REVISION NEFROLOGIA. Vol. VI. Gm. 3. 1986 El sindrome nefrético y sus complicaciones * J. Stewart Cameron * Conferencia pronunciada en la XVII Reuni6n de la Sociedad Espaiola de Neftologla, Las Palmas de Gran Canaria, et 29 de octubre de 1985. La publicacién de este aniculo ha sido posible gracias 2 una ayuda de Gambro, §. A. La génesis del sindrome nefrético La proteinuria, junto con edema, fue descrita por primera vez por Domenico Cotugno (1736-1820) en su obra De Ischiade Nervosa Comentarius, que data de 1770 ' y que condujo directamente a las descripcio- nes de Richard Bright (1789-1858) y otros de la triada de proteinuria, enfermedad renal y edema. A pesar de que otros observadores en Gran Bretafia, especial- ‘mente William Wells, del St. Thomas Hospital 2, y John Blackall, de Exeter °, fo intuyeron, hay que dar crédito a Bright por haber descrito el sindrome nefr6- tico en todo detalle en su clasica obra Report of Me- dical Cases, de 1827 *, conjuntamente con las obser- vaciones quimicas de un colega menos conocido, John Bostock (1773-1846), quimico y médico de. Liverpool °. Bostock * cuantificé las proteinas urina- fias y séricas por métodos que dependian de la gra- vedad especifica, haciendo notar que a mayor canti- dad en la orina, menor cantidad en el suero, una ob- servacién confirmada en 1829 por Robert (mas tarde Sir Robert) Christison, de Edimburgo (1797-1882) ° «La gravedad especifica del suero ha sido siempre menor cuanto mayor era la cantidad de la albumina en orina. Es probable, por tanto, que la secrecién al- buminosa de la orina no sea nada mas que una trasu- dacién de suero a partir de la sangre». Por consiguiente, ya en 1830 se habia establecido el concepto de sindrome nefrético, con albuminuria profusa, hipoalbuminemia y edema, resultante de unos rifiones enfermos que dejaban escapar proteinas en la orina. Una de las muchas tareas (que todavia permanece incompleta) a las cuales se dedicaron estos pioneros fue el dilucidar como aparecia el edema. La explica- i6n habitual se da en la figura 1, la cual supone que al menos durante la formacién ‘activa de edema el Correspondencia: Prof. J. 8. Cameron. Clinical Sciences Laboratories 17th floor Guy's Tower. Guy's Hospital London SEI 9RT. Reino Unido. volumen plasmatico circulante sera bajo, y que las que generalmente se llaman fuerzas de Starling ope- raran menos avidamente de lo usual, debido a la dis- minucién de la presién oncética en el plasma, El problema de cémo se acumula el edema nefrdti- co atin no se ha aclarado ”, y Douthout Mees y sus Colaboradores han seftalado repetidamente sus pro- pias observaciones 7° y otras anteriores "°: "! de que el volumen plasmatico en nefréticos adultos estables y ro tratados es generalmente normal o incluso esté au- mentado. En contraste, muchos pediatras (y mas bien menos internistas), incluyéndonos a nosotros, hemos, visto pacientes no tratados con un sindrome nefrético, generalmente por cambios minimos, llegar al hosp tal ya en shock o incluso en insuficiencia renal aguda establecida. Melzer y colegas '? sefialaron que los pacientes con enfermedad por cambios minimos (que forman la gran mayoria de pacientes con sindrome nefrético en la infancia) generalmente tienen reninas plasmaticas altas, mientras que los niveles de renina en la mayoria de los otros pacientes nefréticos son normales. Asi, parece posible reconciliar estas observaciones divergentes. Inmediatamente después de que empiece la protei- rnuria o de que alcance proporciones nefréticas, la albémina plasmatica cae como resultado tanto de la excrecién como del aumento del catabolismo renal de la alumina reabsorbida. El volumen plasmatico se contrae, poniendo en marcha estimulos humorales ¥ fisicos sobre los tbulos renales que resultan en una retencién més dvida de sodio y, secundariamente, de agua. La excrecién de una sobrecarga acuosa en ne- froticos se encuentra reducida en la mayoria de estudios '? y ocasionalmente se pueden ver verdade- ras hiponatremias, en contraposicién a la hiponatre- mia «falsa» o «dilucionals, que depende de niveles altos de lipidos. Esta sal y agua retenida se distribuye mas de lo normal en los tejidos, debido a la disminu- cién de la presién oncética plasmatica, pero gradual- mente el volumen plasmatico es restaurado a la nor- malidad, peto al precio de una expansién del volu- men extracelular, un gran incremento en el sodio corporal total (que puede més que doblarse) y edema 21S. STEWART CAMERON PATHOPHYSIOLOGY OF NEPHROTIC SYNDROME Minimel chonges PROTEINURIA Haeneraia Hypertension Negative bance] HvfomoreiNAEMa Lipide 4. Oneate EE cree —_ nae Y Aanreone <> Sedum retention —- [2st Fig. 1.—Explicacion habitual de fa acumulacién del edema nef ico, gue supone una reduccién del volumen plasmtica al menos fen fa fase de formacién activa del edema (ver texto visible, De esta manera el paciente «compra» un vo- lumen plasmatico normal aun en presencia de hi- poalbuminemia, pero el «precio» es edema. Igual- mente, si el médico da diuréticos, eliminard este ede- ma al «precio» de hipovolemia. Complicaciones del sindrome nefrético Insuficiencia renal aguda Una de las complicaciones que pueden suftir fos pa- cientes con sindrome nefrotico es la insuficiencia renal aguda, La causa de esta insuficiencia renal aguda, que se ve principalmente en neiréticos con cambios mi- himos 0 lesiones focales esclerosantes '*°, es des. conocida. El diagnéstico puede ser dificil si el pa- ciente se presenta en este estado, ya que la orina ontendra no solo grandes cantidades de proteina, si- no también cilindros hematicos y leucociticos y mu- chos hematies, presumiblemente como resultado de la necrosis tubular asociada. Por consiguiente, la apariencia es exactamente superponible a la de una 22 Tabla I. Complicaciones del sindrome nefrético Frecuentes —"Iafecciones: Pertonitis + septicemia, © Celults, — Tromboss: # Venosa + embolismo pulmonar arterial — Hipovolemia # 'Colapso circulatorio. «© Iesuficiencia renal aguda, — Hiperipidemia: 1 ‘Aceleracion aterogénesis * — Deplecién proteica Osteoporosis + lists © striae © Consuncién Inirecuentes: — Sindrome de Fanconi *. — Anemia fetropénica, + Panicularmente en pacientes con glomerlosclewossseqmentariay focal glomerulonefritis aguda proliferativa, con o sin semi- lunas, y se requiere una biopsia renal precoz para hacer el diagnéstico (ver a continuacién). Para empe- Zar, se pensaba que esta complicacién de la insufi- ciencia renal aguda estaba siempre asociada con shock hipovolémico y colapso circulatorio '°, y no hay duda de que esto ocurre en algunos casos, a me- nudo acompanados por septicemia (ver a continua ciéa). A otro grupo de pacientes nefréticos que van hacia la insuficiencia renal aguda se les ha dado grandes dosis de contraste radiolégico o antiinflama- torios no esteroideos '® "7, y ambas cosas es bien conocido que son nefrotéxicas. El dltimo grupo men- cionado tiene particular interés, porque los antiinfla- matorios no esteroideos (especialmente el fenopro- én) parecen capaces de inducir un sindrome nefrético por lesiones minimas, con o sin un infiltrado princi- palmente de células’T inductoras 0 cooperadoras (chelper») en el intersticio . Finalmente, el grupo mas enigmatico es el de algunos pacientes que se presentan en insuficiencia renal aguda sin ninguna circunstancia precipitante previa, excepto edema reciente, sin ningin signo de hipervolemia y que tienen cambios minimos en su biopsia renal '®. Estos enfermos tienden a tener més de cincuenta afos y ser relativamente resistentes al tratamiento con corticos- teroides. Ademés algunas veces no recuperan la fun- cién renal y pueden sucumbir debido a problemas nutricionales o de otra indole asociados con protei- uria masiva persistente, a pesar de su oliguria y Conjuntamente con su estado urémico. Nosotros (No- lasco y cols., en preparacién) hemos visto a cuatro pacientes de este tipo, de los cuales s6lo uno sobre- vivid. Lowenstein y otros ° han han sugerido que un factor relacionado con la insuficiencia renal :aguda en estos nefréticos podria ser el aumento de presiénintersticial debido al edema, pero no se han hecho mediciones que apoyen o denieguen esta hipétesis. Trombosis tra complicaci6n que pueden sufir los pacientes nefréticos es la trombosis ?". Parece extrafio que Bright y sus colegas, con su larga experiencia de en- fermos nefr6ticos, no comenten sobre este aspecto. Esto es particularmente sorprendente si tenemos en ‘cuenta que muchos de sus enfermos padecian ami: loidosis, y sabemos ahora que tales pacientes estan particularmente predispuestos a desarrollar trombosis ‘venosa renal 22, junto con los que tienen nefropatia membranosa ?? Hay una gran controversia sobre la incidencia de trombosis de vena renal en pacientes nefroti- cos *"- #27, El Gnico punto en el que existe acuer- do es de que es mucho més frecuente en enfer- mos con sindrome nefrético debido a_nefrop: membranosa, una asociacién que sigue sin poder ser explicada; presumiblemente algiin aspecto atin no estudiado de la coagulacién es mas anormal en estos pacientes (ver a continuacién). Varios autores ** *? han mostrado que, con angiograffa cuidadosa, hasta el 40 % de los enfermos con sindrome nefrético por nefropatia membranosa tienen pequerios trombos si- Tentes en las venas renales, y una proporcién menor, pero ain significativa de pacientes con otras formas de enfermedad glomerular causante de un sindrome nefrotico, se hallan afectados de modo similar. Sin ‘embargo, nosotros *": * y otros 7® no hemos sido ca- paces de confirmar estos hallazgos y hemos encon- trado una incidencia de trombosis de solo el 5-10 %. Es posible que haya verdaderas diferencias geograti- cas en la incidencia de trombosis venosa renal en la nefropatia membranosa e incluso en el sindrome ne- frético considerado globalmente. No esta claro lo que se debe hacer con la trombo- sis venosa asintomatica si se diagnostica. Ningin es- tudio prospectivo se ha dirigido a la cuestién de qué es lo que ocurre si tales pacientes no son descoagula- dos (como forzosamente ocurre con sus compaieros asintomaticos que permanecen sin diagnosticar por- que no se les hace angiografia). Esté claro que, con descoagulacién, la trombosis venosa renal asintomé- tica es benigna, sin que se asocien con su presencia ni deterioro de la funcién renal ni aumento de la pro- teinuria ni en ef momento del diagnéstico ni mas tarde “7 Desgraciadamente, ni los ultrasonidos ni la tomo- grafia axial computarizada parecen capaces de igua- lar los resultados de la angiografia invasiva para ha- cer el diagnéstico, y esta dltima técnica no carece de Fiesgos. Por tanto, pocos clinicos hacen venogratia en todos sus enfermos nefr6ticos, ano ser que los sin- NEFROLOGIA. Vol. VI. Nm. 3. 1986 tomas lo hagan indicado ; pero, en cambio, mu- cchos la haran de rutina, 0 tendrén un umbral mas bajo para indicarla, en enfermos nefréticos con ne- fropatia membranosa. En su conjunto, la trombosis es un peligro que amenaza al paciente nefrético y sigue siendo una fuente preocupante de morbilidad y mortalidad. Un punto importante es que el tratamiento diurético, presumiblemente al elevar el hematécrito y la visco- sidad sanguinea 7° ?2, puede aumentar las posibili- dades de trombosis. La trombosis ha sido causa, de muerte en nuestra propia serie de adultos *° y nifios >" nefréticos y en una serie reciente de nifios nefréticos * ‘Sin embargo, el patrén de la trombosis es diferente en adultos yen nifas. Un gran estudio multicéntrico en Europa 21: *? hallé que casi la mitad de los nifos tenian trombosis arteriales, mientras que en adultos la gran mayoria tenian trombosis venosas *". En ni- fos, las trombosis arteriales afectaban a casi todas las arterias del cuerpo, siendo notablemente frecuentes las trombosis de arteria pulmonar e intracardiacas y habiéndose sefialado la existencia de trombosis a6 ca, Vale la pena sefialar que el Gnico otro grupo de nifios que sufren similares trombosis de grandes va- sos son los que padecen cardiopatias congénitas cia- nogenas con hematécritos altos. En los enfermos nefréticos, la trombosis venosa es notablemente frecuente. A nivel clinico, en nuestra propia serie, 11 de 89 pacientes con cambios mini- mos iniciados en edad adulta tenian trombosis veno- sas profundas, asociadas con embolias pulmonares obvias en siete, mientras que s6lo uno tenia trombo- sis arterial (femoral) °°. Sin embargo, la ultrasonogra- fia con Doppler revela que casi una cuarta parte de los adultos nefroticos tienen trombosis en las venas profundas de las piernas *. Algo parecido ocurre con el embolismo pulmonar: menos de un 5 % del conjunto de adultos nefréticos tendrén embolias cli nicas evidentes, pero la gammagrafia de ven- tilacién/pertusion revela que alrededor del 15 % tienen evidencia de embolia pulmonar?" . Sin embargo, esta complicacidn es rara en nifios nefréti- os, como lo es en el conjunto de pacientes pediatr- cos, La trombosis venosa renal, ya sea asintomatica 0 evidente, se asocia con una incidencia alta de embo- lias, que se sitdan en alrededor de una tercera parte de los casos en once series publicadas *" Bor qué tienen los pacientes nefréticos esta ex- traordinaria tendencia a la trombosis? (tabla I). En el sindrome nefrotico hay muchas anomalias de las proteinas hemostaticas circulantes, tanto procoa- gulantes como reguladoras ?"- °°. En general, las de bajo peso molecular se pierden en la orina excedien- do la capacidad de sintesis, y asi las concentraciones plasmaticas de los factores IX, X, Xil, XI, protrombi- ha, plasminégeno, alfaz-antiplasmina, antitrombina 23'S. STEWART CAMERON Tabla II Factores que intervienen en la tendencia: trombotica de los pacientes nefroticos Humorales: —"Aumento de factores 1, V, Vly Vill = Aumento de lipides plasmaticos Plaquetas: — Hiperagregabilidad 2} araquidonat. Fibringlisis: — Reduccién det plasmindgeno. = Aniplasminas. — Pécdida de antitrombinas en orina Mecénicos: — Inmovilidad. = Punciones vasculares repetidas. — Hemoconcentracién. Aumento’viscosidad, Yatrogenicos: —‘Conicosteroides. — Diuréticos fempeoran hipovolemia). Ml, proteina C y alfay-antitripsina disminuyen;-mien- tras que con las de alto peso molecular la sintesis excede a las pérdidas, con un aumento en las con- centraciones plasméticas de factor VillVon. Wille- brand, fibrindgeno, factor V, factor VII y_alfay- macroglobulina. Es dificil juzgar qué efecto tienen estas complejas interacciones en un caso individual. En el plasma normal ya hay un gran exceso de facto- res Vill, Vy VII, y es dudoso que ulteriores aumentos produzcan un estado pretrombético. Aunque las anti= trombinas antitrombina-ity-alfay-antitripsina-se-pier- den en-la orina, la alfa,-macroglobulina aumenta, de manera que la actividad antitrombina total esta normal o incluso elevada en la mayoria de nefroti- cos. Los inhibidores de la plasmina son esencialmente los mismos inhibidores de la misma proteasa sérica, con la adicién de la alfaz-antiplasmina, cuya proteina es responsable de la mayor parte de la actividad in vitro; ésta se halla usualmente reducida en pacientes nefro- ticos. Recientemente, sin embargo, Pollak y cols. 7 han implicado tanto’a los inhibidores de la activa- cién del plasminégeno como a la antiplasmina en la ‘génesis de la trombosis en pacientes nefroticos, parti- Cularmente la trombosis venosa renal en aquellos con nefropatia membranosa Sin embargo, puede ser que anomalias de la fun- cién plaquetaria sean responsables de una buena parte de la tendencia trombotica en los netréticos * Cuando se reduce la albimina plasmatica, el nimero de receptores que compiten con la ciclooxigenasa plaquetatia para el Acido araquidénico estan dismi- nuidos. Por tanto, hay més araquidonato disponible para la sintesis de tromboxano A2 por las plaquetas (que aumenta), y las plaquetas ex vivo de pacientes 24 efroticos agregarn mas de lo normal en respuesta al araquidonato, ADP o colégeno; un fenémeno que puede ser corregido in vivo y ex vivo por la adicién de albumina **. Clinicamente, los nefroticos con riesgo de trombosis son aquellos con una reduccién severa de la albémina sérica por debajo de 20 g/l. 3" *, y Puede ser que la hiperagregabilidad plaquetaria opere a través de este mecanismo. Sin embargo, nuestras propias y recientes observaciones * de que las pla- Quetas nefréticas son también hiperagregables frente a la ristocetina, que no requiere araquidonato 0 tromboxano A2, sugieren que ésta no es toda la his- toria. Infecciones Antiguamente, la complicacin mas comin del sindrome nefrético era la infeccién *, que resultaba en la muerte precoz de la mayoria de nifios ne- froticos *°? y de un considerable nimero de adultos * hasta llegar a la era antibidtica. Incluso en la actualidad, una era repleta con antibiéticos, la sepsis atin es un problema responsable de muertes en nuestra propia serie de nifios *", asi como en la del Estudio Internacional * La susceptibilidad peculiar de los ninos nefroticos a infecciones con organismos encapsulados, en par- ticular el estrep. pneumoniae, es conocida desde ha- ce muchos afios. Esta infeccién parece que nunca ocurre en adultos, Y Auestro paciente més viejo con peritonitis neumo- Rocécica tiene veintién afios de edad. Es, probable que esta ‘susceptibilidad peculiar"esté-asociada-con pérdidas de componentes-de la~via valternativar-del complemento en la orina *, que se necesitan para la destruccién de bacterias encapsuladas, mientras que los adultos se hallan protegidos por haber adquirido anticuerpos especificos La peritonitis primaria, generalmente con septice- ‘mia, es, por supuesto, la forma de presentacién mas comin, 'y un andlisis reciente de la peritonitis muestra ** que, como en nuestra propia experiencia, todavia es un problema en nifos. En la revision de Krensky “ de peritonitis, durante el periodo 1970- 1980, se dieron 24 episodios de peritonitis en 19 de 351 nitfios nefréticos: 50 % eran por strep. pneumo- niae y 28 % por E. coli Otro problema importante que era causa de muer- te hasta la era antibidtica era la celulitis. Esta puede diseminarse con rapidez aterrorizadora en los tejidos edematosos de un paciente neiratico y puede origi- arse a partir de rupturas en la piel ocasionadas por la hinchazén. 1 microorganismo se encuentra habi- tualmente presente en el torrente sanguineo y se pue- de obtener con més frecuencia de la sangre que de la lesién localHiperlipidemia La altima complicacién del sindrome nefrético de la que voy a tratar fue descubierta por John Blackall en 1811 °, que noté que el suero de la sangre extra da de pacientes nefroticos tenia un aspecto lechoso, incluso en ayunas. Ahora sabemos ™ que hay altera- ciones complejas de las lipoproteinas en pacientes nefréticos y aumentos en las fracciones VLDL y LDL del colesterol, aunque en la mayoria de pacientes el HDL es normal, y sdlo se encuentra disminuido en los enfermos ocasionales con proteinuria continuada y albtmina sérica muy baja; de sus subfracciones, el HDL 2 esta selectivamente reducido. En todos los ca- 30s con 0 sin hipertrigliceridemia visualmente evi- dente el colesterol total esta muy elevado en propor- cién a la reduccién de la albimina plasmatica. Las razones para el aumento de la sintesis hepatica de la apoproteina responsable, junto con las pérdidas uri- narias, son desconocidas. Naturalmente, estos cambios en los lipids circulan- tes han producido especulaciones sobre si fos enfer- ‘mos nefréticos son mas susceptibles a enfermedades vasculares y en particular al infarto de miocardio, ya que cambios similares en las grasas sanguineas de poblaciones control se sabe que estén asociadas con un aumento de mortalidad debido a causas vascula- res. Se ha demostrado que dar respuesta a esta pre- gunta aparentemente sencilla es sorprendentemente dificil: #°, Desde un principio parecia que los n fog, y adultos jévenes con sindromes nefréticos per- sistontes desarrollaban ateromas precozmente, y un buen dmero de:ellos tenfan-lesiones.que. hoy cate: gorizarfamos como: glomeruloscletosis.segmentaria. y focal *": *®° #9. De hecho se deduce de estudios de seguimiento que més bien pocos pacientes con otras enfermedades permanecen nefréticos durante largos periodos de tiempo —s6lo un tercio tuvieron un sin- drome nefrético durante mas de cuatro arios en nues- tro estudio—. Los restantes 0 pierden superficie de filtracién y van a la insuficiencia renal, con disminu- cién de la proteinuria, 0 bien remiten esponténea- mente 0 en respuesta al tratamiento. Hay que hacer notar que en la glomerulosclerosis segmentaria y fo- cal progresiva con insuficiencia renal la proteinuria profusa puede persistir incluso en la insuficiencia renal terminal ¢ incluso requerir nefrectomia. Por consi- guiente, slo una pequeria proporcién de nefroticos estan sujetos a hiperlipidemia continuada durante muchos afos. Finalmente, muchos de estos pacientes, tienen enfermedades glomerulares subyacentes com- plicadas con hipertensién, que es en si misma un po- tente factor de riesgo en la génesis de lesiones vascu- lares. Por tanto, la cuestién no es simple. Anecdética- ‘mente no hay duda de que algunos nefréticos'sufren trombosis de sus arterias coronarias °"%, y es.tenta- dor atribuir esto a su estado nefrético 0 bien a sus NEFROLOGIA. Vol. VI Nim. 3. 1986 alteraciones lipidicas. Debido al pequefio niimero de pacientes, no ha sido posible estudiar subgrupos in- dividuales con riesgo particularmente elevado (por ejemplo, pacientes con glomerulosclerosis segmenta~ ria y focal), pero en general nuestra mayor poblacién nefrética en el Sudeste de Inglaterra no mostré una mortalidad significativamente superior a la de una poblacién local de control cuidadosamente seleccio- nada para que fuese similar *°. Otros articulos sobre el tema no han hecho comparaciones similares con controles apropiados °""°? Causas del sindrome nefrético Hasta 1950, nuestros conocimientos de la histopa~ tologia renal cn pacientes nefréticos estaban basados fen aquellos enfermos que desafortunadamente ha- bian llegado a la autopsia, ya como consecuencia de insuficiencia renal o de alguna otra complicacién de la enfermedad “°° Desde antes de 1900 se sabia que el sindrome ne- frético podia complicar el curso de la diabetes ? y la sffilis °, el tratamiento con mercurio ?, la amiloido~ sis ° ¥ finalmente la purpura de. Schonlein-He- noch 2° y el lupus eritematoso sistémico *”. También se conocia, incluso desde antes, que el sindrome ne- frético podia ser una complicacién de la nefritis post- escarlatinosa °* y, por tanto, se advierte que ya bas- tante precozmente se estableci6 una idea de sindro- mes nefroticos eprimarios» y esecundarios» Sin embargo, la histologia de estos sindromes ne- froticos ~«primarios» continué intrigando a los que trabajaban sobre’el.tema desde 1900 en adelante. En xeneral, podian ver pocos cambios usando el micros- Copio dptico de la época en muchos de estos nefroti- os que morian de complicaciones, incluyendo a los sifiliticos, Friedrich von Miller, de Marburg (1858 1941), hizo su principal (y dudosa) contribucion a la Nefrologia en 1905 °°, al introducir el término «ne- frosis» como antitesis 2 «nefrtis», implicando una le- siGn «degenerativax mas que sinflamatoria del ri- ‘ion; este término fue popularizado por Fritz Munk (1879-1945) ®, que estudi6 principaimente sindro- mes nefrdticos sifiliticos. Con las técnicas de la épo- ca no se podian distinguir de la normalidad los cam- bios iniciales de la nefropatia membranosa, que casi con toda certeza debian estar presentes en estos pa- cientes; y no fue hasta 1932, en que Bell *", usando nuevas tinciones, describié la nefropatia membrano- sa severa. Los investigadores de aquel tiempo eran incapaces de acepiar la posibilidad de un defecto funcional en el glomérulo sin cambios visibles en la microscopia Optica, y esta idea de enefrosis pura» (enfermedad por cambios minimos, como la llama- -etiamos ahora) como lesién tubular se pudo de mo- da. .Aproximadamente al_mismo tiempo, Henry Christian * y Louis Leiter *°, en los Estados Unidos, 25S. STEWART CAMERON sefialaron las similitudes de las formas primaria y se- cundaria de la enfermedad proteintirica grave con edema e introdujeron los términos sindrome de ne- frosis 0 sindrome nefrético para dar énfasis a la rela- Cién, y esta terminologia gradualmente fue alcanzan- do popularidad °, Tras la introduccién de la biopsia renal percutanea al principio de los afos 1950 por Paul Iversen y Claus Brun, en Dinamarca ®, y Robert Kark y Bob Muebrcke (entonces estudiante de Medicina), en los Estados Unidos, ahora reconocemos que toda una variedad de diferentes tipos de histopatologia pue- den asociarse a una misma clinica de sindrome nefrotico ** ®*, dando ast a la técnica de la biopsia or aguja una gran importancia en el manejo de es- tos pacientes, por lo menos en el adulto. El patrén de histoparologia subyacente para una poblacién brité nica no seleccionada de adultos nefroticos se mues- tra en la figura 3. Esto se basa en una serie personal de mas de 500 pacientes con inicio clinico después de los quince afios y de 200 niftos biopsados antes de 1970, cuando abandonamos la practica de biop- sias en todos los nifios nefréticos. Las razones para esta decisin son evidentes en el diagrama: por debajo de la edad de seis afios, apro- ximadamente, la gran mayoria de nifios muestran los cambios minimos de la uneftosis lipoidea» y casi to- dos responden a los corticosteroides, perdiendo su proteinuria como muy tarde a las cuatro semanas de tratamiento. Un 25 % adicional con glomeruloscle- tosis segmentaria y focal también dejarin de tener proteinuria. Por tanto, esté justificado dar corticoste- Foides a casi todos [os nifios pequeitos nefroticos, siempre y cuando su orina no contenga hematuria persistente con cilindros. En la minoria que no res- ponden como maximo a las cuatro semanas, puede entonces hacerse una biopsia. Recientemente se ha sugerido que se podria adop- tar una politica similar para los enfermos adultos con sindrome nefrético ®” ®, baséndose en que la infor- macién adicional obtenida con esta técnica invasiva No justifica el riesgo. Los calculos usados compren- den algunas suposiciones © datos bastante poco se- ‘guros, pero la idea se cae en base a otros dos argu- ‘mentos. En primer lugar, durante cuanto tiempo hay gue dar a un adulto con lesiones minimas corticoste- roides para obtener buenas probabilidades de rem sién. Analizando nuestra propia serie de pacientes adultos con sindrome nefrético por lesiones minimas, que se publicaré préximamente °, vemos que los adultos tardan mucho mas que los nifios en respon- der al tratamiento: hay que hacer tratamiento durante por fo menos dieciséis semanas y no cuatro para identificar a los no-respondedores, que serian del 70 % del total, y no el 10 %. Los riesgos de un trata- miento prolongado como éste, que ademas no bene- ficiaria a la mayoria, exceden casi con toda certeza a 26 los peligros de la biopsia renal, especialmente en pa- Cientes viejos. Esta diferencia ‘entre adultos y nitios ‘no es simplemente el resultado de usar dosis relativa- mente menores de corticosteroides en adultos, como sugiere la observacién de que su respuesta’ a una dosis idéntica de ciclofosfamida por kilo de peso (3 mg/ke/peso ideal para la altura durante ocho se- ™anas) se encuentra también retrasada de manera milar. Ademas hay muy pocos indicadores clinicos que permitan predecir una respuesta precoz a los corti- Costeroides o buen pronéstico a largo plazo (tabla I). Sorprendentemente, la funcién renal en el momento de la presentacién es de poca utilidad como guia del grado de lesién renal irreversible subyacente, Porque los cambios hemodinémicos del sindrome nefrotico sobrepasan al efecto del tipo de enferme- dad renal de base. Obviamente, la edad al comien- Zo, como se indica en la figura 2, da alguna pista sobre cudles pueden ser las causas mas probables. La hipotensién también es de poca ayuda en adultos Con sindromes nefroticos; los enfermos con cambios minimos estan hipertensos al comienzo con una fre- cuencia sorprendente ”®, y esta hipertensién remite con la proteinuria; nosotros hemos observado el mis- mo fenémeno en el sindrome nefrético de la infan- ia; presumiblemente la hipertensién resulta de con- traccién de volumen con secrecién de renina. Un complemento sérico bajo tiene utilidad. principal- mente por su asociacién con la glomerulonefritis, me- sangiocapilar (GNMC), que en general tiene mal'pro- Néstico. Sin embargo, sobre todo son aquellos nef ticos con hematuria’ microscépica persistente, asi Como los que tienen proteinuria profusa, los que, en general, van mal, ya que ésta es una caracteristica de la mayor parte de formas de lesién glomerular pro- Bresiva. A largo plazo, la persistencia de la protei- furia a niveles nefréticos es un signo de mal pronés- tico. Estudios a largo plazo en nuestra unidad ° 7° muestran que en la mayoria de pacientes que final- ‘mente se curan, la proteinuria pocas ves permanece de rango nefrotico més de un ao o dos. A la inversa, la creatinina sérica casi siempre est permanente- mente elevada en aquellos con enfermedad progresi- va tras s6lo * aitos de evolucién. Esencialmente, to- dos los pacientes que pierden la proteinuria mantie- nen su funcién renal, a no ser que hayan desarrolla- do hipertension y ésta se haya tratado inadecuada mente. Otra observacién interesante que hemos hecho recientemente °° * eg que la frecuencia y ritmo de recidivas en pacientes con sindrome nefrético por le- sions minimas declina progresivamente al aumentar la edad al principio de la enfermedad. En nitios, to- dos los que tuvieron un curso muy prolongado con recidivas frecuentes tenian al inicio menos de seisTabla Ill. Factores pronésticos en el sindrome nefrético 4 Hecto en el Observacién Rouen A inicio: = 'Hematuria. persistent A menudo malo = Hipertension. ‘A veces malo Sin utilidad Generalmentemalo = Disminucién de funcién renal. = Hipocomplementemia persistent, Durante et curso subsiguient: — Pérdidade proteinuria concorticosteroies. = Remision esponténea de la proteinuria = Falla de respuesta a los esteroides = Sindrome nefrotico persistente durante imas de dos afos, Bueno Bueno A veces malo Generalmente malo Fig, 2.—Patrén histologico glomerular hallado en una serie de Inds de 700 nifios y adultos nelréicos vstos en el Guy's Hospital (1963-1984), Las 506 biopsias de adulto se tomaron durante todo teste periodo; y 200 nifios también se biopsiaron antes de 1970 fen tuna época en la que biopsisbamos a todos fos nos con sindrome hnerético, como todavia hacemos con los adultos. (HSP = purpura {de Schonlein-Henoch; FSGS = glomerulosclerosis segmentaria y focal: MCGN = glomerulonefnitis mesangiocapilar; «otras protifera~ tivase incloyen predominantemente formas extracapilares,nelropa~ tias asociadas 2 IgA e IgM y otras glomerulonefnts profiferativas Imesangiales. «Otros» inclayen todas las otras formas de enfermedad ‘lomerular no sefaladas anteriormente;e.:sindrome nefitico con- feo po nan, polaris micoscpiaypraeeenemia fe adultos, ete afios de edad y el nimero medio de recidivas decliné progresivamente de uno a quince afios de edad. En adultos se aprecia el mismo gradiente con la edad: aunque la misma proporcién de adultos que de nifios tendran por lo menos una recidiva (alrededor del 70 %), globalmente el niimero total de recidivas es muy inferior; esto es, menos adultos tienen recidivas frecuentes. Esto se puede ver particularmente en en- fermos viejos: después de los sesenta afios, las recidi NEFROLOGIA. Vol. VI. Nim. 3. 1986 vas son raras, aunque el episodio nefrético inicial en estos pacientes viejos puede ser devastador y algunos pueden morir en la fase aguda. Por consiguiente, el sindrome nefrético ha apareci- do, tras varios siglos de observacién, como la conse- cuencia de proteinuria continuada y profusa, que a su vez se origina de entre toda una variedad de lesio- nes que afectan al glomérulo y que interfieren con la capacidad glomerular de retener las proteinas plas- maticas, y la allsimina en particular. Como sindrome tiene sus propias complicaciones y requiere su pro- pio tratamiento, independientemente de las lesiones subyacentes. La diseccién de estas tltimas mediante la biopsia renal y la investigacién clinica revela va~ rias enfermedades sistémicas que afectan al rifién, pero una mayoria de enfermedades primarias de base inmune parecen estar limitadas al glomérulo. La na- turaleza de la lesion llamada «nefrosis» por Miller y Munk, y que ahora se llama enfermedad por cambios minimos y glomerulosclerosis segmentaria y focal, festé sujeta ahora a un intenso debate, como también lo esta la relacién entre ambos tipos de lesion ”" Unicamente un mejor conocimiento de su patogenia y de como el glomérulo retiene normalmente prote’- has plasmaticas permitiré solucionar este espinoso problema. jografia 1. Cotugno D: De ischiade nervosa. Commentarius. Graefes, Vienna, 1770, 3rd ed, Cap XVili: Sic etiam urina inventa paaticeps coaguli, pp 28-29 translations of Cotugno can be found in Oock W. Some early observers of albuminuria. Ann ‘Med Hist 4:287-290, 1922. 2. Wells EC: On the presence of the red matter and serum of the blood in the urine of dropsy which has not originated in scarlatina. Tr Soc Improve Med Chir Know! 3194-240 (read TBI}, 1812, 3. Blackall): Observations on the nature and cure of dropsies, and particularly on the presence ofthe coagulable port ofthe Blood in dropsical urine. Longman Green, London, 1818, 31d Fd. {Ist edition 1814) 4. Bright R: Reports of medical causes selected with a view to iltestrating the synyptoms and cure of diseases by a reference to Morbid Anatomy. Longman Green, London, 1827. Vol. 1 Preface and passim. 5. Bostock J: In: Bright (9) 1:75-85. 6. Chrstison R: Observations on the variety of dropsy which depends upon diseased kidneys, Edin Med Surg | 262-291 1829, 7. Dourhout Mees EJ, Geets AB y Koomans HA: Blood volume. and sodium retention in the nephrotic syndrome: a contro- Versi pathophysiological concept. Nephron 36:201-211 1984, ‘8. Geers AB, Koomans HA, Rees JC, Boer P y Dourhout Mees J: Functional relationships inthe nephrotic syndrome, Kid ney Int 26:324-330, 1984 9, Mees EID, Rees JC, Boer P, Vie H y Simatopang TA: Obser- vations on edema formation in the nephrotic syndrome in ‘adults with minimal lesions. Am J Med 67:378-384, 1979, 10, Linder GC, Lundsgaard C, Van Slyke DD y Sillman E: Chan. ‘ges in volume of plasma and absolute amount of plasma pro teins in nephritis. J Exp Med 39:921-929, 1924 wS. STEWART CAMERON 1 2 20, 24 2, B, 24, 25 26. 2 28 29 30, 3 28 Brown GE y Rowntree LG: Volume and composition of blood and changes incident to diuresis in cases of edema, Arch Intern Med 35:129-146, 1925, ‘Melizer JF, Keim Hl, Laragh Jit, Sealey JE, Jan K-My Chien 5: Nepheotic syndrome: vacosconstiction and hypervolae- mic types indicated by reninsodium profiling. Ann Ine Med 91:688-696, 1979, Usbert M, Frederic S, Mecceaiello , Cianciaruso 8, Baletta 1M, Pecoraro C, Sacca L, Ungaro B, Pisciuti Ny Andreucei VE: Role of plasma vasopressin in the impairment of water excretion in nephrotic syndrome. Kidney Int 25:422-429, 1984, Chamberlain MJ, Pringle A y Wrong OM: Oligurc renal fa lure inthe nephrotic syndrome. Oy Med 35:215-235, 1966, ‘Yamauchi H y Hopper |: Hypovolaemic shock and hypoten- sion as a complication in the neplnotic syndrome. Report of ten cases. Ann Inter Med 60:242-254, 1964. Brezin JH, Katz SM, Schwarz AB y Chinitz IL: Reversible renal failure and nephrotic syndrome associated with non- steroidal antislammatory drugs. N Engl | Med 30:1272- 1273, 1979, Curl GA, Kaldany A, Whitley LG, Crosson AW, Rolla A, Me- ‘ino My D Elia JA: Reversible rapidly progressive renal fai- lure with nephrotic syndrome due 10 Tenoproien calcium, ‘Ani Intern Med 92:72-73,. 1980. Finkelstein'A, Fraley OS, Stachura |, Feldman HA, Gandy DR y Bourke'F: Fenoproien nephropathy —lipoid nephrosis ‘and interstitial nephriti~ a. possible lymphocyte T disorder. ‘Am J Med 72:81-87, 1982. Imbasciat €, Ponticelli C, Case N, Altieri P, Bolasco F. -Mihatsch Mi y Zollinger HU: Acute renal failure inicio thic nephrotic syndrome, Nephron 28:186-191,, 1981 Lowenstein J, Schacht RG y Baldwin DS: Renal failure in minimal change nephrotic syndiome, Am J Med 70:227- 233, 1981, Cameron I: Thrombosis and thromboembolic complications Of the nephrexic syndrome. Adv Nephrol 13:75-114, 1984, Barclay GPT, Cameron HM y Loughridge LW: Amyloid di- sease of the’ kidney and renal vein thrombosis. Q] Med 29:137-151, 1960, Lach F: Nephrotic syndrome: hypercoagulabiliy, enal vein thrombosis and other thromboembolic complications In Brenner By Stein IH (eds): Nephrotic syndrome, pp 121- 144. Churchill Livingstone. NY"and Loadon, xg C3, Cameron JS, Maisey MN, Pinta |, Saxton HM, Tur- ‘per DR’y Williams DG: Renal vein thrombosis in the nephro- tic syndrome. In: Schreiner GG y Winchester IF: Controver- sies in Nephrology, pp 160-168. Maszon. New York, 1982 Wagoner RD, Stanson AW, Holley KE y Winter CS: Renal vein thrombosis in idiopathic membranous glomerulopathy nd nephrotic syndome: incidence and signiticanee. Kidney Ig 23°368-374, 1983, Pohl MA, Desio-F, MacLarrin |, Aldi R y Zeleh M: Renal vein thrombosis in membranous and membranoproiferative slomerulonephrits, p T19A. Abstacts, ath Congress of the International Society of Nephrology. Los Angeles, lune 1984, Harrington IT y Kassrer JP: Renal venous thrombosis. Anni Rev Med 33:255-262, Meginley E, Lane GOO, Boulton-Jones M, Forbe CD y Pren- tice CRN: Blood viscisite and haemostasis in the nephrotic syndrome. Thrombos Haemost 49:155:157, 1983. Ozanne P, Francis RB y Meiselman H): Red blood cell aggre Ealion in nephrotic syndrome. Kidney Int 23:519-525, 1903. Nolasco F, Cameron |, Hicks J, Haywood EF, Ong CS y Williams 8G: Adultansei minimal change nephrotic syndro- ime; timing of response to conicoxteroids, stability of emis: sion and long term follow up (submitted for publication), 1985. Trompeter RS, Lloyd BW, Hicks J, White RHR y Cameron J: Long!term follow up of unselected children’ with biopsy- 32 33 34 35, 36, 37 38. 39, 40. 2, a 4a 43, 46, 47, 43, 49 50. 51 52. 53, ‘proven minimal change nephrotic syndrome (MCNS). Lancet 3:368-370, 1985. inernational Study of Kidney Disease in Childven: Minimal ‘change nephyotic syndrome in children: deaths during the list five to fifeen years’ observations, Pediatrics 73:497-301. 1986, El F, Eimiger Py Stalder G: Thromboembolism in the nep- hrotic syndrome, Abstract No.42, European Society Paedi tric Nephrology. Paediatr Res 8:903 (abstract) also, 1974) Andrassy K, Ritz Ey Bommer J: Hypercoagulabilty in the ‘nephrotic syadcome, Klin Wschr 58:1029-1036, 1980, Kuhlmann U, Steurer J, Bollinger A, Pouliadis G, Briner J y Siegenthaler W: Inzidenz und klinische Bedeutung von ‘Thromboxen und thromboembolischem Komplikationem bei Patienten mit nephrotischem Syndrom. Schweitz Med Wchr 11:1034-1040, 1981 Cameron JS, Ogg CS y Wass Vi: Complications of the ne- photic syndiiome. tn: Cameron JS y Glassock Rj (eds). The 'Nephrotic syndrome. Marcel Dekker. New York, 1986 (in press) Du XH, Glas-Greenwalt P, Kant KS y Pollak VE: Nephrovie syndrome with renal vein thrombosis: pathogenetic impor- lance of a plasmin inhibitor, p B4A. Abstracts, Sth Congress (of the International Society of Nephrology. Los Angeles, june ‘9a Remuzzi C, Mecca G, Marchesi D, Lina M, De Gaetano G, Donati MB y Silver Mf: Platelet hyperaggregability and the nephrotic syndrome. Thromb Res 16:345-354, 1979. Bennett A y Cameron |S: Platelets inthe nephrotic syndrome are hyperaggregable to rstocetin but not through low albu: min. Kidney Int (abstract), 28:268, 1985. Leiter Ls Nephrosis. Medicine 10:135-242, 1931 Schwartz H y Kohn JR: Lipoid nephrosis, clinical and patho- logic study Based on 15 years’ observation with special refe- Fence to prognosis, Am’) Dis Child 49:579-593, 1935. Ammeil GC: 164 Children with Nepheosis. Lancet 2:1103- 1110, 1964 Christian HA: Nephrosis: a critique. JAMA 93:23-45, 1919. McLean RH, Forsgren A, Bjorksien B, Kim Y, Quie, PG y Michael AF: Decreased serum factor B concentration asco lated with decreased opsonisation of Escherichia Coli in the idiopathic Nephrotic Syndrome. Pediatr Res'11:310-916, 1977, Kronsky AM, Ingelfinger IR y Grape WE: Peritontis in Child- hhood Nephrotic Syndrome. Am J Dis Child 136:732-736, 1982, Mallick NP y Short CD: The Nephrotic Syndrome and I chaemic: Hear Disease, Nephron 27:54-57, 1981 ‘Waas VI y Cameron JS: Cardiovascular Disease and the Ne- protic Syndiome: the other side of the coin. Nephron 27:58:61, 1981 Ehrich W: Lipoid nephrosis of unusual duration. I: Patholo- ic-anatomic report. Arch Invern Med 45:449-459, 1930. Kallen Rl, Brynes RK, Arojnson Al, Lichtig Cy Spargo BK: Premature coronary atherosclerosis in a5 year old with cort ceosterid-reltactory nephrotic syndrome, Am J Dis Child 4133:976-980, 1977. Woaas VJ, Jarrett JR, Chilvers Cy Cameron JS: Does the ne- Dhrotic syndrome increase in risk of cardiovascular disease lancet i:664-667, 1979. Berlyne GM y Mallick NP: Ischaemic heart disease as a com plication of nephrotic syndrome, Lancet 2:339-400, 1969, Bianchi-Porro G y Bianchessi Mi: Ischaemic heart disease complicating nephrotic syndrome, Lancet 2:804 (etter, 1963, Alexander |H, Schapel G)_y Edwards KOG: Increased inci- ence of coronary heart disease associated with combined elevat of serum triglyceride and cholesterol concentrations in the, nephrotic syndrome in man. Med J Aust 2:119-122, 1972,54 55, 56. 57, 58, 59, 6 on 6. 64 Jones DB: Nephratic glomerulonephrits. Am J Path 33:311- 330, 1957, Wills 5: Cases of lardaceous disease, and some allied aec: tions, with remarks, Guy's Hospital Rep 2 (3rd ser):103-132, 1856. Hench EH y Neunter Abschnit I Die hamorthagische Dia hhese-purpura. In: Vorlesungen uber Kinderkrantheiten, 8th edition, p B47. Hirschwald. Berlin, 1898, Brooke HG: Lupus erythematosus and tuberculosis. Br J Der matol 7:73.77, 1895, Rell ICh: Uber die Frkenninis und Cur der Fieber, bk 5, pp 123-125, Halle, Curtsche Buchhandlung, 1798-1815. ‘Miller F> Morbi Bright. Verhandl Deutsch Path Geseich 9:64.99, 1905. ‘Munk F:Klinische Diagnostick dec degenerativen Nierenkran- eum gen 1. Klin. Med 78:1-52, 1913. Bell ET: Renal Diseases, 2nd ed, pp 198-220. Leaand Febiger. Philadelphia, 1950, Bradley SE y Tyson C). The snephrotic syndromes. NV Engl J ‘Med 238:233-237, 260-266, 1948, Iversen P y Brun C: Aspiration biopsy of the kidney. Am J Med 11323:330, 1951. Meulhreke RC, Kark RM y Pirani Cl: Technique of percuta- 65, 66, 67, 68, 69, 70, n NEFROLOGIA. Vol. VI. Ném. 3. 1986 ‘neous kidney biopsy in the prone positon. J Urol 74:267-277, 1955, ark RM, PiraniCL, Pollak VE, Muehrcke RC y Blainey JD: The nephrotic syndrome in adults: a common disorder with many causes. Ann Intem Med 49:751-774, 1958, Blainey D, Brewer DB, Hardwicke] y Soothil F:The nephrotic syndrome. QJ Med '29:235-256, 1960. Hiatky MA: is renal biopsy necessary in adults with nephrotic syndrome? Lancet 2:1264-1268, 1982 Kassirer JP: Nephrology forum: is renal biopsy necessary for ‘optimal management othe nephrotic syndrome? Kidney Int 24:561-575, 1983. ‘Cameron JS y Glassock RI: The natura history and outcome af the nephrave syndrome, In: Cameron 15 Glassock RI (eds): The Nephvotic Syndrome, Marcel Dekker. New York, 1986 0 press Cameron JS: Long term outcome of glomerulonephvitis, Gottschalk C y Schrier R (eds). Little Brown. Boston, 1986 (in press). Williams DG y Taube DT: The pathogenesisof minimal change ‘nephrotic syndrome. In: Cameron JS y Glassock R) (eds: The Nephouc Syndrome, Marcel Dekker. New York, 1986 (in press) 29