Metabolismo do glicogênio

Princípios chave
→ Glicogênio fornece a animais vertebrados uma fonte de rápido acesso de glicose
para suprir o cérebro e músculos de energia
→ Monômeros são liberados de grânulos de glicogênio por fosforólise que cria
moléculas de glicose fosforilada podendo entrar em glicólise e suprir energia para a
célula
→ A síntese de glicogênio necessita de um dímero primer para poder ocorrer a
formação.
→ Regulação do equilíbrio entre a formação de glicogênio por excesso de glicose e a
liberação de glicose por polímeros de glicogênio quando é necessário no
metabolismo é uma função crítica para a homeostase celular e do organismo.

A estrutura e função do glicogênio

Fonte de energia para o cérebro e músculos
→ glicogênio = uma forma polimérica de armazenamento de glicose em animais que
é encontrada principalmente em músculos e no fígado
→ A quebra de glicogênio nos músculos entrega a glicose necessária para contração
muscular rapidamente
→ Glicogênio armazenado no fígado fornece uma reservatório que mantém a
homeostase da glicemia.
Grânulos de glicogênio possuem muitas ramificações de cadeias de D-Glicose
→ Grânulos de glicogênio são grânulos citosólicos que variam em tamanho, estrutura
e localização subcelular além de aparecerem como partículas eletrodensas

Quebra e síntese de glicogênio

Glicogenólise e Glicogênese
glicogenólise = quebra do glicogênio
glicogênese = síntese do glicogênio

A quebra do glicogênio é catalisada pela glicogênio-fosforilase

glicogênio-fosforilase = catalisa a clivagem fosforolítica nos terminais não redutores
das cadeias de glicogênio resultando em resíduos de glicose-1-fosfato
→ requer piridoxal-fosfato
→ age repetidamente até que chegue a um ponto com 4 resíduos longe de um ponto
de ramificação (ligação alfa1→6)

Metabolismo do glicogênio 1
 Enzima desramificadora
transefere ramificações para a cadeia principal e libera o resíduo no ponto de
ramificação como glicose livre

Metabolismo do glicogênio 2
 Glicose-1-fosfato pode entrar na glicólise, ou no fígado, reabastecer a glicemia
fosfoglucomutase = cataliza a conversão reversível de glicose-1-fosfato a glicose-6-
fosfato

Reação similar a da fosfoglicerato mutase

Metabolismo do glicogênio 3
 Destinos da glicose-6-fosfato
→ No músculo esquelético, glicose-6-fosfato entra em glicólise
→ No fígado, glicose-6-fosfatase converte glucose-6-fosfato em glicose no retículo
endoplasmático para exportar e reabastecer a glicemia

Doenças do armazenamento de glicogênio

→ Defeitos genéticos tanto na glicose-6-fosfatase ou no transportador T1 de glicose-
6-fosfato causam doença de armazenamento do glicogênio tipo Ia

Metabolismo do glicogênio 4
 O nucleotídeo de açúcar UDP-glicose doa glicose para a síntese de glicogênio
nucleotídeo de açúcar = compostos onde o carbono anomérico é ativado pela união
de um nucleotídeo por meio de uma ligação éster de fosfato
→ envolvido em reações onde hexoses são transformadas ou polimerizadas

Metabolismo do glicogênio 5
 Formação de um nucleotídeo de açucar
→ rápida remoção do produto, dirigida pela alta variação de energia livre negativa da
hidrólise de pirofosfato, empurrando a reação de síntese

Propriedades dos nucleotídeos de açucar

São adequados para reações de biosíntese por:
→ Sua formação é metabolicamente irreversível
→ A metade nucleotídica possui grupos que podem realizar interações covalentes
com enzimas
→ O grupo nucleotídico (UDP, ADP) é um excelente grupo de saída, facilitando
ataques nucleofílicos
→ “Marcação” com grupos nucleotídeos diferencia as hexoses de hexoses
destinadas a outros fins
Síntese do glicogênio começa com glicose-6-fosfato
fontes de glicose-6-fosfato:
→ as izoenzimas da hexocinase derivam glicose-6-fosfato a partir de glicose
→ lactato recolhido pelo fígado é convertido em glicose-6-fosfato pela
gliconeogênese
fosfoglicomutase = converte glicose-6-fosfato em glicose-1-fosfato e vice versa
UDP-glicose fosforilase catalisa uma etapa chave da biossíntese do glicogênio
udp-glicose-pirofosforilase = converte glicose-1-fosfato em UDP-glicose

Metabolismo do glicogênio 6
 UDP-glicose doa glicose para uma extremidade não redutora do glicogênio
glicogênio-sintase = catalisa a transferência do resíduo de glicose da udp-glicose
para a extremidade não redutora de uma molécula ramificada de glicogênio,
formando uma ligação glicosídica (alfa1→4)

Enzima ramificadora de glicogênio

enzima de ramificação do glicogênio = catalisa a formação de ligações alfa1→6
encontradas nos pontos de ramificação do glicogênio

Metabolismo do glicogênio 7
 Glicogenina prepara os resíduos iniciais de açucar do glicogênio
→ glicogênio-sintase necessita de um iniciador
→ glicogenina = iniciador onde novas cadeias são montadas e a enzima que catalisa
sua formação, usa Mn2+

Mecanismo da glicogenina
1ª reação = formação autocatalítica de uma ligação glicosídica entre UDP-glicose e o
resíduo Tyr194 da glicogenina
2ª reação = adição de mais 7 resíduos de glicose, todos de UDP-glicose, para formar
um iniciador que pode receber a ação da glicogênio-sintase

Metabolismo do glicogênio 8
 Regulação coordenada da quebra e síntese de glicogênio

Glicogênio fosforilase é regulada pela fosforilação estimulada por hormônios e

por efetores alostéricos
esqueleto da glicogênio-fosforilase possui duas formas:
→ glicogênio fosforilase a = cataliticamente ativa
→ glicogênio fosforilase b = muito menos ativa

Regulação da glicogênio-fosforilase muscular por modificação covalente

→ epinefrina (a partir de atividade muscular vigorosa) e glucagon (no fígado) ativam
fosforilação de fosforilase b convertendo-a em fosforilase a

Metabolismo do glicogênio 9
 [AMPc] elevada inicia uma cascata enzimática
cascata enzimática = sequência de reações enzimáticas onde u catalizador ativa um
catalizador que ativa outro catalizador
→ aumento na [AMPc] ativa PKA que fosforila a fosforilase-b-cinase
fosforilase-b-cinase = cataliza a fosforilação da glicogênio-fosforilase-b

Metabolismo do glicogênio 10
 Diferenças no músculo e no fígado
→ Ca2+ é um sinal de contração muscular, se liga e ativa fosforilase-b-cinase
→ AMP é acumulado em músculo com atividade de contração vigorosa, se liga e
ativa fosforilase para acelerar a liberação de glicose-1-fosfato do glicogênio
→ ATP bloqueia a ligação de AMP, inativando a enzima
→ No fígado, glicose é liberada para o sangue
→ Níveis adequados de glicemia permitem a reentrada de glicose, que se liga e
inativa fosforilase

Fosfoproteína-fosfatase-1 (PP1)
PP1 = remove grupo fosfato da fosforilase a, convertendo-a em sua forma menos
ativa, fosforilase b
Glicogênio-fosforilase a hepática é um sensor de glicose
→ glicose se liga a um sítio alostérico na fosforilase a, fazendo com que ela seja

Metabolismo do glicogênio 11
 mais suscetível a defosforilação pela PP1
→ A insulina também age indiretamente na estimulação da PP1 e na diminuição da
degradação do glicogênio

Glicogênio-sintase também é sujeita a vários níveis de regulação

glicogênio-sintase possui duas formas
→ glicogênio sintase a = defosforilada e catalíticamente ativa
→ glicogênio sintase b = fosforilada e inativa a menos que haja glicose-6-fosfato
presente

glicogênio-sintase-cinase-3 = catalisa a fosforilação de glicogênio-sintase a

Efeitos de GSK3 na atividade de glicogênio-sintase

→ insulina inativa GSK3 e ativa PP1
→ glicose-6-fosfato age alostericamente fazendo glicogênio-sintase b se tornar um
substrato melhor para PP1

Metabolismo do glicogênio 12
 A ação da GSK3 é hierárquica
→ GSK3 não consegue fosforilar a glicogênio-sintase até que a caseína-cinase II
tenha fosforilado a glicogênio-sintase em um resíduo próximo, criando um evento
iniciador

Proteínas de associação ao glicogênio

Subunidades regulatórias da PP1 que servem como esqueleto, ligando glicogênio,
fosforilase-cinase, glicogênio-fosforilase e glicogênio-sintase, ligam as diversas
enzimas que precisam ser fosforiladas pela PP1

Sinais alostéricos e hormonais coordenam integralmente o metabolismo de

carboidratos
No fígado:
→ insulina ativa glicogênio sintase, inativando a GSK3 e ativando PP1
→ glucagon estimula a quebra de glicogênio e a gliconeogênese enquanto bloqueia a
glicólise
No músculo, epinefrina fornece ATP estimulando a quebra de glicogênio e a glicólise

Metabolismo do glicogênio 13
 Diferenças da regulação do metabolismo de carboidratos no músculo
músculo esquelético:
→ usa o glicogênio armazenado para sua própria necessidade
→ sofre altas variações de demanda de ATP
→ ausência do maquinário enzimático para a gliconeogênese

Metabolismo do glicogênio 14
 Metabolismo de lípideos e carboidratos são integrados por mecanismos
hormonais e alostéricos
→ O metabolismo de gorduras e ácidos graxos é ligado muito próximo ao dos
carboidratos
→ Controles regulatórios ajustam o fluxo de metabólitos através de diversas vias sem
causar mudanças drásticas na concentração de intermediários compartilhados por
outras vias

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