Farmacologia 02aula 28 Set 2023

INSTITUTO HAHNEMANNIANO DO BRASIL
FARMACOLOGIA
casos clínicos e prescrições
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Profa. Eline Matheus

2023
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CANNABIS MEDICINAL

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A Cannabis sativa é uma planta usada há milênios como fonte de fibras,

alimentos, óleo, e também com propósitos religiosos, recreativos e medicinais.
Existem peças do período neolítico, encontradas em Taiwan, com registros que
sugerem o uso da cannabis há 12.000 anos para vários propósitos, incluindo a
fabricação de fibras têxteis (cânhamo).
O que diferencia o cânhamo da maconha (cannabis) é o perfil químico.

Para ser classificada como cânhamo a planta deve ter < 0,3% de 9-THC em peso seco.
A maconha apresenta um valor maior do que 0,3%.
Outra diferença é que a maconha cultivada para fins recreativos contém baixos teores de
canabidiol, enquanto o cânhamo apresenta alto teor de CBD.

O 1º uso na medicina foi citado pelo Imperador Chinês Chen Nung,
que elaborou a 1ª farmacopeia chinesa, para tratar malária, fadiga e
reumatismo, há 5000 anos.
Depois tem-se relatos em documentos assírius e egípcios,

gregos e romanos, para reduzir dores e melhorar o humor.
Em 70 d.C., é citado em uma farmacopeia grega para combater

dores articulares, inflamações, gota e malária. Profa. Eline Matheus
O conhecimento e o uso medicinal da cannabis permaneceram, por
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décadas, na Índia, Oriente Médio e África, e a disseminação aconteceu
após a chegada dos descendentes em outros países.
No Ocidente, o 1º relato foi em 1843, para tratar algumas doenças em animais e no

homem. Em meados do século XIX dois livros foram publicados dando destaque ao uso
medicinal da cannabis. O primeiro foi escrito por Willian B. O’Shaughnessy, médico
irlandês que com sua experiência na Índia evidenciou a utilização da cannabis em
diferentes preparações para tratar cólera, tétano, reumatismo, dores, raiva e convulsões.
O segundo foi escrito por Jacques-Joseph Moreau, um psiquiatra francês, abordando os
efeitos da cannabis no sistema nervoso central.
No Brasil, esse conhecimento chegou a partir dos escravos africanos,

especialmente da Angola (fumo de Angola; diamba).
As indicações terapêuticas da cannabis no início de século XX foram
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resumidas no Sajous’s Analytic Cyclopedia of Practical Medicine (1924) em
três áreas: 1. sedativo ou hipnótico, 2. analgésico e para 3. outros usos tais
como estimulante do apetite e melhorar a digestão, gastrite nervosa,
dispepsia, diarreia, cólera, nefrite, hematúria, diabetes, vertigem, atonia
sexual na mulher e impotência no homem.
O tetrahidrocanabinol (THC) tem sido o foco primário nas pesquisas envolvendo a

Cannabis desde 1964, quando o Dr. Raphael Mechoulan o identificou e isolou, e o
interesse científico pela planta aumentou significativamente a partir de 1965. O auge das
publicações ocorreu no início de 1970 e retornou em 1990 com a descoberta e clonagem
de receptores específicos para canabinóides no sistema nervoso central e a identificação
de um canabinóide endógeno.

Raphael Mechoulam
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Búlgaro, radicado em Israel, Químico e

Professor de Química Medicinal na
Universidade Hebraica de Jerusalém.
Participou do isolamento, elucidação da estrutura e

síntese total do 9-THC.
Participou também da identificação dos canabinóides
endógenos: anandamida e 2-araquidonoil glicerol.
 09 de março de 2023
“O Cientista” (documentário ) – mostra que em 1964

o professor Raphael Mechoulam transportou
5 quilos de haxixe libanês para o seu laboratório no
Instituto Weitzmann.
Foi assim que tudo começou...
O CBD foi identificado num extrato de maconha em Minnesota
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por Adams e cols, em 1940, na Universidade de Illinois, mas a sua
estrutura só foi elucidada em 1963, por Mechoulam e Shvo.

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J. Am Chem Soc, 86:1646-7
O hashish (marihuana), uma resina psicotomimeticamente ativa da florescência

feminina da Cannabis sativa L. é uma das drogas mais amplamente usada ilicitamente.
Um grande número de pesquisadores relataram o isolamento de constituintes ativos da
planta. Muitas destas substâncias não foram completamente caracterizadas e
comparações com ou entre elas são difíceis.
Agora nós desejamos relatar o isolamento de um constituinte ativo do hashish o

qual atribuímos a estrutura I (1-3,4-trans-tetrahydrocannabinol). Este é o primeiro
componente ativo cuja constituição é completamente elucidada.
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Fortschr Chem Org Naturst. 1967;25:175-213.
Em 1968, o artigo “Pharmacological effects of two active constituents of marihuana”, de

H.I.Bicher e R.Mechoulam, publicado no periódico Archives Internationales de
Pharmacodynamie et de Therapie, descreve os efeitos farmacológicos da maconha.

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Elisaldo Carlini
Médico, farmacologista e pioneiro no estudo da

Cannabis e com fins medicinais.
UNIFESP
 16 de setembro de 2020

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Foi avaliada a administração de CBD por quatro meses e meio em dois grupos de pessoas:
8 voluntários saudáveis e 15 pacientes que sofriam de epilepsia generalizada secundária com
foco temporal.
Em cada fase do estudo, os voluntários foram aleatoriamente subdivididos em grupos:
um que receberia CBD e outro que receberia placebo. Nenhum sinal de toxicidade,
psicoatividade ou efeitos colaterais graves foi detectado nos exames daqueles que
receberam as doses de CBD.
No grupo dos pacientes com epilepsia, quatro dos oito que tomaram CBD permaneceram
quase livres das crises convulsivas e três tiveram melhora parcial na sua condição. O CBD foi
ineficaz apenas em um desses pacientes. O estudo dos pesquisadores foi um marco para a
medicina canabinoide. Profa. Eline Matheus
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A PROIBIÇÃO
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Tudo começou a mudar no século XIX.
Como o princípio ativo da Cannabis não havia sido isolado, os medicamentos eram muito
influenciados por fatores como origem e idade da planta e modo de preparação.
Somado a isso, outros remédios foram desenvolvidos, que tiveram sua eficácia
comprovada contra muitos dos males para os quais se recomendava Cannabis.
A planta competia com novos analgésicos, narcóticos e sedativos.

Contudo, a proibição da cannabis não foi motivada por fatores médicos, mas sim pela
perseguição a grupos marginalizados que a usavam socialmente, de forma recreativa.
Nos Estados Unidos, a maconha era muito comum entre os imigrantes mexicanos, a
população negra e os músicos do jazz, que a usavam para estimular a criatividade. Ou seja,
preconceito e racismo marcam a demonização da Cannabis. Assim, deu-se início a uma
campanha que associava o uso da planta à loucura, à violência e a homicídios.
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 18/10/2006
 07/04/2020
CHARLOTTE FIGI - diagnosticada aos 2,5 anos com Síndrome de Dravet –

300 convulsões/semana – 2 convulsões/hora . Ficou conhecida como “a menina que está
mudando as leis médicas da marijuana através da América.”
A família inconformada com a ineficácia dos tratamentos tradicionais começou a estudar tratamentos
alternativos, até iniciar no Colorado (EUA) a administração de maconha, que ainda não contava com
aceitação médica.
A maconha era administrada por via oral como suplemento da alimentação, e as crises cessaram na primeira
semana de uso, e, gradativamente, as habilidades motoras da menina foram retornando.
Os irmãos Stanley cultivavam as plantas na sua fazenda e em 2011 lançaram o Charlotte’s Web.
Este evento revolucionou a legislação levando alguns estados americanos a regular

sanitariamente o uso medicinal da maconha. Profa. Eline Matheus
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Em 2013, o documentário “Weed”, de Sanjay Gupta, foi lançado, e mães e pais com filhos
portadores de epilepsias refratárias começaram a estimular seus médicos a estudar o
assunto e considerar a maconha como terapia, principalmente porque nos EUA o extrato
de Cannabis rico em CBD já havia sido aprovado pelo FDA.

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Enquanto isso, no Brasil, a comunidade médica e farmacêutica continuava
indiferente às evidências científicas e clínicas, levando inúmeros pais a se
arriscarem penalmente pela importação de extratos de maconha para tratar
as crianças com epilepsias refratárias.
Em 2013, Anny Fischer, 7 anos, diagnosticada com um distúrbio neurológico raro

(Síndrome de Rett atípica – cdkl5) que causa crises convulsivas (80 por semana), foi a
primeira brasileira a obter na Justiça a autorização para usar legalmente a Cannabis
medicinal.
Depois desse caso, a Anvisa passou a autorizar

a importação de produtos à base de cannabis.

EFEITOS DO THC
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Periféricos:
Centrais:
• No hipocampo: prejudica a memória.
• No cerebelo: coordenação motora
prejudicada.
• No córtex: prejudica função cognitiva.
• ANALGESIA
• ANTIEMÉTICO
• APETITE
ADITISMO
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VIA DE RECOMPENSA:

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COMO A MACONHA FAZ ESSES EFEITOS ?
EXISTE ALGUM RECEPTOR PARA A MACONHA ?
SE EXISTE É PORQUE NÓS TEMOS

“MACONHA ENDÓGENA” ?
SISTEMA ENDOCANABINÓIDE

A primeira evidência sugerindo que o THC poderia se ligar a receptores
crfsp.org.br específicos em mamíferos foi comprovada mais de 20 anos após a sua
descoberta quando o grupo da ALLYN HOWLETT mostrou que em células
de neuroblastoma de camundongos expostas a este composto, ou a
alguns de seus compostos análogos, ocorria a inibição da atividade da
Adenilato Ciclase de forma seletiva.
Em 1990 o receptor acoplado à proteína G que

responde ao THC foi clonado e chamado de CB1
Em 1993 , um outro receptor foi clonado e chamado de CB2

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RECEPTORES

CB1
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ESTÁ PRESENTE EM TODAS AS ESTRUTURAS CEREBRAIS, PARTICULARMENTE NO CORTEX, GANGLIOS DA

BASE, HIPOCAMPO E CEREBELO
EM MENOR QUANTIDADE: BULBO OLFATÓRIO, AMIGDALA, HIPOTÁLAMO, TÁLAMO E TRONCO CEREBRAL.
É EXPRESSADO NOS TEMINAIS PRÉ-SINÁPTICOS DOS NEURÔNIOS GLUTAMATÉRGICOS E GABAÉRGICOS.
TAMBÉM PÓS-SINÁPTICAMENTE EM CÉLULAS NÃO-NEURONAIS NO CÉREBRO (ASTRÓCITOS – ONDE
PROMOVE AUMENTO DE CÁLCIO E A LIBERAÇÃO DE GLUTAMATO). ALTAMENTE ABUNDANTE NOS
NEURÔNIOS ESPINHAIS NO STRIATUM VENTRAL E DORSAL E NOS AXÔNIOS DA VIA DIRETA (STRIATUM-
GLOBO PÁLIDO-SUBSTÂNCIA NIGRA).
TAMBÉM ESTÁ PRESENTE NO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO E EM QUASE TODOS OS TECIDOS E

ÓRGÃOS DOS MAMÍFEROS, INCLUINDO O TRATO GASTROINTESTINAL, CORAÇÃO, FÍGADO,
TECIDO ADIPOSO, PULMÃO, GLÂNDULA ADRENAL, MÚSCULO LISO E ESQUELÉTICO, SISTEMA
REPRODUTOR FEMININO E MASCULINO, OSSOS E PELE – ONDE MANTEM A HOMEOSTASIA

CB2
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ENCONTRADO POUCO NO CÉREBRO.

ALGUNS ESTUDOS MOSTRARAM QUE A SUA EXPRESSÃO É RESTRITA À CÉLULAS NEURONAIS
ESPECÍFICAS E SE TORNA ABUNDANTE NA MICROGLIA ATIVADA E ASTRÓCITOS. O PAPEL AINDA É
CONTROVERSO.
ENCONTRADO ABUNDANTEMENTE EM CÉLULAS QUE PARTICIPAM DO SISTEMA IMUNE (MONÓCITOS,

MACRÓFAGOS, CÉLULAS B e T, MASTÓCITOS E QUERATINÓCITOS), E TAMBÉM EM ÓRGÃOS (BAÇO,
TIMO, ESTÔMAGO E INTESTINO).
CONTROLA A ATIVAÇÃO E MIGRAÇÃO DE CÉLULAS IMUNES E REPRESENTA A CHAVE PARA REGULAR
RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS E NOCICEPTIVAS.
A EXPRESSÃO É ALTAMENTE INDUZIDA APÓS INJÚRIA TISSULAR E DURANTE O PROCESSO INFLAMATÓRIO.

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Em 1992 , o primeiro agonista endógeno para os dois receptores foi isolado

do cérebro de porco e identificado como N-araquidonoil-etanolamina (AEA)
– ANANDAMIDA (palavra ANANDA = FELICIDADE em sânscrito)
Três anos depois, um segundo ligante endógeno para ambos os receptores foi isolado
do intestino de cachorro: o 2-araquidonoil-glicerol (2-AG)

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OS ENDOCANABINÓIDES
São parte de uma grande família de ÁCIDOS GRAXOS de AMIDAS, ÉSTERES e ÉTERES.
ácido graxo poli-insaturado de cadeia longa (LC-PUFAs).
ÁCIDO EICOSATETRAENÓICO
(AA, C20:4, OMEGA 6)

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derivados de ácido oléico (C18:1)

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SÍNTESE & DEGRADAÇÃO DA AEA E 2-AG
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A SÍNTESE DO AEA PODE OCORRER POR 4 VIAS:

1. DIRETA – POR HIDRÓLISE DO N-ARAQUIDONOIL-FOSFATIDILETANOLAMINA
(NAPE) PELA AÇÃO DA NAPE-PLD;
2. NAPE-PLC + FOSFATASE;
3. HIDRÓLISE DE GRUPOS ACIL PELA PLB, HIDROLASE + HIDRÓLISE PELA
FOSFODIESTERASSE I GLICEROFOSFODIESTER;
4. HI´DRÓLISE DE 1 GRUPO ACIL + LISO-NAPE-PLD.
A SÍNTESE DO 2-AG OCORRE POR HIDRÓLISE DO DIACILGLICEROL (DAG) CONTENDO 2-ARAQUIDONOIL.
A DEGRADAÇÃO DA AEA E 2-AG OCORRE POR 2 SERINAS-HIDROLASES:

• FAAH-1 – FATTY ACID AMIDE HYDROLASE
• MAGL – MONOACIL GLICEROL LIPASE
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CB1 – low-efficacy agonist

CB2 – very-low-efficacy agonist CB1 e CB2 – high-efficacy agonist

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Os endocanabinóides apresentam muitas atividades farmacológicas semelhantes ao do 9-THC.

Porém, devido ao rápido uptake celular através do EMT (transportador de membrana) e
hidrólise pelas enzimas FAAH
(ácido graxo amida hidrolase) e MAGL (monoacilglicerol lipase),
o tempo de atividade é menor do que o constituinte da planta.

O SISTEMA ENDOCANABINÓIDE (SEC)
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é constituído por:
• PRECURSOR DA ANANDAMIDA: NAPE

(N-araquidonoil fosfatidiletanolamida)
• LIGANTES ENDÓGENOS : AEA, 2-AG, NOLADINA ÉTER, NADA, VIRODAMINA, OLEAMIDA
• RECEPTORES: CB1 e CB2; outros receptores
• ENZIMAS:
síntese: (N-acil-fosfatidiletanolamina-fosfolipase D-específica – NAPE-PLD)
/ hidrolase domínio tipo 4 (abdh4); glicerofosfodiestarse 1 (GDE1); proteína tirosina fosfatase
N22 (PTPN22); diacilglicerol lipase- ou -β (DAGL e DAGL-β)
degradação: ácido graxo amida hidrolase (FAAH), monoacilglicerol lipase (MAGL)
• EMT : transportador do uptake

OUTROS RECEPTORES DO SEC
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GPR55
RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G.

EVENTOS ENVOLVIDOS: LIBERAÇÃO DE Ca++, FATOR NUCLEAR DE CÉLULAS T ATIVADAS,
PROTEÍNA LIGADORA AO ELEMENTO DE RESPOSTA AO AMPc (CREB), FATOR NUCLEAR KAPPA B
(NFB), SINAL EXTRACELULAR ATIVADO POR KINASES (ERK)
LIGANTE ENDÓGENO: LISOFOSFATIDILINOSITOL (LPI)

AGONISTAS EXÓGENOS: 9-THC, AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR CB1
ANTAGONISTA: CANABIDIOL (CBD)
A ATIVAÇÃO LEVA A UM AUMENTO NA LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES, AUMENTA A

EXPRESSÃO DE GENES LIPOGÊNICOS NO TECIDO ADIPOSO VISCERAL E PROMOVE A
PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS TUMORAIS – EFEITOS OPOSTOS A ESTIMULAÇÃO DOS
RECEPTORES CB1 e CB2. Profa. Eline Matheus
TRPV1
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RECEPTOR TRANSITÓRIO POTENCIAL VANILÓIDE TIPO 1 (RECEPTOR DE CAPSAICINA) –

CANAL IÔNICO COM 6 DOMÍNIOS TRANSMEMBRANARES.
É ATIVADO POR VÁRIOS LIGANTES EXÓGENOS (CAPSAICINA E FITOCANABINÓIDES) E

ENDÓGENOS (ANANDAMIDA, PALMITOIL ETANOLAMIDA, N-OLEIL DOPAMINA, N-
ARAQUIDONOIL DOPAMINA, LEUCOTRIENO B4 e ÁCIDO 12-HIDROPEROXI-
EICOSATETRAENÓICO).
ESTÍMULOS FÍSICOS OU MECÂNICOS, COMO ALTAS TEMPERATURAS (>43ºC), pH

ÁCIDO MUDANÇAS OSMÓTICAS TAMBÉM ATIVAM.
A ATIVAÇÃO ENVOLVE VÁRIAS ETAPAS DE FOSFORILAÇÃO (ATP, PKA, PKC, PIP2) E

CONTRIBUI PARA A TRANSMISSÃO DA DOR, INFLAMAÇÃO NEUROGÊNICA, PLASTICIDADE
SINÁPTICA, HIPEREXCITABILIDADE NEURONAL E NEUROTOXICIDADE.
É RAPIDAMENTE DESSENSIBILIZADO, E DESSE MODO LEVA A EFEITOS ANALGÉSICO,
ANTI-INFLAMATÓRIO E ANTICONVULSIVANTE. Profa. Eline Matheus
TRPA1
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O RECEPTOR DE POTENCIAL TRANSITÓRIO ANQUIRINA 1 (TRPA1) É UM SENSOR PARA COMPOSTOS

OXIDANTES, COMO O PERÓXIDO DE HIDROGÊNIO (H2O2), ENCONTRADO EM FIBRAS SENSORIAIS
PEPTIDÉRGICAS E ESTÁ RELACIONADO AO DESENVOLVIMENTO DE DOR INFLAMATÓRIA.
É UM CANAL CATIÔNICO, LOCALIZADO NA MEMBRANA PLASMÁTICA.

É CONHECIDO COMO “RECEPTOR DO WASABI”.
TRPM8
O RECEPTOR DE POTENCIAL TRANSITÓRIO MEMBRO 8 DA SUBFAMÍLIA M (MELASTATINA).

É UM CANAL CATIÔNICO , CONHECIDO COMO RECEPTOR DO FRIO
E DO MENTOL.
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PPAR -
OS RECEPTORES NUCLEARES ATIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA  E 

SÃO ATIVADOS PELA AEA, COM EFEITOS SIGNIFICATIVOS SOBRE A EXPRESSÃO GÊNICA.
NÍVEIS ALTOS DE AEA (PELA INIBIÇÃO DA FAAH) TAMBÉM AUMENTA OS NIVEIS DE

OUTROS DERIVADOS LIPÍDICOS (N-ACILAMIDAS) QUE TAMBÉM ATIVAM PPAR- 

ENDOCANABINOIDOMA
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MECANISMO DE AÇÃO:
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HIPERPOLARIZAÇÃO
Ptn Gi

MECANISMO RETRÓGRADO
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2AG e AEA → CB1 →  liberação de Glu

EFEITOS:
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O SEC exerce um papel pró-homeostático, facilitado

pelo fato de que os endocanabinóides são
mediadores locais sintetizados e liberados mediante
demanda e, assim ativam seus alvos somente
quando e onde são necessários.

INGESTA ALIMENTAR
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Pacientes que sofrem de anorexia ou bulimia nervosa apresentam uma maior expressão
de receptores CB1 no córtex insular e nos lobos frontal e temporal inferior; isto sugere um
comprometimento no comportamento gustativo e relacionado à recompensa.
Diversos estudos descrevem que a estimulação do receptor CB1 recupera o peso corporal
em pacientes com desordens psiquiátricas que apresentam anorexia nervosa ou bulimia,
ou pacientes com caquexia-anorexia associadas ao câncer.
A AEA e 2-AG estão aumentados no plasma de humanos obesos, e seus níveis estão
inversamente relacionados com a atividade da FAAH – hiperatividade do SEC.

SÍNDROME METABÓLICA
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Receptor CB1 está presente no tecido adiposo.

O estímulo de CB1 estimula a expressão da lipoproteína lipase e a diminui a da
adiponectina, aumentando a lipogênese.
Receptor CB1 também está presente no fígado, contribuindo para a lipogênese hepática,
através da ativação do SREBP-1 (Steroid Regulator Element Binding Protein 1).
Em animais com obesidade induzida por dieta, foi observado um aumento dos níveis
de AEA, da expressão de CB1 e de esteatose hepática.
STRESS
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Os níveis séricos basais de AEA e/ou 2-AG estão relativamente baixos nas pessoas que
estão sob stress associado com doença motora e delírio pós-operatório, assim como
stress psicossocial.
A Desordem do Stress Pós-Traumático (PTSD) também é acompanhada por níveis

baixos de AEA no soro.
Os níveis séricos de 2-AG também estão baixos em pessoas com stress por isolamento
prolongado.
NEUROPROTEÇÃO
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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
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A partir de 2016, os endocanabinóides foram considerados importantes alvos para

o tratamento de condições neurodegenerativas relacionadas à idade, tais como a
DOENÇA DE ALZHEIMER.
É amplamente aceito que baixas doses de canabinóides em adultos podem ter impacto
benéfico em prevenir ou mesmo tratar a DA.
Estudos demonstram que o SEC trabalha como uma chave reguladora da

neurotransmissão dopaminérgica, e a depleção de dopamina pode causar alterações
significativas no SEC.
Análises de cérebro pós-morte de pacientes com DOENÇA DE PARKINSON revelaram uma

redução significativa de receptores CB1 no núcleo caudado, putamen dorsal anterior e
globo palido externo, mas permanece normal em outras áreas do cérebro.
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A estimulação dos receptores D2 aumenta os níveis de AEA no striatum, e

antagonistas do receptor CB1 suprimem a locomoção aumentada observada com
os agonistas dopaminérgicos D2.
Análises de cérebro pós-morte de pacientes com DOENÇA DE HUNTINGTON revelaram perda

de expressão de receptores CB1 e dopaminérgicos D2 no globo palido e substância nigra.
Alguns estudos mostram que substâncias que atuam sobre o SEC podem aliviar os
sintomas (rigidez) e a progressão da ESCLEROSE MÚLTIPLA.
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AUTISMO
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Uma desregulação do sistema imune foi evidenciada em crianças autistas, revelando

resposta imune alterada nas células sanguíneas mononucleares periféricas. Outra
descoberta foi que em crianças autistas os receptores CB2 estão significativamente
aumentados nessas células.
A ativação de CB2 dispara a supressão imunológica, e após uma injúria tissular e

processo inflamatório, ocorre um rápido aumento local nos níveis de AEA e 2-AG.
RETINA
A anandamida é produzida na íris e o 2-AG na maior parte da retina.

O receptor CB1 é altamente expresso no olho humano.
EPILEPSIAS
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Durante as convulsões, os níveis aumentados de endocanabinoides representam um

mecanismo endógeno de inibição das descargas epileptiformes, através da estimulação
dos receptores CB1 pré-sinápticos (diminuição da liberação de glutamato).
Novas terapias farmacológicas para inibir as convulsões:

1. Compostos que ativem os receptores CB1 somente nos terminais glutamatérgicos
(inibidores da FAAH e MAGL nestes terminais);
2. Antagonistas de TRPV1 ou agonistas que dessensibilizem rapidamente.

CÂNCER
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A anandamida mostrou atividade antitumoral em linhagem de adenocarcinoma de pulmão.
A determinação da presença de receptores canabinoides nos mais variados tumores e

seus diferentes níveis de expressão, possibilitou estudos sobre marcadores de
prognósticos, responsividade a tratamentos, grau de malignidade e alvos moleculares
de novas terapias farmacológicas.

SISTEMA DE RECOMPENSA
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O SEC pode influenciar a via de recompensa através de interações complexas com a via
dopaminérgica.
Alguns autores especulam que muitos genes influenciam a via de recompensa e podem
contribuir para a SÍNDROME DA DEFICIÊNCIA DA RECOMPENSA levando ao abuso de
drogas e álcool.
Diversos polimorfismos dos genes dos endocanabinoides já foram identificados e
associados à dependência de drogas e álcool.

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TEORIA DA DEFICIÊNCIA CLINICA DOS ENDOCANABINOIDES (DCE)
Essa teoria é baseada no conceito de que muitas doenças cerebrais estão associadas à
deficiência de algum(ns) neurotransmissor(es): acetilcolina (ACh) na doença de Alzheimer;
dopamina (DA) na doença de Parkinson; serotonina (5HT) e noradrenalina (NA) na depressão.
A diminuição dos níveis de AEA e 2-AG pode estar envolvida em certas desordens como a
diminuição do limiar de dor, alterações na digestão, humor e sono. Essa teoria também
postula que tal deficiência pode surgir por causas genéticas ou congênitas, ou ser adquirida
por lesão ou doença intercorrente.
A DCE está presente na enxaqueca, fibromialgia, síndrome do intestino irritável, fibrose
cística, dor do membro fantasma, glaucoma, dismenorreia, aborto espontâneo, desordem do
estresse pós-traumático, bipolaridade, autismo e, possivelmente, outras doenças.

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POLIMORFISMO NO SEC
CB1: população alemã – associado e não associado à dependência ao álcool;
população afroamericana e europeamericana – associado ao abuso de polisubstâncias;
Associado à resposta striatal na expressão facial
CB2: população caucasiana – redução da inibição induzida pelos endocanabinoides da

proliferação das células T e associação à doenças autoimunes
FAAH: população caucasiana – associado à abuso de drogas e álcool;

associado ao sobrepeso ou obesidade.

crfsp.org.br CANNABIS
A palavra cannabis vem do grego κάνναβις (kánnabis).

O termo está relacionado com a palavra persa kanab.
O termo qunnabtu do acadiano antigo e qunnabu do neoassírio e

neobabilônico eram os termos usados para se referir a planta e que
significa "uma maneira de produzir fumaça".

A família Cannabaceae inclui gêneros com grande diversidade morfológica.
crfsp.org.br A forma geral da família varia de plantas arbóreas (densas vegetações),
herbáceas (Cannabis) e trepadeiras (Humulus).
A Cannabis (cânhamo) e o Humulus(lúpulo) são os únicos gêneros economicamente importantes. Profa. Eline Matheus
A Cannabis é um gênero de angiospermas (plantas que produzem flores e
crfsp.org.br um fruto que envolve a semente) da família Cannabaceae, e inclui 3
espécies diferentes:
A Cannabis sativa e a indica são originárias da Ásia

central.
A Cannabis ruderalis é nativa da Russia.
São herbáceas anuais (não apresentam caule

lignificado – lenhosos, rígidos –
e, após floração, secam e morrem,
encerrando o ciclo produtivo), e dióicas (a
masculina produz o pólen e a feminina, o
óvulo).

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Contém muitos compostos quimicamente ativos, como

canabinóides, terpenóides, flavonóides e alcalóides.
As variedades botânicas modernas da C. sativa usadas principalmente na

fabricação de redes para pesca, cordas, produtos têxteis e papéis apresentam
pouca quantidade do 9-THC, o composto psicoativo.
Ao contrário, o conteúdo de 9-THC na Cannabis sativa usada para

medicina e/ou recreativo é muito alto.

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https://revistapesquisa.fapesp.br/medicamento-que-vem-da-cannabis/

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É uma planta herbácea anual, dióica, e nas flores femininas
são encontradas maiores quantidades de canabinóides:

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Ácido Olivetólico Ácido Divarínico
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Geranildifosfato
By User:Innerstream - Own work, Public Domain, Me

https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=111316958
Ácido Cannabigerólico (CBGA) CBG Ácido Cannabigerovarínico (CBGVA) CBGV

canabinoide-sintases canabinoide-sintases
9-THCA CBDA CBCA 9-THCVA CBDVA CBCVA

DESCARBOXILAÇÃO
9-THC CBN CBD CBC CBL 9-THCV CBNV CBDV CBCV CBLV
Cadeia n-pentil (C5-fitocanabinóides) Cadeia n-propil (C3-fitocanabinóides)

Δ9-THCVA: Δ9-tetrahidrocanabivarínico CBGV: canabigerovarina
9-THCA: ácido 9-tetrahidrocanabinólico CBG: canabigerol CBDVA: ácido canabidivarínico
CBDA: ácido canabidiólico 9-THC: tetrahidrocanabinol 9-THCV: tetrahidrocanabivarina
CBCVA: ácido canabicromevarínico CBNV: canabinovarina
CBCA: ácido canabicromênico CBN: canabinol
CBD: canabidiol CBDV: canabidivarina
CBC: canabicromeno CBCV: canabicromenovarina
CBLV: canabiciclovarina Profa. Eline Matheus
CBL: canabiciclol
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Sativa: THC >> CBD Indica: CBD >> THC Ruderalis: baixas [CBD] e [THC]
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A descoberta do 9-THC, o principal composto psicoativo da Cannabis sativa, despertou

o interesse em identificar novas classes de moléculas presentes nesta planta,
assim como seu potencial uso terapêutico.
A partir desta descoberta, inúmeros compostos ativos potencialmente biológicos foram
isolados e chamados fitocanabinóides, cada um com estrutura única e perfil
farmacológico diferente.

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FITOCANABINÓIDES
Atualmente, 538 compostos naturais foram identificados da Cannabis sativa.

Deles, mais de 100 são identificados como FITOCANABINÓIDES:
estrutura lipídica com ALQUILRESORCINOL e MONOTERPENOS.
Os FITOCANABINÓIDES são classificados como

ÁCIDOS (com o COOH) e NEUTROS (sem o COOH)

As 7 subclasses mais importantes são:
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CANABIGEROL (CBG)
By Benrr101 - Own work, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=22226656
9TETRAHIDROCANABINOL (9THC)
Por Harbin - Obra do próprio, Domínio público, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7712453
CANABIDIOL (CBD)
Por Jü - Obra do próprio, Domínio público, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=63441821
CANABICROMENO (CBC)
CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=503740
CANABICICLOL (CBL)
https://artigos.wiki/blog/en/Cannabicyclol CANABINOL (CBN)
Por Jü - Obra do próprio, Domínio público, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=54275919
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9TETRAHIDROCANABIVARINA (9THCV) ALQUILRESORCINOL

CANABIGEROL (CBG)
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Um extrato de C. sativa com altas concentrações de CBG, sem THC,

aumentou a ingesta de comida em ratos.
Extratos de C.sativa com CBGA/CBG mostraram inibição da atividade da enzima aldose

redutase e poderiam ser úteis na prevenção e tratamento de complicações da diabetes.
É agonista 2 – causam sedação, relaxamento muscular e analgesia.

Diminui a contração induzida pela ACh na bexiga humana,
e esta ação não é afetada pelos antagonistas CB1 e CB2.
Atua também no receptor 5HT1A.
DELTA9-TETRAHIDROCANABINOL (9-THC)
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É o composto chave da Cannabis sativa com maior atividade psicoativa.
Agonista parcial do receptor CB1 (efeitos psicoativos) e CB2 (efeito imunomodulador e

anti-inflamatório)
Adicionalmente, atua como broncodilatador, antioxidante, neuroprotetor, e apresenta

atividade anti-inflamatória 20 vezes maior do que o AAS e 2 vezes maior do que a
hidrocortisona.

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A 1ª publicação sobre a eficácia do THC para o controle da dor em pacientes oncológicos.
Os efeitos psicoativos incluem: ansiedade, paranoia, alterações na percepção e déficits cognitivos.
Após administração de THC: hipoatividade, hipotensão, catalepsia, analgesia e apetite.

CANABIDIOL (CBD)
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É considerado um modulador alostérico negativo em CB1 e pode ser um agonista inverso

do receptor CB2
Exerce seus efeitos farmacológicos através dos receptores de Adenosina, Glicina, Opióides,
Serotoninérgicos, Nicotínicos, PPARγ e receptores não-endocanabinóides acoplados a proteína G.
Estimula os receptores TRPV1, TRPV2 e TRPA1.

Inibe o receptor TRPM8, o GPR55 e os canais de Ca++ tipo T.
Inibe o uptake da Adenosina
Inibe o uptake de AEA e inibe a hidrólise (FAAH).

É modulador alostérico positivo em 5HT1A (a ativação deste receptor está
envolvida na neuroproteção in vitro em modelos animais).
IV SIMPÓSIO SOBRE O USO RACIONA L DE MEDICAMENTOS &
I SIMPÓSIO DE DIREITOS HUMANOS E SAÚDE MENTAL
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As propriedades anti-inflamatória e antioxidante do CBD mostram um perfil

neuroprotetor contra patologias hipocampais, como a doença de Alzheimer.
Apresenta ação analgésica, antioxidante e neuroprotetora maior do que o ascorbato

ou tocoferol, sem inibir a COX.
É um antagonista de GPR55 e GPR18, o que pode explicar o papel dele nas desordens
da migração celular, notavelmente a endometriose.
Pode ativar o PPARγ (propriedade anti-inflamatória).

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Vários estudos in vitro mostraram o efeito do CBD em vias carcinogênicas, como

danos oxidativos, proliferação celular e produção de citocinas pró-inflamatórias.
O CBD exerce um papel de destaque no tratamento das convulsões em crianças com

epilepsias refratárias.
O CBD quando associado ao THC, na proporção de 1:1, é indicado para a

espasticidade presente na esclerose múltipla.

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Vários estudos mostram impactos positivos na qualidade de vida dos

pacientes através da melhora do controle dos sintomas e dos efeitos
colaterais do tratamento – DOR, ANOREXIA, NÁUSEAS e VÔMITOS.
Melhora da NEUROPATIA PERIFÉRICA induzida por alguns antineoplásicos.
O uso da cannabis pode reduzir a dose ou o número de medicamentos

prescritos (desprescrição), como opióides, ansiolíticos e antidepressivos.

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TERPENOS
Mais de 200 terpenóides, responsáveis pela fragrância da C.sativa, foram identificados

nas flores e folhas, e podem representar 10% do conteúdo dos tricomas.
Os mais comuns e altamente voláteis são: LIMONENO, MIRCENO e PINENO.
D-limoneno
Beta-mirceno
Alfa-pineno
Por Calvero. - Obra do próprio, Domínio público,

Por Benjah-bmm27 - Obra do próprio, Domínio público,


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PERFIS FARMACOLÓGICOS DOS TERPENÓIDES:
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D-LIMONENO: sequestra radicais livres; efeito ansiolítico mediado pela serotonina e

dopamina no córtex pré-frontal e hipocampo de camundongos.
O metabólito, ácido perílico, mostrou efeito anti-stress no cérebro de ratos.
Efeito sobre a apoptose em câncer de mama.
Atua sinergicamente com o THC, CBD e CBG;
β-MIRCENO: perfil analgésico, anti-inflamatório e relaxante muscular em camundongos.

Contribui para o efeito sedativo e anti-inflamatório da Cannabis.
Demonstrou atividade anti-inflamatória via PGE-2.
Atua sinergicamente com o THC, CBD e CBG;
-PINENO: efeito anti-inflamatório, broncodilatador e antibacteriano em diversos modelos experimentais.

Parece inibir a AChase, que melhora o déficit de memória a curto prazo do THC.
Atua sinergicamente com o THC e CBD
β-CARIOFILENO: é o sesquiterpeno predominante na C. sativa.
crfsp.org.br É um agonista total do receptor CB2.
Efeito anti-inflamatório e analgésico, e antimalarial.
Atua sinergicamente com o THC e CBD
ÓXIDO CARIOFILENO: é o sesquiterpeno ácido.

Efeito antiagregante plaquetário “in vitro”
É o componente responsável pela identificação do Cannabis pelos cachorros.
Atua sinergicamente com o THC (diminuindo a agregação plaquetária), CBD e CBC (como antifúngico)
D-LINALOOL: monoterpenóide álcool com efeito sedativo e ansiolítico.

Efeito anestésico local comparável a procaína e mentol.
Atua sinergicamente com o THC, CBD, THCV e CBDV
FITOL: diterpeno, produto da degradação do clorofil e tocoferol.

Inibe as enzimas que inativam o GABA, aumentando a concentração.
Atua sinergicamente com o CBG Profa. Eline Matheus
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EFEITO COMITIVA (“ENTOURAGE”)
O termo efeito comitiva ou "entourage" significa que os compostos presentes na

planta - canabinoides, terpenoides, flavonoides e outras substâncias fitoquímicas -
trabalham juntos sinergicamente. Portanto, os medicamentos à base do extrato de
cannabis são mais eficazes e com a janela terapêutica maior, do que os produtos
sintéticos. Estas duas características, associadas ao efeito comitiva, permitem que os
extratos sejam empregados clinicamente em doses mais baixas, o que gera menos
efeitos adversos.
START LOW and GO SLOW!!

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FLAVONÓIDES
Os flavonoides são encontrados em praticamente

todos os vegetais, predominantemente em flores e frutos.
Algumas cepas de Cannabis apresentam cor roxa, e isso se
deve a antoxantina e antocianina.
Existem alguns que são exclusivos da

Cannabis: os cannaflavinas.

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Além dos fitocanabinóides e endocanabinóides existem compostos

endocanabinóides-like, mas que não ativam os receptores CB1 e CB2.

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FARMACOCINÉTICA &
FARMACODINÂMICA

ABSORÇÃO
A estrutura lipídica de alquilresorcinol com monoterpenos dos

fitocanabinóides facilitam a passagem pelas membranas celulares,
característica importante para a fase de absorção.
A farmacotécnica permite aumentar a absorção quando se emprega veículos
adequados.
O CBD e THC – usados em solução oral dissolvida em óleo de gergelim,

de côco, de soja ou azeite;
Na forma de spray para mucosa oral estão em associação (NABIXIMOLS)
e o ETANOL é o veículo primário.
A biodisponibilidade oral do CBD é baixa (6-19%) e
variável, devido ao grande efeito de primeira passagem
através dos enterócitos e hepatócitos, porém aumenta
quando usado junto com alimentação.
O mesmo vale para o THC.
Ligam-se à proteínas plasmáticas entre 97 a 99%.
Uso por via oral, o pico de concentração plasmática ocorre entre 2 a

3 horas após e os efeitos aparecem 30 a 60 minutos depois.
Uso sublingual.
DISTRIBUIÇÃO
São rapidamente distribuídos para órgãos mais vascularizados.
A distribuição pode ser afetada pelo peso corporal e composição.
Com o uso crônico podem se

acumular no tecido adiposo.
Liberação posterior e redistribuição.
Mantem a atividade por diversas semanas

BIOTRANSFORMAÇÃO + EXCREÇÃO
THC – CYP2C9, 2C19, 3A4.
11-COOH-THC 11-OH-THC
URINA e FEZES glicuronidação ATIVIDADE

PSICOATIVA
THC – t1/2 inicial rápido (6 min), seguido de t1/2 longo (22 h).
ATRAVESSA A PLACENTA E É EXCRETADO NO LEITE MATERNO

BIOTRANSFORMAÇÃO + EXCREÇÃO
CBD – 2C19, 3A4 - primeiramente.

1A1, 1A2, 2C9, 2D6 - posteriormente
7-OH-CBD
glicuronidação UGT1A7, 1A9 e 2B7
FEZES e URINA Metabólitos hidroxilados e carboxilados
A variabilidade da concentração plasmática de CBD obtida 2.5h após administração em pacientes que usam
cronicamente foi maior do que 65%.
CBD – t1/2 longo (24 h  6h – iv; 31  4h – inalação).

INTERAÇÕES
THC e CBD – indutores de CYP1A2
CBD – forte de inibidor CYP2C19, 2D6 e 2C9,

e indutor das CYPs3A, 2B e 2C
CBD – inibidor da GpP.

EFEITOS ADVERSOS DOS FITOCANABINÓIDES

o CBD não apresenta efeitos psicoativos mesmo em adultos que apresentam mais predisposição.
os efeitos adversos mais comuns foram: tontura e diarreia, e alguns GI (possivelmente relacionados
aos (óleo de gergelim).
Eventos adversos sérios atribuídos ao CBD: aumento de transaminases,

trombocitopenia, diarreia severa ou perda de apetite.
Muitos pacientes apresentaram valores elevados dos parâmetros da função hepática por estarem
utilizando também o ácido valpróico, sugerindo que o CBD potencializa a injúria hepática.
Vários estudos mostram que, em geral, o CBD foi bem tolerado pelos pacientes.

10:544 (17 january 2020)
1 em 5 mulheres revelaram usar a cannabis durante a gravidez,

com a náusea sendo citada como principal motivação.
O 9-THC atua como antagonista não-competitivo do receptor 5HT3

(THE EFFFECT OF 9-TETRAHYDROCANNABINOL ON 5TH3 RECEPTORS DEPENDS ON THE CURRENT DENSITY}
Neuroscience 171 (2010) – 40-49.
Estudos mostram que o 9-THC causa restrição no crescimento do feto,

embora o mecanismo envolvido não esteja ainda esclarecido.

Farmacologia 02aula 28 Set 2023

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Farmacologia 02aula 28 Set 2023

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INSTITUTO HAHNEMANNIANO DO BRASIL

Profa. Eline Matheus

Profa. Eline Matheus

A Cannabis sativa é uma planta usada há milênios como fonte de fibras,

O que diferencia o cânhamo da maconha (cannabis) é o perfil químico.

Profa. Eline Matheus

Depois tem-se relatos em documentos assírius e egípcios,

Em 70 d.C., é citado em uma farmacopeia grega para combater

No Ocidente, o 1º relato foi em 1843, para tratar algumas doenças em animais e no

No Brasil, esse conhecimento chegou a partir dos escravos africanos,

O tetrahidrocanabinol (THC) tem sido o foco primário nas pesquisas envolvendo a

Profa. Eline Matheus

Búlgaro, radicado em Israel, Químico e

Participou do isolamento, elucidação da estrutura e

“O Cientista” (documentário ) – mostra que em 1964

Profa. Eline Matheus

J. Am Chem Soc, 86:1646-7

O hashish (marihuana), uma resina psicotomimeticamente ativa da florescência

Agora nós desejamos relatar o isolamento de um constituinte ativo do hashish o

Fortschr Chem Org Naturst. 1967;25:175-213.

Em 1968, o artigo “Pharmacological effects of two active constituents of marihuana”, de

Profa. Eline Matheus

Médico, farmacologista e pioneiro no estudo da

Profa. Eline Matheus

Profa. Eline Matheus

A planta competia com novos analgésicos, narcóticos e sedativos.

CHARLOTTE FIGI - diagnosticada aos 2,5 anos com Síndrome de Dravet –

Este evento revolucionou a legislação levando alguns estados americanos a regular

Profa. Eline Matheus

Em 2013, Anny Fischer, 7 anos, diagnosticada com um distúrbio neurológico raro

Depois desse caso, a Anvisa passou a autorizar

Profa. Eline Matheus

Profa. Eline Matheus

EXISTE ALGUM RECEPTOR PARA A MACONHA ?

SE EXISTE É PORQUE NÓS TEMOS

Profa. Eline Matheus

Em 1990 o receptor acoplado à proteína G que

Em 1993 , um outro receptor foi clonado e chamado de CB2

Profa. Eline Matheus

Profa. Eline Matheus

ESTÁ PRESENTE EM TODAS AS ESTRUTURAS CEREBRAIS, PARTICULARMENTE NO CORTEX, GANGLIOS DA

TAMBÉM ESTÁ PRESENTE NO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO E EM QUASE TODOS OS TECIDOS E

Profa. Eline Matheus

ENCONTRADO POUCO NO CÉREBRO.

ENCONTRADO ABUNDANTEMENTE EM CÉLULAS QUE PARTICIPAM DO SISTEMA IMUNE (MONÓCITOS,

A EXPRESSÃO É ALTAMENTE INDUZIDA APÓS INJÚRIA TISSULAR E DURANTE O PROCESSO INFLAMATÓRIO.

Profa. Eline Matheus

Em 1992 , o primeiro agonista endógeno para os dois receptores foi isolado

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ácido graxo poli-insaturado de cadeia longa (LC-PUFAs).

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derivados de ácido oléico (C18:1)

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A SÍNTESE DO AEA PODE OCORRER POR 4 VIAS:

A SÍNTESE DO 2-AG OCORRE POR HIDRÓLISE DO DIACILGLICEROL (DAG) CONTENDO 2-ARAQUIDONOIL.

A DEGRADAÇÃO DA AEA E 2-AG OCORRE POR 2 SERINAS-HIDROLASES:

CB1 – low-efficacy agonist

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Os endocanabinóides apresentam muitas atividades farmacológicas semelhantes ao do 9-THC.

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• PRECURSOR DA ANANDAMIDA: NAPE

• LIGANTES ENDÓGENOS : AEA, 2-AG, NOLADINA ÉTER, NADA, VIRODAMINA, OLEAMIDA