemangiomas, por exemplo, podem parecer
permear o local em que surgem. O crescimento do tumor é
acompanhado por uma infiltração, invasão, e destruição
progressiva do tecido adjacente. Em geral, os tumores
malignos são mal demarcados a partir do tecido normal e não
apresentam um plano de clivagem bem definido. Tumores
malignos de crescimento lento podem desenvolver uma
cápsula fibrosa aparentemente abrangente. Essa cápsula
pode se apoiar ao longo de uma ampla faixa frente as estruturas
adjacentes normais. O exame histológico de tais
massas aparentemente encapsuladas quase sempre mostra
fileiras de células que penetram na margem infiltrando as
estruturas adjacentes.
A maioria dos tumores malignos é recebe o fluxo de linfa do tumor primário. O mapeamento
obviamente invasiva. Tal capacidade de invasão torna difícil
sua capacidade de ressecção cirúrgica. Mesmo se o tumor
parece estar bem circunscrito, é necessário remover uma
margem considerável de tecido normal adjacente.
Juntamente com o desenvolvimento de metástases, a
invasividade é a característica mais segura que distingue os
tumores malignos dos benignos.
Observa-se que os tumores podem evoluir para um estágio
pré invasivo chamado de carcinoma in situ. Isso ocorre nos
tumores de mama, pele e de cérvice uterina. Tumores epiteliais
in situ mostram as características citológicas de
malignidade sem invasão da membrana basal, com o tempo, a
maioria penetra na membrana basal e invade um estroma
subepitelial.
Metástase: Metástase são implantes tumorais separados do
tumor primário. A metástase caracteriza de modo inequívoco o
tumor como sendo maligno. Com poucas exceções, todos os
cânceres podem sofrer metástase. As principais exceções são
as neoplasias malignas das células da glia no sistema nervoso
central, chamadas de gliomas e os carcinomas basocelulares da
pele.
É evidente que as propriedades de invasão e metástase são
separáveis. No nível molecular, no entanto, invasão e
metástase representam um contínuo de mudanças.
Em geral, quanto mais agressivo o crescimento, mais
rápido é o tumor primário, com isso, maior é a
probabilidade de metástase. Entretanto,
existem inúmeras exceções, não sendo possível estabelecer o
julgamento sobre a probabilidade de metástase a partir do
exame patológico do tumor primário. A disseminação
metastática reduz fortemente a possibilidade de cura.
A disseminação metastática pode ocorrer através de três
vias:
Implante das cavidades e superfícies corporais: Esse
tipo de disseminação pode ocorrer sempre que a neoplasia
maligna penetrar um campo aberto natural. Na maioria das
vezes ocorre na cavidade peritoneal, mas qualquer outra
cavidade pleural, pericárdica, subaracnoide e espaço articular
podem ser afetados. Tal implante é característico de
carcinomas que surgem nos ovários; quando não raros, toda a
cavidade peritoneal se torna revestida por uma camada pesada
de tumor. É importante ressaltar que as células do tumor são
capazes de permanecer restritas a superfície das vísceras
abdominais sem penetrá-las.
Disseminação linfática: O transporte através dos vasos
linfáticos é uma via comum para a disseminação dos
carcinomas e sarcomas. Os tumores não contêm vasos
linfáticos, no entanto, os vasos linfáticos localizados na
margem tumoral são suficientes para sua disseminação.
A ênfase na disseminação linfática dos carcinomas e a
disseminação hematogênica dos sarcomas é equívoca, porque
existem conexões entre os sistemas vasculares e linfáticos. O
padrão de comprometimento dos linfonodos segue a via natural
de drenagem linfática. Por exemplo, os carcinomas de mama
que surgem nos quadrantes superiores em geral se disseminam
para os linfonodos axilares, os tumores do quadrante interno se
disseminam para linfonodos dentro do tórax. Em geral, a
disseminação linfática dos tumores de mama é avaliada com a
realização de uma dissecção axilar completa. Como este
procedimento está associado a uma considerável morbidade
cirúrgica, frequentemente, é realizada a biópsia do linfonodo
sentinela. Define-se como linfonodo sentinela aquele que
desse linfonodo pode ser por injeção de contrastes
radiomarcados ou corantes. Em muitos casos, o linfonodo
regional serve como uma barreira efetiva contra o tumor, ao
menos por um tempo. É concebível que as células depois de
pararem dentro do linfonodo podem ser destruídas como uma
resposta imune específica. A drenagem dos detritos de células
tumorais ou antígenos tumorais pode levar a alterações reativas
dentro dos linfonodos. Consequentemente, o aumento
nodal em proximidades com câncer não significa,
obrigatoriamente, uma disseminação da lesão primária.
Disseminação hematogênica: é a mais típica dos
sarcomas, mas também vista em carcinomas. Artérias, com
suas paredes mais espessas, são mais difíceis de serem
penetradas do que as veias. A disseminação arterial se dá,
sobretudo, quando as células tumorais atravessam os leitos
capilares pulmonares e shunts arterio-venosos pulmonares ou
quando as metástases pulmonares dão a elas as mesmas origens
a êmbolos tumorais. Com a invasão venosa, as células
produzidas pelo sangue seguem o fluxo venoso de drenagem
do local do neoplasma, e portanto, é compreensível que o
fígado e o pulmão estejam com frequência envolvidos na
disseminação hematogênica. Toda área de drenagem porta flui
para o fígado e todo sangue da cava flui para o pulmão.
CARCINOGÊNESE
Por que determinadas pessoas desenvolvem câncer e outras
não? Essa pergunta pode ser bem simplista, entretanto, sua
resposta, ou pelo menos a tentativa de um esclarecimento
maior acerca desse assunto, envolve complexas questões. Nos
últimos anos, houve importantes avanços no conhecimento das
neoplasias, determinando-se que a chave para compreender a
carcinogênese está na constatação de que componentes
ambientais (como vírus, certos agentes físicos e químicos)
assim como fatores genéticos possuem papeis decisivos no
aparecimento de vários tumores humanos e de outros animais.
Os tumores são resultantes de agressões ambientais em
indivíduos geneticamente suscetíveis.
A base molecular do câncer envolve alguns princípios
fundamentais que são destacados abaixo:
61
 1. A lesão genética não letal é fundamental para o
aparecimento do câncer.
Essas mutações podem ser adquiridas por ações ambientais,
agentes químicos, radiações, vírus ou herdada na linhagem
germinativa. No entanto, nem todas as mutações são
ambientalmente induzidas e algumas podem ser espontâneas.
2. Um tumor é formado pela expansão clonal de uma
célula precursora que sofreu lesão genética.
3. Quatro principais classes de genes reguladores são
alvos da lesão genética:
 Protooncogêne: genes promotores do
crescimento.
 Genes inibidores do crescimento /
supressores de tumor.
 Genes que regulam a apoptose
 Genes envolvidos no reparo do DNA.
Sete alterações fisiológicas são fundamentais para que a
neoplasia apresente um fenótipo maligno.
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento: Os
tumores apresentam a capacidade de proliferação sem
estímulos externos, em geral, como consequência da ativação
de oncogenes.
2. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento:
Os tumores podem não responder às moléculas inibidoras da
proliferação de células normais.
3. Evasão da apoptose: os tumores podem ser
resistentesà apoptose, como consequência da inativação do p53
ou de outras alterações.
4. Defeitos no reparo do DNA: Tumores deixam de
reparar a lesão no DNA.
5. Potencial infinito de replicação: Associado à
manutenção do comprimento e da função do telômero.
6. Angiogênese mantida: Os tumores são capazes de
induzir a angiogênese, principalmente pela produção de VEGF.
7. Capacidade de invadir ou metastatizar. Dependem de
processos intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do
ambiente tissular.
De maneira geral, podemos esquematizar a formação de um
neoplasma maligno e sua metástase da seguinte forma:
Inicialmente uma célula normal sofre lesões ambientais,
tais como química, por radiação ou por vírus, levando à lesão
do DNA. Nesse processo, a célula repara o DNA, no entanto,
caso esse mecanismo seja ineficiente, a mutação não letal se
perpetua. Grande atenção deve se dar as mutações que ocorrem
em genes de recuperação do DNA ou em genes que afetam o
crescimento ou a apoptose celular. Caso essas mutações
ocorram em oncogenes promotores de crescimento ou na
inativação de genes supressores de tumores, ocorrerá uma
proliferação celular desregulada. E caso essas mutações
ocorram em genes que regulam a apoptose, ocorrerá
diminuição desse processo. Tanto o crescimento desregulado
quanto a diminuição da apoptose levarão à expansão clonal da
célula mutante, que ao sofrer mutações adicionais poderá
expressar fatores angiogênicos e mecanismos de escape imune,
levando a progressão do tumor.
A seguir, descreveremos de maneira mais abrangentes os
sete principais mecanismos que levam ao surgimento do
câncer.
Autossuficiência nos sinais de crescimento
As principais estratégias usadas pelas células tumorais para
adquirir autossuficiência podem ser agrupadas com base no seu
papel nas cascatas mediadas pela transdução do sinal do fator
de crescimento.
Proto-oncogeneses, oncogenes e oncoproteínas:
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo
são chamados de oncogenes, e seus equivalentes celulares
normais são denominados proto-oncogenes. As oncoproteínas
lembram os produtos normais dos proto-oncogenes, no entanto,
não apresentam importantes elementos reguladores.
Diversas células neoplásicas desenvolvem autossuficiência
de crescimento adquirindo a capacidade de sintetizar os
mesmos fatores de crescimento que respondem. Outra possível
via é ativação de receptores sem que esses sejam efetivamente
estimulados por fatores de crescimento.
Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento: Genes
supressores de tumor
A falta de inibição do crescimento é uma das alterações
fundamentais na carcinogênese.
O p53 é um exemplo clássico da insensibilidade aos sinais
inibidores de crescimento. O p53 age como um policial
molecular que impede a propagação de células geneticamente
lesadas. Ele está envolvido na parada do ciclo celular e início
da apoptose em resposta a lesão do DNA.
O gene p53 é o principal alvo para as alterações genéticas
nos tumores e suas mutações ocorrem em 50% dos tumores
humanos. Com menor frequência, alguns indivíduos podem
herdar um alelo p53 mutante o que aumenta as chances de
câncer.
Mecanismo da mutação do P53:
O P53 mutado, compete com o p53 normal, impedindo sua
atividade.
Vírus como o HPV pode promover a degradação do P53.
Aumento da expressão de MDM2 que é uma proteína que
causa degradação do P53.
Das três causas, pode ocorrer o seguinte:
Radiação ionizante  lesa o DNA  O P53 não para o
ciclo celular  não há reparação do DNA  formação de
células mutantes  mutações adicionais  tumor maligno.
Canceres com mutações do P53 são + resistentes a
quimioterapia e radioterapia.
Via APC/beta catenina:
A APC é responsável pela destruição da beta catenina.
Se existe um excesso de beta catenina na célula, ela se
transloca para o núcleo e forma um complexo com TCF (um
fator de transcrição) que aumenta a regulação de proteínas
oriundas de genes que estimulam o ciclo celular.
Outra via é a modificação da beta-catenina que passa a não
ser inativada pela APC.
Evasão da apoptose
São mutações em genes que regulam a apoptose; por
exemplo:
Superexpressão de BCL-2
As células com BCL-2 aumentado têm sobrevida
aumentada devido a proteção da apoptose provocada pela
62
BCL-2. É muito característico de linfomas de crescimento
lento.
P53.
A P53 também aumenta a transcrição de genes pró-
apoptótico como o Bax; portanto a falta de P53 diminui Bax
que aumenta a sobrevida.
Defeitos no reparo do DNA e instabilidade genômica nas
células tumorais.
Células normais reparam o DNA com eficiência, no
entanto, pessoas nascidas com mutações hereditárias das
proteínas de reparo correm maiores riscos de desenvolverem
neoplasias, o que se define como síndrome da instabilidade
genômica.
A instabilidade ocorre quando ambas as cópias destes genes
se perdem.
Exemplos:
1. Síndrome do câncer sem polipose hereditário.
Mutações em gene de reparo que levam a pareamento
errôneo de G com T ao invés de A com T.
2. Xeroderma pigmentoso:
Portadores de xeroderma pigmentoso têm maiores chances
de desenvolverem tumores de pele devido a sua incapacidade
de reparar o DNA exposto à radiação ultravioleta (UV).
A radiação UV causa uma ligação cruzada dos resíduos de
pirimidina, impedido a replicação do DNA. Tal lesão é
corrigida pela via de reparo pela excisão de nucleotídeos.
Diversas proteínas e genes estão envolvidos no reparo pela
excisão de nucleotídeos, e a perda hereditária de qualquer uma
pode dar origem ao desenvolvimento de carcinomas.
3. Genes BRCA-1 e BRCA2:
O BRCA-1 e BRCA2 apresentam relação com os
componentes envolvidos com a verificação da fase G1/S que
atrasa o ciclo celular e permite reparo de lesão do DNA.
A mutação desses genes está associada a tumores de mama
dentre outros.
Muitas mulheres que herdam a mutação em um alelo do
BRCA 1 ou 2 são mais susceptíveis ao desenvolvimento de
câncer de mama.
Potencial de replicação ilimitado: telomerase
Após um número fixo de divisões, as células normais
sofrem uma parada num estado não proliferativo terminal
chamado de senescência replicativa, devido ao encurtamento
sistemático dos seus telômeros.
Depois que os telômeros estão encurtados até certo ponto,
ocorre a perda de função deste telômero, que ativa a
verificação do ciclo celular dependente da P53, causando
parada da replicação e apoptose.
Em algumas células germinativas, esse encurtamento é
impedido pela função mantida da enzima telomerase. No
entanto, a telomerase não está presente nas células somáticas.
Um dos mecanismos potenciais de replicação ilimitada que
ocorre nas neoplasias é a reativação da telomerase, que
propicia inúmeras replicações e consequentes maiores chances
de mutações.
A atividade da telomerase é encontrada em 90% dos
tumores humanos.
Desenvolvimento da angiogênese mantida
Os tumores não podem aumentar seu diâmetro além de 1 a
2 mm, a menos que sejam vascularizados.
A neovascularização tem efeito duplo sobre o crescimento
tumoral: a perfusão fornece nutriente e O2 e estimula o
crescimento tumoral adjacente por meio da secreção de fatores
de crescimento tais como o PDGF.
Outro fator importante é que sem a vascularização, as
células tumorais não poderiam se metastatizar.
A angiogênese pode ocorrer devido mobilização de
precursores das células endoteliais e pelo desenvolvimento de
capilares já existentes.
Os vasos sanguíneos tumorais não são iguais aos normais.
Em geral, eles são: mais tortuosos; mais irregulares; não se
diferenciam em arteríolas capilares e vênulas e são mais
permeáveis. A permeabilidade é atribuída principalmente a
produção aumentada de VEGF.
Incialmente, o tumor não é angiogênico, no entanto,
mutações adicionais em algumas células parecem mudar seu
fator angiogênico. Dois fatores estão mais envolvidos com a
angiogênese dos tumores, são eles: o VEGF e o FGF.
Além dos fatores angiogênicos serem produzidos pelas
células tumorais eles também podem ser produzidos por
células inflamatórias residentes.
Um fator muito interessante está entre a ligação do VEGF
com a P53.
O p53 regula a produção de VEGF, e quando a P53 está
inativada os níveis de VEGF aumentam.
Invasão e metástase
Está enormemente relacionada a mortalidade.
Apesar de milhões de células serem liberadas na circulação
a cada dia, poucas tem perfil metastático.
Algumas células possuem aporte genético para efetivar a
metástase, que são:
 Capacidade para romper a membrana basal.
 Capacidade de atravessar o interstício
 Capacidade para acessar a circulação.
Para isso as células neoplásicas têm que possuir capacidade
de se desligarem das células adjacentes, capacidade para se
ligarem em componentes da matriz, capacidade de degradar a
matriz extracelular, dentre outras capacidades.
E-caderinas: Em diversos tumores epiteliais existe uma
diminuição na expressão de E-caderinas, que são importantes
para mediar adesões homotípicase por manterem as células
epiteliais unidas.
Outro fator é a diminuição da expressão da catenina: As
cateninas ligam as E-caderinas ao citoesqueleto, portanto, sua
baixa expressão facilita o desprendimento celular.
Algumas células tumorais expressam receptores para
laminina e fibronectina que não existem nas células normais.
Depois dessa ligação as células do tumor devem criar
passagens para a migração. E para isso as células do tumor
secretam enzimas proteolíticas ou induzem as células
hospedeiras a elaborarem proteases tais como as: serinas;
cisteína e metaloproteínases (MMPs).
Os produtos da degradação da matriz apresentam atividades
promotoras de crescimento, angiogênicas e quimiotáticas.
Uma vez na circulação, as células do tumor são vulneráveis
a destruição por células da imunidade inata. Para evitar esse
processo, as células se agregam em grupos através da adesão
homotípica e se aderem a plaquetas.
63
 A formação do agregado plaqueta-tumor pode reforçar a
sobrevida celular.
Formação de verdadeiros êmbolos tumorais que ao
viajarem pelo sistema circulatório podem se aderir ao
endotélio, destruindo sua membrana basal
As células neoplásicas possuem afinidade pelos linfócitos
TCD4 e as utilizam para migrar pelos tecidos linfoides.
No local, as células tumorais precisam se proliferar,
desenvolver aporte vascular e escapar das células de defesa do
hospedeiro.
Cabe aqui uma questão: Por que alguns tumores se
disseminam para regiões que não pertencem às vias de
drenagem natural?
Isso pode ser respondido pelos motivos abaixo:
1. Células endoteliais de diversos tumores se diferem
na expressão de ligantes para as moléculas de adesão.
2. Algumas células tumorais expressam receptores de
quimiocinas e essas células vão para os tecidos que
expressam essas quimiocinas.
3. Alguns tecidos podem apresentar solo desfavorável
para o aparecimento do tumor; como por exemplo, os
músculos esqueléticos.
Epidemiologia
As principais observações relativas à causa do câncer
podem ser obtidas pelo estudo epidemiológico que relacionam
um ambiente particular, a hereditariedade e influências
culturais como ocorrência de neoplasias malignas. Os tumores
mais comuns nos homens são os cânceres de próstata, pulmão,
do cólon e do reto. Nas mulheres o câncer de mama, pulmão e
câncer de cólon e reto. As taxas de óbito ajustadas pela idade
para diversas formas de câncer mudaram significativamente
durante os anos. Nos últimos 50 anos, a taxa global de morte
ajustada por idade aumentou significativamente nos homens e
caiu ligeiramente nas mulheres. O aumento nos homens pode
ser amplamente atribuído ao câncer de pulmão. A melhora nas
mulheres é atribuída principalmente a uma diminuição
significativa nas taxas de morte por câncer de útero, estômago,
fígado e principalmente do carcinoma cervical uma das
neoplasias mais comum nas mulheres. No entanto, câncer de
pulmão é alarmante em ambos os sexos. Nas mulheres, o
carcinoma de mama ocorre com duas vezes mais frequência do
que o câncer de pulmão, no entanto, o câncer de pulmão se
tornou a causa mais frequente de morte por câncer nas
mulheres. Queda do número de mortes por câncer de útero
inclusive da cérvice provavelmente se relaciona ao diagnóstico
precoce e aumento ao diagnóstico pelo esfregaço do
Papanicolau. A tendência para baixo nas mortes de câncer de
estômago foi atribuída à diminuição de alguns carcinogênicos
ambientais como consequência da mudança dos hábitos
alimentares.
Fatores geográficos e ambientais
Podemos encontrar diferenças notáveis na incidência e nas
taxas de morte por formas específicas de Câncer em todo o
mundo. Por exemplo, a taxa de morte por carcinoma de
estômago tanto nos homens como nas mulheres é 78 vezes
superior no Japão do que nos Estados graças aos seus hábitos
alimentares. Mortes por câncer de pele principalmente pelos
melanomas são seis vezes mais frequentes em países com alta
incidência solar do que naqueles com baixa exposição ao sol.
O fumo de cigarro foi considerado um fator ambiental isolado
mais importante na contribuição para a morte prematura. O
álcool e o tabaco juntos multiplicam o risco de câncer no trato
aerodigestivo superior. O risco de câncer cervical uterino está
relacionado com a idade na primeira relação sexual e com o
número de parceiros sexuais.
Idade
A idade tem uma influência importante na probabilidade de
ser acometido por um câncer. O câncer é a principal causa de
morte entre as mulheres de 40 a 69 anos e entre os homens de
60 a 79 anos. Cada faixa etária tem uma predileção para certas
formas de câncer. Também devemos observar que as crianças
com menos de 15 anos não são poupados, o câncer
corresponde a pouco mais de 10% de todas as mortes neste
grupo de idade vindo em segundo lugar apenas por morte por
acidentes.
Predisposição genética do Câncer
Um grande número de tipos de câncer, inclusive os mais
comuns, possuem predisposição genética, hereditária e não
apenas influências ambientais. A predisposição genética do
câncer pode ser dividida em três categorias:
Síndrome autossômica dominante do câncer hereditário:
A síndrome hereditária do câncer inclui diversos tumores
bem definidos em que a herança de um único gene aumenta
enormemente o risco do desenvolvimento de um tumor. Esta
mutação hereditária em geral decorre em um único alelo de um
gene supressor de tumor mutado. O defeito no segundo alelo
ocorre nas células somáticas, geralmente como consequência
de deleção de cromossomos ou de recombinação. O
retinoblastoma da infância é o exemplo mais impressionante.
Os portadores de um gene RB supressor de tumor mutante
apresentam um risco dez mil vezes maior de desenvolver um
retinoblastoma. A polipose familial adenomatosa é outro
distúrbio hereditário marcado por um risco extraordinariamente
elevado. Os indivíduos que herdam as mutações autossômicas
dominantes do gene supressor de tumor da polipose
adenomatosa coli (APC) apresentam ao nascer ou logo após
inúmeros adenomas polipoides do cólon e quase 100% dos
casos estão fadados a desenvolver um carcinoma de cólon por
volta dos 50 anos.
Síndrome do reparo defeituoso do DNA
Essas condições em geral apresentam um padrão
autossômico recessivo de herança. Incluído nesse grupo
encontra-se o xeroderma pigmentoso, a ataxia-telangiectasia e
a síndrome de Bloom, todas as doenças raras são caracterizadas
por instabilidade genética resultante de defeitos dos genes de
reparo do DNA.
Cânceres familiares
Além das síndromes hereditárias da susceptibilidade do
câncer, um câncer pode ocorrer com maior frequência em
algumas famílias sem um padrão de transmissão bem definido.
São exemplos os carcinomas do cólon, mama, ovário e cérebro.
Os aspectos que caracterizam os tumores familiares incluem
pouca idade na instalação, tumores que ocorrem em dois ou
mais parentes próximos do caso, e às vezes tumores múltiplos
e bilaterais. É provável que a susceptibilidade ao câncer possa
depender de alelos múltiplos de baixa penetrância, cada um
contribuindo apenas com um pequeno aumento no risco do
desenvolvimento do tumor.
Interações entre fatores genéticos e não genéticos:
64
 Mesmo nos tumores com componentes hereditários bem
definidos, o risco de desenvolvimento do tumor pode ser muito
influenciado por fatores não genéticos. Como exemplo,
podemos destacar que o risco de câncer de mama nas mulheres
portadoras de mutações Brca1 e Brca2 é quase três vezes
superior para as mulheres nascidas depois de 1940, em
comparação com os riscos para as mulheres nascidas antes
desse ano.
Condições predisponentes não hereditárias
Há fatores ambientais que favorecem a mutação genética.
Há ainda, fatores congênitos que também favorecem o
processo de formação tumoral. A única maneira segura de
evitar um câncer é não nascer, viver é correr este risco. Como a
replicação celular está envolvida na transformação neoplásica,
as proliferações regenerativas, hiperplásicas e displásicas
consistem num solo fértil para a origem de um tumor maligno.
As principais condições que podem predispor a formação de
neoplasias, sem que haja um componente genético, são:
• Inflamação crônica: em 1863, Virchow propôs que o
câncer se desenvolve em locais de inflamação crônica, e a
relação entre o câncer e a inflamação crônica foi estudada
desde então. É fato, que pacientes afetados por diversas
doenças inflamatórias do aparelho gastrintestinal, apresentam
maior risco de desenvolvimento de câncer. Entre elas, inclui-se
colite ulcerativa, doença de Chron, gastrite pelo Helicobacter
pylori, hepatite viral e pancreatite crônica. Os mecanismos
exatos que relacionam a inflamação e os processos
inflamatórios podem resultar na produção de citocinas, que
estimulam o crescimento das células transformadas. Em alguns
casos, a inflamação crônica pode aumentar o grupo de células-
tronco tissulares, que se tornam sujeitas ao efeito de
mutagênese. É interessante notar que a inflamação crônica
também pode promover uma instabilidade genômica através da
produção de espécies reativas ao oxigênio, predispondo assim
a uma transformação maligna. Seja qual for o mecanismo
exato, tal elo pode apresentar implicações de ordem prática.
Por exemplo, a expressão da enzima cicloxigenase-2 (COX-2),
que converte o ácido araquidônico em prostaglandinas, é
induzida por estímulos inflamatórios e está aumentada nos
tumores de cólon e noutros tumores. O desenvolvimento dos
inibidores da COX- 2 para o tratamento de câncer é uma área
promissora. É necessário lembrar que a simples presença dos
mediadores inflamatórios (como citocinas e fatores de
crescimento) em um microambiente de proliferação celular
neoplásica cria um efeito sinérgico neste processo.
Condições pré-cancerosas:
Algumas condições não neoplásicas (a gastrite crônica
atrófica da anemia perniciosa, a ceratose cutânea solar, a colite
ulcerativa crônica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e
do pênis) apresentam uma associação tão bem definida com o
câncer que foram denominadas condições pré-cancerosas.
CARCINOGÊNESE MICROBIANA
Vírus de DNA
• Vírus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do
HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos benignos
(verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV
foram relacionados experimentalmente com diversos tipos de
tumor (carcinoma de células escamosas da cérvice interna, da
região anoretal, cavidade oral e faringe). As sequências de
DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequência 31, 33, 35 e 51
são encontradas em aproximadamente 85% dos carcinomas
invasivos de células escamosas e seus precursores.
Os potenciais oncogênicos do HPV16 e 18 podem ser
relacionados com dois produtos genéticos virais iniciais que
agem em conjunto para causar danos à célula: as proteínas E6 e
E7. A proteína E6 se liga ao gene p53 e E7 se liga ao gene RB,
p21 e também ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de
supressão do ciclo celular da p53 e da RB. Assim, as proteínas
E6 e E7 do HPV incapacitam dois genes supressores de tumor
importantes que regulam o ciclo celular.
O HPV apresenta afinidade pelo epitélio escamoso cervical,
podendo provocar proliferações hiperplásicas. Os subtipos que
apresentam tropismo pelo epitélio escamoso cervical podem
causar lesões pré-neoplásicas intra-epiteliais do colo uterino ou
mesmo carcinomas invasores de células escamosas. Contudo,
alguns subtipos de HPV podem causar doenças mais simples,
como: verrugas vulgares, papilomas e condilomas.
• Vírus da hepatite B (HBV): a infecção pelo HBV e a
ocorrência do câncer de fígado estão diretamente associadas.
Contudo, fatores ambientais favorecem esta associação. Países
do Oriente da África, em que o HBV é endêmico, apresentam
uma incidência maior de carcinoma hepatocelular. Em
praticamente todos os casos de câncer de células hepáticas
relacionados com o HBV, o DNA viral está integrado no
genoma da célula hospedeira e como ocorre com o HPV, os
tumores são clonais em relação a estas inserções. O genoma do
HBV não codifica qualquer oncoproteína e foi sugerido que os
tumores poderiam se desenvolver através da mutagênese de
inserção, causando uma lesão hepática crônica e a hiperplasia
regenerativa consequente.
O HBV aumenta o número de células no ciclo celular com
risco de subsequentes alterações genéticas. O HBV codifica
ainda um elemento regulador chamado de proteína HBx que
interrompe o controle do crescimento celular normal dos
hepatócitos infectados. Além disso, o processo inflamatório (e
seus mediadores) produzido pela infecção do HBV, associado
à capacidade de regeneração hepática, geram um
microambiente proliferativo alterado e instabilidade genética,
favorecendo o desenvolvimento de câncer.
 Vírus Epstein-Barr (EBV):
O EBV, membro da família do herpes, foi implicado na
patogênese de quatro tipos de tumores: a forma africana dos
linfomas de Burkitt, os linfomas de células B nos pacientes
imunossuprimidos, linfomas de Hodgkin e carcinomas da
nasofaringe.
O EBV infecta células epiteliais da faringe e os linfócitos B
e consegue entrar nessas células por meio da molécula CD21.
Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais
proliferativos e de sobrevida normais das células portadoras da
infecção latente. A membrana proteica 1 latente (LMP-1) se
liga e ativa uma molécula de sinalização que normalmente é
ativada pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1,
simulando a CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e
promove sobrevida e proliferação das células B.
O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma não-Hodgkin) é
um tumor de linfócitos B mais comum na infância em certas
regiões da África e em Nova Guiné. Nestas regiões, a forma
mais comum deste tipo de tumor é o que se manifesta na região
malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica
imunossupressão e malária concomitante. Existe, portanto, um
cofator ambiental – a malária.
65

Vírus de RNA
• Vírus da Leucemia de Células T Humanas tipo 1
(HTLV1): o HTLV1 está associado com uma forma de
leucemia/linfoma de células T (principalmente no Caribe e no
Japão). Este vírus apresenta tropismo por células T CD4+,
assim como o HIV, e promove uma aceleração na sua
proliferação celular. Contudo, a leucemia só se desenvolve
entre 3 a 5% dos indivíduos infectados depois de um grande
período de latência de 40 a 60 anos. O vírus infecta a célula T,
promove a alteração de protooncogenes que regulam a
proliferação celular e faz com que ocorra grande quantidade de
fatores de crescimento e expressão de receptores na superfície
celular. Essas células infectadas começam a se multiplicar de
forma exacerbada. Também determina a liberação do fator
estimulador de colônias de monócitos-granulócitos (GM-CSF),
estimulando a mitose de macrófagos que, por sua vez,
estimulam a mitose de linfócitos que já se encontravam em
rápida proliferação, gerando um clone neoplásico.
Bactérias
• Helicobacter pylori: existem muitas evidências que
relacionam a infecção gástrica com a bactéria H. pylori na
etiologia dos carcinomas e dos linfomas gástricos, como
também de úlceras pépticas. Acredita-se que a infecção crônica
com H. pylori leva à formação de infiltrados linfoides, onde as
células B se proliferam ativamente e podem adquirir
anormalidades genéticas. O crescimento do tumor é
inicialmente dependente de estímulo imune pelo H. pylori, mas
em estágios posteriores não requerem mais a presença da
bactéria. Toxinas desta bactéria funcionam como fator
mitogênico no momento em que estimula o processo de
proliferação celular. A bactéria também provoca a inflamação
em um meio cheio de citocinas que favorecem o
desenvolvimento de neoplasias.
Carcinogênese por radiações
A energia radioativa, seja sob a forma de raios UV ou
como radiação eletromagnética, são capazes de transformar
praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir
neoplasmas em modelos experimentais.
• Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam
a uma maior incidência de carcinomas de células escamosas,
carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma
cutâneo maligno. Esses raios apresentam alguns efeitos sobre
as células, inclusive a inibição da divisão celular, a inativação
das enzimas, indução das mutações e, numa dose suficiente,
morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída à
formação de dímeros de pirimidina no DNA, que é dificilmente
corrigido pela via de excisão de nucleotídeos. Isto leva a
grandes erros de transcrição e, em alguns casos, ao câncer.
• Raios-X: promovem quebra direta da estrutura do DNA.
No pescoço, podem desenvolver o Microcarcinoma papilífero
de tireoide.
• Fissão nuclear: Promove quebra direta da estrutura do
DNA.
Carcinogênese por agentes químicos
Como sabemos, a carcinogênese é um processo que se
manifesta em etapas múltiplas. A carcinogênese por agentes
químicos é dividida em três estágios:
Iniciação: resulta da exposição de células a uma dose
suficiente de um agente carcinogênico (iniciador); uma célula
iniciada está alterada geneticamente, tornando-se
potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A iniciação
isolada, no entanto, não é suficiente para a formação do tumor.
Promoção: os promotores (tais como hormônios, fenóis e
drogas) podem induzir tumores nas células previamente
iniciadas, mas não são tumorigênicos por si só. Além do mais,
os tumores não ocorrem quando o agente promotor é aplicado
antes do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes
químicos promotores não afetam o DNA diretamente e são
reversíveis.
Progressão: indução de novas mutações genéticas com
desenvolvimento de subclones de células neoplásicas. Onde o
desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da
progressão.
Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese são de
estrutura extremamente diversa e incluem tanto os produtos
sintéticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos:
(1) Carcinógenos de ação direta: não precisam sofrer
metabolismo hepático, eles já agem aderindo às moléculas de
DNA e lesando-as;
(2) Carcinógenos de ação indireta (hidrocarbonetos
policíclicos - fumaça de churrasco; aminas aromáticas –
corantes; nitrosaminas – alimentos enlatados; asbestos – que
causam mesotelioma; cloreto de vinil – que causam
hepatocarcinoma; cromo – presente no cimento que câncer de
pele) precisam de conversão metabólica para produzir
carcinógenos finais capazes de transformar células. Os
principais agentes químicos carcinogênicos são:
Agentes alquilantes com ação direta: parecem exercer
efeitos terapêuticos com a interação e lesão do DNA, mas são
exatamente estas ações que os tornam carcinogênicos.
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de
ativação metabólica e podem induzir tumores numa grande
variedade de tecidos e espécies. Eles podem ser produzidos a
partir da combustão do tabaco, especialmente com o fumo de
cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento
dos tumores do pulmão e bexiga. Também são produzidos a
partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes e
presentes nas carnes defumadas e nos peixes.
Aminas aromáticas e corantes nitrogenados: a ação
carcinogênica destes elementos se dá principalmente no fígado.
Agentes carcinogênicos de ocorrência natural: a aflatoxina
b1, potente agente carcinogênico hepático, é produzida
naturalmente por algumas cepas de Aspergillus flavus que
crescem no milho mal armazenado, arroz e amendoins. A
aflatoxina e o HBV colaboram na produção de carcinoma
hepatocelular em algumas partes da África e da China.
Arsênico ou compostos de arsênico são subprodutos da
fundição de metais, componente de ligas, equipamentos
elétricos e semicondutores. Causam tumores de pulmão, pele e
hemangiossarcomas.
66
 Asbestos: usado em diversas aplicações devido a sua
resistência ao fogo, calor e atrito. Causa câncer de pulmão,
mesotelioma.

Benzeno: principal componente da luz a óleo e de algumas

tintas, borrachas e adesivos. Causa leucemia e linfoma de
Hodgkin.

Compostos do cromo: componente de ligas metálicas,

tintas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa câncer de
pulmão e da pele.

Óxido de etileno: agente usado para o amadurecimento de

frutas e nozes. Causa leucemia.

Cloreto de vinil: é utilizado em refrigerantes, monômero

para polímeros de vinil, adesivos para plásticos, entre outros.
Causa angiossarcoma e câncer de fígado.

Referências
1. BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed.
Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
2. ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins &
Cotran – Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.

67
 CICATRIZAÇÃO E REPARO
O tecido danificado seja por processo cirúrgico, ferimentos
ou diversas lesões crônicas podem ser recuperados por dois
principais meios: a regeneração e a cicatrização. Esses dois
principais tipos de reparos são distintos e definem-se como:
Regeneração ou reparo: resulta na restituição do tecido
perdido pelos mesmos tipos celulares que compunham o tecido
antes da agressão. Um exemplo clássico de regeneração é a
amputação de membros de anfíbios. A maior parte dos tecidos
de animais superiores, como os mamíferos, não possuem a
capacidade de regeneração. No entanto, esse termo é utilizado
para denominar o crescimento compensatório de órgãos como
o fígado e o rim após hepatectomia parcial e nefrectomia
unilateral. Os tecidos com alta taxa de proliferação tais como o
sistema hematopoiético, os epitélios cutâneos e o trato
gastrointestinal, possuem a capacidade de regeneração pós-
lesão, enquanto, as células-troncos teciduais desses órgãos não
forem destruídas.
Cicatrização: pode até mesmo devolver parte da estrutura
original, no entanto, envolvem a deposição de colágeno e a
formação de uma cicatriz. A cicatrização consiste em dois
mecanismos distintos: 1. A regeneração celular dos tecidos
lesados e 2. A deposição de tecido fibroso.
Como exemplos, podemos citar os ferimentos cutâneos que
acometem a derme e infartos do miocárdio.
A regeneração requer uma arquitetura intacta do arcabouço
tecidual; ao contrário prevalecerá a formação de cicatriz
tecidual.
A manutenção do arcabouço (matriz extracelular) é
essencial, pois elas fornecem a estrutura para a migração
celular e é responsável pela polaridade celular proporcionando
à remontagem das estruturas em multicamadas. A matriz
extracelular também é responsável pela formação dos
microambientes que promovem diferenciações específicas de
cada região. Além de tudo isso, a matriz extracelular é
responsável pelo estoque celular que tem papel fundamental
durante a cicatrização, por exemplo: fibroblastos, macrófagos,
etc.
O número populacional celular de um determinado tecido é
determinado pela sua capacidade de proliferação, pela sua
diferenciação e morte celular. Células especializadas como
miócitos e neurônios são células em estágios terminais de
diferenciação, e, portanto, são incapazes de se replicarem. Já os
tecidos proliferativos embora apresentem suas últimas camadas
terminalmente diferenciadas, são constantemente substituídos
por células-tronco presentes em sua camada mais interna.
A proliferação celular pode ocorrer mediante alterações
fisiológicas e patológicas:
Exemplos de condições fisiológicas:
1. Proliferação de células endometriais sob
estimulação do estrogênio durante o ciclo menstrual.
2. Replicação celular da tireoide mediada por
hormônios estimulantes tiroidianos, que são
responsáveis pelo aumento dessa glândula durante a
gestação.
Exemplo de condições patológicas:
1. Morte celular e alterações mecânicas de
tecidos que estimulam a proliferação celular.
A proliferação celular é amplamente controlada por sinais
presentes nos microambientes, que podem ser solúveis ou
contato dependente, que estimulam ou inibem a proliferação
celular.
Os tecidos são classificados quanto sua capacidade
proliferativa em:
Tecidos lábeis: que possuem alta capacidade proliferativa
durante toda a vida, visando à reposição celular. A
replicatividade é dependente das células-tronco presentes nas
camadas internas desses tecidos. (Ex: Epitélios com superfícies
escamosas estratificadas da pele, epitélio colunar do trato
gastrointestinal, epitélio transicional do trato urinário; células
da medula óssea e tecidos hematopoiéticos).
Tecidos quiescentes ou estáveis: possuem baixos níveis de
replicação, no entanto, podem se replicar mediante a estímulos.
Estão habitualmente em G0 mais podem ser estimuladas à
entrarem em G1. Exemplos: fibroblastos, músculos lisos,
endotélio, linfócitos, condrócitos e osteócitos.
Tecidos permanentes: tipos celulares que uma vez
diferenciados não saem mais da fase G0. E uma vez destruídos
são substituídos por elementos sustentadores desse tecido.
Todavia, estudos recentes mostram que pode existir alguma
reposição celular graças à diferenciação de células-tronco
teciduais. Exemplo: células musculares esqueléticas podem ser
substituídas por diferenciação de células satélites presentes nas
bainhas endomisiais.
Células-tronco
O estudo das células-tronco tem trazido muitas expectativas
à comunidade científica. Diferentemente das células-tronco
embrionárias que são pluripotentes, as células-tronco presentes
nos tecidos possuem capacidade de diferenciação restrita e são,
em geral, de linhagem específica. Células-tronco fora da
medula óssea são referidas como células-tronco teciduais ou
tissulares. As células-tronco teciduais estão localizadas em
nichos que se diferem entre os vários tecidos. Como exemplos
desses nichos, podemos citar: 1. Na região do trato
gastrointestinal, as células-tronco estão localizadas
principalmente no istmo das glândulas estomacais e na base
das criptas do cólon. 2. Área do bulbo dos folículos pilosos e
limbo da córnea. 3. A medula óssea contém células-tronco
hematopoiéticas, bem como células estromais capazes de se
diferenciar em várias linhagens.
Células-tronco hematopoiéticas podem gerar células
sanguíneas, podendo restituir a medula-óssea. Podem ser
coletadas no sangue em pacientes que recebem citocinas como
o fator estimulante de colônia granulócito-macrófago, que
mobiliza as células–tronco hematopoiéticas. As células
estromais da medula óssea podem se diferenciar em
condrócitos, adipócitos, mioblastos e precursores da célula
endotelial. Além de poderem se diferenciar em neurônios e
células miocárdicas, como tem sido demonstrado em pesquisas
recentes.
Papel das células-tronco na homeostase dos tecidos:
Fígado: o fígado contém células-tronco nos canais de
Hering. As células-troncos do fígado funcionam como um
compartimento de reserva e são ativadas somente quando a
proliferação dos hepatócitos for bloqueada.
Músculo esquelético e cardíaco: os miocitos não se
dividem, sendo que seu crescimento e regeneração se dá em
detrimento da replicação das células satélites, localizadas
abaixo da membrana basal dos miócitos.
Renovação do tecido epitelial: o epitélio contém células-
tronco dispostas em suas camadas mais internas. As células
superficiais diferenciadas não se dividem e sua reposição é
dependente da replicação das células dispostas próximo à
membrana basal.
68
 A proliferação celular é medida principalmente por fatores
de crescimento, os quais descreveremos agora:
Fatores de crescimento:
Além de estimular a proliferação celular, os fatores de
crescimento são capazes de controlar: a locomoção, a
diferenciação e angiogênese celular.
Fatores de crescimento epidérmico (EGF): É mitogênico
para uma grande variabilidade de células epiteliais, hepatócito
e fibroblastos. Muito presente nas secreções, líquidos teciduais,
suor, saliva, urina e conteúdos intestinais. O EGF é produzido
por queratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias.
Fator transformador de crescimento (TGF-alfa): O TGF-
alfa tem homologia pelo EGF e também se liga ao EGFR,
produzindo as mesmas atividades.
Fator de crescimento do hepatócito (HGF): Possui efeito
mitogênico na maioria das células epiteliais e hepatócitos.
Além dos efeitos mitogênicos, o HGF atua como morfogênico
no desenvolvimento embrionário. É produzido, principalmente
por fibroblastos, células endoteliais e células hepáticas. O
receptor do HGF é produto do proto-oncogene c-MET que é
frequentemente superexpressado em neoplasias.
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF): O
VEGF é um potente indutor da formação do vaso sanguíneo no
desenvolvimento inicial (vasculogênese) e tem um papel
central no crescimento de novos vasos (angiogênese). A função
do receptor do VEGF não é bem compreendida, porém sabe-se
que ele pode facilitar a mobilização das células-tronco
endoteliais e tem papel na inflamação. Também é responsável
pela proliferação de vasos linfáticos.
Fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF): O
PDGF é armazenado em grânulos alfa-plaquetários e é liberado
na ativação plaquetária. Pode também ser produzido por
macrófagos, células endoteliais, células musculares lisas e
células tumorais. É responsável pela migração e proliferação
de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos.
Fator de crescimento do fibroblastos (FGF): Os FGF livres
se associam ao sulfato de heparan na MEC, que pode servir de
reservatórios ao armazenamento de fatores inativos. Os
receptores de FGF são reconhecidos por uma família de
receptores de superfície celulares com atividade tirosina cinase
intrínseca. Possuem funções como: formação de novos vasos
sanguíneos; migração de macrófagos, fibroblastos e células
endoteliais. Também apresenta função no desenvolvimento
muscular esquelético e na maturação pulmonar. Atua na
diferenciação das linhagens específicas das células sanguíneas
e no desenvolvimento da medula óssea.
Fator transformador de crescimento Beta (TGF-beta): São
sintetizados por plaquetas, células endoteliais, linfócitos e
macrofágos. E possui como principais funções: Bloquear o
ciclo celular de muitos tipos celulares epiteliais e leucócitos.
Estimular a proliferação de fibroblastos e de células
musculares lisas. Estimula a quimiotaxia fibroblástica,
intensifica a produção de colágeno, fibronectina e
proteoglicanos. Possui forte efeito antiinflamatório.
Mecanismos de sinalização no crescimento celular:
Os mecanismos de sinalização no crescimento celular se
dão através de uma ligação específica entre o fator de
crescimento e seu receptor.
Com base na fonte do ligante e na localização dos
receptores, os fatores de crescimento podem apresentar efeitos
autócrino, parácrino e endócrino.
Autócrino: Acontece quando o fator de crescimento atua na
mesma célula que a produziu. A regulação do crescimento
autócrino desempenha função de regeneração no fígado,
proliferação de linfócitos estimulados por antígenos e no
crescimento de tumores.
Parácrina: as células estimuladas estão em íntima
proximidade com a célula produtora e são, em geral, de um
tipo diferente. Os efeitos parácrinos são importantes na
reparação de tecido conjuntivo da cicatrização de ferimentos.
Justacrina: ocorre quando a molécula sinalizadora estiver
estabilizada na membrana celular e liga-se a um receptor na
membrana plasmática de outra célula.
Sinalização endócrina: as células alvo estão distantes de
seu local de síntese, e estão carregados em geral pelo sangue.
Caso do HGF.
Mecanismos da regeneração celular:
Os mamíferos perderam a capacidade de regeneração que é
apresentada nos anfíbios. O processo de regeneração nesses
animais consistem principalmente em hiperplasia
compensatória. A inabilidade da regeneração verdadeira em
mamíferos tem sido atribuída à rapida resposta
fibroproliferativa e formação de cicatriz após o ferimento.
O órgão com maior capacidade de apresentar hiperplasia
compensatória é o fígado, e ele será o maior exemplo do
pseudo mecanismo de regeneração celular a ser detalhado,
dentre os exemplos abaixo:
 Rim: devido aos novos néfrons não poderem
ser gerados no rim adulto, o crescimento do rim
contralateral após a nefrectomia inulateral envolve a
hipertrofia do néfron e alguma replicação das células
tubulares proximais.
 Pâncreas: o pâncreas tem capacidade
limitada para regenerar seus coponentes exócritos e
ilhotas. A regeneração das células B-pancreáticas
envolve a diferenciação das células-tronco das células
pancreáticas ductais.
 Regeneração hepática: pode ser facilmente
detectada após hepatectomia parcial, realizada pela
ressecção tumoral ou pelo transplante hepático de
doador vivo. A restauração da massa hepática é obtida
sem o novo crescimento dos lobos ressecados. Em vez
disso ocorre o crescimento por aumento dos lobos que
permanecem após a operação, um processo conhecido
como crescimento compensatório.
A proliferação do hepatócito é deflagrada por ações
combinadas de citocinas e fatores de crescimento
polipeptídeos. Com excessão da atividade autócrina do TGF-
alfa, a replicação do hepatócito é estritamente dependente dos
efeitos parácrinos dos fatores de crescimento e citocinas
produzidas por células não-parenquimatosas hepáticas.
Matriz Extracelular e interações da matriz celular:
A MEC é secretada localmente e agrupa-se em uma rede
nos espaços entorno das células. Suas funções são: sequestro
de água; fornecimento de turgência aos tecidos moles e
minerais que dão rigidez aos tecidos esqueléticos; reservatório
69
de fatores de crescimento. Três grupos de macromoléculas
estão associadas à MEC:
1. Proteínas estruturais fibrosas, como
colágenos e elastinas.
2. Glicoproteínas adesivas.
3. Proteoglicanas e ácido hialurônico.
Essas moléculas estão presentes entre as células e podem se
agrupar em duas organizações gerais: matriz interticial e
membrana basal.
A matriz intersticial consiste em colágeno fibrilar e não
fibrilar, elastina, fibronectina, proteoglicanas, hialuronato e
demais componentes.
A membrana basal é produzida pelas células epiteliais e
mesenquimais e estão intimamente associadas à superfície
celular. Elas consistem em uma rede de colágeno não fibrilar
amorfo, a maioria dos tipo IV, laminina sulfato heparan,
proteoglicana e outras glicoproteínas.
CICATRIZAÇÃO; FORMAÇÃO DE CICATRIZ E
FIBROSE
A cicatrização é uma resposta fibroproliferativa que de
substituição e envolve numerosos processos:
1. Indução de processo inflamatório;
2. Proliferação e migração de células teciduais
parenquimatosas conjuntivas;
3. Formação de vasos sanguíneo;
4. Síntese de proteínas da MEC e deposição do
colágeno;
5. Remodelação tecidual;
6. Contração de ferida;
7. Aquisição de resistência da ferida.
No entanto, nem todos esses eventos ocorrem em toda
reação de reparação. O processo de reparação depende
principalmente do: ambiente tecidual e da extensão do dano
tecidual; intensidade e duração do estímulo; presença de corpo
estranho; isquemia local; doenças sistêmicas tais quais:
diabetes e tratamento com corticosteroides.
A reparação começa com a inflamação. Em média 24 horas
após a lesão, os fibroblastos e as células endoteliais começam a
se proliferar para formar tecido indicador de inflamação
denominado: tecido de granulação.
Tecido de granulação: macroscopicamente possui aparência
rósea, lisa e granular na superfícies de feridas.
Histologia: tecido rico na formação de pequenos vasos
sanguíneos, com proliferação de fibroblastos. A formação de
vasos recém criados permitem o extravasamento de conteúdo
líquido e de proteínas para o meio extravascular, e, portanto, o
tecido de granulação é edemaciado.
Angiogênese:
A angiogênese pode ocorrer em decorrência do
recrutamento das células progenitoras endoteliais da medula
óssea, ou da extensão de vasos sanguíneos adjacentes.
As células progenitoras endoteliais atuam na
reendotelização de implantes vasculares, na neovascularização
de órgãos isquemicos, feridas cutâneas e tumores. Também
especula-se que o número de células progenitoras endoteliais
circulantes pode influenciar a função vascular e determinar o
risco de doenças cardiovasculares. A angiogênese em
decorrência da extensão de vasos sanguíneos adjacentes inicia-
se pela vasodilatação em resposta ao óxido nitríco e VEGF
induzido, aumentando a permeabilidade do vaso preexistente.
Posteriormente, existe uma degradação proteolítica da
membrana basal do vaso progenitor por metaloproteinases e
rompimento do contato célula-célula entre as células
endoteliais. Após o ganho de mobilidade das células
endoteliais, elas migram em direção ao estímulo angiogênico.
A maturação das células endoteliais incluem a inibição do
crescimento e a remodelação em tubos capilares.
Fatores de crescimento envolvidos na angiogênese:
Os principais fatores de crescimento são aqueles
pertencentes à famíla do VEGF.
Na angiogênese, envolvendo os precursores de células
endoteliais e agindo através do receptor VEGFR-2, o VEGF
estimula a mobilização dos precursores das células endoteliais
da medula óssea e intensifica a proliferação e diferenciação
dessas células no local da angiogênese.
As células endoteliais derivadas desses progenitores
formam um plexo capilar delicado que se desenvolve numa
rede capilar madura.
Na angiogênese originária de vasos locais preexistentes o
VEGF estimula a proliferação e a motilidade das células
endoteliais, iniciando a germinação de novos capilares.
Os vasos recém-formados são fragéis e precisam ser
estabilizados. A estabilização requer recrutamento de
pericistos, células musculares lisas e deposição de proteínas da
MEC. As angiopoetinas 1 e 2; PDGF e TGF-beta participam
no processo de estabilização. A angiopoetina 1 interagem com
um receptor nas células endoletliais, chamada de Tie2, para
recrutar as células periendoteliais. O PDGF participa no
recrutamento das células musculares lisas, enquanto a TGF-
beta estabiliza os vasos recém-formados.
PROCESSO DE CICATRIZAÇÃO
A cicatrização é a forma mais comum de cura dos tecidos
inflamados. Nela tem-se uma reposição tecidual, porém a
anatomia e a função do local comprometido não são restituídas,
uma vez que se forma a cicatriz (tecido conjuntivo fibroso mais
primitivo que substitui o parênquima destruído).
Para que possa haver cicatrização completa, são
necessárias eliminação do agente agressor, irrigação, nutrição e
oxigenação suficientes. Esses fatores é que determinam o
equilíbrio de eventos que compõem a cicatrização, eventos
esses divididos didaticamente em três fases:
Fase inicial – inflamatória:
A maioria das formas de lesão envolve a ruptura de vasos
sanguíneos e o extravasamento de seus constituintes. Os
eventos iniciais do processo de reparo estarão, nos primeiros
momentos, voltados para o tamponamento desses vasos,
formação de trombos e contenção da hemorragia.
Quase concomitante ao estímulo lesivo, devido à influência
nervosa (descargas adrenérgicas) e ação de mediadores
químicos, ocorre vasoconstrição como primeira resposta. Além
disso, é preciso lembrar que a injúria do endotélio dispara uma
sequência de eventos, iniciando-se com a deposição das
plaquetas, prosseguindo com sua ativação e posterior o
recrutamento de novas plaquetas que provisoriamente
tamponam a lesão endotelial. Esse trombo rico em plaquetas é
rapidamente infiltrado pela fibrina, e logo após, os eritrócitos
são capturados por essa rede.
Uma vez que os neutrófilos são as células mais abundantes
no sangue, um número significativo é passivamente coletado
pelo trombo provisório durante o rompimento dos vasos. Após
este extravasamento passivo, os neutrófilos começam a ser
recrutados de forma ativa a partir dos vasos adjacentes
formando uma barreira de defesa contra os elementos invasores
70
e potencialmente danosos. Ao final de um dia após a lesão eles
constituirão 50% das células migradas ao local da agressão.
Sua função principal neste processo é a eliminação de
possíveis microrganismos pela fagocitose.
As próximas células que surgem na região são os
macrófagos derivados de monócitos (segundo ao quinto dia)
que, diferentemente dos neutrófilos, atuam no processo de
reparo de forma muito mais complexa, além da fagocitose.
Além de auxiliar os neutrófilos na eliminação de
microrganismos pela fagocitose, após fagocitá-los e processá-
los nos fagossomas, apresenta seus peptídeos pelo complexo
maior de histocompatibilidade (MHC) às células T auxiliares.
Desta forma, os macrófagos atuam como elo entre o sistema
imune inato e o adaptativo. Além disso, é a célula mais
eficiente na eliminação de fragmentos teciduais inclusive
removendo pela fagocitose os neutrófilos que perderam função.
Ainda, os macrófagos produzem e exportam mediadores
lipídicos (eicosanóides), mediadores peptídicos (citocinas e
fatores de crescimento), outras proteínas (tais como frações do
complemento e fatores de coagulação) e enzimas relacionadas
ao reparo (tais como colagenases, metaloproteases).
A primeira contribuição dos mediadores circulantes para a
formação do gradiente quimiotático na área lesada, vem de
proteínas plasmáticas como o Fator de Hageman e o
cininogênio. Da interação entre estas duas moléculas é gerada a
bradicinina que, além de propriedades vasoativas e
nociceptivas (geradoras de dor), é também indutora da
metabolização do ácido araquidônico para eicosanóides. As
moléculas desta família possuem importância comprovada em
vários fenômenos inflamatórios e dentre eles a atividade
quimiotática.
Outros produtos oriundos da circulação que participam da
formação do gradiente quimiotático, são as frações livres do
complemento, principalmente a C5a. Além da ação
quimiotática direta desta molécula, a sua ligação a receptores
localizados na superfície dos mastócitos, ativa-os para a
produção de eicosanóides e liberação do conteúdo de seus
grânulos, composto por várias moléculas com atividades pró-
inflamatórias.
Outra contribuição para a formação do gradiente
quimiotático nestes momentos iniciais da resposta inflamatória
são os produtos da fibrinólise. Durante o processo de formação
do trombo definitivo, ocorre a proteólise da rede de fibrina. Os
produtos de sua degradação são fortes agentes quimiotáticos
para leucócitos.
Fase proliferativa (formação do tecido de granulação):
Uma contínua mudança nos constituintes da matriz
extracelular é observada durante o processo de reparo da
ferida. Inicialmente, a matriz é composta de proteínas
derivadas em grande parte das plaquetas e do plasma; e com a
migração dos macrófagos e a formação do tecido de
granulação as suas proteínas passam a vir das células desse
tecido. A matriz extracelular substitui, então, o coágulo
inicialmente depositado no leito da ferida após o trauma e é
basicamente constituída de várias proteínas, como fibrina e
colágeno, proteoglicanos (ácido hialurônico e condroítina),
glicoproteínas (fibronectina e laminina), água e eletrólitos. A
principal função da matriz é a restauração da continuidade do
tecido lesado, funcionando como um arcabouço para a
migração celular.
Com a presença local de macrófagos e a produção e
liberação dos mediadores químicos produzidos por eles, a
migração e ativação de fibroblastos é intensificada. Essas
células são os principais componentes do tecido de granulação
e após a influência dos fatores de crescimento e demais
mediadores, derivados principalmente (mas não
exclusivamente) dos macrófagos, são ativadas e migram para o
seu centro da área lesada. Os fibroblastos são as maiores fontes
de proteínas da matriz, onde irão ordenar os feixes de colágeno
produzidos, também, pelos próprios fibroblastos, além de ser
arcabouço para os vasos neoformados.
Com o aumento do número de fibroblastos ativados para a
produção de colágeno no local, a matriz extracelular começa a
ser substituída por um tecido conjuntivo mais forte e mais
elástico (em substituição ao coágulo anteriormente existente).
Este processo é denominado de fibroplasia e para a sua
eficiência é necessária a ocorrência em paralelo da formação
de novos vasos sanguíneos, ou seja, é necessária a
neovascularização da região. Além da ação direta de fatores de
crescimento sobre as células da vasculatura, a indução da
angiogênese é, em parte, creditada à baixa tensão de oxigênio
característica que ocorre no centro de uma ferida.
Nessa fase, o tecido de granulação é composto por
macrófagos, fibroblastos e vasos neoformados que estão
suportados por uma matriz frouxa de fibronectina, ácido
hialurônico e colágeno tipos I e II.
Os fibroblastos começam a depositar grandes quantidades
de fibronectina que, embora seja substrato que desempenha
outras funções, basicamente serve para a fixação da própria
célula. Outra substância produzida em grande quantidade neste
segundo estágio é o ácido hialurônico, um polissacarídeo
glicosaminoglicano não sulfatado com facilidade de se ligar à
água, que auxilia na resistência do tecido à compressão. Estas
duas substâncias predominam na matriz durante as primeiras
fases do reparo, pois esta combinação propicia um
microambiente eficiente para a movimentação das células,
necessárias nesta etapa. A formação do tecido de granulação é
uma das partes mais características do processo de
cicatrização. Representa o novo tecido que cresce para
preencher o defeito.
A angiogênese é o processo pelo qual células endoteliais
secretam proteases que degradam a matriz extracelular, depois
migram nos espaços perivasculares, proliferam e se alinham
para formar novos vasos. Durante o processo de angiogênese
as células endoteliais se agrupam e fazem protrusão por entre
os fragmentos da matriz extracelular, a princípio formando
fileiras sólidas de células. Nestes brotamentos sólidos, as
células endoteliais começam a apresentar vacúolos
citoplasmáticos que se fusionam a princípio entre si e logo com
os de células vizinhas, dando origem à nova luz vascular. Os
sinais ou fatores responsáveis pela angiogênese derivam de
vários tipos celulares.
Fatores secretados por macrófagos (fator de
angiogênese derivado de macrófagos), por mastócitos (como a
heparina), plaquetas (fator de crescimento derivado de
plaquetas, fator de transformação do crescimento, beta) e por
fibroblastos (fator de crescimento do fibroblasto) têm todos
efeitos positivos sobre a angiogênese. Eles conferem um
aspecto granuloso avermelhado à superfície (daí se origina o
nome “tecido de granulação”).
Sob estímulo desses fatores de crescimento e de
outros mediadores, as células endoteliais dos capilares intactos
nas margens da ferida passam a secretar colagenase e ativador
do plasminogênio. Essas substâncias permitem a migração das
células endoteliais que, atravessando a parede do vaso e
utilizando como substrato a matriz extracelular
provisoriamente produzida e seguem em direção à região da
71
lesão. Uma vez na região externa do vaso, elas passam pelo
processo de diferenciação para aquisição da capacidade de
formação de novos tubos capilares. As células endoteliais
migratórias formam no exterior do vaso um broto capilar que
em seguida une-se ao capilar de onde eram originárias para o
restabelecimento do fluxo sanguíneo.
Fase de remodelação e maturação.
Na fase de remodelação, a matriz extracelular vai se
tornando mais densa, adquirindo cada vez mais fibras
colágenas. Estas, que formavam a princípio um padrão frouxo,
pouco a pouco se dispõem em feixes paralelos, compactos,
enquanto os novos vasos sanguíneos vão se tornando menos
proeminentes e desaparecem.
A medida que o processo de maturação da ferida avança, a
concentração de ácido hialurônico diminui e aumenta a síntese
de proteoglicanos ou glicosaminoglicanos sulfatados. Essa
modificação na composição da matriz extracelular favorece a
fixação e imobilidade das células favorecendo a diferenciação
delas para fenótipos mais maduros.
Reepitelização
O crescimento do epitélio nas bordas da ferida se faz a
partir da fase de proliferação, sendo que as células epiteliais
apresentam mitoses e começam a se proliferar por debaixo da
pseudomembrana fibrinosa. A princípio, a camada epitelial de
revestimento é muito fina e deixa ver, por transparência, o
tecido conjuntivo avermelhado, que vai se tornando mais denso
com o passar do tempo, enquanto o epitélio vai se tornando
mais espesso.
Em tecidos normais, a proliferação das células da camada
basal do epitélio fica inibida pelo contato existente entre as
células (“inibição por contato”). Com a ocorrência de uma
lesão, este mecanismo inibitório desaparece e as células entram
em processo mitótico – que em geral se inicia de 48 a 72 horas
depois da injúria. Ocorre a migração do epitélio da borda pela
perda da inibição de contato das células, que, através da ação
de enzimas colagenolíticas, quebram a adesão entre a
pseudomembrana e a área de tecido viável da ferida,
permitindo que estas células avancem cobrindo a área viável.
As superfícies úmidas melhoram a migração celular. À medida
que a região da lesão vai sendo coberta pelas células
epidermais é acionado o mecanismo de “inibição por contato”.
As células voltam a apresentar o fenótipo original, a membrana
basal é refeita e os hemidesmossomos e desmossomos são
reconstituídos.
Tipos de cicatrização da ferida cutânea
Existem três formas pelas quais uma ferida pode cicatrizar,
e essa variação está associada a quantidade de tecido lesado ou
danificado e a presença ou não de infecção: classifica-se essa
diferença como cicatrização de primeira intenção, segunda
intenção e terceira intenção (fechamento primário retardado).
• Primeira intenção: é o tipo de cicatrização que ocorre
quando as bordas são apostas ou aproximadas, havendo perda
mínima de tecido, ausência de infecção e mínimo edema. A
formação de tecido de granulação não é visível. Exemplo:
ferimento suturado cirurgicamente.
• Segunda intenção: neste tipo de cicatrização ocorre perda
excessiva de tecido e a aproximação das bordas não é possível.
As feridas são deixadas abertas e se fecharão por meio de
formação de tecido de granulação, contração e reepitelização.
• Terceira intenção: é considerada cicatrização por
fechamento primário retardado, ou cicatrização por fechamento
de terceira intensão. Este processo de cicatrização assemelha-
se ao de primeira e ao de segunda intenção. A ferida é deixada
aberta por um determinado período, sendo suturada
posteriormente. Este procedimento é empregado geralmente
nas feridas cirúrgicas com suspeita de infecção. Faz-se
necessário observar e acompanhar para verificar se há
necessidade de iniciar uma intervenção específica.
É importante observar que quanto menor a perda de
substância, mais rápido e simples será o reparo. Nas feridas
cirúrgicas, o ideal é aproximar as bordas com o auxílio de
suturas, fazendo a aposição das mesmas quase sem deixar
espaço aberto. Quando isso acontece, o reparo se faz com um
mínimo de produção de tecido de granulação, praticamente
sem deixar cicatriz.
Fatores que interferem no processo de cicatrização
Existem fatores que podem interferir no processo de
cicatrização natural, retardando qualquer uma de suas fases.
Esses fatores podem ser locais (relacionados diretamente à
ferida) ou sistêmicos (relacionados ao indivíduo). O retardo
cicatricial pode ocasionar complicações, causando prejuízos
estéticos e funcionais.
Fatores locais:
Características da ferida: dimensão e profundidade da
lesão. Presença de secreções, hematomas, edemas e corpos
estranhos.
O tamanho, a profundidade e a localização, assim como o
tipo de ferida influenciam a cicatrização. Feridas maiores
demoram mais tempo para cicatrizar do que feridas menores,
estando mais susceptíveis às infecções. As feridas em áreas
ricamente vascularizadas cicatrizam mais rapidamente que
aquelas pouco vascularizadas.
Os corpos estranhos, como suturas desnecessárias,
fragmentos (aço, vidro, ou mesmo osso), constituem
impedimentos à cicatrização.
Presença de infecção: A presença de infecção local é a
causa mais comum de atraso na cicatrização. Deve-se observar
a origem da infecção; as infecções de origem externa devem
ser consideradas com cuidado nos atos operatórios, dada a sua
alta probabilidade de ocorrência; as endógenas (de origem
interna) podem ser de difícil resolução, pois são resultado de
bacteremias transitórias (grande quantidade de bactérias
circulantes no sangue), a qual tem grande afinidade pela
coleção proteica local (nas necroses ou hematomas).
Irradiação local: A irradiação no local pode ser um
problema para a cicatrização, uma vez que pode lesar vasos
sanguíneos, evita mitoses e interrompe a produção de tecido
cicatricial, podendo inclusive provocar úlceras.
Tratamento básico das feridas: assepsia e antissepsia,
técnica cirúrgica correta, escolha de fio cirúrgico (que cause
mínima reação tecidual), cuidados pós-operatórios adequados
(curativos e retirada dos pontos), são alguns dos aspectos
importantes a serem observados para garantir uma boa
cicatrização. Uma incisão cirúrgica realizada com boa técnica e
em condições de assepsia tem melhor condição de cicatrização
do que um ferimento traumático ocorrido fora do ambiente
hospitalar. O cuidado mais elementar e eficiente é a limpeza
mecânica, remoção de corpos estranhos, detritos e tecidos
desvitalizados.
72
 A boa vascularização das bordas da ferida é essencial para
a cicatrização, pois permite aporte adequado de nutrientes e
oxigênio. O curativo é um meio terapêutico que consiste na
limpeza, desbridamento e indicação de cobertura, com as
finalidades de: manutenção do pH; manutenção do meio
úmido; temperatura a 37ºC; não aderência; e controle do
exsudato da ferida. Todo tecido necrótico e corpos estranhos
devem ser eliminados, qualquer processo infeccioso deve ser
identificado e combatido, os espaços mortos devem ser
obliterados, o excesso de exsudato deve ser absorvido, a
umidade no leito da ferida deve ser mantida, o isolamento
térmico deve ser favorecido e a ferida deve estar protegida de
traumas e bactérias. As coberturas podem ser classificadas
quanto ao seu desempenho em:
 Passivas: protegem e cobrem as feridas;
 Interativas: mantêm um microambiente
úmido;
 Bioativas: fornecem elementos necessários à
cicatrização.
Isquemia tecidual: a falta de oxigenação dificulta a
chegada de células inflamatórias à zona lesada, logo vão existir
menos fatores que estimulem a proliferação dos fibroblastos e
a síntese de colágeno.
Para que a cicatrização ocorra de forma adequada é
importante observar: a tensão de oxigênio na área, sendo que
quando abaixo de 30mmHg a célula passa a ter suas funções
metabólicas comprometidas; presença de hematomas, que
caracteristicamente são um excelente meio de cultura, propicia
infecção e edema pela obstrução linfática e capilar, e
deiscência cirúrgica; a presença de edema leva à diminuição
do fluxo sanguíneo e do metabolismo celular por baixa
concentração de oxigênio; e também prejudica proliferação
celular.
Fatores sistêmicos:
Faixa etária: a idade avançada diminui a resposta
inflamatória. O paciente idoso também apresenta uma
diminuição progressiva de colágeno, a pele torna-se
adelgaçada, enrugada, ocorre uma diminuição da espessura, da
elasticidade, resposta inflamatória fica menos eficiente,
diminui o número e a luz dos vasos sanguíneos, assim como as
terminações nervosas, e ocorre uma atrofia das glândulas
sebáceas.
Estado nutricional: uma deficiência nutricional pode
dificultar a cicatrização, pois deprime o sistema imune e
diminui a qualidade e a síntese de tecido de reparação. As
carências de proteínas e de vitamina C são as mais importantes,
pois afetam diretamente a síntese de colágeno. A vitamina A
contrabalança os efeitos dos corticoides que inibem a contração
da ferida e a proliferação de fibroblastos. A vitamina B
aumenta o número de fibroblastos. A vitamina D facilita a
absorção de cálcio e a E é um cofator na síntese do colágeno,
melhora a resistência da cicatriz e inibe os radicais livres. O
zinco é um co-fator de mais de 200 metaloenzimas envolvidas
no crescimento celular e na síntese proteica, sendo, portanto,
indispensável para a reparação dos tecidos.
Doenças Crônicas: enfermidades metabólicas sistêmicas
podem interferir no processo cicatricial. Doenças sistêmicas
como o Diabetes melito prejudica a cicatrização de ferida em
todos os estágios do processo. O paciente diabético com
neuropatia associada e aterosclerose é propenso à isquemia
tecidual, ao traumatismo repetitivo e à infecção.
A hiperatividade dificulta a aproximação das bordas da
ferida. O repouso favorece a cicatrização. Assim como a
estresse provoca quebra das reservas corporais, deprime o
sistema imunológico e reduz a resposta inflamatória. A dor
(seja ela local ou sistêmica) está intimamente relacionado com
o estresse (a dor aumenta o estresse e o estresse aumenta a
dor), resulta em uma sensação de ausência de força.
Doenças que influenciem a oxigenação e perfusão dos
tecidos e que alteram o fluxo sanguíneo normal podem afetar a
distribuição dos nutrientes das células, assim como a dos
componentes do sistema imune do corpo. Essas condições
afetam a capacidade do organismo de transportar células de
defesa e antibióticos, o que dificulta o processo de cicatrização.
O tabagismo produz vasoconstrição, reduz a hemoglobina
funcional e leva à disfunção pulmonar, o que reduz o aporte de
oxigênio para as células e dificulta a cura da ferida, atua como
depressor do apetite e pode levar a uma redução da síntese de
colágeno, dificulta a atividade dos macrófagos, atrasa a
reepitelização e prejudica a contração da ferida.
Terapia Medicamentosa Associada: a associação
medicamentosa pode interferir no processo cicatricial, como,
por exemplo: anti-inflamatórios, esteroides e agentes
quimioterápicos.
O uso de medicamentos deve ser avaliado cuidadosamente.
Os corticosteróides, os quimioterápicos e os radioterápicos
podem reduzir a cicatrização de feridas. Eles interferem na
síntese proteica ou divisão celular agindo diretamente na
produção de colágeno. Além do mais, aumentam a atividade da
colagenase, tornando a cicatriz mais frágil. Esses
medicamentos reduzem a força tênsil da ferida e a epitelização
é retardada. Anti-inflamatórios, drogas antineoplásicas,
imunossupressoras, e anticoagulantes também reduzem a
síntese de colágeno.
Nas doenças imunossupressoras, a fase inflamatória está
comprometida pela redução de leucócitos, com consequente
retardo da fagocitose e da lise de restos celulares. Pela ausência
de monócitos a formação de fibroblastos é deficitária. E o
hipotireoidismo alteração qualitativamente a síntese matriz
extracelular.
Além destes fatores acima mencionados, longos períodos
de internação hospitalar e tempo cirúrgico elevado são também
aspectos complicadores importantes para o processo de
cicatrização
Patologias da cicatrização
Podem ocorrer várias alterações no aspecto das cicatrizes,
incluindo as discromias, alargamentos, úlcera de Marjolin,
contraturas cicatriciais, cicatrizes hipertróficas e queloides.
Discromias - As discromias são decorrentes da lesão dos
melanócitos. Podem ocorrer hipercromias e hipocromias, em
diferentes graus. Hipercromia pode ser tratada com produtos
clareadores a base de hidroxi-ácidos e/ou hidroquinona.
Hipocromia é de difícil tratamento. Pode-se utilizar a tatuagem
como método de camuflagem, assim como o uso de
maquiagem.
Alargamento de cicatriz - Cicatrizes localizadas em áreas
contra as linhas de força da pele, sofrem estiramentos
contínuos e podem evoluir com alargamento.
Úlcera de Marjolin - Úlceras crônicas podem evoluir para
carcinoma cutâneo, principalmente carcinoma espinocelular.
Áreas de queimaduras e de radiodermites, pelo estímulo
73
contínuo da mitose celular são mais propensas a evoluírem
para neoplasias cutâneas.
Contratura cicatricial: A contração da cicatriz é um
processo biológico que diminui a dimensão do tecido
conjuntivo envolvido. A célula envolvida na contração é um
fibroblasto especializado que apresenta fibras de actina em seu
interior, que lhe proporciona esta capacidade de contração, e é
denominada de miofibroblasto. As contraturas podem se tornar
lesões deformantes decorrentes da retração exagerada dos
tecidos e que muitas vezes necessitam sua liberação e
cobertura com enxertos ou retalhos de pele, para a restauração
da função do local envolvido.
FIBROSES
São condições caracterizadas por aumento do estroma
conjuntivo de um órgão decorrente de cicatrização normal ou
exagerada ou de um processo reacional em que a produção de
matriz extracelular não está relacionada com o processo
reparativo. Podem ocorrer importantes transtornos funcionais
devido às modificações na arquitetura do órgão e das
alterações na função das células parenquimatosas pela fibrose.
Fibrose hepática: A matriz extracelular do fígado tem
características diferentes nos espaços porta, no interior dos
lóbulos e em torno da veia centrolobular.
Na necrose hepática focal, a matriz extracelular permanece
intacta e os hepatócitos regenerados ocupam a mesma posição
dos necrosados. Se a necrose é muito extensa, o estroma
reticular se colaba e os hepatócitos regenerados, não
encontrando o retículo que orienta seu crescimento, formam
nódulos que crescem e ficam envoltos pela matriz extracelular
colabada após a necrose. Nessa matriz colabada ocorre
deposição de mais moléculas de colágeno do tipo I e III que
formam septos fibrosos envolvendo os nódulos de regeneração.
Esse tipo de fibrose é denominada de cirrose hepática.
O etilismo crônico é responsável pela fibrose do fígado e
em 15% dos casos evolui para cirrose hepática. Esse tipo de
fibrose inicia-se pela veia centrolobular, avança para os
espaços de Disse e chega à região periportal. Desse modo pode
se formar septos centroportais, centrocentrais e septos
irregulares no interior dos lóbulos. Se a regeneração
hepatocitária tornar-se nodular, o processo evolui para
subversão da arquitetura do órgão, ou seja, para a cirrose.
A reação inflamatória induzida pelo etanol pode decorrer
da morte dos hepatócitos ou resultar de mecanismos
imunitários. O acetaldeido é capaz de se ligar às proteínas da
membrana do hepatócito e criar neoantígenos que passam a ser
alvos da resposta imunitária humoral ou celular. Também tem
sido demonstrado que o acetaldeído pode se ligar aos lipídeos,
gerando fatores quimiotáticos para neutrófilos. Por qualquer
um desses mecanismos, instala-se uma resposta inflamatória,
que culmina com a formação de fatores de crescimento (PDGF,
FGF, TGFbeta, IL1, TNF) e retiram as células armazenadoras
de gordura do estado de quiescência, estimulando-as a se
proliferarem e a produzir os componentes da matriz.
Na esquistossomose mansônica, a fibrose hepática é a
manifestação mais importante. Os ovos do parasita se
localizam predominantemente no espaço porta, onde induzem
inflamação granulomatosa. Na maioria dos casos, os
granulomas se curam por fibrose discreta ou moderada, sem
consequências importantes. Em uma minoria, no entanto,
ocorre uma neoformação conjuntiva que se estende por todo o
espaço portal, o qual se torna alargado. Essa fibrose portal
exuberante, com predomínio de colágeno tipo I e acompanhada
de grande neoformação vascular, fica restrita ao espaço porta.
Tal modificação do fígado pela fibrose resulta em hipertensão
portal, que caracteriza a forma hépato-esplênica da
esquistossomose.
Tanto a fibrose do etilismo como o da esquistossomose
pode regredir se forem eliminadas as causas (parada de
ingestão de álcool e eliminação do parasita). A retirada das
causas cessa os estímulos fibrogênicos, enquanto os efeitos
fibrolíticos passam a predominar.
Fibrose cardíaca.
As fibroses no miocárdio são frequentes, especialmente as
cicatrizes que se formam em áreas de infarto. Também
importante é a fibrose que se desenvolve em miocardites
crônicas, como a chagásica nas quais contribui para diminuir a
capacidade contrátil do coração. Fibrose do tipo reacional, não
cicatricial e não inflamatória, ocorre de modo difuso em alguns
tipos de hipertrofia cardíaca, representando fator importante na
modificação da arquitetura do miocárdio e na alteração de suas
propriedades contráteis.
Fibrose do miocárdio na hipertrofia cardíaca:
Quando existe a hipertrofia dos miocardiócitos, ocorre
também aumento do estroma, especialmente dos componentes
da matriz extracelular. Nas sobrecargas cardíacas por exercício
físico, por anemia, dentre outras, há aumento do estroma de
maneira proporcional à hipertrofia. Nas hipertrofias
provocadas por hipertensão arterial, defeitos valvares, a fibrose
reacional é intensa e desproporcional à hipertrofia.
A fibrose reacional dessas hipertrofias patológicas
apresenta as seguintes peculiaridades:
1. É uma fibrose intersticial difusa, com
aumento do colágeno no endomíssio.
2. É perivascular (na adventícia dos vasos
coronarianos.
3. É plexiforme (com feixes cruzados) devido
ao desalinhamento das fibrocelulas.
Os fatores que governam essa fibrose desproporcional na
hipertrofia cardíaca não são completamente conhecidos.
Referências:
1. BRASILEIRO FILHO, G. - Bogliolo Patologia. 9º.Ed.
Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2016.
2. ABBAS, A.K.; KUMAR, V.; FAUSTO N. Robbins &
Cotran – Patologia – Bases Patológicas das doenças. 9º. Ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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